Anafranil

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Anafranil Injektionslösung i.m./Infusionskonzentrat i.v.
  • Darreichungsform:
  • Injektionslösung i.m./Infusionskonzentrat i.v.
  • Zusammensetzung:
  • clomipramini hydrochloridum 25 mg, glycerolum, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 2 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Anafranil Injektionslösung i.m./Infusionskonzentrat i.v.
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetik menschlichen
  • Therapiebereich:
  • Antidepressivum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 32935
  • Berechtigungsdatum:
  • 25-10-1966
  • Letzte Änderung:
  • 26-01-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Anafranil®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Clomipramini hydrochloridum.

Hilfsstoffe:

Dragées: Lactosum, Excip. pro compr. obduct.

SR Divitabs Retardtabletten: Exip. pro compr. obduct.

Injektionslösung i.m./Infusionskonzentrat i.v.: Glycerolum, Aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dragées zu 10 mg und 25 mg Clomipramini hydrochloridum.

SR Divitabs Retardtabletten zu 75 mg Clomipramini hydrochloridum.

Injektionslösung i.m./Infusionskonzentrat i.v. (in Ampullen) zu 25 mg Clomipramini

hydrochloridum in 2 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Depressionen verschiedener Ätiologie und Symptomatologie:

·Endogene, reaktive, neurotische, organische, larvierte und Involutionsdepression.

·Depression bei Schizophrenie und Psychopathie.

·Depressive Syndrome infolge von Präsenium und Senium, chronischen Schmerzzuständen und

chronisch somatischen Erkrankungen.

·Depressive Verstimmungen reaktiver, neurotischer und psychopathischer Natur.

Weitere Anwendungsgebiete:

·Phobien und Panik-Attacken.

·Zwangsstörungen.

·Kataplexie bei Narkolepsie.

·Chronische Schmerzzustände (v.a. Schmerzen bei Krebs, neuropatische Schmerzen und

idiopatisches Schmerzsyndrom).

Kinder und Jugendliche

Zwangsstörungen.

Enuresis nocturna nach dem 6. Lebensjahr und nach Ausschluss organischer Ursachen, vorsichtiger

Abwägung von Nutzen und Risiken. Mögliche alternative Therapien sollten in Erwägung gezogen

werden.

Für die Anwendung von Anafranil bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine genügende Evidenz

zur wirksamen und sicheren Behandlung von depressiven Zuständen unterschiedlicher Aetiologie,

Phobien, Panikattacken, Kataplexie bei Narkolepsie und chronischen Schmerzzuständen. Anafranil

soll deshalb in diesen Indikationen bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren nicht angewendet

werden.

Dosierung/Anwendung

Bevor die Behandlung mit Anafranil begonnen wird, muss eine allfällige Hypokaliämie behandelt

werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der Dosierungsmodus ist individuell zu bestimmen und dem Krankheitszustand anzupassen.

Grundsätzlich muss versucht werden, mit möglichst niedrigen Dosen und einer vorsichtigen

Dosissteigerung einen optimalen Effekt zu erzielen, vor allem bei der Behandlung älterer (ab 65

Jahren) und jugendlicher Patienten, die auf Anafranil im Allgemeinen stärker ansprechen als

Patienten mittlerer Altersstufen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Divitabs Retard-Tabletten dürfen halbiert, jedoch nicht zerkaut werden. Sie sind exakt teilbar und

ermöglichen eine weitgehend individuelle Dosierung.

Die optimal eingestellte Dosis sollte als Erhaltungstherapie weitergeführt werden. Bei Patienten mit

rezidivierenden Depressionen in der Vorgeschichte kann in Abhängigkeit vom individuellen Risiko

eines Rückfalls eine Erhaltungstherapie über einen längeren Zeitraum angezeigt sein. Die Dauer und

der weitere Bedarf dieser Therapie sollten periodisch überprüft werden.

Als Vorsichtsmassnahme wegen möglicher QT-Verlängerung und serotoninerger toxischer

Reaktionen sollte die empfohlene Dosis von Anafranil nicht überschritten werden. Falls gleichzeitig

mit anderen QT verlängernden oder serotoninergen Arzneimitteln behandelt wird, ist bei der

Dosissteigerung von Anafranil Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Interaktionen»).

Ein plötzlicher Therapieabbruch ohne medizinischen Grund kann zu unerwünschten Wirkungen

führen und sollte vermieden werden. Falls Anafranil nach einer langen Therapiedauer abgesetzt

werden soll, sollte die Dosis stufenweise reduziert und der Patient bzw. die Patientin sorgfältig

überwacht werden.

Depressionen, Zwangsstörungen und Phobien

Oral: Beginn der Therapie bei Erwachsenen mit 2-3×/d 1 Dragée zu 25 mg oder 1×/d (vorzugsweise

abends) 1 Divitabs Retard-Tablette zu 75 mg.

Stufenweise Erhöhung der Tagesdosis z.B. um jeweils 25 mg im Abstand von einigen Tagen

(abhängig von der Verträglichkeit) bis zu 4-6 Dragées zu 25 mg oder 2 Divitabs Retard-Tabletten zu

75 mg im Laufe der 1. Behandlungswoche. In schweren Fällen kann diese Dosis bis maximal

250 mg/d gesteigert werden.

Nach deutlicher Besserung Übergang auf eine Tageserhaltungsdosis von durchschnittlich 2-4

Dragées zu 25 mg oder 1 Divitabs Retard-Tablette zu 75 mg.

Intramuskulär: Initial 1-2 Ampullen zu 25 mg bei Erwachsenen; tägliche Steigerung um 1 Ampulle

bis zu einer Tagesdosis von 4-6 Ampullen. Nach Eintritt der Besserung allmähliche Reduktion der

Zahl der Injektionen bei gleichzeitigem Übergang auf orale Behandlung (Erhaltungsdosis).

Intravenöse Infusion: Initial 1×/d 2-3 Ampullen (50-75 mg) bei Erwachsenen, in 250-500 ml

isotonischer Kochsalz- oder Glukoselösung verdünnt und gut vermischt, während 1½-3 h

infundieren. Während der Infusion sind die Patienten sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Wegen der Gefahr einer orthostatischen Hypotonie muss der Blutdruck besonders aufmerksam

überwacht werden.

Nach Eintritt einer deutlichen Besserung, in der Regel innerhalb der ersten Woche, wird die

Infusionsbehandlung noch 3-5 Tage fortgesetzt. Anschliessend wird zur Aufrechterhaltung des

Therapieerfolges oral weiterbehandelt. 2 Dragées zu 25 mg ersetzen im Allgemeinen 1 Ampulle zu

25 mg.

