Alkeran

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Alkeran Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung 50 mg
  • Dosierung:
  • 50 mg
  • Darreichungsform:
  • Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Alkeran Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung 50 mg
    Belgien
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AFMPS - Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé - Belgium
  • Zulassungsnummer:
  • BE164561
  • Letzte Änderung:
  • 06-04-2018

Packungsbeilage

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

INFORMATIONEN

SCHACHTEL

FÜR

ALKERAN

PULVER

LÖSUNGSMITTEL ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG)

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ALKERAN 2 mg Filmtabletten

ALKERAN 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Melphalan

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Tabletten : 2 mg Melphalan.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: 50 mg Melphalan zum

Auflösung in 10 ml Lösungsmittel.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Tabletten :

Filmtabletten (nicht trennbar).

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

I.V. Perfusion – regionale Perfusion durch intraarteriellen Verabreichungsweg.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

1.

Alkeran

Tabletten:

angezeigt

Behandlung

multiplen

Myeloms

fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms.

Alkeran kann allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika bei Patienten mit

fortgeschrittenem Mammakarzinom eine therapeutisch signifikante Wirkung haben.

Alkeran ist bei der Behandlung von Polycythaemia vera aktiv.

2.

Injizierbares Alkeran: Bei Verabreichung als regionale arterielle Perfusion ist Alkeran bei der

Behandlung von lokalen malignen Tumoren und lokalen Sarkomen im Weichteilgewebe der

Extremitäten angezeigt.

Das intravenös verabreichte Alkeran in konventioneller Dosierung kann zur Behandlung eines

multiplen Myeloms eingesetzt werden.

Alkeran intravenös hat sich allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika als ebenso

wirksam erwiesen wie in der oralen Verabreichung bei der Behandlung des multiplen Myeloms.

Ovarialkarzinom: bei ca. 50 % der Patienten mit fortgeschrittenem Ovarialadenokarzinom erreicht

man entweder allein oder in Kombination ein objektives Ansprechen.

3.

Hochdosiertes i.v. injizierbares Alkeran: kann bei der Behandlung :

des multiplen Myeloms: Bei 50 % der Patienten, die höhere Dosen von Alkeran zur i.v.-

Anwendung mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben, entweder als

Therapie erster Wahl oder als Konsolidierungstherapie einer konventionellen Chemotherapie,

wurden komplette Remissionen erzielt;

des fortgeschrittenen Neuroblastoms bei Kindern: Höhere Dosen von Alkeran zur i.v.-Anwendung

mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation wurden alleine oder in Kombination mit einer

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Bestrahlung und/oder anderen Zytostatika als Konsolidierungstherapie einer konventionellen

Chemotherapie angewendet.

In einer prospektiven, randomisierten Studie mit höheren Dosen von Alkeran zur i.v.-Anwendung

im Vergleich zum Abbruch jeglicher Therapie zeigte sich eine signifikante Verlängerung der

erkrankungsfreien Überlebenszeit.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

1. Erwachsene:

Alkeran ist ein Zytostatikum, das zur Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es sollte daher nur

von erfahrenen Ärzten in der Behandlung von malignen Erkrankungen verwendet werden. Wegen der

myelodepressiven Wirkung von Alkeran ist eine regelmäßige Blutbildkontrolle mit eventueller

Dosisreduzierung oder Behandlungsverzögerung erforderlich (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Da die gastrointestinale Resorption von Alkeran variabel

ist, muß die Dosis bis zur Erreichung der Myelodepression vorsichtig erhöht werden, um sicher zu

sein, daß die therapeutische Plasmakonzentration erreicht wird.

a. Multiplen Myelom:

Ein klassisches Behandlungsschema besteht aus einer Alkeran-Tagesdosis von 0,15 mg/kg

Körpergewicht, die auf 4 Einnahmen über 4 Tage verteilt wird. Diese Behandlung wird alle 6 Wochen

wiederholt. Die Kombination Alkeran-Prednison ist wirksamer als Alkeran allein. Die Kombination

wird üblicherweise intermittierend verabreicht.

Zahlreiche Behandlungsschemata wurden vorgeschlagen und angewandt. Für weitere Informationen

die wissenschaftliche Literatur konsultieren.

