Arava 10 mg filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
leflunomidum
Verfügbar ab:
Sanofi-Aventis (Suisse) SA
ATC-Code:
L04AA13
INN (Internationale Bezeichnung):
leflunomidum
Darreichungsform:
filmtabletten
Zusammensetzung:
leflunomidum 10 mg, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Polyarthrite rhumatoïde aktiv
Zulassungsnummer:
54834
Berechtigungsdatum:
1998-12-23

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Arava®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Was ist Arava und wann wird es angewendet?

Arava wird zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis und der aktiven psoriatrischen

Arthritis eingesetzt. Es lindert die Krankheitssymptome wie Druckschmerz in den Gelenken,

Schwellungen, Schmerzen und Morgensteifigkeit. Es erhöht die Funktionsfähigkeit und die

Lebensqualität.

Arava darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin eingenommen werden.

Wann darf Arava nicht angewendet werden?

Nehmen Sie Arava nicht ein,

·wenn Sie jemals eine allergische Reaktion auf den Wirkstoff Leflunomid, Teriflunomid oder einen

der Hilfsstoffe hatten, da sonst ähnliche Reaktionen auftreten könnten;

·wenn Sie an einer Krankheit leiden, die Ihre Immunabwehr schwächt, z.B. AIDS, gewisse

bakterielle oder virale Infektionen und eine Reihe anderer nicht infektiöser Erkrankungen, da sich

sonst die Schwächung Ihrer Immunabwehr verschlimmern und das Erkrankungsrisiko steigen kann;

·wenn Ihr Knochenmark nicht einwandfrei funktioniert oder wenn die Anzahl der roten oder weissen

Blutkörperchen bzw. der Blutplättchen stark reduziert ist, da diese Störungen sonst verstärkt werden

(ist jedoch die Senkung der Zahl der Blutkörperchen oder Blutplättchen auf Ihre rheumatoide

Arthritis zurückzuführen, so dürfen Sie Arava dennoch einnehmen);

·wenn Sie an einer unbehandelten oder ungenügend behandelten schweren Infektion leiden, da sich

die Infektion verschlimmern könnte;

·wenn Sie an einer Beeinträchtigung der Leberfunktion oder an einem schwerem Mangel an

Bluteiweissen (z.B. durch Nierenerkrankung) leiden, da sonst verstärkt Nebenwirkungen auftreten

könnten;

·wenn Sie eine Impfung mit einem abgeschwächten Impfstoff brauchen, da Sie sonst mit den Viren

oder Bakterien infiziert werden könnten, gegen die Sie geimpft werden sollten;

·wenn Sie an eingeschränkter Nierenfunktion leiden.

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen Arava ohne verlässliche Verhütungsmittel zu benutzen, nicht

einnehmen. Sie dürfen bei Beginn der Behandlung mit Arava nicht schwanger sein und dürfen auch

unter Einnahme von Arava sowie für einige Zeit danach nicht schwanger werden.

Nehmen Sie Arava nicht ein, wenn Sie stillen, da Sie sonst Ihrem Kind schaden (siehe «Wann ist bei

der Einnahme von Arava Vorsicht geboten?»).

Männer, die Vater werden könnten, dürfen Arava nicht einnehmen, ohne Kondome zu benutzen, da

sonst theoretisch für das Kind ein Missbildungsrisiko besteht. Sie müssen Kondome während der

Behandlung mit Arava sowie für einige Zeit danach benutzen (siehe «Wann ist bei der Anwendung

von Arava Vorsicht geboten?»).

Aufgrund fehlender Erfahrung wird die Einnahme im Alter unter 18 Jahren nicht empfohlen. Die

Anwendung von Arava vor dem Alter von 18 Jahren wird nicht empfohlen, denn die Wirksamkeit

und die Sicherheit werden nicht für diese Bevölkerung bewiesen.

Wann ist bei der Anwendung von Arava Vorsicht geboten?

Vor Beginn sowie während der Einnahme von Arava wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin in regelmässigen

Abständen Bluttests zur Überprüfung Ihrer Leber durchführen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Probleme mit Leber und Nieren hatten.

Sobald Sie Symptome von unüblicher Müdigkeit, Oberbauchbeschwerden oder Gelbsucht haben

(Gelbverfärbung der Augen oder der Haut), informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

(Entstehung möglicher Leberschäden). Arava kann auch schwere allergische Reaktionen,

einschliesslich des Hypersensitivitätssyndroms DRESS, das sich durch generalisierten Hautausschlag

und Fieber äussert, verursachen.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin bei Symptomen einer Infektion (z.B.

Fieber, Schwellung oder Rötung der Haut). Da Arava die Immunabwehr herabsetzt, könnte sich die

Infektion verschlimmern.

Unterrichten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin ebenfalls unverzüglich, wenn Sie anhaltenden Husten,

Atembeschwerden und Kurzatmigkeit beobachten. Diese Symptome können den Beginn von

Lungenstörungen bedeuten, die ärztliche Massnahmen erfordern.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie je an Tuberkulose litten. Der Arzt bzw. die

Ärztin wird Sie dann besonders sorgfältig überwachen.

Bei Ausbleiben der Periode oder bei Annahme einer Schwangerschaft ist sofort der Arzt bzw. die

Ärztin für einen Schwangerschaftstest aufzusuchen. Bei einem positiven Resultat wird er

entscheiden, ob Sie bestimmte Arzneimittel zur Beschleunigung der Ausscheidung von Arava aus

Ihrem Körper einnehmen sollen.

