Amitiza 24 Mikrogramm Weichkapseln

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

07-03-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

07-03-2018

Wirkstoff:
LUBIPROSTON
Verfügbar ab:
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
ATC-Code:
A06AX03
INN (Internationale Bezeichnung):
lubiprostone
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
136176
Berechtigungsdatum:
2015-05-08

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

AMITIZA 24 Mikrogramm Weichkapseln

Wirkstoff: Lubiproston

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle

Identifizierung

neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können

dabei helfen,

indem

jede

auftretende

Nebenwirkung

melden.

Hinweise

Meldung

Nebenwirkungen,

siehe

Ende

Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist AMITIZA und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von AMITIZA beachten?

Wie ist AMITIZA einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist AMITIZA aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist AMITIZA und wofür wird es angewendet?

AMITIZA-Kapseln wirken, indem sie die Menge von Flüssigkeiten im Darm erhöhen. Dadurch wird

der Abgang des Stuhls erleichtert und das Gefühl von Unwohlsein und die mit Verstopfung

einhergehenden erschwerten Defäkationen gelindert.

AMITIZA wird zur Behandlung von chronischer Verstopfung verwendet.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von AMITIZA beachten?

AMITIZA darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Lubiproston oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn bei Ihnen ein Darmverschluss vorliegt,

wenn Sie jünger als 18 Jahre alt sind. Es liegen keine Informationen zur Verwendung von

AMITIZA bei Personen unter 18 Jahren vor.

Dieses Arzneimittel enthält die Zuckerart Sorbitol. Bitte nehmen Sie AMITIZA erst nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer

Zuckerunverträglichkeit leiden. Nehmen Sie AMITIZA nicht ein, wenn Sie glauben, dass einer dieser

Punkte auf Sie zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von AMITIZA ist erforderlich,

da es möglich ist, dass Ihnen nach der Einnahme von AMITIZA schlecht wird (Übelkeit).

AMITIZA zusammen mit Nahrungsmitteln einzunehmen, hilft, die Übelkeit zu reduzieren.

wenn bei Ihnen bestimmte Symptome, wie z. B. schwere Magenschmerzen oder -krämpfe

auftreten. In diesem Fall kann es sein, dass Ihr Arzt überprüfen muss, ob in Ihrem Darm ein

Verschluss oder eine Entzündung vorliegt. Wenn bei Ihnen eines dieser Probleme besteht, ist

AMITIZA eventuell für Sie nicht geeignet.

wenn Sie schweren Durchfall haben, da Sie AMITIZA dann nicht einnehmen dürfen. Während

der Einnahme von AMITIZA kann es zu Durchfall kommen. Wenn bei Ihnen schwerer

Durchfall auftritt, informieren Sie Ihren Arzt.

da es möglich ist, dass Sie sich manchmal kurz nach der Einnahme von AMITIZA kurzatmig

fühlen oder in der Brust ein Engegefühl verspüren. Dies klingt für gewöhnlich innerhalb von

wenigen Stunden ab. Wenn Sie jedoch besorgt sind, kontaktieren Sie bitte Ihren Arzt, der Ihnen

helfen wird, bevor Sie die Einnahme mit AMITIZA fortsetzen.

Einnahme von AMITIZA mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen. Dazu

gehören auch rezeptfreie Behandlungen, die Sie in der Apotheke oder einem Supermarkt kaufen

können.

Einnahme von AMITIZA zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

AMITIZA muss zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen und die Kapseln müssen ganz mit

ausreichend Wasser geschluckt werden. Die Einnahme von AMITIZA zusammen mit

Nahrungsmitteln kann die Symptome der Übelkeit reduzieren.

Schwangerschaft und Stillzeit

AMITIZA wurde bei schwangeren Frauen bisher nicht untersucht und darf nicht während einer

Schwangerschaft oder von Frauen im gebärfähigen Alter ohne Verhütungsmaßnahmen eingenommen

werden.

