Actilyse 10 mg

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Actilyse 10 mg Injektionspräparat
  • Darreichungsform:
  • Injektionspräparat
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: alteplasum ADNr 10 mg, argininum, Säure-phosphoricum, polysorbatum 80, für Glas. Loslassen: Wasser iniectabilia 10 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Actilyse 10 mg Injektionspräparat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Thrombolytische Therapie bei akutem Herzinfarkt, akuter massiver Lungenembolie, akutem ischämischem Hirnschlag

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 48313
  • Berechtigungsdatum:
  • 19-09-1988
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Actilyse®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alteplasum ADNr.

Hilfsstoffe:

·In der Injektionsflasche mit Lyophilisat: Polysorbatum 80, Argininum, Acidum phosphoricum.

·In der Lösungsmittelflasche: Aqua ad iniectabilia.

Spurenrückstände:

Gentamicin aus dem Herstellungsprozess.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Actilyse 10 mg

Injektionsflasche zu 10 mg (5,8 Millionen IE) Alteplasum ADNr.

Actilyse 20 mg

Injektionsflasche zu 20 mg (11,6 Millionen IE) Alteplasum ADNr.

Actilyse 50 mg

Injektionsflasche zu 50 mg (29 Millionen IE) Alteplasum ADNr.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

1.Thrombolytische Therapie bei akutem Myokardinfarkt

2.Thrombolytische Behandlung bei Patienten mit akuter massiver Lungenembolie und

hämodynamischer Instabilität

3.Thrombolytische Behandlung bei akutem ischämischem Hirnschlag

Dosierung/Anwendung

Die Gabe von Actilyse sollte durch einen mit dieser Therapie erfahrenen Arzt erfolgen und

entsprechend überwacht werden.

Actilyse sollte so früh wie möglich nach Eintritt der Symptome appliziert werden.

1. Myokardinfarkt

a.90-Minuten-Dosierungsschema für Patienten mit Myokardinfarkt, bei denen die Therapie innerhalb

von 6 Stunden nach Symptomeintritt begonnen werden kann:

15 mg als intravenöser Bolus, über 1-2 Minuten, 50 mg als intravenöse Infusion über die ersten

30 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 35 mg über weitere 60 Minuten, bis die

Maximaldosis von 100 mg erreicht ist.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis nach folgendem Schema

gewichtsabhängig angepasst werden:

15 mg als intravenöser Bolus über 1-2 Minuten, und 0,75 mg/kg Körpergewicht als intravenöse

Infusion über 30 Minuten (maximal 50 mg), gefolgt von einer intravenösen Infusion von 0,5 mg/kg

über weitere 60 Minuten (maximal 35 mg).

b.3-Stunden-Dosierungsschema für Patienten, bei denen die Therapie innerhalb von 6-12 Stunden

nach Symptomeintritt begonnen werden kann. Das folgende Schema entspricht dem bisher

empfohlenen langsamen Ablauf der Verabreichung.

10 mg als intravenöser Bolus, 50 mg als intravenöse Infusion über die folgende Stunde, gefolgt von

intravenösen Infusionen von 10 mg über 30 Minuten, bis die Maximaldosis von 100 mg in drei

Stunden erreicht ist.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis 1,5 mg/kg nicht

überschreiten.

Die zulässige Maximaldosis von Actilyse beträgt 100 mg.

Begleittherapie:

Es wird empfohlen die antithrombotische Begleittherapie entsprechend den derzeitigen

internationalen Richtlinien zur Behandlung von Myokardinfarkt mit ST-Hebung durchzuführen.

2. Lungenembolie

Eine Gesamtdosis von 100 mg sollte über 2 Stunden verabreicht werden. Am meisten Erfahrungen

wurden mit folgendem Dosierungsschema gesammelt:

10 mg als intravenöser Bolus über 1-2 Minuten,

90 mg als intravenöse Infusion über 2 Stunden.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte die Gesamtdosis 1,5 mg/kg nicht

überschreiten.

Begleittherapie:

Nach der Actilyse-Behandlung sollte die Heparin-Therapie einsetzen (oder fortgesetzt werden), wenn

die aPTT-Werte unter dem doppelten oberen Grenzwert der Normalwerte liegen. Die Infusion sollte

auf einen aPTT-Erhaltungswert von 50 – 70 Sekunden (1,5- bis 2,5-facher Referenzwert) eingestellt

werden.

3. Akuter ischämischer Hirnschlag

Die empfohlene Dosierung beträgt 0,9 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht (insgesamt höchstens 90

mg), die innerhalb 60 Minuten intravenös infundiert werden. 10% der Gesamtdosis werden zu

Beginn als intravenöser Bolus gegeben.

Die Behandlung muss so früh wie möglich innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptomeintritt

eingeleitet werden. Vor der Behandlung muss durch geeignete bildgebende Verfahren (z.B.

Computertomographie des Schädels oder ein anderes bildgebendes Verfahren, das in der Lage ist,

eine Blutung nachzuweisen) eine intrakranielle Blutung ausgeschlossen werden. Die Wirkung der

Behandlung ist zeitabhängig. Das bedeutet, dass eine frühzeitigere Behandlung die

Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Verlauf erhöht (siehe auch «Kontraindikationen» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Begleittherapie:

Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierung in Kombination mit Heparin oder Acetylsalicylsäure

innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn wurde nicht systematisch untersucht.

Antithrombotisch wirksame Substanzen wie z.B. Thrombozytenaggregationshemmer, Heparin oder

Heparinoide sollen nicht gleichzeitig mit Actilyse verabreicht werden. Es empfiehlt sich, mit der

Gabe solcher Substanzen, z.B. niedrig dosierte Acetylsalicylsäure, 24 Stunden zuzuwarten und sie

dann, um den Langzeiterfolg zu verbessern, sekundärprophylaktisch einzusetzen. Falls sich die

Gerinnungsparameter nach der Lyse schon nach 12 Stunden normalisiert haben, können

Thrombozytenaggregationshemmer schon vor Ablauf von 24 Stunden gegeben werden. Falls

Heparin anderweitig indiziert ist (z.B. Verhinderung von Beinvenenthrombosen), sollte die Dosis

5000 IE subkutan zweimal täglich nicht überschreiten. Erleidet ein Patient unter Acetylsalicylsäure

einen ischämischen Hirnschlag, darf Actilyse angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht

erwiesen.

Actilyse ist zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Actilyse ist nicht angezeigt zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Erwachsenen, die älter als 80

Jahre sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es liegen keine klinischen Daten vor.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Actilyse ist kontraindiziert bei:

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin

(Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe.

Fällen, in denen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht; dies gilt insbesondere bei:

·manifester oder während der letzten 6 Monate eingetretener schwerer oder gefährlicher Blutung,

bekannter hämorrhagischer Diathese

·Patienten, die eine Therapie mit oralen Antikoagulantien wie z.B. Acenocoumarol oder

Phenprocoumon, die mit klinisch relevanten gerinnungshemmenden Wirkungen assoziiert sind

erhalten und einen INR-Wert >1,3 aufweisen

·jedem Hinweis auf Schädel-Hirn-Trauma in den vergangenen 3 Monaten, intrakranieller oder

spinaler Chirurgie oder anderen Affektionen des ZNS wie intrakranieller Neoplasie, arteriovenöser

Missbildung oder Aneurysma

·früher erlittener Hirnblutung oder aktuellem Verdacht auf Hirnblutung

·subarachnoidaler oder Verdacht auf subarachnoidale Blutung

·unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie

·grösserem chirurgischem Eingriff oder Trauma während der letzten 10 Tage (einschliesslich

möglichem Trauma im Zusammenhang mit dem aktuellen Infarkt)

·kurz zurückliegender (weniger als 10 Tage) traumatischer äusserlicher Herzmassage, Entbindung,

oder Punktion eines nicht abdrückbaren Blutgefässes (z.B. Vena subclavia oder jugularis)

·schwerer Lebererkrankung einschliesslich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck

(Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis

·bakterieller Endokarditis, Perikarditis.