Nehmen Sie Arava nicht ein, ohne Verhütungsmittel zu benutzen, wenn Sie Vater werden könnten

(siehe «Wann darf Arava nicht angewendet werden?»). Wenn Sie planen, während oder nach der

Behandlung mit Arava Vater zu werden, wenden Sie sich zuvor an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Er/Sie wird entscheiden, ob Sie bestimmte Arzneimittel zur Beschleunigung der Ausscheidung von

Arava aus Ihrem Körper einnehmen sollen. In jedem Fall müsste durch ein Labortest bestätigt

werden, dass Arava möglichst vollständig aus Ihrem Körper ausgeschieden wurde, bevor Sie ein

Kind zeugen.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu

bedienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Nennen Sie alle Arzneimittel, die Sie derzeit einnehmen oder vor kurzem angewendet haben.

Wechselwirkungen können unter anderem mit folgenden Arzneimitteln, auch für einige Zeit nach

Absetzen der Behandlung mit Arava, eintreten: z.B. andere Mittel gegen rheumatoide Arthritis,

Colestyramin (zur Behandlung erhöhter Blutfettwerte), Aktivkohle (zur Behandlung von Durchfall),

blut-, knochenmarksschädigende oder leberschädigende Mittel (z.B. Methotrexat).

Müssen Sie geimpft werden (z.B. zwecks einer Reise ausserhalb Europas), so holen Sie ärztlichen

Rat ein: eine Impfung mit abgeschwächten Impfstoffen sollte frühestens 6 Monate nach Absetzen der

Behandlung mit Arava erfolgen (siehe «Wann darf Arava nicht angewendet werden?»).

Es wird empfohlen keinen Alkohol während einer Therapie mit Arava zu trinken (mögliche

Zunahme der leberschädigenden Wirkung).

Darf Arava während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Vergewissern Sie sich vor Beginn der Behandlung mit Arava, dass Sie nicht schwanger sind. Von

einer Empfängnis unter der Einnahme von Arava wird dringend abgeraten (siehe «Wann darf Arava

nicht angewendet werden?»). Sollten Sie nach Absetzen von Arava eine Schwangerschaft planen, so

ist es wichtig, dass Sie zuvor Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren; er wird entscheiden, ob Sie

bestimmte Arzneimittel zur Beschleunigung der Ausscheidung von Arava aus Ihrem Körper

einnehmen sollen. In jedem Fall müsste durch einen Labortest bestätigt werden, dass Arava

möglichst vollständig aus Ihrem Körper ausgeschieden wurde, bevor Sie schwanger werden.

Nehmen Sie Arava nicht ein, wenn Sie stillen.

Wie verwenden Sie Arava?

Erwachsene

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen vorschreiben, wie viele Tabletten Arava Sie zu welcher Zeit

und wie lange einnehmen sollen.

Die übliche Anfangsdosis von Arava beträgt eine Tablette zu 100 mg täglich während der ersten 3

Tage. Ab dem 4. Tag brauchen die meisten Patienten eine Tagesdosis von einer Tablette zu 20 mg.

Bei Unverträglichkeit auf 20 mg, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, der/die die Dosierung

auf eine 10 mg Tablette senken kann.

Arava kann zu den Mahlzeiten oder jederzeit dazwischen eingenommen werden. Schlucken Sie die

Tabletten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit.

Im Normalfall werden Sie Arava über längere Zeit einnehmen.

Es kann ca. 4 Wochen oder länger dauern bis Sie eine Besserung der Krankheitszeichen zu spüren

beginnen. Bei manchen Patienten kann eine weitere Besserung nach 4-6 Monaten Therapie erfolgen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin.

Sollten Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben, so setzen Sie sich mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin in Verbindung oder holen Sie anderweitig ärztlichen Rat ein. Im allgemeinen kann

Überdosierung die unter Nebenwirkungen beschriebenen Symptome verstärken. Bei Überdosierung

kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin spezielle Arzneimittel zur Beschleunigung der Ausscheidung von

Arava aus Ihrem Körper verabreichen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel.

Falls Sie eine Dosis ausgelassen haben, nehmen Sie diese ein sobald Sie es bemerkt haben. Ist bereits

die nächste Einnahme fällig, verdoppeln Sie nicht die Dosis zum Ausgleich der ausgelassenen Dosis.

Kinder und Jugendliche

Die Einnahme von Arava bei einem Alter unter 18 Jahren ist abgeraten, da die Wirksamkeit und die

Sicherheit für diese Bevölkerung nicht bewiesen sind.

Welche Nebenwirkungen kann Arava haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme oder Anwendung von Arava auftreten:

Sehr häufig: Durchfall.

Häufige Nebenwirkungen sind: erhöhter Blutdruck, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust,

Appetitlosigkeit, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. aphtöse Entzündung der Mundhöhle,

Mundgeschwüre), Bauchschmerzen, Kolitis, Kopfschmerzen, Schwindel, Schwäche, Kribbelgefühle

und verstärkter Haarausfall. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine Veränderung

der Anzahl der roten und weissen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen feststellen, was häufig

vorkommen kann. Symptome wie Blässe, Müdigkeit, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen oder

Prellungen können auf solche Störungen bei den Blutkörperchen hinweisen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin bei unerklärlichem chronischem Durchfall. Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin können zusätzliche Tests durchführen.

Gelegentlich treten auf: Angst, Geschmacksveränderungen, Ekzem und trockene Haut.

Gelegentlich treten allergische Reaktionen (einschliesslich fleckige Hautausschläge mit Papelbildung

und andere Exanthemen), Juckreiz und Nesselsucht auf.

