Aldurazyme

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Aldurazyme Konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • laronidasum 500 U. I., natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, polysorbatum 80, Wasser iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 5 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Aldurazyme Konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Mucopolysaccaridose typ I

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 57428
  • Berechtigungsdatum:
  • 05-12-2005
  • Letzte Änderung:
  • 16-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Aldurazyme®

SANOFI-AVENTIS

Zusammensetzung

Wirkstoff: Laronidase (rekombinant in CHO-Zellen (Chinese Hamster

Ovary) hergestellt.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat, Di-

Natriumhydrogenphosphat heptaydrat, Polysorbat 80, Wasser für

Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstofmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche zu 5 ml enthält 500 E laronidase.

Die Aktivitätseinheit (E) ist defniert als die Hydrolyse von einem

Mikromol Substrat (4-MUI) pro Minute.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aldurazyme ist zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit

mittels Enzym-bestimmung oder Mutationsanalyse gesicherter Diagnose

einer Mukopolysaccharidose I (MPS I, α-L-Iduronidase-Mangel) indiziert,

um die nicht-neurologischen Manifestationen der Erkrankung zu

behandeln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen

[Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik]»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Aldurazyme sollte durch einen Arzt erfolgen, der

Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit MPS I oder anderen

erblichen Stofwechselerkrankungen besitzt. Die Anwendung von

Aldurazyme sollte in einem angemessenen klinischen Umfeld erfolgen,

wo Wiederbelebungsgeräte für medizinische Notfälle leicht zugänglich

sind.

Das empfohlene Dosierungsschema für Aldurazyme ist 100 E/kg

Körpergewicht, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion.

Die anfängliche Infusionsrate von 2 E/kg/h kann, wenn der Patient dies

verträgt, alle 15 Minuten in Einzelschritten auf eine Maximaldosis von 43

E/kg/h gesteigert werden. Die gesamte Dosierungsmenge sollte in ca. 3

bis 4 Stunden verabreicht werden. Andere Dosierungsschemata könnten

wirksam sein, diese wurden aber nicht getestet. Anweisungen zur

Vorbehandlung fnden Sie in Abschnitt «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen». Weitere Anweisungen siehe «Sonstige Hinweise

(Hinweise für die Handhabung)».

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Erwachsenen über

65 Jahren wurde nicht ermittelt, und für diese Patienten kann kein

Dosierungsschema empfohlen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Patienten mit

Nieren- oder Leberinsufzienz wurde nicht ermittelt, und für diese

Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden.

Kontraindikationen

Überempfndlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem

Wirkstof oder einem der Hilfsstofe gemäss Zusammensetzung (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte

Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mit Aldurazyme behandelte Patienten können infusionsbedingte

Reaktionen entwickeln, die defniert sind als jede in Zusammenhang

stehende Nebenwirkung, die während der Infusion oder bis zum Ende

des Infusionstages auftritt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Einige

dieser infusionsbedingten Reaktionen können schwer sein (siehe unten).

Patienten, die mit Aldurazyme behandelt werden, müssen genau

überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen,

verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen

sollten gemeldet werden. Der Antikörperstatus ist in regelmässigen

Abständen zu überprüfen und zu melden.

Bei Patienten mit vorbestehender schwerer Grunderkrankung der oberen

Atemwege wurden schwere infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Aus

diesem Grund sollten speziell diese Patienten auch weiterhin

engmaschig überwacht werden, und die Infusion von Aldurazyme sollte

nur in einem angemessenen klinischen Umfeld erfolgen, in dem

Wiederbelebungseinrichtungen für medizinische Notfälle sofort zur

Verfügung stehen.

Aufgrund der klinischen Phase-3-Studie ist zu erwarten, dass nahezu alle

Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase bilden, in der Regel innerhalb

von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn. Patienten, die Antikörper oder

Symptome einer infusionsbedingten Reaktion entwickeln, müssen bei

Anwendung von Aldurazyme mit Vorsicht behandelt werden (siehe

«Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

In klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen in der Regel

behandelbar durch Verlangsamung der Infusionsrate und

(Vor)behandlung des Patienten mit Antihistaminika und/oder

Antipyretika (Paracetamol oder Ibuprofen), wodurch der Patient

weiterbehandelt werden konnte.