Der stufenweise Übergang von der Infusionsbehandlung auf die orale Erhaltungstherapie kann auch

über i.m. Injektionen erfolgen.

Anafranil Ampullen sind zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.

Panik-Attacken, Agoraphobie

Initial bei Erwachsenen 1 Dragée zu 10 mg täglich. Entsprechend der Verträglichkeit Steigerung der

Dosis bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung. Die erforderliche Tagesdosis ist individuell sehr

unterschiedlich und liegt zwischen 25 mg und 100 mg. Sie kann gegebenenfalls auf 150 mg erhöht

werden. Es ist empfehlenswert, die Therapie nicht vor Ablauf von 6 Monaten abzubrechen und

während dieser Zeit die Erhaltungsdosis langsam abzubauen.

Kataplexie bei Narkolepsie

Oral bei Erwachsenen 25-75 mg/d.

Chronische Schmerzzustände

Bei chronischen Schmerzzuständen bei Erwachsenen muss die Dosierung individuell angepasst

werden (10-150 mg/d), unter Berücksichtigung (und gegebenenfalls Reduktion) einer eventuellen

Kombinationstherapie mit Analgetika.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten ab 65 Jahren

Ältere Patienten ab 65 Jahren sprechen auf Anafranil im Allgemeinen stärker an als Patienten

mittlerer Altersstufen. Eine Dosissteigerung Anafranil sollte daher bei diesen Patienten unter

vorsichtiger Dosissteigerung erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beginn mit 1 Dragée zu 10 mg/d. Allmähliche Steigerung der Dosis bis zu einer Optimaldosis von

täglich 30-50 mg, die nach etwa 10 Tagen erreicht sein sollte. Die optimale Tagesdosis wird bis zum

Abschluss der Behandlung beibehalten.

Zwangsstörungen bei Kindern und Jugendlichen

Jugendliche sprechen auf Anafranil im Allgemeinen stärker an als Patienten mittlerer Altersstufen.

Anafranil sollte daher bei diesen Patienten unter vorsichtiger Dosissteigerung verabreicht werden

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Es liegen begrenzte klinische Daten in der Kurzzeitbehandlung von Kindern ab dem 10. Lebensjahr

und Jugendlichen vor.

Die Initialdosierung beträgt wie bei Erwachsenen 25 mg/d. Die Dosis sollte während den ersten 2

Wochen allmählich erhöht und gegebenenfalls in mehrere Einzeldosen aufgeteilt werden, je nach

Verträglichkeit bis zu einer Tageshöchstdosis von 3 mg/kg, höchstens aber 100 mg. Danach kann die

Dosierung während den folgenden Wochen allmählich auf eine Tageshöchstdosis von 3 mg/kg,

höchstens aber 200 mg/d erhöht werden.

Enuresis nocturna bei Kindern und Jugendlichen (erst bei Kindern ab 6 Jahren verordnen)

Initiale Tagesdosis

6-8 Jährige: 2-3 Dragées zu 10 mg.

9-12 Jährige: 1-2 Dragées zu 25 mg.

Kinder über 12 Jahren: 1-3 Dragées zu 25 mg.

Die höhere Dosisvariante gilt für jene Fälle, die nach einer Woche nicht voll angesprochen haben

und soll nicht überschritten werden.

Die Behandlung sollte maximal 3 Monate dauern, inkl. schrittweisem Ausschleichen.

Die Dragées als Einzelgabe nach dem Nachtessen verabreichen, wobei Kinder, die früh einnässen,

einen Teil der Dosis bereits um 16 Uhr einnehmen sollten.

Bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sind die aufgeführten Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen betreffend Suizidrisiko besonders zu beachten (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Für die Behandlung von Kindern unter 6 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sollte Anafranil mit Vorsicht dosiert

werden, da es zur Erhöhung der Plasmakonzentration der Clomipramin-Metaboliten kommen kann

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller

Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Clomipramin oder einem Hilfsstoff von Anafranil oder Kreuzsensibilität

gegen trizyklische Antidepressiva aus der Gruppe der Dibenzazepine.

Antiarrhythmika wie Chinidin und Propafenon, bei denen es sich um starke CYP2D6-Inhibitoren

handelt, dürfen nicht mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden.

Anafranil darf nicht in Kombination oder innerhalb von 14 Tagen vor oder nach Behandlung mit

einem nicht-selektiven irreversiblen oder selektiven irreversiblen MAO-Hemmer gegeben werden

(s. «Interaktionen»). Die gleichzeitige Behandlung mit einem selektiven reversiblen MAO-A-

Hemmer, z.B. Moclobemid, oder einem reversiblen, nicht-selektiven MAO-Hemmer, z.B. Linezolid,

ist ebenfalls kontraindiziert (s. «Interaktionen»).

Bei frischem Myokardinfarkt sowie bei einem angeborenen verlängerten QTc-Syndrom ist die

Verabreichung ebenfalls kontraindiziert.

Anafranil sollte nicht verabreicht werden bei

·akuten Intoxikationen mit zentraldämpfenden Pharmaka wie Hypnotika, Analgetika oder

Psychopharmaka oder mit Alkohol,

·akutem Harnverhalten,

·akuten Delirien,

·unbehandeltem Engwinkelglaukom,

·Prostatahypertrophie mit Restharnbildung,

·Pylorusstenose,

·paralytischem Ileus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Suizidrisiko

Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und

vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von

Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen.

Anafranil sollte nicht zur Behandlung von Depressionen bei Kindern und Jugendlichen unter 18

Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe

zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen.

Aufgrund von Daten aus publizierten Studien mit selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern (SSRIs)

und vergleichbaren Präparaten besteht ein erhöhtes Suizidrisiko unter der Behandlung von

Depressionen bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 25 Jahren). Ein ähnlicher

Effekt kann bei anderen Antidepressiva (auch bei Anafranil), bei denen solche Daten nicht vorliegen,

nicht ausgeschlossen werden.

Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen

einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten, sowie von Unruhe

und/oder Akathisie (innere Unruhe, psychomotorische Agitiertheit) überwacht werden, dies vor

allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach Beendigung der Behandlung

müssen die Patienten gut überwacht werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs

oder eines beginnenden Rückfalls auftreten können.

Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko

von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten

wie bei der Behandlung einer Depression. Familienangehörige und Betreungspersonen von Patienten

sollten darauf hingewiesen werden, auf das Auftauchen von anderen psychiatrischen Symptomen

(s. «Unerwünschte Wirkungen») und Suizidalität zu achten und diese unverzüglich dem

behandelnden Arzt /der behandelnden Ärztin zu melden.

Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte

Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Arzneimittel in der

kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung

zu vermindern.