Es ist nicht bekannt, ob AMITIZA beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da viele

Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potentials für schwerwiegende

Nebenwirkungen durch AMITIZA beim gestillten Säugling darf es während der Stillzeit nicht

verwendet werden.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Wenn bei Ihnen eine Nebenwirkung von AMITIZA auftritt, die Auswirkungen auf Ihre

Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat, nehmen Sie nicht am

Straßenverkehr teil und bedienen Sie keine Maschinen.

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und die Verkehrstüchtigkeit

!

beeinträchtigen.

AMITIZA enthält Sorbitol

Nehmen Sie AMITIZA erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie

unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3.

Wie ist AMITIZA einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Anwendung nur bei Erwachsenen: Die empfohlene Dosis ist eine 24-Mikrogramm-Kapsel zweimal

täglich. Sie dürfen AMITIZA nur über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen einnehmen. Wenn Sie

nicht nach frühestens 2 Wochen auf AMITIZA ansprechen, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Nehmen Sie AMITIZA zu den Mahlzeiten zusammen mit Wasser ein. AMITIZA kann bei Ihnen

Übelkeit verursachen und die Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln kann dagegen helfen. Die

Kapseln müssen ganz geschluckt und nicht zerkleinert oder gekaut werden.

Ihr Arzt muss Ihren Bedarf für eine Fortsetzung der Behandlung regelmäßig bewerten.

Wenn Sie eine größere Menge von AMITIZA eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie aus Versehen zu viele Kapseln einnehmen, ist bei Ihnen die Wahrscheinlichkeit für

Nebenwirkungen höher. Sie müssen umgehend Ihren Arzt oder Apotheker kontaktieren. Sofern

möglich, nehmen Sie Ihre Flasche mit den Kapseln mit und zeigen Sie diese dem Arzt oder

Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von AMITIZA vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis AMITIZA vergessen haben, lassen Sie diese Dosis aus. Nehmen Sie nicht die

doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Warten Sie stattdessen bis

zur nächsten geplanten Einnahmezeit und nehmen Sie dann Ihre normale Dosis ein.

Wenn Sie die Einnahme von AMITIZA abbrechen

Nehmen Sie AMITIZA immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Wenn Sie die Einnahme von

AMITIZA abbrechen, können Ihre Symptome zurückkehren. Wenn Sie glauben, dass Sie an einer

Nebenwirkung von AMITIZA leiden, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Die häufigste (betrifft mehr als 1 von 10 Patienten) von Personen unter Behandlung mit AMITIZA

berichtete Nebenwirkung war Übelkeit, wobei Durchfall und Kopfschmerzen ebenfalls häufig

berichtet wurden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen schwere Übelkeit auftritt. Ihr Arzt kann Ihnen andere

Möglichkeiten zur Behandlung Ihrer Übelkeit empfehlen. Wenn bei Ihnen Übelkeit auftritt, kann die

Einnahme von AMITIZA zusammen mit Nahrungsmitteln die Symptome reduzieren.

Wenn bei Ihnen während der Behandlung schwerer Durchfall auftritt bzw. sich Ihr Durchfall

verschlimmert, informieren Sie umgehend Ihren Arzt.

Sonstige häufige (betrifft mehr als 1 von 100 Patienten) von Personen unter Behandlung mit

AMITIZA berichtete Nebenwirkungen schließen Bauchschmerzen, Bauchauftreibung, Blähungen,

weicher Stuhl, Schwindel, erhöhte Herzfrequenz, Ödem, Müdigkeit, Unwohlsein/Schmerzen in der

Brust, Kurzatmigkeit, Bauchbeschwerden, Magenverstimmung, trockener Mund, übermäßiges

Schwitzen, Hitzewallungen und Magenbeschwerden ein.

Gelegentlich (betrifft mehr als 1 von 1000 Patienten) wurden die folgenden Nebenwirkungen

berichtet: Erbrechen, gelegentliche Ohnmacht und Muskelkrämpfe.

