Anafranil

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Anafranil Injektionslösung 25 mg-2 ml
  • Dosierung:
  • 25 mg-2 ml
  • Darreichungsform:
  • Injektionslösung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Anafranil Injektionslösung 25 mg-2 ml
    Belgien
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AFMPS - Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé - Belgium
  • Zulassungsnummer:
  • BE056025
  • Letzte Änderung:
  • 06-04-2018

Packungsbeilage

Module 1.3.1.1 – BE – DE

ZUSAMMENFASSUNG

MERKMALE

ARZNEIMITTELS

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite

s.p.a.

Viale Shakespeare, 47 - 00144 Rome, Italië

Delegation of Power:

MPCA bvba, Vrijestraat 28, B-9960 Assenede

Anafranil 10 mg überzogene Tabletten

Anafranil 25 mg überzogene Tabletten

Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten

Anafranil 25 mg/2 ml Injektionslösung

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Anafranil 10 mg überzogene Tabletten

Anafranil 25 mg überzogene Tabletten

Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten

Anafranil 25 mg/2 ml Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Anafranil 10 mg überzogene Tabletten: jede Tablette enthält 10 mg Clomipraminehydrochloride.

Anafranil 25 mg überzogene Tabletten: jede Tablette enthält 25 mg Clomipraminehydrochloride.

Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten: jede Tablette enthält 75 mg

Clomipraminehydrochloride.

Anafranil 25 mg/2 ml Injektionslösung: 2 ml Injektionslösung enthalten 25 mg

Clomipraminehydrochloride.

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Anafranil 10 mg überzogene Tabletten enthalten 12 mg Laktose und circa 28,23 mg Sucrose pro

überzogene Tablette.

Anafranil 25 mg überzogene Tabletten enthalten 15 mg Laktose und circa 16,50 mg Sucrose pro

überzogene Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Überzogene Tabletten.

Retardtabletten (Divitabs).

Injektionslösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Erwachsene

Depression unterschiedlicher Ätiologie, bei der eine arzneiliche Therapie angezeigt ist.

Zwangsstörungen.

Kinder und Jugendliche

Zwangsstörungen.

Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Anafranil bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung einer

Depression unterschiedlicher Ätiologie und Symptomatologie bisher noch nicht eindeutig erwiesen

wurde, ist die Anwendung von Anafranil bei Kindern und Jugendlichen (0-17 Jahre alt) für diese

Indikation nicht angezeigt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Module 1.3.1.1 – BE – DE

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Anafranil 25 mg überzogene Tabletten

Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten

Anafranil 25 mg/2 ml Injektionslösung

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Vorbemerkungen

Hypokaliämie muss behandelt werden, bevor die Behandlung mit Anafranil gestartet wird (siehe Abschnitt

4.4).

Die Dosierung und Art der Anwendung müssen individuell bestimmt und dem Krankheitsbild angepasst

werden. Bei älteren Patienten, Kindern und Patienten mit einer Leber- oder Niereninsuffizienz sollten

niedrigere Dosen verabreicht werden.

Im Prinzip sollte man versuchen, mit möglichst niedrigen Dosen und einer progressiven Erhöhung der

Dosierung eine optimale Wirkung zu erzielen, insbesondere bei der Behandlung von älteren Patienten und

Jugendlichen, da diese im Allgemeinen empfindlicher als Patienten mittleren Alters auf Anafranil reagieren.

Als Vorsorge gegen eine mögliche QTc-Verlängerung und serotonerge Toxizität empfiehlt es sich, die

empfohlenen Dosen Anafranil nicht zu überschreiten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln,

die das QT-Intervall verlängern, oder von anderen Stoffen mit serotonerger Wirkung, muss eine eventuelle

Dosiserhöhung mit Umsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Während einer Behandlung mit Anafranil müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, unter

Berücksichtigung der Wirksamkeit und der Toleranz der Behandlung.

Die eigentliche antidepressive Wirkung tritt bei oraler Verabreichung erst nach 2 bis 3 Wochen ein, während

die sedative Auswirkung meistens schon früher eintritt.

I. Behandlung einer Depression

A. Orale Anwendung

Die Behandlung starten mit der Einnahme von einer überzogenen Tablette Anafranil 25 mg 2 - 3 Mal täglich

oder mit der Einnahme von einer Tablette Anafranil Retard Divitabs einmal täglich (vorzugsweise am

Abend). Die Dosis allmählich erhöhen, beispielsweise um 25 mg alle 2 - 3 Tage (je nach der

Verträglichkeit), bis 4 - 6 überzogene Tabletten Anafranil 25 mg pro Tag oder bis 2 Tabletten Anafranil

Retard Divitabs pro Tag. In schweren Fällen darf die Dosis bis zu einem Maximum von 250 mg pro Tag

erhöht werden. Nach deutlicher Verbesserung muss eine Erhaltungsdosis bestimmt werden, die

durchschnittlich 2 - 4 überzogene Tabletten Anafranil 25 mg pro Tag oder eine Tablette Anafranil Retard

Divitabs pro Tag beträgt.

B. Intravenöse Anwendung

Intravenöse Anwendung von Anafranil wird nur bei Patienten in Erwägung gezogen, bei denen sich eine

perorale Verabreichung als unmöglich herausgestellt hat.

Als Anfangsdosis 2 - 3 Ampullen (50 - 75 mg) einmal pro Tag. Die Ampullen werden in 250 - 500 ml einer

isotonischen Salzlösung oder einer 5% Glukoselösung verdünnt, und als intravenöse Infusion in einer

Zeitspanne von 1,5 - 3 Stunden verabreicht. Alle Patienten, auch die Ambulanten, erfordern nach der

Infusion eine strenge Aufsicht. Nachdem eine deutliche Verbesserung eingetreten ist, müssen die Infusionen

noch 3 - 5 Tage verabreicht werden. Für die Erhaltung der therapeutischen Wirkung muss das Arzneimittel

danach peroral fortgesetzt werden; 2 überzogene Tabletten von 25 mg ersetzen meistens 1 Ampulle von 25

Ältere Patienten

Die Behandlung starten mit 1 überzogenen Tablette Anafranil 10 mg pro Tag. Darauf die Dosis in einem

Zeitraum von 10 Tagen allmählich erhöhen bis die optimale Dosis von 30 - 50 mg pro Tag erreicht ist

(dreimal täglich 1 überzogene Tablette von 10 mg bis zu zweimal täglich 1 überzogene Tablette von 25 mg).