Bezüglich der Gefahr tödlicher Überdosierung wurden mit Anafranil weniger Todesfälle als mit

anderen trizyklischen Antidepressiva verzeichnet. Anafranil sollte in der kleinstmöglichen Dosis,

welche ein optimales Patientenmanagement ermöglicht, verschrieben werden, um das Risiko einer

Überdosierung zu senken.

Andere psychiatrische Wirkungen

Bei vielen Patienten mit Panik-Attacken treten zu Beginn der Behandlung mit Anafranil verstärkte

Angstsymptome auf. Diese paradoxe Zunahme der Angst ist während der ersten Behandlungstage

besonders ausgeprägt und lässt im Allgemeinen im Laufe von 2 Wochen nach.

Bei Patienten mit Schizophrenie, die trizyklische Antidepressiva erhielten, wurde gelegentlich eine

Aktivierung der Psychose beobachtet. Wegen ihrer aktivierenden Wirkung können trizyklische

Antidepressiva bei agitierten Kranken und bei Patienten mit schizophrener Begleitsymptomatik

Angst, innere Unruhe und Erregung verstärken.

Bei Patienten mit bipolaren affektiven Störungen, die mit trizyklischen Antidepressiva behandelt

wurden, ist über hypomanische oder manische Episoden während der depressiven Phase berichtet

worden. In solchen Fällen können eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Anafranil sowie die

Gabe antimanisch wirkender Pharmaka erforderlich werden. Bei Bedarf kann nach Abklingen

solcher Episoden die Behandlung mit Anafranil in niedriger Dosierung wieder aufgenommen

werden.

Trizyklische Antidepressiva können bei disponierten und älteren Patienten pharmakogene (deliriante)

Psychosen hervorrufen, die besonders nachts auftreten und nach Absetzen des Arzneimittels ohne

Therapie innerhalb weniger Tage abklingen.

Konvulsionen

Trizyklische Antidepressiva setzen die Krampfschwelle herab. Bei Patienten mit Epilepsien und

anderen prädisponierenden Faktoren, z.B. Hirnschäden verschiedener Ätiologie, gleichzeitige

Anwendung von Neuroleptika, Entzug von Alkohol oder von Medikamenten mit antikonvulsiven

Eigenschaften (z.B. Benzodiazepine), ist Anafranil daher mit äusserster Vorsicht anzuwenden. Das

Auftreten von Krampfanfällen ist offenbar dosisabhängig. Die empfohlene tägliche Gesamtdosis darf

daher nicht überschritten werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Elektroschocktherapie sollte

nur unter sorgfältiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden.

Anticholinerge Wirkungen

Aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften ist Anafranil bei Patienten mit erhöhtem

intraokularen Druck, Engwinkelglaukom und Harnretention (z.B. Erkrankungen der Prostata) in der

Anamnese mit Vorsicht anzuwenden.

Durch verminderte Tränensekretion und durch Akkumulation mukoider Sekrete, bedingt durch die

anticholinergen Eigenschaften trizyklischer Antidepressiva, kann es bei Kontaktlinsenträgern zu

Schädigungen des Hornhautepithels kommen.

Serotonin-Syndrom

Wegen des Risikos serotoninerger toxischer Reaktionen ist es ratsam, sich an die empfohlene

Dosierung zu halten. Ein Serotonin-Syndrom mit Erscheinungen wie Hyperpyrexie, Myoklonus,

Unruhe, epileptischen Krämpfen, Delir und Koma kann sich bei gleichzeitiger Gabe von

Clomipramin mit serotoninergen Medikamenten wie SSRI, SNaRI, trizyklischen Antidepressiva,

Lithium, Triptanen, L-Tryptophan, Tramadol, Fentanyl, Hypericum, Sibutramin manifestieren

(s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Bezüglich Fluoxetin wird eine zwei- bis

dreiwöchige Auswaschphase vor und nach der Behandlung mit dieser Substanz empfohlen.

Kardiovaskuläres System

Bei Patienten mit Herz-Kreislaufstörungen, insbesondere mit Herzkreislaufinsuffizienz,

Reizleitungsstörungen (z.B. AV-Block I.-III. Grades) oder mit Arrhythmien, ist Anafranil mit

besonderer Vorsicht anzuwenden. In diesen Fällen sowie bei älteren Patienten sind Kontrollen der

Herzfunktion und des EKGs angezeigt.

Bei erhöhten Dosierungen oder Plasmakonzentrationen von Clomipramin könnte das Risiko einer

QTc-Verlängerung und dasjenige einer atypischen ventrikulären Tachykardie bestehen, wie sie auch

bei Komedikation mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin- und

Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNaRI) vorkommt (s. «Interaktionen»). Deshalb ist die

gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche zur Kumulation von Clomipramin führen

können, zu vermeiden. Ebenso sollten nicht gleichzeitig Medikamente gegeben werden, welche das

QTc-Intervall verlängern können.

Es ist bekannt, dass Hypokaliämie ein Risikofaktor für QTc-Verlängerung und Torsades de pointes

ist. Deshalb sollte die Hypokaliämie vor der Einleitung einer Behandlung mit Anafranil behandelt

werden, und Anafranil sollte nur mit Vorsicht in Kombination mit SSRI und SNaRI oder Diuretika

angewendet werden (s. «Interaktionen»).

Vor Beginn der Behandlung ist eine Blutdruckkontrolle angezeigt, da Hypotoniker und

kreislauflabile Patienten mit Blutdruckabfall reagieren können.

Spezielle Patientengruppen und Langzeittherapie

Bei Patienten mit chronischer Obstipation ist Vorsicht angezeigt. Unter der Behandlung mit

trizyklischen Antidepressiva kann, insbesondere bei älteren und bettlägerigen Patienten, ein

paralytischer Ileus auftreten.

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen empfiehlt es sich, die Leberenzymwerte und die

Nierenfunktion sowie gegebenenfalls die Plasmaspiegel des Wirkstoffs und seiner Metaboliten

regelmässig zu kontrollieren.

Vorsicht ist geboten bei Verabreichung trizyklischer Antidepressiva an Patienten mit schweren

Lebererkrankungen und Tumoren des Nebennierenmarks (z.B. Phächromozytom, Neuroblastom), da

sie bei diesen Patienten eine hypertensive Krise auslösen können.

Bei Patienten mit Hyperthyreose bzw. bei gleichzeitiger Einnahme von Schilddrüsenpräparaten ist

Vorsicht geboten, da durch die anticholinerge Wirkung generell mit verstärkten unerwünschten

kardialen Effekten zu rechnen ist.

Bei Langzeitbehandlung mit trizyklischen Antidepressiva ist über ein verstärktes Auftreten von

Zahnkaries und Mundschleimhautveränderungen berichtet worden. Es empfiehlt sich daher, bei

Langzeittherapie regelmässige zahnärztliche Untersuchungen durchzuführen.