·akuter Pankreatitis.

·Dokumentierter ulzerativer Magendarmerkrankung in den letzten 3 Monaten, arteriellen

Aneurysmen, arteriellen/venösen Missbildungen.

·Neoplasma mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Bei akutem Herzinfarkt oder akuter massiver Lungenembolie ist zudem folgende Kontraindikation

zu beachten:

·Hämorrhagischer Hirnschlag oder Hirnschlag unbekannter Genese zu irgendeiner Zeit

·Ischämischer Hirnschlag oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten,

ausgenommen der aktuelle akute Hirnschlag (aufgetreten innerhalb der letzten 4.5 Stunden)

Beim akuten ischämischen Hirnschlag sind zusätzlich und insbesondere folgende Kontraindikationen

zu beachten:

·Patienten, bei denen der Zeitpunkt des Einsetzens der Symptome länger als 4.5 Stunden vor dem

Infusionsstart zurückliegt oder unbekannt ist.

·Früher erlittener Hirnschlag

·Symptomatik die vor Beginn der Infusion mild ist oder sich rasch verbessert hat.

·Klinisch nachgewiesener schwerer Hirnschlag (z.B. NIHSS >25) und/oder bildtechnisch

nachgewiesen.

·Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

·Zur Anwendung bei Patienten über 80 Jahren siehe unter «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen».

·Bei epileptischem Anfall zu Beginn des Hirnschlags ist vor einer allfälligen Thrombolyse der

Verschluss des der Klinik entsprechenden Hirngefässes neuroradiologisch nachzuweisen, um nicht

Patienten mit isolierter postiktaler Parese, jedoch ohne Hirnschlag, unnötig der Gefahr einer

Thrombolyse auszusetzen.

·Dies gilt auch bei Verdacht auf Hypo- oder Hyperglykämie oder andere metabolische Störung, die

ein fokal betontes neurologisches Defizit erklären kann.

·Gabe von Heparin innerhalb von 48 Stunden vor Symptombeginn und verlängerte aktivierte

partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bei Spitaleintritt.

·Thrombozyten <100'000/mm3.

·Zu Beginn der Thrombolyse soll eine Blutprobe zwecks Gerinnungsbestimmung entnommen und

die Actilyseinfusion gestartet werden. Ergeben die Resultate eine Prothrombinzeit (PT) über 15

Sekunden oder eine verlängerte aPTT, sollte die Infusion abgebrochen werden.

·Systolischer Blutdruck >185 mmHg oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg, bzw. Notwendigkeit

einer aggressiven Behandlung, um diese Werte zu unterschreiten.

·Blutzuckerwerte <50 mg/dl oder >400 mg/dl.

·Die angegebenen Maximaldosen dürfen nicht überschritten werden, da sonst das Risiko

intrakranieller Blutungen ansteigt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Actilyse steht zur Behandlung von akutem Myokardinfarkt, akuter massiver Lungenembolie und

akutem ischämischem Hirnschlag in unterschiedlichen Dosierstärken zur Verfügung.

Die geeignete Dosisstärke von Actilyse muss sorgfältig entsprechend der vorgesehenen Anwendung

gewählt werden. Die Dosisstärke 2 mg von Actilyse Cathflo 2 mg ist nicht für die Anwendung bei

akutem Myokardinfarkt, akuter massiver Lungenembolie oder akutem ischämischem Hirnschlag

indiziert (wegen des Risikos einer massiven Unterdosierung). Bei diesen Anwendungsgebieten sind

nur die Dosisstärken 10 mg, 20 mg und 50 mg von Actilyse indiziert.

Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actilyse unter Reanimationsbedingungen erfolgt.

Hypersensitivität

Actilyse ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem

Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der

Hilfsstoffe (siehe unter «Kontraindikationen»).

Es wurde keine anhaltende Bildung von Antikörpern gegen das rekombinante humane

gewebespezifische Plasminogenaktivator-Molekül nach der Behandlung beobachtet. Es liegen keine

systematischen Erfahrungen zur erneuten Gabe von Actilyse vor.

Es sind keine eindeutigen anaphylaktischen (IgE-vermittelten) Reaktionen auf Actilyse bekannt. In

seltenen Fällen wurde eine vorübergehende Bildung von Antikörpern mit niedrigen Titern gegen

Actilyse beobachtet, doch ist die klinische Relevanz dieser Beobachtung nicht geklärt.

Anaphylaktoide Reaktionen in Verbindung mit der Gabe von Actilyse sind selten und können durch

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem

Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe verursacht werden. Der Stopfen der

Injektionsflasche mit Actilyse-Lyophilisat enthält natürlichen Gummi (ein Latex-Derivat), der starke

allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Im Fall einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Infusion beendet und eine geeignete

antiallergische Behandlung eingeleitet werden. Die berichteten Fälle waren häufiger bei Patienten,

die gleichzeitig mit Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmern behandelt wurden. Eine

genaue Überwachung ist angebracht, speziell bei Patienten, welche gleichzeitig mit einem ACE-

Hemmer behandelt werden (siehe «Interaktionen»).

Blutungen

Das Risiko intrazerebraler Blutungen ist bei älteren Patienten erhöht. Da der therapeutische Nutzen

allerdings ebenfalls gerade bei älteren Patienten höher sein kann, muss eine sehr sorgfältige Risiko-

Nutzen-Abwägung erfolgen.

Wie bei allen Thrombolytika ist bei der Anwendung von Actilyse der erwartete therapeutische

Nutzen sehr sorgfältig gegen allfällige Risiken abzuwägen; dies gilt insbesondere bei

·Hämorrhagischer Retinopathie, z.B. bei Diabetes (Sehstörungen können auf eine hämorrhagische

Retinopathie hinweisen) oder anderen hämorrhagischen Augenleiden.

·kleineren frischen Traumen wie Biopsien, Punktion grösserer Gefässe, intramuskulären Injektionen,

Herzmassage zur Reanimation,

·Situationen mit erhöhter Blutungsgefahr, die im Abschnitt «Kontraindikationen» nicht erwähnt sind.

Bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien vortherapiert sind, muss der Gerinnungsstatus vor

Beginn der Actilyse Therapie bestimmt werden. Eine Therapie mit Actilyse kann in Betracht

gezogen werden, wenn keine klinisch relevante gerinnungshemmende Wirkung nachgewiesen

werden kann.

Der Gebrauch von starren Kathetern und unnötige Manipulation des Patienten sind zu vermeiden, um

Gefässe nicht zu verletzen.

