Aldurazyme

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Aldurazyme Konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • laronidasum 500 U. I., natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, polysorbatum 80, Wasser iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 5 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Aldurazyme Konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Mucopolysaccaridose Typ I

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 57428
  • Berechtigungsdatum:
  • 05-12-2005
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Aldurazyme®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Laronidase (rekombinant in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary) hergestellt.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat, Di-natriumhydrogenphosphat

heptaydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche zu 5 ml enthält 500 E laronidase.

Die Aktivitätseinheit (E) ist definiert als die Hydrolyse von einem Mikromol Substrat (4-MUI) pro

Minute.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aldurazyme ist zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit mittels Enzymbestimmung oder

Mutationsanalyse gesicherter Diagnose einer Mukopolysaccharidose I (MPS I, α-L-Iduronidase-

Mangel) indiziert, um die nicht-neurologischen Manifestationen der Erkrankung zu behandeln (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen (Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik)»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Aldurazyme sollte durch einen Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung

von Patienten mit MPS I oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen besitzt. Die Anwendung

von Aldurazyme sollte in einem angemessenen klinischen Umfeld erfolgen, wo

Wiederbelebungsgeräte für medizinische Notfälle leicht zugänglich sind.

Das empfohlene Dosierungsschema für Aldurazyme ist 100 E/kg Körpergewicht, verabreicht einmal

wöchentlich als intravenöse Infusion. Die anfängliche Infusionsrate von 2 E/kg/h kann, wenn der

Patient dies verträgt, alle 15 Minuten in Einzelschritten auf eine Maximaldosis von 43 E/kg/h

gesteigert werden. Die gesamte Dosierungsmenge sollte in ca. 3 bis 4 Stunden verabreicht werden.

Andere Dosierungsschemata könnten wirksam sein, diese wurden aber nicht getestet. Anweisungen

zur Vorbehandlung finden Sie in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Weitere

Anweisungen siehe «Sonstige Hinweise (Hinweise für die Handhabung)».

Kinder und Jugendliche

Eine Dosisanpassung ist bei Kindern und Jugendlichen nicht erforderlich.

Ältere Personen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Erwachsenen über 65 Jahren wurde nicht

ermittelt, und für diese Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

wurde nicht ermittelt, und für diese Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter

«Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen

Mit Aldurazyme behandelte Patienten können infusionsbedingte Reaktionen entwickeln, die definiert

sind als jede in Zusammenhang stehende Nebenwirkung, die während der Infusion oder bis zum

Ende des Infusionstages auftritt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Einige dieser

infusionsbedingten Reaktionen können schwer sein (siehe unten).

Patienten, die mit Aldurazyme behandelt werden, müssen genau überwacht werden. Alle Fälle von

infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen

Reaktionen sollten gemeldet werden. Der Antikörperstatus ist in regelmässigen Abständen zu

überprüfen und zu melden.

Bei Patienten mit vorbestehender schwerer Grunderkrankung der oberen Atemwege wurden schwere

infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Aus diesem Grund sollten speziell diese Patienten auch

weiterhin engmaschig überwacht werden, und die Infusion von Aldurazyme sollte nur in einem

angemessenen klinischen Umfeld erfolgen, in dem Wiederbelebungseinrichtungen für medizinische

Notfälle sofort zur Verfügung stehen.

Patienten mit akuter zugrunde liegender Erkrankung zum Zeitpunkt der Aldurazyme-Infusion

scheinen einem erhöhten Risiko für infusionsbedingte Reaktionen zu unterliegen. Vor Verabreichung

von Aldurazyme ist besonders aufmerksam auf den klinischen Zustand des Patienten zu achten.

Aufgrund der klinischen Phase-3-Studie ist zu erwarten, dass nahezu alle Patienten IgG-Antikörper

gegen Laronidase bilden, in der Regel innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn. Patienten,

die Antikörper oder Symptome einer infusionsbedingten Reaktion entwickeln, müssen bei

Anwendung von Aldurazyme mit Vorsicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen» und

«Unerwünschte Wirkungen»).

In klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen in der Regel behandelbar durch

Verlangsamung der Infusionsrate und (Vor)behandlung des Patienten mit Antihistaminika und/oder

Antipyretika (Paracetamol oder Ibuprofen), wodurch der Patient weiterbehandelt werden konnte.

Da wenig Erfahrung bezüglich der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer längeren

Unterbrechung vorliegt, muss aufgrund des theoretisch erhöhten Risikos einer

Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Unterbrechung der Behandlung vorsichtig vorgegangen

werden.

Bei der initialen Anwendung von Aldurazyme oder bei der Wiederaufnahme der Behandlung nach

einer Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, den Patienten ca. 60 Minuten vor dem Beginn der

Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika als Prämedikation zu verabreichen, um das

potentielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Wenn die klinische Situation es

erforderlich macht, sollte die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika als Prämedikation

auch bei nachfolgenden Infusionen von Aldurazyme erwogen werden.

Im Falle einer leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktion sollte die Behandlung mit

Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen erwogen werden und/oder eine Reduzierung der

Infusionsrate auf die Hälfte der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist.

Im Falle einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion muss die Infusion gestoppt werden,

bis die Symptome zum Rückgang gebracht sind, eine Behandlung mit Antihistaminika und

Paracetamol/Ibuprofen ist zu erwägen. Die Infusion kann mit einer Reduzierung der Infusionsrate auf

1/2 bis 1/4 der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, wieder aufgenommen werden.

Im Falle wiederholter mittelschwerer infusionsbedingter Reaktionen oder einer erneuten Exposition

nach einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion sollte eine Prämedikation (mit

Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen und/oder Corticosteroide) ebenso erwogen werden wie

eine Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 bis 1/4 der Infusionsrate, bei der die vorausgegangene

Reaktion aufgetreten ist.

Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind schwere allergieartige

Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.

Wenn solche Reaktionen auftreten, wird empfohlen, Aldurazyme sofort abzusetzen und eine

angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Die aktuellen medizinischen Standards bei der

Notfallbehandlung sind zu beachten.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Natrium und wird als Infusionslösung mit Natriumchlorid 0,9%

intravenös verabreicht. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die eine natriumarme Ernährung

einhalten müssen.

Studien bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit dem Arzneimittel durchgeführt. Aufgrund der

Metabolisierung sind für Laronidase Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen

unwahrscheinlich.

Aldurazyme sollte nicht gleichzeitig mit Chloroquin oder Procain angewendet werden, weil ein

potentielles Risiko einer Interferenz mit der intrazellulären Aufnahme von Laronidase besteht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aldurazyme bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft,

die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung schliessen.

Aldurazyme sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist

eindeutig erforderlich.

Laronidase geht möglicherweise in die Muttermilch über. Da keine Daten an Neugeborenen, die

Laronidase über die Muttermilch exponiert waren, vorliegen, wird empfohlen, während der

Behandlung mit Aldurazyme nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen in klinischen Studien wurden überwiegend als infusionsbedingte Reaktionen

eingeordnet, die bei 53% der Patienten in der Phase-3-Studie (Behandlungsdauer bis zu 4 Jahren)

und bei 35% der Patienten in der Studie mit Teilnehmern unter 5 Jahren (Behandlungsdauer bis zu 1

Jahr) beobachtet wurden. Im Laufe der Behandlungsdauer nahm die Häufigkeit der Reaktionen ab.

