AmBisome

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • AmBisome lyophilisiertes Injektionspräparat
  • Darreichungsform:
  • lyophilisiertes Injektionspräparat
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: amphotericinum B 50 mg, phosphatidylcholinum e soja hydrogenatum, cholesterolum, distearoylphosphatidylglycerolum natricum, int-rac-alfa-tocopherolum, Zucker, dinatrii succinas hexahydricus, Säure hydrochloridum oder natrii hydroxidum, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • AmBisome lyophilisiertes Injektionspräparat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika human
  • Therapiebereich:
  • Antimykotikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 53342
  • Berechtigungsdatum:
  • 19-12-1996
  • Letzte Änderung:
  • 07-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

AmBisome®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Zusammensetzung

Wirkstoff: liposomales Amphotericin B.

Hilfsstoffe: hydriertes Sojaphosphatidylcholin, Cholesterin, Distearoylphosphatidylglycerol, α-

Tocopherol, Saccharose, Dinatriumsuccinat-Hexahydrat.

Jede AmBisome Durchstechflasche enthält 0,9 g verwertbare Kohlenhydrate.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.).

1 Durchstechflasche enthält:

50 mg liposomales Amphotericin B.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen durch gegenüber Amphotericin B

sensible Erreger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Empirische Behandlung von vermuteten Pilzinfektionen bei Patienten mit febriler Neutropenie.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von AmBisome ist produktspezifisch und darf deshalb NICHT auf andere

Amphotericin-B-haltigen Arzneimittel angewendet werden.

Die Dosierung von AmBisome muss individuell an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten

angepasst werden.

AmBisome ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30-60 Minuten zu verabreichen. Für

Dosen über 5 mg/kg/Tag empfiehlt sich eine intravenöse Infusion über 2 Stunden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die intravenöse Infusion empfohlene

Konzentration liegt zwischen 0,20 mg/ml und 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome. Für

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe

«Hinweise für die Handhabung».

Empfohlene Dosierung

Erwachsene

Die Höhe der Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach den Krankheitserregern

und nach dem Schweregrad der Erkrankung. In der Regel genügt eine kumulative Dosis von 1 bis 3 g

Amphotericin B als AmBisome während einer 3- bis 4-wöchigen Behandlung. Bei Mucormykosen

kann eine längere Behandlungsdauer erforderlich sein (bis zu 8 Wochen, in Einzelfällen bei tiefen

Infektionen auch länger; siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die für die einzelnen Indikationen empfohlene Dosierung von AmBisome ist nachfolgend

angegeben:

Systemische Pilzinfektionen durch Aspergillus (einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose),

Candida oder Cryptococcus: Die Standarddosis beträgt 3 mg/kg/Tag. Bei Bedarf kann die Dosis auf

bis zu 5 mg/kg/Tag erhöht werden.

Mucormykosen: Zur Dosierung bei Mucormykosen liegen keine kontrollierten Studien und nur

limitierte Daten aus der Literatur vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Standarddosis beträgt

im allgemeinen 5 mg/kg/Tag. In publizierten Studien wurden, insbesondere bei Beteiligung des ZNS,

Dosen bis 10 mg/kg/Tag (in Einzelfällen bis 14 mg/kg/Tag) verwendet.

Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten: Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg/kg/Tag.

Empirische Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febriler Neutropenie: Die empfohlene

Tagesdosis beträgt 3 mg/kg. Je nach Grunderkrankung, klinischem Zustand und Alter des Patienten

kann AmBisome über 10-14 Tage oder bis zur Rückbildung der Neutropenie verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Pädiatrische Patienten

Bei Kindern ab 2 Jahren sowie bei Jugendlichen entspricht die Dosierung pro kg Körpergewicht

jener bei Erwachsenen.

Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg der Sicherheit und

Wirksamkeit von AmBisome vor. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung daher nur nach

sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

In klinischen Studien wurde AmBisome bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung

(einschliesslich solcher mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz) in einer Dosierung von 1-

5 mg/kg/Tag eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Dosierungsintervalle

erforderlich war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Die Pharmakokinetik von liposomalem Amphotericin B wurde bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, ausser wenn nach

Meinung des Arztes bzw. der Ärztin die zu behandelnde Infektion lebensbedrohlich ist und nur mit

AmBisome behandelt werden kann.