Sollte eine bedrohliche Blutung (insbesondere Hirnblutung) auftreten, so ist die fibrinolytische

Therapie abzubrechen und eine begleitende Heparingabe ist sofort zu beenden. Eine Substitution der

Gerinnungsfaktoren ist allerdings wegen der kurzen Halbwertszeit von Actilyse und wegen des

geringen Einflusses auf die systemischen Gerinnungsfaktoren im Allgemeinen nicht notwendig. Bei

den meisten Patienten, die eine Blutung erleiden, genügt es, die Thrombolyse- und Antikoagulantien-

Therapie abzusetzen, den Volumenverlust auszugleichen und die Blutgefässe zu komprimieren. Falls

Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Blutungsbeginn oder noch anschliessend gegeben wurde, ist

die Gabe von Protamin zu erwägen. Bei den wenigen Patienten, die auf diese konservativen

Massnahmen nicht ansprechen, kann eine sorgfältige Anwendung von Transfusionspräparaten

angezeigt sein. Zu erwägen sind Gaben von Kryopräzipitat, frisch gefrorenem Plasma und

Thrombozyten, wobei nach jeder Verabreichung die klinischen Parameter und die Laborwerte zu

kontrollieren sind. Bei Verabreichung von Kryopräzipitat soll ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l

angestrebt werden. Als weitere Alternative sind Antifibrinolytika verfügbar.

Die angegebenen Maximaldosen dürfen nicht überschritten werden, da diese mit einem Anstieg des

Risikos intrakranieller Blutungen einhergeht (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Zusätzlich sind für die Therapie des akuten Myokardinfarkts und der akuten massiven

Lungenembolie die folgenden Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:

·Systolischer Blutdruck >160 mmHg (siehe «Kontraindikationen»).

Zusätzlich sind für die Therapie des akuten Myokardinfarkts die folgenden Vorsichtsmassnahmen

und Warnhinweise zu beachten:

·Koronare Thrombolyse kann Arrhythmien assoziiert mit Reperfusion auslösen.

Reperfusionsarrhythmien können zum Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine

konventionelle antiarrhythmische Therapie erfordern.

·Der gleichzeitige Gebrauch von GPIIb/IIIa Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.

·Bei Patienten mit einem Linksherzthrombus kann der Gebrauch von Thrombolitika das Risiko

thromboembolistischer Ereignisse erhöhen (z.B. Mitralstenose, Vorhofflimmern).

Zusätzlich sind für die Therapie des akuten ischämischen Hirnschlags die folgenden

Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:

Blutungen

Die intrazerebrale Blutung stellt die häufigste Nebenwirkung dar (bis zu 15% der Patienten), jedoch

ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmorbidität oder Gesamtmortalität in einer Studie mit 624

Patienten (NINDS Studie).

Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit einem akuten ischämischen

Hirnschlag, der mit Actilyse behandelt wird, ein signifikant höheres Risiko intrakranieller Blutungen,

zumal die Blutungen vorwiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen. Dies gilt

insbesondere unter folgenden Bedingungen:

·alle Situationen, die unter «Kontraindikationen» aufgeführt sind, sowie ganz allgemein alle

Situationen, die ein hohes Blutungsrisiko einschliessen,

·Später Behandlungsbeginn

·Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres intrakranielles

Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich verzögert.

·Patienten über 80 Jahren können ein höheres intrazerebrales Blutungsrisiko und einen geringeren

Nettonutzen der Behandlung haben als jüngere Patienten. Daher muss die Anwendung von Actilyse

für jeden dieser Patienten individuell und sorgfältig gegen die erwarteten Risiken abgewogen

werden.

Die Behandlung der Patienten soll nicht später als 4.5 Stunden nach Einsetzen der Symptome

begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»), da sich sonst ein ungünstiges Nutzen-Risiko-

Verhältnis ergibt, das sich wie folgt erklärt:

·die erwünschten Effekte der Behandlung nehmen mit der Zeit ab,

·besonders bei Patienten, die zuvor mit ASS behandelt wurden, steigt die Sterblichkeitsrate,

·das Risiko symptomatischer Blutungen erhöht sich.

Überwachung des Blutdrucks

Die Überwachung des Blutdrucks während, sowie bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des

Arzneimittels ist sinnvoll. Eine intravenöse Hochdruckbehandlung wird bei einem systolischen

Blutdruck über 180 mmHg bzw. einem diastolischen Blutdruck über 105 mmHg empfohlen.

Spezielle Patientengruppen mit einem verminderten Nutzen gegenüber den Risiken

Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit einem Hirnschlag in der Vorgeschichte (siehe

«Kontraindikationen») oder einem schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von

vornherein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis als

positiv anzusehen.

Bei Patienten mit ausgedehnten Infarkten (z.B. mehr als 1/3 des Versorgungsgebiets der mittleren

Gehirnarterie, Masseneffekt, Verschiebung der Mittellinie) besteht eine grössere Gefahr eines

ungünstigen Ausgangs einschliesslich schwerwiegender Blutungen und des Todes. Für diese

Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders eingehend erwogen werden.

Bei Schlaganfall-Patienten sinkt die Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Ausgang mit der

Zeitspanne, die zwischen Behandlungsbeginn und Auftreten der Symptome vergangen ist,

zunehmendem Lebensalter, zunehmendem Schweregrad des Schlaganfalls sowie erhöhtem

Blutglucosespiegel zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme; die Wahrscheinlichkeit für bleibende

schwerwiegende Behinderungen und Tod oder symptomatische intrakranielle Blutungen steigen

dabei unabhängig von der Art der Behandlung.

Gehirnödem

Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem auslösen.

Patienten mit langjährig ungenügend behandelter arterieller Hypertonie, solche mit Vorhofflimmern

oder mit Leukenzephalopathie, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen Hirnschlag mit

Behinderung oder Todesfolge und/oder mittlerer bis schwerer Gehirnblutung auf. Bei diesen

Patienten soll die Indikation zur Thrombolyse besonders sorgfältig gegen die Risiken abgewogen

werden.

Patienten mit Hirnschlag und deren Angehörige sollen über Risiken und potentiellen Nutzen einer

Thrombolyse sehr sorgfältig informiert werden.

Kinder und Jugendliche

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen über eine Anwendung von Actilyse bei Kindern vor.

Fertilität

Klinische Daten zur Fruchtbarkeit liegen für Alteplase nicht vor.

Interaktionen

Wirkstoffe mit Auswirkungen auf die Blutgerinnung/Thrombozytenfunktion

Das Blutungsrisiko kann durch die Anwendung von Kumarinderivaten,

Thrombozytenaggregationshemmern, Heparin und anderen Arzneimitteln, welche die Blutgerinnung

beeinflussen vor, während und nach der Actilyse Therapie, erhöht werden (siehe

«Kontraindikationen»).

Actilyse ist ein Enzym, das unter In-vitro-Bedingungen in den Blutproben in pharmakologischen

Konzentrationen aktiv bleibt. Dies kann zum Abbau von Fibrinogen in den Blutproben führen, der

teilweise durch Zugabe von Aprotinin gehemmt werden kann (150-200 Einheiten/ml). Daher können

Gerinnungsteste oder Messungen der fibrinolytischen Aktivität während oder kurz nach der Actilyse-

Therapie nicht sicher verwendbare Werte ergeben.

ACE-Hemmer

Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann das Risiko für eine anaphylaktoide Reaktion

erhöhen. Berichtete Fälle waren häufiger bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern

behandelt wurden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Erfahrungen mit der Anwendung von Actilyse bei schwangeren Frauen ist begrenzt.

Tierexperimentelle Untersuchungen mit höheren als beim Menschen verabreichten Dosen haben

neben den bekannten pharmakologischen Wirkungen, fötale Unreife und/oder Embryotoxizität

gezeigt. Im Falle einer akuten lebensbedrohenden Erkrankung ist der Nutzen gegen das potentielle

Risiko abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alteplase in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen bei den Indikationen Myokardinfarkt, akuter ischämischer

Hirnschlag und Lungenembolie wurden aufgrund den Daten der Assent-2-Studie (Studie mit 8'299

Patienten welche mit Actilyse behandelt wurden) ausgewertet. Bei der Indikation akuter

ischämischer Hirnschlag basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen intrakranielle Blutungen auf

den Daten der NINDS- und ECASS III-Studien (Studien mit 312 bzw 418 Patienten welche in einem

Intervall von 0-4.5 Stunden mit Actilyse behandelt wurden).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung von Actilyse sind schwere Blutungen

die zu lebensbedrohlichen Situationen, bleibender Behinderung oder zum Tod führen können.

