Apixaban Denk 5 mg Filmtabletten

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

20-07-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

20-07-2021

Wirkstoff:
Apixaban
Verfügbar ab:
Denk Pharma GmbH & Co. KG (8128863)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Apixaban (34778) 5 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2204490.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-05-14

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

09-08-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Apixaban Denk 5 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Apixaban

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Apixaban Denk und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Apixaban Denk beachten?

Wie ist Apixaban Denk einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Apixaban Denk aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Apixaban Denk und wofür wird es angewendet?

Apixaban Denk enthält den Wirkstoff Apixaban und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die

man als Antikoagulanzien bezeichnet. Dieses Arzneimittel hilft der Entstehung von Blutgerinnseln

vorzubeugen, indem es Faktor Xa, einen wichtigen Bestandteil des Blutgerinnungssystems, hemmt.

Apixaban Denk wird bei Erwachsenen eingesetzt:

um die Bildung von Blutgerinnseln im Herzen bei Patienten mit bestimmten

Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern) und mindestens einem weiteren Risikofaktor zu

verhindern. Blutgerinnsel können sich lösen, zum Gehirn wandern und dort einen Schlaganfall

verursachen oder zu anderen Organen wandern und dort den normalen Blutzufluss behindern

(dies wird auch systemische Embolie genannt). Ein Schlaganfall kann lebensbedrohlich sein

und erfordert sofortige ärztliche Behandlung.

zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Venen Ihrer Beine (tiefe Venenthrombose) und den

Blutgefäßen Ihrer Lunge (Lungenembolie) sowie um die erneute Bildung von Blutgerinnseln

in den Blutgefäßen Ihrer Beine und/oder Lunge zu verhindern.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Apixaban Denk beachten?

Apixaban Denk darf nicht eingenommen werden, wenn

Sie allergisch

gegen Apixaban oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind

übermäßig bluten

Sie an einer

Erkrankung eines Körperorgans

leiden, die das Risiko einer schweren Blutung

erhöht (z. B. ein

bestehendes oder kürzlich abgeheiltes Geschwür

in Ihrem Magen-Darm-

Trakt oder eine

kürzlich aufgetretene Blutung im Gehirn

Sie eine

Lebererkrankung

haben, die mit einer verstärkten Blutungsneigung einhergeht

(hepatische Koagulopathie)

Sie ein

Arzneimittel zum Schutz vor Blutgerinnseln einnehmen

(z. B. Warfarin,

Rivaroxaban, Dabigatran oder Heparin) außer bei einer Umstellung der

gerinnungshemmenden Behandlung, wenn bei Ihnen ein venöser oder arterieller Zugang

vorliegt, dessen Durchgängigkeit mit Heparin erhalten wird oder wenn ein Schlauch in Ihr

Blutgefäß eingeführt wird (Katheterablation), um einen unregelmäßigen Herzschlag

(Arrhythmie) zu behandeln.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal bevor Sie

dieses Arzneimittel einnehmen, wenn einer dieser Faktoren bei Ihnen zutrifft:

erhöhtes

Blutungsrisiko

z. B.:

durch eine

Blutgerinnungsstörung

, einschließlich Erkrankungen, die eine verminderte

Funktionsfähigkeit der Blutplättchen verursachen

durch

sehr stark erhöhten Blutdruck

, der durch medizinische Behandlung nicht

ausreichend kontrolliert werden kann

wenn Sie älter als 75 Jahre sind

wenn Sie 60 kg oder weniger wiegen

wenn Sie an

einer schweren Nierenerkrankung leiden oder dialysiert werden

Leberprobleme oder Leberprobleme in der Vergangenheit

Bei Patienten mit Anzeichen einer veränderten Leberfunktion wird Apixaban Denk nur mit

besonderer Vorsicht eingesetzt werden

wenn Sie eine

künstliche Herzklappe

haben

wenn Ihr Arzt feststellt, dass Ihr Blutdruck schwankt oder eine andere Behandlung oder ein

chirurgischer Eingriff geplant ist, um ein Blutgerinnsel aus Ihren Lungen zu entfernen

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Apixaban Denk ist erforderlich:

wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer als Antiphospholipid-Syndrom bezeichneten

Erkrankung (einer Störung des Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln erhöht)

leiden, teilen Sie dies Ihrem Arzt mit, der entscheiden wird, ob die Behandlung verändert

werden muss.

Wenn Sie sich einer Operation oder einem Eingriff, der Blutungen verursachen kann, unterziehen

müssen, wird Ihr Arzt Sie möglicherweise auffordern, Apixaban Denk vorübergehend abzusetzen.

Bitte fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob ein Eingriff Blutungen verursachen

kann.

Kinder und Jugendliche

Apixaban wird für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Einnahme von Apixaban Denk zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere

Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel anzuwenden.

Einige Arzneimittel können die Wirksamkeit von Apixaban verstärken und einige können seine

Wirksamkeit vermindern. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit Apixaban behandelt werden sollen,

wenn Sie solche Arzneimittel einnehmen, und wie eng Sie überwacht werden müssen.

Die folgenden Arzneimittel können die Wirkungen von Apixaban verstärken und die

Wahrscheinlichkeit einer unerwünschten Blutung erhöhen:

bestimmte

Arzneimittel gegen Pilzinfektionen

(z. B. Ketoconazol)

bestimmte

gegen Viren wirksame Arzneimittel gegen HIV/AIDS

(z. B. Ritonavir)

andere

Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung

(z. B. Enoxaparin)

entzündungshemmende

oder

schmerzlindernde Arzneimittel

(z. B. Acetylsalicylsäure

oder Naproxen). Sie haben ein besonders erhöhtes Blutungsrisiko, wenn Sie über 75 Jahre

alt sind und Acetylsalicylsäure einnehmen.

Arzneimittel gegen hohen Blutdruck und Herzprobleme

(z. B. Diltiazem)

Antidepressiva

, die als selektive

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

oder

Serotonin-

Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

bezeichnet werden

Die folgenden Arzneimittel könnten die Wirkung von Apixaban (der Bildung von Blutgerinnseln

vorzubeugen) vermindern:

Arzneimittel gegen Epilepsie oder Krampfanfälle

(z. B. Phenytoin)

Johanniskraut

(ein pflanzliches Mittel gegen Depression)

Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose

oder

anderen Infektionen

(z. B.

Rifampicin)

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal um Rat.

Die Auswirkungen von Apixaban auf eine Schwangerschaft und das ungeborene Kind sind nicht

bekannt. Wenn Sie schwanger sind, sollten Sie Apixaban nicht einnehmen.

Informieren Sie Ihren

Arzt sofort

, wenn Sie während der Behandlung mit Apixaban schwanger werden.

Es ist nicht bekannt, ob Apixaban in die Muttermilch übertritt. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker

oder das medizinische Fachpersonal um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel während der Stillzeit

einnehmen. Ihr Arzt oder Apotheker wird Sie beraten, ob Sie abstillen oder die Behandlung mit

Apixaban absetzen/nicht beginnen sollen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Für Apixaban wurde keine Beeinträchtigung Ihrer Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen nachgewiesen.

Apixaban Denk enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Apixaban Denk erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Apixaban Denk enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist

nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Apixaban Denk einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich

nicht sicher sind.

Dosis

Schlucken Sie die Tablette mit einem Glas Wasser. Apixaban Denk kann unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden.

Versuchen Sie, die Tabletten immer zur gleichen Tageszeit einzunehmen, um den bestmöglichen

Therapieerfolg zu erzielen.

Falls Sie Schwierigkeiten mit dem Schlucken der ganzen Tablette haben, sprechen Sie mit Ihrem

Arzt über alternative Wege Apixaban Denk einzunehmen. Die Tablette kann zerstoßen werden und

kurz vor der Einnahme in Wasser, 5 % Dextrose in Wasser oder Apfelsaft gelöst oder mit

Apfelmus vermischt werden.

Anleitung für das Zerstoßen:

Zerstoßen Sie die Tabletten mit einem Pistill und Mörser.

Überführen Sie das gesamte Pulver vorsichtig in ein geeignetes Behältnis und mischen Sie das

Pulver mit z. B. 30 ml (2 Esslöffel) Wasser oder einer der anderen oben genannten

Flüssigkeiten, um eine Mischung herzustellen.

Schlucken Sie das Gemisch.

Spülen Sie danach das Pistill und den Mörser, welche Sie zum Zerstoßen der Tablette

verwendet haben, und das Behältnis mit ein wenig Wasser oder einer der anderen

Flüssigkeiten (z. B. mit 30 ml) ab und trinken die aufgefangene Flüssigkeit.

Falls notwendig, kann Ihnen der Arzt auch die zerstoßene Apixaban Denk Tablette in 60 ml Wasser

oder 5 % Dextrose in Wasser lösen und über eine Magensonde geben.

Nehmen Sie Apixaban Denk wie folgt ein:

Zur Verhinderung der Blutgerinnselbildung im Herzen bei Patienten mit bestimmten

Herzrhythmusstörungen und mindestens einem weiteren Risikofaktor.

Die empfohlene orale Dosis beträgt 2 x täglich eine Tablette Apixaban Denk

5 mg

Die empfohlene orale Dosis beträgt 2 x täglich eine Tablette Apixaban Denk

2,5 mg

, wenn:

Sie eine

schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion haben

mindestens zwei der folgenden Kriterien auf Sie zutreffen:

Ihre Blutwerte deuten auf eine verminderte Nierenfunktion hin (Wert für

Serumkreatinin ist 1,5 mg/dl [133 Micromol/l] oder höher)

Sie sind mindestens 80 Jahre alt

Ihr Körpergewicht beträgt 60 kg oder weniger.

Die empfohlene orale Dosis beträgt eine Tablette 2 x täglich, z. B. eine Tablette morgens und eine

Tablette abends. Ihr Arzt wird entscheiden, wie lange Sie die Behandlung fortsetzen müssen.

Zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Venen Ihrer Beine (tiefe Venenthrombose) und den

Blutgefäßen Ihrer Lunge

Die empfohlene orale Dosis beträgt

zwei Tabletten

Apixaban Denk

5 mg

2 x täglich für die ersten

7 Tage, z. B. zwei Tabletten morgens und zwei Tabletten abends.

Nach 7 Tagen beträgt die empfohlene orale Dosis

eine Tablette

Apixaban Denk

5 mg

2 x täglich,

z. B. eine Tablette morgens und eine Tablette abends.

