Aptivus 250 mg Weichkapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
tipranavirum
Verfügbar ab:
Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
ATC-Code:
J05AE09
INN (Internationale Bezeichnung):
tipranavirum
Darreichungsform:
Weichkapseln
Zusammensetzung:
tipranavirum 250 mg, ethanolum anhydricum 100 mg, propylenglycolum 73 mg, macrogolglyceroli ricinoleas 455 mg, glycerolorum octanoas/decanoas, trometamolum, aqua, E 310, Kapselhülle: gelatina, propylenglycolum 107.1 mg, sorbitol sorbitan solution, glycerolum, E 171, E 172 (rubrum), Drucktinte: propylenglycolum, E 172 (nigrum), polyvinylis acetas phtalas, macrogolum, pro capsula.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
57330
Berechtigungsdatum:
2005-08-25

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-09-2019

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Aptivus®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Was ist Aptivus und wann wird es angewendet?

Der Wirkstoff Tipranavir gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Protease-Hemmer genannt und

zur Behandlung der Infektion mit dem Humanen Immunschwäche-Virus (HIV) angewendet werden.

Tipranavir hemmt das Enzym HIV-Protease, welches das HI-Virus zur Vermehrung benötigt. Durch die

Hemmung des Enzyms Protease trägt Aptivus zur Kontrolle der HIV-Infektion bei.

Sie müssen Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen

Arzneimitteln einnehmen.

Ihre Ärztin oder Ihr Arzt wird entscheiden, welche weiteren Mittel Sie einnehmen sollten.

Aptivus Weichkapseln eignen sich für mehrfach vorbehandelte erwachsene und jugendliche Patienten ab

12 Jahren.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Was sollte dazu beachtet werden?

Aptivus Weichkapseln enthalten 7% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 200 mg je Dosis. Dies entspricht

4 ml Bier oder weniger als 2 ml Wein.

Die Weichkapseln enthalten ausserdem:

·Macrogolglycerolricinoleat, das Magenbeschwerden und Durchfall verursachen kann.

·Sorbitol: wenn Sie an einer seltenen erblichen Unverträglichkeit gegenüber Fruktose leiden, sollten Sie

Aptivus nicht einnehmen.

·Dieses Arzneimittel enthält 180.1 mg Propylenglycol pro Weichkapsel.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, wenn sie schwanger sind oder stillen oder wenn sie an einer

Leber- oder Nierenerkrankung leiden, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen empfohlen. Ihr Arzt führt

möglicherwiese zusätzliche Untersuchungen durch, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Aptivus verhindert nicht das Risiko, andere Menschen durch Blut oder sexuellen Kontakt mit HIV zu

infizieren.

Wenden Sie weiterhin die notwendigen Vorsichtsmassnahmen (z.B. Kondom, sterile Spritzen) an.

Wann darf Aptivus nicht eingenommen werden?

Aptivus darf nicht eingenommen werden,

·wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Tipranavir oder einem der sonstigen Bestandteile von

Aptivus sind;

·wenn Sie an einer seltenen erblichen Unverträglichkeit gegenüber Fruktose leiden, da Aptivus

Weichkapseln Sorbitol enthalten;

·wenn Sie eine mittelgradige oder schwere Leberfunktionsstörung haben;

·wenn Sie gegenwärtig Rifampicin einnehmen (zur Behandlung von Tuberkulose), weil dies die

Wirksamkeit von Aptivus beeinträchtigen kann;

·wenn Sie gegenwärtig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Cobicistat, Cisaprid (zur Behandlung von

Magenproblemen), Pimozid, Quetiapin oder Sertindol (zur Behandlung von Schizophrenie), Triazolam

oder Midazolam (beide zur Behandlung von Angst- oder Schlafstörungen), Mutterkorn-artige Mittel (zur

Behandlung von Kopfschmerzen), Astemizol oder Terfenadin (zur Behandlung von Allergien oder

Heuschnupfen), die Statine Simvastatin oder Lovastatin (zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut),

Vardenafil (zur Behandlung der erektilen Dysfunktion), Alfuzosin oder Sildenafil (zur Behandlung eines

hohen Blutdrucks in den Blutgefässen der Lunge), oder Amiodaron, Bepridil, Flecainid, Propafenon

oder Chinidin (zur Behandlung von Störungen der Herzfunktion) einnehmen.

Sie dürfen Aptivus nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln einnehmen, die Johanniskraut (Hypericum

perforatum), ein pflanzliches Arzneimittel gegen Depression, enthalten. Diese können die Wirksamkeit

von Aptivus beeinträchtigen.

Die Wirksamkeit kann ebenfalls beeinträchtigt werden bei der gleichzeitigen Anwendung von Aptivus

mit Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Topiramat.

Sie werden Aptivus immer zusammen mit weiteren antiretroviralen Arzneimitteln anwenden. Für diese

Mittel sind die Angaben in den jeweiligen Packungsbeilagen zu beachten.

Wann ist bei der Einnahme von Aptivus Vorsicht geboten?

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Aptivus ist erforderlich,

·Aptivus Weichkapseln enthalten 7% Alkohol, d.h. bis zu 200 mg je Dosis, dies kann ein

gesundheitliches Riskio sein für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

·weil eine mögliche wechselseitige Beeinflussung von Aptivus mit bestimmten anderen Arzneimitteln

zu gefährlichen Nebenwirkungen führen kann. Dazu gehören Arzneimittel gegen Erektionsstörungen

(z.B. Sildenafil, Tadalafil), zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit (Disulfiram), zur Behandlung von

Asthma (Fluticason, Salmeterol), zur Fettsenkung (Atorvastatin), zur Behandlung von Infektionen

(Metronidazol), Mittel gegen Depressionen und zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit (Bupropion).

Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über alle Arzneimittel, die Sie gegenwärtig einnehmen

oder einnehmen möchten, auch solche, die ohne ärztliche Verschreibung erhältlich sind;

·weil eine mögliche wechselseitige Beeinflussung von Aptivus und anderen Arten von Arzneimitteln zu

einem Verlust der Wirksamkeit dieser Arzneimittel führen kann. Dazu gehören Methadon als Opiat-

Ersatz und orale Verhütungsmittel. Wenn Sie Arzneimittel zur Schwangerschaftsverhütung einnehmen,

sollten Sie eine zusätzliche oder andere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Präservative sollten aus prinzipiellen Gründen verwendet werden.

·wenn Sie an einer Lebererkrankung oder Hepatitis leiden. Für Patientinnen und Patienten mit erhöhten

Leberwerten und für Patientinnen und Patienten mit Hepatitis B oder C besteht allgemein ein erhöhtes

Risiko für schwere und möglicherweise tödliche Leberschäden bei einer Behandlung mit antiretroviralen

Mitteln, einschliesslich Aptivus. Bevor und während Sie mit Aptivus behandelt werden, wird Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin es möglicherweise für notwendig erachten, Ihre Leberfunktion mit Hilfe von

Blutuntersuchungen zu überwachen. Wenn Sie an einer Lebererkrankung oder Hepatitis leiden, wird Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheiden, ob zusätzliche Untersuchungen notwendig sind. Wenn Sie Anzeichen

oder Symptome einer Hepatitis (Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit,

brauner Urin, entfärbter Stuhl, Gelbsucht) bemerken, sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort

darüber informieren.

·wenn Sie andere Medikamente einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin falls Sie

Medikamente wie Antiplättchen Mittel und Antikoagulantien oder hohe Dosen Vitamin E einnehmen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin könnte Ihnen in diesem Fall dazu raten, einige vorhergehende Massnahmen in

Betracht zu ziehen.

Nehmen Sie Aptivus immer zusammen mit Ritonavir, weil Aptivus sonst nicht richtig wirken kann.

Aptivus kann die HIV-Infektion nicht heilen. Beachten Sie bitte, dass Sie auch weiterhin Infektionen

und andere Erkrankungen entwickeln können, die im Rahmen der HIV-Erkrankung auftreten. Daher

sollten Sie regelmässigen Kontakt zu Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin halten. Ausserdem vermindert

Aptivus nicht das Risiko, andere Menschen durch Blut oder sexuelle Kontakte mit HIV zu infizieren.

Eine Umverteilung, Ansammlung oder Verlust von Körperfett kann bei Patientinnen und Patienten

auftreten, die eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung erhalten. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie bemerken, dass sich die Fettverteilung in Ihrem Körper ändert.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Bluter sind oder Diabetes haben.

Bevor und während Sie mit Aptivus behandelt werden, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin es möglicherweise

für notwendig erachten, Ihre Blutlipidwerte (Blutfettwerte) und Blutzuckerwerte zu überwachen.

Bei manchen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS), die bereits

opportunistische Infektionen durchgemacht haben, können sich kurz nach dem Beginn einer Behandlung

gegen HIV Anzeichen eines Wiederaufflammens einer früheren Infektion zeigen. Man nimmt an, dass

diese Symptome auf eine verbesserte Immunantwort des Körpers zurückzuführen sind. Sie ermöglicht es

dem Körper, Infektionen zu bekämpfen, die bisher schon, aber ohne deutliche Symptome, vorhanden

gewesen sind. Bitte sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie Anzeichen

einer Infektion bemerken.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem das

Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach

Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder andere

Symptome, wie z.B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und sich

in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte

unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Bei der Einnahme von Aptivus in Kombination mit Ritonavir wurde über das Auftreten von

Hautausschlägen in Verbindung mit Gelenkschmerzen, Steifheit, Rachenschwellung oder Juckreiz

berichtet. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie solche Symptome bei sich

bemerken.

Aptivus in Kombination mit Ritonavir und andere Arzneimittel können sich wechselseitig beeinflussen.

Eventuell muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Dosierung anderer Arzneimittel, die Sie zusammen mit

Aptivus einnehmen, erhöhen oder senken. Beispiele sind die Arzneimittel Atorvastatin, Rosuvastatin,

Pravastatin zur Cholesterinsenkung, die Antibiotika Rifabutin und Clarithromycin, Asthmamittel

(Theophyllin, Salmeterol), Methadon, Mittel zur Behandlung der Erektionsstörungen, Mittel zur

Behandlung von hohem Blutdruck in den Blutgefässen der Lunge und Mittel gegen Depressionen

(Desipramin, Bupropion). Arzneimittel mit dem Wirkstoff Rifampicin (ein Antibiotikum), Arzneimittel

gegen Epilepsie (Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) oder Johanniskraut beeinträchtigen

voraussichtlich die Wirksamkeit von Aptivus und dürfen nicht zusammen mit Aptivus eingenommen

werden (siehe „Wann darf Aptivus® nicht angewendet werden?“).

Wenn Sie Didanosin oder Arzneimittel gegen Magenübersäuerung (Antazida) einnehmen, so sollte es

mindestens 2 Stunden nach Aptivus eingenommen werden. Ansonsten kann Aptivus in Kombination mit

Ritonavir mit den HIV-Reverse-Transkriptase-Hemmern Stavudin, Lamivudin oder Tenofovir

eingenommen werden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Efavirenz und Nevirapin nur zurückhaltend verschreiben, weil noch

wenig Erfahrung in der Komedikation mit Aptivus und Ritonavir vorliegt.

Aptivus in Kombination mit Ritonavir senkt die Blutspiegel der HIV-Protease-Hemmer Amprenavir,

Lopinavir und Saquinavir sehr stark. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird sorgfältig abwägen, ob Sie Aptivus

zusammen mit diesen Protease-Hemmern erhalten sollen.

Aptivus in Kombination mit Ritonavir kann die Wirksamkeit von Verhütungsmittel zum Einnehmen

beeinträchtigen. Daher sollten Sie eine andere Verhütungsmethode anwenden, wenn Sie Aptivus

einnehmen. Aus prinzipiellen Gründen sollten Präservative verwendet werden. Im Allgemeinen wird

nicht empfohlen, orale Kontrazeptiva oder eine Hormonersatztherapie zusammen mit Aptivus, in

Kombination mit Ritonavir, einzunehmen. Sie sollten mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin abklären, ob Sie

weiterhin orale Verhütungsmittel oder eine Hormonersatztherapie einnehmen sollen.

In klinischen Studien mit Aptivus sind Blutungen im Gehirn, die zu einer dauerhaften Behinderung oder

zum Tod führen können, in unter 1 von 500 behandelten Patienten aufgetreten. Viele der Patienten, bei

denen im Rahmen der klinischen Entwicklung von Aptivus Blutungen im Gehirn aufgetreten sind hatten

noch weitere medizinische Grunderkrankungen oder erhielten gleichzeitig Medikamente die diese

Blutungen verursacht oder dazu beigetragen haben. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn

Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben.

Kinder

Aptivus Weichkapseln sollten nicht bei Kindern unter 12 Jahre angewendet werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Es ist nicht untersucht worden, ob Aptivus die Fähigkeit zum Autofahren oder zum Bedienen von

Maschinen beeinträchtigt. Aptivus Weichkapseln enthalten sehr geringe Mengen Alkohol (siehe «Was

sollte dazu beachtet werden?»). Einige mögliche Nebenwirkungen von Aptivus können Ihre

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (z.B. Müdigkeit,

Benommenheit, Schläfrigkeit). Deshalb wird bei potentiell gefährlichen Tätigkeiten, wie Autofahren

oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht empfohlen, beziehungsweise von diesen Tätigkeiten

abgeraten.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Aptivus während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Wenn Sie schwanger werden möchten, schwanger sind oder stillen, sollten Sie Aptivus erst nach

eingehender Beratung mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin einnehmen. Die Aptivus Weichkapsel enthält

sehr geringe Mengen Alkohol (siehe «Was sollte dazu beachtet werden?»).

Informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind.

Es wird auf jeden Fall empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen sollen, weil die HIV-Infektion

möglicherweise mit der Muttermilch auf den Säugling übertragen werden kann.

Fertilität

Es liegen keine Studien zur Wirkung von Aptivus auf die menschliche Fertilität vor. Präklinische

Studien zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität.

Wie verwenden Sie Aptivus ?

Nehmen Sie Aptivus immer genau nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin ein. Bitte fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher

sind. Es ist unbedingt erforderlich, dass Sie Aptivus zusammen mit Ritonavir einnehmen.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die übliche Dosis beträgt 500 mg (2 Kapseln mit je 250 mg) Aptivus, zusammen mit 200 mg (2 Kapseln

mit je 100 mg bzw. 2,5 ml Sirup) Ritonavir zweimal täglich. Die Aptivus Weichkapseln werden in den

Mund genommen und ganz geschluckt, ohne sie zu zerkauen. Die Kapseln sollen mit dem Essen

eingenommen werden.

Aptivus wird immer zusammen mit weiteren antiretroviralen Arzneimitteln eingenommen. Für diese

Mittel sind die Angaben in den jeweiligen Packungsbeilagen zu beachten.

Aptivus soll so lange eingenommen werden wie vom Arzt bzw. der Ärztin angeordnet. Setzen Sie sich

so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin in Verbindung, wenn Sie mehr als die

verschriebene Menge an Tipranavir eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme Ihrer Aptivus-Dosis vergessen haben und der reguläre Zeitpunkt für die tägliche

Einnahme von Aptivus oder Ritonavir bereits um mehr als 5 Stunden überschritten ist, warten Sie bis

zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt und nehmen Sie dann die nächste Dosis von Aptivus und

Ritonavir ein. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme von Aptivus und/oder Ritonavir

um weniger als 5 Stunden überschritten ist, nehmen Sie die vergessene Dosis sofort nachträglich ein.

Nehmen Sie dann zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die nächste Dosis von Aptivus und

Ritonavir ein.

Es hat sich gezeigt, dass die korrekte Einnahme aller Arzneimittel zu den empfohlenen Zeitpunkten die

Wirksamkeit Ihrer antiretroviralen Kombinationsbehandlung sehr stark erhöht und auch das Risiko

vermindern kann, eine Resistenz gegen die antiretroviralen Mittel zu entwickeln. Daher ist es wichtig,

dass Sie Aptivus streng nach Vorschrift einnehmen, wie oben beschrieben, solange Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin nicht einen Abbruch der Behandlung anordnet.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Aptivus haben?