Zumeist verliefen die infusionsbedingten Reaktionen leicht bis mässig schwer. Am häufigsten traten

auf: Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Arthralgie, Rückenschmerzen,

Gliederschmerzen, Erröten, Pyrexie, Reaktionen an der Infusionsstelle, Hypertonie, verminderte

Sauerstoffsättigung, Tachykardie und Schüttelfrost. Die folgenden infusionsbedingten Reaktionen

wurden nach dem Inverkehrbringen gemeldet: Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Fieber, Erbrechen,

Schüttelfrost und Erythem; in einigen Fällen von hohem Schweregrad.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit Aldurazyme, die während der

Phase-3-Studie und ihrer Verlängerung bei insgesamt 45 Patienten im Alter von 5 Jahren oder älter

mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle

nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich

(≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbestimmt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht einschätzbar). Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen

sind aufgeführt als Prozentsatz der Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen

auftraten, die absolute Patientenzahl steht in Klammern. Aufgrund der geringen Patientenanzahl wird

eine bei einem einzelnen Patienten beobachtete unerwünschte Arzneimittelreaktion als häufig

eingestuft.

Klasse

Sehr häufig

Häufig

Häufigkeit

unbestimmt

Erkrankungen des

Immunsystems

Anaphylaktische Reaktion

Psychiatrische

Erkrankungen

Agitation

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen

(18% – 8 Patienten)

Parästhesie,

Schwindelgefühle

Herzerkrankungen

Tachykardie

Gefässerkrankungen

Hitzewallungen

(Flush)

(16% – 7 Patienten)

Hypotonie

Blässe, kalte Extremitäten

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

Atemnot, Dyspnoe, Husten

Zyanose,

Hypoxie,

Tachypnoe,

Bronchospasmus,

Atemstillstand

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

(11% – 5 Patienten)

Erbrechen, Magenschmerzen,

Diarrhö

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

(24% – 11 Patienten)

Angioneurotisches Ödem,

Schwellung im Gesicht,

Urtikaria, Pruritus, kalter

Schweiss, Alopezie,

Hyperhidrose

Erythem,

Gesichtsödem,

Kehlkopfödem,

peripheres Ödem

Erkrankungen der

Skelettmuskulatur und

systemische Erkrankungen

Arthralgie

(16% – 7 Patienten),

Rückenschmerzen

(13% – 6 Patienten),

Schmerzen der

Extremitäten

Arthropathie,

muskuloskelettale Schmerzen

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

Fieber

(11% – 5 Patienten)

Reaktionen an der

Infusionsstelle, Schüttelfrost,

Hitzegefühl, Kältegefühl,

grippeähnliches Syndrom

Untersuchungen

Erhöhte Körpertemperatur,

verminderte

Sauerstoffsättigung

Die Mehrzahl der unerwünschten Arzneimittelreaktionen war leicht bis mässig schwer. Ein Patient

mit einer vorbestehenden Schädigung der Atemwege entwickelte eine schwere Reaktion drei

Stunden nach Beginn der Infusion (in der 62. Behandlungswoche), bestehend aus Urtikaria und

Obstruktion der Atemwege, und benötigte eine Tracheostomie. Dieser Patient wurde positiv auf IgE

getestet.

Bei der Anwendungsbeobachtung von infusionsbedingten Reaktionen fanden sich regelmässige

Berichte über Pyrexie, Schüttelfrost und Erbrechen von meist leichter bis mässiger Intensität. Bei

einigen Patienten mit schwerer MPS-I-bedingter Beteiligung der oberen Atemwege und Lungen in

der Vorgeschichte traten darüber hinaus schwere Reaktionen auf, einschliesslich Bronchospasmus,

Atemstillstand und Gesichtsödem (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Aldurazyme in einer Phase-2-

Studie mit 20 Patienten unter 5 Jahren aufgetreten sind, bei denen meist der schwere Phänotyp vorlag

und die über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten behandelt wurden. Alle unerwünschten

Wirkungen wiesen einen leichten bis mittleren Schweregrad auf.