Daten zur Sicherheit der Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen - in Bezug auf

Wachstum, Reifung und Entwicklung der kognitiven Fähigkeiten und Verhaltensentwicklung - sind

nicht vorhanden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Einzelfälle von anaphylaktischem Schock wurden beobachtet. Bei intravenöser Anwendung ist

Vorsicht geboten.

Weisses Blutbild

Obwohl nur vereinzelt über Veränderungen des weissen Blutbilds unter der Behandlung mit

Anafranil berichtet wurde, sollte, besonders während der ersten Behandlungsmonate und bei

Langzeittherapie, das Blutbild regelmässig kontrolliert und auf Symptome wie Fieber und Angina

geachtet werden. Anafranil ist abzusetzen beim Auftreten eines pathologischen Neutrophilenabfalls.

Anästhesie

Vor einer Narkose oder Lokalanästhesie ist der Anästhesist über die Therapie mit Anafranil zu

informieren.

Sonstiges

Bei gleichzeitiger Einnahme von Anafranil und Neuroleptika wurde über Fälle von Hyperthermie

berichtet (Symptom eines malignen neuroleptischen Syndroms).

Behandlungsabbruch

Ein abruptes Absetzen des Präparates ist zu vermeiden, da unerwünschte Wirkungen auftreten

können. Falls die Behandlung beendet werden muss, sollte die Dosis so rasch wie möglich

ausgeschlichen werden. Dabei sollte stets beachtet werden, dass ein abruptes Absetzen mit gewissen

Symptomen assoziiert sein kann (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Laktose und Sucrose

Anafranil-Dragées enthalten Laktose und Sucrose. Patienten mit seltener hereditärer

Galaktoseintoleranz, Fruktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel Glukose-Galaktose-

Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten Anafranil-Dragées nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer

Anafranil darf frühestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit einem nicht-selektiven

irreversiblen oder selektiven irreversiblen MAO-Hemmer angewendet werden, da sonst

schwerwiegende Symptome auftreten können, z.B. hypertensive Krise, Hyperpyrexie und solche, die

mit einem Serotonin-Syndrom einhergehen, wie Myoklonien, Agitation, Konvulsionen, Delirium und

Koma. Dasselbe gilt, wenn ein MAO-Hemmer im Anschluss an eine Therapie mit Anafranil

verabreicht werden soll. Auf jeden Fall sollte danach mit Anafranil bzw. dem MAO-Hemmer mit

niedrigen, langsam ansteigenden Dosen begonnen und die Wirkung überwacht werden

(s. «Kontraindikationen»).

Es liegen Hinweise darauf vor, dass Anafranil bereits 24 h nach einem reversiblen MAO-A-Hemmer,

z.B. Moclobemid, gegeben werden kann, während die zweiwöchige Auswaschperiode unbedingt

eingehalten werden muss, wenn der MAO-A-Hemmer im Anschluss an die Behandlung mit

Anafranil angewendet wird.

Das Antibiotikum Linezolid ist ein nicht-selektiver reversibler MAO-Hemmer und sollte daher bei

Patienten unter der Behandlung mit Clomipramin nicht angewendet werden.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu einem additiven Effekt auf das serotonerge System

kommen.

Serotoninerge Wirkstoffe

Ein Serotonin-Syndrom kann möglicherweise auftreten, wenn Clomipramin gleichzeitig mit

serotoninergen Medikamenten wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI),

Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNaRI), trizyklischen Antidepressiva oder

Lithium gegeben wird (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Bezüglich Fluoxetin wird eine zwei- bis dreiwöchige Auswaschphase vor

und nach Behandlung mit dieser Substanz empfohlen.

Adrenerge Neuronenhemmer:

Anafranil kann die blutdrucksenkende Wirkung von Guanethidin, Bethanidin, Reserpin, Clonidin

und Alpha-Methyldopa vermindern oder aufheben. Bei Patienten, die wegen Hypertonie behandelt

werden müssen, sollten daher Antihypertensiva eines anderen Wirkungstyps (z.B. Vasodilatatoren,

Betablocker) verwendet werden.

Sympathomimetika

Die kardiovaskuläre Wirkung von Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin

(z.B. in Lokalanästhetika) kann durch Anafranil verstärkt werden.

Zentraldämpfende Substanzen

Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung von Alkohol und anderen zentraldämpfenden

Substanzen (z.B. Opiate, Barbiturate, Benzodiazepine oder systemische Anästhetika) verstärken.

Anticholinergika

Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung dieser Medikamente (z.B. Phenothiazin,

Antiparkinsonika, Antihistaminika, Atropin, Biperiden) auf das Auge, das Zentralnervensystem, den

Darm und die Blase verstärken. Es besteht die Gefahr einer Hyperthermie.

Diuretika

Komedikation mit Diuretika kann zu Hypokaliämie führen, welche ihrerseits das Risiko einer QTc

Verlängerung und Torsades de Pointes erhöht. Insbesondere Hypokaliämie sollte deshalb vor

Verabreichung von Anafranil behandelt werden.

Es könnte erforderlich sein, andere eventuell auftretende Elektrolytstörungen, insbesonders eine

Hypomagnesiämie, vor der Einleitung einer Behandlung mit Anafranil zu korrigieren.

Pharmakokinetische Interaktionen

Anafranil (Clomipramin) wird vorwiegend in metabolisierter Form ausgeschieden. Primärer

Stoffwechselweg ist die Demethylierung zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclomipramin, gefolgt

von Hydroxylierung und weiterer Konjugation des N-Desmethylclomipramins und der

Muttersubstanz. Mehrere P450-Cytochrome sind an der Demethylierung beteiligt, hauptsächlich

CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Die Elimination beider Wirkstoffe erfolgt durch Hydroxylierung,

die von CYP2D6 katalysiert wird.

Die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Inhibitoren kann zum Anstieg der Konzentration beider

Wirkstoffe führen und zwar bis zum ungefähr 3-fachen bei Patienten mit extensivem

Debrisoquin/Spartein-Metabolisierungsphänotyp, wodurch diese Patienten zum langsamen

Metabolisierungsphänotyp werden. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des CYP1A2, CYP2C19

und CYP3A4 lässt eine Zunahme der Clomipramin- und Abnahme der N-Desmethylclomipramin-

Konzentration erwarten, so dass die pharmakologische Wirkung insgesamt nicht unbedingt verändert

wird.

·MAO-Hemmer wie Moclobemid, die auch starke CYP2D6-Inhibitoren in vivo sind, dürfen nicht

gleichzeitig mit Clomipramin gegeben werden (s. «Kontraindikationen»).