AmBisome soll bei gewöhnlichen oberflächlichen oder klinisch nicht nachweisbaren Pilzinfektionen,

die nur durch positive Blut- oder Hauttests bestätigt werden können, nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Im Zusammenhang mit der Infusion von AmBisome wurden anaphylaktische und anaphylaktoide

Reaktionen beobachtet. Falls eine schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion auftritt, muss

die Infusion sofort abgebrochen werden, und der Patient darf keine weiteren Infusionen von

AmBisome erhalten.

Weitere schwere infusionsbedingte Reaktionen können während der Verabreichung von

Amphotericin–B-haltigen Arzneimitteln, einschliesslich AmBisome, auftreten. Am häufigsten

wurden dabei Fieber und Schüttelfrost beobachtet, seltener eines oder mehrere der folgenden

Symptome: Engegefühl in der Brust oder Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus, Flush,

Tachykardie, Hypotonie und Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie,

Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen). Diese Symptome klingen nach Beendigung der

Infusion rasch ab und treten nicht unbedingt bei jeder weiteren Dosis erneut auf.

Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen

bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die

konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin-B-Lipidkomplex erhalten hatten.

Obwohl die infusionsbedingten Reaktionen unter AmBisome gewöhnlich nicht schwerwiegend sind,

sollten Vorsichtsmassnahmen zur Vorbeugung bzw. Behandlung dieser Reaktionen getroffen

werden. Klinischen Erfahrungen zufolge wurden folgende Massnahmen erfolgreich zur Vorbeugung

bzw. Behandlung solcher Reaktionen eingesetzt:

·langsamere Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden)

·Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison.

Schwere infusionsbedingte Reaktionen können allerdings das endgültige Absetzen von AmBisome

erforderlich machen.

Nephrotoxizität

Amphotericin B ist nephrotoxisch. Bei AmBisome erfolgt aufgrund der Grösse der Liposomen keine

glomeruläre Filtration und renale Ausscheidung, so dass eine Interaktion zwischen Amphotericin B

und den Zellen der distalen Tubuli vermieden und dadurch gegenüber konventionellem

Amphotericin B das nephrotoxische Potenzial reduziert wird.

Konventionelles Amphotericin B führt nach intravenöser Applikation häufig zu Störungen der

Nierenfunktion. Zu Beginn der Therapie fällt die glomeruläre Filtrationsrate fast immer ab (um bis

zu 40%). Bei der Mehrzahl der Behandelten bleibt sie über die gesamte Therapiedauer erniedrigt.

Gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg der Serumkonzentration von harnpflichtigen Substanzen

wie Kreatinin und Harnstoff. Gelegentlich werden bleibende Nierenfunktionsstörungen über das

Therapieende hinaus beobachtet. Bei ca. 20% der Patienten kann es zu einer Hypokaliämie infolge

einer renalen Azidose kommen.

In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-

Anstieg um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger

(jeweils p<0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder

Amphotericin-B-Lipidkomplex (14-15% versus 42%).

AmBisome ist, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität, weniger toxisch als

konventionelles Amphotericin B. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten

Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.

In Studien, in denen eine Dosierung von 3 mg/kg/Tag AmBisome mit höheren Dosierungen (5, 6

bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte

Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz

beobachtet.

Regelmässige Kontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der

Nieren- und Leberfunktion und der Hämatopoese sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei

Patienten, welche gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe

«Interaktionen»). Wegen des Hypokaliämierisikos kann im Verlauf der AmBisome-Behandlung eine

entsprechende Kaliumsubstitution erforderlich werden. Falls es zu einer klinisch relevanten

Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss

eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen

werden.