Bei Patienten, die auf Alkeran angesprochen haben, scheint eine Verlängerung der Behandlung über

ein Jahr hinaus die Ergebnisse nicht zu verbessern.

Alkeran i.v. wird intermittierend im Intervall von 2-6 Wochen entweder allein oder in Kombination

mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m

Körperoberfläche verabreicht

(für weitere Details die Literatur konsultieren). Wird Alkeran allein verwendet, ist die klassische

Behandlung folgende: 0,4 mg/kg KG (16 mg/m

). Die Behandlung wird in regelmäßigen Intervallen

(z. B. alle 4 Wochen) wiederholt, vorausgesetzt, daß das Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.

Bei hochdosierten Behandlungsschemata werden im allgemeinen intravenöse Einzeldosen von 100 bis

240 mg/m

Körperoberfläche (ungefähr 2,5 bis 6 mg/kg KG) verabreicht. Eine autologe

Knochenmarkstransplantation ist nach Verabreichung von Dosen über 140 mg/m

erforderlich. Bei

Niereninsuffizienz ist die Dosis um 50 % zu reduzieren. Da hochdosiertes Alkeran i.v. eine schwere

Myelosuppression hervorruft, sollte die Behandlung nur in speziellen Zentren unter Beobachtung von

Spezialisten durchgeführt werden (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für

die Anwendung).

b. Ovarialadenokarzinom:

Das klassische Behandlungsschema ist folgendes: Alkeran Tabletten 0,2 mg/kg KG pro Tag über 5

Tage. Diese Behandlung wird alle 4 bis 8 Wochen wiederholt, oder sobald sich das Knochenmark

erholt hat. Wenn Alkeran i.v. in Monotherapie verabreicht wird, beträgt die verabreichte Dosis im

allgemeinen 1 mg/kg KG (± 40 mg/m

), wiederholt alle 4 Wochen. In Kombination mit anderen

Zytostatika werden Dosen zwischen 0,3 mg und 0,4 mg/kg KG (12 bis 16 mg/m

) verwendet, die alle

4 bis 6 Wochen wiederholt werden.

c. Fortgeschrittenes Mammakarzinom:

Eine orale Alkeran-Dosis von 0,15 mg/kg KG oder 6 mg/m

Körperoberfläche pro Tag über 5 Tage

alle 6 Wochen. Bei Auftreten einer Myelotoxizität wird die Dosis reduziert.

d. Malignes Melanom:

Eine regionale hypertherme Alkeran-Perfusion wird als postoperative Adjuvanstherapie eines

malignen Melanoms im Frühstadium und als Palliativbehandlung bei fortgeschrittenen, aber

lokalisierten Melanomen angewandt (für weitere Details die wissenschaftliche Literatur konsultieren).

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e. Weichteilsarkom:

Eine regionale hypertherme Alkeran-Perfusion wird im allgemeinen in Kombination mit chirurgischen

Maßnahmen bei der Behandlung von Weichteilsarkomen eingesetzt. Alkeran wurde ebenfalls in

Kombination mit Actinomycin D angewandt (für weitere Details die wissenschaftliche Literatur

konsultieren).

f. Polycythaemia vera:

Die übliche Dosis zur Remissionsinduktion beträgt 6-10 mg pro Tag über 5-7 Tage. Danach werden 2-

4 mg pro Tag verabreicht, bis eine zufriedenstellende Kontrolle der Krankheit erreicht ist. Die

Erhaltungsdosis beträgt 2-6 mg einmal pro Woche. Bei einer Dauerbehandlung ist eine regelmäßige

Blutbildkontrolle erforderlich, um die Dosis dem Hämogramm anpassen zu können.

g. Fortgeschrittenes Neuroblastom (bei Kindern):

Dosen von 100 bis 240 mg/m

(manchmal verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage), mit

anschließender hämatopoetischer Stammzelltransplantation wurden angewendet, allein oder in

Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder anderen Zytostatika.

2. Kindern:

Alkeran in einer klassischen Dosierung ist sehr selten bei Kindern indiziert, deshalb können keine

allgemeinen Dosisrichtlinien abgegeben werden. Alkeran i.v. hochdosiert, gefolgt von einer

Knochenmarkstransplantation, wurde bei Kindern verabreicht (siehe Abschnitt „g. Fortgeschrittenes

Neuroblastom (bei Kindern)“). Die Dosisrichtlinien für Erwachsene, in mg/m

Körperoberfläche

ausgedrückt, können angewandt werden.