Die folgenden Reaktionen erfordern sofortige medizinische Hilfe: Die Symptome von schweren

allergischen Reaktionen bei allen Arzneimitteln sind u.a. Schwäche, Blutdruckabfall, nekrosierende

Vaskulitis und erschwerte Atmung. Schwere und möglicherweise ernsthafte allergische Reaktionen

sind sehr selten.

Selten treten schwere Leberreaktionen und, eine starke Blutdruckerhöhung auf.

Laboruntersuchungen können anormale Befunde zu den Leberwerten, die sich in sehr seltenen Fällen

zu schweren Komplikationen wie Hepatitis und tödlichem Leberversagen entwickeln können,

Blutfettwerten, Harnsäurespiegeln, Blutkaliumwerten anzeigen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin in den folgenden Fällen unverzüglich:

·Falls Sie Symptome einer Infektion beobachten (Fieber, Schwindel, Schwäche): Alle Arzneimittel,

die in irgendeinem Mass die Immunabwehr herabsetzen, wie z.B. Leflunomid, können die

Anfälligkeit für Infektionen erhöhen und in sehr seltenen Fällen zu schweren Infektionen

einschliesslich einer lebensbedrohlichen Blutvergiftung führen.

·Bei Auftreten von Atembeschwerden oder Husten: Diese Symptome können auf eine pulmonale

Hypertonie oder eine interstitielle Lungenerkrankung hinweisen (Siehe «Wann ist bei der

Anwendung von Arava Vorsicht geboten?»). Eine Lungenentzündung (interstitielle

Lungenerkrankung) oder eine pulmonale Hypertonie können selten auftreten.

·Wenn Sie bei Ihnen unübliche Symptome von Müdigkeit, Oberbauchbeschwerden oder Gelbsucht

(Gelbverfärbung der Augen oder der Haut) oder Schädigungen an der Haut oder Schleimhaut (z.B.

blasenbildende Reaktionen) feststellen.

Arzneimittel, welche die Immunabwehr reduzieren, stehen auch im Verdacht, das Risiko eines

Auftretens von sogenannten lymphoproliferativen Störungen (Erkrankungen des lymphatischen

Systems, die mit Vergrösserung von Lymphknoten und Vermehrung von Lymphozyten im Blut und

Knochenmark einhergehen) und anderen Geschwülsten leicht zu erhöhen, besonders wenn sie über

längere Zeiträume eingenommen werden.

Eine peripherische Neuropathie (Störungen der peripherischen Sensibilität) ist sehr selten und kann

zu andauernden Symptomen führen.

Eine Verschlechterung des Psoriasis ist möglich.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie eine dieser

Nebenwirkung oder irgendeine unerwartete Wirkung feststellen. Die Ausscheidung von Arava aus

Ihrem Körper kann bei Bedarf beschleunigt werden. Zur Vorbeugung von ernsthaften Reaktionen

setzen Sie sich sofort mit einem Arzt bzw. einer Ärztin in Verbindung, wenn Sie eine schwere

Nebenwirkung bzw. eine plötzliche oder schnell fortschreitende Nebenwirkung feststellen.

Was ist ferner zu beachten?

Bewahren Sie Arava Tabletten in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) an einem

trockenen Ort auf. Achten Sie darauf, dass Kinder die Packung weder erreichen noch sehen können.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Bringen Sie verfallene Tabletten in Ihre Apotheke zurück, die dort fachgerecht entsorgt

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Arava enthalten?

1 Tablette Arava enthält als Wirkstoff 10, 20 oder 100 mg Leflunomid sowie Hilfsstoffe,

einschliesslich Lactose.

Zulassungsnummer

54834 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Arava? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Arava 10 und 20 mg: Packungen zu 30 und 100 Tabletten.

Arava 100 mg: Packung zu 3 Tabletten.

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Diese Packungsbeilage wurde im März 2016 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Arava®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Leflunomidum.

Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat, Maisstärke, Polyvidon K 25, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat,

Crospovidon, Talkum, Methylhydroxypropylcellulose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes

Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält: Leflunomidum 10 mg, 20 mg resp. 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis.

Behandlung der aktiven Arthritis psoriatica.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Übliche Dosierung

Aktive rheumatoide Arthritis

Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3

Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur

Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden). Die empfohlene

Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden,

kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Aktive Arthritis psoriatica

Die Leflunomidtherapie beginnt mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Die

empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich.

Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle

8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen.

Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und

anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten-

und Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Patientengruppen

Die bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen erlauben es nicht, Dosierungsempfehlungen für

folgende Patientengruppen anzugeben:

·Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel >133 µmol/l (1,5 mg/dl))

·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem

Syndrom

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kombination mit anderen Antirheumatika

Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach

Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid

(10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis

führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe

«Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei

rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin),

Goldsalze per os oder i.m., D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit

Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von

Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine

solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität)

führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren

Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im übrigen kann der Wechsel von

Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines

zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid

erhöhen.

Korrekte Art der Einnahme

Arava Tabletten müssen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Gleichzeitige

Nahrungsaufnahme beeinträchtigt die Resorption von Leflunomid nicht.

Kinder und Jugendliche

Leflunomid wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da

klinische Erfahrungen fehlen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-

Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe.

·Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS.

·Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks oder ausgeprägte Anämie, Leukopenie, Neutropenie

oder Thrombozytopenie mit anderer Ursache als rheumatoide Arthritis oder Arthritis psoriatica.

·Schwere Infektionen.

·Leberinsuffizienz.