Auch grippeähnliche Symptome, Engegefühl im Hals, allergische Reaktionen/Ausschlag, niedriger

Blutdruck und unzureichende Blutversorgung zum Dickdarm, die zu Entzündung führt (ischämische

Dickdarmentzündung) wurden als Nebenwirkungen berichtet, jedoch ist eine präzise Schätzung der

Häufigkeit nicht möglich.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist AMITIZA aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf. Halten Sie das Behältnis fest

verschlossen.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel im Originalbehältnis. Nach dem Öffnen müssen Sie das

Arzneimittel innerhalb von 4 Wochen aufbrauchen. Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton nach „Verwendbar bis:“

angegeben Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was AMITIZA enthält

Der Wirkstoff ist Lubiproston.

Eine Weichkapsel enthält 24 Mikrogramm Lubiproston

Die sonstigen Bestandteile sind mittelkettige Triglyceride, Gelatine, Sorbitol (E420) und

gereinigtes Wasser.

Außen auf jede Weichkapsel ist mit schwarzer Tinte eine Aufschrift aufgedruckt. Die

Bestandteile der Tinte sind Propylenglykol, schwarzes Eisenoxid, Polyvinylacetatphthalat und

Polyethylenglykol.

Wie AMITIZA aussieht und Inhalt der Packung

AMITIZA ist als bernsteinfarbige, ovale, weiche Gelatinekapsel mit der Aufschrift „SPI“ auf einer

Seite erhältlich. Jede Kapsel enthält 24 Mikrogramm Lubiproston. Jede Flasche enthält 28 oder 56

Kapseln AMITIZA.

Pharmazeutische Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Takeda Pharma Ges.m.b.H.

EURO PLAZA, Gebäude F

Technologiestraße 5

A-1120 Wien

Österreich

Hersteller:

Takeda GmbH (Plant Singen)

Robert Bosch Straße 8

78224 Singen

Deutschland

Z.Nr.: 136176

Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem

örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Dezember 2016.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle

Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind

aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von

Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AMITIZA 24 Mikrogramm Weichkapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Weichkapsel enthält 24 Mikrogramm Lubiproston.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: flüssiges Sorbitol, teilweise dehydriert, weniger als 10

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Weichkapseln.

Eine ovale, bernsteinfarbene Kapsel mit der Prägung „SPI“.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Lubiproston wird angewendet zur Behandlung von chronisch-idiopathischer Verstopfung bei

Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine Diät und sonstige nicht-pharmakologische Maßnahmen

(z. B. Aufklärungsmaßnahmen, körperliche Aktivität) unzureichend sind.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene (> 18 Jahre)

Empfohlene Dosierung: zweimal täglich eine 24-Mikrogramm-Kapsel. Ein Zyklus zur Behandlung

von Verstopfung mit Lubiproston beträgt 2 bis 4 Wochen.

Die Wirksamkeit über 4 Wochen hinaus wurde nicht in placebokontrollierten Studien untersucht

(siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung mit Lubiprostone muss abgebrochen werden, wenn der Patient

nicht frühestens nach 2 Wochen auf die Behandlung anspricht.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Altersabhängige Dosierungsänderungen sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Lubiproston bei Kindern und Jugendlichen im Alter von

unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 5.2

beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Bei

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C)

muss die Anfangsdosierung auf 24 Mikrogramm gesenkt werden (1 Kapsel einmal täglich nach dem

Frühstück oder Abendessen). Wird diese Anfangsdosis vertragen und wurde nach einem

angemessenen Behandlungsintervall noch kein ausreichendes Ansprechen erreicht, kann die Dosis auf

die volle Dosierung (eine 24-Mikrogramm-Kapsel zweimal täglich) mit entsprechender Überwachung

des Patientenansprechens erhöht werden.

Art der Anwendung

Lubiproston Weichkapseln sollten zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die

Kapseln müssen unzerteilt mit ausreichend Wasser geschluckt werden.

4.3

Gegenanzeigen

Lubiproston darf bei Patienten mit anamnestisch bekannter oder vermuteter mechanischer

gastrointestinaler Obstruktion nicht verwendet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 sonstigen Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Wirksamkeit von Lubiprostone über 4 Wochen hinaus wurde nicht in placebokontrollierten

Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb darf die Behandlung mit Lubiprostone nicht über 4

Wochen hinausgehen. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn der Patient nicht frühenstens

nach 2 Wochen auf Lubiprostone anspricht.