Zur Verhinderung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln nach einer Behandlung von 6

Monaten

Die empfohlene orale Dosis beträgt

eine Tablette

Apixaban Denk

2,5 mg

2 x täglich, z. B. eine

Tablette morgens und eine Tablette abends.

Ihr Arzt wird entscheiden, wie lange Sie die Behandlung fortsetzen müssen.

Wenn nötig, kann Ihr Arzt Ihre gerinnungshemmende Behandlung wie folgt umstellen:

Umstellung von Apixaban Denk auf gerinnungshemmende Arzneimittel

Beenden Sie die Einnahme von Apixaban Denk. Beginnen Sie die Behandlung mit dem

gerinnungshemmenden Arzneimittel (z. B. Heparin) zu dem Zeitpunkt, an dem Sie die nächste

Tablette eingenommen hätten.

Umstellung von einem gerinnungshemmenden Arzneimittel auf Apixaban Denk

Beenden Sie die Behandlung mit dem gerinnungshemmenden Arzneimittel. Beginnen Sie mit

der Einnahme von Apixaban Denk zu dem Zeitpunkt, an dem Sie die nächste Dosis des

gerinnungshemmenden Arzneimittels erhalten hätten. Dann fahren Sie wie normal fort.

Umstellung von gerinnungshemmenden Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) auf Apixaban

Denk

Beenden Sie die Einnahme des Vitamin-K-Antagonisten. Ihr Arzt muss Ihr Blut untersuchen

und wird bestimmen, wann Sie mit der Apixaban Denk-Behandlung beginnen können.

Umstellung von Apixaban Denk auf eine gerinnungshemmende Behandlung mit Vitamin-K-

Antagonisten (z. B. Warfarin)

Wenn Ihnen Ihr Arzt sagt, dass Sie eine Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten

beginnen sollen, müssen Sie Apixaban Denk noch mindestens die ersten 2 Tage mit dem

Vitamin-K-Antagonisten gemeinsam einnehmen. Ihr Arzt wird Ihr Blut untersuchen und Ihnen

sagen, wann Sie die Einnahme von Apixaban Denk beenden sollen.

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

Wenn bei Ihnen ein anormaler Herzschlag mittels einer sogenannten Kardioversion wieder

normalisiert werden muss, nehmen Sie Apixaban Denk genau zu den Zeitpunkten ein, die Ihnen

von Ihrem Arzt genannt werden, um der Bildung von Blutgerinnseln im Gehirn und in anderen

Blutgefäßen Ihres Körpers vorzubeugen.

Wenn Sie eine größere Menge von Apixaban Denk eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie Ihren Arzt sofort,

wenn Sie mehr als die verschriebene Dosis von Apixaban

Denk eingenommen haben. Nehmen Sie die Arzneimittelpackung mit, auch wenn keine Tabletten

mehr in der Packung sind.

Wenn Sie eine größere Menge von Apixaban Denk eingenommen haben als empfohlen, kann bei

Ihnen ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Wenn es zu einer Blutung kommt, kann unter

Umständen eine Operation, die Gabe von Bluttransfusionen oder eine andere Behandlung, die die

Anti-FXa-Aktivität aufhebt, erforderlich werden.

Wenn Sie die Einnahme von Apixaban Denk vergessen haben

Nehmen Sie die Tablette, sobald Sie sich daran erinnern, und:

nehmen Sie die nächste Tablette Apixaban Denk zur üblichen Zeit ein,

danach setzen Sie die Einnahme wie normal fort.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, was Sie tun sollen oder wenn Sie mehr als eine Dosis

versäumt haben,

fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Apixaban Denk abbrechen

Brechen Sie die Einnahme von Apixaban Denk nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt

ab, da das Risiko ein Blutgerinnsel zu entwickeln erhöht sein könnte, wenn Sie die Behandlung

vorzeitig abbrechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen von Apixaban sind

Blutungen, welche auch möglicherweise lebensbedrohlich sein können und sofort medizinisch

abgeklärt werden müssen.

Die nachfolgenden Nebenwirkungen sind bekannt bei der Einnahme von Apixaban zur

Verhinderung der Blutgerinnselbildung im Herzen bei Patienten mit bestimmten

Herzrhythmusstörungen und mindestens einem weiteren Risikofaktor.

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Blutungen einschließlich:

in den Augen

im Magen oder Darm

aus dem Enddarm (Mastdarm)

Blut im Urin

Nasenbluten

Zahnfleischbluten

Blutergüsse und Schwellungen

Anämie, die Müdigkeit und Blässe verursachen kann

niedriger Blutdruck mit möglichem Schwächegefühl und beschleunigtem Herzschlag

Übelkeit (Unwohlsein)

Blutuntersuchungen können folgende Störungen aufdecken:

eine Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (GGT)

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Blutungen:

im Gehirn oder in der Wirbelsäule

im Mund oder Blut im Speichel beim Husten

in den Bauch, oder aus der Vagina

helles/rotes Blut im Stuhl

Blutungen nach einer Operation einschließlich Blutergüssen und Schwellungen, Austritt

von Blut oder Flüssigkeit aus der Operationswunde/dem Operationsschnitt

(Wundsekretion) oder der Injektionsstelle

von einer Hämorrhoide

nachgewiesen in Tests, die Blut im Stuhl oder im Urin anzeigen

verminderte Anzahl von Thrombozyten (Blutplättchen) im Blut (was die Blutgerinnung

beeinflussen kann)

Blutuntersuchungen können folgende Störungen aufdecken:

eine gestörte Leberfunktion

den Anstieg bestimmter Leberenzyme

erhöhte Bilirubin-Werte, einem Abbauprodukt der roten Blutkörperchen, das zu einer

Gelbfärbung der Haut und der Augen führen kann.

Hautauschlag

Juckreiz

Haarverlust

allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen), die Schwellungen des Gesichts, der

Lippen, des Mundes, der Zunge und/oder des Rachens und Atemprobleme verursachen

können.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie eines dieser Symptome bei sich

feststellen.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen)

Blutungen:

in Lunge und Rachen

in den Raum hinter der Bauchhöhle

in einen Muskel

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 000 Behandelten betreffen)

Hautausschlag, der Blasen bilden kann und wie kleine Zielscheiben aussieht (zentrale dunkle

Flecken, umgeben von einem helleren Bereich, mit einem dunklen Ring um den Rand)

Erythema multiforme

Die nachfolgenden Nebenwirkungen sind bekannt bei der Einnahme von Apixaban zur Behandlung

oder Verhinderung der erneuten Bildung von Blutgerinnseln in den Venen Ihrer Beine und den

Blutgefäßen Ihrer Lunge

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Blutungen einschließlich:

Nasenbluten

Zahnfleischbluten

Blut im Urin

Blutergüsse und Schwellungen

Blutungen im Magen, im Darm, aus dem Enddarm (Mastdarm)

im Mund

aus der Vagina

Anämie, die Müdigkeit und Blässe verursachen kann

verminderte Anzahl von Thrombozyten (Blutplättchen) im Blut (was die Blutgerinnung

beeinflussen kann)

Übelkeit (Unwohlsein)

Hautauschlag

Blutuntersuchungen können folgende Störungen aufdecken:

eine Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) oder Alanin-Aminotransferase

(ALT)

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Niedriger Blutdruck, wodurch Sie sich schwach fühlen oder einen beschleunigten Herzschlag

haben können

Blutungen:

in den Augen

im Mund oder Blut im Speichel beim Husten

helles/rotes Blut im Stuhl

nachgewiesen in Tests, die Blut im Stuhl oder im Urin anzeigen

Blutungen nach einer Operation, einschließlich Blutergüssen und Schwellungen,

Austritt von Blut oder Flüssigkeit aus der Operationswunde/dem Operationsschnitt

(Wundsekretion) oder der Injektionsstelle

von einer Hämorrhoide

in einen Muskel

Juckreiz

Haarverlust

allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen), die Schwellungen des Gesichts, der

Lippen, des Mundes, der Zunge und/oder des Rachens und Atemprobleme verursachen

können.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie eines dieser Symptome bei sich

feststellen.

Blutuntersuchungen können folgende Störungen aufdecken:

eine gestörte Leberfunktion

den Anstieg bestimmter Leberenzyme

erhöhte Bilirubin-Werte, einem Abbauprodukt der roten Blutkörperchen, das zu einer

Gelbfärbung der Haut und der Augen führen kann.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen)

Blutungen:

im Gehirn oder in der Wirbelsäule

in der Lunge

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Blutungen:

in den Bauch oder den Raum hinter der Bauchhöhle

Hautausschlag, der Blasen bilden kann und wie kleine Zielscheiben aussieht (zentrale dunkle

Flecken, umgeben von einem helleren Bereich, mit einem dunklen Ring um den Rand)

Erythema multiforme

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Apixaban Denk aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung/der Flasche

nach „verwendbar bis“ oder „verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Haltbarkeit nach Anbruch der Flasche: 30 Tage

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Apixaban Denk 5 mg Filmtabletten enthalten

Der Wirkstoff ist Apixaban. Jede Filmtablette enthält 5 mg Apixaban.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium,

Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflanzlich]

Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Triacetin,

Eisen(III)-oxid (E172).

Siehe Abschnitt 2 „Apixaban Denk enthält Lactose“ und „Apixaban Denk enthält

Natrium“.

Wie Apixaban Denk aussieht und Inhalt der Packung

Apixaban Denk 5 mg Filmtabletten sind pink, oval und bikonvex, mit einer Länge von ungefähr

10 mm, einer Breite von 5,4 mm und einer Dicke von 4 mm.

Blisterpackungen in Umkartons mit 14, 20, 28, 56, 60, 100x1, 168 und 200 Filmtabletten.

Flaschen mit 60 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Patientenausweis: Hinweise zur Benutzung

In der Apixaban Denk-Packung ist neben der Packungsbeilage ein Patientenausweis enthalten oder

Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise einen ähnlichen Ausweis geben.

Dieser Patientenausweis enthält wichtige Informationen für Sie und soll andere Ärzte darauf

hinweisen, dass Sie Apixaban Denk einnehmen.

Tragen Sie diesen Ausweis ständig bei sich.