·Mässige bis schwere Niereninsuffizienz, aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung mit

dieser Patientengruppe.

·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. beim nephrotischen Syndrom.

·Zeugungsfähige Männer, die während der Behandlung mit Leflunomid keine Barrierekontrazeptiva

benutzen.

·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie

über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden. (Siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Unter Leflunomidtherapie darf nicht gestillt werden.

Leflunomid wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da

entsprechende klinische Erfahrungen fehlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arava darf nur unter ärztlicher Überwachung angewandt werden.

Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726 (Teriflunomid), besitzt eine lange Halbwertszeit von

üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid

schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische

Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch

ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant

bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen

durchzuführen (siehe «Überdosierung»).

Desgleichen können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen

Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Daher ist die

Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses

sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere

Überwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann

die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle

und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid wird nicht empfohlen, da

Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist.

Leberreaktionen

Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die

meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der

Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid

nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass die nachfolgenden

Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden:

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und/oder anderen hepatotoxischen Substanzen kann

das Risiko für schwere Leberreaktionen erhöhen, weshalb davon abgeraten wird.

Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle

6-8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT)

auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von

20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei

anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei

Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet

und ein Auswaschverfahren durchgeführt werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die

Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich

diese normalisiert haben.

Da A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, stark plasmaproteingebunden ist und über

Verstoffwechslung in der Leber und Gallenexkretion ausgeschieden wird, kann der Plasmaspiegel

von A771726 bei Patienten mit Hypoproteinämie erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer

Hypoproteinämie oder Leberinsuffizienz ist Arava kontraindiziert.

Hämatologische Reaktionen

Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und

anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten-

und Thrombozytenzahl zu erstellen.

Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei

Patienten mit Anomalien der Knochenmarksfunktion oder mit einem Risiko für

Knochenmarkinsuffizienz erhöht sich das Risiko für hämatologische Störungen (siehe

«Interaktionen»).

In den folgenden Fällen ist eine häufige Blutbildkontrolle notwendig (vollständiges Blutbild inkl.

weisses Blutbild mit Leukozyten- und Thrombozytenzahl):

·Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder

hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer

Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;

·Bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder zu Beginn bestehenden relevanten hämatologischen

Anomalien, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben.

Wenn klinisch relevante hämatologische Reaktionen (inkl. Panzytopenie) auftreten, sind Arava und

begleitende Immunsuppressiva abzusetzen und Auswaschmassnahmen einzuleiten.

Hautreaktionen

Bei Auftreten einer Stomatitis ulcerosa muss Leflunomid abgesetzt werden.

Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom sowie

von toxischer Nekrolyse der Epidermis und DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic

symptoms) bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor (siehe Abschnitt «Unerwünschte

Wirkungen»). Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion dieser Art auftritt, die Anlass zum

Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Arava und jedes andere potenziell

verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen («washout»)

eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen (siehe

Abschnitt «Überdosierung»).

In derartigen Situationen ist eine erneute Leflunomid-Exposition kontraindiziert.

Infektionen

Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften können die Infektionsanfälligkeit

(einschliesslich opportunistische Infektionen) sowie den Schweregrad von Infektionen erhöhen.

Folglich erfordert jede Infektion eine frühzeitige und energische Behandlung.

Es wurde selten über schwere Infektionen einschliesslich Sepsis mit teilweise tödlichem Verlauf

berichtet. In den meisten Fällen waren auch andere beeinflussende Faktoren vorhanden

(Komedikation mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, Begleiterkrankungen), welche die

Anfälligkeit für eine Infektion erhöhen.

Treten schwere, unkontrollierte Infektionen auf, kann es erforderlich sein, die Behandlung mit

Leflunomid abzubrechen und seine Ausscheidung durch Auswaschmassnahmen zu beschleunigen.

Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäss den Empfehlungen vor Ort auf aktive und

inaktive (latente) Tuberkulose untersucht werden. Patienten, die bereits Tuberkulose hatten, sollten

wegen einer möglichen Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.

Impfungen: siehe «Interaktionen».

Respiratorische Reaktionen

Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine

pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit

einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht.

Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut

auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Threrapieunterbruch und

Untersuchungen erforderlich machen.

Periphere Neuropathie

Es liegen Berichte über Fälle einer peripheren Neuropathie bei Patienten vor, die mit Leflunomid

behandelt wurden. Bei den meisten dieser Patienten trat nach Abbruch der Leflunomid-Behandlung

eine Genesung ein; manche jedoch zeigten anhaltende Symptome. Bei einem Alter von mehr als 60

Jahren, neurotoxischer Begleitmedikation und Diabetes kann das Risiko peripherer Neuropathien

ansteigen. Falls bei einem mit Leflunomid behandelten Patienten eine periphere Neuropathie auftritt,

sind ein Abbruch der Leflunomid-Behandlung sowie die Durchführung der im Abschnitt

«Schwangerschaft/Stillzeit» beschriebenen Auswaschmassnahme in Betracht zu ziehen.

Blutdruck

Der Blutdruck sollte vor Therapiebeginn und danach in regelmässigen Abständen gemessen werden.

Niereninsuffizienz

Derzeit reichen die klinischen Erfahrungen nicht aus, um Dosierungsempfehlungen für folgende

Patientengruppen auszusprechen:

Patienten mit Niereninsuffizienz. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in

Betracht zu ziehen.

Gastrointestinale Störungen

Eine Kolitis, einschliesslich einer mikroskopischen Kolitis, wurde bei Patienten berichtet, die mit

Leflunomid behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Leflunomid behandelt werden und

unerklärlichen chronischen Durchfall aufweisen, müssen eine Diagnose gestellt und die richtigen

Massnahmen getroffen werden.