Bei Patienten, die Lubiproston einnehmen, kann Übelkeit auftreten (siehe Abschnitt 4.8). In diesem

Fall kann die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung (vorzugsweise eine Mahlzeit) zusammen mit

Lubiproston die Symptome von Übelkeit reduzieren.

Lubiproston darf Patienten mit schwerer Diarrhö nicht verschrieben werden. Patienten müssen sich

des möglichen Auftretens einer Diarrhö während der Behandlung bewusst sein. Patienten müssen

angewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn bei ihnen schwere Diarrhö auftritt (siehe

Abschnitt 4.8).

Das Auftreten von Dyspnoe oder Unwohlsein/Schmerzen in der Brust (für gewöhnlich beschrieben als

ein Engegefühl in der Brust und/oder Schwierigkeiten beim Einatmen) kurz nach der Einnahme von

Lubiproston wurde berichtet, weshalb einige Patienten die Behandlung abbrachen (siehe

Abschnitt 4.8). Diese Symptome klingen für gewöhnlich innerhalb von wenigen Stunden nach der

Einnahme ab, jedoch wurde bei nachfolgenden Dosen häufig ein erneutes Auftreten berichtet. Wenn

diese Symptome auftreten, muss der Patient ärztlichen Rat einholen, bevor er die Behandlung fortsetzt.

Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine gastrointestinale Obstruktion hindeuten, muss der

behandelnde Arzt vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie mit Lubiproston eine gründliche

Untersuchung durchführen, um solche Beschwerden auszuschließen.

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C)

muss die Anfangsdosierung auf 24 Mikrogramm gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten

mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann es zu einer höheren systemischen

Arzneimittelexposition kommen (siehe Abschnitt 4.8). Wird diese Anfangsdosis vertragen und wurde

jedoch nach einem angemessenen Behandlungsintervall noch kein ausreichendes Ansprechen erreicht,

kann die Dosis auf die volle Dosierung (eine 24-Mikrogramm-Kapsel zweimal täglich) mit

entsprechender Überwachung des Patientenansprechens erhöht werden.

Da als Bestandteil Sorbitol verwendet wird, dürfen Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-

Intoleranz dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine In-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen von

In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen ist die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen mit

anderen Arzneimitteln gering.

In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Cytochrom-P450-Isoenzyme am

Metabolismus von Lubiproston nicht beteiligt sind. Weitere In-vitro-Studien zeigen, dass die

mikrosomale Carbonylreduktase bei der extensiven Biotransformation von Lubiproston zum

Metaboliten M3 beteiligt sein könnte.

Außerdem zeigen In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen, dass Lubiproston die

Cytochrom-P450-Isoformen 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 oder 2E1 nicht hemmt, und In-

vitro-Studien mit primären Kulturen menschlicher Hepatozyten zeigen keine Induktion der

Cytochrom-450-Isoformen 1A2, 2B6, 2C9 und 3A4 durch Lubiproston.

Basierend auf den verfügbaren Informationen werden keine durch Plasmaproteinbindung oder

Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen klinischer Signifikanz erwartet.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lubiproston bei

Schwangeren vor. Studien bei Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Lubiproston darf nicht während der Schwangerschaft und nicht von Frauen im gebärfähigen Alter

ohne Verhütungsmassnahmen eingenommen werden.

Patientinnen, die schwanger werden oder planen, schwanger zu werden, muss empfohlen werden, die

Risiken und Nutzen einer fortgesetzten Lubiproston therapie während der Schwangerschaft

abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Lubiproston oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. In

Tierstudien waren nach oraler Gabe von Lubiproston weder Lubiproston noch dessen aktive

Metaboliten in der Muttermilch nachweisbar. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht

ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf

die Behandlung mit Lubiproston verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Lubiproston zu

unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Lubiproston hatte keine Wirkung auf die Fertilität und Reproduktionsfunktion von männlichen und

weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Lubiproston wurde bei 301 Patienten in 3 pivotalen klinischen Studien untersucht.