Therapie von Mucormykosen

Zur Therapie von Mucormykosen wurden auch höhere Dosen als 5 mg/kg/Tag eingesetzt, wobei ein

klarer Beleg einer besseren Wirksamkeit höherer Dosen nicht erbracht werden konnte. Da die

Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen von liposomalem Amphotericin B in der

Behandlung der Mucormykosen begrenzt ist, sollten solche Dosen nur nach sorgfältiger individueller

Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Gleichzeitige Anwendung von Leukozyten-Transfusionen

Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach

einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität

berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand

zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen.

Bei der Behandlung von Diabetikern muss beachtet werden, dass AmBisome ungefähr 900 mg

Saccharose pro Durchstechflasche enthält.

AmBisome sollte bei Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz nicht angewendet

werden.

Interaktionen

Spezifische Interaktionsstudien mit AmBisome wurden nicht durchgeführt. Von Amphotericin B

sind pharmakodynamische Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln bekannt, welche vermutlich

auch für AmBisome gelten:

Nephrotoxische Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amphotericin B mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen (wie

z.B. Ciclosporin, Aminoglykosiden oder Pentamidin) ist das Risiko einer arzneimittelbedingten

Nephrotoxizität bei manchen Patienten erhöht. Allerdings ging AmBisome bei Patienten, die

gleichzeitig Ciclosporin und/oder Aminoglykoside erhielten, mit einer im Vergleich zu

konventionellem Amphotericin B signifikant geringeren Nephrotoxizität einher. Bei Patienten, die

AmBisome zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten, wird eine regelmässige

Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.

Antineoplastische Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe kann sich die Gefahr von

Nephrotoxizität, Bronchospasmen und Hypotonie erhöhen. Die gleichzeitige Gabe antineoplastischer

Wirkstoffe sollte mit Vorsicht erfolgen.

Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) und Diuretika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden, ACTH und (Schleifen- oder Thiazid-)

Diuretika kann eine Hypokaliämie verstärkt auftreten.

Antimykotika

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Flucytosin kann die Toxizität von Flucytosin durch eine

mögliche Erhöhung der zellulären Aufnahme und/oder durch Verminderung der renalen

Ausscheidung von Flucytosin zunehmen.

Digitalis-Glykoside und Muskelrelaxantien

Da AmBisome zu einer Hypokaliämie führen kann, können die Toxizität von Digitalis sowie die

kurareartige Wirkung von Muskelrelaxantien verstärkt werden.

Leukozyten-Transfusion

Bei gleichzeitiger Gabe von Amphotericin B und einer Leukozyten-Transfusion wurde über eine

akute pulmonale Toxizität berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetische Interaktionen von Amphotericin B sind hingegen nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben, dass AmBisome bei diesen Tierarten kein

teratogenes Potenzial aufweist.

Die Sicherheit von AmBisome bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht.

Zwar wurden systemische Pilzinfektionen bei schwangeren Frauen erfolgreich und ohne

offensichtliche Auswirkungen auf den Feten mit konventionellem Amphotericin B behandelt, doch

reicht die Zahl der berichteten Fälle nicht aus, um Rückschlüsse auf die Sicherheit von AmBisome in

der Schwangerschaft ziehen zu können.

AmBisome darf während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn dies eindeutig

erforderlich ist.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Amphotericin B in die Muttermilch übertritt, wird stillenden Frauen

empfohlen, abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von AmBisome auf die Fahrtüchtigkeit und/oder das Bedienen von Maschinen wurde

nicht untersucht. Einige der unten beschriebenen unerwünschten Wirkungen von AmBisome können

jedoch die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu infusionsbedingten Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die häufigsten

infusionsbedingten Reaktionen, mit denen bei Verabreichung von AmBisome zu rechnen ist, sind

Fieber und Schüttelfrost.

Gepoolte Studiendaten aus randomisierten und kontrollierten klinischen Studien an über

1'000 Patienten, bei denen AmBisome und konventionelles Amphotericin B verglichen wurden,

zeigten, dass der Schweregrad und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei mit AmBisome

behandelten Patienten deutlich geringer waren als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B

erhielten.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeit

angegeben, welche unter AmBisome in klinischen Studien (insgesamt n=688) oder während der

Marktüberwachung beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 - <1/10), gelegentlich

(≥1/1'000 - <1/100), selten (≥1/10'000 - <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend

überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht

abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Nicht bekannt: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktionen.