Neurologische Symptome wie Somnolenz, Aphasie, Hemiparese, Konvulsion können mit

intrakraniellen Blutungen assoziiert sein.

Die verwendeten Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥10%, häufig (<10% - 1%),

gelegentlich (<1% - 0,1%), selten (<0,1% - 0,01%), sehr selten (<0,01%).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktoide Reaktionen (wie Rash, Urtikaria, Bronchospasmen, Hypotonie, Angio-Ödem,

Schock).

Erkrankungen des Nervensystems

Die folgenden Frequenzen sind spezifisch für die Indikationen:

Akuter Myokardinfarkt und akute massive Lungenembolie:

Häufig: intrakranielle Blutungen (wie Gehirnblutung, zerebrales Hämatom, hämorrhagischer

Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes, intrakranielles Hämatom,

subarachnoidale Blutung).

Akuter ischämischer Hirnschlag:

Sehr häufig: intrakranielle Blutungen (NINDS: 15.4%; ECASS III: 14.1%) wie Gehirnblutung,

zerebrales Hämatom, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes,

intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung.

Die Frequenzen dieser Nebenwirkungen basieren auf den Daten der NINDS- und ECASS III-

Studien.

Augenerkrankungen

Selten: Blutungen im Auge, insbesondere bei Patienten mit einer diabetischen Retinopathie.

Herzerkrankungen

Selten: perikardiale Blutung.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen und Frequenzen sind spezifisch für die Indikation akuter

Myokardinfarkt:

Gelegentlich: Arrhythmien während der Reperfusion (wie Arrhythmie, Extrasystolen,

Vorhofflimmern/-flattern, AV-Block I bis zum kompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie,

ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, elektromechanische

Entkopplung EMD) Reperfusionsarrhythmien können zu einem Herzstillstand führen,

lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie benötigen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutungen wie Hämatom (17.1%).

Selten: thrombotische Embolie.

Unbekannte Frequenz*: Blutungen parenchymatöser Organe (wie Leberblutung).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Blutungen in den Atemwegen (wie Rachenblutungen).

Gelegentlich: Hämoptyse, Nasenbluten.

Selten: Lungenblutung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Blutungen im gastrointestinalen Bereich (wie Magenblutung, Blutung eines

Magengeschwürs, rektale Blutung Hämatemesis, Melaena, Blutung im Mund, Zahnfleischbluten).

Selten: Blutungen im retroperitonealen Bereich (wie retroperitoneales Hämatom), Übelkeit.

Unbekannte Frequenz*: Erbrechen.

Ausserdem können Übelkeit und Erbrechen als Symptome eines Myokardinfarkts auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ekchymosen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Blutungen im urogenitalen Bereich (wie Hämaturie, Harnwegsblutung).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Blutungen an der Injektionsstelle bzw. Punktionsstelle wie Katheter-Hämatom, Blutung an

der Katheterstelle.

Untersuchungen

Gelegentlich: Blutdrucksenkung.

Unbekannte Frequenz*: Erhöhung der Körpertemperatur.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Unbekannte Frequenz*: Fettembolien* (Embolien durch Cholesterinkristalle).

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Unbekannte Frequenz*: Notwendigkeit der Gabe einer Bluttransfusion.

* Diese unerwünschten Reaktionen stammen aus Spontanmeldungen.

Überdosierung

Symptome

Bei Überschreiten der empfohlenen Höchstdosis steigt das Risiko für intrakranielle Blutungen an.

Bei Überdosierung kann es zu einer klinisch relevanten Verminderung von Fibrinogen und anderen

Blutgerinnungskomponenten kommen.

Behandlung

In der Regel kann in solch einem Falle die physiologische Neusynthese dieser Faktoren nach

Absetzen der Actilyse-Therapie abgewartet werden. Tritt eine schwere Blutung auf, wird die Gabe

von frisch gefrorenem Plasma oder Frischblut empfohlen und sofern notwendig, können synthetische

Antifibrinolytika verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AD02.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkstoff von Actilyse ist ein gentechnologisch hergestelltes humanes Glykoprotein, das

Plasminogen direkt zu Plasmin aktiviert. Bei intravenöser Verabreichung bleibt Actilyse im

Kreislauf relativ inaktiv, bis es an Fibrin bindet. Durch die Bindung an Fibrin wird Actilyse aktiviert,

induziert die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin und führt damit zur Auflösung des

Fibringerinnsels.

Pharmakodynamik

Aufgrund seiner relativen Fibrinspezifität bewirkt Actilyse bei Verabreichung einer Gesamtdosis von

100 mg eine mässige Senkung der zirkulierenden Fibrinogen-Werte auf ca. 60% nach 4 Stunden,

wobei diese nach 24 Stunden wieder auf 80% ansteigen. Plasminogen und Alpha-2-Antiplasmin

fallen nach 4 Stunden auf 20% bzw. 35% ab, und steigen nach 24 Stunden wieder auf über 80% an.

Eine ausgeprägte und langdauernde Senkung des Fibrinogenspiegels im Blut ist nur bei wenigen

Patienten zu beobachten.

Klinische Wirksamkeit

Patienten mit akutem Myokardinfarkt

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt wurden zwei Dosisschemata von Actilyse untersucht. Es

erfolgte keine vergleichende Beurteilung der Wirksamkeit dieser beiden Schemata.

Beschleunigte Infusion bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt

Die beschleunigte Infusion von Actilyse wurde im Rahmen einer internationalen, multizentrischen

Studie (GUSTO) untersucht, in der 41021 Patienten mit akutem Myokardinfarkt randomisiert vier

Thrombolyse-Schemata zugeteilt wurden. Die Verabreichung von 100 mg Actilyse über 90 Minuten,

in Kombination mit einer gleichzeitigen intravenösen Heparin-Infusion, hatte eine geringere

Mortalität nach 30 Tagen (6,3%) zur Folge als die Verabreichung von Streptokinase, 1,5 Millionen

IE über 60 Minuten mit subkutanem oder intravenösem Heparin (7,3%). Die absolute Reduktion der

30-Tages-Mortalität unter Actilyse gegenüber Streptokinase von 1% war statistisch signifikant (p =

0,001).

Mit Actilyse behandelte Patienten wiesen 60 und 90 Minuten nach der Thrombolyse eine höhere

Durchgängigkeitsrate von Infarkt-bezogenen Gefässen auf als mit Streptokinase behandelte

Patienten. Nach 180 Minuten oder später wurden keine Unterschiede bei der Durchgängigkeitsrate

beobachtet.

Eine grosse Mortalitätsstudie (ASSENT 2) mit etwa 17000 Patienten zeigte, dass Alteplase und

Tenecteplase im Hinblick auf die Reduktion der Mortalität therapeutisch äquivalent sind (6,2% für

beide Behandlungen, nach 30 Tagen). Die Anwendung von Tenecteplase war mit einer signifikant

niedrigeren Inzidenz von nicht-intrakraniellen Blutungen verbunden als die Anwendung von

Alteplase (26,4% versus 28,9%, p = 0,0003). Die Verringerung des Blutungsrisikos steht

wahrscheinlich im Zusammenhang mit der höheren Fibrin-Spezifität von Tenecteplase und dem

gewichtsabhängigen Dosisschema.