Diese Dosis wird als Erhaltungsdosis bis zum Ende der Behandlung aufrechterhalten.

Bemerkungen

Die Anafranil überzogenen Tabletten sind in ihrer Ganzheit zu verschlucken.

Die Tabletten Anafranil Retard Divitabs müssen gleichfalls ohne Kauen verschluckt werden, dürfen aber

vorab in 2 Hälften verteilt werden. Da die Tabletten in zwei gleichen Hälften teilbar sind, kann die

Dosierung dem individuellen Bedürfnissen des Patienten angepasst werden.

II. Behandlung von Zwangsstörungen

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A. Erwachsene

Die Behandlung mit einer Tagesdosis von 1 überzogenen Tablette Anafranil 25 mg starten. Diese Tagesdosis

wird im Laufe einer Woche schrittenweise bis zu 75 mg erhöht (1 überzogene Tablette Anafranil 25 mg

dreimal täglich). Daraufhin kann die Tagesdosis noch erhöht werden, bis zu einem Maximum von 250 mg.

Manchmal kommt die therapeutische Auswirkung nur 4 Wochen oder später nach dem Anfang der

Behandlung zum Ausdruck. Die endgültige Erhaltungsdosis ist individuell zu bestimmen. Diese sollte

möglichst niedrig sein.

B. Kinder (ab dem Alter von 10 Jahren) und Jugendliche

Die Anfangsdosis beträgt, wie bei Erwachsenen, 1 überzogene Tablette Anafranil 25 mg pro Tag. Diese

Tagesdosis wird progressiv innerhalb von zwei Wochen erhöht (verteilt über mehrere Einnahmen), je

nach der Verträglichkeit, bis zu einem Maximum von 3 mg/kg Körpergewicht oder 100 mg pro Tag,

wobei die niedrigste Dosis den Vorrang hat. Wenn nötig, kann diese Dosis die nachfolgenden Wochen bis

zu einem Maximum von 3 mg/kg Körpergewicht oder 200 mg pro Tag weiter progressiv erhöht werden,

wobei die niedrigste Dosis den Vorrang hat. Wie bei den Erwachsenen ist die endgültige Erhaltungsdosis

individuell anzupassen und möglichst niedrig zu halten. Die Erhaltungsdosis wird vor der Nachtruhe

verabreicht, um die sedative Wirkung tagsüber einzuschränken.

Bemerkung

Die Retardform von Anafranil (Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten) kommt für die

Behandlung von Zwangsstörungen nicht in Betracht.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

oder Kreuzallergie gegen trizyklische Antidepressiva der Gruppe der Dibenzazepinederivate.

Anafranil darf nicht zusammen mit Monoaminoxydaseinhibitoren (MAO-Inhibitoren) verabreicht werden,

auch nicht innerhalb von 14 Tagen vor oder nach einer Behandlung mit einem MAO-Hemmer. Außerdem ist

die Kombination mit einer Behandlung mit selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmern, wie Moclobemid,

kontraindiziert.

Rezenter Myokardinfarkt.

Kongenitales Long-QT-Syndrom.

Glaukom.

Prostatahyperplasie.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anaphylaktischer Schock

Die intravenöse Verabreichung von Anafranil setzt gleichfalls Vorsicht voraus, weil sehr seltene Fälle

anaphylaktischen Schocks gemeldet wurden.

Risiko für Selbstmord

Das Risiko für Selbstmord ist einer schweren Depression inhärent und kann bestehen bleiben, bis eine

signifikante Remission stattfindet. Patienten mit depressiven Störungen, sowohl Erwachsene als auch

Kinder, können eine Verschlechterung ihrer Depression und/oder Selbstmordneigung oder eines anderen

psychiatrischen Symptoms erfahren, wenn sie antidepressive Arzneimittel nehmen oder nicht. In

kurzfristigen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit depressiven Störungen und anderen psychiatrischen

Symptomen erhöhten Antidepressiva das Risiko für Selbstmordgedanken und -verhalten.

Alle Patienten, die für egal welche Indikation mit Anafranil behandelt werden, müssen engmaschig

beobachtet werden, speziell im Hinblick auf eine eventuelle klinische Verschlechterung, Selbstmordneigung

und andere psychiatrische Symptome (siehe Abschnitt 4.8), vor allem während der ersten Behandlungsphase

und während der Perioden der Dosisanpassung. Wenn diese Änderungen ernsthaft sind, abrupt erscheinen

oder nicht zu den Symptomen des Patienten bei der Diagnose gehören, muss eine Anpassung des

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Therapieschemas in Betracht genommen werden oder muss die Einnahme des Arzneimittels abgebrochen

werden (siehe auch ‘Abbruch der Behandlung’ in diesem Abschnitt).

Es ist empfehlenswert, die Familie und die Dienstleister von Kindern und Erwachsenen, die mit

Antidepressiva mit sowohl psychiatrischen als auch nicht-psychiatrischen Indikationen behandelt werden,

über das engmaschige Monitoring dieser Patienten zu verständigen. Wenn andere psychiatrische Symptome

(siehe Abschnitt 4.8) oder Selbstmordneigungen beobachtet werden sollten, sollte man unmittelbar den

Arzt/das Pflegepersonal informieren.

Entsprechend der guten Patientenaufsicht ist auch die kleinste Anafranil-Verpackung nach den ärztlichen

Verordnungen einzunehmen, damit das Risiko für Überdosierung reduziert wird.

Selbstmord/Selbstmordgedanken oder klinische Verschlechterung

Depression ist mit einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken, Selbstbeschädigung und Selbstmord

(selbstmordbezogenes Verhalten) assoziiert. Das Risiko bleibt bestehen, bis eine signifikante Remission

eintritt. Da es möglich ist, dass während der ersten paar Wochen keine Verbesserung eintritt, sollten

Patienten engmaschig beobachtet werden, bis eine solche Verbesserung eintritt. Aus der allgemeinen

klinischen Erfahrung geht hervor, dass das Risiko für Selbstmord im frühen Erholungsstadium zunehmen

kann.

Andere psychiatrische Störungen, bei denen Anafranil angezeigt ist, können ebenfalls mit einem

erhöhten Risiko für selbstmordbezogenes Verhalten assoziiert sein. Außerdem können diese Störungen

mit einer schweren depressiven Störung einhergehen. Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der

Behandlung von Patienten mit einer schweren depressiven Störung sollten bei der Behandlung von

Patienten mit einer anderen psychiatrischen Störung verwendet werden.