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen

(einschliesslich angioneurotischem Ödem).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (19%).

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Konvulsionen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand.

Gefässerkrankungen

Häufig: Vasodilatation, Flush, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (15%), Erbrechen (10%).

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperbilirubinämie, Veränderungen der Leberwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Nicht bekannt: Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie oder Knochenschmerzen),

Rhabdomyolyse (im Zusammenhang mit Hypokaliämie).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg von Kreatinin und/oder Harnstoff im Blut.

Nicht bekannt: Niereninsuffizienz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (45%), Schüttelfrost (21%).

Häufig: Brustschmerzen.

Unter Therapie mit konventionellem Amphotericin B wurde darüber hinaus in seltenen Fällen über

folgende unerwünschten Wirkungen berichtet: Doppelbilder und andere Sehstörungen, Tinnitus,

vorübergehender Hörverlust und Blutdruckanstieg.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung von AmBisome kann ein erhöhter Schweregrad der unter

«Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Wirkungen erwartet werden. Falls eine Überdosierung

auftreten sollte, muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden. Der klinische Zustand,

einschliesslich der Nieren- und Leberfunktion, der Serumelektrolyte und des hämatologischen Status,

ist sorgfältig zu überwachen. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse scheint auf die Elimination

von AmBisome keinen Einfluss zu haben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AA01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Amphotericin B ist ein makrozyklisches Polyen-Antimykotikum, das von Streptomyces nodosus

produziert wird.

Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen

wie Phospholipiden. Phospholipide ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-

Doppelschichten an. Aufgrund seiner lipophilen Komponente kann Amphotericin B in die Lipid-

Doppelschicht der Liposomen eingebaut werden.

Amphotericin B wirkt je nach der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der

Empfindlichkeit des Pilzes fungistatisch oder fungizid. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff an

Sterole in der Zellmembran des Pilzes bindet, was zu einer Änderung der Membranpermeabilität

führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten können. Die Zellmembranen von

Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung von Pilz-

und Säugerzellen durch Amphotericin B auf einem gemeinsamen Mechanismus beruht.

Mikrobiologie

Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine hohe Aktivität

gegen viele Pilz-Spezies.

Vor Beginn der Therapie sollten Proben für Pilzkulturen und andere relevante Laboruntersuchungen

(Serologie, Histopathologie) genommen werden, um die verursachenden Organismen zu

identifizieren. Die Therapie kann eingeleitet werden, bevor die Ergebnisse der Kulturen und anderer

Laboruntersuchungen bekannt sind; sobald die Ergebnisse vorliegen, sollte jedoch die anti-infektive

Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Empfindlichkeit für ausgewählte Spezies kann geographisch und in Abhängigkeit von der Zeit

variieren und regionale Informationen bezüglich der Empfindlichkeit sind, insbesondere bei der

Behandlung von schweren Infektionen, ggf. zu berücksichtigen. Die Angaben in Tabelle 1 und 2

dienen als Orientierungshilfe für die Wahrscheinlichkeit, ob Mikroorganismen empfindlich

gegenüber AmBisome sein werden.

Empfindlichkeitstestungen für Hefen und sporenbildende Schimmelpilze, welche den Angaben in

Tabelle 1 und 2 zugrundeliegen, wurden entsprechend den Methoden des Antifungal Susceptibility

Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-

EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41) durchgeführt.

Tabelle 1: In vitro-Empfindlichkeit von Hefepilzen gegenüber AmBisome

Spezies

Anzahl der Isolate *MHK Bereich [µg/ml]

Candida-Spezies

C. albicans

0,015-0,12

C. glabrata

0,5-1

C. parapsilosis

0,5-1

C. krusei

0,5-2

C. lusitaniae

0,06-0,125

C. tropicalis

0,25-1

C. guilliermondii

0,06-0,12

Andere

Saccharomyces cerevisiae 3

0,03-0,06

Cryptococcus neoformans

var. neoformans

0,06-0,12

Cryptococcus neoformans

var. gattii

0,03-0,06

Trichosporon inkin

0,03-0,06

Trichosporon asahii

0,01-0,03

Geotrichum candidum

0,06-0,25

* MHK: Minimale Hemmkonzentration

Tabelle 2: In vitro-Empfindlichkeit von Schimmelpilzen gegenüber AmBisome

Spezies

Anzahl der Isolate *MHK Bereich [µg/ml]