3. Ältere Personen:

Obwohl Alkeran in normalen Dosen bei älteren Personen häufig verabreicht wird, sind keine

spezifischen Daten über die Verabreichung dieses Produktes bei dieser Patientengruppe vorhanden.

Die Erfahrung in der Anwendung von Alkeran bei älteren Personen ist beschränkt. Vor der Anwendung

von höheren Dosen Alkeran zur i.v.-Anwendung bei älteren Patienten sollte ein angemessener

Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt sein, insbesondere

eine ausreichende Nierenfunktion.

Pharmakokinetische Studien mit intravenösem Melphalan haben keine Korrelation zwischen dem

Alter und der Melphalan-Elimination oder der terminalen Eliminationshalbwertzeit von Melphalan

gezeigt. Es stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung, die es nicht befürworten, die spezifische Dosis

bei älteren Patienten, die intravenöses Melphalan erhalten, anzupassen. Sie scheinen darauf

hinzuweisen, dass die gegenwärtige Praxis der Dosisanpassung im Verhältnis zum Allgemeinzustand

des älteren Patienten und zum Grad der Knochenmarksdepression, die im Laufe der Therapie erreicht

wird, fortgeführt werden muss.

4. Patienten mit Niereninsuffizienz:

(Siehe auch 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die Alkeran-Clearance ist zwar variabel, kann jedoch bei Niereninsuffizienz verringert sein.

Wird

Alkeran

i.v.-Anwendung

konventionellen

Dosierungen

40 mg/m

Körperoberfläche) verwendet, wird empfohlen, die Anfangsdosis bei Patienten mit mäßiger bis

schwerwiegender Niereninsuffizienz um 50 % zu verringern und die folgenden Dosen dem Grad der

Knochenmarksuppression anzupassen.

Bei intravenöser Anwendung höherer Alkeran-Dosen (100 bis 240 mg/m

Körperoberfläche) ist die

Dosisreduktion abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz (unabhängig von einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation) sowie vom therapeutischen Bedarf.

Für Therapien mit hohen Alkeran-Dosen ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation bei

Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) ist eine

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Dosisreduktion um 50 % üblich. Die Anwendung hoher Alkeran-Dosen ohne hämatopoetische

Stammzelltransplantation wird bei schwerwiegenderer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.

Die Anwendung hoher Dosen von Alkeran zur i.v.-Anwendung in Kombination mit einer

hämatopoetischen Stammzelltransplantation wurde selbst bei Dialysepatienten mit terminaler

Niereninsuffizienz mit Erfolg durchgeführt. Weitere Einzelheiten finden sich in der Literatur.

Bei Alkeran-Tabletten empfehlen die vorhandenen pharmakokinetischen Angaben keine Reduzierung

der Dosis. Vorsichtshalber sollte jedoch die Initialdosis reduziert werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Melphalan oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alkeran ist ein starkes Zytostatikum, das nur von einem in der Verabreichung von solchen Produkten

erfahrenen Arzt angewandt werden darf.

Da eine Beeinträchtigung des kutanen und subkutanen Gewebes bei paravenöser Verabreichung von

Alkeran auftreten kann, sollte das Produkt nicht direkt in eine periphere Vene verabreicht werden. Es

wird empfohlen, Alkeran i.v. langsam in den Schlauch einer schnell fließenden Perfusion oder in einen

Zentral-Venenkatheter zu injizieren.

Die Injektionen von hochdosiertem Alkeran werden nur in spezialisierten Zentren verabreicht, die über

geeignete Vorrichtungen verfügen.

Die prophylaktische Verabreichung von antiinfektiösen Produkten und Blutderivaten bei Patienten, die

hochdosiertes Alkeran i.v. erhalten, wird in Erwägung gezogen.

Vor der Anwendung von höheren Dosen Alkeran zur i.v.-Anwendung bei älteren Patienten sollte ein

angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt

sein, insbesondere eine ausreichende Nierenfunktion.