Patienten mit einer Vorgeschichte von selbstmordbezogenen Ereignissen oder solche, die vor dem

Anfang der Behandlung in hohem Maße an Selbstmordideation leiden, laufen ein erhöhtes Risiko für

Selbstmordgedanken und Selbstmordversuche. Deswegen sollten sie während der Behandlung

engmaschig beobachtet werden. Eine Meta-Analyse plazebokontrollierter klinischer Studien mit

Antidepressiva bei Patienten mit psychiatrischen Störungen hat, im Vergleich zum Plazebo, bei Patienten

jünger als 25 Jahre alt ein erhöhtes Risiko für Selbstmordverhalten gezeigt.

Patienten, die einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, sollten engmaschig beobachtet werden, vor allem

in der Anfangsphase und den nachfolgenden Dosiserhöhungen. Patienten (und Pfleger dieser Patienten)

sollten bei klinischer Verschlechterung, Selbstmordverhalten und –gedanken und ungewöhnlichen

Verhaltensänderungen sofort das medische Personal kontaktieren.

Andere psychiatrische Effekte

Infolge der stimulierenden Wirkung trizyklischer Antidepressiva kann die Anwendung bei erregten Patienten

und bei Patienten mit Symptomen der Schizophrenie zu Angst, Gefühlen der Unruhe oder Hyperexzitabilität

führen. Okkasionell wurde bei schizophrenen Personen, die mit trizyklischen Antidepressiva behandelt

werden, ein Ausbruch einer Psychose beobachtet.

Hypomanische und manische Episoden wurden ebenfalls während einer depressiven Phase bei Patienten mit

zyklischen affektiven Störungen und unter Behandlung trizyklischer Antidepressiva gemeldet.

In den

vorgenannten Fällen kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Präparates sowie die Gabe von

Antipsychotika erforderlich sein. Sobald diese Episoden vorüber sind, darf Anafranil in niedrigen Dosen

gegebenenfalls wieder eingenommen werden.

Trizyklische Antidepressiva können bei disponierten und älteren Patienten iatrogene Psychosen (Delirium)

verursachen, vor allem nachts. Diese Störungen verschwinden jedoch einige Tage nach dem Absetzen des

Medikaments ohne Behandlung.

Kardiale und vaskuläre Störungen

Vorsicht ist geboten, wenn trizyklische Antidepressiva bei Patienten mit kardiovaskulären Störungen

verwendet werden, insbesondere mit kardiovaskulärer Insuffizienz, Störungen im Leitungssystem (z. B.

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atrioventrikulärem Block (Grad I-III)) oder Herzarrhythmie. Überwachung der Herzfunktion sowie ein EKG

ist bei diesen Patienten und älteren Patienten angewiesen.

Es besteht ein Risiko für dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls und Torsades de pointes. Dieses

Risiko ist bei therapeutischen Dosen gering, es nimmt aber zu bei der gleichzeitigen Verabreichung von

Stoffen, die die Plasmakonzentration von Clomipramin zunehmen lassen, wie selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotoninhemmern oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern

(SNaRI). Deswegen ist die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die zu einer Akkumulation

von Clomipramin Anlass geben können, zu vermeiden. Ebenfalls ist die gleichzeitige Verabreichung von

Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung der QTc-Zeit Anlass geben können, zu vermeiden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5). Hypokaliämie ist auch ein Risikofaktor für die Verlängerung des QT-Intervalls

und der Torsades de pointes. Sie sollte noch vor der Behandlung mit Anafranil behandelt werden. Es ist

empfehlenswert, Anafranil nicht mit SSRI, SNaRI oder Diuretika zu kombinieren.

Vor einer Behandlung mit Anafranil ist es angezeigt, den Blutdruck des Patienten zu kontrollieren, da bei

Patienten mit Hypotonie oder mit einem labilen Kreislauf, eine Senkung des Blutdrucks eintreten kann.

Bei der parenteralen Verabreichung ist vor allem auf eine mögliche Hypotonie zu achten. Es empfiehlt sich,

die Patienten nach intravenöser Infusion mindestens eine Stunde ruhen zu lassen.

Serotonin-Syndrom

Wegen des Risikos einer serotonergen Toxizität empfiehlt es sich, sich an die empfohlenen Dosen zu

halten und die Dosis vorsichtig zu erhöhen, wenn gleichzeitig ein anderes serotonerges Mittel verabreicht

wird. Das Serotonin-Syndrom, das mit Symptomen wie Hyperpyrexie, Myoklonie, Aufregung,

Konvulsionen, Delirium und Koma einhergeht, kann möglicherweise eintreten, wenn Clomipramin

zusammen mit serotonergen Arzneimitteln wie SSRI, SNaRI, trizyklischen Antidepressiva oder Lithium

verabreicht wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Vor und nach einer Behandlung mit Fluoxetin ist eine

Auswaschphase von zwei bis drei Wochen erforderlich.

Konvulsionen

Von trizyklischen Antidepressiva ist bekannt, dass sie die Konvulsionsschwelle erniedrigen. Deswegen sollte

die Anwendung von Anafranil mit Umsicht erfolgen bei Patienten mit Epilepsie oder anderen

disponierenden Faktoren, wie z. B. Gehirnverletzungen ungeachtet der Ätiologie, gleichzeitiger Anwendung

von Neuroleptika, Abstinenz von Alkohol und Medikamenten mit antikonvulsiven Eigenschaften (z. B.

Benzodiazepinen). Das Auftreten von Anfällen scheint dosisabhängig zu sein. Deswegen darf die

empfohlene Gesamttagesdosis nicht überschritten werden.

Gleichzeitige Behandlung von trizyklischen Antidepressiva und elektrokonvulsiver Therapie darf nur unter

strikter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Anticholinerge Effekte

Da Anafranil anticholinerge Eigenschaften hat, ist bei der Verabreichung von Anafranil an Patienten mit

einer Vorgeschichte von erhöhtem Augendruck oder Harnverhaltung (z. B. Prostatastörungen) Vorsicht

geboten.

Eine verminderte Tränensekretion und eine Akkumulation von Muzinen, die den anticholinergen

Eigenschaften trizyklischer Antidepressiva zuzuschreiben sind, können bei Patienten mit Kontaktlinsen eine

Verletzung des Korneaepithels verursachen.

Besondere Populationen

Bei der Verabreichung trizyklischer Antidepressiva an Patienten, mit ernsthaften Erkrankungen der Nieren,

der Leber oder mit Nebennierenmarktumoren (z. B. Phäochromozytom, Neuroblastom), ist Vorsicht

geboten, wegen des Risikos einer möglichen hypertensiven Krise.

