Actemra 80 mg/4 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Actemra 80 mg/4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • tocilizumabum 80 mg, polysorbatum 80, Zucker, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 4 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Actemra 80 mg/4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Rheumatoide Arthritis. Systemische juvenile idiopathische Arthritis. Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis.

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 58868
  • Berechtigungsdatum:
  • 02-12-2008
  • Letzte Änderung:
  • 02-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Actemra®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tocilizumab.

Hilfsstoffe

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat,

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke.

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung

L-Histidin, L-Histidin Hydrochlorid Monohydrat, L-Arginin, L-Arginin Hydrochlorid, L-Methionin,

Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

·Eine Durchstechflasche zu 4 ml enthält 80 mg Tocilizumab (20 mg/ml).

·Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Tocilizumab (20 mg/ml).

·Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 400 mg Tocilizumab (20 mg/ml).

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung:

Eine Fertigspritze zu 0.9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis (RA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Actemra ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome bei erwachsenen Patienten mit

einer aktiven mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis, die auf die Behandlung mit

Methotrexat (MTX), anderen synthetischen DMARDs oder Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern

nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Es wurde eine

Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und eine Verbesserung der körperlichen

Funktionsfähigkeit unter der Kombinationstherapie mit Methotrexat gezeigt. Actemra kann als

Monotherapie, in Kombination mit Methotrexat und mit anderen herkömmlichen DMARDs

verabreicht werden.

Rheumatoide Arthritis (RA) [i.v. Darreichungsform]

Bei unvorbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis wurde eine

verbesserte Kontrolle der Symptome und Anzeichen der rheumatoiden Arthritis und eine

Verlangsamung der Progression struktureller Schäden unter Actemra sowohl in der

Kombinationstherapie mit Methotrexat als auch in der Monotherapie gezeigt (siehe unter

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA) [nur i.v. Darreichungsform]

Actemra in Kombination mit Methotrexat ist indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären

juvenilen idiopathischen Arthritis bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter, die eine inadäquate

Antwort auf Methotrexat zeigten. Bei einer Unverträglichkeit auf Methotrexat kann Actemra als

Monotherapie verabreicht werden.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) [nur i.v. Darreichungsform]

Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopatischer

Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden

unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit

Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer

Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Intravenöse Darreichungsform

Die Behandlung mit Actemra muss unter Aufsicht eines/einer in der Behandlung von Patienten mit

rheumatoider Arthritis erfahrenen Arztes oder Ärztin eingeleitet und durchgeführt werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Actemra sollte unter aseptischen Bedingungen von einer medizinischen Fachperson mit steriler 0,9%

(w/v) Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die

Handhabung»).

Actemra wird als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht.

Subkutane Darreichungsform

Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit

Nadelsicherheitsvorrichtung verabreicht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend

geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Für

eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten beurteilt werden. Die Patienten

müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu

informieren, wenn bei ihnen Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion auftreten

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die empfohlenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarme) sollten jedes Mal

gewechselt und Injektionen nie in Muttermale, Narben oder Bereiche mit empfindlicher, verletzer,

geröteter, verhärteter oder nicht intakter Haut verabreicht werden.

Erwachsene (Rheumatoide Arthritis) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Bei Erwachsenen mit RA kann Actemra als i.v. Infusion oder s.c. Injektion verabreicht werden.

Intravenöses Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt 8 mg/kg Körpergewicht und wird einmal alle 4 Wochen

als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht.

Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis

erhalten.

Die i.v. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die subkutane Verabreichung bestimmt.

Subkutanes Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt bei erwachsenen Patienten 162 mg, einmal wöchentlich

als subkutane Injektion verabreicht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von <60 kg und

Komedikation mit Methotrexat liegt die initiale Dosierung bei 162 mg alle 2 Wochen (siehe dazu

auch Studie SC-II unter «Eigenschaften/Wirkungen» hier weiter hinten). Im Falle ungenügenden

Ansprechens kann die Dosis auf 162 mg einmal wöchentlich erhöht werden.

Patienten, die von einer i.v. Behandlung mit Actemra zur s.c. Verabreichung wechseln, sollten sich

die erste s.c. Dosis zum Zeitpunkt der nächsten planmässigen i.v. Dosis unter Aufsicht einer

entsprechend geschulten medizinischen Fachpersonen verabreichen.

Die s.c. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt.

Bei Patienten mit klinischem Ansprechen unter einmal wöchentlicher Dosierung von 162 mg

Actemra in Kombination mit Methotrexat ist nach 12 Wochen eine Dosisreduktion auf 162 mg alle 2

Wochen in Erwägung zu ziehen. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit Monotherapie mit einmal

wöchentlicher Dosierung wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen unter wöchentlicher Gabe von 162 mg subkutan und

einem Körpergewicht von >100 kg ist ein Wechsel auf intravenöses Actemra 800 mg alle 4 Wochen

in Erwägung zu ziehen.

Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis [pJIA])

Bei Patienten mit pJIA wird Actemra als i.v. Infusion verabreicht.

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, einmal alle vier Wochen (intravenöse

Infusion über eine Stunde).

Bei Patienten <30 kg, die nach 8 Wochen nicht auf die empfohlene Standarddosis von 8 mg/kg

angesprochen haben, kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden. Bei langfristig verändertem

Körpergewicht im Verlauf des Wachstums ist die Dosis anzupassen.

Bei Patienten unter 5 Jahren liegen nur limitierte Daten vor.

Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (Systemische juvenile idiopathische Arthritis [sJIA])

Bei Patienten mit sJIA wird Actemra als i.v. Infusion verabreicht.

Die empfohlene Dosis beträgt:

·12 mg/kg für Patienten <30 kg Körpergewicht

·8 mg/kg für Patienten ≥30 kg Körpergewicht

einmal alle zwei Wochen (intravenöse Infusion über eine Stunde).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra bei Kindern und Jugendlichen mit anderen

Gelenkserkrankungen als pJIA oder sJIA wurde nicht untersucht. Kinder unter zwei Jahren wurden

nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Für Patienten mit einer leichten Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Actemra

wurde bei Patienten mit einer moderaten bis schweren Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Actemra wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit erhöhten Transaminase Werten

Unter Actemra werden häufig Änderungen von Laborwerten beobachtet, die eine Anpassung der

Dosierung erfordern:

Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT oder AST grösser als 1,5× ULN) sollte die Therapie

mit Actemra nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Patienten mit einer erhöhten ALT oder AST von

>5× ULN sollten kein Actemra erhalten.

Bei erwachsenen RA Patienten sollten die Transaminasewerte 4 bis 8 Wochen nach

Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.

Bei Patienten mit pJIA oder sJIA sollten die Transaminasewerte zum Zeitpunkt der zweiten Infusion

und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.

Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3× ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig

verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.

Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:

Für Erhöhungen über >1 bis 3× ULN, die trotz dieser Massnahmen bestehen bleiben, sollte eine

Dosisanpassung von Actemra vorgenommen werden, um eine Normalisierung der ALT/AST-Werte

anzustreben (Reduktion der Dosis von Actemra auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung bis

zur Normalisierung der ALT/AST-Werte, anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit 4

mg/kg oder 8 mg/kg, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist).

Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:

Mit dauerhaft erhöhten Werten in diesem Bereich sollten den Injektionsrhythmus auf einmal alle

zwei Wochen reduzieren oder die Behandlung mit Tocilizumab unterbrechen, bis sich die ALT/AST-

Werte normalisiert haben. Die Wiederaufnahme der Behandlung kann mit wöchentlichen oder

zweiwöchentlichen Injektionen erfolgen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Für ALT/AST-Werte von >3 bis 5× ULN, bestätigt durch mehrfache Messungen, sollte die

Behandlung mit Actemra unterbrochen werden. Sobald die Transaminasen des Patienten wieder

einen Wert von <3× ULN erreicht haben, kann die Behandlung mit Actemra mit einer Dosierung von

4 mg/kg oder 8 mg/kg KG wieder aufgenommen werden.

Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten

Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5× 109/l oder einer Thrombozytenzahl

von <50× 109/l wird von einer Behandlung abgeraten.

Die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl sollte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und

anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.

Neutrophile

Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:

Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0.5× 109/l bleibt, sollte die

Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt,

kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder

aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn

dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:

Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem

zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich

gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Thrombozyten:

Falls die Thrombozytenzahl unter 100× 109/l fällt, aber immer noch über 50× 109/l bleibt, sollte die

Behandlung unterbrochen werden.

Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:

Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer

reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur

8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:

Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem

zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich

gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Kombination mit TNF-alfa Hemmern: Gleichzeitig und bis zu 1 Monat nach Behandlung mit Anti-

TNF-Antikörpern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname

Actemra in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches

Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser

Fachinformation treffen nur auf Actemra zu.

Infektionen

Schwere und in einigen Fällen fatale Infektionen wurden bei Patienten, die immunsupprimierende

Substanzen, inklusive Tocilizumab, erhielten, beobachtet.

Actemra sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht verabreicht werden. Patienten mit

wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten

von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Es wird eine Therapieüberwachung empfohlen, um eine schwere Infektion rechtzeitig zu erkennen,

da die Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung abgeschwächt werden können. Patienten

sowie Eltern/Betreuungspersonen von Kindern und Jugendlichen mit pJIA oder sJIA sollten darauf

hingewiesen werden, sofort ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren, wenn Symptome auftauchen,

die auf eine Infektion hinweisen, um eine schnelle Abklärung und die angemessene Behandlung zu

gewährleisten.

Immunsuppression

Unter Actemra kann die humorale Immunantwort beeinträchtigt werden.

Komplikationen einer Divertikulitis

Bei Erwachsenen wurde über Fälle von Divertikelperforation als Komplikation einer Divertikulitis

berichtet. Tocilizumab sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der

Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die

Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt

werden kann.

Tuberkulose

Patienten sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten

Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn

einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Markteinführung sind Ereignisse einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit und

Anaphylaxie aufgetreten, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang. Dies ereignete sich bei Patienten,

welche mit verschiedenen Dosierungen von Actemra behandelt wurden mit oder ohne begleitende

Arthritistherapien, Prämedikation oder einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion. Diese

Ereignisse traten teilweise bereits bei der ersten Infusion von Actemra auf.

Anaphylaktische Reaktionen können sich namentlich mit Kreislaufsymptomen, Bronchoobstruktion,

Angiooedem (u.U. der Atemwege), abdominalen oder Hautsymptomen (Urtikaria, Erythem, Pruritus)

manifestieren. Vor der Verabreichung von Actemra sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei

früheren Infusionen solche Symptome oder andere unerwünschte Wirkungen hatten und wie sie die

Letzte ertragen haben. Zudem sollte sichergestellt werden, dass die geeigneten Notfall-Behandlungen

einer anaphylaktischen Reaktion zur Verfügung stehen und die personellen Voraussetzungen dazu

gegeben sind. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht

werden. Falls anaphylaktische Reaktionen oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen

auftreten, muss die Verabreichung von Tocilizumab unverzüglich und permanent gestoppt und eine

geeignete Behandlung (neben Lagerung, Sauerstoff und Volumengabe, Adrenalin in der Regel 0.3

mg-weise i.m., anschliessend weitere Medikamente wie Antihistaminika und Glukokortikosteroide)

eingeleitet werden.

Falls eine subkutane Anwendung des Präparates ohne ärztliche Aufsicht erwogen wird, sind die

Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vor Therapiebeginn zu

informieren. Zu diesem Zweck stellt Roche diverse Schulungs- und Informationsbroschüren für

Fachpersonen und Patienten zur Verfügung (Patientenpass, Patientenbroschüre «Was Sie über

Actemra wissen sollten», Arztbroschüre «Wichtige Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit»

sowie «Leitfaden zur Dosierung/Anwendung»). Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen

müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.

Aktive Lebererkrankung und Leberinsuffizienz

Während der Behandlung mit Actemra, insbesondere wenn das Präparat zusammen mit MTX

verabreicht wird, kann es zu einer Erhöhung der Transaminasen kommen. Daher sollte Actemra bei

der Behandlung von Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz nur mit Vorsicht

angewandt werden.

In den klinischen Studien wurden bei der Behandlung mit Actemra vorübergehend und teilweise

wiederkehrend leicht bis moderat erhöhte Transaminasen (ALT oder AST) beobachtet, ohne dass

dabei eine chronische Leberschädigung resultierte. Diese Erhöhung wurde häufiger beobachtet, wenn

potentiell lebertoxische Arzneimittel (bsp. MTX) in Kombination mit Actemra verwendet wurden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit erhöhten Transaminasespiegeln sind dem

Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.

Hepatitis B Reaktivierung

Bei der Anwendung von immunosupressiven Therapien in der rheumatoiden Arthritis wurde in

seltenen Fällen eine Hepatitis B Reaktivierung beobachtet. Bis jetzt liegen keine gesicherten Daten

vor, dass eine Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, die mit Actemra behandelt werden,

ausgeschlossen werden kann.

Schutzimpfungen

Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Actemra

verabreicht werden, da klinische Daten zur Sicherheit nicht zur Verfügung stehen.

Es liegen keine Daten vor über sekundäre Übertragungen einer Infektion von Personen, die einen

Lebendimpfstoff erhielten, auf Patienten, die Actemra erhalten. Bezüglich Virämie oder

Beeinflussung der Impfreaktionen nach aktiven Impfungen liegen noch keine gesicherten Daten vor.

Die Antikörperreaktion auf eine Schutzimpfung kann beeinträchtigt sein.

In einer klinischen Studie bei 91 Patienten konnte gezeigt werden dass die Immunantwort auf 12

untersuchten Pneumokokkenantigenen nach Impfung mit Pneumovax-23 vermindert war unter

Actemra und Methotrexat im Vergleich zu einer Kontrollgruppe unter Methotrexat alleine. Der

Anteil an Patienten mit Antikörpertiteranstieg gegen Tetanustoxoid lag in beiden Gruppen bei ca.