1. Nehmen Sie den Ausweis aus der Packung (er ist an der Innenseite des Umkartons angebracht)

2. Trennen Sie den Ausweis in deutscher Sprache ab (dies wird durch die Perforation erleichtert)

3. Füllen Sie die folgenden Abschnitte aus oder bitten Sie Ihren Arzt darum:

Name:

Geburtsdatum:

Indikation:

Dosierung: ..... mg 2x täglich

Name des Arztes:

Telefonnummer des Arztes:

4. Tragen Sie diesen Ausweis ständig bei sich

Pharmazeutischer Unternehmer

Denk Pharma GmbH & Co. KG

Prinzregentenstraße 79

81675 München

Hersteller

Combino Pharm (Malta) Ltd

HF60 Hal Far Industrial Estate

BBG 3000 Hal Far

Malta

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland

Apixaban Denk 5 mg Filmtabletten

Malta

Apixaban Denk 5 mg film-coated tablets

Niederlande

Apixaban Denk 5 mg filmomhulde tabletten

Österreich

Apixaban Denk 5 mg Filmtabletten

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2021.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Apixaban Denk 5 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 5 mg Apixaban.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

: Jede Filmtablette enthält 104 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Pinkfarbene, ovale, bikonvexe Filmtablette mit einer Länge von ungefähr 10 mm, einer Breite von

5,4 mm und einer Dicke von 4 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit

nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie

Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren,

Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II).

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von

rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (bei hämodynamisch instabilen LE Patienten siehe

Abschnitt 4.4).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern (NVAF)

Die empfohlene orale Dosis Apixaban ist 5 mg, 2 x täglich eingenommen.

Dosisanpassung

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens 2 der folgenden Kriterien (Alter ≥ 80 Jahre,

Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l) ist die empfohlene orale

Dosis von Apixaban 2,5 mg, 2 x täglich.

Die Behandlung sollte dauerhaft erfolgen.

Behandlung von TVT und Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

(VTEt)

Die empfohlene orale Dosis von Apixaban zur Behandlung einer akuten TVT und zur Behandlung

von LE beträgt initial 2x täglich 10 mg über einen Zeitraum von 7 Tagen gefolgt von 2x täglich

5 mg. Entsprechend den verfügbaren medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer

(mind. 3 Monate) nur bei Patienten mit transienten Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene

Operation, Trauma, Immobilisierung) erwogen werden.

Die empfohlene orale Dosis von Apixaban zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

beträgt 2x täglich 2,5 mg. Wenn eine Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE indiziert ist,

sollte mit dieser Dosierung (2x täglich 2,5 mg) erst nach Abschluss einer 6 monatigen Behandlung

(mit entweder 2x täglich Apixaban 5 mg, oder einem anderen Antikoagulans) begonnen werden

(siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlung (VTEt)

Dosierungsschema

Maximale Tagesdosis

Behandlung einer TVT oder LE

10 mg,

2 x täglich für die ersten 7 Tage

20 mg

gefolgt von 5 mg, 2 x täglich

10 mg

Prophylaxe von rezidivierenden

TVT und LE nach Abschluss einer

6 monatigen Behandlung der TVT

oder LE

2,5 mg, 2 x täglich

5 mg

Die Gesamt-Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen

das Blutungsrisiko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vergessene Einnahme

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Apixaban Denk sofort einnehmen und danach

mit der 2 x täglichen Einnahme wie zuvor fortfahren.

Umstellung

Die Umstellung der Behandlung von parenteralen Antikoagulanzien auf Apixaban Denk (und

umgekehrt) kann bei der nächsten planmäßigen Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Diese

Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig gegeben werden.

Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Apixaban Denk

Bei Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Apixaban Denk sollte die

Therapie mit Warfarin oder anderen VKA beendet werden. Die Behandlung mit Apixaban Denk

kann beginnen, sobald der International Normalised Ratio-(INR-) Wert < 2 ist.

Umstellung von Apixaban Denk auf VKA-Therapie

Bei Patienten, die von Apixaban Denk auf VKA-Therapie umgestellt werden, sollte Apixaban

Denk mindestens für die ersten 2 Tage mit VKA gleichzeitig gegeben werden. Nach 2 Tagen

gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban Denk und VKA sollte der INR-Wert vor der nächsten

Apixaban Denk-Einnahme bestimmt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Apixaban Denk

und VKA sollte fortgesetzt werden, bis der INR-Wert ≥ 2 ist.

Ältere Patienten

VTEt

– Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

NVAF

– Keine Dosisanpassung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht

erfüllt sind (siehe „Dosisanpassung“

am Anfang des Abschnittes 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung gelten die folgenden

Empfehlungen:

für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von

rezidivierenden TVT und LE (VTEt) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt

5.2).

in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF ist

bei Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt

sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, eine Dosisreduktion notwendig und oben

beschrieben. Bei Abwesenheit weiterer Kriterien für eine Dosisreduktion (Alter,

Körpergewicht) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) gelten die

folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2):

für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von

rezidivierenden TVT und LE (VTEt) sollte Apixaban nur mit entsprechender Vorsicht

eingesetzt werden.

in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF

sollten Patienten die niedrigere Dosis von 2x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten.

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für

dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Apixaban Denk ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie

und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) kann es mit

Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger

Leberfunktionsstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase

(AST) > 2-Fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limit of normal; ULN) oder mit

Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher

sollte Apixaban Denk bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4

und 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Apixaban Denk sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Körpergewicht

VTEt

– Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

NVAF

– Keine Dosisanpassung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht

erfüllt sind (siehe „Dosisanpassung“

am Anfang des Abschnittes 4.2).

Geschlecht

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, die sich einer Katheter-Ablation unterziehen (NVAF)

Patienten können Apixaban während einer Katheter-Ablation weiter einnehmen (siehe Abschnitte

4.3, 4.4. und 4.5).

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

Apixaban kann bei NVAF-Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein kann,

begonnen oder fortgesetzt werden.

Bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, sollte der Ausschluss eines

linken Vorhofthrombus mit einem bildgesteuerten Ansatz (z. B. transösophageale

Echokardiographie (TEE) oder Computertomographie (CT)) vor der Kardioversion in Betracht

gezogen werden, in Übereinstimmung mit bestehenden medizinischen Richtlinien.

Bei Patienten, die zuvor nicht mit Apixaban behandelt wurden, sollten 5 mg zweimal täglich für

mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen) vor der Kardioversion gegeben werden, um eine ausreichende

Antikoagulation sicherzustellen (siehe Abschnitt 5.1).

Das Dosisregime sollte reduziert werden auf 2,5 mg Apixaban zweimal täglich für mindestens

2,5 Tage (5 Einzeldosen), wenn der Patient für eine Dosisreduktion in Frage kommt (siehe hierzu

die Abschnitte „Dosisreduktion“

und „Nierenfunktionsstörung“

oben).

Wenn eine Kardioversion erforderlich ist, bevor 5 Dosen Apixaban verabreicht werden können,

sollte eine Aufsättigungsdosis von 10 mg eingenommen werden, gefolgt von 5 mg zweimal täglich.

Das Dosierungsschema sollte auf eine 5 mg-Aufsättigungsdosis gefolgt von 2,5 mg zweimal

täglich reduziert werden, wenn der Patient die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt (siehe oben,

Abschnitte „Dosisreduktion“

und „Nierenfunktionsstörung“). Die Gabe der Aufsättigungsdosis

sollte mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

Für alle Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, sollte vor der Kardioversion eine

Bestätigung verlangt werden, dass der Patient Apixaban wie verschrieben eingenommen hat. Bei

Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sind die gängigen Leitlinien zur

Antikoagulanzientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, zu befolgen.

Patienten mit NVAF und akutem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronar-

Intervention (PCI)

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der Apixaban-Behandlung in der für NVAF-Patienten

empfohlenen Dosierung vor, wenn Apixaban in Kombination mit

Thrombozytenaggregationshemmern bei Patienten mit ACS und/oder PCI nach Erreichen der

Hämostase angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4, 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban Denk bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Apixaban Denk sollte mit Wasser und kann unabhängig von den Mahlzeiten geschluckt werden.

Falls Patienten keine ganzen Tabletten schlucken können, können Apixaban Denk Tabletten

zerstoßen und in Wasser, 5 % Dextrose in Wasser (D5W) oder Apfelsaft gelöst oder mit Apfelmus

gemischt werden und sofort eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Alternativ können die

Apixaban Denk Tabletten auch zerstoßen und in 60 ml Wasser oder D5W gelöst werden und sofort

über eine Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Zerstoßene Apixaban Denk Tabletten sind in Wasser, D5W, Apfelsaft und Apfelmus bis zu

4 Stunden stabil.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutung.

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko

verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

Läsionen oder klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere

Blutung angesehen werden. Dies umfasst akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale

Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark

oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete

Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere

intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien z. B. unfraktionierte Heparine

(UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate

(Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Dabigatran etc.) außer in

speziellen Situationen einer Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2),

wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines

zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der

Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien müssen Patienten, die mit Apixaban behandelt werden,

sorgfältig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, es bei

Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden. Beim Auftreten einer

schweren Blutung sollte die Behandlung mit Apixaban abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.8

und 4.9).

Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert,

kann ein kalibrierter quantitativer anti-Faktor Xa Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn

die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z. B.

bei Überdosierungen und Notfalloperationen (siehe Abschnitt 5.1).

Ein Arzneimittel zur Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität von Apixaban steht zur Verfügung.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Auf Grund des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Anwendung mit anderen

Antikoagulanzien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Einnahme von Apixaban und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das

Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI)

oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), einschließlich Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Nach einem chirurgischen Eingriff wird die Anwendung anderer

Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt

4.5).

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und Erkrankungen, für die eine einfache oder duale

Plättchenhemmung angezeigt ist, sollte vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban

eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit Vorhofflimmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung

von ASS das Risiko einer größeren Blutung unter Apixaban von 1,8 % pro Jahr auf 3,4 % pro Jahr

und das Blutungsrisiko unter Warfarin von 2,7 % pro Jahr auf 4,6 % pro Jahr. In dieser Studie war

nur eine begrenzte Anzahl von Patienten (2,1 %) unter gleichzeitiger dualer Plättchenhemmung

(siehe Abschnitt 5.1).

In eine klinische Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern und ACS und/oder PCI und einer

geplanten Behandlungsdauer mit einem P2Y12-Inhibitor, mit oder ohne ASS, und einem oralen

Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) für 6 Monate eingeschlossen.

Die gleichzeitige Anwendung von ASS erhöhte das Risiko für ISTH (International Society on

Thrombosis and Hemostasis) schwere oder CRNM-Blutungen (klinisch relevant, nicht schwer) bei

mit Apixaban behandelten Patienten von 16,4 % pro Jahr auf 33,1 % pro Jahr (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Studie mit Patienten mit hohem Risiko nach akutem Koronarsyndrom ohne

Vorhofflimmern (gekennzeichnet durch mehrere kardiale und nicht-kardiale Komorbiditäten), die

ASS oder ASS+Clopidogrel erhielten, wurde ein signifikanter Anstieg des Risikos für schwere

Blutungen (gemäß ISTH-Klassifikation) für Apixaban (5,13 % pro Jahr) vs. Placebo (2,04 % pro

Jahr) beobachtet.