3-stündige Infusion bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (5013 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich

(ASSET-Studie), zeigten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Beginn der Symptome eines

akuten Myokardinfarkts Actilyse infundiert wurde, eine Verbesserung des 30-Tages-Überlebens

gegenüber mit Placebo behandelten Patienten. Nach 1 Monat betrug die allgemeinen Mortalitätsrate

in der Actilyse-Behandlungsgruppe 7,2% und in der Placebogruppe 9,8% (p = 0,001). Dieser Vorteil

in der Actilyse-Gruppe gegenüber der Placebogruppe blieb über 6 Monate erhalten (10,4% vs.

13,1%, p = 0,008).

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (721 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich,

hatten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Symptombeginn Actilyse infundiert wurde, 10

– 22 Tage nach der Behandlung eine bessere linksventrikuläre Funktion als die Patienten der

Placebogruppe, wenn die globale Ejektionsfraktion mittels Kontrastventrikulographie bestimmt

wurde (50,7% versus 48,5%, p = 0,01). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten fiel der Infarkt

signifikant um 20% kleiner aus [bestimmt über die kumulative freigesetzte HBD-(α-

Hydroxybutyratdehydrogenase)-Aktivität] als bei den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,001).

Mit Actilyse behandelte Patienten hatten weniger Episoden von kardiogenem Schock,

Kammerflimmern und Perikarditis. Zudem war die 14-Tages-Mortalität bei den mit Actilyse

behandelten Patienten auf 2,8% verringert, gegenüber 5,7% bei den mit Placebo behandelten

Patienten (nicht signifikant). In der Actilyse Gruppe waren 6 Patienten mit dokumentierten

hämorrhagischen Schlaganfall und 1 Patient mit einem ischämischen Schlaganfall, während in der

Placebo Gruppe keine Schlaganfälle auftraten. Diese Daten belegen zwar nicht eindeutig eine

signifikante Reduktion der Mortalität in dieser Studie, weisen aber auf eine Tendenz hin, die durch

die Ergebnisse der ASSET-Studie unterstützt wird.

In einer placebokontrollierten Studie (LATE) mit 5711 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und 6

bis 24 Stunden zurückliegendem Symptombeginn wurde die Infusion von 100 mg Actilyse über

3 Stunden mit Placebo verglichen. Unter Actilyse wurde eine nicht-signifikante Reduktion der 30-

Tages-Mortalität um 14,1% (95%-KI: 0 – 28,1%; p >0,05) beobachtet. In einer vom Steering

Committee verlangten Überlebensanalyse zu Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach

Symptombeginn behandelt wurden, wurde eine signifikante Reduktion der Mortalität um 25,6%

zugunsten von Actilyse (95%-KI: 6,3 – 45%; p = 0,023) beobachtet.

Patienten mit akuter massiver Lungenembolie

In einer randomisierten Vergleichsstudie zwischen Alteplase und Urokinase bei 63 Patienten mit

angiographisch dokumentierter akuter massiver Lungenembolie war in beiden Behandlungsgruppen

eine signifikante Reduktion der einer durch die Lungenembolie induzierten pulmonalen Hypertonie

zu beobachten. Der pulmonäre arterielle Mitteldruck (PAPm) sank in beiden Gruppen innert 12 Std.

von 28±7 mmHg auf 17±6 mmHg. Die pulmonale Hämodynamik verbesserte sich unter Actilyse

signifikant schneller als unter Urokinase (Behandlung x Zeit-Interaktion: p=0.0006).

Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag

Zum akuten ischämischen Hirnschlag wurden mehrere Studien durchgeführt. Die NINDS-Studie ist

die einzige Studie ohne obere Altersbegrenzung, d.h. sie schliesst auch Patienten über 80 Jahren ein.

Alle anderen Studien schlossen Patienten über 80 Jahren aus. Der Nutzen einer Thrombolyse bei

Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag sollte individuell gegen die erwarteten Risiken

abgewogen werden.

Zwei placebokontrollierte, doppelblinde Studien (NINDS t-PA Stroke Trial, Teil 1 und Teil 2)

schlossen Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, die innerhalb von 3 Stunden nach

Symptombeginn ein Screening absolvieren und die Behandlung beginnen konnten. Vor der

Behandlung wurde eine Computertomographie (CT) des Schädels angefertigt, um eine

symptomatische intrakranielle Blutung auszuschliessen. Ausserdem wurden Patienten

ausgeschlossen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehende Störungen, ein geringes

neurologisches Defizit, eine sich schnell bessernde Symptomatik vor Beginn der Studienbehandlung

oder einen Blutzuckerspiegel <50 mg/dl oder >400 mg/dl aufwiesen. Die Patienten wurden

randomisiert einer Behandlung mit 0,9 mg/kg Actilyse (maximal 90 mg) oder Placebo zugeteilt.

Actilyse wurde als initialer Bolus von 10% der Dosis über 1 Minute mit anschliessender intravenöser

Dauerinfusion der restlichen Dosis über 60 Minuten verabreicht.

Die initiale Studie (NINDS-Teil 1, n = 291) beurteilte die neurologische Besserung 24 Stunden nach

Eintritt des Hirnschlags. Der primäre Endpunkt, der Anteil der Patienten mit einer Besserung des

Punktwertes auf der Hirnschlagskala der National Institutes of Health (NIHSS-Skala) um 4 Punkte

oder mehr oder vollständiger Wiederherstellung (NIHSS-Score = 0), fiel zwischen den

Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich aus. Eine sekundäre Analyse wies anhand der

folgenden Skalen für die Beurteilung des Hirnschlags auf ein besseres Behandlungsergebnis nach

3 Monaten im Zusammenhang mit der Actilyse-Behandlung hin: Barthel-Index, Modifizierte

Rankin-Skala (mRS), Glasgow Outcome Scale und NIHSS-Skala. In einer zweiten Studie (NINDS-

Teil 2, n = 333) war das Behandlungsergebnis nach 3 Monaten der primäre Endpunkt. Ein positives

Behandlungsergebnis war definiert als minimale oder keine Behinderung auf den vier zur

Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen: Barthel-Index (Punktwert ≥95), Modifizierte

Rankin-Skala (Punktwert ≤1), Glasgow Outcome Scale (Punktwert = 1) und NIHSS-Skala

(Punktwert ≤1). Die Odds-Ratio für ein positives Behandlungsergebnis betrug in der Actilyse-

Gruppe 1,7 (95%-KI: 1,2 – 2,6). Im Vergleich zu Placebo betrug die absolute Zunahme der Anzahl

der Patienten mit minimaler oder keiner Behinderung 13% (mRS 0 - 1) (OR: 1,7; 95%-KI: 1,1 – 2,6).

Darüber hinaus war auch auf anderen neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen ein einheitlicher

Nutzen von Actilyse zu beobachten. Sekundäre Analysen zeigten auf allen vier zur Beurteilung des

Hirnschlags eingesetzten Skalen auf der Grundlage der Mediane der Punktwerte einheitlich eine

funktionelle und neurologische Besserung. Diese Ergebnisse wiesen eine hohe Übereinstimmung mit

den 3-Monats-Daten zur Wirkung der Behandlung in Teil 1 der Studie auf. Nach Behandlung mit

Actilyse wurden signifikant mehr symptomatische intrakranielle Blutungen (gemäss NINDS-

Definition) innerhalb von 36 Stunden beobachtet als unter Placebo (Actilyse 6,4%; Placebo 0,65%).