Klasse

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Herzerkrankungen

Tachykardie

Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Tachykardie

Sehr häufig

Fieber

Sehr häufig

Schüttelfrost

Sehr häufig

Untersuchungen

Erhöhter Blutdruck

Sehr häufig

Verminderte

Sehr häufig

Sauerstoffsättigung

Im Rahmen einer Phase-4-Studie erhielten 33 Patienten mit MPS I eins der 4 folgenden

Dosierschemata von Aldurazyme: 100 E/kg i. v. einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg

i. v. einmal wöchentlich, 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen oder 300 E/kg i. v. alle 2 Wochen. In der

Gruppe, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurde, traten die wenigsten unerwünschten

Wirkungen und infusionsbedingten Reaktionen auf. Das Ausmass der beobachteten

infusionsbedingten Reaktionen schien mit dem in anderen klinischen Studien vergleichbar zu sein.

Immunologie

In der klinischen Phase-3-Studie traten bei fast allen Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase auf,

und daher ist zu erwarten, dass es bei der Mehrzahl der Patienten in den ersten 3 Monaten nach

Behandlungsbeginn zur Serokonversion kommt. Im Fall der Patienten unter 5 Jahren mit schwererem

Phänotyp sind Serokonversionen vorwiegend im ersten Monat eingetreten (nach durchschnittlich 26

Tagen, verglichen mit 45 Tagen bei Patienten ab 5 Jahren). Am Ende der Phase-3-Studie (bzw. beim

vorzeitigen Abbruch der Studienteilnahme) waren bei 13/45 Patienten keinerlei Antikörper mehr im

Radioimmunpräzipitations-Assay (RIPA) nachweisbar, Darunter befanden sich 3 Patienten, bei

denen nie eine Serokonversion eingetreten war. Bei den Patienten mit niedrigen bis nicht

nachweisbaren Antikörperkonzentrationen war eine deutliche Reduktion der GAG-Werte im Urin

festzustellen, wohingegen bei den Patienten mit hohen Antikörpertitern das Ausmass der Reduktion

dieses Werts variabel war. Die klinische Bedeutung dieses Resultats ist unbekannt, da kein

durchgängiger Zusammenhang zwischen dem IgG-Antikörpertiter und den Beurteilungskriterien für

die klinische Wirksamkeit festzustellen war.

Darüber hinaus wurden 60 Patienten in den Phase-2- und -3-Studien auf neutralisierende Effekte in

vitro getestet. Vier Patienten (drei in der Phase-3-Studie und einer in der Phase-2-Studie) zeigten in

vitro eine marginale bis geringe neutralisierende inhibitorische Wirkung auf die enzymatischen

Laronidase-Aktivität, welche die klinische Wirksamkeit und/oder die Verringerung von GAG im

Harn nicht zu beeinträchtigen schien.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB05

Laronidase ist eine rekombinante Form der humanen α-L-Iduronidase und wird mittels

rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellkulturen (Chinese Hamster

Ovary) produziert.

Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik

Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch den Mangel an spezifischen lysosomalen

Enzymen ausgelöst, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAG) benötigt werden.

MPS I ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an α-L-Iduronidase

gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die Hydrolyse terminaler α-L-iduronischer

Rückstände von Dermatansulfat und Heparansulfat katalysiert. Eine verringerte oder völlig fehlende

α-L-Iduronidase-Aktivität führt zur Akkumulation von GAG, Dermatansulfat und Heparansulfat in

vielen Zelltypen und Geweben.

Die Begründung für die Enzymersatztherapie liegt in einer für die Hydrolyse des akkumulierten

Substrats und die Verhinderung einer weiteren Akkumulation ausreichenden Wiederherstellung der

Enzymaktivität. Nach intravenöser Infusion wird Laronidase rasch aus dem Kreislauf entfernt und

von Zellen in die Lysosomen aufgenommen.