Bei Hyperthyreose oder bei der gleichzeitigen Behandlung mit Schilddrüsenpräparaten ist Vorsicht geboten,

da sich die kardialen Effekte in diesen Fällen verschlechtern können, infolge der anticholinergen Wirkung.

Es empfiehlt sich, bei Patienten mit Lebererkrankungen regelmäßig Leberenzyme zu bestimmen. Vorsicht ist

geboten bei Patienten mit chronischer Obstipation. Trizyklische Antidepressiva können einen paralytischen

Ileus verursachen, vor allem bei älteren und bettlägerigen Patienten.

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Anafranil 10 mg überzogene Tabletten

Anafranil 25 mg überzogene Tabletten

Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten

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Langzeitbehandlung mit trizyklischen Antidepressiva kann eine Zunahme der Zahnkaries veranlassen.

Deswegen empfiehlt es sich, während einer längeren Behandlung regelmäßig die Zähne nachprüfen zu

lassen.

Anzahl der weißen Blutzellen

Obwohl nur ausnahmsweise Änderungen bezüglich der Anzahl der weißen Blutzellen beobachtet wurden,

empfiehlt es sich doch, die Anzahl der weißen Blutzellen regelmäßig zu kontrollieren und zu untersuchen,

ob Symptome wie Fieber und Halsschmerzen eintreten. Dies ist insbesondere empfehlenswert während der

ersten Monate der Behandlung und während einer längeren Behandlung.

Anästhesie

Wenn eine lokale oder allgemeine Anästhesie notwendig ist, muss man den Anästhesisten über die

Anwendung von Anafranil informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Abbruch der Behandlung

Ein plötzlicher Abbruch der Behandlung ist zu vermeiden, weil eventuell Nebenwirkungen auftreten

können. Beim Absetzen der Behandlung sollte die Dosis schrittweise, jedoch möglichst schnell, reduziert

werden. Achten Sie darauf, dass ein plötzlicher Abbruch der Behandlung mit bestimmten Symptomen

assoziiert werden kann (siehe Abschnitt 4.8).

Laktose und Sucrose

Anafranil überzogene Tabletten enthalten Laktose und Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galaktose-Intoleranz, Fruktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel, Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz oder

Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamisch bedingte Wechselwirkungen

Adrenolytika: da trizyklische Antidepressiva die hypotensive Wirkung von Clonidin, Guanethidin,

Bethanidin, Reserpin und Methyldopa beeinträchtigen oder aufheben können, muss man im Falle einer

kombinierten Behandlung mit Hypertensiva solche mit einem anderen Wirkungstypus benutzen (z. B.

Vasodilatatoren oder Betablocker).

Anticholinergika: trizyklische Antidepressiva können die Wirkung anticholinerger Stoffe (Phenothiazin,

Mittel gegen Parkinson, Antihistaminika, Atropin, Biperiden) auf die Augen, das Zentralnervensystem, das

Verdauungstrakt und die Blase verstärken.

Depressiva, die auf das Zentralnervensystem einwirken: trizyklische Antidepressiva können die Wirkung

von Alkohol und anderen Arzneimitteln, die eine deprimierende Wirkung auf das Zentralnervensystem

haben (z. B. Barbituraten, Benzodiazepinen oder systemischen Anästhetika), verstärken.

Diuretika: Diuretika können Hypokaliämie verursachen, was das Risiko einer Verlängerung der QTc-Zeit

und Torsades de pointes zunehmen lässt. Deswegen muss Hypokaliämie behandelt werden, bevor die

Behandlung mit Anafranil gestartet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

MAO-Hemmer: Anafranil nicht verabreichen innerhalb von zwei Wochen nach dem Absetzen einer

Behandlung mit MAO-Hemmern (wegen des Risikos ernsthafter Symptome wie einer hypertensiven Krise

und Hyperpyrexie und wegen des Risikos für Symptome, die zum Serotoninsyndrom gehören, z. B.

Myoklonie, Agitiertheit, Delirium und Koma). Dasselbe gilt, wenn ein MAO-Hemmer nach einer

vorhergehenden Behandlung mit Anafranil verabreicht wird. In beiden Fällen muss man mit einer niedrigen

Dosis starten, diese schrittenweise erhöhen und die jeweiligen Auswirkungen aufmerksam beobachten (siehe

Abschnitt 4.3).

Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass Anafranil ab 24 Stunden nach einem reversiblen MAO-A-

Hemmer wie Moclobemid verabreicht werden darf. Eine Auswaschperiode von 2 Wochen ist jedoch

erforderlich, wenn ein MAO-A-Hemmer nach der Anwendung von Anafranil verabreicht wird.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): Gleichzeitige Anwendung kann zu additiven

Auswirkungen auf das serotonergische System führen (siehe ‘serotonerge Arzneimittel’).

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Serotonerge Arzneimittel: das Serotoninsyndrom kann möglicherweise eintreten, wenn Clomipramin

zusammen mit serotonergen Arzneimitteln wie Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-

und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNaRI), trizyklischen Antidepressiva oder Lithium

verabreicht wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Vor und nach einer Behandlung mit Fluoxetin ist eine

Auswaschphase von zwei bis drei Wochen empfehlenswert.

Sympathikomimetika: Anafranil kann die kardiovaskulären Effekte von Adrenalin, Noradrenalin,

Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z. B. lokalen Anästhetika) verstärken.

Pharmakokinetisch bedingte Wechselwirkungen

Anafranil (Clomipramin) wird überwiegend nach Metabolisierung eliminiert. Der hauptsächliche

Abbauweg ist die Demethylierung, wobei der ebenfalls aktive Metabolit N-Desmethylclomipramin

gebildet wird, gefolgt von einer Hydroxylierung und weiterer Konjugation von N-

Desmethylclomipramin und der Muttersubstanz. Verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme sind in die

Demethylierung eingebunden, vorwiegend CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Die Eliminierung beider

aktiver Substanzen erfolgt nach Hydroxylierung und wird katalysiert durch CYP2D6.

Gleichzeitige Verabreichung von CYP2D6-Inhibitoren kann zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels

beider aktiver Substanzen führen. Bei Patienten mit extensivem Debrisoquin/Spartein-Metabolismus-

Phenotyp kann der Plasmaspiegel bis auf das Dreifache erhöht sein unter Umwandlung zum Phenotyp

des langsamen Metabolisierers. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP1A2-, CYP2C19- und CYP3A4-

Inhibitoren ist eine Erhöhung der Clomipramin- und eine Erniedrigung der N-Desmethylclomipramin-

Konzentration im Plasma zu erwarten. Dies muss nicht notwendigerweise zu einer Beeinflussung der

Gesamtpharmakologie führen.