Hingegen kam es bei den mit Actilyse-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo nicht zu einer

erhöhten 90-Tages-Mortalität oder erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden Behinderungen

(Actilyse 20,5%; Placebo 17,3%).

Eine gepoolte Analyse mit 2775 Patienten aus 6 grösseren randomisierten klinischen Studien

(NINDS Teil 1 und 2, zwei ECASS-Studien und ATLANTIS Teil A und B) untersuchte den

Behinderungsstatus von mit Actilyse oder Placebo behandelten Patienten. In dieser Analyse nahm

die Chance auf ein positives Behandlungsergebnis nach 3 Monaten zu, je kürzer die Zeit bis zur

Actilyse-Behandlung gewesen war. Symptomatische intrakranielle Blutungen waren bei 5,9% der

mit Actilyse behandelten Patienten gegenüber 1,1% der Kontrollen zu beobachten (p <0,0001) und

zeigten einen Zusammenhang mit dem Alter, nicht jedoch mit der Zeit bis zur Behandlung. Diese

Analyse bietet starke Unterstützung für die Feststellung, dass eine schnelle Behandlung mit Actilyse

mit einem besseren Behandlungsergebnis nach 3 Monaten verbunden ist. Darüber hinaus liefert sie

Evidenz, dass das therapeutische Fenster bis auf 4,5 Stunden ausgedehnt werden kann.

In einer grossen Beobachtungsstudie (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in

Stroke-Monitoring Study) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung

von akuten Hirnschlägen innerhalb von 3 Stunden im routinemässigen klinischen Alltag bestimmt

und mit den Ergebnissen randomisierter klinischer Studien (RCT) verglichen. Bei allen Patienten

mussten die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) für Actilyse eingehalten

werden. Es wurden Behandlungs- und Verlaufsdaten von 6483 Patienten aus 285 Zentren in

14 europäischen Ländern erhoben. Primärer Endpunkt waren symptomatische intrakranielle

Blutungen innerhalb von 24 Stunden und die Mortalität nach 3 Monaten. Die in der SITS-MOST-

Studie beobachtete Rate von symptomatischen intrakraniellen Blutungen zum Tage 7 war der aus

randomisierten Studien beschriebenen Rate ähnlich: 7,3% (95%KI: 6,7 – 8,0) in der SITS-MOST-

Studie versus 8,6% (95%-KI: 6,1 – 11,1) in RCT. Die Mortalität betrug in der SITS-MOST-Studie

11,3% (95%-KI: 10,5 – 12,1) gegenüber 17% (95%-KI: 13,9 – 20,7) in RCT. Die Ergebnisse der

SITS-MOST-Studie weisen darauf hin, dass die innerhalb von 3 Stunden nach Eintreten des

Hirnschlags erfolgende Anwendung von Actilyse im routinemässigen klinischen Alltag ebenso

sicher ist wie in klinischen Studien beschrieben.

Die ECASS-III-Studie war eine placebokontrollierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit akutem

Hirnschlag und einem Behandlungs-Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden. Die Studie schloss Patienten

mit messbarem neurologischem Defizit ein, bei denen die Bedingungen der europäischen

Fachinformation (EU-SPC) mit Ausnahme des Zeitfensters eingehalten wurden. Nach Ausschluss

einer Hirnblutung oder eines grösseren Infarkts mittels Computertomographie wurden Patienten mit

akutem ischämischem Hirnschlag randomisiert und doppelblind im Verhältnis 1:1 entweder

intravenöser Alteplase (0,9 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo zugeteilt. Primärer Endpunkt war

eine Behinderung nach 90 Tagen, aufgeteilt nach günstigem (modifizierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis

1) oder ungünstigem (mRS 2 bis 6) Verlauf. Wichtigster sekundärer Endpunkt war eine globale

Verlaufsanalyse anhand der Kombination aus vier neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen.

Sicherheitsendpunkte umfassten Mortalität, symptomatische intrakranielle Blutungen und

schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Insgesamt wurden 821 Patienten

(418 Alteplase/403 Placebo) randomisiert. Mehr der mit Alteplase (52,4%) als der mit Placebo

(45,2%; Odds-Ratio [OR]: 1,34; 95%-KI 1,02 – 1,76; p = 0,038) behandelten Patienten erzielten ein

günstiges Ergebnis. Auch bei der globalen Analyse ergab sich ein besseres Behandlungsergebnis

unter Alteplase (OR: 1,28; 95%-KI: 1,00 – 1,65; p = 0,048). Die mit Alteplase behandelten Patienten

wiesen eine höhere Inzidenz von (symptomatischen/nicht-Symptomatischen) intrakraniellen

Blutungen auf als die mit Placebo behandelten Patienten (alle intrakraniellen Blutungen: 27,0%

versus 17,6%, p = 0,0012; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss NINDS-Definition:

7,9% versus 3,5%, p = 0,006; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss ECASS-III-

Definition 2.4% versus 0.2%, p = 0.008). Die Mortalität war gering und fiel unter Alteplase (7,7%)

und Placebo nicht signifikant unterschiedlich aus (8,4%; p = 0,681). Die Ergebnisse der ECASS-III-

Studie zeigen, dass Actilyse bei Verabreichung zwischen 3 und 4,5 Stunden nach Symptombeginn

den klinischen Verlauf bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag signifikant verbessert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischämischen

Hirnschlägen im Zeitfenster von bis zu 4,5 Stunden zwischen Erstsymptomen und

Behandlungsbeginn (onset to treatment time, OTT) wurde anhand eines laufenden Registers zu

akuten ischämischen Hirnschlägen untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of

Thrombolysis in Stroke registry). Es wurden die Daten für das primäre Behandlungsergebnis und

Mortalitätsdaten von 15'294 Patienten, die im Zeitfenster 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den

Daten von 947 Patienten verglichen, die 3 bis 4,5 Stunden nach Eintreten des akuten ischämischen

Hirnschlags behandelt wurden. Nach 3 Monaten war die Inzidenz von symptomatischen

intrazerebralen Blutungen (gemäss NINDS-Definition) im Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden etwas höher

(9,13%; 95%-KI: 7,38 – 11,24) als im Zeitfenster bis 3 Stunden (7,49%; KI: 7,07 – 7,93). Die

Mortalitätsrate fiel für das Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden (12,4%) vergleichbar hoch aus wie für das

Zeitfenster 0 bis 3 Stunden (12,3%).

Pharmakokinetik

Die relevante Halbwertszeit T½alpha beträgt 3,5-5 Minuten. Das bedeutet, dass nach 20 Minuten

weniger als 10% des Ausgangswertes im Plasma vorhanden ist. Das Distributionsvolumen beträgt

2,8-4,4 Liter (V1) bzw. 8-9 Liter (Vss). Actilyse wird rasch aus dem Blutkreislauf ausgeschieden und

hauptsächlich über die Leber metabolisiert (Plasma-Clearance 550-680 ml/Min.). Für die in einem

tiefen Kompartiment verbleibende Restmenge wurde eine beta-Halbwertszeit von rund 40 Minuten

gemessen.

Präklinische Daten

In Mutagenitäts-Tests zeigten sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Bei trächtigen Tieren wurden nach intravenöser Infusion bzw. pharmakologisch wirksamen Dosen

keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Kaninchen führten Tagesdosen über 3 mg/kg/Tag zu

Embryotoxizität (Embryoletalität, Wachstumsverzögerung). Bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 10

mg/kg/Tag kein Einfluss auf die peri- und postnatale Entwicklung oder auf die

Fruchtbarkeitsparameter beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Actilyse darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, weder in derselben Infusionsflasche

noch über denselben Venenzugang (auch nicht mit Heparin).