Da wenig Erfahrung bezüglich der Wiederaufnahme der Behandlung

nach einer längeren Unterbrechung vorliegt, muss aufgrund des

theoretisch erhöhten Risikos einer Überempfndlichkeitsreaktion nach

einer Unterbrechung der Behandlung vorsichtig vorgegangen werden.

Bei der initialen Anwendung von Aldurazyme, oder bei der

Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Behandlungsunterbrechung

wird empfohlen, die Patienten ca. 60 Minuten vor dem Beginn der

Infusion mit Antihistaminika und/oder Antipyretika vorzubehandeln, um

das potentielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren.

Bei klinischer Indikation sollte die Gabe von Antihistaminika und/oder

Antipyretika bei nachfolgenden Infusionen von Aldurazyme erwogen

werden.

Im Falle einer leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktion

sollte die Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen

erwogen werden und/oder eine Reduzierung der Infusionsrate auf die

Hälfte der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist.

Im Falle einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion muss die

Infusion gestoppt werden, bis die Symptome zum Rückgang gebracht

sind, eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen ist

zu erwägen. Die Infusion kann mit einer Reduzierung der Infusionsrate

auf ¼ der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, wieder

aufgenommen werden.

Im Falle wiederholter mittelschwerer infusionsbedingter Reaktionen oder

einer erneuten Exposition nach einer einzelnen, schweren

infusionsbedingten Reaktion sollte eine Vorbehandlung erwogen werden

(Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen und/oder Corticosteroide)

sowie eine Reduzierung der Infusionsrate auf ¼ der Infusionsrate, bei

der die vorausgegangene Reaktion aufgetreten ist.

Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind schwere allergieartige

Überempfndlichkeitsreaktionen möglich.

Wenn solche Reaktionen auftreten, wird empfohlen, Aldurazyme sofort

abzusetzen und eine angemessene medizinische Behandlung

einzuleiten. Die aktuellen medizinischen Standards bei der

Notfallbehandlung sind zu beachten.

Studien bei Patienten mit Leber- oder Niereninsufzienz wurden nicht

durchgeführt.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit dem Arzneimittel durchgeführt.

Aufgrund der Metabolisierung sind für Laronidase Cytochrom P450

vermittelte Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Aldurazyme sollte nicht gleichzeitig mit Chloroquin oder Procain

angewendet werden, weil ein potentielles Risiko einer Interferenz mit der

intrazellulären Aufnahme von Laronidase besteht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aldurazyme bei Schwangeren

vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte

schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die

embryonale/fetale Entwicklung schliessen. Aldurazyme sollte während

der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist

eindeutig erforderlich.

Laronidase geht möglicherweise in die Muttermilch über. Da keine Daten

an Neugeborenen, die Laronidase über die Muttermilch exponiert waren,

vorliegen, wird empfohlen, während der Behandlung mit Aldurazyme

nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen in klinischen Studien wurden überwiegend als

infusionsbedingte Reaktionen eingeordnet, die bei 53% der Patienten in

der Phase-3-Studie (Behandlungsdauer bis zu 4 Jahren) und bei 35% der

Patienten in der Studie mit Teilnehmern unter 5 Jahren

(Behandlungsdauer bis zu 1 Jahr) beobachtet wurden. Im Laufe der

Behandlungsdauer nahm die Häufgkeit der Reaktionen ab. Zumeist

verliefen die infusionsbedingten Reaktionen leicht bis mässig schwer.

Am häufgsten traten auf: Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen,

Hautausschlag, Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen,

Erröten, Pyrexie, Reaktionen an der Infusionsstelle, Hypertonie,

verminderte Sauerstofsättigung, Tachykardie und Schüttelfrost.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit

Aldurazyme, die während der Phase-3-Studie und ihrer Verlängerung bei

insgesamt 45 Patienten im Alter von 5 Jahren oder älter mit einer

Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren beobachtet wurden, sind in der

folgenden Tabelle nach folgenden Häufgkeiten aufgeführt: (sehr häufg

≥1/10; häufg ≥1/100 bis <1/10). Die unerwünschten

Arzneimittelreaktionen sind aufgeführt als Prozentsatz der Patienten, bei

denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftraten, die absolute

Patientenzahl steht in Klammern. Aufgrund der geringen Patientenanzahl

wird eine bei einem einzelnen Patienten beobachtete unerwünschte

Arzneimittelreaktion als häufg eingestuft.