Kinderwunsch bei Frauen

Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Kinderwunsch bei Männern

Männliche Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die Möglichkeit einer durch den Vater

übertragenen fetalen Toxizität besteht. Daher empfiehlt es sich, während einer

Leflunomidbehandlung für wirkungsvolle Verhütungsmassnahmen zu sorgen.

Es gibt keine spezifische Daten darüber, ob die Behandlung von Männern mit Leflunomid ein

erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus darstellt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen

Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung

möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid

abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-

mal täglich einnehmen.

Bei beiden Vorgehensweisen wird im Anschluss erstmals die Plasmakonzentration von A771726

gemessen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von

mindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegen

und eine Wartezeit von mindestens 3 Monaten eingehalten wird, ist das toxische Risiko für den Fetus

sehr gering.

Laktose

Aufgrund seines Laktosegehalts darf dieses Arzneimittel im Falle von angeborener Galaktosämie,

Glucose-Galaktose-Malabsorptions- oder Lactasemangel-Syndrom nicht verabreicht werden.

Interaktionen

Es wurden Interaktionsstudien an Erwachsenen durchgeführt.

Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Gabe von Leflunomid und hepato- bzw.

hämatotoxischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln sowie bei Einleitung der

Leflunomidtherapie nach Einnahme solcher Arzneimittel ohne Einhaltung einer Auswaschperiode

können unerwünschte Wirkungen verstärkt werden.

Methotrexat: In einer kleinen Studie (n=30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag)

und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3-facher Anstieg der

Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter

fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid.

Eine über 3-fache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch

diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und

in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.

Impfungen: Es gibt keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen

unter Leflunomidtherapie. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden jedoch nicht empfohlen. Ein

Lebendimpfstoff darf erst zur Anwendung kommen, wenn das Absetzen von Leflunomid mindestens

6 Monate zurückliegt.

Warfarin (und Cumarin-Derivate): Es wurde über Fälle einer verlängerten Prothrombinzeit bei

gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Leflunomid berichtet. In einer klinischen

Pharmakologie-Studie wurde eine pharmakodynamische Interaktion beobachtet. Aus diesem Grund

werden bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin eine sorgfältige Kontrolle sowie eine

Überwachung des INR-Werts empfohlen.

Ernährung: Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.

Aufgrund der Potenzierung hepatotoxischer Wirkungen wird empfohlen, Alkoholgenuss während der

Behandlung mit Leflunomid zu meiden.

Die hohe Proteinbindung von A771726 könnte zu einer Verdrängung von anderen stark

proteingebundenen Arzneimitteln führen.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Leflunomid:

In-vitro-Studien zur Hemmung an menschlichen Lebermikrosomen belegen, dass die Cytochrom-

P450(CYP)-Enzyme 1A2, 2C19 und 3A4 an der Verstoffwechslung von Leflunomid beteiligt sind.

Eine In-vivo-Interaktionsstudie mit Leflunomid und Cimetidin (unspezifischer schwacher

Cytochrom-P450(CYP)-Hemmer) hat die Abwesenheit einer deutlichen Auswirkung auf die

Exposition gegenüber A771726 aufgezeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin

(unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der

Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetabolit TFMA. Hingegen stieg der

Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40% an. Der

verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit

Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der

Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.

Die Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle verursacht eine rasche und signifikante

Senkung des Plasmaspiegels von A771726. Unter Leflunomidtherapie darf keine Behandlung mit

Colestyramin oder Aktivkohle erfolgen. Am betreffenden Mechanismus beteiligt sind wahrscheinlich

eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder das Auftreten einer

Gastrointestinaldialyse von A771726.

Wird der Patient bereits mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAR) und/oder

Kortikosteroiden behandelt, dürfen diese nach Einleitung der Leflunomidtherapie weiter verabreicht

werden.

Einfluss von Leflunomid auf andere Arzneimittel:

Substrate von Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische

Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei

12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag)

sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.

In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen

Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische

Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) und

A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der

Kontrazeptiva beeinträchtigt, sollte die Art des verschriebenen oralen Kontrazeptivums beachtet

werden.

Folgende Studien zu pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen wurden mit

A771726 durchgeführt.

Sie haben eine «In vivo»-Hemmung von CYP2C8 durch A771726 aufgezeigt. Aus diesem Grund

wird empfohlen, Patienten zu beobachten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt werden, die

durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, z.B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon,

da ein Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Medikamenten besteht.

Die Ergebnisse dieser Studien legen nahe, dass A771726 in vivo eine schwach induzierende

Wirkung auf CYP1A2 hat. Arzneimittel, die durch CYP1A2 verstoffwechselt werden (z.B.

Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin), sollten während einer gleichzeitigen Behandlung

mit Leflunomid mit Vorsicht angewendet werden, da dadurch die Wirksamkeit dieser Arzneimittel

herabgesetzt werden kann.

Die Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1

und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin sollte die Dosis von 10 mg/Tag nicht

überschritten werden. Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin,

Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-

Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid,

Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im

Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln

engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Im Tierversuch sind Schädigungen am Fetus aufgetreten. A771726 ist bei Ratten und Kaninchen

teratogen und könnte auch beim menschlichen Fetus zu tödlichen Fehlbildungen führen.

Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum

Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer

unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei

Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen

aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis

erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen

in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie

schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei

Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer

Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren

strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankungen und

4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).