Während der zu Lubiproston durchgeführten pivotalen klinischen Studien wurden eine Reihe von

Nebenwirkungen berichtet. Die häufigste von Patienten unter Behandlung mit Lubiproston berichtete

Nebenwirkung war Übelkeit, wobei Diarrhö und Kopfschmerzen ebenfalls häufig berichtet wurden.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen führten in den klinischen Pivotalstudien bei 8 % der Patienten

zu einem vorzeitigen Studienabbruch.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Marktzulassung bei erwachsenen

Patienten

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert und werden in der nachfolgenden

Tabelle 1 dargestellt. Die Häufigkeit-Kategorie schließt alle berichteten Ereignisse leichter,

mittelschwerer oder schwerer Intensität ein.

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse dargestellt und nach Häufigkeit berichtet:

sehr häufig

kann mehr als 1 von 10 Behandelte betreffen

häufig

kann bis zu 1 von 10 Behandelte betreffen

gelegentlich

kann bis zu 1 von 100 Behandelte betreffen

selten

kann bis zu 1 von 1000 Behandelte betreffen

sehr selten

kann bis zu 1 von 10000 Behandelte betreffen

nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Innerhalb jeder einzelnen Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen hinsichtlich Schweregrad in

absteigender Reihenfolge aufgeführt.

Ereignisse, die mit einer Häufigkeit von ‚Nicht bekannt‘ angegeben werden, wurden in der Post-

Marketing Überwachung identifiziert.

Tabelle 1:

Nebenwirkungen für Lubiproston in klinischen Studien und der Post-Marketing

Überwachung bei erwachsenen Patienten

Häufigkeit

Systemorganklasse

Sehr häufig

(≥1/10)

Häufig

(≥1/100, <1/10)

Gelegentlich

(≥1/1.000, ≤1/100)

Nicht bekannt

(aus Post-Marketing

Überwachung)

Herzerkrankungen

Palpitationen*

Tachykardie

(einschließlich erhöhter

Herzfrequenz)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit*

Diarrhö*

Abdominale

Distension*

Blähungen*

Bauchbeschwerden*

Bauchschmerzen*

Dyspepsie*

Erbrechen*

Ischämische

Dickdarmentzündung

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Ödem

(einschließlich

peripheres)*

Brustbeschwerden*

Schmerzen in der

Brust*

Grippeähnliche

Erkrankung

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit

(allergische Reaktionen)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe*

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen*

Schwindel*

Synkope*

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe*

Engegefühl im Rachen

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Hyperhidrose

Ausschlag/Urtikaria

Gefäßerkrankungen

Hitzewallungen*

Niedriger Blutdruck

*Kennzeichnet beobachtete Nebenwirkung in klinischen Studien und der Post-Marketing

Überwachung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Übelkeit

Übelkeit ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die in pivotalen klinischen Studien zu

Lubiproston beobachtet wurde: bei 23,6 % der Patienten trat mindestens ein behandlungsbedingtes

Ereignis mit Übelkeit auf; jedoch berichteten 93 % dieser Patienten nur ein einziges Ereignis unter

Behandlung mit Lubiproston. Von allen berichteten Ereignissen mit Übelkeit waren 93,7 % leicht bis

mittelschwer und 4,0 % der Patienten brachen die Behandlung infolge von Übelkeit ab. Die Einnahme

von Lubiproston zusammen mit Nahrungsmitteln reduziert nachweislich die Symptome von Übelkeit

(siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Diarrhö

In pivotalen klinischen Studien zu Lubiproston trat bei 8,3 % der Patienten, die zweimal täglich

Lubiproston erhielten, eine Diarrhö als Nebenwirkung auf; die Mehrheit der Diarrhö-Ereignisse

(89,7 %) wurde als leicht bis mittelschwer eingestuft, und nur 1,3 % der Patienten brachen die

Behandlung infolge von Diarrhö ab.