·Antiarrhythmika wie Chinidin und Propafenon, bei denen es sich um starke CYP2D6-Inhibitoren

handelt, dürfen nicht mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden.

·SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin, welche CYP2D6 hemmen und SSRI wie Fluvoxamin

mit hemmender Wirkung auf andere CYP-Enzyme – unter anderem CYP1A2 und CYP2C19 –

können ebenfalls den Clomipramin-Plasmaspiegel erhöhen, mit dementsprechenden unerwünschten

Wirkungen. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin fand sich im Fliessgleichgewicht (steady state)

ein ungefähr 4-fach erhöhter Serumspiegel von Clomipramin, während der Spiegel von N-

Desmethylclomipramin etwa um die Hälfte erniedrigt war (s. «Dosierung/Anwendung» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Die gleichzeitige Behandlung mit Neuroleptika, z.B. Phenothiazinen, kann zu erhöhtem

Plasmaspiegel der trizyklischen Antidepressiva, einer erniedrigten epileptischen Anfallsschwelle und

Krampfanfällen führen. Die Kombination mit Thioridazin kann schwere Herzrhythmusstörungen

hervorrufen.

·Orales Terbinafin, ein potenter CYP2D6 Inhibitor, kann zu erhöhter Exposition und Akkumulation

von Clomipramin und dessen N-demethylierten Metaboliten führen. Daher kann bei gleichzeitiger

Gabe von Anafranil mit Terbinafin eine entsprechende Dosis-Anpassung notwendig werden.

·Die Kombination mit dem Histamin-H2-Rezeptorantagonisten Cimetidin (Inhibitor mehrerer P450-

Enzyme, darunter CYP2D6 und CYP3A4) kann den Plasmaspiegel trizyklischer Antidepressiva

erhöhen, deren Dosis deshalb reduziert werden sollte.

·Keine Interaktion wurde nachgewiesen zwischen Anafranil 25 mg täglich und langfristig

eingenommenen oralen Ovulationshemmern (15 oder 30 µg Ethinylestrodiol täglich). Für Estrogene

ist keine Hemmung des CYP2D6 bekannt, das als wichtigstes Enzym an der Clomipramin-

Ausscheidung beteiligt ist; daher ist keine Interaktion zu erwarten. Man beobachtete bei

gleichzeitiger Einnahme einer hohen Estrogendosis (50 µg täglich) und dem trizyklischen

Antidepressivum Imipramin eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Imipramin, einen erhöhten

therapeutischen Effekt, wie auch vermehrte unerwünschte Wirkungen. Die Bedeutung dieser

Beobachtungen ist jedoch für Clomipramin und niedriger dosiertem Estrogen unklar. Es wird

empfohlen, bei hoher Estrogendosis (50 µg täglich) das therapeutische Ansprechen auf trizyklische

Antidepressiva zu überwachen und nötigenfalls die Dosierung anzupassen.

·Methylphenidat kann die Konzentration trizyklischer Antidepressiva möglicherweise ebenfalls

erhöhen, indem es deren Metabolisierung hemmt; eine Dosisreduktion des trizyklischen

Antidepressivums kann notwendig werden.

·Gleichzeitige Verabreichung von Valproat mit Clomipramin kann den CYP2C Metabolismus

und/oder das UGT Enzym hemmen und damit die Serumlevels von Clomipramin und

Desmethylclomipramin erhöhen.

·Gleichzeitige Verabreichung von Anafranil mit Grapefruit, Grapefruit- oder Preiselbeerensaft kann

die Plasmakonzentration von Clomipramin verändern.

·Einige trizyklische Antidepressiva können, möglicherweise aufgrund der Hemmung des CYP2C9-

Metabolismus die antikoagulierende Wirkung von Kumarinen, z.B. Warfarin, verstärken. Es liegen

keine Hinweise vor, dass Clomipramin den Metabolismus von Antikoagulanzien wie Warfarin

hemmt, doch wurde die sorgfältige Überwachung des Plasma-Prothrombins für diese

Arzneimittelklasse vorgeschlagen. Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die Cytochrom-

P450-Enzyme, insbesondere CYP3A4, CYP2C19 und/oder CYP1A2, induzieren, können die

Metabolisierung von Clomipramin beschleunigen und die Wirksamkeit von Anafranil herabsetzen.

·CYP3A4- und CYP2C19-Induktoren wie Rifampicin oder Antikonvulsiva (z.B. Barbiturate,

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) können die Plasmakonzentration von Clomipramin

herabsetzen.

·Induktoren von CYP1A2 (z.B. Nikotin/Bestandteile des Zigarettenrauchs) vermindern die

Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva. Bei Zigarettenrauchern waren die

Plasmakonzentrationen im Steady-State im Vergleich zu Nichtrauchern halb so hoch (keine

Veränderung der Plasmakonzentration von N-Desmethyl-clomipramin). Clomipramin ist auch ein In-

vitro- (Ki=2.2 µM) und In-vivo-Inhibitor der CYP2D6-Aktivität (Spartein-Oxidation) und kann

daher erhöhte Konzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen, die vorwiegend durch

CYP2D6 bei schnellen Metabolisierern abgebaut werden, verursachen.

·Eine gleichzeitige Verabreichung von einem Ionenaustauschharz wie z.B. Cholestyramin oder

Colestipol kann die Plasmalevels von Clomipramin reduzieren. Es wird empfohlen die Dosis von

Clomipramin und Harz zu staffeln, so dass Clomipramin entweder 2 Stunden vor oder 4-6 Stunden

nach der Abgabe des Ionenaustascherharzes verabreicht wird.

·Eine gleichzeitige Verabreichung von Anafranil und Johanniskraut (Hypericum perforatum) kann

die Plasmakonzentration von Clomipramin reduzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Anafranil sollte von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die

Mutter kann überwiegen. Da in Einzelfällen über einen möglichen Zusammenhang zwischen

trizyklischen Antidepressiva und nachteiligen Effekten (Entwicklungsstörungen) auf den Fötus

berichtet wurde, ist die Anwendung von Anafranil während der Schwangerschaft zu vermeiden und

nur bei zwingender Indikation in Betracht zu ziehen, wenn keine Alternative mit geringem Risiko

existiert.

Neugeborene, deren Mütter bis zur Geburt trizyklische Antidepressiva eingenommen hatten, zeigten

in den ersten Stunden oder Tagen Symptome wie Atemstörungen, Lethargie, Koliken, erhöhte

Reizbarkeit, Hypotonie oder Hypertonie, Zittern, Krämpfe und epileptische Krämpfe.

Zur Vermeidung dieser Symptome sollte Anafranil, soweit vertretbar, mindestens 7 Wochen vor dem

errechneten Geburtstermin abgesetzt werden.