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

Den gefriergetrockneten Stoff bis zur Zubereitung vor Licht geschützt in der Originalverpackung

aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern.

Es wurde eine chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung von 24 Stunden

bei 2-8 °C und von 8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach ihrer Herstellung

verwendet werden. Falls aseptisch hergestellt sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht

überschritten werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Hinweise für die Handhabung

Korrekte Art der Anwendung:

Der Inhalt einer Injektionsflasche Actilyse (10 mg, 20 mg oder 50 mg) Trockensubstanz wird unter

aseptischen Bedingungen mit sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke (10 ml, 20 ml oder 50 ml, je

nach Grösse der Actilyse-Flasche) zu einer Konzentration von 1 mg Actilyse pro ml gelöst.

Für diesen Zweck enthalten die Packungen à 20 mg und 50 mg eine Überleitungskanüle. Bei der

Packung à 10 mg sollte eine sterile Spritze benutzt werden.

Anweisungen für die Rekonstitution von Actilyse

Unmittelbar vor der Verabreichung

rekonstituieren.

Entfernen Sie die Schutzkappen von den zwei

Durchstechflaschen, die sterilisiertes Wasser

und Actilyse-Trockensubstanz enthalten, indem

Sie sie mit dem Daumen hochdrücken.

Desinfizieren Sie den Gummistopfen jeder

Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer.

Entnehmen Sie die Überleitungskanüle* aus

der Umhüllung. Desinfizieren oder sterilisieren

Sie die Überleitungskanüle nicht; sie ist bereits

steril. Nehmen Sie eine Kappe ab.

(*falls eine Überleitungskanüle in der Packung

enthalten ist. Die Rekonstitution kann auch mit

Hilfe einer Spritze und einer Nadel erfolgen.)

Stellen Sie die Flasche mit sterilisiertem

Wasser aufrecht auf eine stabile Oberfläche.

Stechen Sie den Dorn der Überleitungskanüle

senkrecht von oben direkt in die Mitte des

Gummistopfens, indem Sie vorsichtig, aber fest

drücken ohne zu drehen.

Halten Sie die Flasche mit sterilisiertem

Wasser und der Überleitungskanüle mit einer

Hand an den beiden seitlichen Flügeln fest.

Entfernen Sie die obere Kappe der

Überleitungskanüle.

Halten Sie die Flasche mit sterilisiertem

Wasser und der Überleitungskanüle mit einer

Hand an den beiden seitlichen Flügeln fest.

Halten Sie die Durchstechflasche mit Actilyse-

Trockensubstanz umgekehrt über die

Überleitungskanüle und positionieren Sie die

Spitze der Überleitungskanüle genau in die

Mitte des Stopfens.

Drücken Sie die Durchstechflasche mit der

Trockensubstanz senkrecht von oben direkt auf

die Überleitungskanüle hinunter und stechen

Sie vorsichtig, aber fest senkrecht in den

Gummistopfen ein, ohne zu drehen.

Drehen Sie die beiden Durchstechflaschen

zusammen um und lassen Sie das Wasser für

Injektionszwecke vollständig in die

Trockensubstanz einlaufen.

Entfernen Sie die entleerte Wasserflasche

zusammen mit der Überleitungskanüle und

verwerfen Sie sie.

Nehmen Sie die Durchstechflasche mit

rekonstituiertem Actilyse und schwenken Sie

sie sanft hin und her, um eventuell noch

vorhandenes Pulver zu lösen. Nicht schütteln,

da dies zu Schaumbildung führen kann.

Bei Blasenbildung lassen Sie die Lösung einige

Minuten ruhig stehen, bis sich die Bläschen

aufgelöst haben.

Die Lösung enthält 1 mg/ml Actilyse. Sie muss klar und farblos bis leicht gelblich sein und darf

keine Partikel enthalten.

Entnehmen Sie die erforderliche Menge mit

Hilfe einer sterilen Nadel und einer sterilen

Spritze.

Nutzen Sie dabei nicht die Einstichöffnung der

Überleitungskanüle, um ein Austreten zu

vermeiden.

Sofort verwenden.

Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Die rekonstituierte 1 mg/ml Lösung kann mit steriler Natriumchlorid-Injektionslösung mit 9 mg/ml

(0,9%) bis auf eine Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden, wobei das

Auftreten einer Trübung der rekonstituierten Lösung nicht ausgeschlossen werden kann.

Eine weitere Verdünnung der rekonstituierten 1 mg/ml Lösung mit sterilem Wasser für

Injektionszwecke oder die Verwendung von kohlenhydrathaltigen Infusionslösungen (z.B. Dextrose)

wird aufgrund einer erhöhten Trübungsbildung nicht empfohlen.

Actilyse darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, weder in derselben Infusionsflasche

noch über denselben Venenzugang (auch nicht mit Heparin).

Um eine genaue Dosierung zu erreichen, sollte Actilyse mit Perfusoren/Infusions-Pumpen

verabreicht werden. Sind diese nicht verfügbar, kann ein anderes Infusionssystem verwendet werden,

das ebenfalls eine genaue Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit gewährleistet.

Um sicherzustellen, dass der Patient die volle Dosis Actilyse bekommt, sollte das Residualvolumen

in dem Infusionssystem auf ein Minimum beschränkt werden.

Zulassungsnummer

48313 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 Injektionsflasche mit 10 mg Wirkstoff und 1 Flasche mit 10 ml Wasser für

Injektionszwecke. (B)

Packung mit 1 Injektionsflasche mit 20 mg Wirkstoff und 1 Flasche mit 20 ml Wasser für

Injektionszwecke. (B)

Packung mit 1 Injektionsflasche mit 50 mg Wirkstoff und 1 Flasche mit 50 ml Wasser für

Injektionszwecke. (B)

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Juni 2018.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

8-11-2018

Marbonor 10% ad us. vet., Injektionsloesung

Marbonor 10% ad us. vet., Injektionsloesung

● Die Neuzulassung erfolgte am 08.11.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

30-10-2018

Onsior 10 mg ad us. vet., schmackhafte Tabletten fuer Hunde

Onsior 10 mg ad us. vet., schmackhafte Tabletten fuer Hunde

● Änderung Text "Anwendungseinschränkungen"

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

27-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/418713/2018 vom 27.06.2018 (korrigierte Version vom 01.10.2018) betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Morphin und der Wirkstoffkombination Morphin/Cycliz

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/418713/2018 vom 27.06.2018 (korrigierte Version vom 01.10.2018) betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Morphin und der Wirkstoffkombination Morphin/Cycliz

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Morphin und der Wirkstoffkombination Morphin/Cyclizin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

26-10-2018

Vorläufige Tagesordnung der 83. Routinesitzung am 15. November 2018

Vorläufige Tagesordnung der 83. Routinesitzung am 15. November 2018

83. Routinesitzung nach § 63 AMG am 15. November 2018 um 10:00 Uhr im BfArM, Hörsaal 1

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

24-10-2018

Inflacam 0,5 mg/ml ad us. vet., orale Suspension

Inflacam 0,5 mg/ml ad us. vet., orale Suspension

● Die Neuzulassung erfolgte am 24.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

23-10-2018

Bravecto Plus spot-on Katze L ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

Bravecto Plus spot-on Katze L ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

● Die Neuzulassung erfolgte am 23.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

23-10-2018

Bravecto Plus spot-on Katze M ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

Bravecto Plus spot-on Katze M ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

● Die Neuzulassung erfolgte am 23.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

23-10-2018

Bravecto Plus spot-on Katze S ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

Bravecto Plus spot-on Katze S ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

● Die Neuzulassung erfolgte am 23.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

18-10-2018

Mom Life Market recalls 10" & 16" Personalized Stuffed Plush Bunnies

Mom Life Market recalls 10" & 16" Personalized Stuffed Plush Bunnies

The recalled products may contain phthalate levels that exceed the allowable levels.