Die Ergebnisse der Studie, die aufgrund abnehmender Probandinnenzahlen vorzeitig abgebrochen

wurde, ändert nichts an der ursprünglichen Kontraindikation für Leflunomid während der

Schwangerschaft. Insbesondere blieben in der Studie die potenziellen Risiken von Leflunomid

während der gesamt Embryonalentwicklung ungeklärt, da alle Probandinnen in der Gruppe mit

Leflunomid-Exposition die Behandlung abbrachen, als sie von ihrer Schwangerschaft erfuhren. Bei

fast allen wurde mindestens ein Verfahren zur Eliminierung der Substanz durchgeführt, und bei den

meisten Probandinnen fand nach den 3 Monaten nach der Empfängnis keine Leflunomid-Exposition

statt.

Leflunomid darf Schwangeren bzw. Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit

Leflunomid keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden, sowie bis zum Absinken der Spiegel

unter 0,02 mg/l (Wartezeit oder Auswaschmassnahmen, siehe unten) nicht verabreicht werden. Eine

Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid ausgeschlossen werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Arava erst nach Sicherstellung einer verlässlichen

Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid

und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen

fand sich keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung, und die Pharmakokinetik

von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.

Patientinnen müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie sich bei verspäteter Periode oder

irgendeinem anderen für eine Schwangerschaft sprechenden Verdachtsmoment unverzüglich mit

ihrem Arzt in Verbindung setzen müssen, um einen Schwangerschaftstest durchführen zu lassen.

Fällt dieser positiv aus, müssen Arzt und Patientin gemeinsam die Risiken für die eingetretene

Schwangerschaft erörtern.

Wird die nachstehend beschriebene Auswaschperiode unverzüglich nach Feststellung einer

verspäteten Periode eingeleitet, verringert die rasche Senkung des Blutspiegels des aktiven

Metaboliten möglicherweise das Risiko, das Leflunomid für den Fetus darstellen kann.

Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird eine der folgenden

Vorgehensweisen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus nicht toxischen Konzentrationen

von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):

Wartezeit

Der Plasmaspiegel von A771726 kann für einen längeren Zeitraum über 0,02 mg/l liegen. Es ist

damit zu rechnen, dass der Wert ca. 2 Jahre nach Ende der Leflunomidtherapie unter 0,02 mg/l sinkt.

Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal.

Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch

einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.

Zwischen dem ersten unter 0,02 mg/l liegenden Wert und der Befruchtung ist eine Wartezeit von

anderthalb Monaten einzuhalten.

Weitere Auskünfte über Kontrolluntersuchungen erteilt auf Anfrage die Inhaberin der

Marktzulassung oder deren örtliche Vertretung (siehe «Zulassungsinhaberin»)

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass nach Ende der

Behandlung eine Wartezeit von 2 Jahren nötig ist, ehe eine Schwangerschaft in Betracht gezogen

werden kann. Kommt eine Wartezeit von 2 Jahren mit Anwendung eines zuverlässigen

Verhütungsmittels nicht in Frage, kann zu einer Prophylaxe mittels Auswaschmassnahmen geraten

werden.

Auswaschmassnahmen

Nach Absetzen von Leflunomid:

·Entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen

·oder Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich während 11 Tagen.

In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu

kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l

und der Befruchtung einzuhalten.

Da Colestyramin und Aktivkohlepulver die Resorption von Östrogenen und Gestagenen beeinflussen

können, lässt sich nicht garantieren, dass diese Form der Verhütung während der Auswaschperiode

mit Colestyramin oder Aktivkohlepulver wirksam bleibt. Es empfiehlt sich, eine andere

Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Im Tierversuch hat sich gezeigt, dass Leflunomid bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch

übergehen. Deshalb darf während einer Leflunomidtherapie nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Das Auftreten von Schwindel kann die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, sich zu konzentrieren

und richtig zu reagieren. In diesem Fall sollen Patienten nicht Auto fahren und keine Maschinen

bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten

werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich

(>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Selten: schwere Infektionen einschliesslich Sepsis mit unter Umständen letalem Verlauf.

Immunsuppressiva können die Infektionsanfälligkeit erhöhen, auch für opportunistische Infektionen.

Deshalb kann sich die Gesamtinzidenz von Infektionen wie Rhinitis, Bronchitis oder Pneumonie

erhöhen.

Neoplasmen

Es ist bekannt, dass sich das Risiko für maligne Erkrankungen und insbesondere lymphoproliferative

Syndrome bei Anwendung bestimmter Immunsuppressiva erhöht.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig eine Leukopenie (Leukozyten >2 G/l), gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie

(Plättchen <100 G/l) und selten schwere Leukopenie (Leukozyten <2G/l), Eosinophilie und

Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten eine

Agranulozytose.

Die kurz zurückliegende, gleichzeitige oder anschliessende Anwendung von potenziell

myelotoxischen Substanzen kann mit einem erhöhten Risiko von hämatologischen Effekten

verbunden sein.

Störungen des Immunsystems

Häufig allergische Reaktionen und sehr selten schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen

und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender Vaskulitis).

Unbekannt: verstreutes Lupus Erythem oder Lupus-ähnliche Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig erhöhte CPK-Werte.

Gelegentlich Hypokaliämie, Hyperlipämie oder Hypophosphatämie. Im Allgemeinen sinkt der

Harnsäurespiegel.

Selten erhöhte LDH-Werte.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich Angstzustände.

Störungen des Nervensystems

Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien und gelegentlich Geschmacksstörungen.

Sehr selten periphere Neuropathie.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig Blutdruckerhöhung. Selten schwere Hypertonie.