MAO-Hemmstoffe, die in vivo starke CYP2D6-Inhibitoren sind, wie z. B. Moclobemid, sind für eine

gleichzeitige Anwendung mit Anafranil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Antiarrhythmika (wie Chinidin und Propafenon), die starke CYP2D6-Inhibitoren sind, dürfen nicht

gleichzeitig mit trizyklischen Antidepressiva angewendet werden.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmstoffe (SSRI) wie Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin,

die CYP2D6 sowie andere Isoenzyme einschließlich CYP1A2 und CYP2A19 (z. B. Fluvoxamin)

hemmen, können die Plasmakonzentration von Clomipramin erhöhen, wobei entsprechende

Nebenwirkungen auftreten können. Der Plasmaspiegel von Clomipramin im Steady-State hat sich bei

gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin um etwa das Vierfache erhöht (Die Konzentration von N-

Desmethylclomipramin wurde ca. um das Zweifache gesenkt.) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Anafranil und Neuroleptika (z. B. Phenothiazine) kann es zur

Erhöhung der Blutspiegel trizyklischer Antidepressiva mit Erniedrigung der Krampfschwelle und der

Auslösung von zerebralen Krampfanfällen kommen. Unter der Kombination von Anafranil und

Thioridazin sind schwere Herzrhythmusstörungen beobachtet worden.

Die Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva kann bei gleichzeitiger Behandlung mit

dem Histamin (H

-) Rezeptor-Antagonist Cimetidin (Hemmer von verschiedenen P450-Enzymen,

einschließlich CYP2D6 und CYP3A4) erhöht sein, so dass die Dosis entsprechend reduziert werden

sollte.

Es wurden keine Wechselwirkungen bei chronischer Anwendung von oralen Kontrazeptiva (täglich

15 oder 30 Mikrogramm Ethinylestradiol) und Anafranil (täglich 25 mg) dokumentiert. Estrogene

gelten nicht als CYP2D6-Inhibitoren, das in die Ausscheidung von Clomipramin hauptsächlich

eingebundene Enzym. Daher sind Wechselwirkungen nicht zu erwarten. Dennoch wurden in wenigen

Fällen bei gleichzeitiger Gabe hoher Estrogen-Dosen (50 Mikrogramm täglich) und des trizyklischen

Antidepressivums Imipramin eine erhöhte Nebenwirkungsrate und ein verstärktes therapeutisches

Ansprechen festgestellt. Die Relevanz dieser Fälle für Clomipramin und niedrigere Estrogen-Dosen

ist unklar. Die Überwachung des therapeutischen Ansprechens auf trizyklische Antidepressiva bei

gleichzeitig hohen Estrogen-Dosen (50 Mikrogramm täglich) wird empfohlen und Dosisanpassungen

können notwendig sein.

Methylphenidat (z. B. Rilatin) kann gleichfalls den Gehalt an trizyklischen Antidepressiva durch

mögliche Hemmung des Metabolismus zunehmen lassen, so dass eine Dosisreduzierung der

trizyklischen Antidepressiva erforderlich sein kann.

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Anafranil 10 mg überzogene Tabletten

Anafranil 25 mg überzogene Tabletten

Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten

Anafranil 25 mg/2 ml Injektionslösung

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Trizyklische Antidepressiva können die antikoagulatorische Wirkung von Cumarinderivaten wie z.

B. Warfarin potenzieren, indem sie deren hepatische Metabolisierung (CYP2C9) hemmen. Es gibt

keinen Hinweis, dass Anafranil die Metabolisierung von Antikoagulantien wie Warfarin hemmt,

dennoch sollten Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Anafranil und oralen

Antikoagulantien verstärkt überwacht werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die Cytochrom-P450-Enzyme, insbesondere CYP3A4,

CYP2C19 und/oder CYP1A2, induzieren, können die Metabolisierung von Clomipramin beschleunigen

und die Wirksamkeit von Anafranil herabsetzen.

CYP3A- und CYP2C-Induktoren wie Rifampicin oder Antikonvulsiva (z. B. Barbiturate,

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) können die Plasmakonzentration von Clomipramin

herabsetzen.

Induktoren von CYP1A2 (z. B. Nikotin/Bestandteile des Zigarettenrauchs) vermindern die

Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva. Bei Zigarettenrauchern waren die

Plasmakonzentrationen im Steady-State im Vergleich zu Nichtrauchern halb so hoch (keine

Veränderung der Plasmakonzentration von N-Desmethylclomipramin).

Clomipramin ist auch ein In-vitro- (K

= 2,2 µM) und In-vivo-Inhibitor der CYP2D6-Aktivität (Spartein-

Oxidation) und kann daher erhöhte Konzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen, die

vorwiegend durch CYP2D6 bei schnellen Metabolisierern abgebaut werden, verursachen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die klinischen Erfahrungen mit Anafranil in der Schwangerschaft sind begrenzt. Da in Einzelfällen über

einen möglichen Zusammenhang zwischen trizyklischen Antidepressiva und nachteiligen Effekten

(Entwicklungsstörungen) auf den Fötus berichtet wurde, ist die Anwendung von Anafranil während der

Schwangerschaft zu vermeiden und nur dann in Betracht zu ziehen, wenn der erwartete Nutzen das

potenzielle Risiko für den Föten rechtfertigt.

Da es bei Neugeborenen, deren Mütter bis zur Geburt Anafranil einnehmen, u.U. zu Symptomen wie

Dyspnoe, Lethargie, Hypotension oder Hypertension, Tremor / Spasmen / Konvulsionen, abdominale

Schmerzen und Reizbarkeit während der ersten Stunden oder Tage kommen kann, sollte - soweit

vertretbar - erwogen werden, Anafranil zumindest 7 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin zu

reduzieren oder abzusetzen.

Stillzeit

Da der Wirkstoff von Anafranil in die Muttermilch übergeht, soll der Säugling nicht gestillt werden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei manchen Patienten kann Anafranil die Sicht trüben oder Schläfrigkeit und andere Symptome des

Zentralnervensystems verursachen. Wenn diese Symptome vorkommen, sollten die Patienten kein

Fahrzeug lenken, keine Maschinen bedienen oder keine Handlungen ausführen, die eine volle

Konzentration voraussetzen. Patienten sollten sich dessen bewusst sein, dass die Einnahme von Alkohol

und bestimmten Arzneimitteln, die auf das Zentralnervensystem einwirken, die Schläfrigkeit zunehmen

lassen kann.