Werden immunsupprimierte Personen mit einer Lebendimpfung geimpft, besteht ein Risiko dafür, eine

Infektion hervorzurufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Handhabung:

Siehe 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Therapieüberwachung:

Da Alkeran ein starkes Knochenmarksuppressivum ist, sind regelmäßige Blutuntersuchungen

unabdingbar, um eine exzessive Knochenmarksuppression und das Risiko einer irreversiblen

Knochenmarkaplasie zu vermeiden.

Da die Anzahl der Blutzellen nach Therapieabbruch weiter absinken kann, muss die Therapie bei den

ersten Anzeichen eines abnorm starken Absinkens der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl zeitweilig

unterbrochen werden.

Alkeran ist bei Patienten, die kürzlich mit Bestrahlung oder Chemotherapie behandelt wurden, mit

Vorsicht anzuwenden, da das Risiko einer erhöhten Knochenmarkstoxizität besteht.

a. Niereninsuffizienz:

Die renale Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Knochenmarksuppression

infolge der Niereninsuffizienz verringert sein. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe 4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Diese Patienten müssen engmaschig überwacht werden.

b. Mutagenität:

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Chromosomenanomalien wurden bei Patienten beobachtet, die Melphalan erhalten haben.

c. Kanzerogenität:

Berichten zufolge gibt es Hinweise darauf, dass Melphalan sowie andere Alkylanzien eine

Leukämie hervorrufen.

Fälle von Leukämie wurden nach einer Behandlung von folgenden Krankheiten mit Melphalan

beobachtet:

Amyloid,

malignes

Melanom,

Multiplen

Myelom,

Makroglobulinämie,

Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom.

Eine Vergleichsstudie zwischen den Patienten mit Ovarialkarzinom, die alkylierende Substanzen

erhalten haben, und den Patienten, die diese Substanzen nicht erhalten haben, hat gezeigt, daß die

Anwendung von alkylierenden Substanzen - darunter Melphalan - die Inzidenz einer akuten

Leukämie deutlich erhöht.

Das Risiko einer Leukämie muß dem potentiellen therapeutischen Nutzen vor der Anwendung von

Alkeran gegenübergestellt werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die intravenöse Anwendung von Melphalan in höheren Dosen in Kombination mit Nalidixinsäure

kann bei Kindern zu tödliche hämorrhagischen Enterokolitiden führen. Soweit möglich muss die

gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure und Melphalan vermieden werden.

Eine Schädigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die hochdosiertes Alkeran

i.v. vor einer Knochenmarkstransplantation und später Cyclosporin zur Verhütung der "graft

versus host " Reaktion erhielten.

Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden bei immunsupprimierten Personen nicht empfohlen

(siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Teratogenität:

Das teratogene Potenzial von Alkeran wurde nicht untersucht. Aufgrund seiner mutagenen

Eigenschaften und seiner strukturellen Ähnlichkeit mit bekanntermaßen teratogenen Präparaten wird

vermutet, dass Melphalan bei Nachkommen von mit Alkeran behandelten Patienten kongenitale

Fehlbildungen hervorruft.

Fertilität:

Bei Patientinnen in der Prämenopause ruft Alkeran eine Suppression der Ovarialfunktion hervor, die

bei einer signifikanten Anzahl von Patientinnen zu Amenorrhoen führt.

Tierexperimentelle Versuche haben eine Schädigung der Spermatogenese gezeigt. Daher ist es

möglich, dass Alkeran bei männlichen Patienten zu einer temporären oder permanenten Sterilität

führt.

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Schwangerschaft :

Wie bei jeder Chemotherapie werden kontrazeptive Maßnahmen getroffen, wenn einer der Partner mit

Alkeran behandelt wird.

Die Anwendung von Alkeran während der Schwangerschaft muß möglichst vermieden werden, vor

allem während des ersten Trimenon. Auf jeden Fall muß immer das potentielle Risiko für den Fötus

gegenüber dem zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.

Stillzeit :

Den Müttern, die Melphalan erhalten, muß abgeraten werden, ihr Baby zu stillen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von

Maschinen

Hierzu liegen keine Daten vor.

4.8

Nebenwirkungen

Es gibt keine moderne klinische Dokumentation, die als Grundlage dafür dienen könnte, die

Nebenwirkungshäufigkeit dieses Präparats zu bestimmen. Die Inzidenz der Nebenwirkungen kann je

nach Indikation und verabreichter Dosis sowie bei Anwendung in Kombination mit anderen Therapien

variieren.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (

1/10), häufig (

1/100 und < 1/10),

gelegentlich (

1/1000 und < 1/100), selten (

1/10000 und < 1/1000), sehr selten (< 1/10000),

einschließlich gemeldeter Einzelfälle, nicht bekannt (lässt sich nicht anhand verfügbarer Daten

abschätzen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarksuppression, die zu Leukämie, Thrombozytopenie und Anämie führt.