Gereinigte Laronidase ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ca. 83 kD. Nach

Abtrennung des N-Terminus besteht Laronidase aus 628 Aminosäuren. Das Molekül enthält 6 N-

verknüpfte Oligosaccharidmodifikationsstellen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Drei klinische Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Aldurazyme zu

untersuchen. Eine klinische Studie konzentrierte sich hauptsächlich auf die Bewertung der Wirkung

von Aldurazyme auf die systemischen Manifestationen von MPS I, z.B. reduzierte Ausdauer,

restriktive Lungenerkrankung, Obstruktion der oberen Atemwege, verminderter

Gelenkbeweglichkeit, Hepatomegalie und Beeinträchtigung des Sehvermögens. Eine Studie

untersuchte hauptsächlich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei Patienten unter 5

Jahren, beinhaltete jedoch auch Messungen zur Wirksamkeit. Ziel der dritten Studie war die

Beurteilung der Pharmakodynamik und Sicherheit von Aldurazyme in verschiedenen

Dosierschemata. Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die einen Nutzen für die neurologischen

Manifestationen der Erkrankung belegen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden,

placebokontrollierten Phase-3-Studie an 45 Patienten im Alter von 6 bis 43 Jahren untersucht.

Obgleich Patienten aller Schweregrade für die Studie rekrutiert wurden, die das gesamte

Krankheitsspektrum aufwiesen, war die Mehrheit der Patienten vom mittleren Phänotyp und nur ein

Patient wies den schweren Phänotyp auf. Patienten wurden rekrutiert, wenn sie eine

Einsekundenkapazität (forciertes exspiratorisches Volumen, FEV) von weniger als 80% des zu

erwartenden Wertes hatten und mussten in der Lage sein, 6 Minuten zu stehen und 5 Meter zu gehen.

Die Patienten erhielten 100 E/kg Aldurazyme bzw. Placebo pro Woche über einen Zeitraum von

insgesamt 26 Wochen. Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit waren die prozentuale

Änderung des zu erwartenden FEV und die absolute Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWT).

Alle Patienten wurden anschliessend für eine Open-Label-Verlängerungsstudie rekrutiert, wo sie jede

Woche 100 E/kg Aldurazyme für weitere 3,5 Jahre (182 Wochen) erhielten.

Nach 26 Wochen Therapie wiesen die mit Aldurazyme behandelten Patienten gegenüber der

Placebogruppe eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gehfähigkeit mit Zunahme um 38.1

m im 6MWT, nach.

Phase 3, nach 26 Wochen Behandlung im

Vergleich zu Placebo

Zunahme

p-Wert

Vertrauensintervall

(95%)

Einsekundenkapazität

(Prozentpunkt)

Durchschnitt 5.6

Median

0.009

0.9–8.6

6-Minuten-Gehtest

(Meter)

Durchschnitt 38,1 -

Median

38,5 0,066

-2,0–79,0

Bei der offenen Verlängerungsstudie zeigte sich eine Verbesserung und/oder Aufrechterhaltung

dieser Effekte von bis zu 208 Wochen in der Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe und von 182 Wochen

in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

Aldurazyme/Aldurazyme Placebo/Aldurazyme

Nach 208 Wochen

Nach 182 Wochen

Mittlere Änderung im Vergleich zum Ausgangswert vor Behandlung

Änderung des zu erwartenden FEV (%)1

-1,2

-3,3

6-Minuten-Gehtest (Meter)

+39,2

+19,4

Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI)

-4,0

-4,8

Bewegungsbereich des Schultergelenks (Grad) +13,1

+18,3

CHAQ/HAQ Disability Index2

-0,43

-0,26

1 Die Abnahme des zu erwartenden prozentualen FEV ist über diesen Zeitraum klinisch nicht

signifikant und die absoluten Lungenvolumina erhöhten sich weiter proportional zur Körpergrösse

wachsender Kinder.

2 Beide Gruppen überschritten die minimale klinisch bedeutsame Differenz (-0,24).

Von den 26 Patienten mit einer Hepatomegalie vor Behandlung erreichten 22 (85%) bis zum Ende

der Studie eine normale Lebergrösse. Innerhalb der ersten 4 Wochen wurde eine rasche Abnahme der

GAG-Spiegel im Harn (μg/mg Kreatinin) festgestellt, die bis zum Studienende konstant blieb. Die

GAG-Spiegel im Harn nahmen um 77% bzw. 66% in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe bzw.

Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe ab; am Ende der Studie hatte ein Drittel der Patienten (15 von 45)

normale GAG-Spiegel im Harn erreicht.

Hinsichtlich der heterogenen Krankheitsmanifestation zwischen den Patienten, die durch

Verwendung eines kombinierten Endpunkts berücksichtigt wurde, der klinisch signifikante

Veränderungen übergreifend für fünf Wirksamkeitsvariable zusammenfasst (zu erwartendes

prozentuales normales FEV, Strecke im 6-Minuten-Gehtest, Bewegungsbereich des Schultergelenks

AHI und Sehschärfe), war allgemein eine Verbesserung bei 26 Patienten (58%), keine Veränderung

bei 10 Patienten (22%) und eine Verschlechterung bei 9 Patienten (20%) zu beobachten.

Eine 1jährige, offene Phase-2-Studie wurde durchgeführt, die in erster Linie die Sicherheit und

Pharmakokinetik von Aldurazyme bei 20 Patienten bewertete, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in

die Studie unter 5 Jahre alt waren (bei 16 Patienten lag der schwere, und bei 4 Patienten der

intermediäre Phänotyp vor). Die Patienten erhielten Aldurazyme in wöchentlichen 100 U/kg

Infusionen für eine Dauer von 52 Wochen. Bei 4 Patienten wurde die Dosierung wegen erhöhter

GAG-Spiegel im Urin in Woche 22 in den letzten 26 Wochen auf 200 U/kg erhöht.

Achtzehn Patienten haben die Studie abgeschlossen. Aldurazyme wurde in beiden Dosierungen gut

vertragen. Der mittlere GAG-Spiegel im Harn verringerte sich um 50% in Woche 13 und um 61%

am Ende der Studie. Bei Abschluss der Studie wiesen alle Patienten Verringerungen der Lebergrösse

auf und 50% (9/18) hatten eine normale Lebergrösse. Der Anteil von Patienten mit einer leichten

Linksherzhypertrophie reduzierte sich von 53% (10/19) auf 17% (3/18)., Bezogen auf die

Körperoberfläche normalisierte sich die mittlere linksventrikuläre Herzmasse und nahm um 0,9 Z-

Score (n=17) ab. Bei mehreren Patienten wurde ein Grössenwachstum (n=7) und eine

Gewichtszunahme (n=3) festgestellt nach dem Z-Score für diese Altersgruppe Die jüngeren Patienten

mit der schweren Verlaufsform (<2,5 Jahre) und alle 4 Patienten mit der mittleren Verlaufsform

wiesen eine normale geistige Entwicklungsgeschwindigkeit auf, wohingegen bei den älteren

Patienten mit schwerer Verlaufsform nur begrenzte oder gar keine Fortschritte in der kognitiven

Entwicklung festzustellen waren.

In einer Phase-4-Studie wurden die pharmakodynamischen Auswirkungen verschiedener

Dosierschemata von Aldurazyme auf die GAG-Konzentration im Urin, das Lebervolumen und den 6-

Minuten-Gehtest (6MWT) evaluiert. In dieser unverblindeten 26-wöchigen Studie erhielten

33 Patienten mit MPS I eins der 4 folgenden Dosierschemata von Aldurazyme: 100 E/kg i. v. einmal

wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg i. v. einmal wöchentlich, 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen

oder 300 E/kg i. v. alle 2 Wochen. Bei den Dosen oberhalb der empfohlenen Dosis wurde kein

besonderer Nutzen festgestellt. Das Dosierschema mit 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen könnte eine

akzeptablere Alternative für Patienten darstellen, bei denen die wöchentliche Durchführung einer

Infusion problematisch ist; allerdings ist nicht nachgewiesen, dass die langfristige klinische

Wirksamkeit der beiden Dosierschemata gleichwertig ist.

Pharmakokinetik

Nach der intravenösen Anwendung von Laronidase mit einer Infusionsdauer von 240 Minuten und

einer Dosis von 100 E/kg Körpergewicht wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften in der 1.,

12. und 26. Woche ermittelt.