4.8

Nebenwirkungen

Eine Dosisanpassung kann die Intensität einiger Nebenwirkungen verringern. Diese Effekte stehen nicht

immer zu den Plasmaspiegeln des Arzneimittels oder zur Dosierung im Verhältnis. Die Behandlung mit

Anafranil muss abgesetzt werden, wenn ernsthafte neurologische oder psychiatrische Reaktionen eintreten.

Ältere Patienten insbesondere sind gegen anticholinerge, neurologische, psychiatrische und kardiovaskuläre

Effekte empfindlich. Ihre Fähigkeit, das Arzneimittel zu metabolisieren und zu elimieren kann eingeschränkt

sein, so dass bei therapeutischen Dosen das Risiko eines erhöhten Plasmaspiegels besteht.

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Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit geordnet, die am meisten Häufigen erst, wobei die folgenden

Klassen angewendet werden: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000, <

1/100); selten (≥ 1/10000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle.

Zentralnervensystem

Psychische Wirkungen

Sehr häufig: Schläfrigkeit, vorübergehende Müdigkeit, Gefühl der Unruhe, Appetiterhöhung.

Häufig: geistige Verwirrtheit, Orientierungsstörungen, Scheinwahrnehmungen (besonders bei älteren

Patienten und bei Patienten mit der Parkinson-Krankheit), Angst, Erregung, Schlafstörungen, Manie,

Hypomanie, Aggressivität, Gedächtnisstörungen, Gähnen, Entfremdung von sich selbst, Schlaflosigkeit,

Alpträume, Verschlimmerung der Depression, Konzentrationsstörungen.

Gelegentlich: Verschlimmerung der psychotischen Symptome.

Frequenz nicht bekannt: Selbstmord Ideation und Selbstmordverhalten.

Neurologische Wirkungen

Sehr häufig: Vertigo, Tremor, Kopfschmerzen, Myoklonie.

Häufig: psychische Ungehemmtheit, Sprachstörungen, Parästhesie, Muskelschwäche, muskuläre

Hypertonie.

Gelegentlich: Konvulsionen, Ataxie.

Sehr selten: Veränderungen des Elektroenzephalogramms, Hyperpyrexie und unwillkürliche

Bewegungen (malignes neuroleptisches Syndrom).

Anticholinerge Wirkungen

Sehr häufig: Mundtrockenheit, Schwitzen, Verstopfung, gestörte Anpassungsfähigkeit der Augen,

verschwommenes Sehen, Störungen der Harnausscheidung.

Häufig: Hitzewallungen, Pupillenerweiterung.

Sehr selten: Glaukom, Aufhalten des Urins.

Kardiovaskuläres System

Häufig: orthostatische Hypotension, Sinustachykardie, klinisch nicht relevanten EKG-Veränderungen bei

Patienten mit normaler Herzfunktion (z. B. Veränderungen in den T-Wellen, und in der ST-Strecke),

Palpitation.

Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen, erhöhter Blutdruck.

Sehr selten: Überleitungsstörungen (z. B. Verbreiterung des QRS-Komplexes, Verlängerung des QT-

Intervalls, Änderungen im PQ-Intervall, Schenkelblock, Torsades de pointes, vor allem bei Patienten mit

Hypokaliämie).

Verdauungssystem

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Anorexie.

Leber

Häufig: Erhöhung der Transaminasen.

Sehr selten: Leberentzündung, mit oder ohne Gelbsucht.

Haut

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (Exanthem, Urtikaria), Lichtempfindlichkeit, Pruritus.

Sehr selten: lokale Reaktionen nach intravenöser Verabreichung (Thrombophlebitis, Lymphagitis,

brandiges Gefühl und allergische Hautreaktionen), Ödem (lokal oder allgemein), Haarausfall.

Endokrines System

Sehr häufig: Gewichtszunahme, Störungen des Geschlechtstriebes und der sexuellen Kraft.

Fälle der Selbstmordideation und des Selbstmordverhaltens wurden während einer Behandlung mit

Clomipraminehydrochlorid und kurz nach dem Abbruch der Behandlung gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

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Häufig: Milchsekretion (Milchabsonderung), Brustvergrößerung.

Sehr selten: Syndrom anormaler Sekretion des antidiuretischen Hormons.

Allergische Reaktionen

Sehr selten: allergische Alveolitis (Pneumonie), eventuell zusammen mit Eosinophilie, systemischen

anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen inklusive Hypotension.

Blut

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Purpura.

Sinnesorgane

Häufig: Störung des Geschmackssinnes, Ohrensausen.

Absetzsymptome

Ein plötzlicher Abbruch der Behandlung oder eine plötzliche Verminderung der Dosis ist zu vermeiden,

weil eventuell Nebenwirkungen auftreten können: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall,

Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität und Angst.

Skelettmuskel- und Bindegewebeerkrankungen

Epidemiologische Studien, vor allem bei Patienten von 50 Jahren alt und älter, zeigen, dass Patienten, die

SSRIs und TCAs verabreicht wurden, einem erhöhten Risiko für Frakturen ausgesetzt sind. Der zugrunde

liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

anzuzeigen über:

Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte

Abteilung Vigilanz

EUROSTATION II

Victor Hortaplein, 40/ 40

B-1060 BRUSSEL

Website: www.fagg-afmps.be

E-Mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be

4.9

Überdosierung

Vorbemerkungen

Es wurde auf die Notwendigkeit einer intensiven Überwachung bei jeder Vermutung einer Überdosierung

hingewiesen, sogar wenn noch keine Symptome auftreten. Kinder sind viel empfindlicher gegen eine akute

Überdosierung trizyklischer Antidepressiva als Erwachsene. Tödliche Fälle wurden bereits gemeldet.

Deswegen sollte eine Überdosierung bei Kindern absolut vermieden werden. Wenn eine Überdosierung

trotzdem auftritt, sollte dies mit großer Sorgfalt behandelt werden.

Symptome

Die ersten Intoxikationssymptome bestehen meistens aus ernsthaften anticholinergen Reaktionen, welche

ungefähr innerhalb von 1/2 – 2 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels eintreten. Die Schwere der

Intoxikation hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der Menge des eingenommenen Arzneimittels,

der Zeit zwischen der Einnahme und dem Anfang der Behandlung, und dem Alter des Patienten.