Health Canada

18-10-2018

Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 201 Revision 2 (FGE.201Rev2): 2‐alkylated, aliphatic, acyclic alpha,beta‐unsaturated aldehydes and precursors, with or without additional double‐bonds, from chemical subgroup 1.1.2 of FGE.19

Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 201 Revision 2 (FGE.201Rev2): 2‐alkylated, aliphatic, acyclic alpha,beta‐unsaturated aldehydes and precursors, with or without additional double‐bonds, from chemical subgroup 1.1.2 of FGE.19

Published on: Wed, 17 Oct 2018 00:00:00 +0200 The Panel on Food Additives and Flavourings of the European Food Safety Authority was requested to consider in this revision 2 of Flavouring Group Evaluation 201, the additional data on genotoxicity submitted by the Industry on two substances, 2‐methylpent‐2‐enal [FL‐no: 05.090] and 2 methylcrotonaldehyde [FL‐no: 05.095], from subgroup 1.1.2 of FGE.19. In FGE.201Rev1, the Panel concluded that further data were required in order to clarify the genotoxic poten...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

17-10-2018

Applicability of in silico tools for the prediction of dermal absorption for pesticides

Applicability of in silico tools for the prediction of dermal absorption for pesticides

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 Based on the “Human in vitro dermal absorption datasets” published as supporting information to the revised EFSA Guidance on Dermal Absorption, in silico models for prediction of absorption across the skin have been evaluated. For this evaluation, a systematic literature search and review was performed, identifying 288 publications describing mathematical models for prediction of dermal absorption. Eleven models potentially relevant to the regulatory assessm...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-10-2018

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Published on: Wed, 10 Oct 2018 00:00:00 +0200 The EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF) provides a scientific opinion re‐evaluating the safety of thermally oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (TOSOM) (E 479b) when used as a food additive. The Scientific Committee on Food (SCF) and the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) derived an acceptable daily intake (ADI) of 25 and 30 mg/kg body weight (bw) per day, respectively. There was n...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-10-2018

Wild boar in focus: Review of existing models on spatial distribution and density of wild boar and proposal for next steps

Wild boar in focus: Review of existing models on spatial distribution and density of wild boar and proposal for next steps

Published on: Wed, 10 Oct 2018 00:00:00 +0200 This report provides a review of existing models for predicting the spatial distribution and abundance of wild boar at various scales (global, continental, national and regional) in order to inform the development of a new model to produce estimates of wild boar abundance at European level. The review identifies and discusses a range of models based on a wide variety of data types, corresponding to those targeted by the data collection model set by ENETwild,...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

10-10-2018

Sprayology Issues Voluntary Nationwide Recall of Homeopathic Aqueous-Based Medicines Due to Microbial Contamination

Sprayology Issues Voluntary Nationwide Recall of Homeopathic Aqueous-Based Medicines Due to Microbial Contamination

Eight and Company LLC, d/b/a Sprayology is voluntarily recalling all lots within expiry from 10/18-7/22 of its aqueous-based homeopathic product line for human use. All products manufactured by the contract manufacturer, King Bio, have been recalled due to possible microbial contamination.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-10-2018

Enforcement Report for the Week of October 10, 2018

Enforcement Report for the Week of October 10, 2018

Recently Updated Records for the Week of October 10, 2018 Last Modified Date: Tuesday, October 09, 2018

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-10-2018

Credelio 56 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 56 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

10-10-2018

Credelio 112 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 112 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

10-10-2018

Credelio 225 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 225 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

10-10-2018

Credelio 450 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 450 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

10-10-2018

Credelio 900 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 900 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

9-10-2018

Tagesordnung für die 130. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission

Tagesordnung für die 130. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission

Das BfArM gibt die Tagesordnung für die 130. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission am 09.10. und 10.10.2018 bekannt.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

9-10-2018

Metacam 5 mg/ml ad us. vet., Injektionsloesung

Metacam 5 mg/ml ad us. vet., Injektionsloesung

● Verzicht Packungsgrösse 10 ml

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

6-10-2018

Feststellungsbescheid vom 02.10.2018

Feststellungsbescheid vom 02.10.2018

Feststellungsbescheid vom 02.10.2018

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

2-10-2018

Forthyron 200 ad us. vet., Tabletten

Forthyron 200 ad us. vet., Tabletten

● Die Zulassung ist am 02.10.2018 erloschen.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

2-10-2018

Forthyron 400 ad us. vet., Tabletten

Forthyron 400 ad us. vet., Tabletten

● Die Zulassung ist am 02.10.2018 erloschen.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

24-9-2018

FDA Announces Availability of Resources for Animal Drug Sponsors

FDA Announces Availability of Resources for Animal Drug Sponsors

The FDA is making available two pre-recorded webinars and a slide presentation to help drug sponsors understand recent changes to the submission process for new animal drug applications and related submissions. The changes take effect 10/1/2018.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Tetraspan® 10 % Infusionslösung

Rote - Liste

9-11-2018

Toctino 10 mg/30 mg Weichkapseln

Rote - Liste

8-11-2018

Palladon® injekt 2 mg/10 mg/100 mg

Rote - Liste

8-11-2018

Voluven 10 % Infusionslösung

Rote - Liste

5-11-2018

Hydrocortison acis® 10 mg, Tabletten

Rote - Liste

31-10-2018

Fluorescein Alcon 10%

Rote - Liste

24-10-2018

Loratadin-ratiopharm® 10 mg Tabletten

Rote - Liste

23-10-2018

EU/3/16/1804 (Eli Lilly Nederland B.V.)

EU/3/16/1804 (Eli Lilly Nederland B.V.)

EU/3/16/1804 (Active substance: Pegylated recombinant human interleukin-10) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6994 of Tue, 23 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-10-2018

Benzaknen® 5 %/10 % Gel

Rote - Liste

23-10-2018

Nubral® Creme 10%

Rote - Liste

22-10-2018

EU/3/10/815 (Pfizer Europe MA EEIG)

EU/3/10/815 (Pfizer Europe MA EEIG)

EU/3/10/815 (Active substance: Sildenafil citrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6993 of Mon, 22 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/068/10/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

19-10-2018

Recocam (Bimeda Animal Health Limited)

Recocam (Bimeda Animal Health Limited)

Recocam (Active substance: Meloxicam) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6954 of Fri, 19 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2247/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

15-10-2018

Diazepam-ratiopharm 10 mg Zäpfchen

Rote - Liste

15-10-2018

BENDAFOLIN 10 mg/ml Injektionslösung

Rote - Liste

11-10-2018

Vimpat® 10 mg/ml Sirup

Rote - Liste

11-10-2018

Vimpat® 10 mg/ml Infusionslösung

Rote - Liste

26-9-2018

Kexxtone (Elanco GmbH)

Kexxtone (Elanco GmbH)

Kexxtone (Active substance: Monensin sodium) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6324 of Wed, 26 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2235/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Lartruvo (Eli Lilly Nederland B.V.)

Lartruvo (Eli Lilly Nederland B.V.)

Lartruvo (Active substance: olaratumab) - Centralised - Annual renewal - Commission Decision (2018)6105 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4216/R/10

Europe -DG Health and Food Safety