Selten: hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen (siehe „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“).

Gelegentlich

wurden nach erstmaliger

initialer Anwendung

oder

nach Anwendung einer

nachfolgenden

Dosis

allergische

Reaktionen

Urtikaria,

Ödem,

Hautausschlag

anaphylaktischer Schock gemeldet, insbesondere nach intravenöser Anwendung. In seltenen Fällen

gingen diese Reaktionen mit einem Herzstillstand einher.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Fälle von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose wurden gemeldet; es gingen auch

Berichte über eine tödliche Lungenfibrose ein.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe; Stomatitis nach höheren Dosen.

Selten: Stomatitis nach konventionellen Dosen.

Alkeran Tabletten: Gastrointestinale Erkrankungen wie Übelkeit und Erbrechen treten bei etwa 30 %

der mit Alkeran behandelten Patienten auf.

Alkeran zur i.v.-Anwendung: Die Inzidenz von Diarrhoe, Erbrechen und Stomatitis ist bei Patienten,

die höhere Dosen Alkeran i.v. in Kombination mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation

erhalten, Hinweis auf die Dosisobergrenze. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid verringert den

Schweregrad von durch Melphalan in höheren Dosen induzierten gastrointestinalen Erkrankungen

(siehe Literatur).

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Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Lebererkrankungen, die von abnormen Leberwerten bis hin zu klinischen Manifestationen wie

Hepatitis und Ikterus reichen. Mit Alkeran zur i.v.-Anwendung wurden nach einer Therapie in höheren

Dosen Venenverschlusskrankheiten gemeldet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie bei höheren Dosen.

Häufig: Alopezie bei konventionellen Dosen.

Selten: makulopapulöser Ausschlag und Pruritus (siehe „Erkrankungen des Immunsystems“).

Skelettmuskulatur- und systemische Erkrankungen:

Injektion, nach Perfusion einer einzelnen Extremität:

Sehr häufig: Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, Erhöhung des CPK-Spiegels im Blut

Häufig: Kompartmentsyndrom

Unbekannt: Muskelnekrose, Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Häufig: Bei Patienten mit Myelom, die unter einer Niereninsuffizienz leiden, war zu Beginn der

Behandlung mit Alkeran eine temporäre Erhöhung des Harnstoffspiegels im Blut zu beobachten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ein subjektives und transitorisches Gefühl von Wärme und/oder Kribbeln wurde bei

Patienten gemeldet, die mit Alkeran in hohen Dosierungen über einen zentralen Katheter behandelt

wurden.

4.9

Überdosierung

Symptome:

Die unmittelbaren Folgen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Übelkeit und Erbrechen. Eine

Schädigung der gastrointestinalen Schleimhaut und Diarrhö mit manchmal Hämorrhagie wurden nach

einer Überdosierung beobachtet. Die Hauptwirkung ist eine Knochenmarksdepression, die zu

Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.

Behandlung:

Unterstützende Allgemeinmaßnahmen mit Blut- und Thrombozytentransfusionen müssen eingeleitet

werden.

Eine Hospitalisierung, eine Prophylaxe mit Antibiotika und die Anwendung hämatopoetischer

Wachstumsfaktoren müssen in Erwägung gezogen werden. Ein spezifisches Antidot gibt es nicht. Das

Hämogramm wird mindestens über 4 Wochen nach der Überdosierung sorgfältig kontrolliert, bis

Zeichen einer Normalisierung des Blutbildes auftreten.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alkylans, Stickstofflost-Analogon, ATC-Code: L01A A03.

Melphalan ist ein bifunktionelles Alkylans mit zytostatischer Wirkung.

Die Bildung von intermediaten Carbenium-Ionen von jeder der beiden Bis-2-Chloroäthylengruppen

ermöglicht die Alkylierung durch eine kovalente Bindung zwischen den N7 des DNA-Guanins mit

Vernetzung zwischen den 2 DNA-Strängen, was zu einer Blockade der Zellreplikation führt.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption :

Tabletten

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Die Resorption von Melphalan zum Einnehmen ist hinsichtlich des Erscheinens des Präparats im

Plasma (Latenzzeit) und des maximalen Plasmaspiegels sehr variabel.