40% und ist damit niedriger als der bei gesunden geimpften Personen festgestellte Anteil von

responders nach einer Impfung. Deshalb sollten Impfungen mit Pneumokokken und

Tetanusantigenen vor Beginn einer Therapie mit Actemra erfolgen.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen mit pJIA oder

sJIA, möglichst vor Beginn der Therapie mit Actemra alle Impfungen auf den neuesten Stand der

aktuellen Impfrichtlinien zu bringen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit

Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie mit Actemra sollte mit den aktuellen

Impfrichtlinien bezüglich immunsupressiver Wirkstoffe übereinstimmen.

Beeinflussung der serologischen Diagnostik von Infektionen

Die Beeinflussung der serologischen Diagnostik von spezifischen Infektionen durch eine

Behandlung mit Actemra kann nicht ausgeschlossen werden, da keine entsprechenden

Untersuchungen durchgeführt wurden.

Blutbildveränderungen

Bei der Behandlung von Actemra mit 8 mg/kg KG in Kombination mit herkömmlichen DMARD's

wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet.

Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h.

absoluten Neutrophilenzahl <2× 109/l bzw. Thrombozytenzahl <100× 109/l) sollte eine Therapie nur

mit Vorsicht eingeleitet werden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder

Thrombozytenzahlen sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»

zu entnehmen.

Maligne Erkrankungen

Das Risiko der Entstehung einer malignen Erkrankung ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

erhöht. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die mögliche Inzidenz maligner

Erkrankungen nach Gabe von Actemra abzuschätzen, obwohl die vorliegenden Daten nicht auf ein

erhöhtes Malignitätsrisiko hindeuten. Resultate der Untersuchungen zur Langzeitsicherheit sind noch

nicht vorhanden.

Kardiovaskuläre Risiken

Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen

auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes

mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).

Aktivierung des Komplementsystems

Unter der Behandlung mit Actemra kann eine Aktivierung des Komplementsystems nicht

ausgeschlossen werden. Die bisherigen präklinischen und klinischen Daten geben keine

entsprechenden Hinweise.

Lipidparameter

Es wurden Erhöhungen der Lipidparameter wie z.B. Gesamtcholesterol, Trigyzeride und/oder

Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) beobachtet.

Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei erwachsenen RA-Patienten wie auch bei Patienten mit

pJIA oder sJIA 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Therapie mit Actemra erfolgen. Die Patienten

sollten gemäss den lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt

werden.

Demyelinisierende Erkrankungen

Der Arzt sollte auf Symptome achten, die möglicherweise auf eine neu auftretende

demyelinisierende Erkrankung des ZNS hinweisen. Das Potential für eine zentralnervöse

Demyelinisierung durch Tocilizumab ist derzeit unbekannt.

Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)

MAS ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit sJIA

entwickeln kann. Actemra wurde in klinischen Studien bei Patienten während einer MAS-Episode

nicht untersucht.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von

Tocilizumab nicht (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva

(Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate,

nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-

Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Die gleichzeitige

Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Tocilizumab mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich

hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.

Actemra wurde nicht in Kombination mit anderen gentechnisch hergestellten Arzneimitteln wie z.B.

Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern untersucht.

Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine wie z.B. IL-6, die chronische

Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern,

wenn eine Zytokinhemmung mit Tocilizumab eingeleitet wird.

In-vitro-Studien mit kultivierten humanen Hepatozyten haben gezeigt, dass IL-6 eine Verminderung

der Expression der Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 bewirkt hat. Tocilizumab

normalisiert die Expression dieser Enzyme.

Die Spiegel von Simvastatin, metabolisiert über CYP3A4, waren eine Woche nach einer Einzeldosis

Tocilizumab um 57% reduziert. Daher sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis

individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B.

Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Cyclosporin oder

Benzodiazepine), zu Beginn und Ende einer Therapie mit Tocilizumab kontrolliert werden und die

Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen

Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Tocilizumab auf die Aktivität von CYP450-

Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Actemra bei Schwangeren vor.

Eine Studie bei Affen erbrachte keine Hinweise auf ein Fehlbildungspotential, ergab jedoch eine

grössere Anzahl von spontanen Aborten/embryonalen-fötalen Todesfällen bei hoher Dosis. Das

potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Actemra darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der verabreichende

Arzt oder die Ärztin taxieren die Gabe als eindeutig erforderlich.

Stillzeit

In Mäusen konnte die Ausscheidung eines Tocilizumab Surrogatantikörpers in die Muttermilch

nachgewiesen werden (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Actemra in die

Muttermilch übertritt, deshalb soll abgestillt werden, falls die Anwendung des Präparats als

unumgänglich betrachtet wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass die Behandlung

mit Actemra die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Rheumatoide Arthritis

Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:

Von 4009 RA-Patienten in klinischen Studien wurden 3577 während mindestens 6 Monaten, 3296

während mindestens 1 Jahr, 2806 während mindestens 2 Jahren und 1222 während 3 Jahren

behandelt.

Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:

Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762)

untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich

verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im

Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder

mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete

Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es

wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den

Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von

Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe

«Klinische Wirksamkeit»).

Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten gemeldet wurden (bei ≥5% der Patienten unter

Monotherapie oder unter Kombinationstherapie mit herkömmlichen DMARDs), waren Infektionen

der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte Werte der

Alaninaminotransferase (ALT).

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeiten sortiert und in folgende

Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis

<1/100); unbekannt (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen (z.T. fatal) (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts (12,4%).

Häufig: Oraler Herpes simplex, Herpes zoster.

Einzelne Fälle von opportunistischen Infektionen (auch schwere und in einigen Fällen tödliche)

wurden gemeldet.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Neutropenie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Endokrine Störung

Gelegentlich: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie.

Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Augen

Häufig: Konjunktivitis.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Atmungsorgane

Häufig: Husten, Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Stomatitis, Gastritis, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Divertikulitis, Gastrointestinale Perforation, Ulcus ventriculi.

Funktionsstörungen der Leber

Häufig: Transaminasen erhöht.

Gelegentlich: Gesamtbilirubin erhöht.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig: Cellulitis, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Es wurde von unter der Behandlung mit Tocilizumab auftretendem

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nephrolithiasis.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Peripheres Ödem, Reaktion an der Injektionsstelle.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Immunogenität

RA-Patienten: i.v. Applikation: Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6%, neutralisierende

Antikörper bei 1,1% beobachtet, letztere beeinflussten nicht die Wirkung.

Insgesamt wurden 1454 gegenüber s.c. Tocilizumab exponierte Patienten auf Anti-Tocilizumab

Antikörper untersucht. Dreizehn Patienten (0.9%) entwickelten positive Anti-Tocilizumab-

Antikörper; von diesen entwickelten zwölf Patienten (0.8%) neutralisierende Anti-Tocilizumab-

Antikörper. Fünf Patienten (0,3%) wurden positiv auf Antikörper vom IgE-Isotyp getestet.

Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen

Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.

sJIA-Patienten: Alle in den pädiatrischen klinischen Studien untersuchten 112 Patienten wurden zum

Baseline-Zeitpunkt auf Anti-Tocilizumab-Antikörper untersucht. Zwei Patienten entwickelten

positive Anti-Tocilizumab-Antikörper; bei einem dieser Patienten kam es zu einer

Überempfindlichkeitsreaktion, die zum Ausscheiden aus der Studie führte.

pJIA: Ein Patient in der Gruppe 10 mg/kg <30 kg entwickelte Anti-Tocilizumab-Antikörper ohne

Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion, worauf ein Ausscheiden aus der Studie erfolgte.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Während der sechsmonatigen kontrollierten Phase der Studie SC-I betrug die Häufigkeit von

Reaktionen an der Injektionsstelle 10.1% (64/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Actemra

und 2.4% (15/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Placebo (IC Gruppe). Die Reaktionen an

der Injektionsstelle (inklusive Erythem, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis

mässigem Schweregrad. Die Mehrzahl der Reaktionen heilte ohne Behandlung ab und erforderte

keine Unterbrechung der Behandlung.

Rheumatoide Arthritis im Frühstadium

In Studie VI (WA19926) wurden 1162 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im

Frühstadium untersucht, die weder mit MTX noch mit einem Biologikum vorbehandelt waren. Das

Sicherheitsprofil in den Tocilizumab-Behandlungsgruppen entsprach insgesamt dem bekannten

Sicherheitsprofil von Tocilizumab (s. auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).

In Studie VI wurden bei nicht mit MTX vorbehandelten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer

bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate) unter Actemra in

Kombination mit MTX und auch als Monotherapie mit Actemra häufiger ein Abfall der Neutrophilen

und der Thrombozyten sowie Erhöhungen der Lipidwerte als unter MTX alleine festgestellt, auch

waren unter der Kombination von Actemra plus MTX, Erhöhungen der ALT, der AST und des

Bilirubins häufiger als unter MTX alleine.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Die Sicherheit von intravenösem Tocilizumab wurde bei 188 pädiatrischen Patienten im Alter von 2

bis 17 Jahren mit pJIA untersucht. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber

Tocilizumab exponierten Patienten betrug 184,4 Patientenjahre. Die Arten der unerwünschten

Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit pJIA waren im Allgemeinen mit denen bei Patienten mit

RA und sJIA vergleichbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sicherheitsbedingte

Therapieabbrüche wurde bei einem von 28 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe (<30 kg), in einem von

34 Patienten in der 8 mg/kg Gruppe (<30 kg) und bei 3 von 119 Patienten in der 8 mg/kg (>30 kg)

gesehen.

Autoimmunkrankheiten

In den klinischen Studien wurden Einzelfälle von Myasthenia gravis, Systemsklerose und Uveitis

beobachtet. Patienten mit pJIA weisen generell ein höheres Risiko für Autoimmunkrankheiten auf.

Der Kausalzusammenhang mit Tocilizumab ist unklar.

Infektionen

Die Infektionsrate betrug in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten 163,7

pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten beobachteten Ereignisse waren Nasopharyngitis und

Infektionen der oberen Atemwege.

Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten <30 kg und

10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten <30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro

100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre).

Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei

Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und

8 mg/kg Tocilizumab (7,6%).

Infusionsreaktion

Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während

oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion auftreten. In der Population aller gegenüber

Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der

Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die

häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und

Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren

Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach

einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA

Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit

Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.

Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten pJIA Population

Eine Abnahme der Neutrophilenzahl unterhalb von 1× 109/l wurde bei 3.7% verzeichnet. Es gab

keinen klaren Zusammenhang zwischen den Abnahmen der Neutrophilen unterhalb von 1× 109/l und

dem Auftreten von schweren Infektionen. 1% der Patienten zeigten eine Abnahme der Thrombozyten

auf ≤50× 109/l ohne damit verbundene Blutungsereignisse. Erhöhungen der ALT oder AST ≥3×

ULN traten bei 3.7% bzw. <1% der Tocilizumab-exponierten pJIA-Patienten auf. Eine Erhöhung des

Gesamtcholesterins >1.5-2× ULN oder eine Erhöhung beim LDL >1.5-2× ULN traten bei jeweils

einem Patienten (0.5%) auf.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Die Sicherheit von intravenösem Actemra bei sJIA wurde bei 112 pädiatrischen Patienten im Alter

von 2 bis 17 Jahren untersucht. In dem 12-wöchigen doppelblinden, kontrollierten Teil der klinischen

Studie erhielten 75 Patienten eine Behandlung mit Actemra (je nach Körpergewicht 8 oder 12

mg/kg). Nach 12 Wochen oder bei Auftreten eines Escape-Phänomens wegen der Verschlimmerung

der Erkrankung wurden die Patienten in der laufenden offenen Extensionsphase behandelt.

Im Allgemeinen waren die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich

denen, die bei RA-Patienten beobachtet wurden (siehe oben «Unerwünschte Wirkungen»).

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung mit Actemra vor. Ein Fall von versehentlicher

Überdosierung wurde berichtet, bei dem ein Patient mit multiplem Myelom eine intravenöse

Einzeldosis von 40 mg/kg Körpergewicht erhielt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen

beobachtet.

Bei gesunden Probanden, die eine intravenöse Einzeldosis von bis zu 28 mg/kg Körpergewicht

erhielten, wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet, wobei eine dosisbegrenzte

Neutropenie festgestellt wurde.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC07

Wirkungsmechanismus

Tocilizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den humanen

Interleukin-6-Rezeptor.

Tocilizumab bindet sowohl an die löslichen als auch an die membrangebundenen IL-6 Rezeptoren

(sIL-6R und mIL-6R) und hemmt die Signalübertragung. IL-6 ist ein pleiotropes pro-

inflammatorisches Zytokin, das von einer Vielzahl von Zellen gebildet wird einschliesslich T-und B-

Zellen, Lymphozyten, Monozyten und Fibroblasten. IL-6 ist in unterschiedliche physiologische

Prozesse wie die T-Zell-Aktivierung, das Auslösen der Ig-Sekretion durch B-Zellen, das Auslösen

der Synthese von Akutphaseproteinen der Leber und der Stimulation der Hämatopoese involviert. IL-

6 spielt eine Rolle bei der Pathogenese von Erkrankungen wie Entzündungsreaktionen, Osteoporose

und Neoplasien.

Pharmakodynamik

Die Behandlung mit Actemra führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der

Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme

in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von

IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei

mit Actemra behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der

zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.

Unter Behandlung mit Tocilizumab wird eine Neutropenie beobachtet mit Nadir bei Tag 3-6 (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Patienten unter Behandlung mit intravenös verabreichtem Actemra

In zwei Dosisfindungsstudien wurde Actemra in Kombination mit Methotrexat oder als

Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten

doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Actemra bei Patienten mit

mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7)

untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die

durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es

median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und

25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie

WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren

aufgenommen.

