AmBisome

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • AmBisome Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 50 mg
  • Dosierung:
  • 50 mg
  • Darreichungsform:
  • Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • AmBisome Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 50 mg
    Belgien
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AFMPS - Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé - Belgium
  • Zulassungsnummer:
  • BE166257
  • Letzte Änderung:
  • 06-04-2018

Packungsbeilage: zusammensetzung, kinische angaben, nebenwirkungen, wechselwirkungen, dosierung, schwangerschaft, stillzeit

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AmBisome 50 mg

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält als Wirkstoff 50 mg Amphotericin B (50.000 Einheiten),

verkapselt in Liposomen. Nach der Rekonstitution enthält das Konzentrat 4 mg/ml

Amphotericin B.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

AmBisome ist ein steriles Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

AmBisome ist ein gelbes Lyophilisat in Kuchen- oder Pulverform. Nach der

Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke ist das Konzentrat eine durchscheinende,

gelbe Dispersion.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

AmBisome ist für die Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen

Pilzinfektionen bei Patienten vorgesehen, die auf konventionelles Amphotericin B nicht

ansprechen oder bei denen die Verabreichung aufgrund von Nierenproblemen

kontraindiziert ist. AmBisome ist auch zur Behandlung von vermuteten Pilzinfektionen

bei febrilen neutropenischen Patienten indiziert.

Pilzinfektionen, die erfolgreich mit AmBisome behandelt werden konnten, umfassen

diffuse Candidose, Aspergillus- und Mucor-Mykosen, chronisches Myzetom und

Kryptokokkenmeningitis. AmBisome sollte außerdem zur Behandlung der folgenden

Pilzinfektionen wirksam sein: nordamerikanische Blastomykose, Kokzidioidomykose,

Histoplasmose, Mucor-Mykose verursacht durch bestimmte Arten von Mucor, Rhizopus,

Absidia, Entomophthora, Basidiobolus, und Sporotrichose verursacht durch Sporothrix

schenckii.

Dieses Arzneimittel darf nicht zur Behandlung von trivialen, klinisch unbedeutenden

Pilzinfektionen, die sich nur bei Haut- oder serologischen Tests zeigen, angewendet

werden.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

AmBisome wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten

verabreicht. Für Dosen von mehr als 5 mg/kg/Tag wird eine intravenöse Infusion über

einen Zeitraum von 2 Stunden empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die empfohlene

Konzentration beträgt 0,2 mg/ml bis 2,0 mg/ml Amphotericin B als AmBisome.

Erwachsene:

Behandlung von Mykosen:

Die Dosis muss den Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten individuell angepasst werden.

Die Behandlung wird in der Regel mit einer Tagesdosis von 1 mg/kg Körpergewicht

begonnen und kann, je nach Bedarf, schrittweise auf 3 mg/kg Körpergewicht gesteigert

werden. Die empfohlene Dosis zur Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febrilen

neutropenischen Patienten beträgt 3 mg/kg/Tag.

Eine durchschnittliche Behandlung besteht aus einer schrittweisen Steigerung der

kumulativen Dosis von 1 auf 3 g Amphotericin B in Form von AmBisome, verabreicht

über einen Zeitraum von 3 bis 4 Wochen.

Behandlung von Mucor-Mykose: Behandlung mit 5 mg/kg täglich einleiten. Die

Dauer der Behandlung muss individuell auf Grundlage der Umstände des Zustands

des Patienten festgelegt werden. Dosen über 5 mg/kg wurden in klinischen Studien

und in der klinischen Praxis verwendet. Zur Sicherheit und Wirkung von AmBisome

zur Behandlung von Mucor-Mykose liegen beschränkte Daten vor. Daher muss für

den individuellen Patienten eine Nutzen-Risiko-Bewertung vorgenommen werden,

um zu bestimmen, ob die potenziellen Vorteile der Behandlung das bekannte erhöhte

Risiko auf Toxizität bei höheren AmBisome-Dosen überwiegen. Siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche

Systemische Pilzinfektionen bei Kindern und Jugendlichen wurden mit AmBisome

erfolgreich behandelt, ohne dass außergewöhnliche unerwünschte Ereignisse gemeldet

wurden. AmBisome wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von einem Monat bis

18 Jahre untersucht. Die Dosierung sollte gleich wie bei Erwachsenen pro kg

Körpergewicht berechnet werden. Die Sicherheit und Wirkung von AmBisome ist bei

Säuglingen unter einem Monat nicht erwiesen.