In Studien zur Bioverfügbarkeit von Melphalan lag die absolute durchschnittliche Bioverfügbarkeit

zwischen 56 % und 85 %.

Die intravenöse Anwendung kann verwendet werden, um die mit der myeloablativen Behandlung

assoziierte Resorptionsvariabilität zu vermeiden.

In einer Studie mit 18 Patienten wurde 0,2 bis 0,25 mg/kg Körpergewicht Melphalan oral verabreicht,

die maximale Plasmakonzentration (von 87 bis 350 ng/ml) wurde innerhalb von 0,5 bis 2,0 Stunden

erreicht. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit betrug 1,12 ± 0,15 Stunden.

Die orale Verabreichung von Alkeran unmittelbar nach einer Mahlzeit verlängert die Zeit zum

Erreichen

maximalen

Plasmakonzentration

reduziert

Fläche

unter

Plasmakonzentrationszeitkurve um 39 bis 45 %.

Distribution und Metabolismus:

Melphalan ist mäßig an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung liegt zwischen 69 %

und 78 %. Es wurde gezeigt, dass die Proteinbindung im Bereich der üblicherweise bei einer Therapie

mit Standarddosen erreichten Plasmakonzentrationen linear ist, dass sie jedoch bei einer Therapie mit

höheren Dosen von den Plasmakonzentrationen abhängen kann. Das Serumalbumin ist mit etwa 55 bis

60 % der Bindungen das hauptsächliche Bindungsprotein. 20 % sind an α-1-Glykoproteinsäure

gebunden. Zudem hat sich in Studien zur Melphalanbindung gezeigt, dass durch die Alkylierung mit

Plasmaproteinen eine irreversible Verbindung entsteht.

Nach direkter Injektion von 0,5 bis 0,6 mg/kg an 8 Patienten betrug die initiale, bzw. die terminale

Halbwertzeit 7,7 ± 3,3 Min. bzw. 108 ± 20,8 Min. Nach Injektion werden Monohydroxymelphalan

und Dihydroxymelphalan im Plasma nachgewiesen. Die maximale Plasmakonzentration dieser

Metaboliten wird ungefähr nach 60 bzw. 105 Minuten erreicht. Eine Halbwertzeit von 126 ± 6 Min.

wurde nach In-vitro-Inkubation bei 37

C eines Serums mit Melphalan beobachtet, was darauf

hinweist, daß der wichtigste Faktor der Halbwertzeit des Produktes eher ein spontaner Abbau als ein

enzymatischer Metabolismus ist.

Nach 2-minutiger Perfusion in einer Dosis von 5 bis 23 mg/m

(ungefähr 0,1 bis 0,6 mg/kg) bei 10

Patienten mit Ovarialkarzinom und multiples Myelom betrugen die initialen und terminalen

Halbwertzeiten 8,1 ± 6,6 Min. bzw. 76,9 ± 40,7 Min.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady state und das zentrale Kompartimentvolumen

betrugen in dieser Studie 29,1 ± 13,6 Liter bzw. 12,2 ± 6,5 Liter.

Die durchschnittliche Clearance betrug 342,7 ± 96,8 ml/Min.

Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen mit erhöhter Diurese, die intravenös hohe Dosen von Alkeran

(140 mg/m

) erhalten haben, betrugen die durchschnittlichen initialen und terminalen Halbwertzeiten

6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten.

Bei 28 Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen, die 70 bis 200 mg/m

als 2-minutige bis

20-minutige

Perfusion

erhielten,

betrugen

durchschnittlichen

initialen

terminalen

Halbwertzeiten 8,8 ± 6,6 Min. bzw. 73,1 ± 45,9 Min. Die durchschnittlichen Verteilungsvolumina im

Steady state und das zentrale Kompartimentvolumen betrugen 40,2 ± 18,3 l bzw. 18,2 ± 11,7 l. Die

durchschnittliche Clearance betrug 564,6 ± 159,1 ml/Min.