Stillzeit

Da der Wirkstoff in die Muttermilch übertritt, sollte entweder abgestillt oder das Medikament

schrittweise abgesetzt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass unter der Behandlung mit Anafranil

verschwommenes Sehen, Somnolenz und andere ZNS-Symptome auftreten können

(s. «Unerwünschte Wirkungen») und dass sie dann nicht Auto fahren, keine Maschinen bedienen

oder andere Tätigkeiten ausführen sollten, die volle Aufmerksamkeit verlangen. Die Patienten sollten

ferner darauf hingewiesen werden, dass diese Wirkungen durch Alkohol oder andere Arzneimittel

verstärkt werden können (s. «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten unerwünschten Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und verschwinden im Laufe

der Behandlung oder bei Reduktion der Dosis. Eine Korrelation mit den Plasmakonzentrationen oder

mit der Dosis besteht nicht in jedem Fall. Häufig ist es schwierig, bestimmte unerwünschte

Wirkungen von den Symptomen der Depression zu unterscheiden, z.B. Müdigkeit, Schlafstörungen,

Erregung, Angstzustände, Obstipation und Mundtrockenheit.

Falls schwere neurologische oder psychische Nebenwirkungen auftreten, ist Anafranil abzusetzen.

Ältere Patienten ab 65 Jahren

Daten aus klinischen Studien liegen nicht vor. Grundsätzlich gilt: Ältere Patienten sind besonders

empfindlich in Bezug auf anticholinerge, neurologische, psychische oder kardiovaskuläre

Wirkungen. Ihre Fähigkeit zur Metabolisierung und Elimination von Arzneimitteln ist altersbedingt

verändert, so dass auch bei therapeutischen Dosen die Gefahr erhöhter Plasmakonzentrationen

besteht.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten»

(≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) inkl. Spontanmeldungen nach Marktzulassung.

Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie und Purpura.

Immunsystem

Sehr selten: Allergische Alveolitis (Pneumonitis) mit oder ohne Eosinophilie, systemische

anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschliesslich Hypotonie.

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Mundtrockenheit, Schweissausbrüche, Miktionsstörungen.

Häufig: Hitzewallungen, Mydriasis.

Sehr selten: SIADH (inappropriate antidiuretic hormone secretion syndrome).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Somnolenz, vorübergehende Müdigkeit, innere Unruhe, gesteigerter Appetit.

Häufig: Verwirrtheit mit Desorientiertheit und Halluzinationen (besonders bei geriatrischen Patienten

und Parkinsonkranken), Angstzustände, Erregung, Schlafstörungen, Manie, Hypomanie,

Aggressivität, Gedächtnisstörungen, Gähnen, Verhaltensveränderungen, Schlaflosigkeit, Alpträume,

verstärkte Depression, Konzentrationsstörungen.

Gelegentlich: Aktivierung psychotischer Symptome.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Myoklonien.

Häufig: Delirium, Sprachstörungen, Parästhesien, Muskelschwäche, Muskelhypertonie.

Gelegentlich: Krampfanfälle, Ataxie.

Sehr selten: EEG-Veränderungen, Hyperpyrexie, extrapyramidale Symptome (auch tardive

Dyskinesie), Arzneimittelfieber, malignes neuroleptisches Syndrom.

Augen

Sehr häufig: Akkommodationsstörungen, verschwommenes Sehen.

Sehr selten: Glaukom.

Ohr und Innenohr

Häufig: Tinnitus.

Herz

Häufig: Sinustachykardie, Palpitationen, klinisch irrelevante EKG-Veränderungen beim

Herzgesunden (z.B. T- und ST-Veränderungen).

Gelegentlich: Arrhythmien, Blutdrucksteigerung.

Sehr selten: Reizleitungsstörungen (z.B. QRS-Verbreiterung, QT Intervall-Verlängerung, PQ-

Veränderungen, Schenkelblock), Torsade de Pointes bei Hypokaliämie.

Gefässe

Häufig: Orthostatische Hypotonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Obstipation.

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, gastrointestinale Beschwerden, Diarrhö, Anorexie, Geschmacksstörungen.

Leber und Galle

Häufig: erhöhte Transaminasen.

Sehr selten: Hepatitis mit und ohne Ikterus.

Haut

Häufig: allergische Hautreaktionen (Exantheme, Urtikaria), Fotosensibilität, Pruritus.

Sehr selten: lokale Reaktionen nach i.v. Injektionen (Thrombophlebitiden, Lymphangitiden, Brennen

und allergische Reaktionen der Haut), Ödeme (lokal oder generalisiert), Haarausfall.

Nieren und Harnwege

Sehr selten: Wasserretention.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Libido- und Potenzstörungen.

Gelegentlich: Galaktorrhoe, Vergrösserung der Brustdrüsen.

Allgemeine Störungen

Folgende Symptome treten gelegentlich nach abrupter Unterbrechung der Behandlung oder

Dosisreduktion auf: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdomen, Diarrhö, Schlaflosigkeit,

Kopfschmerzen, Nervosität, Angstgefühl (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auflistung von zusätzlichen unerwünschten Wirkungen aus Spontanmeldungen nach Marktzulassung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach

Marktzulassung identifiziert. Da bei diesen Meldungen die Grösse der exponierten Population nicht

bekannt ist, ist es nicht möglich, verlässliche Aussagen zu deren Häufigkeit zu machen.

Nervensystem: Serotonin Syndrom, Extrapyramidale Symptome (inkl. Akathisie und tardive

Dyskinesie).

Muskel-und Skelettsystem: Rhabdomyolysis (als Komplikation von neuroleptischem malignem

Syndrom).

Reproduktionssystem und Brust: Ejakulation ausbleibend, verspätete Ejakulation.

Untersuchungen: Erhöhter Prolaktinspiegel im Blut.

Klasseneffekt

Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt bei Patienten im Alter von 50 Jahren und

älter, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer (SSRI's) und trizyklische Antidepressiva (TCA's) erhalten. Der

Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Überdosierung

Die ersten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Anafranil sind vergleichbar mit denen

anderer trizyklischer Antidepressiva. Die wichtigsten Komplikationen sind Störungen der

Herzfunktion und neurologische Störungen. Bei Kindern muss jede versehentliche Einnahme,

unabhängig von der Menge, als ernst und potentiell letal betrachtet werden.

Die Symptome treten im Allgemeinen innerhalb von 4 h nach der Einnahme auf und erreichen nach

24 h ihren maximalen Schweregrad. Aufgrund der verzögerten Resorption (anticholinerger Effekt),

der langen Halbwertszeit und des enterohepatischen Kreislaufs des Medikaments ist der Patient unter

Umständen erst nach 4-6 Tagen ausser Gefahr.