Die Symptome der Überdosierung mit Anafranil entsprechen denen, die für andere trizyklische

Antidepressiva berichtet wurden. Kardiale und neurologische Störungen sind die Hauptkomplikationen. Bei

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Kindern ist die versehentliche Einnahme jeder beliebigen Menge als ernst und potenziell fatal zu betrachten.

Die Intoxikationssymptome treten innerhalb von 4 Stunden nach Überdosierung ein und erreichen

maximale Schwere nach 24 Stunden. Bedingt durch verzögerte Absorption (anticholinerger Effekt),

lange Eliminationshalbwertzeit und enterohepatischer Rückresorption des Präparats, bestehen Risiken

während 4 bis 6 Tagen.

Folgende Symptome können auftreten:

Zentralnervensystem: Benommenheit, Schläfrigkeit, Verwirrung, Koma, Ataxie, Unruhe, Agitation,

gesteigerte Reflexe, Muskelstarre, athetotische und choreatische Bewegungen, Konvulsionen. Zusätzlich

können Symptome, die mit dem Serotonin-Syndrom einhergehen, beobachtet werden (Hyperpyrexie,

Muskelkrämpfe, Delir und Koma).

Herz: Blutdruckabfall, Tachykardie, Arrhythmien einschließlich Torsades de pointes, QTc-Verlängerung,

Überleitungsstörungen, Schock, Herzinsuffizienz, sehr selten Herzstillstand.

Außerdem können Atemdepression, Zyanose, Erbrechen, Fieber, Mydriasis, Schweißausbruch, Oligurie

oder Anurie auftreten.

In Zusammenhang mit Überdosierungen von Anafranil Retardtabletten wurden seltene Fälle von

Arzneimittel-Bezoaren unterschiedlicher Schweregrade einschließlich tödlich verlaufender Fälle

berichtet. Der Arzneimittel-Bezoar kann röntgendicht sein, was eine radiologische (Röntgen- oder CT-

Aufnahme) Bestätigung erleichtert, aber keinen Ausschluss dieser Diagnose ermöglicht. Die Bildung

eines Arzneimittel-Bezoars kann eine langsame, aber kontinuierliche Freisetzung und Absorption von

Clomipramin verursachen, die zu Komplikationen einer Überdosierung einschließlich Tod noch Stunden

nach Aufnahme des Arzneimittels führen kann.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot; die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend.

Jede Person, bei der eine Überdosis Anafranil vermutet wird, ist ins Krankenhaus einzuweisen und während

mindestens 72 Stunden näher zu beobachten. Das gilt insbesondere für Kinder.

Nach Verabreichung über den Mund muss man möglichst schnell versuchen, das Arzneimittel aus dem

Körper zu entfernen durch künstliches Erbrechen und/oder durch Magenspülung und zwar wenn der Patient

bewusst ist.

Wenn der Patient bewusstlos ist, müssen die Luftwege mit einem Endotrachealtubus freigehalten werden,

bevor zur Magenspülung übergegangen wird. Nochmals, beim nicht-bewussten Patienten kein Erbrechen

herbeiführen. Diese Maßnahmen werden bis zu 12 Stunden oder sogar länger nach Einnahme der Überdosis

angezeigt, da die anticholinerge Wirkung des Arzneimittels die Magenentleerung verzögern kann. Die

Verabreichung von Aktivkohle kann dabei helfen, der Resorption des Arzneimittels entgegenzutreten.

Die symptomatische Behandlung gründet auf modernen Techniken der Intensivpflege, mit kontinuierlicher

Bestimmung von Herzfunktion, Blutgasen, Elektrolyten und wenn nötig Eilmaßnahmen wie antikonvulsiver

Therapie, künstlicher Beatmung und Reanimation.

In Anbetracht, dass beobachtet wurde, dass Physostigmin Bradykardie, Asystolie und Anfälle verursachen

kann, ist dessen Anwendung bei der Behandlung einer Überdosis Anafranil gegenangezeigt.

Hämodialyse oder peritoneale Dialyse sind nicht wirkungsvoll, angesichts der niedrigen

Plasmakonzentrationen von Clomipramin.

Die initiale Behandlung eines Arzneimittel-Bezoars besteht aus Magenspülung und Aktivkohle. Da eine

Magenspülung wirkungslos sein kann und die systemischen Spiegel des Arzneimittels sogar weiter erhöhen

kann, sollte bei entsprechend ausgewählten Patienten die physikalische Entfernung des Arzneimittel-Bezoars

durch einen endoskopischen oder chirurgischen Eingriff in Betracht gezogen werden.

Weil solche Fälle selten sind, gibt es nur unzureichende klinische Daten hinsichtlich der optimalen

Behandlung, bei der auch die Größe und Lokalisation des Arzneimittel-Bezoars, die Symptome und der

Zustand des Patienten sowie die Arzneimittelspiegel berücksichtigt werden müssen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

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Seite 12 von 14

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: trizyklisches Antidepressivum. Noradrenalin und präferenzieller

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (ATC-Code: N06A A04).

Anafranil enthält Clomipramin als Wirkstoff, ein trizyklisches Antidepressivum mit sedierenden

Eigenschaften.

Die wohl wichtigste Eigenschaft von Anafranil ist seine Fähigkeit, die neuronale Wiederaufnahme von

Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT), in den synaptischen Spalt freigesetzt, zu hemmen; die

dominierende Komponente dieser Aktivität ist die Hemmung der Wiederaufnahme von 5-HT. Ebenfalls

charakteristisch für Anafranil ist ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum, daβ Alpha-1-

adrenolytische, anticholinerge, antihistamine und antiserotoninerge (5-HT-Rezeptor-blockierende)

Eigenschaften umfasst.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler und intramuskulärer Verabreichung wird Clomipramin vollständig resorbiert. Die absolute

Bioverfügbarkeit des unretardierten Clomipramin beträgt aufgrund eines ausgeprägten Metabolismus bei

der ersten Leberpassage (First-pass-Metabolismus) etwa 50%. Dabei wird hauptsächlich der ebenfalls

aktive Metabolit N-Desmethylclomipramin gebildet. Die relative Bioverfügbarkeit des retardierten

Clomipramin wird durch Nahrung nicht spürbar beeinflusst. Nur der Beginn der Resorption kann sich

hierdurch leicht verlangsamen und die Zeit, die nötig ist, um die maximalen Konzentrationen zu

erreichen, kann etwas länger sein. Überzogene Tabletten und Retardtabletten sind in Bezug auf die

resorbierte Menge bioäquivalent.