Als Primärendpunkt wurden die ACR20 (20%ige Besserung gemäss Kriterien des American College

of Rheumatology) erfasst. Sekundärendpunkte waren ACR50, ACR70 und ACRn, Disease Activity

Score DAS28 sowie EULAR Kriterien und zusätzlich in einzelnen Studien die Lebensqualität. Es

wurden insgesamt 1406 Patienten mit Actemra, 1010 mit DMARD Basistherapie behandelt.

Die 24 Wochen Ergebnisse dieser Studien belegen im Primärendpunkt und allen anderen

verwendeten Skalen die Wirksamkeit von Actemra sowohl für 4 wie auch 8 mg/kg, wobei mit

Tocilizumab 8 mg/kg bessere Resultate erzielt wurden.

In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen.

Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in

den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat

Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die

Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-

7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde

auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Actemra 8 mg/kg

randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Actemra 8 mg/kg mit 70% der

von Methotrexat mit 52,5% überlegen.

Diese Studie hat grosse Unterschiede in der ACR20 Response zwischen Patientengruppen unter

Methotrexat und Tocilizumab nach Region und Subgruppen gezeigt: Nordamerika 38% vs. 48%,

Europa 58% vs. 80%, und bei Rheumafaktor negativen Patienten fällt der Vergleich zu Methotrexat

besser aus als bei Rheumafaktor positiven Patienten. Daten länger als 24 Wochen liegen noch nicht

vor.

In zwei offenen Langzeitstudien wurden die Patienten weiterbehandelt. Bisher liegen hier

Erfahrungen über 2 Jahre vor. Diese zeigen eine Beibehaltung des Effekts.

Bezüglich der Beeinflussung der radiologischen Progression liegen 2-Jahres-Daten aus der Studie

WA17823 vor. Diese Daten zeigen, dass Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat im Vergleich

zu Placebo und Methotrexat die radiologische Progression signifikant reduziert (gemessen über den

Genant-modifizierten Sharp Score). 83% der Patienten zeigten kein Fortschreiten struktureller

Schäden unter Behandlung mit Tocilizumab/Methotrexat gegenüber 67% der mit Placebo/MTX-

behandelten Patienten.

RA im Frühstadium ohne MTX-Vorbehandlung (WA19926)

Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-

Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere

Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie

aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer

Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie

hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit

der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt

war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28 <2,6) in Woche 24. In der mit

Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten

Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-

Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in

dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch

hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium

ohne MTX- Vorbehandlung

TCZ 8 mg/kg

TCZ 8 mg/kg +

Placebo

N=292

Placebo + MTX

N=287

N=290

Primärer Endpunkt

DAS28-Remission

Woche 24, n (%)

130 (44.8)***

113 (38.7)***

43 (15.0)

Wichtigste sekundäre Endpunkte

DAS 28-Remission

Woche 52, n (%)

142 (49.0)***

115 (39.4)

56 (19.5)

Woche 24:

ACR20, n (%)

216 (74.5)*

205 (70.2)

187 (65.2)

ACR50, n (%)

165 (56.9)**

139 (47.6)

124 (43.2)

ACR70, n (%)

112 (38.6)**

88 (30.1)

73 (25.4)

Woche 52:

ACR20, n (%)

195 (67.2)*

184 (63.0)

164 (57.1)

ACR50, n (%)

162 (55.9)**

144 (49.3)

117 (40.8)

ACR70, n (%)

125 (43.1)**

105 (36.0)

83 (28.9)

HAQ-DI (berichtigte mittlere Veränderung gegenüber Baseline)

Woche 52

-0.81*

-0.67

-0.64

Radiographische Endpunkte (mittlere Veränderung gegenüber Baseline)

Woche 52 mTSS

0.08***

0.26

1.14

Erosionsscore

0.05**

0.15

0.63

0.03

0.11

0.51

Radiographische Nicht-Progression n (%)

(Veränderung des mTSS gegenüber Baseline von

≤0)

226 (83)‡

226 (82)‡

194 (73)

Alle Vergleiche der Wirksamkeit vs Placebo + MTX. *** p≤0.0001; ** p<0.001; * p<0.05;

‡ p-Wert <0.05 vs. Placebo + MTX.

Monotherapie: Actemra im Vergleich zu Adalimumab

In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine

Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als

vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter

Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab

(ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum

Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1.8, TCZ -3.3 95% CI -1.5 (-1.8, -1.1), p <0.0001).

Patienten unter Behandlung mit subkutan verabreichtem Actemra

Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten,

multizentrischen Studie bei Patienten mit aktiver RA beurteilt. In die Studie (SC-I) wurden Patienten

>18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden

war, und mindestens 4 schmerzhaften und 4 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn

aufgenommen. Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-

biologischen DMARD.

Studie SC-I

In der Studie SC-I wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis

beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD

nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-alpha-Hemmer

unzureichend angesprochen. In der Studie SC-I wurden 1262 Patienten im Verhältnis 1:1 einer

Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal wöchentlich s.c. oder mit 8 mg/kg Tocilizumab alle

vier Wochen i.v. in Kombination mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD randomisiert

zugewiesen. Primärer Endpunkt der Studie war die Differenz des Anteils der Patienten, die in Woche

24 ein ACR20-Ansprechen erreichten. Die Ergebnisse der Studie SC-I sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Klinisches Ansprechen in Woche 24 in der Subkutan-Studie (Anteil der Patienten)

SC-Ia

TCZ 162 mg einmal

wöchentlich s.c. +

DMARD(s)

N=558

TCZ 8 mg/kg i.v.

+ DMARD(s)

N=537

ACR20

Woche 24

69.4%

73.4%

Gewichtete Differenz (95%-KI)

-4.0 (-9.2, 1.2)

ACR50

Woche 24

47.0%

48.6%

Gewichtete Differenz (95%-KI)

-1.8 (-7.5, 4.0)

ACR70

Woche 24

24.0%

27.9%

Gewichtete Differenz (95%-KI)

-3.8 (-9.0, 1.3)

Veränderung des DAS28 [adjustierter Mittelwert]

Woche 24

Adjustierte mittlere Differenz (95%-

0 (-0.2, 0.1)

DAS28<2.6

Woche 24

38.4%

36.9%

Gewichtete Differenz (95%-KI)

0.9 (-5.0, 6.8)

EULAR-Ansprechen (%)

Kein Ansprechen

3.3%

4.8%

Mässiges Ansprechen

41.7%

42.7%

Gutes Ansprechen

55.0%

52.4%

TCZ = Tocilizumab.

a = Per-Protocol-Population.

Studie SC-II

Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer

doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in

Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis

schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie

inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten

auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten >18

Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war,

und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen.

In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg

Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.