Placebo-kontrollierte und open-label Phase-3-Studien:

Alle UAWs im Rahmen der Behandlung, die bei >10% (sehr häufgg oder bei >1%

bis <10% (häufgg der Patienten (N= 45g auftraten

Nervensystem

Sehr häufg: Kopfschmerzen 18% (8 Pat.).

Gefässe

Sehr häufg: Hitzegefühl (Flush) 16% (7 Pat.).

Häufg: Hypotonie 4% (2 Pat.).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufg: Übelkeit 11% (5 Pat.).

Häufg: Erbrechen 9% (4 Pat.), abdominale Schmerzen 7% (3 Pat.),

Diarrhö 4% (2 Pat.).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufg: Ausschlag 24% (11 Pat.).

Häufg: Juckreiz 7% (3 Pat.), Urtikaria 4% (2 Pat.).

Muskelskelettsystem

Sehr häufg: Arthralgie 16% (7 Pat.), Rückenschmerzen, 13% (6 Pat.).

Häufg: Arthropathie 4% (2 Pat.).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufg: Fieber 11% (5 Pat.).

Häufg: Reaktion an der Einstichstelle 7% (3 Pat.), Ermüdung 4% (2 Pat.),

Kältegefühl 4% (2 Pat.), Schüttelfrost 4% (2 Pat.).

Die Mehrzahl der unerwünschten Arzneimittelreaktionen war leicht bis

mässig schwer. Ein Patient mit einer vorbestehenden Schädigung der

Atemwege entwickelte eine schwere Reaktion drei Stunden nach Beginn

der Infusion (in der 62. Behandlungswoche), bestehend aus Urtikaria und

Obstruktion der Atemwege, und benötigte eine Tracheostomie. Dieser

Patient wurde positiv auf IgE getestet.

Bei der Anwendungsbeobachtung von infusionsbedingten Reaktionen

fanden sich regelmässige Berichte über Pyrexie, Schüttelfrost und

Erbrechen von meist leichter bis mässiger Intensität. Bei einigen

Patienten mit schwerer MPS-I-bedingter Beteiligung der oberen

Atemwege und Lungen in der Vorgeschichte traten darüber hinaus

schwere Reaktionen auf, einschliesslich Bronchospasmus, Atemstillstand

und Gesichtsödem (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunologie

In der klinischen Phase-3-Studie traten bei fast allen Patienten IgG-

Antikörper gegen Laronidase auf, und daher ist zu erwarten, dass es bei

der Mehrzahl der Patienten während der Behandlung zur Serokonversion

kommt.

Darüber hinaus wurden 60 Patienten in den Phase-2- und -3-Studien auf

neutralisierende Efekte in vitro getestet. Vier Patienten (drei in der

Phase-3-Studie und einer in der Phase-2-Studie) zeigten eine marginale

bis geringe neutralisierende inhibitorische Wirkung auf die

enzymatischen Laronidase-Aktivität in vitro, welche die klinische

Wirksamkeit und/oder die Verringerung von GAG im Harn nicht zu

beeinträchtigen schien.

Bis zum Ende der Phase-3-Studie (bzw. bis zu einem vorzeitigen

Ausscheiden aus der Studie) lagen bei 13/45 Patienten keine durch

Radioimmunopräzipitation (RIP) Assay nachweisbare Antikörper vor,

darunter 3 Patienten, bei denen es nie zu Serokonversion gekommen

war. Patienten mit fehlendem bis niedrigen Antikörpertiter wiesen eine

robuste Verringerung des GAG-Spiegels im Harn auf, während bei

Patienten mit hohen Antikörpertitern eine variable Verringerung von

GAG im Harn festzustellen war. Die klinische Bedeutung dieser

Erkenntnis ist unbekannt, da keine Korrelation zwischen IgG-

Antikörperspiegeln und der klinischen Wirksamkeit nachgewiesen wurde.

Das Vorhandensein von Antikörpern scheint nicht in Zusammenhang mit

der Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen zu stehen. Aufgrund

der Seltenheit dieser Erscheinung und der bislang beschränkten

Erfahrungen, ist die Wirkung der Antikörper-bildung auf Sicherheit und

Wirksamkeit zurzeit noch nicht vollständig ermittelt. Das Auftreten von

IgE-Antikörpern wurde nicht umfassend untersucht.

Nach Markteinführung des Präparates wurden Fälle von Pyrexie, Rigor

und Übelkeit gemeldet.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB05

Laronidase ist eine rekombinante Form der humanen α-L-Iduronidase

und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von

CHO-Zellkulturen (Chinese Hamster Ovary) produziert.

Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik

Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch den Mangel an

spezifschen lysosomalen Enzymen ausgelöst, die für den Katabolismus

von Glykosaminoglykanen (GAG) benötigt werden. MPS I ist eine

heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an α-L-

Iduronidase gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die

Hydrolyse terminaler α-L-iduronischer Rückstände von Dermatansulfat

und Heparansulfat katalysiert. Eine verringerte oder völlig fehlende α-L-

Iduronidase-Aktivität führt zur Akkumulation von GAG, Dermatansulfat

und Heparansulfat in vielen Zelltypen und Geweben.

Die Begründung für die Enzymersatztherapie liegt in einer für die

Hydrolyse des akkumulierten Substrats und die Verhinderung einer

weiteren Akkumulation ausreichenden Wiederherstellung der

Enzymaktivität. Nach intravenöser Infusion wird Laronidase rasch aus

dem Kreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen.

Gereinigte Laronidase ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht

von ca. 83 kD. Nach Abtrennung des N-Terminus besteht Laronidase aus

628 Aminosäuren. Das Molekül enthält 6 N-verknüpfte

Oligosaccharidmodifkationsstellen.

Klinische Wirksamkeit

Drei klinische Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und

Sicherheit von Aldurazyme zu untersuchen. Zwei klinische Studien

konzentrierten sich hauptsächlich auf die Bewertung der Wirkung von

Aldurazyme auf die systemischen Manifestationen von MPS I, z.B.

reduzierte Ausdauer, restriktive Lungenerkrankung, Obstruktion der

oberen Atemwege, verminderter Gelenkbeweglichkeit, Hepatomegalie

und Beeinträchtigung des Sehvermögens. Eine Studie untersuchte

hauptsächlich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei

Patienten unter 5 Jahren, beinhaltete jedoch auch Messungen zur

Wirksamkeit. Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die einen Nutzen

für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung belegen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme wurden in einer

randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an

45 Patienten im Alter von 6 bis 43 Jahren untersucht. Obgleich Patienten

für die Studie rekrutiert wurden, die das gesamte Krankheitsspektrum

aufwiesen, war die Mehrheit der Patienten vom mittleren Phänotyp und

nur ein Patient wies den schweren Phänotyp auf. Patienten wurden

rekrutiert, wenn sie eine Einsekundenkapazität (forciertes

expiratorisches Volumen, FEV) von weniger als 80% des zu erwartenden

Wertes hatten und mussten in der Lage sein, 6 Minuten zu stehen und 5

Meter zu gehen.

Die Patienten erhielten 100 E/kg Aldurazyme bzw. Placebo pro Woche

über einen Zeitraum von insgesamt 26 Wochen. Die primären Endpunkte

für die Wirksamkeit waren die prozentuale Änderung des zu erwartenden

FEV und die absolute Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWT). Alle

Patienten wurden anschliessend für eine Open-Label-

Verlängerungsstudie rekrutiert, wo sie jede Woche 100 E/kg Aldurazyme

für weitere 3,5 Jahre (182 Wochen) erhielten.

Nach 26 Wochen Therapie wiesen die mit Aldurazyme behandelten

Patienten gegenüber der Placebogruppe eine Verbesserung der

Lungenfunktion und der Gehfähigkeit mit Zunahme um 38,1 m im 6MWT,

nach.

Phase 3, nach 26 Wochen Behandlung

im Vergleich zu Placebo

Zunahme p-Wert Vertrauens-

intervall

(95%)

Einsekunden- Durch- 5,6 –

test (Prozent- schnitt

punkt) Median 3,0 0,009 0,9–8,6

6-Minuten- Durch- 38,1 –

Gehtest schnitt

(Meter) Median 38,5 0,066 –2,0–79,0

Bei der ofenen Verlängerungsstudie zeigte sich eine Verbesserung

und/oder Aufrechterhaltung dieser Efekte von bis zu 208 Wochen in der

Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe und von 182 Wochen in der

Placebo/Aldurazyme-Gruppe, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

Aldurazyme/ Placebo/

Aldurazyme Aldurazyme

Nach 208 Nach 182

Wochen Wochen

Mittlere Änderung im

Vergleich zum Ausgangswert

vor Behandlung

Änderung des zu –1,2 –3,3

erwartenden FEV (%)¹

6-Minuten-Gehtest (Meter) +39,2 +19,4

Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI) –4,0 –4,8

Bewegungsbereich des +13,1 +18,3

Schultergelenks (Grad)

CHAQ/HAQ Disability Index² –0,43 –0,26

¹ Die Abnahme des zu erwartenden prozentualen FEV ist über diesen

Zeitraum klinisch nicht signifkant und die absoluten Lungenvolumina

erhöhten sich weiter proportional zur Körpergrösse wachsender Kinder.