In Zusammenhang mit Überdosierungen von Anafranil Retardtabletten wurden seltene Fälle von

Arzneimittel-Bezoaren (Konvolute unverdauter bzw. unverdaulicher Stoffe) unterschiedlicher

Schweregrade einschliesslich tödlich verlaufender Fälle berichtet. Der Arzneimittel-Bezoar kann

röntgendicht sein, wodurch eine radiologische (Röntgen- oder CT-Aufnahme) Bestätigung, jedoch

kein Ausschluss dieser Diagnose ermöglicht wird. Die Bildung eines Arzneimittel-Bezoars kann eine

langsame, aber kontinuierliche Freisetzung und Absorption von Clomipramin verursachen, die zu

Komplikationen einer Überdosierung einschliesslich Tod Stunden nach Aufnahme des Arzneimittels

und initialer Behandlung mittels Magenspülung und Aktivkohle führen kann. Da eine Magenspülung

wirkungslos sein kann und die systemischen Spiegel des Arzneimittels sogar weiter erhöhen kann,

sollte bei entsprechend ausgewählten Patienten die physikalische Entfernung des Arzneimittel-

Bezoars durch einen endoskopischen oder chirurgischen Eingriff in Betracht gezogen werden. Weil

solche Fälle sehr selten sind, gibt es nur unzureichende klinische Daten hinsichtlich der optimalen

Behandlung, bei der auch die Grösse und Lokalisation des Arzneimittel-Bezoars, die Symptome und

der Zustand des Patienten sowie die Arzneimittelspiegel berücksichtigt werden müssen.

Folgende Symptome können auftreten:

Zentralnervensystem: Somnolenz, Stupor, Koma, Ataxie, Unruhe, Agitation, Hyperreflexie,

Muskelstarre, athetotische und choreoatische Bewegungen, Konvulsionen. Weiter wurden

Symptome, die möglicherweise mit dem Serotonin-Syndrom übereinstimmen, wie zum Beispiel

Hyperprexie, Myoklonus, Delirium und Koma, beobachtet.

Kardiovaskuläres System: Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmien, QTc Verlängerung,

Reizleitungsstörungen, Schock, Herzinsuffizienz; sehr selten Herzstillstand.

Atemdepression, Zyanose, Erbrechen, Fieber, Mydriasis, Schweissausbrüche sowie Oligurie oder

Anurie können ebenfalls auftreten.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar. Die Behandlung ist im Wesentlichen symptomatisch und

unterstützend.

Bei Verdacht auf Überdosierung mit Anafranil ist in jedem Fall, besonders bei Kindern, eine

Einweisung in ein Krankenhaus und eine sorgfältige Überwachung während mindestens 72 h

erforderlich.

Bei Vergiftungen mit hohen Dosen trizyklischer Antidepressiva ist bei nicht retardierten Präparaten

innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle oder eine

Magenspülung indiziert. Bei retardierten Präparaten sollten diese Massnahmen nur nach klinisch-

diagnostischer Abwägung bezüglich des möglichen Vorliegens eines Arzneimittel-Bezoars

vorgenommen werden, da sich bei Vorliegen eines Bezoars eine Überdosierung durch Anwendung

von Aktivkohle und Magenspülung verschlimmern könnte.

Wegen des erhöhten Krampfpotentials ist die Aktivkohle der Magenspülung vorzuziehen. Bei

schweren Vergiftungen bzw. bei verminderten Schutzreflexen ist der Patient vorgängig zu intubieren.

Die Dekontaminationsmethode der Wahl bei Retardpräparaten ist die orthograde Darmspülung mit

elektrolytbalancierter Polyethylenglykollösung (z.B. Fordtransche Lösung).

Zur beschleunigten Elimination (sekundäre Dekontamination) ist bei einigen trizyklischen

Antidepressiva die wiederholte orale Gabe von Aktivkohle möglicherweise wirksam. Die

Hämodialyse zur sekundären Dekontamination ist unwirksam.

Bei arterieller Hypotonie und/oder ventrikulären Arrhythmien mit Verbreiterung des QRS-

Komplexes im EKG (>100 msec) ist die Behandlung mit Natriumbikarbonat (1 mmol/kg) als Bolus

oder als Kurzinfusion (5 Min.) angezeigt. Dies kann wiederholt werden, bis der Blutdruck ansteigt

und die EKG-Veränderungen sich bessern, aber höchstens bis zu einem maximalen arteriellen pH

von 7.55. Evtl. zusätzlich Lidocain i.v. Bei Bradyarrhythmien ist die Einlage eines provisorischen

Schrittmachers indiziert. Bei polymorpher Kammertachykardie vom Typ Torsade de pointes: Gabe

von Magnesiumsulfat 0.5 bis 1.5 g i.v. als einmalige Injektion.

Bei Krampfanfällen: Behandlung mit einem Benzodiazepin i.v.

Bei Koma und/oder Ateminsuffizienz: Intubation und künstliche Beatmung.

Hyperventilation zur Erhöhung des arteriellen pH nur, wenn nicht gleichzeitig Bikarbonat

verabreicht wird (Gefahr der massiven Alkalose).

Pyridostigmin und Physostigmin zur Therapie peripherer und zentraler anticholinerger Symptome

sind wegen der kardialen Effekte kontraindiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06AA04

Wirkungsmechanismus

Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirkung von Anafranil auf seiner Fähigkeit beruht,

die neuronale Wiederaufnahme von im synaptischen Spalt freigesetztem Noradrenalin (NA) und

Serotonin (5-HT) zu hemmen, wobei die Hemmung der 5-HT-Aufnahme die dominierende

Wirkungskomponente darstellt. Anafranil hat Alpha-1-adrenolytische, anticholinerge,

antihistaminische und antiserotonerge (5-HT-2-Rezeptorenblockierende) Eigenschaften.

Pharmakodynamik

Das depressive Syndrom, insbesondere charakteristische Merkmale wie die psychomotorische

Hemmung, die Verstimmung und die Angst, werden durch Anafranil beeinflusst. Der

Wirkungseintritt erfolgt in der Regel nach 2 − 3-wöchiger Behandlung.

Neben seiner antidepressiven Wirkung besitzt Anafranil auch einen spezifischen Effekt bei

Zwangsstörungen.

Bei chronischen Schmerzen mit oder ohne somatische Ursache wirkt Anafranil wahrscheinlich über

eine Erleichterung der neuronalen Übertragung von Serotonin und Noradrenalin.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme und intramuskulärer Injektion wird Clomipramin vollständig resorbiert.