Wie alle Arzneimittel kann Aptivus Nebenwirkungen haben. Es kann schwierig sein, durch Aptivus

verursachte Nebenwirkungen von den Nebenwirkungen anderer Arzneimittel, die Sie ebenfalls

einnehmen, und von den Komplikationen der HIV-Infektion zu unterscheiden. Daher ist es sehr wichtig,

dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über jede Änderung Ihres Gesundheitszustandes informieren.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Durchfall und Übelkeit

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Erbrechen, Bauchschmerzen, Trommelbauch, Verdauungsstörungen, Blähungen, Appetitverlust,

Müdigkeit, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Hautausschlag und Anstieg der Blutfettwerte.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Verminderung der roten und weissen Blutzellen, Verminderung der Blutplättchen, allergische

Reaktionen, Gewichtsabnahme, Diabetes und erhöhter Blutzucker, erhöhte Blutwerte der Pankreas-

Enzyme Amylase und Lipase, erhöhte Blutcholesterinwerte, Schlaflosigkeit und andere Schlafstörungen

(einschliesslich Schläfrigkeit), Schwindel, Hirnblutung, Taubheitsgefühl und/oder Kribbeln und/oder

Schmerzen in den Füssen und Händen, Atmungsschwierigkeiten, Sodbrennen, Entzündungen der

Bauchspeicheldrüse, Entzündungen der Haut, Juckreiz, Verlust oder Zunahme von Körperfett und

andere Veränderungen der Fettverteilung (siehe weiter unten), Muskelspasmen, Muskelschmerzen,

Nierenversagen, Grippe-ähnliche Symptome, allgemeines Krankheitsgefühl, Fieber und erhöhte

Blutwerte der Leberenzyme.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Dehydrierung und Abmagerung des Gesichtes.

Unter Aptivus kann eine abnormale Leberfunktion auftreten. Es wurde gelegentlich über Hepatitis und

selten über Leberversagen, einschliesslich mit tödlichem Verlauf, berichtet. Wenn bei Ihnen klinische

Symptome (Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen und/oder Gelbsucht) auftreten, die auf eine

Leberschädigung hindeuten, sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort darüber informieren. Eine

antiretrovirale Kombinationsbehandlung kann zu Veränderungen der Figur aufgrund von Änderungen in

der Körperfettverteilung führen. Dazu zählen Körperfettverlust an den Beinen und Armen und im

Gesicht, vermehrte Fetteinlagerung im Bauch und in anderen inneren Organen, Brustvergrösserung und

Fettansammlungen im Nacken («Stiernacken»). Die Ursachen dieser Veränderungen und ihre

Langzeitauswirkungen auf die Gesundheit sind gegenwärtig nicht bekannt. Eine antiretrovirale

Kombinationsbehandlung kann ausserdem zu Hyperlipidämie (erhöhte Blutfettwerte), zu erhöhten

Zuckerwerten im Blut, zu erhöhten Laktatwerten und zu Insulin-Resistenz führen.

Bei Patientinnen und Patienten mit Hämophilie A oder B gibt es Berichte über vermehrte Blutungen im

Rahmen einer Behandlung mit Protease-Hemmern. Wenn dies bei Ihnen auftreten sollte, so suchen Sie

unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Es gibt Berichte über Muskelschmerzen, Empfindlichkeit der Muskeln oder Muskelschwäche,

insbesondere bei einer antiretroviralen Kombinationsbehandlung unter Einschluss von Protease-

Hemmern und Nukleosidanaloga.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Muskelerkrankungen schwerwiegend (Rhabdomyolyse)

Jugendliche

Die häufigsten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen ähnlich wie diejenigen, welche bei

Erwachsenen beobachtet wurden. Erbrechen, Hautausschläge und Fieber waren bei Jugendlichen

häufiger als bei Erwachsenen.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Erbrechen/Brechreiz, Hautausschlag sowie erhöhte Leberenzymwerte

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Übelkeit, Bauchschmerzen und Schlaflosigkeit.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Nach dem Öffnen sollte die Flasche unter 25°C aufbewahrt werden und der Inhalt muss innerhalb von

60 Tagen verbraucht werden. Sie sollten das Datum, an dem Sie die Flasche geöffnet haben, auf das

Etikett und/oder auf die Faltschachtel schreiben.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin.

Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Aptivus enthalten?

Aptivus 250 mg, Weichkapseln

Wirkstoffe

Jede Weichkapsel enthält 250 mg Tipranavir

Hilfsstoffe

Die Kapsel enthält: Macrogolglycerolricinoleat, 100 mg Alkohol, Mono- und Diglyceride der

Octan-/Decansäure, Propylenglycol, Trometamol und Propylgallat (E310).

Die Kapselhülle enthält: Gelatine, rotes Eisenoxid (E172), Propylenglycol, «Sorbitol spezial – Glycerol

Mischung» (12.6 mg d-Sorbitol E420, 1,4-Sorbitan) und Titandioxid (E171).

Die schwarze Drucktinte enthält: Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid (E172), Polyvinylacetat-Phthalat,

Macrogol.

Zulassungsnummer

57330 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Aptivus ? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Aptivus Weichkapseln 250 mg: 120 Kapseln

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel

Diese Packungsbeilage wurde im September 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Aptivus®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tipranavir.

Hilfsstoffe: Antiox.: Propylgallat (E310), Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält: 250 mg Tipranavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aptivus wird immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingesetzt und ist angezeigt zur

antiretroviralen Kombinationsbehandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und jugendlichen

Patienten ab 12 Jahren.

Die Anwendung von Aptivus ist nur für Patienten angezeigt, die bereits mehrfach antiretroviral

vorbehandelt sind, die mit gegen mehr als einen Protease-Hemmer resistenten HIV-1-Stämmen

infiziert sind und für die keine anderen therapeutischen Optionen bestehen.

Diese Indikation beruht auf den Ergebnissen zweier Phase-III-Studien bei mehrfach vorbehandelten

erwachsenen Patienten (im Mittel mit 12 vorausgegangenen antiretroviralen Wirkstoffen) mit einer

Virusresistenz gegen Protease-Hemmer (Details des HIV-Resistenzprofils der Patienten bei

Studienbeginn siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») sowie auf der Pharmakokinetik, der

Sicherheit und der Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei 12- bis 18-jährigen Jugendlichen.

Letztere Studie wurde meistens an vorbehandelten Patienten mit derzeitiger HIV-1-Replikation

durchgeführt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Vor Einleiten einer Therapie mit Aptivus/Ritonavir ist zwingend zu beachten:

·Aptivus soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der

Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.

·Die Anwendung von Aptivus soll nach Möglichkeit durch entsprechende genotypische

Untersuchungen und/oder durch die Vorgeschichte der verschiedenen Behandlungen gesteuert

werden.

·Bei therapienaiven Patienten, welche mit dem HIV Wildtypvirus infiziert sind, wird die

Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir nicht empfohlen.

·Es gibt keine Studiendaten, die einen Effekt auf die Progression der HIV-1 Krankheit belegen.

·Unter Aptivus/Ritonavir wurden Fälle klinischer Hepatitis und Leberversagen und damit verbunden

einzelne Todesfälle beobachtet. Transaminasen sollen deshalb in jedem Falle vor Therapiebeginn

und dann regelmässig während der Therapie gemessen werden. Bei Patienten mit deutlich erhöhten

Transaminasen, Hepatitis B oder Hepatitis C Koinfektion muss wegen potentieller Verschlechterung

der Leberfunktion das Nutzen-Risiko-Verhältnis sehr sorgfältig abgewogen werden (siehe

«Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Das sehr ausgeprägte Interaktionspotential von Aptivus/Ritonavir mit einer Vielzahl von

Arzneimitteln verschiedener Klassen muss vor Einsatz dieses Präparates sorgfältig abgewogen

werden. Insbesondere ist die Liste der unter einer Therapie mit Aptivus/Ritonavir absolut

kontraindizierten Substanzen zu beachten (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).

Dosierung/Anwendung

Aptivus muss immer zusammen mit dem niedrig dosierten pharmakologischen Booster Ritonavir und

in Kombination mit mindestens zwei weiteren antiretroviralen Substanzen angewendet werden. Vor

Therapiebeginn sind deshalb neben den Fachinformationen für Aptivus und Ritonavir auch die

Fachinformationen der Hersteller der jeweiligen anderen antiretroviralen Arzneimittel zu

konsultieren.

Die Patienten sind auf die Notwendigkeit hinzuweisen, Aptivus und Ritonavir täglich wie verordnet

einzunehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um mehr als 5 Stunden

überschritten wurde, soll der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt warten und dann

die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die

tägliche Einnahme um weniger als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient die vergessene

Dosis sofort nachholen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die nächste Dosis von

Aptivus und Ritonavir einnehmen.

Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren

Die empfohlene Dosierung für Aptivus beträgt 500 mg (2 Kapseln) zusammen mit 200 mg Ritonavir

jeweils zweimal täglich.

Aufgrund der derzeit begrenzten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen (siehe

Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») ist bei dieser Patientengruppe eine engmaschige Überwachung

des virologischen Ansprechens und der Verträglichkeit besonders wichtig.

Für Kinder unter 12 Jahren sind keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aptivus Kapseln

verfügbar. Zudem ist für Kinder unter 12 Jahren keine altersgemässe Dosisanpassung mit Aptivus

Kapseln möglich.

Allgemein

Aptivus muss gleichzeitig mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden. Dieses sollte zur

besseren Verträglichkeit von Ritonavir mit dem Essen eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Leberfunktion: Aptivus/Ritonavir ist bei mittelschwerer und schwerer

Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen B und C) absolut kontraindiziert (siehe

«Kontraindikationen»). Bei milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) kann es mit

entsprechender Vorsicht und vermehrter Überwachung der Leberfunktion eingesetzt werden, wenn

keine anderen Alternativen zur Verfügung stehen (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Bei milder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die renale Clearance von Aptivus und von Ritonavir sind

vernachlässigbar klein. Deshalb sind bei Niereninsuffizienz keine erhöhten Plasmaspiegel zu

erwarten und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Da Aptivus Weichkapseln eine geringe Menge Sorbitol (12,6 mg pro Kapsel) enthält, sollten

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Aptivus/Ritonavir ist bei Patienten mit einer mässigen bis starken Leberinsuffizienz (Klassen Child-

Pugh B und C) kontraindiziert. Aptivus/Ritonavir sollte Patienten mit einem über das 5-fache der

Norm erhöhten Ausgangswert der ASAT und ALAT nicht verabreicht werden, sondern erst nach

einer Stabilisierung unterhalb des 5fachen Normwerts.

Sowohl Arzt als auch Patient müssen auf beginnende Zeichen oder Symptome einer Hepatitis achten.

Ärzte sollten auf Patienten mit Symptomen wie Müdigkeit, Malaise, Anorexie, Nausea, Ikterus,

Bilirubinurie, acholischer Stuhl, Leberschmerz oder Hepatomegalie achten.

Rifampicin darf nicht zusammen mit Aptivus angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung

zu einem starken Absinken der Tipranavir-Konzentration führen und die therapeutische Wirksamkeit

von Aptivus signifikant verringern kann (siehe «Interaktionen»).

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen während der

Behandlung mit Aptivus nicht angewendet werden, da das Risiko eines verminderten Plasmaspiegels

und einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit von Aptivus besteht (siehe «Interaktionen»).

Die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit

Wirkstoffen, deren Abbau in hohem Masse von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte

Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen

einhergeht, ist kontraindiziert.

Medikamenten Klasse/Name

Klinische Anmerkung

Antiarrhythmika

wie z.B. Amiodaron, Bepridil,

Flecainid, Propafenon, Chinidin

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden

und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel

Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der

Antiarrhythmika Plasmakonzentration.

Antihistaminika

wie z.B. Astemizol, Terfenadin

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden

und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel

Herzrhythmusstörungen.

Antibiotika

Rifampicin

Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und

zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der

Klasse der Protease-Hemmer führen.

Mutterkornalkaloide

wie z.B. Dihydroergotamin,

Ergonovin, Ergotamin,

Methylergonovin

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden

und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel

einer akuten Mutterkorn Toxizität, die sich als peripherer

Gefässspasmus und Ischämie der Extremitäten oder anderer

Gewebe äussert.

Mittel zur Beeinflussung der

gastrointestinalen Motilität

wie z.B. Cisaprid

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden

und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel

Herzrhythmusstörungen.

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut

Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und

zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der

Klasse der Protease-Hemmer führen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Lovastatin, Simvastatin

Mögliche schwerwiegende Wirkungen, wie zum Beispiel

die Gefahr einer Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse.

Antipsychotika

wie z.B. Pimozide, Sertindol,

Quetiapin

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden

und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel

Herzrhythmusstörungen.

Orale Sedativa und Hypnotika

wie z.B. Midazolam, Triazolam

Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden

und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel

verlängerter oder erhöhter Sedation oder Atemdepression.

Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmer

Vardenafil

Kontraindiziert da ein deutlicher Anstieg der PDE5-

Hemmer-Konzentration zu erwarten ist.

α-1-Adrenorezeptorblocker zur

Behandlung der pulmonalen arteriellen

Hypertonie

Alfuzosin, Sildenafil

Kontraindiziert wegen hoher Abhängigkeit der CYP3A

Clearance, da hohe Plasmaspiegel von Alfuzosin und

Sildenafil mit schwerwiegenden und/oder

lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen assoziiert

werden (siehe «Interaktionen»).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Aptivus mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die als

Induktoren des Cytochrom 3A4 bekannt sind, ist Vorsicht geboten, weil ein Therapieversagen und

eine beschleunigte Resistenzentwicklung möglich sind. Dazu zählen insbesondere Phenytoin,

Phenobarbital, Primidon und Topiramat.

Zudem ist die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir

mit Arzneimitteln kontraindiziert, deren Abbau stark auf CYP2D6 angewiesen ist wie die

Antiarrhythmika Flecainid und Propafenon (siehe «Interaktionen»).

Da Aptivus immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden muss, sollte die

Fachinformation für Ritonavir im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir beachtet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Aptivus in Kombination mit Ritonavir wird nicht

empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aptivus muss zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, um den

therapeutischen Effekt sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls Aptivus nicht korrekt

zusammen mit Ritonavir angewendet wird, ist ein erniedrigter Tipranavir-Plasmaspiegel, der

möglicherweise für den gewünschten antiviralen Effekt nicht ausreicht, die Folge. Die Patienten sind

entsprechend zu instruieren.

Die Ritonavir-Dosierung soll nicht niedriger als 200 mg bei Erwachsenen zweimal täglich sein, weil

sonst die Wirksamkeit der Kombinationstherapie verändert sein könnte.

Aptivus kann weder die HIV-1-Infektion noch AIDS heilen. Bei Patienten, die mit Aptivus oder

anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, können auch weiterhin opportunistische

Infektionen und andere Komplikationen der HIV-1-Infektion auftreten.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass nicht bewiesen ist, dass die gegenwärtig verfügbare

antiretrovirale Therapie das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere Menschen (über Blut oder

sexuellen Kontakt) verhindert. Es sind weiterhin entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Aptivus wurden nicht an einer ausreichenden Zahl von Patienten im Alter von

65 oder darüber durchgeführt, um festzustellen, ob diese Patienten anders auf das Arzneimittel

ansprechen als jüngere. Generell sollte Aptivus bei älteren Patienten mit Vorsicht und mit

sorgfältiger Überwachung angewendet werden. Dabei ist eine höhere Rate an Einschränkungen der

Leber-, der Nieren- und der Herzfunktion, an Begleiterkrankungen und an weiteren

Therapiemassnahmen zu berücksichtigen.

Lebererkrankungen

Aptivus ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B

oder C) kontraindiziert. Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Aptivus in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten vor, die zugleich mit Hepatitis B oder C

infiziert sind. Für Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale

Kombinationstherapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und lebensbedrohliche

hepatische Nebenwirkungen. Aptivus sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, sofern der

mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen

und der Labor-Parameter. Falls eine antivirale Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C durchgeführt

wird, sind die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zu beachten. Bei Patienten mit

einer vorbestehenden Leberdysfunktion, einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis, treten

Leberfunktionsstörungen unter einer Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollen

gemäss der Behandlungsstandards kontrolliert werden. Bei Anzeichen einer Verschlimmerung der

Lebererkrankung ist bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung zu

erwägen.

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) sollen engmaschig überwacht

werden.

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante

Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem

Verlauf. Im Allgemeinen traten diese Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung

auf, die zahlreiche Begleitmedikamente einnahmen. Es konnte kein Kausalzusammenhang mit

Aptivus in Kombination mit Ritonavir festgestellt werden.

Patienten mit Anzeichen einer Hepatitis sollen die Behandlung mit Aptivus/Ritonavir abbrechen und

ärztlichen Rat einholen. Vorsicht ist geboten, wenn Aptivus/Ritonavir bei Patienten mit abnormalen

Leberenzymwerten oder einer Hepatitis in der Anamnese angewendet werden soll. Bei diesen

Patienten empfiehlt sich eine verstärkte Überwachung der ALAT/ASAT-Werte. Bei Patienten mit

vorbestehenden ASAT- oder ALAT-Werten über dem 5fachen des oberen Normwertes (5× ULN)

soll eine Behandlung mit Aptivus nicht beginnen, ehe sich die ASAT/ALAT-Werte unter dem

5fachen des oberen Normwertes (<5× ULN) stabilisiert haben, sofern nicht der mögliche Nutzen das

mögliche Risiko überwiegt.