In der Studie SC-II wurde die Hemmung struktureller Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als

Veränderung des durch van der Heijde modifizierten mittleren Sharp-Gesamtscores (mTSS)

ausgedrückt. In Woche 24 wurde eine Hemmung struktureller Gelenkschäden mit einer signifikant

geringeren Progression bei Patienten unter s.c. Tocilizumab im Vergleich zu Placebo (mTSS 0,62 vs.

1,23, p=0,0149 [van Elteren]) gezeigt.

Die Ergebnisse aus Studie SC-II sind in Tabelle 3 zu finden.

Tabelle 3: ACR-Ansprechen in Studie SC-II (Patientenanteil in %) in Woche 24

SC-IIb

TCZ SC 162 mg alle

Placebo

zwei Wochen +

DMARD

N=437

+ DMARD

N=219

Veränderung gegenüber Studienbeginn

Van der Heijde mTSS

0,62

1,23*

ACR20

32%**

ACR50

12%**

ACR70

5%**

TCZ = Tocilizumab.

Mittlerer Sharp-Gesamtscore (mean Total Sharp Score) = mTSS.

* p<0,05, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD.

** p<0,0001, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD.

b Intent-To-Treat-Population

Der mittlere DAS28-Score zu Studienbeginn betrug bei den Patienten im Arm mit subkutaner

Verabreichung 6,7 und im Placeboarm 6,6. In Woche 24 wurde bei den Patienten im Arm mit

subkutaner Verabreichung eine signifikante Verringerung des DAS28-Scores um 3,1 gegenüber dem

Anfangswert festgestellt, bei den Patienten im Placeboarm lag dieser Wert bei 1,7. Eine Senkung des

DAS28-Score <2,6 wurde bei 32% der Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung und bei

4,0% der Patienten im Placeboarm beobachtet.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Die Wirksamkeit von intravenösem Actemra wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen

Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA)

beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht

tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Actemra (n=188) schloss sich eine 24-

wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die

anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Actemra-Dosis betrug für

Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8

mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in

die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Actemra in gleicher Dosis

wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und

ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem JIA ACR-30-Flare in Woche 40 im

Vergleich zu Woche 16. Achtundvierzig Prozent (48,1%, 39/81) der mit Placebo behandelten

Patienten zeigten ein Aufflammen im Vergleich zu 25,6% (21/82) der mit Actemra behandelten

Patienten (p=0,0024).

Nach den ersten 16 Behandlungswochen, betrug der Anteil der Patienten mit einem JIA ACR30, 50,

70 bzw. 90-Ansprechen 89.4%, 83.0%, 62.2% bzw. 26.1%. Nach der placebo-kontrollierten

Entzugsphase (Woche 40) betrug die JIA ACR30, 50 bzw. 70 Antwort 74.4%, 73.2% bzw. 64.6%

verglichen mit Placebo behandelten Patienten (54.3%, 51.9% bzw. 42.0%) (p<0,01).

Während der placebo-kontrollierten Phase (Woche 40) war das JIA ACR30-, 50-, 70- bzw. 90-

Ansprechen bei Methotrexat-komedizierten Patienten unter Actemra höher (79.1%, 77.6%, 67.2%

resp. 47.8%) verglichen mit den Patienten unter Actemra die kein Methotrexat bekommen haben

(53.3%, 53.3%, 53.3% resp. 33.3%). Die Ansprechraten waren auch höher in Patienten ohne

vorgängige Therapie mit Biologika (83.6%, 83.6%, 72.7% resp. 58.2% gegenüber 55.6%, 51.9%,

48.1% resp. 18,5%).

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem

Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem

Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg

(n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender

Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv

befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38 °C). Die Beurteilung der

Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die

Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.

Der Primärendpunkt war Anteil der Patienten mit 30%iger Reduktion im JIA ACR (JIA-ACR30) bei

12 Wochen und kein Fieber in den vorausgegangenen 7 Tagen. Dies wurde im Tocilizumab Arm vs.

Placebo von 85% vs. 24,3% erreicht. In den Sekundärendpunkten JIA-ACR50, JIA-ACR70 und JIA-

ACR90 wurde dies mit Tocilizumab bei 85,3%, 70,7% und 37,5% erreicht. In der Schmerzreduktion

fand sich ebenfalls ein gegenüber Placebo signifikanter Effekt. Die Dosis der Kortikosteroide konnte

bis Woche 12 bei 24% der Tocilizumab Patienten um 20% reduziert werden.

Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der

Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der

Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie

und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit

Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten

mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die

Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei

Placebo 19%.

Pharmakokinetik

Absorption

Intravenöse Verabreichung

Nach intravenöser Infusion wird Tocilizumab biphasisch aus der Zirkulation eliminiert. Die

folgenden Parameter gelten für Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht, alle vier

Wochen gegeben: Mittelwert (± SD) der AUC im Steady State 35'000 ± 15'500 h × µg/ml, Cmin

9,74 ± 10,5 µg/ml und Cmax 183 ± 85,6 µg/ml. Die Akkumulationsraten waren klein und betrugen

für AUC 1,22 und für Cmax 1,06. Die Akkumulationsrate für Cmin (2,35) war grösser (aufgrund des

höheren Anteils der nichtlinearen Clearance bei niedrigeren Konzentrationen). Der Steady State

wurde für Cmax nach der ersten Applikation, für AUC nach 8 Wochen und für Cmin nach 20

Wochen erreicht.

Mit der Zunahme des Körpergewichts nahmen auch die Fläche unter der Kurve (AUC), Cmin und

Cmax von Tocilizumab zu. Bei einem Körpergewicht ≥100 kg betrugen die vorhergesagten mittleren

(± Standardabweichung) AUC-Werte im Steady State, Cmin und Cmax von Tocilizumab 55500 ±

14100 µg × h/ml, 19,0 ± 12,0 µg/ml bzw. 269 ± 57 µg/ml; diese Werte sind höher als die mittlere

Exposition der Patientenpopulation. Aus diesem Grund wird für Patienten ≥ 100 kg eine

Tocilizumab-Dosis über 800 mg pro Infusion nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die folgenden Parameter gelten für eine Dosierung von 4 mg/kg Tocilizumab, alle 4 Wochen

verabreicht. Der erwartete Mittelwert (± SD) der AUC im Steady State, Cmin und Cmax für

Tocilizumab betrugen 13000 ± 5800 × µg × h/ml, 1,49 ± 2,13 µg/ml bzw. 88,3 ± 41,4 µg/ml. Die

Akkumulationsraten für AUC und Cmax waren niedrig; sie betrugen 1,11 bzw. 1,02. Die

Akkumulationsrate für Cmin war höher (1,96). Der Steady State für Cmax bzw. AUC wurde nach

der ersten Applikation und für Cmin nach 16 Wochen erreicht.