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung eines akuten

ischämischen Schlaganfalls bei Patienten, die mit Apixaban behandelt werden, vor (siehe Abschnitt

4.5).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban wurden nicht bei Patienten mit künstlichen

Herzklappen untersucht, weder mit noch ohne Vorhofflimmern. Daher wird die Behandlung mit

Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) einschließlich Apixaban werden nicht für

Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-

Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für

Lupus- Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper)

könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer

Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer

Ereignisse verbunden sein.

Operationen und invasive Eingriffe

Apixaban sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit

mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die ein

klinisch relevantes Blutungsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann oder für die ein

Blutungsrisiko nicht akzeptabel ist.

Apixaban sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit

niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die jegliche mögliche

Blutung als minimal eingeschätzt wird, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu

kontrollieren ist.

Wenn die Operation bzw. der invasive Eingriff nicht verschoben werden kann, sollten unter

Berücksichtigung des Blutungsrisikos entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Das

Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.

Die Therapie mit Apixaban sollte, unter Berücksichtigung der klinischen Situation und

ausreichender Hämostase, nach dem invasiven Eingriff bzw. der Operation so bald wie möglich

wieder aufgenommen werden (zu Kardioversion siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die sich einer Katheter-Ablation wegen Vorhofflimmern unterziehen, muss die

Behandlung mit Apixaban nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3. und 4.5).

Vorübergehende Unterbrechung der Therapie

Das Absetzen von Antikoagulanzien, einschließlich Apixaban, wegen aktiver Blutungen, geplanten

Operationen oder invasiven Eingriffen erhöht das Thrombose-Risiko der Patienten.

Unterbrechungen in der Therapie sollten vermieden werden. Wenn die Therapie mit Apixaban

begründet unterbrochen werden muss, sollte sie schnellstmöglich wieder aufgenommen werden.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale

Embolektomie benötigen

Apixaban wird bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder

eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, nicht als Alternative zu

unfraktioniertem Heparin empfohlen, da die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban unter

diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Patienten mit aktiver Krebserkrankung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban in der Behandlung von TVT, der Behandlung von

LE sowie der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Patienten mit aktiver

Krebserkrankung wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Begrenzte klinische Daten deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Apixaban bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) erhöht ist, was

zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Daher sollte Apixaban für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe

von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

(Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und

5.2).

In der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF, sollten

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) und Patienten

mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein

Körpergewicht ≤ 60 kg haben, die niedrigere Dosis von 2x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten (siehe

Abschnitt 4.2).

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für

dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Ältere Patienten

Höheres Alter kann mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Auch die Kombination von Apixaban mit ASS sollte bei älteren Patienten aufgrund eines potentiell

höheren Blutungsrisikos nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Körpergewicht

Ein geringes Körpergewicht (< 60 kg) kann mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen (siehe

Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Apixaban ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und

einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) sollte es mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen ALT/AST > 2 x ULN oder mit Gesamt-Bilirubinwerten

≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Apixaban bei solchen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit

Apixaban sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Wechselwirkung mit Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P-Glykoprotein (P-gp)

Die Anwendung von Apixaban wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig eine

systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp erhalten, wie

Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-

Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir). Diese Arzneimittel können die Apixaban-Exposition in

Anwesenheit von zusätzlichen Faktoren, die die Apixaban-Exposition erhöhen (z. B. schwere

Nierenfunktionsstörung) um das 2-Fache oder stärker erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkung mit Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp (z. B.

Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Reduktion

der Apixaban-Exposition um ca. 50 % führen. In einer klinischen Studie mit Patienten mit

Vorhofflimmern wurden eine verringerte Wirksamkeit und ein erhöhtes Blutungsrisiko bei

Patienten, die Apixaban gleichzeitig mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp erhielten, im

Vergleich zu Patienten, die nur Apixaban erhielten, beobachtet.

Für Patienten, die gleichzeitig mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt

werden, gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitt 4.5):

in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF

sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE sollte Apixaban nur mit

entsprechender Vorsicht eingesetzt werden;

für die Behandlung von TVT und die Behandlung von LE sollte Apixaban nicht eingesetzt

werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann.

Laborparameter

Gerinnungstests [z. B. Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit

(aPTT)] werden wie erwartet durch den Wirkmechanismus von Apixaban beeinflusst.

Die bei diesen Gerinnungstests beobachteten Veränderungen bei der erwarteten therapeutischen

Dosis sind gering und zeigen einen hohen Grad an Variabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Informationen über sonstige Bestandteile

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist

nahezu „natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem

starken Inhibitor von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC

von Apixaban um das 2-Fache und der mittleren C

um das 1,6-Fache.

Die Anwendung von Apixaban wird bei Patienten mit gleichzeitiger systemischer Therapie mit

starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, wie Azol-Antimykotika (z. B.

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z. B.

Ritonavir) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen

werden (z. B. Amiodaron, Clarithromycin, Diltiazem, Fluconazol, Naproxen, Chinidin, Verapamil),

ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Maße erhöhen. Es

ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht

wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. So führte Diltiazem

(360 mg einmal täglich), das als mäßiger CYP3A4- und als schwacher P-gp-Inhibitor gilt, zu einer

Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 1,4-Fache und zu einer Erhöhung der C

das 1,3-Fache. Naproxen (500 mg, Einmaldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4,

führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,5-Fache bzw. zu einer Erhöhung der

mittleren C

um das 1,6-Fache. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp

und ein starker Inhibitor von CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das

1,6 Fache und zu einer Erhöhung der mittleren C

um das 1,3 Fache.

Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4

und P-gp, führte zu einer Verminderung der mittleren Apixaban-AUC um 54 % und der mittleren

Apixaban-C

um 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit anderen starken

CYP3A4- und P-gp-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut)

kann ebenfalls zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Apixaban führen. Während der

gleichzeitigen Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist keine Dosisanpassung von Apixaban

erforderlich, dennoch sollte Apixaban in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen

Embolien bei Patienten mit NVAF sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nur

mit Vorsicht gleichzeitig mit systemischen starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp

eingesetzt werden.

Apixaban wird nicht empfohlen für die Behandlung von TVT und LE bei Patienten, die

gleichzeitig systemisch mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt

werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRI/SNRI und NSARs

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Behandlung mit anderen

Antikoagulanzien kontraindiziert außer in speziellen Situationen einer Umstellung der

Antikoagulationstherapie, wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die

Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH

während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.3).

Nach gemeinsamer Anwendung von Enoxaparin (40 mg als Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg als

Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und 325 mg ASS einmal täglich wurden keine

pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder mit der

Kombination von Clopidogrel 75 mg und ASS (162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mg

gefolgt von 10 mg einmal täglich) in Phase I-Studien zeigte sich keine relevante Verlängerung der

Blutungszeit oder weitergehende Inhibition der Thrombozytenaggregation im Vergleich zu einer

Anwendung von Thrombozytenhemmern ohne Apixaban. Änderungen in Gerinnungstests (PT,

INR und aPTT) waren konsistent mit den Effekten von Apixaban allein.

Naproxen (500 mg), ein Inhibitor von P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von

Apixaban um das 1,5-Fache und der C

um das 1,6-Fache. Entsprechende Erhöhungen bei

Gerinnungstests wurden für Apixaban beobachtet. Es wurden keine veränderte Auswirkung von

Naproxen auf die Arachidonsäure-induzierte Thrombozytenaggregation und keine klinisch

relevante Erhöhung der Blutungszeit nach gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Naproxen

beobachtet.

Ungeachtet dieser Befunde kann es einzelne Personen mit einer stärker ausgeprägten

pharmakodynamischen Antwort geben, wenn ein Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig

mit Apixaban verabreicht wird. Apixaban sollte bei gleichzeitiger Gabe von SSRI/SNRI, NSARs,

ASS und/oder P2Y12-Inhibitoren mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimittel

typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen

Thrombozytenaggregationsinhibitoren (wie GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dipyridamol,

Dextran oder Sulfinpyrazon) oder Thrombolytika vor. Da solche Mittel das Blutungsrisiko

erhöhen, wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Apixaban nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4).

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch

relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Die

gleichzeitige Gabe von 10 mg Apixaban und 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban. Nach der gleichzeitigen Gabe der beiden

Arzneimittel war die AUC bzw. die C

von Apixaban um 15 % bzw. um 18 % niedriger als bei

alleiniger Verabreichung. Die Gabe von 10 mg Apixaban gemeinsam mit 40 mg Famotidin hatte

keinen Einfluss auf die AUC oder die C

von Apixaban.

Wirkung von Apixaban auf andere Arzneimittel

In-vitro

-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher sind als die bei

Patienten beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen, keine Hemmwirkung auf die Aktivität

von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50 > 45 μM)

und eine schwache Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apixaban

zeigte keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bei einer Konzentration von bis zu

20 μM. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Elimination von

gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert.

Apixaban ist kein signifikanter Inhibitor von P-gp.

In Studien bei gesunden Probanden bewirkte Apixaban keine wesentliche Änderung der

Pharmakokinetik von Digoxin, Naproxen oder Atenolol, wie nachstehend beschrieben.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von Apixaban (20 mg einmal täglich) und Digoxin (0,25 mg einmal

täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die C

Digoxin. Folglich hemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.

Naproxen

Die gleichzeitige Gabe von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) und Naproxen (500 mg), einem

häufig eingesetzten NSAR, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die C

von Naproxen.

Atenolol

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Apixaban (10 mg) und Atenolol (100 mg), einem

häufig eingesetzten Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.

Aktivkohle

Die Gabe von Aktivkohle reduziert die Exposition mit Apixaban (siehe Abschnitt 4.9).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Apixaban bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte

gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Apixaban während der Schwangerschaft

vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Apixaban oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur

Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigten, dass Apixaban in die Milch übergeht (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf

die Behandlung mit Apixaban verzichtet werden soll / die Behandlung mit Apixaban zu

unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierstudien mit Apixaban haben keine Auswirkung auf die Fertilität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Apixaban hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Apixaban wurde in 4 Phase III Studien mit mehr als 15 000 Patienten

untersucht: über 11 000 Patienten in NVAF-Studien und über 4 000 Patienten in VTEt-Studien. Die

mittlere Exposition betrug dabei 1,7 Jahre (NVAF), bzw. 221 Tage (VTEt) (siehe Abschnitt 5.1).