Die Behandlung mit Aptivus soll abgebrochen werden, wenn die ASAT- oder ALAT-Werte über das

10fache des oberen Normwertes (>10× ULN) steigen, oder wenn während der Therapie Anzeichen

einer klinisch relevanten Hepatitis auftreten. Wird eine andere Ursache festgestellt (z.B. akute

Virushepatitis A, B oder C, Erkrankung der Gallenblase, andere Arzneimittel), kann – nachdem die

ASAT/ALAT-Werte des Patienten auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind – eine

Wiederaufnahme der Behandlung mit Aptivus erwogen werden.

Tipranavir wird hauptsächlich durch die Leber metabolisiert. Deshalb soll Aptivus mit Vorsicht bei

Patienten mit Leberschäden angewendet werden, da die Tipranavir Konzentration erhöht sein kann.

Überwachung der Leberfunktion: Die Leberwerte sollten vor Behandlungsbeginn sowie 2, 4 und

8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend alle 8-12 Wochen überprüft werden. Eine

verstärkte Überwachung (d.h. alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie, danach

monatlich) ist geboten, wenn Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten

mit erhöhten ASAT- oder ALAT-Werten, leichter Leberfunktionsstörung, chronischer Hepatitis B

oder C, oder vorbestehender Lebererkrankung angewendet wird.

Therapienaive Patienten: In einer Studie an therapienaiven erwachsenen Patienten wiesen 16,2%

(Kaplan-Meier-Schätzung) der Patienten, welche Aptivus und Ritonavir (500 mg/200 mg) während

48 Wochen erhielten, Grad 3 oder 4 ALAT-Erhöhungen auf. Die Anwendung von Aptivus in

Kombination mit Ritonavir bei therapienaiven Patienten, welche mit dem HIV-Wildtypvirus infiziert

sind, wird nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Da die renale Clearance von Tipranavir unbedeutend ist, sind keine erhöhten Plasmaspiegel bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu erwarten.

Hämophilie

Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen, darunter auch spontane Hautblutungen und

Hämarthrosen, bei Patienten mit Hämophilie A und B, die mit Protease-Hemmern behandelt wurden.

Manche Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle

wurde die Behandlung mit Protease-Hemmern fortgesetzt oder nach einer Unterbrechung wieder

aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird angenommen, obwohl die Wirkungsweise nicht

geklärt ist. Hämophile Patienten sollen daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen

werden.

Intrakranielle Blutung

Bei einigen Patienten ist die Einnahme von Aptivus und niedrig dosiertem Ritonavir mit fatalen und

nicht-fatalen intrakraniellen Blutungen (IKB) verknüpft. Viele dieser Patienten hatten noch weitere

medizinische Begleitzustände oder erhielten gleichzeitig Arzneimittel, die möglicherweise die IKB

verursacht, oder dazu beigetragen haben. In einigen Fällen kann jedoch ein Zusammenhang mit

Tipranavir nicht ausgeschlossen werden. Ein Zusammenhang zwischen abnormalen

hämatologischen- oder gerinnungs- Parametern konnte weder generell noch im Zusammenhang mit

der IKB Entwicklung beobachtet werden. Deshalb ist gegenwärtig keine routinemässige Bestimmung

von Blutgerinnungsparametern bei der Behandlung von Patienten mit Aptivus erforderlich.

Analog zu den in den Aptivus Studien behandelten Patienten ist ein erhöhtes IKB Risiko bereits

früher bei Patienten mit fortgeschrittener HIV Erkrankung/AIDS beobachtet worden. Bei Patienten,

die infolge eines Traumas, einer Operation oder eines anderen medizinischen Zustandes ein erhöhtes

Blutungsrisiko haben, oder die Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen

(z.B. Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer), sollte Aptivus in Kombination mit

niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkung auf die Plättchenaggregation und die Gerinnung

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte bei Patienten, die infolge eines

Traumas, einer Operation oder eines anderen medizinischen Zustandes eine erhöhte Blutungsneigung

haben, oder Medikamente erhalten, welche das Blutungsrisiko erhöhen (z.B.

Plättchenaggregationshemmer und Antikoagulantien, oder Zufuhr hoher Dosen von Vitamin E) mit

Vorsicht verwendet werden.

Bei Ratten verstärkte die gleichzeitige Verabreichung eines Vitamin E-Derivats die Auswirkungen

von Tipranavir auf Blutungen (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Allerdings zeigte die

Auswertung von gelagertem Plasma von Erwachsenen, die Aptivus Kapseln plus niedrig dosiertes

Ritonavir erhielten, sowie von Kindern und Jugendlichen, die Aptivus Kapseln oder Tipranavir orale

Lösung (die ein Vitamin-E-Derivat enthält) plus niedrig dosiertes Ritonavir erhielten, dass

Tipranavir weder mit der in der Vitamin E-haltigen oralen Lösung noch ohne sie Einfluss auf

Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren (Faktor II und Faktor VII), Faktor V, Prothrombin oder

die aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit hatte.

In vitro-Versuche mit Tipranavir haben gezeigt, dass die humane Plättchenaggregation im gleichen

Masse wie bei Patienten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten,

gehemmt wird.

Diabetes mellitus/Hyperglykämie

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich Protease-Hemmer, erhielten, wurde

über das Auftreten eines Diabetes mellitus, einer Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines

bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Die Hyperglykämien waren zum Teil schwerwiegend und

zum Teil auch mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der betroffenen Patienten hatten zugrunde

liegende Begleiterkrankungen, welche teilweise eine Behandlung mit Wirkstoffen erforderten, die

ihrerseits mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Zusammenhang

gebracht werden.

Hyperlipidämie

Bei der Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen

antiretroviralen Substanzen kam es zu erhöhten Gesamttriglyzerid- und Cholesterinspiegeln im

Plasma. Die Triglyzerid- und Cholesterinwerte sollten vor Therapiebeginn und während der

Behandlung mit Aptivus gemessen werden. Im Rahmen der Therapie auftretende erhöhte Lipidwerte

sind nach klinischem Ermessen zu behandeln.

Fettumverteilung

Die antiretrovirale Kombinationstherapie ist mit einer Umverteilung des Körperfetts

(Lipodystrophie) bei HIV-infizierten Patienten in Verbindung gebracht worden. Die

Langzeitauswirkungen dieser Ereignisse sind gegenwärtig nicht bekannt und der Mechanismus ist

nur unzureichend aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Protease-

Hemmern sowie zwischen Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wird

diskutiert. Ein erhöhtes Risiko für Lipodystrophie wurde einerseits mit persönlichen Faktoren wie

höheres Alter in Zusammenhang gebracht, andererseits mit therapiebedingten Einflüssen wie

längerer Dauer der antiretroviralen Therapie und damit verbundenen Stoffwechselstörungen. Die

klinische Untersuchung sollte die Suche nach Anzeichen einer Fettumverteilung einschliessen.

Messungen der Nüchtern-Serumlipide und des Blutzuckers sind zu erwägen. Lipidstörungen sind

nach klinischem Ermessen zu behandeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Der Einsatz von HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Lovastatin und Simvastatin) ist jedoch wegen den

potentiell gefährlichen Interaktionen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Immunreaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer antiretroviralen Kombinationstherapie, einschliesslich mit Aptivus, eine Entzündungsreaktion

auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden

klinischen Symptomen oder Verschlechterung der Symptome führt. Typischerweise wurden solche

Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen

Kombinationstherapie beobachtet. Wichtige Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte

und/oder lokalisierte mykobakterielle Infekte sowie Pneumocystis iiroveci-Pneumonie. Jegliche

Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig, entsprechend behandelt werden. Zudem

wurde in klinischen Studien mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir eine

Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Autoimmunerkrankungen (wie

z.B. Morbus Basedow) wurden im Rahmen einer Immun-Reaktivierung beobachtet; die Zeit des

Auftretens ist jedoch variabel, die Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung

auftreten.

Gastrointestinaltrakt

Aptivus Weichkapseln enthalten Macrogolglycerol-Ricinoleat, welches zu Magenverstimmungen

und Diarrhoe führen kann.

Hautausschläge

Bei Patienten, die Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einnahmen, wurde über milde

bis mittelschwere Hautausschläge, einschliesslich urtikarielle und makulopapulöse Exantheme und

Fotosensibilität, berichtet. In Phase-III-Studien wurden bis Woche 48 bei 15,5% der Männer und

20,5% der Frauen, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten,

verschiedenartige Hautausschläge beobachtet. In einer Interaktions-Studie an gesunden Frauen

entwickelten nach einmaliger Gabe von Ethinylestradiol, gefolgt von Aptivus in Kombination mit

niedrig dosiertem Ritonavir, zudem 33% einen Hautausschlag. Hautausschläge, begleitet von

Gelenkschmerzen oder -steifigkeit, Engegefühl im Rachen oder generalisiertem Pruritus, wurde

sowohl bei Frauen als auch bei Männern, die Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir

einnahmen, beobachtet.

In der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen war die Häufigkeit von Hautausschlägen (alle

Schweregrade und Ursachen) während der 48-wöchigen Behandlung höher als bei erwachsenen

Patienten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Fertilität

Es liegen keine Studien zur Wirkung von Tipranavir auf die menschliche Fertilität vor. Präklinische

Studien zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist vielschichtig.

Für eine Beschreibung der Mechanismen und des Interaktionspotenzials, siehe «Interaktionen».

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus, in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Abacavir oder Zidovudin, führt zu einem

deutlichen Abfall der Plasmakonzentrationen dieser nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer

(NRTI). Deshalb wird die gleichzeitige Gabe von Abacavir oder Zidovudin und Aptivus zusammen

mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen, ausser wenn sich andere nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Hemmer für die Behandlung des Patienten nicht eignen (siehe «Interaktionen»).

Protease-Hemmer: Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir zusammen mit den Protease-Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir oder

Saquinavir (jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir) führt zu einer signifikanten

Abnahme der Plasmakonzentration dieser Protease-Hemmer (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung eines Protease-Hemmers mit Aptivus in Kombination mit Ritonavir

wird nicht empfohlen. Patienten, die gleichzeitig Aptivus und Amprenavir, jeweils in Kombination

mit niedrig dosiertem Ritonavir, erhalten, können ein grösseres Risiko einer Erhöhung der

Lebertransaminasen des Grads 3 und 4 haben.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die

Plasmakonzentration von Atorvastatin (siehe «Interaktionen»). Diese Kombination wird nicht

empfohlen. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wie z.B. Pravastatin, Fluvastatin oder

Rosuvastatin sind in Betracht zu ziehen.

Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmer: Die gleichzeitige Gabe von Vardenafil und Aptivus in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist bei der

Verschreibung von anderen Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmern (Sildenafil oder Tadalafil) an

Patienten geboten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten. Bei

gleichzeitiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und PDE5-

Hemmern ist ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten, was zu

vermehrten Nebenwirkungen, darunter Blutdruckabfall, Sehstörungen und Priapismus, führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und

Tadalafil führte zu einer höheren Tadalafil Exposition nach der ersten Gabe von Aptivus/Ritonavir

und zu keiner Änderung in der Tadalafil Exposition im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Falls

Tadalafil in den ersten Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung angewendet wird, sollte die

niedrigste Dosis von Tadalafil verabreicht werden.

Nach 7-10 Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung kann die Tadalafil Dosierung nach klinischem

Bedarf erhöht werden (siehe «Interaktionen»).

Orale Kontrazeptiva und Östrogene: Die gleichzeitige Gabe von Aptivus in Kombination mit

Ritonavir wird nicht empfohlen, da der Ethinylestradiol-Spiegel abfällt. Alternative oder zusätzliche

kontrazeptive Massnahmen sind angezeigt, wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen

mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe

«Interaktionen»). Patientinnen unter einer Östrogen-haltigen Hormonersatz-Therapie sollten klinisch

betreffend Östrogenmangelerscheinungen überwacht werden. Bei Frauen, die Östrogene einnehmen,

kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines nicht schwerwiegenden Hautausschlages bestehen.

Narko-Analgetika: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir und einer Einzelgabe Methadon führte zu einer ca. 50%igen Reduktion der Methadon-

Konzentrationen (AUC und Cmax). In diesem Fall sind die Patienten im Hinblick auf ein

Opiatentzugssyndrom zu überwachen. Eine Steigerung der Methadon-Dosis kann notwendig sein.

Bei der Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind verminderte

Meperidin-Konzentrationen und erhöhte Konzentrationen des Metaboliten Normeperidin zu

erwarten. Eine Dosissteigerung und Langzeitanwendung von Meperidin zusammen mit Aptivus in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen, da die Konzentrationen des

Metaboliten Normeperidin zunehmen. Normeperidin wirkt sowohl analgetisch als auch erregend auf

das ZNS (z.B. Krampfanfälle).

Halofantrin/Lumefantrin: Wegen des Stoffwechselprofils und des inhärenten Risikos, Torsades de

pointes auszulösen, wird die gleichzeitige Anwendung von Halofantrin oder Lumefantrin und

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen.

Antiepileptika

Bei der Verschreibung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin ist Vorsicht geboten. Bei

Patienten, welche diese Wirkstoffe einnehmen, könnte Aptivus auf Grund einer Reduktion der

Tipranavir-Plasmakonzentration weniger wirksam sein.

Disulfiram/Metronidazol: Aptivus Weichkapseln enthalten Alkohol (7% Ethanol, was 100 mg pro

Kapsel oder bis zu 200 mg pro Dosis entspricht), der Disulfiram-artige Reaktionen auslösen kann,

wenn zusammen mit Disulfiram oder anderen Wirkstoffen angewendet, die solche Reaktionen

auslösen (z.B. Metronidazol).

Fluticason: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die durch CYP3A4 verstoffwechselt

werden, wird nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche Nutzen die Risiken der systemischen

Corticosteroid-Wirkungen (einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression)

überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Midazolam

Wird Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Midazolam parenteral verabreicht,

sollten Anzeichen einer Atemdepression und/oder einer anhaltenden Sedation klinisch engmaschig

überwacht werden. Eine Dosisanpassung sollte berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).

Trazodon

Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Trazodon führen. Unerwünschte

Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden nach der gemeinsamen

Anwendung von Trazodon und Ritonavir beobachtet. Die Kombination sollte nur mit Vorsicht

angewendet werden und eine Verringerung der Trazodon-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.

Colchicin

Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Salmeterol

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Aptivus/Ritonavir, wird nicht empfohlen (siehe

«Interaktionen»).

Warnhinweise bezüglich der Hilfsstoffe

Aptivus Weichkapseln enthalten 7% (v/v) Ethanol. Dies sollte in Betracht bezogen werden bei

schwangeren oder stillenden Frauen, Kindern und Hochrisiko-Gruppen, wie Patienten mit

Lebererkrankungen oder Epilepsie. Ethanol könnte bei Alkoholkranken schädlich sein.

Interaktionen

Das Wechselwirkungsprofil von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist

komplex. Es erfordert erhöhte Vorsicht, insbesondere bei Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen. Tipranavir in Kombination mit Ritonavir kann die Plasmawerte anderer Arzneimittel

verändern und die anderen Arzneimittel können diejenigen von Tipranavir beeinflussen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Metabolisches Profil von Tipranavir

Tipranavir ist ein Substrat, ein Aktivator und ein Hemmer von Cytochrom P450 CYP3A. Bei

Anwendung in Kombination mit Ritonavir in der empfohlenen Dosierung (siehe

«Dosierung/Anwendung») resultiert insgesamt eine Hemmung von P450 CYP3A. Die gleichzeitige

Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Wirkstoffen, die

bevorzugt durch CYP3A metabolisiert werden, kann zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen

von Tipranavir oder dieser anderen Wirkstoffe führen und möglicherweise deren therapeutische und

unerwünschte Wirkungen verändern (siehe Tabelle und die Details dieser Substanzen weiter unten).

Arzneimittel, die aufgrund des erwarteten Ausmasses von Wechselwirkungen und ihres Potenzials

für schwerwiegende Nebenwirkungen besonders kontraindiziert sind, sind in diesem Abschnitt

beschrieben und unter den Kontraindikationen aufgelistet.

Eine phänotypische Studie wurde an 16 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um den Einfluss einer

10-tägigen Gabe von Aptivus Kapseln in Kombination mit Ritonavir auf die Aktivität der

hepatischen Cytochrome CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol), CYP2D6

(Dextromethorphan) und auf die Aktivität der intestinalen und hepatischen CYP3A4/5 (Midazolam)

und P-Glycoprotein (P-gp) (Digoxin) zu messen. Diese Studie untersuchte die Auswirkungen von

500 mg Aptivus in Kombination mit 200 mg Ritonavir in Kapselform zweimal täglich, nach erster

Gabe sowie im Steady State.

Es besteht kein Nettoeffekt auf CYP2C9 oder auf die hepatische P-gp bei der ersten Dosis sowie im

Steady State. Nach der ersten Dosis gab es keinen Nettoeffekt auf CYP1A2, jedoch eine mässige

Induktion im Steady-State. Es gab eine schwache Hemmung auf CYP2C19 nach der ersten Gabe und

eine mässige Induktion im Steady State. Eine starke Inhibition der Aktivität von CYP2D6 und von

hepatischen sowie intestinalen CYP3A4/5 wurde nach erster Gabe sowie im Steady State beobachtet.