Subkutane Verabreichung

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde unter Verwendung einer

populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank bestehend aus 1759 Patienten mit

rheumatoider Arthritis bestimmt, die mit 162 mg einmal wöchentlich s.c., 162 mg alle zwei Wochen

s.c. bzw. 8 mg/kg alle vier Wochen während 24 Wochen behandelt wurden.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab veränderten sich nicht über die Zeit. Für die

Dosierung von 162 mg einmal wöchentlich betrugen die vorhergesagten mittleren (±SD) Werte der

AUC1Woche im Steady State, Cmin und Cmax von Tocilizumab 8200 ± 3600 µg × h/ml, 44,6 ±

20,6 µg/ml bzw. 50,9 ± 21,8 µg/ml. Die Akkumulationsraten betrugen für AUC, Cmin bzw. Cmax

6,83, 6,37 bzw. 5.47. Der Steady State für AUC, Cmin sowie Cmax wurde nach 12 Wochen erreicht.

Für die Dosierung von 162 mg s.c. alle zwei Wochen betrugen die vorausgesagten mittleren (±SD)

Werte der AUC1Woche im Steady State, Cmin und Cmax von Tocilizumab 3200 ± 2700 µg × h/ml,

5,6 ± 7,0 µg/ml bzw. 12,3 ± 8,7 µg/ml. Die Akkumulationsraten betrugen für AUC, Cmin bzw.

Cmax 2,67, 5,6 bzw. 2.12. Der Steady State für AUC und Cmin wurde nach 12 Wochen und für

Cmax nach 10 Wochen erreicht.

Nach s.c. Verabreichung an Patienten mit rheumatoider Arthritis betrug die Absorptionshalbwertszeit

etwa 4 Tage. Aufgrund der nicht linearen Pharmakokinetik von Tocilizumab ist die absolute

Bioverfügbarkeit der subkutanen Anwendung im steady state höher als nach single-dose Gabe (77%

versus 57%).

Distribution

Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA

Patienten 2.54 l und bei pJIA Patienten 4.08 l.

Elimination

Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil

zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance

wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei

erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 7.1 ml/h bzw.

5.8 ml/h.

Entsprechend ist die Eliminationshalbwertszeit (t½) von intravenös verabreichtem Tocilizumab

ebenfalls konzentrationsabhängig. Die scheinbare t½ beträgt bei erwachsenen RA Patienten im

Steady State für 8 mg/kg alle 4 Wochen 13 Tage.

Die t½ beträgt bei Kindern mit pJIA oder sJIA bis zu 23 resp. 16 Tage.

Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t½ bei Patienten mit RA im

Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für

die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und

zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht

untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht

untersucht.

Kinder und Jugendliche mit sJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse

einer Datenbank mit Daten von 75 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die mit 8

mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg ) bzw. 12 mg/kg (Patienten mit einem

Körpergewicht <30 kg) einmal alle 2 Wochen behandelt wurden. Die erwarteten Werte der mittleren

(± SD) AUC2Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 32200 ± 9960 µg h/ml, 245

±57,2 µg/ml bzw. 57,5 ± 23,3 µg/ml. Das Akkumulationsverhältnis für Cmin (Woche 12/Woche 2)

betrug 3,2 ± 1,3. Die Cmin von Tocilizumab war ab Woche 12 stabilisiert. Die erwarteten mittleren

Expositionsparameter von Tocilizumab waren zwischen beiden Körpergewichtsgruppen

vergleichbar. Die t½ von Tocilizumab beträgt bei Kindern mit sJIA in beiden Körpergewichtsklassen

(8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 12 mg/kg bei einem Körpergewicht <30 kg) in

Woche 12 bis zu 23 Tage.

Kinder und Jugendliche mit pJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse

mit Einschluss von 188 Patienten mit pJIA bestimmt.

Die folgenden Parameter gelten für eine Dosis von 8 mg/kg Tocilizumab (Patienten mit einem

Körpergewicht ≥30 kg), die alle vier Wochen verabreicht wird. Die erwarteten Werte der mittleren (±

SD) AUC4Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 29500 ± 8660 µg h/ml, 182 ± 37

µg/ml bzw. 7,49 ± 8,2 µg/ml.

Die folgenden Parameter gelten für eine Dosis von 10 mg/kg Tocilizumab (Patienten mit einem

Körpergewicht <30 kg), die alle vier Wochen verabreicht wird. Die erwarteten Werte der mittleren

(± SD) AUC4Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 23200 ± 6100 µg h/ml, 175 ± 32

µg/ml bzw. 2,35 ± 3,59 µg/ml.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Studien zur Karzinogenität und Fertilität wurden mit Tocilizumab nicht durchgeführt, da keine

geeigneten Modelle für Antikörper existieren, die keine Reaktivität zu IL-6-Rezeptoren von

Nagetieren aufweisen.

Verfügbare präklinische Daten zeigten die Mitwirkung von IL-6 auf die maligne Progression und

Apoptoseresistenz verschiedener Tumortypen und deuteten darauf hin, dass bei Therapie mit

Tocilizumab ein relevantes Risiko zur Tumorinitiation und/oder zum Tumorwachstum nicht

vollständig ausgeschlossen werden kann. In einer 6-monatigen Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen als

auch bei IL-6 knock-out-Mäusen wurden keine proliferativen Läsionen gefunden.

Vorhandene präklinische Daten lassen keinen Einfluss bei der Therapie mit Tocilizumab auf die

Fertilität vermuten. In einer Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen wurde kein Einfluss auf die endokrine

Aktivität oder auf Organe des reproduktiven Systems beobachtet. Bei Mäusen, die kein IL-6

exprimieren, wurde die reproduktive Leistung nicht beeinträchtigt.

Wird Tocilizumab während der frühen Schwangerschaft Rhesusaffen gegeben, so wurde keine

direkte oder indirekte schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder die embryonal-fötale

Entwicklung festgestellt. Allerdings wurde bei hohen systemischen Konzentrationen (>100mal höher

als die Konzentration beim Menschen) bei einer kumulativen Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht im

Vergleich zu Placebo oder geringeren Dosierungen ein leichter Anstieg der Aborte/der embryonalen-

fötalen Todesfälle beobachtet. Obwohl IL-6 keine kritische Rolle beim fötalen Wachstum oder bei

der immunologischen Kontrolle der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus zu spielen scheint, kann

eine Wechselwirkung mit Tocilizumab nicht ausgeschlossen werden.

Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenöser Behandlung mit einem murinen

Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.

Die Behandlung juveniler Mäuse mit einem murinen Analogon verursachte keine Toxizität,

insbesondere keine Beeinträchtigung des Skelettwachstums, der Immunfunktionen und der sexuellen

Reifung. Das nicht-klinische Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei Cynomolgus-Affen deutet nicht

auf einen Unterschied zwischen dem i.v. und dem s.c Verabreichungsweg hin.

Präklinische Versuche mit der Kombination Tocilizumab/Methotrexat wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Intravenöse Darreichungsform

Ausser mit der unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten 0,9% Natriumchloridlösung, darf

Actemra nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es wurden keine Inkompatibilitäten

zwischen Actemra und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder

Polypropylen festgestellt.