Bei 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom betrugen die initialen und terminalen

Halbwertzeiten nach einer hyperthermen Perfusion (39

C) einer unteren Extremität nach einer

Dosierung von 1,75 mg/kg (KG) 3,6 ± 1,5 Min. bzw. 46,5 ± 17,2 Min. Die durchschnittlichen

Verteilungsvolumina im Steady state und das zentrale Kompartimentvolumen betrugen 2,87 ± 0,8 l

bzw. 1,01 ± 0,28 l. Die durchschnittliche Clearance betrug 55,0 ± 9,4 ml/Min.

Melphalan durchdringt in begrenztem Maße die Blut-Hirn-Schranke. Mehrere Untersucher haben

keine messbare Menge des Arzneimittels in Proben zerebrospinalen Liquors gefunden. Nur in einer

Einzelstudie mit höheren Dosen bei Kindern fanden sich geringe Konzentrationen (~ 10 % der

Plasmakonzentrationen).

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Version 29.0

Spezielle Populationen

Niereninsuffizienz

Die Melphalan-Elimination kann bei Niereninsuffizienz verringert sein (siehe Dosierung, Art und

Dauer der Anwendung – Niereninsuffizienz und Warnhinweise und besondere Vorsichtsmaßnahmen –

Niereninsuffizienz).

Ältere Patienten

Es fand sich keinerlei Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Elimination oder der

terminalen Halbwertzeit von Melphalan (siehe Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Die verfügbaren pharmakokinetischen Angaben bezüglich der Rolle der Niere bei der Exkretion von

Melphalan sind unterschiedlich. Die Metaboliten, das Mono- und das Dihydroxymelphalan, sind

inaktiv.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Alkeran ist in Tieren mutagen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tabletten :

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Wasserfreies kolloidales Silizium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Opadry

White YS-1-18097-A : Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung :

Pulver

Salzsäure

Povidon K12

Lösungsmittel:

Natriumcitrat

Propylenglycol

Ethanol 96 %

Wasser für Injectionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Alkeran

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung : Alkeran ist in

Infusionslösungen instabil. Alkeran darf nur mit physiologischen Salzlösungen (0,9 %iges NaCl)

gemischt werden. Alkeran darf mit Glucose-haltigen Infusionslösungen nicht gemischt werden.

Alkeran Tabletten : Keine bekannte Inkompatibilität.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Tabletten : 2 Jaar.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: 3 Jaar.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Tabletten: Im Kühlschrank lagern (2°C-8

C ).

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Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung : Nicht über 30°C lagern und den

Inhalt vor Licht schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Tabletten :

Packung mit 25 Tabletten.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

Packung mit 1 Fläschchen Lyophilisat und 1 Ampulle von 10 ml Lösungsmittel.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Tabletten : Es gibt keine mit der Handhabung der Tabletten verbundenen Risiken, vorausgesetzt, daß

der äußere Film intakt bleibt. Die Tabletten dürfen nicht geteilt werden.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung :

A.

VORSICHTSMASSNAHMEN:

Die Alkeran-Lösung muß von einem mit den Handhabungstechniken der Zytostatika

vertrauten Apotheker oder unter seiner Beobachtung zubereitet werden. Die Alkeran-Lösung

muß in einer aseptischen Einheit zubereitet werden, die mit einer vertikalen Laminarströmung

ausgestattet ist. Bei Nichtvorhandensein einer solchen Einheit muß die Lösung in einem zu

diesem Zweck eingerichteten Raum zubereitet werden. Bei der Zubereitung sind folgende

Schutzmaßnahmen durch das Personal zu treffen:

Einmalhandschuhe aus Polyvinylchlorid;

Operationsmaske;

Schutzbrille, die nach Anwendung mit Wasser sorgfältig gereinigt wird;

Einmalschürze.

Vergossene Flüssigkeit muß sofort mit Papier aufgenommen werden, das anschließend in eine

dafür vorgesehene Wegwerftüte entsorgt wird. Die kontaminierten Flächen werden mit

reichlich Wasser gereinigt. Bei Hautkontakt muß die Haut mit Seife reichlich gewaschen und

mit kaltem Wasser gespült werden. Bei Augenkontakt die Augen sofort mit Natriumchlorid-

Augentropfen ausspülen und den Arzt aufsuchen. Sollten keine Augentropfen vorhanden sein,

die Augen mit Wasser reichlich ausspülen.