Die Aktivität der intestinalen P-gp wurde nach erster Gabe gehemmt, jedoch gab es keinen

Nettoeffekt im Steady state.

Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tipranavir ein

Hemmstoff von CYP1A2 CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 ist. Weil auch Ritonavir ein Hemmstoff

von CYP2D6 ist, besteht der Gesamteffekt von Tipranavir/Ritonavir wahrscheinlich in einer

CYP2D6-Hemmung. Daten aus einer Voruntersuchung deuten auf folgenden Gesamteffekt von

Tipranavir/Ritonavir auf CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 in vivo hin: lnduzierendes Potenzial von

APTIVUS/Ritonavir auf CYP1A2 und in geringerem Ausmass auf CYP2C9 und P-gp nach

mehrtägiger Behandlung. Es ist nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir

gehemmt oder aktiviert werden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tipranavir sowohl Substrat als

auch Hemmstoff des P-Glycoproteins (P-gp) ist.

Es ist schwierig, den Nettoeffekt von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir auf

die orale Bioverfügbarkeit und auf die Plasmakonzentration von Wirkstoffen vorherzusagen, die

sowohl Substrate von CYP3A als auch von P-gp sind. Der Nettoeffekt variiert in Abhängigkeit von

der relativen Affinität gleichzeitig angewendeter Arzneimittel zu CYP3A bzw. P-gp und dem

Ausmass des intestinalen First-pass-Metabolismus bzw. Efflux.

Aptivus wird durch CYP3A verstoffwechselt und ist ein Substrat des P-gp. Die gleichzeitige

Anwendung von Aptivus und Wirkstoffen, die CYP3A und/oder P-gp induzieren, kann die

Tipranavir-Konzentration herabsetzen und den therapeutischen Effekt verringern (siehe unten, Liste

und Details zu den betroffenen Wirkstoffen). Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und

Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kann die Tipranavir-Plasmakonzentration erhöhen.

Es ist noch nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir gehemmt oder aktiviert

werden.

Interaktionen: Pharmakokinetische Parameter von Tipranavir nach Verabreichung mit

Kombinationspartnern

Kombinationspartner

Dosierung

Kombinationspartner

(Studienplan)

TPV/r

Dosierung

(Studienplan)

Relation (90% CI) der

Tipranavir

Pharmakokinetik mit/ohne

Kombinationspartner

(kein Effekt = 1,00)

Cmax

Cmin

Atorvastatin

10 mg (1 Dosis)

500/200 mg 2×

tägl. (14 Dosen)

0,96

(0,86;

1,07)

1,08

(1,00;

1,15)

1,04

(0,89;

1,22)

Clarithromycin

500 mg 2× tägl. (25

Dosen)

500/200 mg 2×

tägl.*

24(6

1,40

(1,24;

1,47)

1,66

(1,43;

1,73)

2,00

(1,58;

2,47)

Didanosin

400 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2×

tägl. (27 Dosen)

1,32

(1,09;

1,60)

1,08

(0,82;

1,42)

0,66

(0,31;

1,43)

Efavirenz

600 mg 1× tägl. (8

Dosen)

500/100 mg 2×

tägl.*

21(8

0,79

(0,69;

0,89)

0,69

(0,57;

0,83)

0,58

(0,36;

0,86)

750/200 mg 2×

tägl.*

25(1

0,97

(0,85;

1,09)

1,01

(0,85;

1,18)

0,97

(0,69;

1,28)

Ethinylestradiol/

Norethindron

0,035/1,0 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2×

tägl. (21 Dosen)

1,10

(0,98;

1,24)

0,98

(0,88;

1,11)

0,73

(0,59;

0,90)

750/200 mg 2×

tägl. (21 Dosen)

1,01

(0,96;

1,06)

0,98

(0,90;

1,07)

0,91

(0,69;

1,20)

Fluconazol

100 mg 1× tägl. (12

Dosen)

500/200 mg 2×

tägl.*

20(6

1,32

(1,18;

1,47)

1,50

(1,29;

1,73)

1,69

(1,33;

2,09)

Loperamid

16 mg (1 Dosis)

750/200 mg 2×

tägl. (21 Dosen)

1,03

(0,92;

1,17)

0,98

(0,86;

1,12)

0,74

(0,62;

0,88)

Rifabutin

150 mg (1 Dosis)

500/200 mg 2×

tägl. (15 Dosen)

0,99

(0,93;

1,07)

1,00

(0,96;

1,04)

1,16

(1,07;

1,27)

Tenofovir

300 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2×

tägl. (23 Dosen)

0,83

(0,74;

0,94)

0,82

(0,75;

0,91)

0,79

(0,70;

0,90)

750/200 mg 2×

↔ 0,89

0,91

0,88

tägl. (23 Dosen)

(0,84;

0,96)

(0,85;

0,97)

(0,78;

1,00)

Zidovudin

300 mg (1 Dosis)

500/100 mg 2×

tägl. (23 Dosen)

0,87

(0,80;

0,94)

0,82

(0,76;

0,89)

0,77

(0,68;

0,87)

750/200 mg 2×

tägl. (23 Dosen)

1,02

(0,94;

1,10)

1,02

(0,92;

1,13)

1,07

(0,86;

1,34)

* Steady-state Vergleich zu früher erhobenen Daten.

Interaktionen: Pharmakokinetische Parameter von Kombinationspartnern nach Verabreichung mit

Tipranavir/Ritonavir

Kombinations-

partner

Dosierung

Kombinationspartner

(Studienplan)

TPV/r

Dosierung

(Studienplan)

Relation (90% CI) der

Kombinationspartner

Pharmakokinetik mit/ohne

Tipranavir

(kein Effekt = 1,00)

Cmax

Cmin

Amprenavir/

RTV a

600/100 mg 2× tägl.

(27 Dosen)

500/200 mg

2× tägl. (28

Dosen)

0,61

(0,51;

0,73)d

0,56 (0,49;

0,64)d

0,45

(0,38;

0,53)d

0,44

(0,39;

0,49)e

Abacavir a

300 mg 2× tägl.

(43 Dosen)

250/200 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,56

(0,48;

0,66)

0,56 (0,49;

0,63)

750/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,54

(0,47;

0,63)

0,64 (0,55;

0,74)

1250/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,48

(0,42;

0,53)

0,65 (0,55;

0,76)

Atorvastatin

10 mg (1 Dosis)

500/200 mg

2× tägl. (17

Dosen)

8,61

(7,25;

10,21)

9,36 (8,02;

10,94)

5,19

(4,21;

6,40)

Orthohydroxy-

Atorvastatin

0,02

(0,02;

0,03)

0,11 (0,08;

0,17)

0,07

(0,06;

0,08)

Parahydroxy-

Atorvastatin

1,04

(0,87;

1,25)

0,18 (0,14;

0,24)

0,33

(NA)

Clarithromycin

14-OH-

Clarithromycin

500 mg 2× tägl.

(25 Dosen)

500/200 mg

2× tägl. (15

Dosen)

0,95

(0,83;

1,09)

1,19 (1,04;

1,37)

1,68

(1,42;

1,98)

0,03

(0,02;

0,04)

0,03 (0,02;

0,04)

0,05

(0,04;

0,07)

Didanosin b

200 mg 2× tägl.,

>60 kg;

250/200 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,57

(0,42;

0,79)

0,67 (0,51;

0,88)

125 mg 2× tägl.,

<60 kg (43 Dosen)

750/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,76

(0,49;

1,17)

0,97

(0,64;1,47)

1250/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,77

(0,47,

1,26)

0,87 (0,47;

1,65)

400 mg (1 Dosis)

500/100 mg

2× tägl. (27

Dosen)

0,80

(0,63;

1,02)

0,90 (0,72;

1,11)

1,17

(0,62;

2,20)

Efavirenz b

600 mg 1× tägl.

(15 Dosen)

500/100 mg

2× tägl. (15

Dosen)

1,09

(0,99;

1,19)

1,04 (0,97;

1,12)

1,02

(0,92;

1,12)

750/200 mg

2× tägl. (15

Dosen)

1,12

(0,98;

1,28)

1,00 (0,93;

1,09)

0,94

(0,84;

1,04)

Ethinylestradiol

0,035 mg (1 Dosis)

500/100 mg

2× tägl. (21

Dosen)

0,52

(0,47;

0,57)

0,52 (0,48;

0,56)

750/200 mg

2× tägl. (21

Dosen)

0,48

(0,42;

0,57)

0,57 (0,54;

0,60)

Fluconazol

200 mg (Tag 1) dann

500/200 2×

↔ 0,97

0,99 (0,97;

0,98

100 mg 1× tägl. (6 od.

12 Dosen)

tägl. (2 od. 14

Dosen)

(0,94;

1,01)

1,02)

(0,94;

1,02)

0,94

(0,91;

0,98)

0,92 (0,88;

0,95)

0,89

(0,85;

0,92)

Lopinavir/RTV a

400/100 mg 2× tägl.

(27 Dosen)

500/200 mg

2× tägl. (28

Dosen)

0,53

(0,40;

0,69)d

0,45 (0,32;

0,63)d

0,30

(0,17;

0,51)d

0,48

(0,40;

0,58)e

Loperamid

N-Demethyl-

Loperamid

16 mg (1 Dosis)

750/200 mg

2× tägl. (21

Dosen)

0,39

(0,31;

0,48)

0,49 (0,40;

0,61)

0,21

(0,17;

0,25)

0,23 (0,19;

0,27)

Lamivudin a

150 mg 2× tägl. (43

Dosen)

250/200 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,96

(0,89;

1,03)

0,95 (0,89;

1,02)

750/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,86

(0,78;

0,94)

0,96 (0,90;

1,03)

1250/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,71

(0,62;

0,81)

0,82 (0,66;

1,00)

Nevirapin a

200 mg 2× tägl. (43

Dosen)

250/200 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,97

(0,90;

1,04)

0,97 (0,91;

1,04)

0,96

(0,87;

1,05)

750/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,86

(0,76;

0,97)

0,89 (0,78;

1,01)

0,93

(0,80;

1,08)

1250/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,71

(0,62;

0,82)

0,76 (0,63;

0,91)

0,77

(0,64;

0,92)

Norethindron

1,0 mg (1 Dosis)

500/100 mg

2× tägl. (21

Dosen)

1,03

(0,94;

1,13)

1,14 (1,06;

1,22)

750/200 mg

2× tägl. (21

↔ 1,08

(0,97;

1,27 (1,13;

Dosen)

1,20)

1,43)

Rifabutin

150 mg (1 Dosis)

500/200 mg

2× tägl. (15

Dosen)

1,70

(1,49;

1,94)

2,90 (2,59;

3,26)

2,14

(1,90;

2,41)

25-O-desacetyl-

Rifabutin

3,20

(2,78;

3,68)

20,71

(17,66;24,28)

7,83

(6,70;

9,14)

Rif. + 25-O-desacetyl-

Rif. c

1,86

(1,63;

2,12)

4,33 (3,86;

4,86)

2,76

(2,44;

3,12)

Saquinavir/RTV a

600/100 mg 2× tägl.

(27 Dosen)

500/200 mg

2× tägl. (28

Dosen)

0,30

(0,23;

0,40)d

0,24 (0,19;

0,32)d

0,18

(0,13;

0,26)d

0,20

(0,16;

0,25)e

Stavudin a

40 mg 2× tägl.,

>60 kg;

250/200 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,90

(0,81;

1,02)

1,00 (0,91;

1,11)

30 mg 2× tägl.,

<60 kg (43 Dosen)

750/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,76

(0,66;

0,89)

0,84 (0,74;

0,96)

1250/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,74

(0,69;

0,80)

0,93 (0,83;

1,05)

Tenofovir

300 mg (1 Dosis)

500/100 mg

2× tägl. (23

Dosen)

0,77

(0,68;

0,87)

0,98 (0,91;

1,05)

1,07

(0,98;

1,17)

750/200 mg

2× tägl. (23

Dosen)

0,62

(0,54;

0,71)

1,02 (0,94;

1,10)

1,14

(1,01;

1,27)

Zidovudin b

300 mg 2× tägl.

(43 Dosen)

250/200 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,54

(0,47;

0,62)

0,58 (0,51;

0,66)

750/100 mg

2× tägl. (42

Dosen)

0,51

(0,44;

0,60)

0,64 (0,55;

0,75)

300 mg (1 Dosis)

1250/100 mg

2× tägl. (42

0,49

(0,40;

0,69 (0,49;

Dosen)

0,59)

0,97)

500/100 mg

2× tägl. (23

Dosen)

0,39

(0,33;

0,45)

0,57 (0,52;

0,63)

0,89

(0,81;

0,99)

750/200 mg

2× tägl. (23

Dosen)

↓↑

0,44

(0,36;

0,54)

0,67 (0,62;

0,73)

1,25

(1,08;

1,44)

Zidovudin Glukuronid

500/100 mg

2× tägl. (23

Dosen)

0,82

(0,74;

0,90)

1,02 (0,97;

1,06)

1,52

(1,34;

1,71)

750/200 mg

2× tägl. (23

Dosen)

0,82

(0,73;

0,92)

1,09 (1,05;

1,14)

1,94

(1,62;

2,31)

a HIV+ Patienten.

b HIV+ Patienten (TPV/r 250 mg/200 mg, 750 mg/200 mg und 1250 mg/100 mg) und gesunde

Probanden (TPV/r 500 mg/100 mg und 750 mg/200 mg).

c Normalisierte Summe des Rifabutins und aktiver Metabolit (25-O-desacetyl-Rifabutin).

d Intensive PK Analyse.

e Therapeutische Arzneimittel-Messungen 8-16 Std. nach Gabe.

Fusionsinhibitoren

Enfuvirtid: Die gleichzeitige Verabreichung von Enfuvirtid mit Aptivus, zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir, führte in der untersuchten Population zu einem Anstieg der Steady-State-

Plasma-Talspiegel von Tipranavir um etwa 45%. Vergleichbare Anstiege wurden nach Kombination

mit Enfuvirtid auch für die Plasma-Talspiegel von Lopinavir (23%) und Saquinavir (63%)

beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Es wird keine Dosisanpassung für

Tipranavir oder Ritonavir empfohlen.

Strangtransfer-Inhibitoren der HIV-Integrase

Raltegravir: Die mehrfache Gabe mit Aptivus/Ritonavir zeigte die folgenden Änderungen der

Raltegravir-Serumkonzentrationen:

Cmax ↔, AUC0-12 ↔, C12 ↓ 45% (geometrisches Mittel). Daten zur Wirksamkeit aus Phase-III-

Studien in denen Aptivus/Ritonavir ohne Dosisanpassung zusammen mit Raltegravir angewendet

wurde, haben keine Hinweise auf eine reduzierte Wirksamkeit ergeben.

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer

Abacavir, Zidovudin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verringert die AUC

von Abacavir um ca. 40% und die von Zidovudin um ca. 35%. Eine Beeinflussung der Spiegel von

glukuronidierten Zidovudin besteht nicht. Die klinische Bedeutung dieser Spiegelsenkungen ist nicht

geklärt, doch könnte dadurch die Wirkung dieser antiretroviralen Substanzen vermindert werden. Die

gleichzeitige Gabe von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir und von Abacavir und Zidovudin

wird deshalb nicht empfohlen, ausser wenn andere nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer

für die Behandlung des Patienten nicht geeignet sind. In diesen Fällen kann für Abacavir und

Zidovudin keine Dosisanpassung empfohlen werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Didanosin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verringert die AUC von

Didanosin. Die klinische Bedeutung der Senkung der Didanosin-Konzentration ist noch nicht

erwiesen. Die Einnahme von magensaftresistentem Didanosin soll in einem Abstand von mindestens

2 Stunden von der Einnahme von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir

stattfinden, um Inkompatibilitäten zu vermeiden.

Stavudin und Lamivudin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir führt zu keiner

signifikanten Änderung der AUC von Stavudin oder Lamivudin. Für Stavudin und Lamivudin wird

keine Dosisanpassung empfohlen.

Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer

Tenofovir: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir führt nicht zu einer signifikanten

Änderung der Plasmakonzentration von Tenofovir. Für Tenofovir wird keine Dosisanpassung

empfohlen.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI)

Nevirapine: Zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Nevirapine ist

keine signifikante Interaktion festgestellt worden. Deshalb ist eine Dosisanpassung nicht

erforderlich.

Efavirenz: Efavirenz 600 mg einmal täglich im Steady State, zusammen mit Aptivus im Steady State

in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500/200 mg zweimal täglich), hatten keinen

signifikanten Einfluss auf die AUC und Cmax von Tipranavir (2,9% bzw. 8,3% Verminderung) und

hatten eine klinisch nicht relevante Erhöhung von Cp12h (19,2%) zur Folge.