Aspergillus-Spezies

A. fumigatus

0,5-2

A. terreus

A. flavus

A. niger

Zygomycetes (Mucorales)

Rhizomucor-Spezies

0,3-0,125

Absidia corymbifera

0,125-1

Absidia-Spezies

0,5-2

Rhizopus microsporus var.

oligosporus

0,03-0,25

Rhizopus oryzae

Rhizopus-Spezies

Mucor hiemalis

0,03-0,5

Mucor-Spezies

0,03-0,5

Cunninghamella-Spezies

0,5-4

Andere

Scedosporium prolificans

>8

Scedosporium apiospermum 3

Penicillium marneffei

0,03-0,25

Penicillium-Spezies

0,5-1

Fusarium solani

Fusarium oxysporum

0,03-0,5

Sporothrix schenckii

Curvularia lunata

0,125-0,5

Bipolaris australiensis

0,01-0,06

Rhinocladiella aquaspersa

0,5-1

* MHK: Minimale Hemmkonzentration

Amphotericin B zeigt nur minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien und Viren.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von AmBisome wurde in mehreren klinischen Studien zur Behandlung

systemischer Pilzinfektionen und zur Therapie von Fieber unbekannter Ursache bei neutropenischen

Patienten untersucht.

Invasive Fadenpilzinfektionen (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), einschliesslich

Aspergillus spp.:

Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI

wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad)

bei immunkompromittierten, meist neutropenischen Erwachsenen und Kindern (>30 Tage)

untersucht. Zunächst erhielten die Patienten liposomales Amphotericin B in einer verblindeten Phase

über 14 Tage in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag (sogenannte Standarddosierung; n=107) oder von

10 mg/kg/Tag (sogenanntes Loading-Dose-Regime; n=94). Anschliessend wurden alle Patienten

unverblindet mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag weiterbehandelt und über insgesamt 12 Wochen

beobachtet. Die Ansprechrate betrug unter der Standarddosierung 50%, unter dem Loading-Dose-

Regime 46%. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeitdauer bis zur

Entfieberung war mit 6 versus 5 Tagen zwischen den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. 12

Wochen nach der ersten Gabe von AmBisome betrug die Überlebensrate unter der

Standarddosierung 72%, unter dem Loading-Dose-Regime 59% (Unterschied statistisch nicht

signifikant).

Mucormykosen:

Kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit Mucormykosen liegen nicht vor. Die Beurteilung

stützt sich daher auf publizierte Daten. Dabei handelt es sich in der Mehrzahl um retrospektive

Erhebungen (mit meist geringen Fallzahlen). Als prädisponierende Grunderkrankungen dominierten

in den meisten Studien maligne hämatologische Erkrankungen (einschliesslich solcher nach HSZT,

teilweise mit Graft-versus-Host-Reaktion) und Diabetes mellitus. Häufigste Infektionslokalisationen

waren (in Abhängigkeit von der jeweiligen Grunderkrankung) Lunge und rhino-orbito-zerebraler

Befall. Eine disseminierte Pilzinfektion fand sich je nach Studie bei bis zu 20% der Patienten. Als

Erregerspecies wurden meist Rhizopus- oder Lichtheimia-Species nachgewiesen.

In diesen Studien wurden im allgemeinen Dosen zwischen 3 und 10 mg/kg/Tag verabreicht, wobei

die meisten Daten für eine Dosierung von 5 mg/kg/Tag vorliegen. Je nach Lokalisation der Infektion

erfolgte ausserdem ein chirurgisches Debridement. Das beobachtete Ansprechen auf die Behandlung

unterschied sich in Abhängigkeit von prädisponierender Grunderkrankung und Lokalisation der

Infektion. Im allgemeinen wurde über ein Ansprechen bei etwa 30-40% der behandelten Patienten

berichtet.