Parameter

Infusion 1

Infusion 12

Infusion 26

Durchschnitt ±

Standardabweichung

Durchschnitt ±

Standardabweichung

Durchschnitt ±

Standardabweichung

Cmax

(E/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC∞

(h•E/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

(ml/min/kg

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t½ (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Cmax stieg im Laufe der Zeit an. Das Verteilungsvolumen nahm im Laufe der Behandlung ab, was

möglicherweise mit einer Antikörperbildung und/oder einem verminderten Lebervolumen

zusammenhängt. Das pharmakokinetische Profil bei Patienten unter 5 Jahre war demjenigen von

älteren und schwächer betroffenen Patienten ähnlich.

Laronidase ist ein Protein, und daher wird eine Verstoffwechselung durch Peptidhydrolyse erwartet.

Folglich ist nicht damit zu rechnen, dass sich eine Leberfunktionsstörung in klinisch signifikanter

Weise auf die Pharmakokinetik von Laronidase auswirkt. Man geht davon aus, dass die renale

Elimination von Laronidase nur eine untergeordnete Rolle spielt.

Präklinische Daten

In verschiedenen toxikologischen Untersuchungen wurden immunogene Reaktionen (bis zu

anaphylaktoiden Reaktionen) beobachtet. Da die Relevanz dieser Befunde beim Menschen nicht

geklärt ist, sollten diese bei der Anwendung des Präparates berücksichtigt werden.

Mutagenese- und Karzinogenesestudien wurden nicht durchgeführt. In Anbetracht der

physiologischen und biochemischen Eigenschaften des Präparates ist kein genotoxisches oder

kanzerogenes Potential zu erwarten.

Fertilitätsstudien und Untersuchungen zur Trächtigkeit ergaben keine Hinweise auf Einflüsse der

Reproduktion oder Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln ausser NaCl 0.9% gemischt werden.

Haltbarkeit:

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Jede Durchstechflasche Aldurazyme ist nur zum Einmalgebrauch vorgesehen. Das Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung muss unter Anwendung aseptischer Technik mit Natriumchlorid

Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden. Es wird empfohlen, die verdünnte Aldurazyme-

Lösung über ein Infusionsbesteck mit 0,2 µm Inline-Filter zu verabreichen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn

die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist diese nicht länger als 24 Stunden

bei 2 °C – 8 °C aufzubewahren, sofern die Verdünnung unter kontrollierten und validierten

aseptischen Bedingungen erfolgte.

Vorbereitung der Aldurazyme-Infusion (mittels aseptischer Technik)

·Je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten zunächst die Anzahl der zu verdünnenden

Durchstechflaschen ermitteln. Die benötigten Durchstechflaschen ca. 20 Minuten vor Gebrauch aus

dem Kühlschrank entnehmen, damit sie sich auf Raumtemperatur (unter 30 °C) erwärmen können.

·Vor dem Verdünnen jede Durchstechflasche auf Partikel und ungewöhnliche Färbung prüfen. Die

klare bis leicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln

sein. Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder ungewöhnlicher Färbung sind zu verwerfen.

·Das Gesamtinfusionsvolumen je nach Körpergewicht des betreffenden Patienten ermitteln, entweder

100 ml (bei einem Körpergewicht von 20 kg oder weniger) oder 250 ml (bei einem Körpergewicht

von mehr als 20 kg) Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%).

·Ein dem Gesamtvolumen von Aldurazyme entsprechendes Volumen an Natriumchlorid

Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen.

·Die jeweils benötigten Volumina aus den Aldurazyme-Durchstechflaschen entnehmen und

zusammenführen.

·Die zusammengeführten Aldurazyme-Volumina zur Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml

(0,9%) hinzugeben.

·Die Infusionslösung vorsichtig mischen.

·Die Lösung vor Gebrauch auf Partikel prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne

sichtbare Partikel verwendet werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen

Zulassungsnummer

57428 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche à 5 ml. [A]

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Februar 2018.

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