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir hat keinen signifikanten Einfluss auf die

AUC und Cmin von Efavirenz.

Etravirin

Aptivus/Ritonavir führte zu einer Abnahme der AUC von Etravirin um 76%, was das virologische

Ansprechen auf Etravirin signifikant beeinträchtigen könnte. Die gleichzeitige Verabreichung von

Etravirin und Aptivus/Ritonavir wird nicht empfohlen.

Rilpivirin

Die gleichzeitige Verabreichung von Rilpivirin mit Aptivus/Ritonavir wurde nicht untersucht. Die

gleichzeitige Verabreichung von Rilpivirin mit Ritonavir-geboostetem Darunavir oder Lopinavir

verursachte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Rilpivirin; eine Dosisanpassung wird

jedoch nicht empfohlen. Wenn Aptivus/Ritonavir gleichzeitig mit Rilpivirin verabreicht wird, ist eine

engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung der beiden Arzneimittel erforderlich.

Protease-Hemmer

Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir, Saquinavir:

In einer klinischen Studie mit einer doppelt-geboosteten Kombinationstherapie mit Protease-

Hemmern an HIV-positiven Erwachsenen mit mehrfacher Vorbehandlung verringerte Aptivus in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Cmin von Amprenavir, Lopinavir und Saquinavir

um 55 bzw. 70 und 78%. Ebenso wurde in einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden eine

81%ige Senkung der Cmin von Atazanavir beobachtet. Deshalb wird die gleichzeitige Gabe von

Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir und von Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir und Saquinavir

(jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir) nicht empfohlen, da die klinische

Bedeutung dieser Spiegelsenkungen nicht geklärt ist. Wenn eine Kombination dennoch notwendig

ist, kann zurzeit keine Dosisanpassung empfohlen werden.

Zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir

und anderen als den oben genannten Protease-Hemmern liegen gegenwärtig noch keine Daten vor.

Deshalb wird die Kombination mit Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht

empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten

Alfuzosin: Die gleichzeitige Verabreichung von Tipranavir und Alfuzosin hat erhöhte

Konzentrationen von Alfuzosin zur Folge und kann zu Hypotonie führen.

Antiepileptika

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sollten nur mit Vorsicht in Kombination mit

Aptivus/Ritonavir angewendet werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 200 mg

zweimal täglich ergab erhöhte Carbamazepin-Plasmakonzentrationen (um im arithmetischen

Mittelwert ca. 23% der Cmin von der Gesamtmenge an Carbamazepin und Carbamazepin-10, 11-

epoxid zusammen; beide sind pharmakologisch aktiv) sowie eine Verminderung der Cmin von

Tipranavir (um ca. 61% verglichen zu bekannten Kontrollwerten), was zu einer verminderten

Wirksamkeit führen kann.

Antipsychotika: Pimozid, Sertindol und Quetiapin:

Die gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir mit Pimozid, Sertindol oder Quetiapin ist

kontraindiziert aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Aptivus/Ritonavir, welche zu schweren

lebensbedrohlichen Ereignissen einschliesslich Koma führen kann.

Antimykotika

Fluconazol: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst die

Pharmakokinetik von Fluconazol im Steady-state nicht wesentlich. Fluconazol erhöht die AUC und

die Cmin von Tipranavir um 56% bzw. 104% (Vergleich mit historischen Daten). Dosisanpassungen

werden nicht empfohlen. Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg/Tag werden nicht empfohlen.

Itraconazol/Ketoconazol: Aufgrund theoretischer Überlegungen ist zu erwarten, dass Aptivus in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Konzentration von Itraconazol oder Ketoconazol

erhöht. Bei der Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol ist Vorsicht geboten (Dosen von mehr

als 200 mg/Tag werden nicht empfohlen).

Voriconazol: Da sich mehrere CYP-Isoenzymsysteme an der Metabolisierung von Voriconazol

beteiligen, sind Interaktionen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir schwierig

vorauszusagen.

Gichtmittel

Colchicin

Aufgrund theoretischer Überlegungen ist zu erwarten, dass Tipranavir in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir die Konzentration von Colchicin erhöht. Colchicin ist ein Substrat von CYP3A4

sowie P-gp (ein intestinales Effluxtransportsystem).

Die gleichzeitige Verabreichung von Colchicin und Aptivus/Ritonavir ist nicht empfohlen.

HCV-Protease-Inhibitoren:

Boceprevir:

Die gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir und Boceprevir wurde nicht untersucht. In

einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden verminderte Boceprevir die Exposition

von Ritonavir, Ritonavir-geboostetem Lopinavir, Ritonavir-geboostetem Atazanavir und Ritonavir-

geboostetem Darunavir. Die Exposition von Boceprevir wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Ritonavir-geboostetem Lopinavir und Ritonavir-geboostetem Darunavir um 45% bzw. 32%

vermindert. Diese Interaktion zwischen den Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Verabreichung die

Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren und/oder von Boceprevir vermindern. Daher wird

empfohlen, Boceprevir und Aptivus/Ritonavir nicht gleichzeitig zu verabreichen.

Telaprevir:

Die gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir und Telaprevir wurde nicht untersucht. ln

einer pharmakakinetischen Studie an gesunden Probanden verminderten Ritonavir-geboostetes

Lopinavir, Ritonavirgeboostetes Fosamprenavir und Ritonavir-geboostetes Darunavir die Exposition

von Telaprevir um 54% bzw. 32% und 35%. Die Exposition von Ritonavir-geboostetem

Fosamprenavir und Ritonavir-geboostetem Darunavir wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Telaprevir auch vermindert. Diese Interaktion zwischen den Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger

Verabreichung die Wirksamkeit der HIV-Protease-lnhibitoren und/oder von Telaprevir vermindern.

Daher wird empfohlen, Telaprevir und Aptivus/Ritonavir nicht gleichzeitig zu verabreichen.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Bosentan:

Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Aptivus/Ritonavir muss damit gerechnet werden, dass sich

die Bosentan-Konzentationen bei gleichzeitiger Einnahme von Tipranavir und tief dosiertem

Ritonavir erhöhen. Das Ausmass der Erhöhung kann derzeit nicht abgeschätzt werden. Falls eine

gleichzeitige Gabe von Bosentan und Tipranavir/Ritonavir unbedingt erforderlich erscheint, muss

eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein (z.B. auf einer intensivmedizinischen Abteilung).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Simvastatin und Lovastatin: Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden

in hohem Masse durch CYP3A verstoffwechselt. Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin

oder Lovastatin mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert, da

ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse besteht (siehe

«Kontraindikationen»).

Atorvastatin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die

Plasmakonzentration von Atorvastatin nach einmaliger Gabe um etwa das 8- bis 10fache und

verringert die AUC seiner Metaboliten um ca. 85%. Atorvastatin beeinflusst die AUC, Cmax und

Cmin von Tipranavir nicht wesentlich. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und

Aptivus/Ritonavir wird nicht empfohlen. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sind in Betracht zu

ziehen, wie Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin.

Rosuvastatin und Pravastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus/Ritonavir und Rosuvastatin

erhöht die AUC (37%) und Cmax (123%) von Rosuvastatin; daher sollte die gleichzeitige

Anwendung mit der niedrigsten Dosis (5 mg/Tag) von Rosuvastatin eingeleitet werden.

Die anschliessende Auftitration bis zum Ansprechen auf die Behandlung soll mit sorgfältiger

klinischer Überwachung auf Rosuvastatin-assoziierten Nebenwirkungen erfolgen, wie in der

Fachinformation zu Rosuvastatin beschrieben.

Aufgrund von Ähnlichkeiten in Ausscheidung von Pravastatin und Rosuvastatin empfiehlt es sich,

die Therapie mit Pravastatin ebenfalls mit der niedrigsten Dosierung (10 mg/Tag) zu beginnen und

die Patienten sorgfältig auf Pravastatin-assoziierten Nebenwirkungen zu überwachen.

Inhalative Beta-Agonisten

Salmeterol: Die gleichzeitige Anwendung mit Aptivus/Ritonavir wird nicht empfohlen. Die

Kombination kann zu einem erhöhten Risiko von Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen führen, die mit

Salmeterol verbunden sind, einschliesslich QT-Verlängerung, Herzklopfen und Sinustachykardie.

CYP-Isoenzym-Induktoren

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Aptivus mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die als

Induktoren des Cytochrom 3A4 bekannt sind, ist Vorsicht geboten, weil ein Therapieversagen und

eine beschleunigte Resistenzentwicklung möglich sind. Dazu zählen insbesondere Phenytoin,

Phenobarbital, Primidon und Topiramat.

Rifampicin: Eine gleichzeitige Anwendung von Protease-Hemmern mit Rifampicin verringert die

Konzentration der Protease-Hemmer deutlich. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von Aptivus

in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Rifampicin sind suboptimale Tipranavir-Spiegel

zu erwarten, die zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu möglichen Resistenzen

gegen Tipranavir führen können. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Rifampicin ist

deshalb kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Andere Antibiotika wie z.B. Rifabutin sind in

Betracht zu ziehen.

Rifabutin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration

von Rifabutin auf bis das 3-fache, die des aktiven Metaboliten auf bis das 20-fache. Rifabutin erhöht

die Cmin von Tipranavir um 16%. Eine Reduzierung der üblichen Rifabutin-Dosis von 300 mg/Tag

um mindestens 75% wird empfohlen (d.h. 150 mg/Tag an jedem zweiten Tag oder dreimal in der

Woche). Patienten, welche Rifabutin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir erhalten, sollten hinsichtlich des Auftretens von Rifabutin assoziierten unerwünschten

Wirkungen engmaschig überwacht werden. Eine weitere Dosisreduktion kann notwendig sein.

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Bei gleichzeitiger Anwendung des pflanzlichen

Arzneimittels Johanniskraut (Hypericum perforatum) kann der Plasmaspiegel von Tipranavir

erniedrigt werden. Dies ist auf die Induktion von metabolisierenden Enzymen durch Johanniskraut

zurückzuführen. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, dürfen nicht zusammen mit

Aptivus angewendet werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, ist die Einnahme von

Johanniskraut abzubrechen. In diesem Fall sollte die Viruslast und möglichst auch der Tipranavir-

Spiegel bestimmt werden. Nach Absetzen von Johanniskraut kann der Tipranavir-Spiegel ansteigen

und eine Dosisanpassung von Aptivus notwendig sein. Der Enzym-induzierende Effekt von

Johanniskraut kann nach Beendigung der Einnahme über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe

«Kontraindikationen»).

CYP-Isoenzym-Hemmer

Clarithromycin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die AUC und die

Cmin von Clarithromycin um 19% bzw. 68% und senkt die AUC des aktiven 14-Hydroxy-

Metaboliten um mehr als 95%. Während die Veränderungen der Clarithromycin-Werte als klinisch

nicht relevant angesehen werden, sollte die Verringerung der AUC des 14-OH-Metaboliten bei der

Behandlung von Haemophilus influenzae-induzierten Infektionen, bei welchen der 14-OH-Metabolit

am stärksten aktiv ist, beachtet werden.

Clarithromycin erhöht die Cmin von Tipranavir um mehr als 100%. Dieser starke Anstieg der Cmin

ist möglicherweise klinisch relevant. Patienten, die Clarithromycin in höherer Dosierung als zweimal

täglich 500 mg einnehmen, sind sorgfältig auf Anzeichen von Toxizität zu überwachen. Bei

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind folgende Dosisanpassungen zu beachten: Bei

Patienten mit einer CLCR von 30 bis 60 ml/Min. sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert

werden. Bei Patienten mit einer CLCR von <30 ml/Min. sollte die Clarithromycin-Dosis um 75%

reduziert werden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.

Cobicistat und Cobicistat-haltigen Präparate

Cobicistat: Aptivus/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Cobicistat oder Cobicistat-haltigen

Präparaten verabreicht werden. Cobicistat hemmt signifikant die hepatischen Enzyme wie auch

andere Stoffwechselwege. Bei gleichzeitiger Verabreichung sind die Expositionen von Tipranavir

und Cobicistat markant tiefer, verglichen mit Tipranavir wenn es mit niedrig dosiertem Ritonavir

geboostet ist.

Nukleosid-Analogon DNA-Polymerase-Inhibitor

Valaciclovir: Die gleichzeitige Verabreichung von Valaciclovir, Aptivus und Ritonavir wurden nicht

mit klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen assoziiert. Daher können diese

Arzneimittel ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.

Andere Wirkstoffe

Die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit

Wirkstoffen, deren Abbau in hohem Masse von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte

Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen

einhergeht, ist kontraindiziert. Zu diesen Wirkstoffen zählen Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil,

Chinidin), Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin), Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin,

Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität

(Cisaprid), Neuroleptika (Pimozid, Sertindol), Sedativa und Hypnotika (Triazolam, Midazolam),

HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Simvastatin und Lovastatin) und Phosphodiesterase-5-(PDE5)-

Hemmer (Vardenafil) (siehe «Kontraindikationen»). Zudem ist die gleichzeitige Anwendung von

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Arzneimitteln kontraindiziert, deren

Abbau stark auf CYP2D6 angewiesen ist wie die Antiarrhythmika Flecainid und Propafenon (siehe

«Kontraindikationen»).

Die Anwendung einiger Antiinfektiva (Halofantrin, Lumefantrin) wie auch verschiedener anderer

Wirkstoffe (Tolterodin) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Kontrazeptiva/Östrogene: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir senkt die

AUC und die Cmax von Ethinylestradiol um 50%, beeinflusst jedoch die Pharmakokinetik von

Norethindron nicht signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung mit Aptivus, zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir, wird nicht empfohlen. Wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen

mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, sind alternative

oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen angezeigt. Präservative werden aus prinzipiellen

Gründen empfohlen. Patienten unter Östrogen-haltiger Hormonersatztherapie sollten klinisch auf

Östrogenmangelerscheinungen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Midazolam

Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus/Ritonavir mit oralem Midazolam ist kontraindiziert.

Ritonavir ist ein starker Hermmer von CYP 3A und kann deshalb Arzneimittel, welche von diesem

Enzym metabolisiert werden, beeinträchtigen. Die Konzentrationen einer intravenös verabreichten

Midazolam-Einzeldosis, gleichzeitig mit Aptivus/Ritonavir im Steady State angewendet, wurden 2,8-

fach erhöht (AUC0-24h). Nach oraler Anwendung von Midazolam war die Exposition (AUC0-24h)

um den Faktor 10 erhöht (siehe «Kontraindikationen»).

Wird Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Midazolam parenteral verabreicht,

sollten Anzeichen einer Atemdepression und/oder einer anhaltenden Sedierung engmaschig klinisch

überwacht werden und eine Dosisanpassung berücksichtigt werden.

Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Hemmer: Die gleichzeitige Gabe von Vardenafil und Aptivus in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist bei der

Verschreibung von Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmern (z.B. Sildenafil oder Tadalafil) an Patienten

geboten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und PDE5-Hemmern ist

ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten. Dies kann zu vermehrten mit

PDE5-Hemmern assoziierten Nebenwirkungen führen, darunter Blutdruckabfall, Sehstörungen,

Priapismus und Synkopen.

Sildenafil: eine verträgliche und wirksame Dosis bei Anwendung mit Aptivus und niedrig dosiertem

Ritonavir wurde nicht ermittelt. Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (darunter

Sehstörungen, Blutdruckabfall, verlängerte Erektion und Synkope) können vermehrt auftreten. Die

gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir mit Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen

arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und

Tadalafil führte zu einer 2,3-mal höheren Tadalafil Exposition bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir

und zu keiner Änderung in der Tadalafil Exposition im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Wenn

Tadalafil in den ersten Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung angewendet wird, sollte die

niedrigste Dosis verabreicht werden. Nach 7-10 Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung wird der

Steady State von Tipranavir und Ritonavir erreicht und die Tadalafil Dosis kann nach klinischem

Bedarf dennoch erhöht werden.

Narko-Analgetika (Methadon/Meperidin): Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und einer Einzelgabe Methadon führte zu einer ca.

50%igen Reduktion der Methadon-Konzentrationen (AUC und Cmax). In diesem Fall sind die

Patienten im Hinblick auf ein Opiatentzugssyndrom zu überwachen. Eine Steigerung der Methadon-

Dosis kann notwendig sein. Bei der Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist eine verminderte Meperidin-Konzentration und eine erhöhte Konzentration des

Metaboliten Normeperidin zu erwarten. Eine Dosissteigerung und Langzeitanwendung von

Meperidin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht

empfohlen, da die Konzentration des Metaboliten Normeperidin zunimmt. Normeperidin wirkt

sowohl analgetisch als auch stimulatorisch auf das ZNS (z.B. Krampfanfälle).