Häufige Nebenwirkungen waren Blutungen, Kontusion, Epistaxis und Hämatome (siehe Tabelle 2

für die Nebenwirkungsprofile und Häufigkeiten nach Indikation).

In den beiden NVAF-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu

Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 24,3 % (Studie Apixaban vs.

Warfarin) und 9,6 % (Studie Apixaban vs. Acetylsalicylsäure). In der Apixaban-Warfarin-

Vergleichsstudie betrug die Inzidenz schwerer (gem. ISTH-Kriterien) gastrointestinaler Blutungen

(einschließlich Blutungen des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts und Rektalblutungen)

0,76 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe. Die Inzidenz schwerer (gem. ISTH-Kriterien) Blutungen am

Auge betrug 0,18 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe.

In den VTEt-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu

Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 15,6 % (Studie Apixaban vs.

Enoxaparin/Warfarin) und 13,3 % (Studie Apixaban vs. Placebo) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen unterteilt in Organsysteme und unter Angabe der Häufigkeit,

definiert nach folgenden Kriterien: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich

(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) für NVAF und VTEt.

Tabelle 2: Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Zur Prophylaxe von

Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei

erwachsenen Patienten mit

NVAF und einem oder

mehreren Risikofaktoren

(NVAF)

Behandlung von TVT und

LE und Prophylaxe von

rezidivierenden TVT und

LE (VTEt)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Häufig

Häufig

Thrombozytopenie

Gelegentlich

Häufig

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeits-

reaktionen, allergisches

Ödem, anaphylaktische

Reaktion

Gelegentlich

Gelegentlich

Pruritus

Gelegentlich

Gelegentlich*

Angioödem

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Erkrankung des Nervensystems

Gehirnblutung†

Gelegentlich

Selten

Augenerkrankungen

Blutungen am Auge

(einschließlich

Bindehautblutung)

Häufig

Gelegentlich

Systemorganklasse

Zur Prophylaxe von

Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei

erwachsenen Patienten mit

NVAF und einem oder

mehreren Risikofaktoren

(NVAF)

Behandlung von TVT und

LE und Prophylaxe von

rezidivierenden TVT und

LE (VTEt)

Gefäßerkrankungen

Blutungen, Hämatome

Häufig

Häufig

Hypotonie (einschließlich

Blutdruckabfall während des

Eingriffs)

Häufig

Gelegentlich

Intraabdominalblutung

Gelegentlich

Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis

Häufig

Häufig

Hämoptyse

Gelegentlich

Gelegentlich

Blutung der Atemwege

Selten

Selten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Häufig

Häufig

Gastrointestinale Blutung

Häufig

Häufig

Hämorrhoidalblutung

Gelegentlich

Gelegentlich

Blutung im Mundraum

Gelegentlich

Häufig

Hämatochezie

Gelegentlich

Gelegentlich

Rektalblutung,

Zahnfleischblutung

Häufig

Häufig

Retroperitoneale Blutung

Selten

Nicht bekannt

Leber- und Gallenerkrankungen

Abnormale

Leberfunktionstests, erhöhte

Asparat-Aminotransferase,

erhöhte Blutwerte für

alkalische Phosphatase,

erhöhte Blutwerte für

Bilirubin

Gelegentlich

Gelegentlich

Erhöhte Gamma-

Glutamyltransferase

Häufig

Häufig

Erhöhte Alanin-

Aminotransferase

Gelegentlich

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautauschlag

Gelegentlich

Häufig

Alopezie

Gelegentlich

Gelegentlich

Erythema multiforme

Sehr selten

Nicht bekannt

Muskel- und Bindegewebserkrankungen

Muskelblutung

Selten

Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Hämaturie

Häufig

Häufig

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Abnormale vaginale Blutung,

urogenitale Blutung

Gelegentlich

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Blutung an der

Applikationsstelle

Gelegentlich

Gelegentlich

Systemorganklasse

Zur Prophylaxe von

Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei

erwachsenen Patienten mit

NVAF und einem oder

mehreren Risikofaktoren

(NVAF)

Behandlung von TVT und

LE und Prophylaxe von

rezidivierenden TVT und

LE (VTEt)

Untersuchungen

Okkultes Blut positiv

Gelegentlich

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Kontusion

Häufig

Häufig

Postoperative Blutung

(einschließlich postoperatives

Hämatom, Wundblutung,

Hämatom an

Gefäßpunktionsstelle und

Blutung an der

Kathetereinstichstelle),

Wundsekretion, Blutungen an

der Inzisionsstelle

(einschließlich Hämatom an

der Inzisionsstelle),

intraoperative Blutung

Gelegentlich

Gelegentlich

Traumatische Blutung

Gelegentlich

Gelegentlich

* Generalisierter Pruritus trat in der Studie CV185057 (Langzeit-VTE-Prophylaxe) nicht auf

† Der Begriff "Hirnblutung" umfasst alle intrakraniellen oder intraspinalen Blutungen (z. B. hämorrhagischer

Schlaganfall oder Putamenblutungen, Kleinhirnblutungen, intraventrikuläre oder subdurale Blutungen).

Die Anwendung von Apixaban kann mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder sichtbare

Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen

Anämie führen können.

Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad können je nach Lokalisation, Stärke oder Ausmaß

der Blutung variieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Apixaban kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Im Falle von

Blutungskomplikationen muss die Behandlung abgebrochen und die Ursache der Blutung bestimmt

werden. Die Einleitung einer geeigneten Therapie, z. B. chirurgische Blutstillung, Transfusion von

gefrorenem Frischplasma oder ein Arzneimittel zur Aufhebung der Wirkung von FXa-Hemmern,

ist in Erwägung zu ziehen.

In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Apixaban in Dosen bis zu 50 mg

täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg 2 x täglich (bid) über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich (qd) über

3 Tage) bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.

Bei gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von

20 mg Apixaban die mittlere Apixaban AUC um 50 % bzw. um 27 % und hatte keinen Einfluss auf

die C

. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13,4 Stunden, wenn Apixaban allein

eingenommen wurde, auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach

Apixaban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlung einer

Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.

Für Situationen, in denen die Umkehrung der Antikoagulation aufgrund lebensbedrohlicher oder

unkontrollierter Blutungen erforderlich ist, steht ein Arzneimittel zur Aufhebung der Wirkung von

FXa-Hemmern zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4). Die Verabreichung von

Prothrombinkonzentrat (PPSB) oder rekombinantem Faktor VIIa kann auch in Erwägung gezogen

werden. Eine Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban, gezeigt durch

Veränderungen im Thrombinbildungs-Assay, war in gesunden Probanden am Ende der Infusion

offensichtlich und erreichte innerhalb von 4 Stunden nach dem Start einer 30-minütigen 4-Faktor

PPSB-Infusion wieder Basiswerte. Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der

Anwendung von 4-Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei Personen unter

Behandlung mit Apixaban vor. Bislang liegen noch keine Erfahrungen mit der Anwendung von

rekombinantem Faktor VIIa bei Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Eine erneute Gabe

von rekombinantem Faktor VIIa und Titration kann in Abhängigkeit von der Verbesserung der

Blutung erwogen werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines

Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Hämodialyse verringerte die Apixaban AUC um 14 % bei Probanden mit terminaler

Niereninsuffizienz (end-stage renal disease ESRD) nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg

Apixaban. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur

Behandlung einer Apixaban-Überdosis ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor Xa-Inhibitoren,

ATC-Code: B01AF02

Wirkmechanismus

Apixaban ist ein hochwirksamer, oraler, reversibler, direkter und hochselektiver Inhibitor des

aktiven Zentrums von Faktor Xa. Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht

erforderlich. Apixaban hemmt die Aktivität des freien und Blutgerinnsel gebundenen Faktors Xa

sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die

Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte

Thrombozytenaggregation. Durch Hemmung des Faktors Xa beugt Apixaban der Bildung von

Thrombin und der Entstehung von Thromben vor.

Präklinische Studien mit Apixaban in Tiermodellen haben eine antithrombotische Wirksamkeit bei

der Vorbeugung arterieller und venöser Thrombosen in Dosierungen gezeigt, unter denen die

Hämostase erhalten blieb.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamischen Effekte von Apixaban spiegeln den Wirkmechanismus (FXa-

Hemmung) wider. Als Folge der FXa-Hemmung verlängert/erhöht Apixaban Gerinnungsparameter

wie die Prothrombinzeit (PT), die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT).

Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der

Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der

pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban empfohlen. Im Thrombinbildungs-Assay

reduzierte Apixaban das endogene Thrombinpotential, ein Maß für die Thrombinbildung im

menschlichen Plasma.

Die Anti-FXa-Aktivität durch Apixaban ist anhand einer verminderten Faktor-Xa Enzymaktivität

in mehreren kommerziell erhältlichen Anti-FXa-Test-Kits nachweisbar; die Ergebnisse

unterscheiden sich jedoch in den einzelnen Test-Kits. Daten aus klinischen Studien liegen nur für

den chromogenen Rotachrom®-Heparin-Test vor. Die Anti-FXa-Aktivität steht in enger direkter

linearer Beziehung zur Plasmakonzentration von Apixaban und erreicht zum Zeitpunkt der

höchsten Plasmakonzentrationen von Apixaban maximale Werte. Die Beziehung zwischen der

Apixaban-Plasmakonzentration und der Anti-FXa-Aktivität verläuft über einen weiten

Dosisbereich näherungsweise linear.

Die erwarteten Apixaban-Spiegel und Anti-Faktor Xa-Aktivität im Steady State sind in Tabelle 3

dargestellt. Bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die Apixaban zur Prophylaxe von

Schlaganfällen und systemischen Embolien erhalten, beträgt die Schwankungsbreite zwischen

maximaler und minimaler Aktivität weniger als das 1,7-Fache. Bei Patienten, die Apixaban zur

Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

einnehmen, beträgt die Schwankungsbreite zwischen maximaler und minimaler Aktivität weniger

als das 2,2-Fache.