Subkutane Darreichungsform

Actemra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Intravenöse Verabreichung

Nach dem Verdünnen in 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung wurde für die Infusionslösung chemische

und physikalische in-use Stabilität für 24 Stunden bei 30 °C gezeigt.

Da die verdünnte Infusionslösung keine Konservierungsmittel enthält, sollte die gebrauchsfertige

Infusionslösung aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sofort verwendet werden. Falls sie nicht

direkt verabreicht werden kann, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C

betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

erfolgte.

Subkutane Verabreichung

Vor der Anwendung sollte die Fertigspritze aus dem Kühlschrank genommen und mindestens 25-30

Minuten ausserhalb der Faltschachtel bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Nicht über

30 °C lagern. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank soll die Injektionslösung innerhalb von 8

Stunden verabreicht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Intravenöse Verabreichung

Konzentrat im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Subkutane Verabreichung

Fertigspritze im Kühlschrank bei 2-8 °C lagern. Nicht einfrieren. Im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Intravenöse Verabreichung

Actemra wird in einer pyrogenfreien Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch ohne

Konservierungsmittel geliefert.

1) Entnehmen Sie von einer oder mehreren ungebrauchten Durchstechflaschen unter aseptischen

Bedingungen mittels einer separaten ungebrauchten Spritze das erforderliche Volumen Actemra

(eine Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht entspricht 0,4 ml/kg Körpergewicht, 10 mg/kg entspricht 0,5

ml/kg, 12 mg/kg entspricht 0.6 ml/kg). Der in der Durchstechflasche verbleibende Arzneimittelrest

ist zu verwerfen.

2) Mit einer anderen ungebrauchten Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen

Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche

Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml

Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg)

3) Geben Sie unter aseptischen Bedingungen das zuvor entnommene Volumen Actemra in den oben

erwähnten 100 ml bzw. 50 ml Infusionsbeutel. Die Zubereitung enthält nun die erforderliche Menge

Actemra in einem Volumen von total 100 ml bzw. 50 ml 0,9% Natriumchloridlösung.

4) Um die Lösung zu durchmischen, den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, damit

Schaumbildung vermieden wird.

5) Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder

Verfärbungen überprüft werden.

Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind,

dürfen zur Infusion eingesetzt werden.

6) Nicht verwendete Arzneimittelreste (Konzentrat sowie verdünnte Infusionslösung) sind zu

verwerfen und nach den geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Entsorgen nicht verwendeter oder verfallener Arzneimittel

Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren.

Arzneimittel sollten nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung im Haushaltsabfall

ist zu vermeiden. Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der

Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu

retournieren.

Subkutane Verabreichung

Nicht verwenden, wenn die Lösung trüb ist, Partikel enthält oder verfärbt (d.h. nicht farblos oder

gelblich) ist, oder wenn irgendein Bestandteil der Fertigspritze oder der Nadelsicherheitsvorrichtung

beschädigt erscheint.

Sobald die Nadelkappe entfernt wurde, soll die Spritze umgehend (innerhalb max. 5 Minuten)

verwendet werden.

Entsorgung vom Material

Patienten sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei der Verwendung und Entsorgung der

Fertigspritze und der Nadelsicherheitsvorrichtung folgende Punkte streng beachtet werden müssen:

·Spritzen dürfen nicht wieder verwendet werden.

·Alle gebrauchten Spritzen müssen in einen Spritzenabwurfbehälter (durchstichsicherer

Einwegbehälter) weggeworfen werden.

·Behälter von Kindern fernhalten.

·Gebrauchte Spritzenabwurfbehälter nicht im Haushaltsabfall, aber gemäss den Anweisungen des

Arztes oder Apothekers bzw. der Ärztin oder Apothekerin entsorgen.

Für die Anwendung zu Hause sollten die Patienten einen durchstichsicheren Behälter für die

Entsorgung der gebrauchten Spritzen bereitstellen.

Zulassungsnummer

58868, 63166 (Swissmedic).

Packungen

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionlösung

Durchstechflaschen mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

4 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 80 mg: 1 [A]

10 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 200 mg: 1 [A]

20 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 400 mg: 1 [A]

Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung

Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0.9 ml (162 mg) 4 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2017.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

9-8-2018

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg Due to The Detection of Trace Amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity, Found in an Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg Due to The Detection of Trace Amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity, Found in an Active Pharmaceutical Ingredient (API)

As a precautionary measure, Camber Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling all unexpired lots of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg to the hospital, retail and consumer level. This recall of multiple batches of Valsartan Tablets was prompted due to the detection of trace amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA), a possible process impurity or contaminant in an active pharmaceutical ingredient, manufactured by Hetero Labs Limited, Unit – I (API manufacturer).

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-7-2018

Prinston Pharmaceutical Inc Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan HCTZ Tablets Due to Detection of a Trace Amount of Unexpected Impurity, N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in The Products

Prinston Pharmaceutical Inc Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan HCTZ Tablets Due to Detection of a Trace Amount of Unexpected Impurity, N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in The Products

Prinston Pharmaceutical Inc. dba Solco Healthcare LLC. is recalling all lots of Valsartan Tablets, 40 mg, 80mg, 160mg, and 320mg; and Valsartan-Hydrochlorothiazide Tablets, 80mg/12.5mg, 160mg/12.5mg, 160mg/25mg, 320mg/12.5mg, and 320mg/25mg to the retail level. This product recall is due to the detection of a trace amount of an unexpected impurity, N-nitrosodimethylamine (NDMA), made by the manufacturer – Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. -- that is used in the manufacture of the subject product ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-7-2018

Minister Bruno Bruins bereikt akkoord over vergoeding Spinraza

Minister Bruno Bruins bereikt akkoord over vergoeding Spinraza

Minister Bruno Bruins (Medische Zorg) heeft  een akkoord bereikt met fabrikant Biogen. Hierdoor komt het middel Spinraza voor circa 80 jonge kinderen met de spierziekte Spinale Musculaire Atrofie (SMA) vanaf 1 augustus in het basispakket.  

Netherlands - Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

16-4-2018

Cardalis 10 mg/80 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Cardalis 10 mg/80 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Verfügbarkeit: nicht erhältlich (Ausverkauft / Nicht lieferbar)

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

27-2-2018

Softiflox 80 mg ad us. vet., teilbare Kautabletten

Softiflox 80 mg ad us. vet., teilbare Kautabletten

● Die Zulassung ist am 27.02.2018 erloschen.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

1-8-2018

Nimenrix (Pfizer Europe MA EEIG)

Nimenrix (Pfizer Europe MA EEIG)

Nimenrix (Active substance: Meningococcal group A, C, W-135 and Y conjugate vaccine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5220 of Wed, 01 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2226/T/80

Europe -DG Health and Food Safety

20-7-2018

Isoptin® 80 mg Filmtabletten

Rote - Liste

15-7-2018

Xtandi 40 mg/- 80 mg Filmtabletten

Rote - Liste

11-6-2018

TAGRISSO® 40 mg/-80 mg Filmtabletten

Rote - Liste