Buprenorphin/Naloxon: Die gleichzeitige Verabreichung von Buprenorphin/Naloxon mit

Aptivus/Ritonavir führte zu keiner Änderung in der klinischen Wirkung von Buprenorphin/Naloxon.

Mit dieser Kombination war die Cmin von Tipranavir um 39% reduziert. Die klinische Relevanz

dieser Veränderung der Plasmakonzentration von Tipranavir ist unbekannt.

Bupropion: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir im Steady-State führte zu einer Verminderung der Cmax und AUC von Bupropion um

etwa 50%. Es wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen, wenn diese drei Wirkstoffe

kombiniert verabreicht werden. Zudem wird empfohlen, die Bupropion-Dosis nicht zu erhöhen.

Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus):

Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und

Substrate von CYP3A4/5 zeigte eine starke Hemmung, bei erster Gabe genauso wie im Steady State

von Aptivus/Ritonavir. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir zusammen mit einem Substrat der P-gp erfolgte eine mässige Hemmung der P-

gp bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir, jedoch keine Hemmung der P-gp im Steady State.

Gleichartige Effekte könnten mit diesen Immunsuppressiva erwartet werden, jedoch ist der

Nettoeffekt der teils entgegengesetzten Auswirkungen nicht vorhersehbar. Eine

Blutspiegelbestimmung dieser Immunsuppressiva wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel

zusammen mit Aptivus/Ritonavir eingenommen werden.

Warfarin und andere orale Antikoagulanzien:

Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und

Warfarin zeigte eine Erhöhung der S-Warfarin Exposition um 18% bei erster Gabe von

Aptivus/Ritonavir sowie um 12% im Steady State von Aptivus/Ritonavir, was eine Erhöhung der

INR (International Normalised Ratio)-Werte und des Blutungsrisikos als Folge haben kann.

Bei einer Kombination dieser Arzneimittel werden eine engmaschige klinische Überwachung und

Messung der INR empfohlen.

Antazida: Wenn Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit 20 ml eines

Aluminium- oder Magnesium-haltigen Antazidums angewendet wurde, fielen die AUC12h, die

Cmax und die Cmin von Tipranavir um 25-29% ab. Auf eine zeitliche Trennung der Einnahme von

Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir von derjenigen des Antazidums von mindestens

2 Stunden ist zu achten.

Protonenpumpenhemmer

Omeprazol/Esomeprazol: Aptivus verringert bei gleichzeitiger Verabreichung mit niedrig dosiertem

Ritonavir die AUC und Cmax von Omeprazol um 71% bzw. 73%. Es wurden keine klinisch

relevanten Veränderungen von Tipranavir/Ritonavir im Steady-State beobachtet. Bei gleichzeitiger

Verabreichung von Omeprazol mit Aptivus und Ritonavir muss möglicherweise die Omeprazol-

Dosis erhöht werden.

H2-Rezeptor-Antagonisten

Zurzeit liegen keine Daten betreffend H2-Rezeptor-Antagonisten vor. Jedoch könnten bei

gleichzeitiger Gabe von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erniedrigte

Plasmaspiegel von Tipranavir durch den erhöhten pH-Wert des Magens auftreten. Vorsicht ist

angesagt.

Theophyllin: Es ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die

Theophyllin-Konzentrationen verringert. Eine Steigerung der Theophyllin-Dosis kann notwendig

sein; eine Überwachung der Therapie ist zu erwägen.

Desipramin: Es ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die

Desipramin-Konzentrationen steigert. Eine Dosisreduzierung und Überwachung der Konzentrationen

von Desipramin werden empfohlen.

Loperamid: Eine Studie zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei gesunden Probanden

ergab, dass die Anwendung von Loperamid zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir keine klinisch relevante Änderung der respiratorischen Reaktion auf CO2

hervorruft. Die pharmakokinetische Auswertung zeigte, dass die AUC und die Cmax von Loperamid

um 51% bzw. 61% erniedrigt werden und die Cmin von Tipranavir um 26%. Die klinische

Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Fluticasonpropionat (Wechselwirkung mit Ritonavir): In einer klinischen Prüfung wurde Ritonavir

(100 mg Kapseln zweimal täglich) zusammen mit intranasalem Fluticasonpropionat (50 µg viermal

täglich) 7 Tage lang von gesunden Probanden angewendet. Dabei stieg der Fluticasonpropionat

Plasmaspiegel signifikant an, während der Spiegel des körpereigenen Cortisols um ca. 86% sank

(90%-Konfidenzintervall: 82-89%). Noch grössere Effekte sind bei Inhalation von

Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische Corticosteroid-Wirkungen, einschliesslich Cushing-

Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression, sind bei Patienten aufgetreten, die Ritonavir

zusammen mit inhaliertem oder intranasalem Fluticasonpropionat angewendet haben. Dies könnte

auch bei anderen Corticosteroiden auftreten, die von CYP3A verstoffwechselt werden, z.B.

Budesonid. Infolge dessen wird die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit

niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Glucocorticoiden nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche

Nutzen die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen überwiegt (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»). Anzuraten ist eine Dosisreduktion des Glucocorticoids mit

gleichzeitiger engmaschiger Überwachung im Hinblick auf lokale und systemische Effekte, oder ein

Wechsel zu einem Glucocorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B. Beclomethason). Das

Absetzen des Glucocorticoids erfordert eine ausschleichende Dosisreduktion über einen längeren

Zeitraum. Die Auswirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf den Ritonavir-

Plasmaspiegel sind noch nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Aptivus bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben nach Exposition, welche im humantherapeutischen Bereich lagen,

eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt. Aptivus darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei

denn, dies ist eindeutig erforderlich. In präklinischen Reproduktionsstudien wurde keine

Teratogenität mit Tipranavir (siehe «Präklinische Daten») beobachtet.

Stillzeit

In Übereinstimmung mit der Empfehlung für HIV-infizierte Mütter, ihre Säuglinge unter keinen

Umständen zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden, sollten

Mütter abstillen, sobald sie Aptivus erhalten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Aptivus Weichkapseln kleine Mengen

Alkohol enthalten (7% Ethanol, was 100 mg pro Kapsel oder 200 mg pro Dosis entspricht).

Es sollte bei der Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden,

dass Benommenheit, Müdigkeit und Schläfrigkeit bekannte Nebenwirkungen von Aptivus sind, es

wird deshalb bei potentiell gefährlichen Tätigkeiten wie Autofahren oder dem Bedienen von

Maschinen Vorsicht empfohlen.

Unerwünschte Wirkungen

Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist mit Fällen von signifikanter

Lebertoxizität in Verbindung gebracht worden. In den Phase-III-RESIST-Studien traten erhöhte

Transaminasen im Aptivus/Ritonavir-Arm signifikant häufiger auf als im Vergleichsarm. Daher

müssen Patienten, die mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir behandelt

werden, engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zurzeit

liegen betreffend Gabe von Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir an Patienten mit

Hepatitis B und C nur begrenzt Daten vor. Daher sollte die Anwendung von Aptivus in Kombination

mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B oder C mit Vorsicht

erfolgen. Aptivus soll bei diesen Patienten nur angewendet werden, sofern der mögliche Nutzen das

mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-

Parameter.

Erwachsene

Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde in klinischen Prüfungen einschliesslich

«compassionate use» als Kombinationstherapie an mehr als 6300 HIV-positiven Erwachsenen

untersucht. In formalen klinischen Studien wurden mehr als 900 Erwachsene, darunter 541 in den

Pivotals-Phase-III-Studien RESIST-1 und RESIST-2, mit 500 mg/200 mg zweimal täglich über

mindestens 48 Wochen lang behandelt.

In den RESIST-1 und RESIST-2 Studien zeigte der APTIVUS/Ritonavir Arm als häufigste

unerwünschte Wirkungen Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, Müdigkeit und

Bauchschmerzen. Die Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeiten unerwünschter Wirkungen in Woche 48,

welche zu einer Therapieunterbrechung führten, betrugen 13,3% bei den mit APTIVUS/Ritonavir

behandelten Patienten und 10,8% bei den Patienten im Vergleichsarm.

Nachfolgend werden Merkmale der klinischen Sicherheit (Lebertoxizität, Hyperlipidämie,

Blutungen, Hautausschlag) genannt, die entweder in den RESIST-Studien bei Patienten unter einer

Aptivus/Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm beobachtet wurden, oder die

typischerweise unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie aufgetreten sind. Die klinische Bedeutung

dieser Befunde ist noch nicht vollständig erforscht worden.

Lebertoxizität

Nach 48 Wochen traten ALAT- und/oder ASAT-Anomalien des Schweregrades 3 oder 4 bei

Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm auf (10,0% bzw.

3,4%). Wie Multivarianzanalysen ergaben, waren Risikofaktoren für diese erhöhten Werte ALAT-

und ASAT-Basiswerte über dem DAIDS-Grad 1 sowie Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Die

meisten Patienten konnten die Behandlung mit Aptivus/Ritonavir fortsetzen.

Hyperlipidämie

Triglycerid-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 traten im Aptivus/Ritonavir-Arm häufiger als im

Vergleichsarm auf. Nach 48 Wochen lag die Häufigkeit bei 25,2% im Aptivus/Ritonavir-Arm und

bei 15,6% im Vergleichsarm. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist noch nicht vollständig

geklärt.

Blutungen

Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Aptivus/Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko

erhöht: Nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95%-Konfidenzintervall: 1,03–3,80). Nach

48 Wochen betrug das relative Risiko noch 1,27 (Konfidenzintervall: 0,76-2,12). Ein Muster für das

Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine

Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter

untersucht.

Intrakranielle Blutung

Bei einigen Patienten ist die Einnahme von Aptivus und niedrig dosiertem Ritonavir mit fatalen und

nicht-fatalen intrakraniellen Blutungen (IKB) verknüpft. Viele dieser Patienten hatten noch weitere

medizinische Begleitzustände oder erhielten gleichzeitig Arzneimittel, die möglicherweise die IKB

verursacht, oder dazu beigetragen haben. Dagegen konnte in einigen Fällen ein Zusammenhang mit

Aptivus nicht ausgeschlossen werden. Im Allgemeinen fand sich bei den betroffenen Patienten kein

Muster abnormaler Laborveränderungen (Hämatologie, Gerinnungsfunktion), auch nicht unmittelbar

vor Auftreten der IKB. Die routinemässige Bestimmung von Gerinnungsparameter ist deshalb

während der Behandlung mit Aptivus zurzeit nicht angezeigt.

Analog zu den in den Aptivus Studien behandelten Patienten ist ein erhöhtes IKB Risiko bereits

früher bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung/AIDS beobachtet worden.

Hautausschlag

In einer klinischen Prüfung bei Frauen zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Aptivus in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Ethinylestradiol/Norethindron traten sehr häufig

nicht schwerwiegende Hautausschläge auf. In den RESIST-Studien war das Risiko für einen

Hautausschlag im Aptivus/Ritonavir-Arm und im Vergleichsarm ähnlich (16,3% vs. 12,5%) (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Rahmen der klinischen Entwicklung von Aptivus

gab es keine Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade (Grad 1–4), die in klinischen Prüfungen der

Phase III im Aptivus/Ritonavir-Arm (n = 749) berichtet wurden, sind im Folgenden aufgelistet. Die

Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung:

Sehr häufig: >1/10; Häufig: >1/100–<1/10.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Diarrhoe (15,1%), Übelkeit (12,6%).

Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Trommelbauch, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hautausschlag.

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig: Erschöpfung.

Klinisch bedeutsame mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen, die bei weniger als 1% (<1/100)

der erwachsenen Patienten in allen Phase-II- und Phase-III-Studien unter der 500 mg/200 mg

Aptivus/Ritonavir Dosierung auftraten (n = 1397), sind im Folgenden angegeben. Die Auflistung

erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung:

Gelegentlich: ≥1/1000-<1/100; Selten: <1/1000.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: verminderter Appetit.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme, Diabetes mellitus, Hyperamylasämie, Hypercholesterinämie,

Hyperglykämie.

Selten: Dehydratation, Lipoatrophie des Gesichtes (eingefallene Wangen).

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Benommenheit, periphere Neuropathie, Somnolenz, intrakranielle Hämorrhagie*.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Refluxkrankheit, Pankreatitis.

Selten: Erhöhung der Lipasewerte.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme (ALAT, ASAT), abnormaler Leberfunktionstest (ALAT,

ASAT), toxische Hepatitis, Hepatitis.

Selten: Leberversagen (auch mit letalem Verlauf), Hyperbilirubinämie, Lebersteatose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Pruritus, Exanthem, Atrophie des Fettgewebes, erworbene Lipodystrophie,

Hypertrophie des Fettgewebes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelspasmen, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen:

Gelegentlich: Grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Fieber.

* Diese Nebenwirkung wurde in den entsprechenden.

Aptivus Studien nicht als zumindest in einem möglichen Zusammenhang stehende Nebenwirkung

beobachtet. Die geschätzte Häufigkeit basiert auf der oberen Grenze des 95%-Konfidenzintervalls

berechnet gemäss der EU-SPC-Guideline anhand der Gesamtheit der behandelten.

Patienten (3 von 1397, entsprechend «gelegentlich»).

Abnormale Laborwerte:

Deutliche klinisch abnormale Laborwerte (Grad 3 oder 4), welche bei mindestens 2% der Patienten

im Aptivus/Ritonavir-Arm der klinischen Phase-III-Studien (RESIST-1 und RESIST-2) nach 48

Wochen berichtet wurden, sind erhöhte ASAT (6.1%), ALAT (9,6%), erhöhte Amylase (6,0%),

erhöhtes Cholesterin (4,2%), erhöhte Triglyceride (24,9%) sowie erniedrigte Leukozytenzahl (5,7%).

Während des weiteren Verlaufs der klinischen Studien RESIST-1 und RESIST-2 bis zu einer Dauer

von 96 Wochen ist der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade

2–4 entwickelt haben, von 26% in der 48. Woche auf 29,3% in der 96. Woche mit Aptivus/Ritonavir,

gegenüber einer Erhöhung von 13,7% in der 48. Woche auf 14,6% in der 96. Woche mit Vergleichs-

Protease-Hemmer/Ritonavir, gestiegen. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Risiko, eine

Transaminasewerteerhöhung zu entwickeln, während des 2. Behandlungsjahrs niedriger ist als

während des 1. Jahrs. Der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der

Grade 3–4 mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir entwickelt haben, stieg von

10,0% in der 48. Woche auf 14,7% in der 96. Woche. Im Arm mit Vergleichs-Protease-

Hemmer/Ritonavir entwickelten sich die Werte von 3,4% (48. Woche) auf 4,5% (96. Woche).

Eine antiretrovirale Kombinationstherapie, die auch Behandlungsregime mit einem Protease-

Hemmer einschliesst, ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden.

Dazu gehören Verlust von peripherem Unterhautfett, erhöhter intra-abdomineller Fettgehalt, Brust-

Hypertrophie und eine dorsozervikale Fettansammlung («Stiernacken»). Protease-Hemmer sind auch

mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie,

Insulinresistenz und Hyperglykämie. Erhöhte CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen

Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit Protease-Hemmern beobachtet, insbesondere bei

einer Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische

oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (Immunreaktivierungssyndrom) (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den RESIST-Studien wurde eine Reaktivierung von Herpes simplex und Varicella zoster

beobachtet.

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,

fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jugendliche

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren mit den für Erwachsene

beschriebenen vergleichbar. Erbrechen, Hautausschläge und Pyrexie waren bei Jugendlichen

häufiger als bei Erwachsenen. Die häufigsten unter der Behandlung auftretenden

Laborwertabweichungen waren den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Am häufigsten berichtete mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen bei jugendlichen Patienten im

Alter von 12 bis 18 Jahren (berichtet bei mindestens 2 Patienten, Studie 1182.14, 48-Wochen-

Analysen, Full-Analysis-Set)

Gesamtzahl behandelter

Patienten (N)

Ereignisse [n (%)]

Erbrechen/Brechreiz

3 (10,7)

Übelkeit

2 (7,1)

Bauchschmerzen1

2 (7,1)

Hautausschlag2

3 (10,7)

Schlaflosigkeit

2 (7,1)

erhöhte ALAT

4 (14,3)

1 Umfasst Bauchschmerzen (n = 1) und Dyspepsie (n = 1) (n = 1).

2 Hautausschlag umfasst mindestens einen der «Preferred Terms» Hautausschlag,

Arzneimittelexanthem, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Erythem, makulo-papulöses

Exanthem, Pruritus und Urtikaria.