Candida-Infektionen:

In vergleichenden randomisierten Studien mit AmBisome versus konventionellem Amphotericin B

bei bestätigten Candida-Infektionen war die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar.

Wirksamkeit bei febriler Neutropenie:

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie war AmBisome, in einer Dosis von

3 mg/kg/Tag, sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem

Fieber und vermuteter Pilzinfektion ebenso wirksam wie konventionelles Amphotericin B.

Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten

Bei Jugendlichen sowie bei Kindern ab 2 Jahren wurden sowohl manifeste systemische

Pilzinfektionen als auch vermutete Pilzinfektionen (bei febriler Neutropenie) erfolgreich mit

AmBisome behandelt.

Für Kinder <2 Jahre liegen hingegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von

Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach

Knochenmarkstransplantation untersucht, die während 3 bis 20 Tagen jeweils eine Infusion von

AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag innerhalb einer Stunde erhielten. Das pharmakokinetische

Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil

von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin-B-

Spitzenkonzentrationen (Cmax) und einer erhöhten Exposition (AUC0-24) nach der Verabreichung

von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.

Absorption

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 mg/kg bis 7,5 mg/kg AmBisome lag die

Cmax zwischen 7,3 (± 3,8) µg/ml und 83,7 (± 43,0) µg/ml. Die AUC0-24 lag zwischen 27 (± 14)

µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.

Minimale oder maximale pharmakokinetische Werte ergeben sich nicht notwendigerweise bei den

niedrigsten bzw. höchsten Dosen.

Die Pharmakokinetik nach der ersten Dosis von AmBisome ist nichtlinear, d.h. die Amphotericin-B-

Serumkonzentrationen steigen mit zunehmender Dosis überproportional an. Es wird angenommen,

dass diese nicht proportionale Dosis-Konzentrations-Kurve eine Folge der Sättigung der

retikuloendothelialen Clearance von AmBisome ist.

Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter

Verabreichung von 1,0-7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation von

Amphotericin B im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen

12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311)

µg•h/ml.

Distribution

AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte

kein freies Amphotericin B im Plasma nachgewiesen werden.

Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (>95%)

aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an

Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.

Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies

deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.

Metabolismus

AmBisome wird vermutlich nicht metabolisiert, sondern mittels Phagocytose durch die

Makrophagen des retikuloendothelialen Systems eliminiert. Möglicherweise tragen auch andere

endozytotische Prozesse zur Elimination bei.

Elimination

Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t½β) von

Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von AmBisome sind nicht

untersucht worden. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass bei dialysepflichtigen Patienten

keine Dosisanpassung notwendig ist. Die Verabreichung von AmBisome sollte jedoch während der

Dialyse vermieden werden.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ambisome wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht

untersucht.

Präklinische Daten

In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten

(3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische

Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.

AmBisome war in bakteriellen Systemen und Säugerzell-Systemen nicht mutagen.

Mit AmBisome wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche

Fortpflanzungsfunktion beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

AmBisome ist nicht mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit anderen Arzneimitteln

oder Elektrolyten gemischt werden. Bestehende intravenöse Katheter müssen vor der Infusion von

AmBisome mit Glukoselösung gespült werden. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über

einen getrennten venösen Zugang verabreicht werden.

Interferenz mit diagnostischen Methoden

Die PHOSm-Analyse (wie in spezifischen Laboranalysegeräten benutzt) zur quantitativen

Bestimmung des anorganischen Phosphats kann zu falsch positiven Erhöhungen der

Serumphosphatwerte führen.

Haltbarkeit

Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung

AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das

rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet

wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und

dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung

unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Rekonstituiertes AmBisome

Die chemische und physikalische In-use-Stabilität wurde wie folgt gezeigt:

·Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2 °C, bei Raumbeleuchtung.

·Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2-8 °C.

·Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2-8 °C.

Nicht einfrieren.