² Beide Gruppen überschritten die wichtigen klinischen

Minimalanforderungen (–0,24).

Von den 26 Patienten mit einer Hepatomegalie vor Behandlung

erreichten 22 (85%) bis zum Ende der Studie eine normale Lebergrösse.

Innerhalb der ersten 4 Wochen wurde ein deutlicher Abfall der GAG-

Spiegel im Harn (µg/mg Kreatinin) festgestellt, der bis zum Studienende

konstant blieb. Die GAG-Spiegel im Harn nahmen um 77% bzw. 66% in

der Placebo/Aldurazyme-Gruppe bzw. Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe

ab; am Ende der Studie hatte ein Drittel der Patienten (15 von 45)

normale GAG-Spiegel im Harn erreicht.

Hinsichtlich der heterogenen Krankheitsmanifestation zwischen den

Patienten, die durch Verwendung eines kombinierten Endpunkts

berücksichtigt wurde, der klinisch signifkante Veränderungen

übergreifend für fünf Wirksamkeitsvariable zusammenfasst (zu

erwartendes prozentuales normales FEV, Strecke im 6-Minuten-Gehtest,

Bewegungsbereich des Schultergelenks AHI und Sehschärfe), war

allgemein eine Verbesserung bei 26 Patienten (58%), keine Veränderung

bei 10 Patienten (22%) und eine Verschlechterung bei 9 Patienten (20%)

zu beobachten.

Eine 1jährige, ofene Phase-2-Studie wurde durchgeführt, die in erster

Linie die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei 20

Patienten bewertete, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie

unter 5 Jahre alt waren (bei 16 Patienten lag der schwere, und bei 4

Patienten der intermediäre Phänotyp vor). Die Patienten erhielten

Aldurazyme in wöchentlichen 100 U/kg Infusionen für eine Dauer von 52

Wochen. Bei 4 Patienten wurde die Dosierung wegen erhöhter GAG-

Spiegel im Urin in Woche 22 in den letzten 26 Wochen auf 200 U/kg

erhöht.

Achtzehn Patienten haben die Studie abgeschlossen. Aldurazyme wurde

in beiden Dosierungen gut vertragen. Der mittlere GAG-Spiegel im Harn

verringerte sich um 50% in Woche 13 und um 61% am Ende der Studie.

Bei Abschluss der Studie wiesen alle Patienten Verringerungen der

Lebergrösse auf und 50% (9/18) hatten eine normale Lebergrösse. Der

Anteil von Patienten mit einer leichten Linksherzhypertrophie reduzierte

sich von 53% (10/19) auf 17% (3/18)., Bezogen auf die Körperoberfläche

normalisierte sich die mittlere linksventrikuläre Herzmasse und nahm

um 0,9 Z-Score (n= 17) ab. Bei mehreren Patienten wurde ein

Grössenwachstum (n= 7) und eine Gewichtszunahme (n= 3) festgestellt

nach dem Z-Score für diese Altersgruppe Die jüngeren Patienten mit der

schweren Verlaufsform (<2,5 Jahre) und alle 4 Patienten mit der

mittleren Verlaufsform wiesen eine normale geistige

Entwicklungsgeschwindigkeit auf, wohingegen bei den älteren Patienten

mit schwerer Verlaufsform nur begrenzte oder gar keine Fortschritte in

der kognitiven Entwicklung festzustellen waren.

Pharmakokinetik

Nach der intravenösen Anwendung von Laronidase mit einer

Infusionsdauer von 240 Minuten und einer Dosis von 100 E/kg

Körpergewicht wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften in der 1.,

12. und 26. Woche ermittelt.