Überdosierung

Ein Antidot gegen eine Überdosierung von Aptivus ist nicht bekannt. Die Behandlung einer

Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Massnahmen beinhalten, darunter Überwachung der

Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Falls indiziert, sollte noch nicht resorbiertes

Tipranavir durch Erbrechen oder Magenspülung entfernt werden. Unterstützend kann auch

Aktivkohle zur Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels verabreicht werden. Da

Tipranavir in hohem Masse an Protein gebunden wird, ist eine Eliminierung des Arzneimittels durch

Dialyse in nennenswertem Umfang unwahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE09

Wirkungsmechanismus

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV-1) kodiert für eine Aspartylprotease, die für die Spaltung

und Reifung viraler Proteinvorstufen essenziell ist. Tipranavir ist ein nicht-peptidischer Hemmstoff

der HIV-1-Protease und hemmt die Virusreplikation, indem die Reifung der viralen Partikel

verhindert wird.

Antivirale Aktivität in vitro

Tipranavir hemmt die Replikation von HIV-1-Laborstämmen und klinischen Isolaten in akuten T-

Zell-Infektions-Modellen mit einer effektiven 50%-igen bzw. 90%-igen Konzentration (EC50 und

EC90) im Bereich von 0,03-0,07 µM (18-42 ng/ml) bzw. 0,07-0,18 µM (42-108 ng/ml). Tipranavir

zeigt in vitro eine antivirale Aktivität gegenüber einer breiten Gamme von HIV-1 Gruppe M Clade

non-B-Subtyp Isolaten (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Isolate der Gruppe O

und HIV-2-Isolate haben eine verminderte in vitro Empfindlichkeit gegenüber Tipranavir (EC50 im

Bereich von 0,164-1 µM bzw. 0,233-0,522 µM).

Proteinbindungsstudien zeigten, dass die antivirale Aktivität von Tipranavir in Gegenwart von

menschlichem Serum im Mittel um das 3,75-fache sinkt. Bei der in vitro Anwendung in

Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen hat Tipranavir mit Protease-Hemmern einen

additiven bis antagonistischen Effekt (Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir,

Ritonavir und Saquinavir) und im Allgemeinen einen additiven Effekt mit NNRTI (Delavirdin,

Efavirenz und Nevirapine) und NRTI (Abacavir, Didanosine, Emtricitabine, Lamivudine, Stavudine,

Tenofovir und Zidovudin). Aptivus wirkte mit dem HIV-Fusions-Hemmer Enfuvirtide synergetisch.

Die in vitro Kombination von Tipranavir mit Adefovir oder Ribavirin, welche zur Behandlung der

viralen Hepatitis verwendet werden, zeigte kein Antagonismus.

Resistenz

In vitro verläuft die Resistenzentwicklung gegen Tipranavir langsam und vielschichtig. In einem

besonderen in vitro-Experiment zur Resistenz wurde nach 9 Monaten ein HIV-1-Isolat mit 87facher

Resistenz gegen Tipranavir ausgewählt. Es enthielt 10 Mutationen in der Protease: L10F, I13V,

V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V sowie eine Mutation an der CA/P2 Spaltstelle

des gag-Polyproteins. Ergebnisse der durch die ortsgerichtete Mutagenese vorgenommenen

Modifizierungen ergaben, dass 6 Mutationen in der Protease vorhanden sein mussten (I13V, V32I,

L33F, K45I, V82L, I84V), um eine mehr als 10fache Resistenz gegen Tipranavir hervorzurufen. Der

Genotyp mit allen 10 Mutationen hatte eine 69fache Resistenz gegen Tipranavir zur Folge. In vitro

besteht eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Resistenzgrad gegen Tipranavir und der

Replikationsfähigkeit des Virus. Rekombinante Viren mit einer ≥3fachen Resistenz gegen Tipranavir

wachsen mit weniger als 1% der Wachstumsrate von HIV-1-Wildtypen unter den gleichen

Bedingungen. Tipranavir-resistente Viren, die in vitro aus HIV-1-Wildtypen hervorgehen, haben eine

verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Protease-Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Indinavir,

Lopinavir, Nelfinavir und Ritonavir, bleiben aber empfindlich gegenüber Saquinavir.

Mittels einer Reihe von multiplen schrittweisen Regressionsanalysen von Genotypen aus allen

klinischen Prüfungen, die vor Beginn und während der Behandlung isoliert wurden, sind 16

Aminosäuren mit einer verringerten Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder mit einer reduzierten

Antwort auf die Viruslast nach 24 Wochen in Verbindung gebracht worden: 10V, 13V, 20M/R/V,

33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V. Klinische Isolate,

die eine über 10fach verringerte Tipranavir-Empfindlichkeit aufwiesen, enthielten mehr als acht

Tipranavir-assoziierte Mutationen. In klinischen Phase-II und Phase-III-Prüfungen stellte sich

anhand von 276 Patienten, bei denen Genotypen während der Behandlung isoliert wurden, heraus,

dass unter einer Behandlung mit Aptivus vorwiegend die Mutationen L33F/I/V, V82T/L und I84V

auftreten. In der Regel ist für eine reduzierte Empfindlichkeit eine Kombination aller drei

Mutationen erforderlich. Mutationen an Position 82 erfolgen über zwei Wege: einerseits aus einer

vorbestehenden Mutation 82A, die zu 82T mutiert, andererseits aus dem Wildtyp 82V, der zu 82L

mutiert.

In einer Studie an 373 nicht vorbehandelten Patienten ist bei 17 Patienten, welche nach Behandlung

mit einem Aptivus/Ritonavir-haltigen Regime einen virologischen Rebound zeigten, die Entwicklung

einer Proteaseresistenz untersucht worden. Von diesen untersuchten Patienten, deren Virus zu

Studienbeginn keine vorbestehenden Protease-Hemmer-Mutationen aufwies, hatte kein der Viren

eine Protease-Hemmer-Resistenz entwickelt.

Bei 28 Kindern und Jugendlichen aus der klinischen Studie 1182.14, bei denen es zu einem

virologischen Versagen oder zum Nicht-Ansprechen kam, waren die auftretenden Aminosäuren-

Codon-Substitutionen den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Wie bei Erwachsenen war

die verminderte Tipranavir-Empfindlichkeit bei Kindern und Jugendlichen mit dem Auftreten von

Mutationen verbunden.

Kreuzresistenz

Tipranavir behält eine signifikante antivirale Aktivität (<4fache Resistenz) gegen die Mehrzahl der

klinischen HIV-1-Isolate, die nach der Behandlung eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den

gegenwärtig zugelassenen Protease-Hemmern aufweisen: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir,

Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir. Eine mehr als 10fache Resistenz gegenüber

Tipranavir ist selten (<2,5% der untersuchten Isolate) bei Viren, die von mehrfach vorbehandelten

Patienten stammen, welche bereits eine Behandlung mit mehreren peptidischen Protease-Hemmern

erhalten haben.

EKG-Auswertung

QT-Verlängerung: Aptivus/Ritonavir verlängerte in therapeutischen Dosen weder das QTc-Intervall

noch wurden QT-Verlängerungen induziert. Aptivus/Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht

zu klinisch relevanten EKG-Wirkungen. Demzufolge verlängert Tipranavir in therapeutischen Dosen

zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir das QTc-Intervall nur geringfügig, (3,2 msec, obere

Grenze 95% Konfidenzintervall = 5,6 msec) bei höheren Dosen (750 mg/200 mg) um 8,3 msec,

obere Grenze des 95% Konfidenzintervall = 10,9 msec).

Beschreibung der klinischen Studien

Die folgenden klinischen Ergebnisse entstammen den Analysen der 48-Wochen-Daten aus den

laufenden klinischen Prüfungen (RESIST-1 und RESIST-2). Gemessen wurde der Einfluss auf den

HIV-RNA-Spiegel und die CD4-Zellzahlen im Plasma. Derzeit liegen keine Ergebnisse aus

kontrollierten Studien vor, welche die Wirkung von Aptivus auf die Progression der HIV-Krankheit

bewerten.

Therapie-erfahrene erwachsene Patienten

Bei RESIST-1 und RESIST-2 handelt es sich um laufende, randomisierte offene multizentrische

Studien an HIV-positiven Patienten, welche bereits eine 3-Klassen-Kombinationsbehandlung

erhalten hatten. Geprüft wird die Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) plus einer optimierten Begleittherapie (OBT), die für

jeden Patienten individuell entsprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte

zusammengestellt wird. Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ritonavir geboosterten Protease-

Hemmer (CPI/r; ebenfalls individuell bestimmt) plus einer OBT. Als mit Ritonavir geboosterter

Protease-Hemmer wurde Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir gewählt.

Alle Patienten hatten zuvor mindestens zwei antiretrovirale Behandlungsregime mit Protease-

Hemmern erhalten und waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie Therapieversager im

Hinblick auf das Behandlungsregime mit Protease-Hemmern.

Bei Studienbeginn musste mindestens eine primäre Genmutation der Protease an der Stelle 30N, 46I,

46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M vorliegen, jedoch nicht mehr als zwei

Mutationen in den Codons 33, 82, 84, oder 90.

Nach 8 Wochen hatten Patienten im Vergleichsarm, welche die im Prüfplan definierten Kriterien für

ein anfängliches virologisches Nichtansprechen erfüllten, die Alternative, die Behandlung

abzubrechen und in eine separate Roll-over-Studie mit Aptivus/Ritonavir zu wechseln.

In der primären Analyse der zusammengefassten RESIST-Studien wurden 1483 Patienten

(Aptivus/Ritonavir n = 746, CPI/Ritonavir n = 737) berücksichtigt. Die Patientengruppen hatten ein

medianes Alter von 43 Jahren (17-80) bzw. 42 Jahren (21-72) für Aptivus/Ritonavir bzw.

CPI/Ritonavir. 84% bzw. 88% der Patienten waren männlich, 77% bzw. 74% Weisse, 12,6% bzw.

13,3% Schwarze und 0,7% bzw. 1,2% Asiaten für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. In den

Aptivus/Ritonavir- bzw. CPI/Ritonavir-Gruppen lag der mediane Ausgangswert der CD4-Zahlen bei

158 bzw. 166 Zellen/mm3 (interquartile ranges (IQRs): 66-285 bzw. 53-280 Zellen/mm3); der

mediane Ausgangswert für die Plasma-HIV-1-RNA war 4,79 bzw. 4,80 log10 Kopien/ml (IQRs:

4,32-5,24 bzw. 4,25-5,27 log10 Kopien/ml). Ansprechen auf die Behandlung und Ergebnisse der

randomisierten Behandlung in Woche 48 sind in folgender Tabelle gezeigt.

Ergebnisse der 48-wöchigen randomisierten Behandlung (Zusammengefasste Daten aus RESIST-1

und RESIST-2 bei Therapie-erfahrenen Patienten)

Aptivus/Ritonavi

CPI/Ritonavir*

(500/200 mg

zweimal tägl.) +

(n = 746)

+ OBT

(n = 737)

Ansprechen auf die Behandlung*

34,2%

15,5%

mit neu Enfuvirtid

60,5%

(N = 75/124)

22,7%

(N = 22/97)

ohne Enfuvirtid

29,5%

(N = 170/576)

14,3%

(N = 86/602)

Mediane Änderung der HIV VL log gegenüber dem

Ausgangswert (log10 Kopien/ml)

-0,64

-0,22

HIV VL <400 Kopien/ml

30,3%

13,6%

HIV VL <50 Kopien/ml

22,7%

10,2%

Mediane Erhöhung der CD4+ Zellenzahl (Zellen/mm3)

Therapieversagen

65,8%

84,5%

Gründe für den Therapieversagen

1,6%

0,7%

Abbruch des studierten Arzneimittels bzw. OBT-Wechsel auf

Grund von Mangel an Wirksamkeit

12,5%

45,9%

Virologisches Versagen

23,1%

18,3%

Unbestätigtes virologisches Ansprechen

49,5%

69,9%

Abbruch infolge von Nebenwirkungen

8,7%

4,7%

Abbruch aus anderen Gründen**

6,0%

9,2%

* Kombinierter Endpunkt, definiert als Patienten mit nachgewiesener RNA-Senkung um 1 log10

vom Ausgangswert sowie ohne Anzeichen eines Therapieversagens.

** Patienten, die nicht mehr zur Nachbehandlung gekommen sind, das Protokoll verletzt haben, das

Einverständnis widerrufen haben, oder andere Gründe.

*** Vergleichs-Protease-Hemmer: LPV/r 400/100 mg zweimal täglich, IDV/r 800/100 mg zweimal

täglich, SQV/r 1000/100 mg zweimal täglich oder 800/200 mg zweimal täglich, APV/r 600/100 mg

zweimal täglich.

Die Daten aus den RESIST-Studien belegen ausserdem, dass die Kombinationsgabe von Aptivus

zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir in Woche 48 zu einem besseren Ansprechen auf die

Behandlung führt, wenn die optimierte Begleittherapie (OBT) genotypisch wirksame antiretrovirale

Wirkstoffe enthält (z.B. Enfuvirtid).

Über einen Behandlungszeitraum von 96 Wochen hinweg betrug der mediane Zeitraum bis zum

Therapieversagen bei den Aptivus/Ritonavir-behandelten Patienten 115 Tage gegenüber 0 Tagen bei

den Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir-behandelten. Bei Patienten, die neu auf Enfuvirtid

eingestellt wurden (definiert als erstmalige Enfuvirtid-Behandlung), betrug der mediane Zeitraum bis

zum Therapieversagen 587 Tage bei den mit Aptivus/Ritonavir behandelten Patienten gegenüber

60 Tagen bei den CPI/Ritonavir-behandelten Patienten.

Analyse der Tipranavir-Resistenz bei Therapie-erfahrenen Patienten

Die Ansprechraten auf Aptivus/Ritonavir wurden mittels Tipranavir-Genotyp und -Phänotyp zu

Studienbeginn untersucht. Beurteilt wurde der Zusammenhang zwischen der phänotypischen

Tipranavir-Empfindlichkeit zu Studienbeginn, der mit einer Tipranavir-Resistenz einhergehenden

Mutationen und dem Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie.

Mit Tipranavir-Resistenz assoziierte Mutationen:

Das virologische und therapeutische Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie wurde bei

Patienten, die an den klinischen Prüfungen RESIST-1 und RESIST-2 teilnahmen, mittels eines

Tipranavir-assoziierten Mutations-Punktwertes in Abhängigkeit vom Genotyp zu Studienbeginn

untersucht. Dieser Punktwert (welcher der jeweiligen Anzahl der insgesamt 16 Aminosäuren

entspricht, die mit eingeschränkter Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder vermindertem Ansprechen

der Viruslast assoziiert werden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E,

69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V) wurde zu Studienbeginn den viralen Proteasesequenzen zugeordnet.

Es wurde eine Korrelation zwischen dem Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen und dem

Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie in den Studienwochen 2 und 48 gefunden.

Nach 48 Wochen sprach ein höherer Prozentsatz der Patienten, die Aptivus und niedrig dosiertes

Ritonavir erhielten, auf die Behandlung an, als von Patienten unter Vergleichs-Protease-

Hemmer/Ritonavir. Dies gilt für nahezu alle möglichen Kombinationen von Mutationen mit

genotypischer Resistenz (Tabelle 1).

Tabelle 1. Prozentsatz der Patienten mit Ansprechen auf die Behandlung in Woche 48 (bestätigter

Rückgang der Viruslast um ≥1 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert), in Abhängigkeit

vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung

von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten

Neueinstellung

auf ENF

Keine

Neueinstellung

auf ENF1

Punktwert der TPV-

assoziierten Mutationen

TPV/r

CPI/r

TPV/r

CPI/r

0, 1

≥5

alle Patienten

1 Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF

weiterbehandelt wurden

Eine bis zu Studienwoche 48 anhaltende Verminderung der HIV-1-RNA (Tabelle 2) wurde

hauptsächlich bei denjenigen Patienten beobachtet, die Aptivus/Ritonavir erhielten und gleichzeitig

neu auf Enfuvirtid eingestellt wurden. Wenn Patienten Aptivus/Ritonavir erhielten und nicht

gleichzeitig neu auf Enfuvirtid eingestellt waren, wurde gegenüber der Neueinstellung auf ENF eine

verminderte Ansprechrate in Woche 48 beobachtet.

Tabelle 2. Durchschnittlicher Rückgang der Viruslast von Studienbeginn bis Woche 48, in

Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der

Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten

Neueinstellung

auf ENF

Keine

Neueinstellung

auf ENF1

Punktwert der TPV-

assoziierten Mutationen

TPV/r

CPI/r

TPV/r

CPI/r

0, 1

-2,3

-1,5

-1,6

-0,6

-2,1

-1,4

-1,1

-0,6

-2,4

-1,0

-0,9

-0,5

-1,7

-0,7

-0,8

-0,3

≥5

-1,9

-0,6

-0,6

-0,4

alle Patienten

-2,0

-1,0

-1,0

-0,5

1 Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF

weiterbehandelt wurden.

Proteasemutationen an den Positionen 33, 82, 84 und 90:

Mutationen an zwei, drei oder mehr dieser Positionen führten zu verminderter Empfindlichkeit

gegenüber Aptivus/Ritonavir; vier Mutationen führten zur Resistenz.