B.

ZUBEREITUNG:

Die Rekonstitution muss rasch erfolgen. Rekonstituieren Sie nur eine Flasche auf einmal.

Das Produkt (Pulver und Lösungsmittel) muss Raumtemperatur haben, vorzugsweise

zwischen 20°C und 25°C, bevor es rekonstituiert wird.

Die Herstellung der Alkeran-Lösung erfolgt bei Raumtemperatur. Dem lyophilisierten Pulver

10 ml des (beigefügten) Lösungsmittels hinzufügen und bis zur vollständigen Auflösung

sofort und stark schütteln. Die Lösung enthält 5 mg Melphalan pro ml und besitzt einen pH-

Wert von ungefähr 6,5. Die Alkeran-Lösung muß sofort angewandt werden, da ihre

Haltbarkeit beschränkt ist. Diese Lösung darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden

(Niederschlag). Die nicht verwendete Lösung muß entsorgt werden.

C.

VERABREICHUNGSWEGE:

Die Alkeran-Lösung wird intravenös verabreicht mit Ausnahme der Indikation einer

regionalen arteriellen Perfusion. Alkeran wird langsam injiziert (durch den lateralen Zugang

einer schnellfließenden Perfusion). Alkeran kann ebenfalls verdünnt und als Perfusion

verabreicht werden. Alkeran darf nur mit einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung verabreicht

werden. Alkeran ist mit Dextroselösungen inkompatibel.

10/12

Version 29.0

Alkeran ist in Infusionslösungen instabil, und die Degradationsgeschwindigkeit nimmt mit

zunehmender Temperatur zu. Bei 25

C darf die Zeit zwischen der Zubereitung und der

Verabreichung nicht 1,5 Stunden überschreiten. Bei sichtbarer Kristallisation oder Trübung in

der rekonstituierten Ampulle oder in der verdünnten Lösung muß die Alkeran-Lösung entsorgt

werden.

Eine Extravasation von Alkeran ist zu vermeiden. Sollte sich die direkte intravenöse

Verabreichung als schwierig erweisen, muß die Verwendung eines Zentral-Venenkatheters in

Erwägung gezogen werden. Die Verabreichung von hochdosiertem Alkeran mit oder ohne

autologe

Knochenmarkstransplantation

sollte

vorzugsweise

mittels

eines

Zentral-

Venenkatheters erfolgen.

Zum Verfahren der regionalen arteriellen Perfusion ist die Literatur zu konsultieren.

D.

ENTSORGUNG:

Der Überschuß an Alkeran-Lösung wird in den Ausguß mit reichlich Wasser verworfen. Spitze

Gegenstände wie Nadeln, Spritzen, Sets und Ampullen müssen in harte Behältnisse

untergebracht werden, die mit einem Warnhinweis-Etikett versehen sind. Das Personal, das für

die Entsorgung verantwortlich ist, muß über die zu treffenden Maßnahmen ständig unterrichtet

werden.

Das Material muß verbrannt werden.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24,Irlande

Hersteller

Tabletten:

Excella GmbH & Co. KG

Nürnberger Straße 12

90537 Feucht

Deutschland

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Strada Provinciale Asolana N°90

43056 S. Polo di Torrile (Parma)

Italien

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Tabletten : BE058353

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: BE164561

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

A.Datum der erteilung der zulassung:

Alkeran Filmtabletten

26/1/1965

11/12

Version 29.0

Alkeran Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung

einer Infusionslösung

1/5/1965

B. Datum der verlängerung der zulassung:

Alkeran Filmtabletten

Alkeran Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung

einer Infusionslösung

10.

STAND DER INFORMATION

A. Stand der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: Dezember 2009

Die Zulassung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels erfolgte am: 06/2017

12/12

Es gibt keine Sicherheitswarnungen betreffend dieses Produktes.

13-2-2018

ALKERAN (Melphalan Hydrochloride) Kit [Glaxo Operations UK Ltd]

ALKERAN (Melphalan Hydrochloride) Kit [Glaxo Operations UK Ltd]

Updated Date: Feb 13, 2018 EST

US - DailyMed

18-1-2018

Alkeran® 50 mg i.v.

Rote - Liste

18-12-2017

Alkeran 2 mg Filmtabletten

Rote - Liste