Parameter Infusion 1 Infusion 12 Infusion 26

Durchschnitt Durchschnitt Durchschnitt

± Standard- ± Standard- ± Standard-

abweichung abweichung abweichung

Cmax 0,197±0,052 0,210±0,079 0,302±0,089

(E/ml)

AUC unend- 0,930±0,214 0,913±0,445 1,191±0,451

lich

(H×E/ml)

CL(ml/ 1,96±0,495 2,31±1,13 1,68±0,763

min/kg)

VZ (l/kg) 0,604±0,172 0,307±0,143 0,239±0,128

Vss 0,440±0,125 0,252±0,079 0,217±0,081

(l/kg)

t½ (h) 3,61±0,894 2,02±1,26 1,94±1,09

stieg im Laufe der Zeit an. Das Verteilungsvolumen nahm im Laufe

der Behandlung ab, was möglicherweise mit einer Antikörperbildung

und/oder einem verminderten Lebervolumen zusammenhängt. Das

pharmakokinetische Profl bei Patienten unter 5 Jahre war demjenigen

von älteren und schwächer betrofenen Patienten ähnlich.

Laronidase ist ein Protein, und daher wird eine Verstofwechselung durch

Peptidhydrolyse erwartet. Folglich ist nicht damit zu rechnen, dass sich

eine Leberfunktionsstörung in klinisch signifkanter Weise auf die

Pharmakokinetik von Laronidase auswirkt. Man geht davon aus, dass die

renale Elimination von Laronidase nur eine untergeordnete Rolle spielt.

Präklinische Daten

In verschiedenen toxikologischen Untersuchungen wurden immunogene

Reaktionen (bis zu anaphylaktoiden Reaktionen) beobachtet. Da die

Relevanz dieser Befunde beim Menschen nicht geklärt ist, sollten diese

bei der Anwendung des Präparates berücksichtigt werden.

Mutagenese- und Karzinogenesestudien wurden nicht durchgeführt. In

Anbetracht der physiologischen und biochemischen Eigenschaften des

Präparates ist kein genotoxisches oder kanzerogenes Potential zu

erwarten.

Fertilitätsstudien und Untersuchungen zur Trächtigkeit ergaben keine

Hinweise auf Einflüsse der Reproduktion oder Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses

Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln ausser NaCl 0,9% gemischt

werden.

Haltbarkeit

3 Jahre.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Jede Durchstechflasche Aldurazyme ist nur zum Einmalgebrauch

vorgesehen. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss

unter Anwendung aseptischer Technik mit Natriumchlorid

Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%g verdünnt werden. Es wird empfohlen, die

verdünnte Aldurazyme-Lösung über ein Infusionsbesteck mit 0,2 µm

Inline-Filter zu verabreichen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung

sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht

sofort eingesetzt wird, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C – 8

°C aufzubewahren, sofern die Verdünnung unter kontrollierten und

validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Vorbereitung der Aldurazyme-Infusion (mittels aseptischer Technikg

Je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten zunächst die Anzahl der

zu verdünnenden Durchstechflaschen ermitteln. Die benötigten

Durchstechflaschen ca. 20 Minuten vor Gebrauch aus dem Kühlschrank

entnehmen, damit sie sich auf Raumtemperatur erwärmen können.

Vor dem Verdünnen jede Durchstechflasche auf Partikel und

Verfärbungen prüfen. Die klare bis leicht opaleszierende und farblose bis

blassgelbe Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln sein.

Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen sind zu

verwerfen.

Das Gesamtinfusionsvolumen je nach Körpergewicht des betrefenden

Patienten ermitteln, entweder 100 ml (bei einem Körpergewicht von 20

kg oder weniger) oder 250 ml (bei einem Körpergewicht von mehr als 20

kg) Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%).

Ein dem Gesamtvolumen von Aldurazyme entsprechendes Volumen an

Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel

entnehmen und verwerfen.

Die jeweils benötigten Volumina aus den Aldurazyme-

Durchstechflaschen entnehmen und zusammenführen.

Die zusammengeführten Aldurazyme-Volumina zur Natriumchlorid

Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) hinzugeben.

Die Infusionslösung vorsichtig mischen.

Die Lösung vor Gebrauch auf Partikel prüfen. Es dürfen nur klare und

farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend

den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57428 (Swissmedic).

Packungen

Aldurazyme Inf Konz Durchstfl 5 ml. (A)

Zulassungsinhaberin

sanof-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier.

Herstellerin

Genzyme Ltd., 37, Hollands Road, Haverhill, Sufolk, CB9 8PU,

Grossbritannien.

Stand der Information

Juni 2009.

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