Phänotypische Tipranavir-Resistenz:

Eine phänotypische IC50-Erhöhung («Fold Change») bei Studienbeginn korreliert mit einem

verminderten virologischen Ansprechen auf Tipranavir. Isolate mit einer zu Studienbeginn um das 0-

bis 3-fache erhöhten IC50 werden als empfindlich eingestuft; bei Isolaten mit einer 3- bis 10-fach

erhöhten IC50 ist die Empfindlichkeit herabgesetzt; Isolate mit einer mehr als 10-fach erhöhten IC50

sind resistent.

Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster sind

vorläufig und können sich durch zusätzliche Daten ändern. Es wird empfohlen, bei der Analyse von

Resistenztest-Ergebnissen immer aktuelle Interpretations-Datenbanken heranzuziehen.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik bei Erwachsenen

Um eine effektive Tipranavir-Plasmakonzentration mit einem zweimal täglichen Dosierungsschema

zu erreichen, ist eine zweimal tägliche Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir unabdingbar (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ritonavir bewirkt eine

Hemmung des hepatischen Cytochroms P450 CYP3A, der intestinalen P-Glycoprotein (P-gp)-

Effluxpumpe, und möglicherweise auch des intestinalen Cytochroms P450 CYP3A. In einer

Dosisfindungsstudie an 113 HIV-negativen gesunden männlichen und weiblichen Probanden zeigte

sich, dass Ritonavir die AUC0-12h, Cmax und Cmin von Tipranavir erhöht und die Tipranavir-

Clearance senkt. Die Kombination von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg

zweimal täglich) war mit einem Anstieg des geometrischen Mittels des morgendlichen Steady State-

Talspiegels von Tipranavir um das 29fache verbunden, verglichen mit Aptivus 500 mg zweimal

täglich ohne Ritonavir.

In einer Studie an HIV infizierten Patienten ist die Pharmakokinetik und die Sicherheit von

Aptivus/Ritonavir 500/200 mg, mit bzw. ohne Lopinavir, Amprenavir oder Saquinavir verabreicht,

gegenüber Ritonavir 100 mg zusammen mit Lopinavir, Amprenavir oder Saquinavir verabreicht,

untersucht worden. Die durchschnittliche systemische Ritonavir-Konzentration, bei einer Gabe von

200 mg Ritonavir zusammen mit Aptivus, bzw. 100 mg zusammen mit anderen Protease-Hemmern

beträgt 0,59 µg/ml (SQV/r 1000/100 mg), 0,32 µg/ml (LPV/r 400/100 mg), 0,18 µg/ml (APV/r

600/100 mg) bzw. 0,25 µg/ml (TPV/r 500/200 mg).

Absorption

Beim Menschen ist die Resorption von Tipranavir begrenzt, wenn auch absolute Resorptionswerte

nicht verfügbar sind. Tipranavir ist Substrat der P-gp. Die Plasma-Spitzenkonzentrationen werden

abhängig der Dosis zwischen 1–5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei wiederholter Einnahme

ist die Tipranavir-Plasmakonzentration geringer als nach den Daten zur einmaligen Einnahme zu

erwarten wäre, wahrscheinlich aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber oder

Transporterinduktion. Der Steady State wird bei den meisten Patienten nach einer 7-tägigen

Einnahme erreicht. Für Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verhalten sich die

pharmakokinetischen Parameter im Steady State linear.

Die Gabe von Aptivus Weichkapseln 500 mg zusammen mit 200 mg Ritonavir zweimal täglich über

2 bis 4 Wochen und ohne Essenseinschränkungen ergab eine mittlere Plasma-Spitzenkonzentration

(Cmax) von 94,8 ± 22,8 µM bei Frauen (n = 14) und 77,6 ± 16,6 µM bei Männern (n = 106). Die

Plasmaspitzenkonzentration wurde ungefähr 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Der mittlere

Steady State Talspiegel vor der morgendlichen Dosis lag bei 41,6 ± 24,3 µM für weibliche

Patientinnen und 35,6 ± 16,7 µM für männliche Patienten. Bei Frauen wurde eine durchschnittliche

Tipranavir AUC über einen 12 Stunden-Dosisintervall von 851 ± 309 µM * Std. (CL=1,15 l/Std.)

gemessen. Diejenige bei Männern war bei 710 ± 207 µM * Std. (CL=1,27 l/Std.). Die

durchschnittliche Halbwertszeit lag zwischen 5,5 (Frauen) und 6,0 Stunden (Männer).

Verlauf der Tipranavir Plasmakonzentration (95% CI) bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir

(500/200 mg zweimal täglich)

Pharmakokinetische Parametera der Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg Gabe bei HIV+ Patienten in

Abhängigkeit des Geschlechts

Frauen

(n = 14)

Männer

(n = 106)

Cptrough (µM)

41,6 ± 24,3 35,6 ± 16,7

Cmax (µM)

94,8 ± 22,8 77,6 ± 16,6

Tmax (Std.)

AUC0-12h (µM*Std.)

851 ± 309

710 ± 207

CL (l/Std.)

1,15

1,27

V (l)

10,2

t1/2 (Std.)

a Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.

Einfluss der Nahrung auf die Resorption bei oraler Anwendung

Nahrung (500-682 kcal, 23-25% Kalorienanteil aus Fett) hat keinen klinisch signifikanten Einfluss

auf Cmax, Cp12h und AUC von Aptivus Weichkapseln in Kombination mit Ritonavir im Steady

state, verglichen mit der Einnahme nüchtern.

Pharmakokinetische Parametera von Tipranavir im Steady State bei oraler Einnahme

(Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg zweimal täglich) mit oder ohne Nahrung

Tipranavir/Ritonavir

Weichkapseln

Cmax (µM)

124,7 ± 54,7

124,6 ± 60,3

Cp12h (µM)

27,6 ± 22,7

29,8 ± 29,6

AUC0-12h (µM*Std.)

789 ± 395

820 ± 479

a Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.

Auf Grund einer besseren Verträglichkeit von Ritonavir mit dem Essen und der Wichtigkeit, Aptivus

zusammen mit Ritonavir einzunehmen, sollte Aptivus in Kombination mit Ritonavir mit dem Essen

eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In Anwesenheit von Antazida ist die Resorption von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir vermindert (siehe «Interaktionen»).

Distribution

Tipranavir wird hochgradig an Plasmaproteine gebunden (>99,9%). In Blutproben von gesunden

Probanden und von HIV-1-positiven Personen, die Aptivus ohne Ritonavir erhielten, wurde für beide

Gruppen ein vergleichbarer Anteil von ungebundenem Tipranavir im Plasma gefunden (gesunde

Probanden 0,015% ± 0,006%; HIV-positive Personen 0,019% ± 0,076%). Die Gesamt-

Plasmakonzentration an Tipranavir in diesen Blutproben lag bei 9 bis 82 µM. In diesem

Konzentrationsbereich scheint der Anteil von ungebundenem Tipranavir unabhängig von der

Gesamtkonzentration zu sein.

Die Verteilung von Tipranavir in der menschlichen Zerebrospinalflüssigkeit und im Sperma ist

bisher nicht untersucht worden.

Metabolismus

In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zum Metabolismus zeigten, dass als

vorherrschendes CYP-Isoenzym CYP3A4 an der Metabolisierung von Tipranavir beteiligt ist. Die

Clearance von Tipranavir sank nach der zusätzlichen Anwendung von Ritonavir. Dies könnte auf

eine verminderte First-pass-Clearance im Gastrointestinaltrakt und in der Leber hinweisen. Die

Metabolisierung von Tipranavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir ist minimal. In einer

klinischen Prüfung mit 14C-Tipranavir (14C-Tipranavir/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich)

war unverändertes Tipranavir vorherrschend und repräsentierte 3, 8 und 12 Stunden nach der

Einnahme 98,4% oder mehr der Gesamtradioaktivität im Plasma. Nur wenige Metaboliten wurden

im Plasma gefunden, alle nur in Spuren (0,2% oder weniger der Radioaktivität im Plasma). In den

Faeces repräsentierte unverändertes Tipranavir den Hauptteil der fäkalen Radioaktivität (79,9%). Das

mengenmässig grösste Abbauprodukt in den Faeces war ein hydroxylierter Metabolit von Tipranavir

mit 4,9% der fäkalen Radioaktivität (3,2% der eingenommenen Dosis). Im Urin wurde unverändertes

Tipranavir nur in Spuren gefunden (0,5% der Radioaktivität im Urin). Das mengenmässig grösste

Abbauprodukt im Urin war mit 11,0% der Radioaktivität im Urin (0,5% der eingenommenen Dosis)

ein Glucuronid-Konjugat von Tipranavir.

Elimination

14C-Tipranavir wurde an Probanden verabreicht (n = 8), die sich mit einer Dosierung von 500 mg

Aptivus und 200 mg Ritonavir zweimal täglich im Steady State befanden. Es zeigte sich, dass die

meiste Radioaktivität (median 82,3%) mit den Faeces ausgeschieden wurde, während nur median

4,4% der eingesetzten Radioaktivität im Urin wieder gefunden wurde. Ausserdem wurde der grösste

Teil der Radioaktivität (56%) zwischen 24 und 96 Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.

Die effektive mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Tipranavir und Ritonavir bei gesunden

Probanden (n = 67) und HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n = 120) lag bei etwa 4,8 bzw.

6,0 Stunden im Steady State mit einer Dosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich, mit einer leichten

Mahlzeit eingenommen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und Rasse: Die zurzeit zur Verfügung stehenden Daten sind begrenzt und erlauben

keine definitive Auswertung. Diese lassen jedoch vermuten, dass sich das pharmakokinetische Profil

bei Älteren nicht ändert und bei verschiedenen Rassen vergleichbar ist. Im Gegensatz dazu zeigen

die Untersuchungen der Plasma-Talspiegel von Tipranavir im Steady-state 10-14 Stunden nach der

Einnahme (RESIST-1 und RESIST-2 Studien), dass Frauen eine allgemein höhere Tipranavir-

Konzentration als Männer aufweisen. Nach 4-wöchiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit

Ritonavir (500 mg/200 mg) zweimal täglich betrugen die mittleren Plasma-Talspiegel von Tipranavir

43,9 µM bei Frauen und 31,1 µM bei Männern. Diese Konzentrationsunterschiede erfordern jedoch

keine Dosisanpassung.

Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Tipranavir wurde nicht bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung untersucht. Da jedoch die renale Tipranavir-Ausscheidung unbedeutend ist,

ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Verringerung der gesamten Ausscheidung nicht zu

erwarten.

Leberfunktionsstörungen: In einer klinischen Prüfung wurden 9 Patienten mit leichter

Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) mit 9 Kontrollpersonen verglichen. Nach einmaliger und

mehrfacher Einnahme von Tipranavir und Ritonavir war die Plasmakonzentration bei Patienten mit

Leberinsuffizienz erhöht, lag jedoch immer noch im Bereich, der in klinischen Prüfungen gefunden

wurde. Bei milder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollten die

Patienten engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»

sowie «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).

Der Einfluss einer mittelgradigen (Child-Pugh Klasse B) oder schweren Leberinsuffizienz (Child-

Pugh Klasse C) auf die Pharmakokinetik sowohl von Tipranavir als auch Ritonavir nach mehrfacher

Einnahme wurde bis jetzt nicht untersucht. Aptivus ist bei mittelgradiger oder schwerer

Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Kontraindikationen»).

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen

Bei den pädiatrischen Patienten aus der klinischen Studie 1182.14 wurden 10 bis 14 Stunden nach

Verabreichung der Studienmedikation die Tipranavir-Plasmatalspiegel im Steady-State bestimmt.

Die bei 50 mit 375 mg/m2/150 mg/m2 zweimal täglich behandelten Patienten bestimmten

geometrischen Mittelwerte der Tipranavir-Talspiegel lagen zwischen 46,9 und 61,3 μM (bei sehr

hoher Variabilität im Bereich von 3,8 bis 73,4 μM).

Präklinische Daten

Toxizität nach wiederholter Gabe

Tiertoxikologische Studien in verschiedenen Spezies wurden mit Tipranavir allein sowie mit

Tipranavir in Kombination mit Ritonavir (Gewichtsverhältnis 3,75:1) durchgeführt. Studien zur

Anwendung von Tipranavir in Kombination mit Ritonavir ergaben keine zusätzlichen toxischen

Effekte im Vergleich zu Studien zur Toxizität mit Tipranavir allein.

Die vorherrschenden Effekte einer wiederholten Anwendung von Tipranavir betrafen bei allen

toxikologisch getesteten Spezies den Gastrointestinaltrakt (Erbrechen, weicher Stuhl, Diarrhoe) und

die Leber (Hypertrophie). Die Auswirkungen waren nach Beendigung der Therapie reversibel.

Weitere Veränderungen schliessen Blutungen bei Ratten nach hoher Dosierung (spezifisch für

Nagetiere) ein. Die an Ratten beobachteten Blutungen waren mit verlängerter Prothrombinzeit (PT)

und aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) assoziiert. Die Mehrzahl der Effekte in den

Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe trat bei einem systemischen Expositionsniveau auf, welches

äquivalent dem oder sogar niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen

Dosierung war.

Reproduktionstoxizität

In einer Untersuchung an Ratten mit Tipranavir in einem systemischen Expositionsbereich (AUC),

der dem Humanexpositionsbereich in der klinischen Dosierung äquivalent ist, ergab sich kein

negativer Einfluss auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität.

Bei den Muttertieren hatte Tipranavir auf einem systemischen Expositionsniveau, welches annährend

äquivalent dem oder niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen

Dosierung (Aptivus/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich) war, keinen teratogenen Effekt.

Bei Ratten wurde bei einer Tipranavir-Exposition, die dem 0,8fachen der Humanexposition in der

klinischen Dosierung entspricht, eine fetale Toxizität (verminderte sternale Knochenbildung und

verringertes Körpergewicht) festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten

ergaben sich für Tipranavir bei maternaltoxischer Dosierung mit dem annähernd 0,8fachen der

Humanexposition bei den Nachkommen Wachstumshemmungen.

Genotoxizität/Karzinogenität

Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen wurden abgeschlossen und

zeigten einen Tumor fördernden Effekt, welcher auf ein in diesen Spezies besonders ausgeprägtes

Potenzial zur hepatischen Enzyminduktion zurückgeführt wird. Diese Befunde werden somit als

klinisch nicht relevant betrachtet. Verschiedene in vitro- und in vivo-Untersuchungsreihen zeigten

keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Tipranavir.

Sicherheitspharmakologie

Tipranavir hatte in vitro einen hemmenden Effekt (IC50 von 2,9 µM in einer Protein freien

Umgebung) auf den HERG-assoziierten Kaliumkanal. In Versuchen in vitro an Meerschweinchen-

Papillarmuskeln, und in EKG-Studien in vivo an bewussten Hunden nach einer Einmalgabe, wurden

bei gleichen Konzentrationen keine Wirkungen bezüglich der QT-Interval-Verlängerung auf die

Länge des Aktionspotentials beobachtet.

Gerinnungsparameter

Bei in vitro-Experimenten wurde festgestellt, dass Tipranavir die Aggregation humaner

Thrombozyten in Konzentration hemmt, wie sie bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-

Behandlung gemessen wurden.

In präklinischen Studien an Ratten induzierte die Behandlung mit Tipranavir dosisabhängige

Veränderungen der Gerinnungsparameter (erhöhte Prothrombinzeit, erhöhte aktivierte partielle

Thromboplastinzeit und einen Rückgang einiger Vitamin K abhängiger Faktoren). Bei einigen Ratten

führten diese Veränderungen zu Blutungen in verschiedenen Organen und zum Tod. Die

gleichzeitige Verabreichung von Tipranavir und Vitamin E (als TPGS: d-alpha-Tocopherol

Polyethylen Glycol 1000 Succinat) führte zu einer signifikanten Zunahme der Auswirkungen auf

Gerinnungsparameter, Blutungsereignisse und Tod. Der Mechanismus dieser Effekte ist unbekannt.

In präklinischen Studien mit Tipranavir an Hunden wurde kein Effekt auf die Gerinnungsparameter

festgestellt. Die gleichzeitige Gabe von Tipranavir und Vitamin E ist am Hund nicht untersucht

worden. Die klinische Beurteilung der Auswirkungen auf die Gerinnung von HIV-1-infizierten

Patienten zeigte keinen Einfluss der Verabreichung von Tipranavir mit Ritonavir auf die

Gerinnungsparameter.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

Die Aptivus Weichkapseln sollten im Kühlschrank (+2 bis +8 °C) gelagert werden. Nach dem

Öffnen unter 25 °C aufbewahren und innerhalb von 2 Monaten aufbrauchen.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Zulassungsnummer

57330 (Swissmedic).

Packungen

Weichkapseln 250 mg: 120

Abgabekategorie: A

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Mai 2014.

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