Funktionsstörungen der Atmungsorgane

Selten interstitielle Lungenerkrankung mit möglicherweise letalem Ausgang.

Vereinzelte Fälle: pulmonale Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig Durchfall (beobachtet in 17,5% der Fälle).

Häufig Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. aphthöse

Stomatitis oder Mundaphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische

Kolitis) und kollagener Kolitis.

Sehr selten Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig erhöhte Leberwerte [Transaminasen (insbesondere ALAT), seltener Gamma-GT, alkalische

Phosphatasen oder Bilirubin].

Selten Hepatitis, Gelbsucht/Cholestase und sehr selten schwere Leberschäden, insbesondere akute

Leberinsuffizienz und akute Leberzellnekrose mit möglicherweise letalem Ausgang.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig verstärkter Haarausfall, Exanthem (insbesondere makulopapulöses Exanthem), Juckreiz,

Ekzem und trockene Haut.

Gelegentlich Urtikaria.

Sehr selten Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, polymorphes Erythem.

Unbekannt: Haut-Lupus Erythem, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis; DRESS

(Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).

Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems

Häufig wurde eine Sehnenscheidenentzündung, gelegentlich eine Sehnenruptur beobachtet, ein

Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege

Mit unbestimmter Häufigkeit: Niereninsuffizienz.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Mit unbestimmter Häufigkeit: geringfügiger und reversibler Rückgang des Spermiengehalts sowie

der Spermienzahl und -motilität.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust (im Allgemeinen nicht signifikant), Asthenie.

Weitere Hinweise

Der aktive Metabolit A771726 besitzt eine lange Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen. Deshalb können

unerwünschte Wirkungen selbst nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid auftreten bzw.

andauern. Tritt eine schwere unerwünschte Wirkung auf oder muss A771726 aus irgendeinem

anderen Grund schnell aus dem Körper eliminiert werden, so müssen – wie unter «Überdosierung»

beschrieben – je nach klinischem Zustand des Patienten Eliminationsnahmen eingeleitet und

fortgesetzt bzw. wiederholt werden.

Überdosierung

Es liegen Berichte über chronische Überdosierung mit dem fünffachen der empfohlenen Tagesdosis

von Arava und akute Überdosierungen bei Kindern und Erwachsenen vor. Mehrheitlich

manifestierten sich dabei keine unerwünschte Wirkungen. Die unerwünschten Wirkungen, die

auftraten, entsprachen dem üblichen Verträglichkeitsprofil von Leflunomid: Bauchschmerzen,

Übelkeit, Durchfall, erhöhte Leberenzymwerte, Anämie, Leukozytopenie, Juckreiz und

Hautausschlag.

Behandlung

Im Fall einer erheblichen Überdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle

gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an

drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40% und

innerhalb von 48 Stunden um 49–65%.

Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen

Tubus (50 g alle 6 Std. über 24 Std.), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Std.

um 37% und innerhalb von 48 Std. um 48%.

Diese Eliminationsmassnahmen können je nach klinischem Zustand des Patienten wiederholt

werden. Mit Colestyramin oder Aktivkohle ist die Elimination nach ca. 11 Tagen vollständig. Diese

Auswaschperiode kann sich je nach klinischen Elementen oder Laborparametern ändern.

Studien an Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD)

ergaben, dass der Hauptmetabolit von Leflunomid, A771726, nicht dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA13

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Leflunomid ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit A771726 hemmt die Pyrimidinsynthese und die

rezeptorassoziierte Tyrosinkinase. Der genaue Wirkungsmechanismus der Immunsuppression ist

bislang nicht geklärt.

Nach Mitogenstimulation hemmt A771726 in vitro die T-Zellenproliferation, die DNS-Synthese und

die Expression bestimmter Oberflächen- und Kernantigene, die unmittelbar mit der T-

Zellenaktivierung und -proliferation zusammenhängen. Der aktive Metabolit hemmt dosisabhängig

die mitogenstimulierte Proliferation peripherer menschlicher Monozyten (PBMCs) sowie die

Proliferation veränderter Maus- und Humanzelllinien. Diese antiproliferative Wirkung wird durch

Zusatz von Uridin in der Zellkultur aufgehoben, was für eine Wirkung von A771726 auf den Verlauf

der Pyrimidinbiosynthese spricht. Bindungsstudien mit radioaktiv markiertem Ligand zeigten, dass

sich der aktive Metabolit an das Humanenzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) bindet und

dieses hemmt.

Klinische Wirksamkeit

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis fand sich eine Herabsetzung der

Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) sowie des Spiegels des C-reaktiven Proteins (CRP)

und des Rheumafaktors (RF). In klinischen Prüfungen zeigte sich eine Verbesserung der Skala in der

Empfindlichkeit und Schwellung der betroffenen Gelenke, eine Allgemeinverbesserung der

Symptomatik (bewertet durch den Prüfarzt bzw. Selbsteinschätzung des Patienten), eine

Verbesserung der Funktionsfähigkeit und Lebensqualität. Verbesserungen der röntgenologischen

Parameter sind bisher auf 2 Jahre belegt.

Die Wirksamkeit von Arava bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer

placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien

definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen

sowie die Globalbeurteilung von Patient und Arzt. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu

einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59% der

mit Leflunomid behandelten und 29,7% der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-

Response-Kriterien.

Eine Besserung der rheumatischen Erkrankung kann bereits 4 Wochen nach Beginn der Therapie

eintreten. Eine weitere Besserung des klinischen Zustands kann nach 4–6-monatiger Behandlung

erfolgen. Leflunomid wird im allgemeinen zur Langzeittherapie eingesetzt.

Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94

Patienten untersucht (47 pro Gruppe), die nach den Kriterien des American College of

Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten

waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis,

unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat

oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI

(Definition Of Improvement ≥30%) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei

68% im Vergleich zu 89% bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.

Post-Marketing-Studie:

Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die

Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying

antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid

behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als

Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert

wurde. Während des dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg

bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene

Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die

Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen

durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen

nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit

Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei

der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR 70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit

einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches

Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet.

Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen

den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.

Die in den 2 Behandlungsgruppen erhaltenen Daten zur Sicherheit entsprachen dem bekannten

Sicherheitsprofil von Leflunomid. Bei den Patienten, die eine Aufsättigungsdosis von 100 mg

Leflunomid erhalten hatten, kam es jedoch tendenziell häufiger zu gastrointestinalen Störungen und

einem Anstieg der Leberenzyme.

Pharmakokinetik

Leflunomid ist im Plasma nicht in messbaren Konzentrationen nachweisbar. Alle Angaben beziehen

sich auf die Konzentration des aktiven Metaboliten.

Basierend auf Studien mit wiederholter Applikation an Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint

es, dass die pharmakokinetischen Parameter während der gesamten Initialphase der klinischen

Studien (d.h. 100 mg täglich über 3 Tage) sowie bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 5-25 mg

linear bleiben. Bei diesen Studien erwies sich die klinische Wirkung als eng mit dem Plasmaspiegel

von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Faktoren wie Alter, Geschlecht und

Körpergrösse hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von A771726.

Absorption

Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Std. bei

gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am

Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei

ca. 80–90%. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit

radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Std. beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von

A771726 im steady state beträgt ca. 30 µg/ml.

Leflunomid kann mit Nahrung eingenommen werden, da die AUC- und Cmax-Werte im nüchternen

und postprandialen Zustand bioäquivalent sind.

Distribution

Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin.

Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62%. Die Bindung zeigte einen linearen

Verlauf bis 573 µg/ml.

Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die

Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion

betrug 0,8 bzw. 1,44%.

Der hohen Proteinbindung entsprechend hatte A771726 ein niedriges scheinbares

Verteilungsvolumen (ca. 11 l).

Metabolismus

Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber

rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert

und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0-24 h Fraktionen). In einer Studie

mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine

unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma

nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in

Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid

(Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-

Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem

potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz

(etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische

Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und

wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-

Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber

in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der

Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).

Elimination

Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten

applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-

Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über

den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum

Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden

Probanden betrug ca 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4

Wochen.

Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin führt zu einem

schnellen Anstieg der Plasmaclearance von A771726 (siehe «Überdosierung») mit Verkürzung der

Eliminationshalbwertszeit auf 24 Stunden. Es wird angenommen, dass dies durch gastrointestinale

Dialysemechanismen und/oder eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erfolgt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik festgestellt.

Kinder

Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im

Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die

Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht

von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte

Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steady-state-Konzentration).

Niereninsuffizienz

Leflunomid wurde in einer oralen Einzeldosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei

Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Bei Hämodialyse

wurde A771726 schneller und mit einer kürzeren Halbwertszeit eliminiert. Die pharmakokinetischen

Parameter der drei CAPD-Patienten stimmten mit denen gesunder Probanden überein. Die

Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind limitiert. Potentiell könnte es bei Patienten mit

Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung von TFMA kommen; die gemessenen Konzentrationen lagen

aber niemals höher als 20 µg/ml, also in einem wahrscheinlich klinisch nicht relevanten Bereich.

Leberinsuffizienz

Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit

A771726 ist in hohem Masse an proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und

Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion

beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als

hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz,

Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte

Plättchenzahl und Panmyelopathie, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt

(Hemmung der DNS-Synthese).

Toxizität bei Tieren wurde bei Dosierungen beobachtet, die den therapeutischen Dosierungen beim

Menschen entsprechen.

Karzinogenese/Mutagenese

Leflunomid war nicht mutagen. Der Metabolit Trifluormethylanilin (TFMA) erwies sich in vitro als

mutagen.

In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten zeigte Leflunomid kein karzinogenes Potential. In einer

Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde eine vermehrte Häufigkeit von bösartigen Lymphomen bei

den männlichen Tieren in der höchsten Dosierungsgruppe beobachtet; dies wird auf die

immunsuppressive Wirkung von Leflunomid zurückgeführt. Bei weiblichen Mäusen wurde

dosisabhängig ein erhöhtes Auftreten von bronchio-alveolären Adenomen und Lungenkarzinomen

beobachtet. Die Bedeutung der Ergebnisse bei Mäusen für die klinische Verwendung von

Leflunomid ist ungewiss.

Reproduktionstoxizität

Leflunomid erwies sich bei Ratten und Kaninchen in humantherapeutischen Dosierungen als

embryotoxisch und teratogen. In Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Verabreichung zeigten

sich toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane. Die Fertilität war nicht

verringert.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Der serologische Nachweis von Erregern (Viren, Bakterien, Pilze) oder die Wirksamkeit von

Hauttests (z.B. Tuberkulin-Test) kann beeinträchtigt sein.

Haltbarkeit

Arava Tabletten sind in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren.

Zulassungsnummer

54834 (Swissmedic).

Packungen

Arava 100 mg: 3 Tabletten (A)

Arava 20 mg: 30 und 100 Tabletten (A)

Arava 10 mg: 30 und 100 Tabletten (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

März 2016.

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