Ältere Patienten

Über die Behandlung von älteren Patienten liegen bisher keine ausreichenden Daten vor,

um spezielle Empfehlungen für diese Gruppe von Patienten aussprechen zu können. Es

gibt jedoch auch keine Daten, die darauf hindeuten, dass für ältere Patienten Anpassungen

der Dosierung erforderlich wären.

Nierenfunktionsstörungen

Im Rahmen von klinischen Studien wurde AmBisome Patienten mit vorbestehenden

Nierenfunktionsstörungen in Dosen von 1 bis 5 mg/kg/Tag verabreicht, ohne dass eine

Anpassung der Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung erforderlich war (siehe

Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Daten vor, auf deren Grundlage eine Dosisempfehlung für Patienten mit

Leberfunktionsstörungen gemacht werden könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Präparates vor der Verabreichung,

siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Im Zusammenhang mit Infusionen von AmBisome wurden Anaphylaxie und

anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Falls eine schwere

anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion auftritt, muss die Infusion sofort abgebrochen

werden und sollte der Patient keine weiteren AmBisome-Infusionen erhalten. Ventrikuläre

Arrhythmie wurde beobachtet, wenn Patienten mit Niereninsuffizienz hohe Dosen zu

rasch infundiert werden.

Andere, mit der Infusion zusammenhängende Reaktionen können während der

Verabreichung von Amphotericin-B-haltigen Präparaten, darunter AmBisome, auftreten

(siehe Abschnitt 4.8).

Zur Vermeidung von Herzrhythmusstörungen werden niedrigere

Infusionsgeschwindigkeiten (über zwei Stunden) empfohlen.

Eine erfolgreiche Prävention oder Behandlung von mit der Infusion zusammenhängenden

Reaktionen außer Herzrhythmusstörungen war Berichten zufolge durch niedrigere

Infusionsgeschwindigkeiten (über zwei Stunden) oder die routinemäßige Gabe von

Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison möglich.

Es wurde gezeigt, dass AmBisome weniger toxisch ist als konventionelles Amphotericin

B, insbesondere in Bezug auf Nephrotoxizität. Trotzdem können Nebenwirkungen

einschließlich von Nebenwirkungen auf die Nieren auftreten.

In Studien zum Vergleich von AmBisome 3 mg/kg täglich mit höheren Dosen (5, 6 oder

10 mg/kg täglich) wurde festgestellt, dass die Inzidenzraten von erhöhtem

Serumkreatinin, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie in den hoch dosierten Gruppen

auffallend höher waren.

Serumelektrolyte, insbesondere Kalium und Magnesium, sowie Nieren- und

Leberfunktion und die Hämatopoese sollten regelmäßig mithilfe Labortests kontrolliert

werden. Dies ist vor allem bei Patienten wichtig, die gleichzeitig nephrotoxische

Arzneimittel erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Aufgrund des Risikos auf Hypokaliämie kann

während der Dauer der Verabreichung von AmBisome eine adäquate

Kaliumsupplementation erforderlich sein. Falls eine klinisch signifikante Abnahme der

Nierenfunktion oder eine Verschlechterung anderer Parameter eintritt, sollten eine

Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Über akute Lungentoxizität wurde bei Patienten berichtet, die Amphotericin B (als

Natrium-Desoxycholat-Komplex) während oder kurz nach Leukozytentransfusionen

erhalten hatten. Es wird empfohlen, diese Infusionen möglichst lange voneinander

getrennt zu verabreichen und die Lungenfunktion weiter zu überwachen.

Da bisher keine Daten über die Affinität von intakten Liposomen für Dialysemembranen

bekannt sind, sollte die Verabreichung von AmBisome erst nach abgeschlossener Dialyse

erfolgen, um einen möglichen Wirkungsverlust bei Dialysepatienten zu vermeiden.