Tabelle 3: Erwartete Apixaban-Spiegel und Anti-Faktor Xa-Aktivität im Steady State

Apixaban

C

max

(ng/ml)

Apixaban

C

min

(ng/ml)

Apixaban

maximale Anti-

FXa-Aktivität

(IE/ml)

Apixaban

minimale Anti-

FXa-Aktivität

(IE/ml)

Median [5/95 Perzentile]

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien: NVAF

2,5 mg

2 x täglich*

123 [69; 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

5 mg 2 x täglich

171 [91; 321]

103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

(VTEt)

2,5 mg

2 x täglich

67 [30; 153]

32 [11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

5 mg 2 x täglich

132 [59; 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

10 mg

2 x täglich

251 [111; 572]

120 [41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

* Patientenpopulation in der ARISTOTLE Studie, für die 2 von 3 Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt

waren

Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert,

kann ein kalibrierter quantitativer anti-Faktor Xa Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn

die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z. B.

bei Überdosierungen und Notfalloperationen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern (NVAF)

Im klinischen Entwicklungsprogramm (ARISTOTLE: Apixaban versus Warfarin, AVERROES:

Apixaban versus ASS) wurden insgesamt 23 799 Patienten, davon 11 927 zu Apixaban,

randomisiert. Das klinische Entwicklungsprogramm wurde geplant zum Beleg der Wirksamkeit

und Sicherheit von Apixaban in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei

erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren

zusätzlichen Risikofaktoren, wie z. B.:

Schlaganfall oder TIA (transitorische ischämische Attacke) in der Anamnese

Alter ≥ 75 Jahren

Hypertonie

Diabetes mellitus

symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II).

ARISTOTLE Studie

In die ARISTOTLE Studie wurden insgesamt 18 201 Patienten randomisiert, um doppelblind

entweder 2 x täglich 5 mg Apixaban (oder bei bestimmten Patienten [4,7 %] 2 x täglich 2,5 mg,

siehe Abschnitt 4.2) oder Warfarin (Ziel-INR im Bereich von 2,0-3,0) zu erhalten. Im Mittel

erhielten die Patienten über 20 Monate ihre Studienmedikation. Das mittlere Alter betrug 69,1

Jahre, der mittlere CHADS

-Score 2,1 und 18,9 % der Patienten hatten einen Schlaganfall oder

TIA in der Anamnese.

Apixaban war Warfarin in dieser Studie bezüglich der Reduktion des primären Endpunktes, der

Verhinderung von Schlaganfällen (hämorrhagisch oder ischämisch) und systemische Embolien

statistisch signifikant überlegen (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit Vorhofflimmern in der

ARISTOTLE Studie

Apixaban

N=9 120

n (%/Jahr)

Warfarin

N=9 081

n (%/Jahr)

Hazard Ratio

(95 % KI)

p-Wert

Schlaganfall oder systemische

Embolie

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Schlaganfall

Ischämisch oder nicht spezifiziert

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

Hämorrhagisch

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

Systemische Embolie

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

Bei den Patienten in der Warfarin Gruppe waren die INR-Werte durchschnittlich 66 % der Zeit im

therapeutischen Bereich (INR 2 bis 3), (TTR time in therapeutic range).

Apixaban reduzierte das Auftreten von Schlaganfällen und systemischen Embolien gegenüber

Warfarin in allen Untergruppen, die entsprechend der TTR in den Zentren gebildet wurden. Für die

Zentren in der höchsten TTR-Quartile war die Hazard Ratio von Apixaban gegenüber Warfarin

0,73 (95 % KI, 0,38–1,40).

Die wichtigsten sekundären Endpunkte (schwere Blutungen und Tod jeglicher Ursache) wurden

entsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler

in der Studie möglichst niedrig zu halten. Statistisch signifikante Überlegenheit konnte auch für die

wichtigsten sekundären Endpunkte (schwere Blutungen und Tod jeglicher Ursache) belegt werden

(siehe Tabelle 5). Mit verbesserter INR-Kontrolle verringert sich die beobachtete Überlegenheit

von Apixaban versus Warfarin in Bezug auf Tod jeglicher Ursache.

Tabelle 5: Sekundäre Endpunkte bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE

Studie

Apixaban

N = 9 088

n (%/Jahr)

Warfarin

N = 9 052

n (%/Jahr)

Hazard Ratio

(95 % KI)

p-Wert

Blutungen

schwer*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

tödlich

10 (0,06)

37 (0,24)

intrakranial

52 (0,33)

122 (0,80)

schwer + CRNM

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

Alle

2 356 (18,1)

3 060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Weitere Endpunkte

Tod jeglicher

Ursache

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

Myokard-

Infarkt

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

* schwere Blutungen, definiert nach International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Kriterien.

† klinisch relevante, nicht schwere Blutung (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

Die Gesamt-Abbruchrate auf Grund von Nebenwirkungen in der ARISTOTLE Studie war 1,8 %

für Apixaban und 2,6 % für Warfarin.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich CHADS

Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Status der Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der

Anamnese und Diabetes waren konsistent zu den primären Wirksamkeitsergebnissen der gesamten

in der Studie untersuchten Population.

Die Inzidenz schwerer (gem. ISTH) gastrointestinaler Blutungen (einschließlich Blutungen des

oberen und unteren Gastrointestinaltrakts und Rektalblutungen) betrug 0,76 %/Jahr in der

Apixaban-Gruppe und 0,86 %/Jahr in der Warfarin-Gruppe.

Das Auftreten schwerer Blutungen in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich CHADS

Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Status der Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der

Anamnese und Diabetes war konsistent zu den Sicherheitsergebnissen der gesamten in der Studie

untersuchten Population.

AVERROES Studie

In die AVERROES Studie wurden insgesamt 5 598 Patienten, die nach Beurteilung der

behandelnden Ärzte für VKA ungeeignet waren, randomisiert, um doppelblind entweder 2 x täglich

5 mg Apixaban (oder bei bestimmten Patienten [6,4 %] 2 x täglich 2,5 mg, siehe Abschnitt 4.2)

oder ASS zu erhalten. Entsprechend der Entscheidung der behandelnden Ärzte wurden einmal

täglich 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) oder 324 mg (6,6 %) gegeben. Im Mittel

erhielten die Patienten über 14 Monate ihre Studienmedikation. Das mittlere Alter betrug

69,9 Jahre, der mittlere CHADS

-Score 2,0 und 13,6 % der Patienten hatten einen Schlaganfall

oder TIA in der Anamnese.

Häufige Gründe für die Einschätzung, dass Patienten für eine VKA-Therapie ungeeignet sind,

waren Unmöglichkeit oder Unwahrscheinlichkeit die INR-Werte an den vorgegebenen Terminen

zu erheben (42,6 %), die Weigerung der Patienten VKA einzunehmen (37,4 %), ein CHADS

Score = 1 und keine Empfehlung des Arztes einer VKA-Therapie (21,3 %), mangelndes Vertrauen

der Ärzte, dass die Patienten die Anweisungen zu VKA-Therapie einhalten (15,0 %) und die

Schwierigkeit/erwartete Schwierigkeit den Patienten im Falle einer dringend notwendigen

Dosierungsänderung zu erreichen (11,7 %).

Die AVERROES Studie wurde vom unabhängigen Data Monitoring Committee nach eindeutiger

Evidenz für eine Verringerung für das Auftreten von Schlaganfällen und systemischen Embolien

bei annehmbarem Sicherheitsprofil vorzeitig abgebrochen.

Die Gesamt-Abbruchrate auf Grund von Nebenwirkungen in der AVERROES Studie war 1,5 % für

Apixaban und 1,3 % für ASS.

Apixaban war ASS in dieser Studie bezüglich der Reduktion des primären Endpunktes, der

Verhinderung von Schlaganfällen (hämorrhagisch, ischämisch oder nicht spezifiziert) und

systemischen Embolien, statistisch signifikant überlegen (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6:

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit Vorhofflimmern in der

AVERROES Studie

Apixaban

N = 2 807

n (%/Jahr)

ASS

N = 2 791

n (%/Jahr)

Hazard Ratio

(95 % KI)

p-Wert

Schlaganfall oder

systemische Embolie

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

Schlaganfall

Ischämisch oder nicht

spezifiziert

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

Hämorrhagisch

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

Systemische Embolie

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

Schlaganfall oder

systemische Embolie,

Myokard-Infarkt oder

vaskulärer Tod

*

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

Myokard-Infarkt

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

vaskulärer Tod

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

Tod jeglicher Ursache†

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

*getestet an Hand einer vorab festgelegten sequentiellen Test Strategie, um den Typ-I-Fehler in der Studie

möglichst niedrig zu halten.

† Sekundärer Endpunkt.

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Inzidenz schwerer Blutungen zwischen

Apixaban und ASS (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7:

Blutungsereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern in der AVERROES Studie

Apixaban

N = 2 798

n(%/Jahr)

ASS

N = 2 780

n (%/Jahr)

Hazard Ratio

(95 % KI)

p-Wert

schwer*

45 (1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

tödlich

5 (0,16)

5 (0,16)

intrakranial

11 (0,34)

11 (0,35)

schwer + CRNM†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Alle

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

* schwere Blutungen, definiert nach International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Kriterien.

† klinisch relevante, nicht schwere Blutung (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

NVAF-Patienten mit ACS und/oder PCI

In die AUGUSTUS-Studie, eine offene, randomisierte, kontrollierte 2 x 2-faktorielle Studie,

wurden 4 614 Patienten mit NVAF, die ACS (43 %) hatten und/oder bei denen eine PCI (56 %)

durchgeführt wurde, eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit einem

P2Y12-Inhibitor (Clopidogrel: 90,3 %), der gemäß dem lokalen Behandlungsstandard verschrieben

wurde.

Die Patienten wurden bis zu 14 Tage nach ACS und/oder PCI randomisiert und erhielten entweder

Apixaban 5 mg zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich, wenn zwei oder mehr der

Dosisreduktionskriterien erfüllt waren; 10 % erhielten die niedrigere Dosis) oder VKA und

außerdem entweder ASS (81 mg einmal täglich) oder Placebo. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre,

94 % der randomisierten Patienten hatten einen CHA2DS

-VASc Score > 2 und 47 % hatten einen

HAS-BLED-Score >3. Bei den Patienten in der Warfarin Gruppe waren die INR-Werte

durchschnittlich 56 % der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2-3), (TTR time in therapeutic

range), wobei 32 % der Zeit unter TTR und 12 % über TTR lagen.

Das Hauptziel von AUGUSTUS war die Bewertung der Sicherheit; der primäre Endpunkt waren

schwere oder CRNM-Blutungen (gemäß ISTH). Im Vergleich Apixaban und VKA trat der primäre

Sicherheitsendpunkt schwere oder CRNM-Blutung (ISTH) zu Monat 6 bei 241 Patienten (10,5 %)

im Apixaban-Arm und bei 332 Patienten (14,7 %) im VKA-Arm auf (HR = 0,69, 95 % KI: 0,58,

0,82; p-Wert 2-seitig p <0,0001 für Nichtunterlegenheit und p <0,0001 für Überlegenheit). Für

VKA zeigten zusätzliche Analysen unter Verwendung von TTR-Untergruppen, dass die höchste

Blutungsrate mit dem niedrigsten Quartil der TTR assoziiert war. Die Blutungsrate war zwischen

Apixaban und dem höchsten Quartil der TTR ähnlich.