Mit Glukose verdünntes AmBisome

Die chemische und physikalische In-use-Stabilität ist in Infusionsbeuteln bei Raumbeleuchtung wie

folgt gezeigt worden:

Verdünnungsmittel

Verdünnung

Konzentration

von Amphotericin B

(mg/ml)

Maximale Lagerzeit

bei 2-8 °C

Maximale Lagerzeit

bei 25 ± 2 °C

5%ige Glukoselösung

7 Tage

48 Stunden

7 Tage

48 Stunden

1:20

4 Tage

24 Stunden

10%ige Glukoselösung 1:2

48 Stunden

72 Stunden

20%ige Glukoselösung 1:2

48 Stunden

72 Stunden

Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25 °C lagern.

Teilweise verwendete Durchstechflaschen nicht zur weiteren Verwendung an Patienten aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

LESEN SIE DIESEN ABSCHNITT VOLLSTÄNDIG UND SORGFÄLTIG DURCH, BEVOR SIE

DIE REKONSTITUTION BEGINNEN.

AmBisome muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (ohne Konservierungsmittel,

antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum) rekonstituiert werden und darf nur in (5%iger,

10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.

Die Verwendung von anderen als den empfohlenen Lösungsmitteln oder der Zusatz eines

Konservierungsmittels, antimikrobiellen Wirkstoffes oder Bakteriostatikums (z.B. Benzylalkohol)

zur Lösung kann zur Ausfällung von AmBisome führen.

AmBisome ist NICHT mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit

Natriumchloridlösung rekonstituiert oder verdünnt werden oder durch einen intravenösen Zugang

verabreicht werden, der zuvor für Natriumchloridlösung verwendet wurde, ohne dass dieser zuerst

mit (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung gespült wurde. Falls dies nicht

möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten Zugang verabreicht werden.

AmBisome darf NICHT mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.

Bei allen Arbeitsschritten ist eine aseptische Handhabung strengstens einzuhalten, da weder

AmBisome noch die zur Rekonstitution und Verdünnung angegebenen Materialien ein

Konservierungsmittel, antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum enthalten.

AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin werden wie folgt zubereitet:

Zubereitung der Infusionslösung

1.12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zu einer AmBisome Durchstechflasche zugeben, um

eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin zu erhalten.

2.UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers DIE DURCHSTECHFLASCHE während

30 Sekunden KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Die

Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion

erreicht ist.

3.Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml)

berechnen (siehe Tabelle unten).

4.Die Infusionslösung erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19

Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukoselösung zur Infusion, die eine

Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 2,00 mg/ml bis 0,20 mg/ml Amphotericin als

AmBisome ergibt (siehe Tabelle unten).

5.Das berechnete Volumen rekonstituiertes AmBisome mit einer sterilen Spritze entnehmen. Unter

Verwendung des mitgelieferten 5-µm-Filters die AmBisome-Lösung einem sterilen Behälter

zufügen, der die korrekte Menge an (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glukose-Infusionslösung

enthält.

Zur intravenösen Infusion von AmBisome kann ein zwischengeschalteter Membranfilter verwendet

werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht weniger als 1,0 µm betragen.

Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionslösung in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in

5%iger Glukoselösung zur Infusion

Gewicht

(kg)

Anzahl

Durchstechflaschen

Menge

AmBisome

(mg) zur

Entnahme

für die

weitere

Verdünnung

Volumen

rekonstituierte

s AmBisome

(ml)*

Zur Herstellung einer

Konzentration von 0,2 mg/ml

(Verdünnung 1:20)

Zur Herstellung einer

Konzentration von 2,0

(Verdünnung 1:2)

Volumen der

erforderlichen

5%igen

Glukoselösung

(ml)

Gesamt-volumen

(ml; AmBisome

plus 5%ige

Glukoselösung)

Volumen der

erforderlichen

5%igen

Glukoselösung

(ml)

142,5

18,75

356,25

18,75

41,25

783,75

41,25

52,5

997,5

1'050

52,5

63,75

1'211,25

1'275

63,75

* Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke

rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen.

Zulassungsnummer

53342 (Swissmedic).

Packungen

AmBisome, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

1 Durchstechflasche/1 Filter (5 µm) [A]

10 Durchstechflaschen/10 Filter (5 µm) [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

Dezember 2016.

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