Behandlung von Diabetikern

Es ist zu beachten, dass AmBisome etwa 900 mg Saccharose pro Durchstechflasche

enthält.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Er wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Von den

folgenden Arzneimitteln sind jedoch Wechselwirkungen mit Amphotericin B bekannt,

weshalb solche auch mit AmBisome auftreten können:

Nephrotoxische Arzneimittel: Die gleichzeitige Verabreichung von AmBisome mit

anderen nephrotoxischen Arzneimitteln (zum Beispiel Ciclosporin, Aminoglykoside und

Pentamidin) kann das Risiko auf arzneimittelinduzierte Nephrotoxizität bei manchen

Patienten erhöhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin und/oder Aminoglykoside

erhielten, war AmBisome verglichen mit Amphotericin B jedoch signifikant weniger

nephrotoxisch. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten

empfohlen, die AmBisome gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten.

Kortikosteroide, Corticotropin (ACTH) und Diuretika: Die gleichzeitige Anwendung von

Kortikosteroiden, ACTH und Diuretika (Schleifen- und Thiaziddiuretika) kann

Hypokaliämie verstärken.

Digitalis-Glykoside: AmBisome-induzierte Hypokaliämie kann die Toxizität von Digitalis

verstärken.

Periphere Muskelrelaxanzien: AmBisome-induzierte Hypokaliämie kann die curariforme

Wirkung von peripheren Muskelrelaxanzien verstärken (z. B. Tubocurarin).

Antimykotika: Die gleichzeitige Gabe von Flucytosin kann die Toxizität von Flucytosin

erhöhen, da möglicherweise dessen Zellaufnahme erhöht und/oder die

Nierenausscheidung beeinträchtigt wird. Von konventionellem Amphotericin B wurden

Wechselwirkungen mit Imidazolen gemeldet.

Antineoplastische Substanzen: Die gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen

Substanzen kann das Risiko auf Nephrotoxizität, Bronchospasmus und Hypotonie

erhöhen. Antineoplastische Substanzen sollten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Leukozytentransfusionen: Über akute Lungentoxizität wurde bei Patienten berichtet, die

Amphotericin B (als Natrium-Desoxycholat-Komplex) während oder kurz nach

Leukozytentransfusionen erhalten hatten. Es wird empfohlen, diese Infusionen möglichst

lange voneinander getrennt zu verabreichen und die Lungenfunktion weiter zu

überwachen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Zu den Wirkungen von AmBisome auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

Schwangerschaft

Die Sicherheit von AmBisome bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. AmBisome

sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die möglichen

Vorteile die potenziellen Risiken für Mutter und Fetus überwiegen.

Systemische Pilzinfektionen wurden bei schwangeren Frauen erfolgreich mit

konventionellem Amphotericin B ohne offensichtliche Wirkungen auf den Fetus

behandelt, aber die Zahl der berichteten Fälle ist unzureichend, um Schlussfolgerungen

über die Sicherheit von AmBisome während der Schwangerschaft zu ziehen.

Aus Tierversuchen gingen keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche

Wirkungen in Bezug auf

reproduktive Toxizität hervor. Teratogenitätsstudien an Ratten

und Kaninchen zeigen, dass AmBisome bei diesen Tierarten kein teratogenes Potenzial

aufweist (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob AmBisome in der Muttermilch übergeht. Bei der Entscheidung

über das Stillen während einer Behandlung mit AmBisome sind das potenzielle Risiko für

das Kind sowie der Vorteil des Stillens für das Kind und der Vorteil der AmBisome-

Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und/oder die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige der unten beschriebenen

unerwünschten Wirkungen von AmBisome können die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme

am Straßenverkehr und/oder zum Bedienen von Maschinen beeinflussen, aber der

klinische Zustand der meisten mit AmBisome behandelten Patienten schließt das Führen

von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen aus.

4.8

Nebenwirkungen

Im Allgemeinen sind die unerwünschten Wirkungen von AmBisome ähnlich wie die unter

konventionellem Amphotericin B, sie sind aber weniger häufig und weniger

schwerwiegend.

Fieber und Schüttelfrost sind die häufigsten mit der Infusion zusammenhängenden

Reaktionen, die während der Verabreichung der ersten AmBisome-Dosis zu erwarten

sind.

Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz von

Infusionsreaktionen bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant

niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin-B-

Lipidkomplex erhielten. Zu den selteneren infusionsbedingten Reaktionen zählen u. a.

eines oder mehrere der folgenden Symptome: Rückenschmerzen und/oder Engegefühl

oder Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, Bronchospasmus, Flushing, Tachykardie und

Hypotonie. Alle diese Nebenwirkungen klangen nach dem Absetzen der Infusion rasch

wieder ab. Diese Reaktionen treten möglicherweise nicht bei jeder nachfolgenden Dosis

oder bei niedrigeren Infusionsgeschwindigkeiten (über 2 Stunden) auf. Zudem können

infusionsbedingte Reaktionen auch durch die Verabreichung von Prämedikation

vermieden werden. Schwere infusionsbedingte Reaktionen können jedoch das Absetzen

von AmBisome erfordern (siehe Abschnitt 4.4).

Konventionelles Amphotericin B wirkt bei den meisten Patienten, die das Arzneimittel

intravenös

erhalten,

einem

gewissen

Grad

nephrotoxisch.

zwei

Doppelblindstudien war die Inzidenz der Nephrotoxizität unter AmBisome (gemessen

durch einen Serumkreatininanstieg um das mehr als Zweifache des Ausgangswerts) etwa

halb so hoch, wie die unter konventionellem Amphotericin B oder dem Amphotericin-B-

Lipidkomplex berichtete Häufigkeit.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden AmBisome zugeschrieben. Die

Inzidenz basiert auf der Analyse von gepoolten Daten aus klinischen Studien an 688 mit

AmBisome behandelten Patienten. Die unerwünschten Reaktionen sind nachfolgend nach

Systemorganklassen gemäß MedDRA und nach Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert:

Sehr häufig

≥ 1/10

Häufig

≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich

≥ 1/1.000 bis < 1/100

Sehr selten

< 1/10.000

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

ERKRANKUNGEN DES BLUTES UND LYMPHSYSTEMS

Gelegentlich: Thrombozytopenie

Nicht bekannt: Anämie

ERKRANKUNGEN DES IMMUNSYSTEMS

Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktion

STOFFWECHSEL- UND ERNÄHRUNGSSTÖRUNGEN

Sehr häufig: Hypokaliämie

Häufig: Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypomagnäsiämie, Hyperglykämie

ERKRANKUNGEN DES NERVENSYSTEMS

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Konvulsionen

HERZERKRANKUNGEN

Häufig: Tachykardie

GEFÄSSERKRANKUNGEN

Häufig: Hypotonie, Vasodilatation, Flushing

ERKRANKUNGEN

ATEMWEGE,

BRUSTRAUMS

MEDIASTINUMS

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Bronchospasmus

ERKRANKUNGEN DES GASTROINTESTINALTRAKTS

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen

LEBER- UND GALLENERKRANKUNGEN

Häufig:

Abnormale Leberfunktionstests (Hyperbilirubinämie, alkalische Phosphatase

erhöht, erhöhte Transaminasen)

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND DES UNTERHAUTZELLGEWEBES

Häufig: Exanthem

SKELETTMUSKULATUR-, BINDEGEWEBS- UND KNOCHENERKRANKUNGEN

Häufig: Rückenschmerzen

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse (in Verbindung mit Hypokaliämie)

ERKRANKUNGEN DER NIEREN UND HARNWEGE

Häufig: Erhöhung des Kreatininwerts und des Blutharnstoffs

ALLGEMEINE

ERKRANKUNGEN

BESCHWERDEN

VERABREICHUNGSORT

Sehr häufig: Schüttelfrost, Fieber

Häufig: Schmerzen in der Brust

Zusätzlich zu den in klinischen Studien gemeldeten unerwünschten Reaktionen wurden

nach dem Inverkehrbringen von AmBisome die folgenden möglichen unerwünschten

Reaktionen festgestellt:

HERZERKRANKUNGEN

Häufigkeit nicht bekannt: Herzstillstand, Arrhythmie

GEFÄSSERKRANKUNGEN

Häufigkeit nicht bekannt: Hypertonie

ERKRANKUNGEN DES IMMUNSYSTEMS

Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeit

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND DES UNTERHAUTZELLGEWEBES

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem

SKELETTMUSKULATUR-, BINDEGEWEBS- UND KNOCHENERKRANKUNGEN

Häufigkeit nicht bekannt: Rhabdomyolyse (in Verbindung mit Hypokaliämie)

ERKRANKUNGEN DER NIEREN UND HARNWEGE

Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen, Niereninsuffizienz

Beeinflussung von Phosphat-Assays:

Es kann zu fehlerhaft erhöhten Serumphosphat-Werten kommen, wenn die Proben von

Patienten, die AmBisome erhalten, mit dem PHOSm-Assay analysiert werden (z. B.

verwendet im Beckman Coulter Analyzer mit Synchron LX20). Dieser Assay dient zur

quantitativen Bestimmung von anorganischem Phosphor in Serum, Plasma oder

Harnproben vom Menschen.