Clomipramin zeigt eine dosisabhängige Pharmakokinetik bei Dosen zwischen 25 und 150 mg.

Durch die Metabolisierung zu N-Desmethylclomipramin (DMC, aktiver Metabolit) bei der ersten

Leberpassage wird die systemische Bioverfügbarkeit von unverändertem Clomipramin (CP) um etwa

50% reduziert.

Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Bioverfügbarkeit von Clomipramin nicht wesentlich

beeinflusst. Lediglich der Beginn der Resorption kann geringfügig verzögert und somit die Zeit bis

zum Erreichen der maximalen Resorption verlängert sein. Dragées und Divitabs Retard-Tabletten

sind hinsichtlich der Absorptionsmenge bioäquivalent.

Die Tagesdosis von 75 mg, verabreicht als dreimal ein Dragée zu 25 mg/d oder als einmal eine

Divitabs Retard-Tablette zu 75 mg/d, ergibt Steady-state-Konzentrationen, die von 20-175 ng/ml

reichen.

Die Steady-state-Konzentrationen des aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin folgen einem

vergleichbaren Muster. Bei einer Tagesdosis von 75 mg Anafranil liegt die Metabolitenkonzentration

jedoch um 40-85% über denen von Clomipramin.

Nach wiederholter intravenöser bzw. intramuskulärer Gabe von 50-150 mg Anafranil täglich werden

Gleichgewichtskonzentrationen im Plasma in der zweiten Behandlungswoche erreicht. Diese

betragen für unverändertes CP im Mittel <15-447 ng/ml und für DMC zum gleichen Zeitpunkt im

Mittel <15-669 ng/ml.

Distribution

Clomipramin bindet zu 97.6% an Plasmaproteine. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt etwa

12-17 l/kg Körpergewicht. Im Liquor cerebrospinalis beträgt die Konzentration etwa 2% der

Plasmakonzentration. Clomipramin tritt in Konzentrationen, die den im Plasma erreichten

Konzentrationen vergleichbar sind, in die Muttermilch über und passiert die Plazenta.

Metabolismus

Primärer Weg der Metabolisierung von Clomipramin ist die Demethylierung zum aktiven

Metaboliten N-Desmethylclomipramin, der durch mehrere P450-Enzyme gebildet werden kann, in

erster Linie CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Zusätzlich werden Clomipramin und N-

Desmethylclomipramin zu 8-Hydroxy-Clomipramin bzw. 8-Hydroxy-N-Desmethylclomipramin

hydroxyliert, über deren Aktivität in vivo jedoch wenig bekannt ist. Clomipramin wird auch an der

Position 2 hydroxyliert und N-Desmethylclomipramin kann weiter zu Di-Desmethylclomipramin

demethyliert werden. Die 2- und 8-Hydroxy-Metaboliten werden vorwiegend als Glukuronide im

Urin ausgeschieden.

CYP2D6 katalysiert die Ausscheidung der aktiven Komponenten, Clomipramin und N-

Desmethylclomipramin, durch Bildung von 2- und 8-Hydroxyclomipramin. Die Hydroxylierung von

Clomipramin und Desmethylclomipramin ist ähnlich wie die von Debrisoquin genetisch bedingt. Bei

Patienten, die Debrisoquin langsam metabolisieren, kann es auf diese Weise zu hohen

Konzentrationen von Desmethylclomipramin kommen; die Konzentration von Clomipramin wird

hingegen weniger stark beeinflusst.

Elimination

Clomipramin wird aus dem Blut mit einer mittleren Halbwertszeit von 21 h (Bereich: 12-36 h) und

Desmethylclomipramin mit einer mittleren Halbwertszeit von 36 h eliminiert.

Nach intramuskulärer bzw. intravenöser Gabe wird Clomipramin aus dem Plasma mit einer mittleren

terminalen Halbwertszeit von 25 h (Bereich 20-40 h) bzw. 18 h eliminiert.

Etwa zwei Drittel einer Einzeldosis Clomipramin werden in Form wasserlöslicher Konjugate mit

dem Urin und etwa ein Drittel mit den Faeces ausgeschieden. Das unveränderte Clomipramin und

Desmethylclomipramin wird jeweils zu etwa 2% bzw. 0.5% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Aufgrund einer reduzierten metabolischen Clearance werden, unabhängig von der

Dosis, bei älteren Patienten höhere Konzentrationen von Clomipramin im Plasma erreicht als bei

jüngeren Patienten.

Leberinsuffizienz: Clomipramin wird durch die Enzyme CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 und

CYP1A2 metabolisiert.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden Aspermatogenese, Kalzifikation und Atrophie

der Testes, Leberveränderungen (Vakuolenbildung und Fettinfiltration, Entzündung, Hypertrophie),

Phospholipideinlagerungen in der Lunge und arteriosklerotische Veränderungen in Lunge und Testes

beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung, einschliesslich männliche

und weibliche Fertilität, bei Ratten in oralen Dosen bis zu 24 mg/kg festgestellt.

In Tierstudien zur embryo-fetalen Entwicklung wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. In

Mäusen und Ratten gab es Hinweise auf eine Embryotoxizität (erhöhte Embryoletalität).

Bei pränataler Verabreichung und bei Gabe während der Laktationsphase kann Clomipramin

Verhaltensstörungen bei den Nachkommen auslösen.

Mutagenität

Clomipramin wurde nur unzureichend bezüglich Mutagenität geprüft. Neben negativen In-vitro-

Befunden zeigte Clomipramin in Untersuchungen an Drosophila eine mutagene Wirkung. Die

Bedeutung dieser Befunde für die klinische Anwendung ist derzeit ungeklärt.

Karzinogenität

In einer Langzeitstudie über 2 Jahre an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene

Wirkung von Clomipramin.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bisher festgestellte Inkompatibilität: Anafranil Injektionslösung mit Diclofenac Injektionslösung.

Anafranil grundsätzlich nicht mit anderen Medikamenten mischen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Angebrochene Ampullen sofort verwenden und nicht aufbewahren.

Besondere Lagerungshinweise

Ampullen in der Originalpackung vor Licht geschützt und nicht über 25 °C aufbewahren.

Dragées und Divitabs Retardtabletten vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25 °C aufbewahren.

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Zulassungsnummer

32934, 32935, 44815 (Swissmedic).

Packungen

Anafranil 10 mg: Dragées zu 10 mg: 30 und 200. [B]

Anafranil 25 mg: Dragées zu 25 mg: 30 und 200. [B]

Anafranil SR 75 mg: Divitabs Retardtabletten zu 75 mg: 20 und 100. [B]

Anafranil 25 mg/2 ml: Injektionslösung i.m./Infusionskonzentrat i.v. in Ampullen: 10. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2015.

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