Im Vergleich ASS und Placebo trat der primäre Sicherheitsendpunkt schwere oder CRNM-

Blutungen (ISTH) zu Monat 6 bei 367 Patienten (16,1 %) im ASS-Arm und bei 204 Patienten

(9,0 %) im Placebo-Arm auf (HR = 1,88, 95 % KI: 1,58, 2,23; p-Wert 2-seitig p <0,0001).

Betrachtet man allein die mit Apixaban behandelten Patienten, so traten bei 157 Patienten im ASS-

Arm (13,7 %) und bei 84 Patienten im Placebo-Arm (7,4 %) schwere oder CRNM-Blutungen auf.

Betrachtet man allein die mit VKA behandelten Patienten, so traten bei 208 Patienten im ASS-Arm

(18,5 %) und bei 122 Patienten im Placebo-Arm (10,8 %) schwere oder CRNM-Blutungen auf.

Andere Behandlungseffekte wurden als sekundäre Endpunkte der Studie mit kombinierten

Endpunkten ausgewertet.

Im Vergleich Apixaban und VKA trat der kombinierte Endpunkt Tod oder Re-Hospitalisierung bei

541 Patienten im Apixaban-Arm (23,5 %) und 632 Patienten im VKA-Arm (27,4 %) auf.

Der zusammengesetzte Endpunkt Tod oder ischämisches Ereignis (Schlaganfall, Myokardinfarkt,

Stentthrombose oder dringende Revaskularisation) trat bei 170 Patienten im Apixaban-Arm (7,4 %)

und bei 182 Patienten im VKA-Arm (7,9 %) auf.

Im Vergleich ASS und Placebo trat der kombinierte Endpunkt Tod oder Re-Hospitalisierung bei

604 Patienten im ASS-Arm (26,2 %) und bei 569 Patienten im Placebo-Arm (24,7 %) auf. Der

zusammengesetzte Endpunkt Tod oder ischämisches Ereignis (Schlaganfall, Myokardinfarkt,

Stentthrombose oder dringende Revaskularisation) trat bei 163 Patienten im ASS-Arm (7,1 %) und

bei 189 Patienten im Placebo-Arm (8,2 %) auf.

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

EMANATE, eine offene, multizentrische Studie, schloss 1 500 Patienten ein, die entweder nicht

oder weniger als 48 Stunden mit oralen Antikoagulanzien vorbehandelt waren und für die eine

Kardioversion für NVAF geplant waren. Die Patienten wurden 1:1 zu Apixaban oder zu

Heparin/VKA zur Prophylaxe von kardiovaskulären Ereignissen randomisiert. Eine elektrische

und/oder medikamentöse Kardioversion wurde nach mindestens 5 Dosen von 5 mg zweimal täglich

Apixaban (oder 2,5 mg zweimal täglich bei ausgewählten Patienten, siehe Abschnitt 4.2) oder,

wenn eine frühere Kardioversion erforderlich war, mindestens 2 Stunden nach einer 10 mg-

Aufsättigungsdosis (5 mg-Aufsättigungsdosis bei ausgewählten Patienten, siehe Abschnitt 4.2),

durchgeführt. In der Apixaban-Gruppe erhielten 342 Patienten eine Aufsättigungsdosis (331

Patienten erhielten die 10 mg-Dosis und 11 Patienten erhielten die 5 mg-Dosis).

Es gab keine Schlaganfälle (0 %) in der Apixaban-Gruppe (n = 753) und 6 (0,80 %) Schlaganfälle

in der Heparin/VKA-Gruppe (n = 747; RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64). Tod jeglicher Ursache trat bei

2 Patienten (0,27 %) in der Apixaban-Gruppe und 1 Patient (0,13 %) in der Heparin/VKA-Gruppe

auf. Es wurden keine systemischen Embolieereignisse berichtet.

Schwere Blutungen und CRNM-Blutungsereignisse traten bei 3 (0,41 %) bzw. 11 (1,50 %)

Patienten in der Apixaban-Gruppe auf, verglichen mit 6 (0,83 %) und 13 (1,80 %) Patienten in der

Heparin/VKA-Gruppe.

Diese explorative Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die Behandlung

mit Apixaban und Heparin/VKA im Rahmen einer Kardioversion.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

(VTEt)

Im klinischen Studienprogramm (AMPLIFY: Apixaban vs. Enoxaparin/Warfarin, AMPLIFY-EXT:

Apixaban vs. Placebo) sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban in der Behandlung von

TVT und/oder LE (AMPLIFY) sowie der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE im

Anschluss an eine 6 bis 12 monatige antikoagulatorische Behandlung von TVT und/oder LE

(AMPLIFY-EXT) nachgewiesen werden. Beide Studien waren randomisierte, in Parallelgruppen

aufgeteilte, doppelblinde, multinationale Studien mit Patienten mit symptomatischer proximaler

TVT oder symptomatischer LE. Die wichtigsten Sicherheits- und Wirksamkeitsendpunkte wurden

von einem unabhängigen Komitee verblindet beurteilt.

AMPLIFY-Studie

In die AMPLIFY-Studie wurden insgesamt 5 395 Patienten randomisiert, um entweder 6 Monate

Apixaban (7 Tage 2x täglich oral 10 mg, gefolgt von 2x täglich 5 mg oral) oder Enoxaparin

(1 mg/kg 2x täglich s.c. für mind. 5 Tage; bis der INR≥ 2 ist) und Warfarin (Ziel-INR im Bereich

von 2,0-3,0) zu erhalten.

Das mittlere Alter betrug 56,9 Jahre und 89,8 % der randomisierten Patienten hatten unprovozierte

VTE-Ereignisse.

Bei den Patienten in der Warfarin Gruppe waren die INR-Werte durchschnittlich 60,9 % der Zeit

im therapeutischen Bereich (INR 2,0 bis 3,0). Apixaban reduzierte das Wiederauftreten von

symptomatischem VTE/VTE-bedingtem Tod in allen Untergruppen, die entsprechend der TTR

(time in therapeutic range) in den Zentren gebildet wurden. Für die Zentren in der höchsten TTR-

Quartile war die Hazard Ratio von Apixaban gegenüber Enoxaparin/Warfarin 0,79 (95 % KI, 0,39–

1,61).

In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Apixaban im primären Endpunkt (bestätigtes

Wiederauftreten von symptomatischer VTE [nicht-tödlicher TVT oder nicht-tödlicher LE] oder

VTE-bedingter Tod) der Behandlung mit Enoxaparin/Warfarin nicht unterlegen war (siehe Tabelle

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der AMPLIFY-Studie

Apixaban

N=2 609

n (%)

Enoxaparin/Warfarin

N=2 635

n (%)

Relatives Risiko

(95 % KI)

VTE oder VTE-

bedingter Tod

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

20 (0,7)

33 (1,2)

27 (1,0)

23 (0,9)

VTE-bedingter

12 (0,4)

15 (0,6)

VTE oder Tod

jeglicher Ursache

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

VTE oder

Kardiovaskulär-

bedingter Tod

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

VTE, VTE-bedingter

Tod oder schwere

Blutung

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

* Nicht-unterlegen im Vergleich zu Enoxaparin / Warfarin (p-Wert <0.0001)

Die Wirksamkeit von Apixaban in der initialen Behandlung einer venösen Thromboembolie war

konsistent zwischen Patienten, die entweder wegen einer LE [Relatives Risiko 0,9; 95 % CI (0,5;

1,6)] oder wegen einer TVT [Relatives Risiko 0,8; 95 % CI (0,5; 1,3)] behandelt wurden. Die

Ergebnisse zur Wirksamkeit in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich Alter, Geschlecht,

Body Mass Index (BMI), Status der Nierenfunktion, Ausprägung der LE zu Beginn, Lokalisation

des TVT-Thrombus und vorheriger Heparin-Anwendung waren generell konsistent.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen. Apixaban war

Enoxaparin/Warfarin in dieser Studie im primären Sicherheitsendpunkt signifikant überlegen

[Relatives Risiko 0,31; 95 % CI (0,17; 0,55), p-Wert <0,0001] (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Ergebnisse für Blutungen in der AMPLIFY-Studie

Apixaban

N=2 676

n (%)

Enoxaparin/Warfarin

N=2 689

n (%)

Relatives Risiko

(95 % KI)

schwer

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

schwer + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

leicht

313 (11,7)

505 (18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

Alle

402 (15,0)

676 (25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

Bestätigte schwere Blutungen und klinisch relevante nicht schwere Blutungen (CRNM/Clinically

Relevant Non-Major) in allen Körperbereichen waren generell seltener in der Apixaban-Gruppe als

in der Enoxaparin/Warfarin-Gruppe.

Bestätigte schwere gastrointestinale Blutungen (nach ISTH) traten bei 6 (0,2 %) der Apixaban-

behandelten Patienten und bei 17 (0,6 %) der Enoxaparin/Warfarin-behandelten Patienten auf.

AMPLIFY-EXT-Studie

In der AMPLIFY-EXT-Studie wurden insgesamt 2 482 Patienten, die eine 6 bis 12 monatige

initiale antikoagulatorische Behandlung beendet hatten, randomisiert, um entweder Apixaban

2,5 mg (2x täglich oral), Apixaban 5 mg (2x täglich oral) oder Placebo für 12 Monate zu erhalten.

Davon haben 836 Patienten (33,7 %) bereits an der AMPLIFY-Studie teilgenommen bevor sie in

die AMPLIFY-EXT-Studie eingeschlossen wurden.

Das mittlere Alter betrug 56,7 Jahre und 91,7 % der randomisierten Patienten hatten unprovozierte

VTE-Ereignisse.