Während der Behandlung mit konventionellem Amphotericin B wurden in seltenen Fällen

auch folgende mögliche unerwünschte Reaktionen beobachtet:

Vorübergehender Hörverlust, Tinnitus, Sehstörungen und Doppeltsehen.

In Einzelfällen trat nach der Infusion von konventionellem Amphotericin B Hypertonie

auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen über:

Belgien

Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte

Abteilung Vigilanz

EUROSTATION II

Victor Hortaplein 40/ 40

B-1060 Brüssel

Website: www.fagg.be

E-Mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be

Luxemburg

Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments

Villa Louvigny – Allée Marconi

L-2120 Luxembourg

Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html

4.9

Überdosierung

Die Toxizität von AmBisome bei akuter Überdosierung wurde nicht definiert. Falls eine

Überdosierung auftreten sollte, muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden. Der

klinische Status, einschließlich von Nieren- und Leberfunktion, Serumelektrolyten und

hämatologischem Status, muss sorgfältig überwacht werden.

Hämodialyse oder Peritonealdialyse scheinen die Elimination von AmBisome nicht zu

beeinflussen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische

Gruppe:

Antimykotika

systemischen

Verabreichung,

Antibiotika; ATC-Code: J02AA01.

Amphotericin ist ein makrozyklisches, antifungales Polyen-Antibiotikum, das von

Streptomyces nodosus gebildet wird. Liposomen sind geschlossene kugelförmige Vesikel

aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen, wie z. B. Phospholipide. Phospholipide

ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-Doppelschichten an. Der

lipophile Teil ermöglicht es Amphotericin B, sich in die Lipiddoppelschicht der

Liposomen einzufügen.

Amphotericin B ist ein Antimykotikum, das je nach der in den

Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der Empfindlichkeit des Pilzes

fungistatische oder fungizide Eigenschaften entfaltet. Der Wirkstoff bindet sich

wahrscheinlich an Sterole in der Zellmembran des Pilzes, was zu einer Änderung der

Membranpermeabilität führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten

können. Die Zellmembranen von Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, was darauf

hindeuten könnte, dass die Schädigung von menschlichen Zellen und Pilzzellen auf

demselben Mechanismus beruht.

Mikrobiologie:

Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine sehr

hohe Aktivität gegen viele Arten von Pilzen. Die meisten Stämme von Histoplasma

capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula,

Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo und Aspergillus fumigatus

werden in vitro durch Konzentrationen von Amphotericin B zwischen 0,03 und 1,0 μg/ml

gehemmt. Amphotericin B zeigt nur eine minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien

und Viren.

Die Tabelle unten zeigt die MHK-Werte (minimale Hemmkonzentration) für die

empfindlichsten Pilze.

MHK (

g/ml)

Pilz (n)

MHK 50

MHK 90

Bereich

Candida albicans (32)

0,62

0,62

0,16 - 1,25

Candida tropicalis (20)

0,62

0,62

0,16 - 0,62

Candida parapsilosis (20)

0,62

0,62

0,31 - 1,25

Cryptococcus neoformans (32)

0,31

0,62

0,16 - 1,25

Aspergillus spp. (13)

1,25

1,25

0,31 - 2,50

Fusarium spp. (8)

2,50

2,50

1,25 - 10,00

Anaissie E. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10:665-8

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf Grundlage der

Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma in einer offenen

Dosisfindungsstudie an Krebspatienten mit febriler Neutropenie und an Patienten nach

Knochenmarktransplantation ermittelt, welche während 3 bis 20 Tagen innerhalb einer

Stunde eine AmBisome-Infusion von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag erhielten. Das

pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich erheblich von dem in der

Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit

höheren Plasmakonzentrationen (Cmax) von Amphotericin B und einer erhöhten

Exposition (AUC

0-24

) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu

konventionellem Amphotericin B. Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Zusammenfassung

der pharmakokinetischen Parameter für diese Studie.