Bei täglicher peroraler Verabreichung konstanter Dosen von Anafranil zeigen die Steady-state-

Konzentrationen von Clomipramin starke Schwankungen. Bei den üblichen Dosen für die Behandlung einer

Depression von 3 x Anafranil 25 mg überzogene Tabletten oder 1 x Anafranil Retard Divitabs 75 mg

Retardtabletten pro Tag werden Steady-state-Konzentrationen zwischen 20 und 175 ng/ml erreicht.

Die Steady-state-Konzentrationen des aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin folgen dem gleichen

Muster, sind jedoch bei einer Dosierung von 75 mg Anafranil pro Tag im Durchschnitt um 40 - 85% höher

als die von Clomipramin.

Nach wiederholter intramuskulärer bzw. intravenöser Gabe von 50 - 150 mg Anafranil täglich werden

Gleichgewichtskonzentrationen im Plasma in der zweiten Behandlungswoche erreicht. Diese betragen für

Clomipramin im Mittel < 15 bis 447 ng/ml, für N-Desmethylclomipramin zum gleichen Zeitpunkt im Mittel

< 15 bis 669 ng/ml.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Clomipramin beträgt 97,6%. Das Verteilungsvolumen ist ungefähr 12 bis

17 L/kg Körpergewicht. Die Konzentration im Liquor entspricht mit ungefähr 2% dem ungebundenen

Anteil der Substanz. Clomipramin wird in der Muttermilch zurückgefunden, in Konzentrationen, die

denjenigen des Plasmas ähnlich sind.

Biotransformation

Primärer Weg der Metabolisierung von Clomipramin ist die Demethylierung zum aktiven Metaboliten N-

Desmethylclomipramin, der durch mehrere P450-Enzyme gebildet werden kann, in erster Linie

CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Zusätzlich werden Clomipramin und Desmethylclomipramin zu 8-

Hydroxy-Clomipramin bzw. 8-Hydroxy-N-Desmethylclomipramin hydroxyliert, über deren Aktivität in

vivo jedoch wenig bekannt ist. Clomipramin wird auch an der Position 2 hydroxyliert und N-

Desmethylclomipramin kann weiter zu Di-Desmethylclomipramin demethyliert werden. Die 2- und 8-

Hydroxy-Metaboliten werden vorwiegend als Glukuronide im Urin ausgeschieden.

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CYP2D6 katalysiert die Ausscheidung der aktiven Komponenten, Clomipramin und N-

Desmethylclomipramin, durch Bildung von 2- und 8-Hydroxyclomipramin.

Elimination

Clomipramin wird mit einer Plasma-Halbwertzeit von durchschnittlich 21 Stunden (Variationsbreite 12 -

36) nahezu vollständig metabolisiert; der ebenfalls wirksame Hauptmetabolit Desmethylclomipramin hat

eine mittlere Halbwertzeit von 36 Stunden.

Etwa zwei Drittel einer Einzeldosis Clomipramin werden in Form wasserlöslicher Konjugate mit dem

Urin und etwa ein Drittel mit den Faeces ausgeschieden. Das unveränderte Clomipramin und

Desmethylclomipramin wird jeweils zu etwa 2% bzw. 0,5% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden.

Nach intramuskulärer und intravenöser Verabreichung wird Clomipramin mit einer Halbwertzeit von

durchschnittlich 25 Stunden (20 bis 40 Stunden) bzw. 18 Stunden aus dem Plasma eliminiert.

Patientencharakteristiken

Aufgrund einer reduzierten metabolischen Clearance werden, unabhängig von der Dosis, bei älteren

Patienten höhere Konzentrationen von Clomipramin im Plasma erreicht als bei jüngeren Patienten. Die

Effekte von Leber- und Nierenerstörungen auf die Pharmakokinetik von Clomipramin wurden nicht

untersucht.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den verfügbaren experimentellen Daten stellt sich geraus, dass Anafranil keine mutagene, karzinogene

oder teratogene Effekte besitzt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Anafranil 10 mg überzogene Tabletten

Laktose, Glycerol, Maisstärke, Magnesiumstearat, Gelatine, Talk, Hypromellose, Titandioxid (E171),

Copolyvidon, mikrokristalline Cellulose, Macrogol, Polyvidon, Eisenoxid (E172), Sucrose.

Anafranil 25 mg überzogene Tabletten

Kolloidales Siliciumdioxid, Stearinsäure, Laktose, Glycerol, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,

Hypromellose, Titandioxid (E171), Copolyvidon, mikrokristalline Cellulose, Macrogol, Polyvidon,

Eisenoxid (E172), Sucrose.

Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten

Kolloidales Siliciumdioxid, Calciumhydrogenphosphat, Calciumstearat, Polyakrylat, Hypromellose,

Eisenoxid (E172), hydrogenisiertes Ricinusmacrogol, Talk, Titandioxid (E171).

Anafranil 25 mg/2 ml Injektionslösung

Glycerol, Wasser für Injektionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Bekannte Inkompatibilität: Anafranil Injektionslösung mit diclofenac Injektionslösung.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

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Anafranil 10 mg überzogene Tabletten und Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten: für dieses

Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Anafranil 25 mg

überzogene Tabletten: den Inhalt vor Feuchtigkeit schützen.

Anafranil 25 mg/2 ml Injektionslösung: bei Zimmertemperatur (15°C-25°C) lagern und den Inhalt vor

Licht schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Anafranil 10 mg überzogene Tabletten: Blisterpackungen zu 30, 120 und 150 überzogenen Tabletten.

Anafranil 25 mg

überzogene Tabletten: Blisterpackungen zu 30, 120 und 150 überzogenen Tabletten +

Unit Doses.

Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten: Blisterpackungen zu 42 teilbaren Retardtabletten +

Unit Doses.

Anafranil 25 mg/2 ml Injektionslösung: Packungen zu 10 und 50 (Krankenhauspackung) Ampullen zur

intravenösen Injektion (Perfusion).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Alfasigma S.p.A.

Viale Sarca, n. 223

20126 Milano (MI)

Italien

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Anafranil 10 mg überzogene Tabletten: BE056007.

Anafranil 25 mg

überzogene Tabletten: BE056016.

Anafranil Retard Divitabs 75 mg Retardtabletten: BE153027.

Anafranil 25 mg/2 ml Injektionslösung: BE056025.

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 1/06/1969.

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17/02/2006.

Datum der Genehmigung: 09/2017