In dieser Studie waren beide Apixaban-Dosierungen dem Placebo im primären Endpunkt

symptomatische, rezidivierende VTE (nicht-tödliche TVT oder nicht-tödliche LE) oder Tod

jeglicher Ursache statistisch signifikant überlegen (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10:

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der AMPLIFY-EXT-Studie

Apixaban

Apixaban

Placebo

Relatives Risiko (95 % KI)

2,5 mg

(N=840)

5,0 mg

(N=813)

(N=829)

Apix 2,5 mg

vs. Placebo

Apix 5,0 mg

vs. Placebo

n (%)

rezidivierende VTE

oder Tod jeglicher

Ursache

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

(0,15; 0,40)

0,19

(0,11; 0,33)

TVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

Tod jeglicher

Ursache

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

rezidivierende VTE

oder VTE-bedingter

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

(0,11; 0,33)

0,20

(0,11; 0,34)

rezidivierende VTE

oder kardiovaskulär-

bedingter Tod

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

(0,10; 0,32)

0,19

(0,11; 0,33)

nicht-tödliche TVT

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

(0,05; 0,26)

0,15

(0,07; 0,32)

nicht-tödliche LE

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

(0,22; 1,21)

0,27

(0,09; 0,80)

VTE- bedingter Tod

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

(0,06; 1,37)

0,45

(0,12; 1,71)

¥ p-Wert <0,0001

* Bei Patienten mit mehr als einem Ereignis des zusammengesetzten Endpunktes wurde nur das erste

Ereignis gezählt (z. B. wenn ein Patient zuerst ein TVT, dann eine LE erlitt, wurde nur die TVT gezählt)

† Individuelle Patienten konnten mehrere Ereignisse erleiden und werden damit in beiden Kategorien gezählt.

Die Wirksamkeit von Apixaban in der Prophylaxe von rezidivierenden VTE war konsistent in

vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, Body Mass Index (BMI) und

Status der Nierenfunktion.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen während der

Behandlungsphase. In dieser Studie war das Auftreten von schweren Blutungen in beiden

Apixaban-Dosierungen nicht statistisch unterschiedlich zu Placebo. Es gab keinen statistisch

signifikanten Unterschied im Auftreten von schweren + CRNM-Blutungen, leichten Blutungen

oder allen Blutungen zwischen dem Apixaban 2,5 mg Arm und dem Placebo-Arm (siehe Tabelle

11).

Tabelle 11:

Ergebnisse für Blutungen in der AMPLIFY-EXT-Studie

Apixaban

Apixaban

Placebo

Relatives Risiko (95 % KI)

2,5 mg

(N=840)

5,0 mg

(N=811)

(N=826)

Apix 2,5 mg

vs. Placebo

Apix 5,0 mg

vs. Placebo

n (%)

schwer

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

schwer +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

CRNM

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

leicht

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

Alle

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

(0,93; 1,65)

1,65

(1,26; 2,16)

Bestätigte schwere gastrointestinale Blutungen (nach ISTH) traten bei 1 (0,1 %) mit Apixaban

5 mg (2x-täglich)-behandelten Patienten, bei keinem mit Apixaban 2,5mg (2x täglich)-behandelten

Patienten und bei 1 (0,1 %) mit Placebo-behandelten Patienten auf.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Apixaban eine Zurückstellung von der Verpflichtung

zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei

venöser und arterieller Embolie und Thrombose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen

zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt bei Dosierungen bis zu 10 mg etwa 50 %.

Apixaban wird rasch resorbiert und die maximale Konzentration (C

) wird 3 bis 4 Stunden nach

der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit

Nahrung keinen Einfluss auf die AUC oder die C

von Apixaban. Apixaban kann unabhängig

von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Apixaban zeigt bei oraler Gabe von bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik, wobei die

Exposition proportional zur Dosis zunimmt. Bei Dosen ≥ 25 mg zeigt Apixaban eine durch die

Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit.

Die Expositionsparameter für Apixaban zeigen eine geringe bis mäßige Variabilität, die sich in

einer intraindividuellen und interindividuellen Variabilität mit einem VK von ca. 20 % bzw. ca.

30 % äußert.

Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von zwei zerstoßenen und in 30 ml Wasser

gelösten 5 mg Tabletten, war die Exposition vergleichbar mit derjenigen Exposition nach

Einnahme von 2 ganzen 5 mg Tabletten. Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von

zwei zerstoßenen 5 mg Tabletten mit 30 g Apfelmus, waren C

um 21 % und AUC um 16 %

geringer als nach Einnahme von 2 ganzen 5 mg Tabletten. Die verringerte Exposition wird nicht als

klinisch relevant angesehen.

Nach der Verabreichung einer zerstoßenen 5 mg Apixaban Tablette, welche in 60 ml D5W gelöst

und über eine Magensonde zugeführt wurde, war die Exposition vergleichbar mit der Exposition

wie sie in anderen klinischen Studien zu sehen war, in welchen gesunde Probanden eine einzelne

5 mg Apixaban Tabletten-Dosis einnahmen.

In Anbetracht des vorhersagbaren, Dosis-proportionalen pharmakokinetischen Profils von

Apixaban sind die Resultate zur Bioverfügbarkeit aus den durchgeführten Studien auch auf

niedrigere Apixaban-Dosen übertragbar.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt etwa 87 %. Das Verteilungsvolumen (Vss) liegt

bei etwa 21 Liter.

Biotransformation und Elimination

Apixaban hat mehrere Eliminationswege. Beim Menschen wurden etwa 25 % der verabreichten

Dosis von Apixaban in Form von Metaboliten wieder gefunden, der Großteil davon in den Fäzes.

Die renale Ausscheidung von Apixaban macht etwa 27 % der Gesamt-Clearance aus. Zusätzliche

Beiträge durch biliäre und direkte intestinale Ausscheidung wurden in klinischen und

nichtklinischen Studien festgestellt.

Die Gesamt-Clearance von Apixaban beträgt etwa 3,3 l/h und die Halbwertzeit rund 12 Stunden.

O-Demethylierung und Hydroxylierung an der 3-Oxopiperidinyl-Gruppe sind die Hauptwege der

Biotransformation. Apixaban wird im Wesentlichen über CYP3A4/5 und in geringerem Umfang

von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2J2 metabolisiert. Unverändertes Apixaban ist beim Menschen

die wichtigste Wirkstoffkomponente im Plasma, ohne dass wirksame Metaboliten im Blut

zirkulieren.

Apixaban ist Substrat der Transportproteine P-gp und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Ältere Patienten

Ältere Patienten (> 65 Jahre) zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten, wobei

die mittleren AUC-Werte etwa 32 % höher lagen und keine Unterschiede im C

-Wert bestanden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Maximalkonzentration von Apixaban.

Messungen der Kreatinin-Clearance ergaben eine Korrelation zwischen Abnahme der

Nierenfunktion und der Zunahme der Apixaban-Exposition. Bei leichter (Kreatinin-Clearance 51–

80 ml/min), mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 – 50 ml/min) bzw. schwerer (Kreatinin-Clearance

15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung waren die Plasmakonzentrationen von Apixaban im

Vergleich zu Personen mit normaler Kreatinin-Clearance um 16 %, 29 % bzw. 44 % erhöht. Eine

beeinträchtigte Nierenfunktion hatte keinen erkennbaren Effekt auf das Verhältnis zwischen der

Plasmakonzentration von Apixaban und der Anti-FXa-Aktivität.

Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) war die

Apixaban-AUC um 36 % erhöht, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban direkt im Anschluss

an eine Hämodialyse verabreicht wurde, verglichen mit der AUC bei Probanden mit normaler

Nierenfunktion.

Eine Hämodialyse, die zwei Stunden nach der Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban

begonnen wurde, verringerte die Apixaban-AUC in diesen ESRD- Probanden um 14 %, was einer

Apixaban-Dialyse-Clearance von 18 ml/min entspricht. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die

Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer Apixaban-Überdosis ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Studie zum Vergleich von 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Stadium A Score 5 [n = 6] und Score 6 [n = 2]) und 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung

(Child-Pugh Stadium B Score 7 [n = 6] und Score 8 [n = 2]) mit 16 gesunden Kontrollpersonen war

die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nach einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban bei

Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Veränderungen der Anti-Faktor Xa-

Aktivität und der INR waren bei Personen mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung und

gesunden Personen vergleichbar.

Geschlecht

Die Apixaban-Exposition war bei Frauen um etwa 18 % höher als bei Männern.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Ergebnisse für alle Phase I-Studien zeigten keinen erkennbaren Unterschied in der

Pharmakokinetik von Apixaban zwischen Personen weißer Hautfarbe/Kaukasiern, Asiaten und

Personen schwarzer Hautfarbe/Afroamerikanern. Die Ergebnisse einer populations-

pharmakokinetischen Studie bei Patienten, die Apixaban erhielten, standen generell in Einklang mit

den Phase I-Ergebnissen.

Körpergewicht

Im Vergleich zur Apixaban-Exposition bei Personen mit einem Körpergewicht von 65 bis 85 kg

war ein Körpergewicht von > 120 kg mit einer um etwa 30 % geringeren Exposition verbunden

und ein Körpergewicht von < 50 kg war mit einer um etwa 30 % höheren Exposition verbunden.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Beziehung zwischen den Apixaban-

Plasmakonzentrationen und verschiedenen PD-Endpunkten (Anti-Faktor Xa-Aktivität, INR, PT,

aPTT) wurde über einen breiten Dosisbereich (0,5–50 mg) untersucht. Die Beziehung zwischen der

Apixaban-Plasmakonzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivität konnte am besten mit einem

linearen Modell beschrieben werden. Die PK/PD Beziehung bei Patienten stimmte mit derjenigen

bei gesunden Personen überein.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei

wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Fertilität und embryofetalen

Entwicklung und juveniler Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für

den Menschen erkennen.

Die wichtigsten beobachteten Auswirkungen in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe

standen in Zusammenhang mit der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban auf

Blutkoagulationsparameter. In den Toxizitätsstudien wurde eine geringe bis keine Blutungsneigung

beobachtet. Da diese Beobachtung jedoch möglicherweise auf eine geringere Sensitivität der

nichtklinischen Spezies im Vergleich zum Menschen zurückzuführen ist, sollten diese Ergebnisse

bei der Extrapolation auf den Menschen mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Milch bei Ratten wurde ein hohes Verhältnis zwischen der Konzentration in der Milch und

der Plasmakonzentration in den Muttertieren (C

ca. 8, AUC ca. 30) festgestellt, möglicherweise

aufgrund eines aktiven Transportes in die Milch.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Triacetin

Eisen(III)-oxid (E172).

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung: 2 Jahre

Ungeöffnete Flasche: 4 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch der Flasche

:

30 Tage

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 14, 20, 28, 56, 60, 100x1, 168 und

200 Filmtabletten.

HDPE Flaschen mit 60 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Denk Pharma GmbH & Co. KG

Prinzregentenstraße 79

81675 München

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2204490.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10.05.2021

10.

STAND DER INFORMATION

Juni 2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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