Dosis

(mg/kg)

Dosis

Tag

N

C

high

(

g/ml)

AUC

0-24

(

g-h/ml)

AUC

0-

(

g-h/ml)

T

1/2

(h)

V

(l/kg)

V

ss

(l/kg)

Cl

(ml/h/kg)

7,3 ±3,8

27 ±14

32 ±15

10,7 ±6,4

0,58 ±0,40

0,44 ±0,27

39 ±22

17,2 ±7,1

65 ±33

71 ±36

8,1 ±2,3

0,69 ±0,85

0,40 ±0,37

51 ±44

57,6 ±21,0

269 ±96

294 ±102

6,4 ±2,1

0,22 ±0,17

0,16 ±0,10

21 ±14

83,7 ±43,0

476 ±371

534 ±429

8,5 ±3,9

0,26 ±0,15

0,18 ±0,10

25 ±22

Letzter

12,2 ±4,9

60 ±20

66 ±21

7,0 ±2,1

0,16 ±0,04

0,14 ±0,05

17 ±6

Letzter

31,4 ±17,8

197 ±183

213 ±196

6,3 ±2,0

0,18 ±0,13

0,16 ±0,09

22 ±15

Letzter

83,0 ±35,2

555 ±311

621 ±371

6,8 ±2,1

0,11 ±0,08

0,10 ±0,07

11 ±6

Letzter

62,4 ±17,7

382 ±148

417 ±155

6,9 ±0,9

0,20 ±0,07

0,17 ±0,05

20 ±7

Nach der Verabreichung von AmBisome wurde rasch ein Steady State erreicht (im

Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen Verabreichung). Die Pharmakokinetik nach der ersten

Dosis von AmBisome erscheint nicht linear, sodass die Serumkonzentrationen von

AmBisome mit steigender Dosis überproportional ansteigen. Es wird angenommen, dass

diese nicht proportionale Dosis-Wirkungskurve eine Folge der Sättigung der

retikuloendothelialen Clearance von AmBisome ist. Es wurde keine signifikante

Akkumulation des Arzneimittels nach wiederholter Verabreichung von 1 bis

7,5 mg/kg/Tag im Plasma beobachtet. Das Distributionsvolumen an Tag 1 und im Steady

State zeigt eine ausgedehnte Gewebeverteilung von AmBisome. Nach wiederholter

Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t

) von

AmBisome ungefähr 7 Stunden. Die Ausscheidung von AmBisome wurde nicht

untersucht. Die Stoffwechselwege von Amphotericin B und AmBisome sind nicht

bekannt.

Aufgrund der Größe der Liposomen erfolgt keine glomeruläre Filtration und renale

Ausscheidung von AmBisome, sodass eine Interaktion zwischen Amphotericin B und den

Zellen der distalen Tubuli vermieden und das nephrotoxische Potenzial, welches bei

konventionellen Amphotericin-B-Formen beobachtet wird, verringert wird.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von

AmBisome wurde nicht formell untersucht. Das begrenzte Datenmaterial weist darauf

hin, dass bei Patienten, die hämodialysiert oder filtriert werden, keine Dosisanpassung

notwendig ist. Die Verabreichung von AmBisome sollte jedoch während dieser Verfahren

vermieden werden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In subchronischen Toxizitätsstudien an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und

Ratten (3 Monate) mit Dosen, die der therapeutischen klinischen Dosis von 1 bis

3 mg/kg/Tag entsprachen oder bei manchen Tierarten auch niedriger lagen, waren Leber

und Nieren die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte

Zielorgane für die Toxizität vom Amphotericin B.

AmBisome war für bakterielle und Säugerzell-Systeme nicht mutagen.

Mit AmBisome wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche

Fortpflanzungsfunktion beobachtet und bei Ratten und Kaninchen keine embryofetale

Toxizität.

AmBisome hat seine Wirksamkeit im Tierversuch bei viszeraler Leishmaniose

(verursacht durch Leishmania infantum und Leishmania donovani) gezeigt. Die mit

Leishmania infantum infizierten Mäuse wurden mit AmBisome 3 mg/kg in 3 bis 7 Dosen

behandelt. Alle Dosierungsschemata von AmBisome wirkten bei Mäusen schneller als

Natriumstiboglukonat und zeigten keine Toxizität. Bei den mit Leishmania donovani

infizierten Mäusen wirkte AmBisome >5-mal effektiver und >25-mal weniger toxisch als

Amphotericin B.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Hydrogeniertes Phosphatidylcholin (Soja), Cholesterin, Distearoylphosphatidylglycerol,

Alpha-Tocopherol, Saccharose, Dinatriumsuccinat-Hexahydrat, Natriumhydroxid,

Salzsäure (Chloroform, Methanol, Wasser für Injektionen). Diese letzten drei Hilfsstoffe

werden bei der Herstellung entfernt.

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Dieses Arzneimittel ist nicht mit Salzlösungen kompatibel und darf nicht mit anderen

Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit des Pulvers in der Original-Durchstechflasche beträgt 4 Jahre.

Das Verfalldatum ist auf der Umverpackung mit dem Hinweis „Verw. bis:“ und

anschließend 6 Ziffern angeben; die ersten zwei Ziffern geben den letzten Tag des Monats

an, die nächsten 4 Ziffern das Jahr, in dem das Arzneimittel verfällt.

Haltbarkeit von AmBisome nach dem Öffnen der Durchstechflasche aus

mikrobiologischer Sicht: Da das Arzneimittel kein bakteriostatisches Mittel enthält, muss

die rekonstituierte oder verdünnte Lösung sofort verwendet werden.

Verzögerungen vor der Anwendung und die Lagerungsbedingungen liegen in der

Verantwortung des Benutzers und eine Lagerdauer von 24 Stunden bei 2-8 °C darf nicht

überschritten werden, wenn die Lösung unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen rekonstituiert wird.

Aus physikalisch-chemischer Sicht wurden jedoch folgende Daten nachgewiesen:

Haltbarkeit nach der Rekonstitution:

Bis zu 24 Stunden bei 25 ± 2 ºC unter Umgebungslichtbedingungen für

Durchstechflaschen aus Glas

Bis zu 7 Tage bei 2-8 ºC für Durchstechflaschen aus Glas

Bis zu 7 Tage bei 2-8 ºC für Spritzen aus Polypropylen

Haltbarkeit nach Verdünnung mit Glukose:

PVC- oder Polyolefin-Infusionsbeutel: siehe Tabelle

Lösungsmittel

Verdün

nung

Konz. Ampho B

mg/ml

Max.

Lagerzeitraum bei

Max.

Lagerzeit

raum bei 25

% Glukose

7 Tage

72 Stunden

7 Tage

72 Stunden

1/20

7 Tage

24 Stunden

% Glukose

48 Stunden

72 Stunden

% Glukose

48 Stunden

72 Stunden

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Lyophilisat in der geschlossenen Durchstechflasche aufbewahren. Nicht über 25 °C

lagern.

Lagerungsbedingungen von rekonstituiertem oder verdünntem AmBisome, siehe

Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Packung enthält 10 Durchstechflaschen (15 ml, 20 ml) AmBisome; steriles,

lyophilisiertes, gelbes Pulver oder Masse von 50 mg Amphotericin B und 10 einzeln

verpackte 5-Mikron-Filter.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise

zur Handhabung

AMBISOME IST AUSSCHLIESSLICH FÜR DIE ANWENDUNG IN KLINIKEN

VORGESEHEN UND DARF NUR UNTER GENAUER MEDIZINISCHER AUFSICHT

VERABREICHT WERDEN.

Dieses Arzneimittel ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen.

LESEN SIE DEN GESAMTEN ABSCHNITT AUFMERKSAM DURCH, BEVOR SIE

DIE LÖSUNG ZUBEREITEN.

AmBisome ist NICHT austauschbar mit anderen Amphotericin-haltigen

Arzneimitteln.

AmBisome muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (ohne antibakterielle

Wirkstoffe) rekonstituiert werden und darf nur mit einer (5%-, 10%- oder

20%igen) Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.

Die Anwendung einer anderen als der empfohlenen Lösung oder die Anwesenheit eines

antibakteriellen Wirkstoffs (z. B. Benzylalkohol) in der Lösung kann zur Ausfällung von

AmBisome führen.

AmBisome ist NICHT kompatibel mit Natriumchlorid-Lösung und darf niemals mit

Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert oder verdünnt oder durch einen intravenösen

Zugang verabreicht werden, der vorher für Natriumchlorid verwendet wurde, es sei denn,

dieser wurde vorher mit einer (5%-, 10%- oder 20%igen) Glukoselösung gespült. Ist dies

nicht praktikabel, so sollte AmBisome durch einen separaten Zugang verabreicht werden.

AmBisome darf NICHT mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.

Bei allen Arbeitsschritten ist strikt auf aseptische Arbeitsweise zu achten, da weder

AmBisome noch die zur Rekonstitution und Verdünnung angegebenen Lösungen

Konservierungsmittel oder antibakterielle Wirkstoffe enthalten.

Die Durchstechflaschen mit AmBisome, die 50 mg Amphotericin B enthalten, werden

wie folgt vorbereitet:

Geben Sie 12 ml Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche

AmBisome, sodass eine Lösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml

Amphotericin B entsteht.

SOFORT nach der Zugabe von Wasser ist DIE DURCHSTECHFLASCHE 30

SEKUNDEN LANG KRÄFTIG ZU SCHÜTTELN, damit sich das AmBisome

vollständig auflöst. Nach der Rekonstitution ist das Konzentrat eine

durchscheinende, gelbe Dispersion. Kontrollieren Sie Durchstechflasche visuell

auf Partikel und schütteln Sie so lange, bis eine komplette Dispersion erreicht ist.

Die Dispersion darf nicht verwendet werden, wenn Anzeichen für die Ausfällung

von Partikeln vorliegen.

Berechnen Sie die benötigte Menge von rekonstituiertem AmBisome (mit einer

Konzentration von 4 mg/ml), die weiter verdünnt werden soll (siehe Tabelle

unten).

Die Infusion mit einer endgültigen Konzentration im empfohlenen Bereich von

2,00 mg/ml bis 0,20 mg/ml Amphotericin B als AmBisome wird erreicht, indem

man das rekonstituierte AmBisome mit zwischen einem (1) und neunzehn (19)

Volumenanteilen (5%-, 10%- oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung verdünnt

(siehe Tabelle unten).

Ziehen Sie das berechnete Volumen der rekonstituierten AmBisome-Lösung

(4 mg/ml) in eine sterile Spritze auf. Überführen Sie die AmBisome-Lösung über

den in der Packung enthaltenen 5-Mikron-Filter in einen sterilen PVC- oder

Polyolefin-Behälter mit der richtigen Menge (5%-, 10%- oder 20%iger) Glukose-

Infusionslösung.

Beispiel für die Zubereitung der AmBisome-Infusionslösung bei einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in

5%iger Glukose-Infusionslösung.

Gewicht

(kg)

Anzahl

Durch-

stech-

flaschen

Zur weiteren

Verdünnung

zu ent-

nehmende

Menge

AmBisome

(mg)

Volumen

rekonsti-

tuiertem

AmBisome

(ml)*

Zur Herstellung einer

Konzentration von

0,2 mg/ml

(1/19 Verdünnung)

Zur Herstellung einer

Konzentration von

2,0 mg/ml

(1/2 Verdünnung)

Benötigtes

Volumen

5%iger

Dextrose

(ml)

Gesamt-

volumen

(ml;

AmBisome

plus 5%ige

Dextrose)

Benötigtes

Volumen

5%iger

Dextrose

(ml)

Gesamt-

volumen

(ml;

AmBisome

plus 5%ige

Dextrose)

142,5

18,75

356,25

18,75

37,5

41,25

783,75

41,25

82,5

52,5

997,5

1.050

52,5

63,75

1.211,25

1.275

63,75

127,5

* Jede Durchstechflasche von AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke

rekonstituiert, um eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B zu erhalten.

Ein integrierter Membranfilter kann zur intravenösen Infusion von AmBisome verwendet

werden. Der durchschnittliche Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht kleiner als

1,0 Mikron sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences International Ltd

Granta Park

Abington, Cambridgeshire

CB21 6GT

Vereinigtes Königreich

8.

ZULASSUNGSNUMMER

BE166257

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Juli 1994

Datum der Verlängerung der Zulassung: 14. September 2007

10.

STAND DER INFORMATION

XX/2017

Zulassungsdatum: 12/2017