Dyspnoe

In pivotalen klinischen Studien wurde Dyspnoe als Nebenwirkung bei 1,7 % der behandelten

Population berichtet. Auch wenn keine von ihnen als schwerwiegende Nebenwirkung eingestuft

wurde, brachen einige Patienten die Studienbehandlung aufgrund dieser Nebenwirkungen ab. Unter

Verwendung von Lubiproston wurde in der Post-Marketing Überwachung Dyspnoe mehrfach als

Nebenwirkung berichtet. Die meisten Fälle wurden nicht als schwerwiegende Nebenwirkungen

eingestuft, aber einige Patienten brachen die Therapie aufgrund von Dyspnoe ab. Diese Ereignisse

wurden für gewöhnlich als ein Engegefühl in der Brust und/oder Schwierigkeiten beim Einatmen

beschrieben und traten für gewöhnlich akut innerhalb von 30-60 Minuten nach der ersten Dosis auf.

Sie klingen für gewöhnlich innerhalb von wenigen Stunden nach der Einnahme der Dosis ab, jedoch

wurde bei nachfolgenden Dosen häufig ein erneutes Auftreten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurde eine klinische Studie zum Vergleich des pharmakokinetischen Profils und Sicherheitsprofils

von Lubiproston bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klasse B oder C) gegenüber einer Kontrollgruppe mit gesunden Patienten durchgeführt. Von ungefähr

der Hälfte der Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nach der Einnahme von Lubiproston

Nebenwirkungen berichtet; bei den gesunden Patienten der Kontrollgruppe wurden keine

Nebenwirkungen berichtet. Beobachtete behandlungsbezogene Nebenwirkungen schlossen Diarrhö,

trockenen Mund und Kopfschmerzen mit meist leichtem Schweregrad ein. Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung oder mit höherer Dosis wurde ein Trend zu einer höheren Anzahl von

berichteten Nebenwirkungen beobachtet. Die Sicherheitsergebnisse dieser Studie deuten darauf hin,

dass die Anpassung des Dosierungsschemas die Verträglichkeit des Arzneimittels bei Patienten mit

schwerer Leberfunktionsstörung verbessern wird (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Ältere Patienten

In den klinischen Studien war die Häufigkeit der meisten Nebenwirkungen in den verschiedenen

Altersgruppen oder Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

In einer klinischen Studie berichteten die Patienten, die Lubiproston in einer supratherapeutischen

Dosierung einnahmen (144 Mikrogramm; das 6-fache der empfohlenen einmaligen Dosis), mehrere

Nebenwirkungen mit einer höheren Inzidenz als die bei der empfohlenen Dosis beobachteten.

Insbesondere traten bei Patienten vermehrt Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel, Hitzewallungen,

Würgen und Dyspnoe auf. Wenn es zu einer Überdosis kommt, muss der Patient symptomatisch

behandelt werden, bei Bedarf müssen unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: A06AX Sonstige Laxativa, ATC-Code: A06AX03

Wirkmechanismus

Lubiproston ist ein Proston, ein lokal wirkender Chloridkanal-Aktivator, der die Sekretion einer

chloridreichen Darmflüssigkeit fördert, ohne die Elektrolytkonzentrationen im Serum zu verändern.

Lubiproston entfaltet seine Wirkung durch spezifische Aktivierung von CIC-2, einem normalen

Bestandteil der apikalen Membran des menschlichen Darms, auf eine von Proteinkinase A

unabhängige Weise. Durch die verstärkte Sekretion von Darmflüssigkeit erhöht Lubiproston die

Motilität im Darm, erleichtert dadurch den Abgang des Stuhls und lindert die Symptome der

chronisch-idiopathischen Verstopfung.

Patch-Clamp-Studien an menschlichen Zelllinien haben gezeigt, dass der Hauptanteil der positiven

biologischen Aktivität von Lubiproston und dessen Metaboliten nur am apikalen (luminalen) Teil des

gastrointestinalen Epithels beobachtet wird.

Außerdem konnte in ex-vivo-Studien an ischämischem Schweinedarm gezeigt werden, dass die

Aktivierung von ClC-2 durch Lubiproston die Wiederherstellung der Barrierefunktion der Mucosa

durch Wiederherstellung von Tight-Junction-Proteinkomplexen stimuliert.

Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Es wurden drei placebokontrollierte Doppelblindstudien mit ähnlichem Design bei Patienten mit

chronisch-idiopathischer Verstopfung durchgeführt. Verstopfung wurde definiert als weniger als drei

spontane Defäkationen pro Woche ohne Verwendung einer Notfallmedikation (Klistier oder

Suppositorium). Insgesamt wurden 603 Patienten randomisiert; 301 Patienten erhielten zweimal

täglich Lubiproston (48 Mikrogramm/Tag) und 302 erhielten zweimal täglich Placebo für 4 Wochen.

Der primäre Endpunkt von zwei Studien war die Häufigkeit der spontanen Defäkation in Woche 1; in

der dritten Studie war der primäre Endpunkt die Veränderung gegenüber Baseline hinsichtlich der

Häufigkeit der spontanen Defäkation in Woche 1. In allen Studien wurde nachgewiesen, dass bei mit

Lubiproston behandelten Patienten häufigere spontane Defäkationen vorlagen und die Veränderungen

nach der Behandlung gegenüber Baseline hinsichtlich der Häufigkeit der spontanen Defäkationen

während Woche 1 im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten signifikant zugenommen hatten.

In allen Studien wurden in den Wochen 2–4 der Behandlung ähnliche Resultate beobachtet wie in

Woche 1.

In allen Studien konnte gezeigt werden, dass der prozentuale Anteil der Patienten, die spontane

Defäkationen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Einnahme aufwiesen, bei der Lubiproston-

gruppe höher war als bei der Placebogruppe: 57 % vs. 37 %, (Studie 1); 63 % vs. 32 %, (Studie 2);

58 % vs. 31 % (Studie 3). Außerdem war die Zeitspanne bis zur ersten spontanen Defäkation in der

Lubiproston -Gruppe kürzer als in der Placebogruppe.

Anzeichen und Symptome, die mit Verstopfung im Zusammenhang stehen, wie beispielsweise

Bauchauftreibung, Bauchbeschwerden, Stuhlkonsistenz und Anspannung sowie die Einstufung des

Schweregrads der Verstopfung und die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung, wurden mit

Lubiproston im Vergleich zu Placebo ebenfalls verbessert.

Die Resultate waren in Subpopulationsanalysen bezüglich Geschlecht, ethnischer Herkunft und älteren

Patienten konsistent.

In klinischen Studien wurde ein Elektrolytungleichgewicht nicht als schwerwiegende Nebenwirkung

berichtet und bei Patienten unter Behandlung mit Lubiproston wurden keine signifikanten

Veränderungen der Serum-Elektrolytwerte beobachtet.

Nach 4 Wochen Behandlung mit zweimal täglich Lubiproston zeigte sich nach Absetzen von

Lubiproston kein Absetzphänomen (Rebound-Phänomen).

Es wurden vier offene, klinische Langzeitstudien über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten,

die unter chronisch-idiopathischer Verstopfung litten, durchgeführt. Mit Ausnahme einer Studie wurde

Lubiproston eingenommen wenn nötig. Die gewählte Dosierung betrug 24 Mikrogramm zweimal

täglich. Diese Studien schlossen 1087 Patienten ein, die über einen Zeitraum von 24 Wochen (eine der

Studien) bzw. 48 Wochen behandelt wurden. Diese Studien belegten, dass Lubiproston

Bauchauftreibung, Bauchbeschwerden und den Schweregrad der Verstopfung über die jeweiligen

Behandlungsperioden verringerte.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Lubiproston von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei der

Behandlung von chronischer Verstopfung zurückgestellt.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Lubiproston weist nach der oralen Einnahme eine geringe systemische Verfügbarkeit auf, und die

Konzentration von Lubiproston im Plasma ist unter der Nachweisgrenze (10 pg/ml). Deshalb können

die sonst üblichen pharmakokinetischen Parameter, wie z. B. Area under the curve (AUC),

Höchstkonzentration C

und Halbwertzeit t

nicht zuverlässig berechnet werden. Die

pharmakokinetischen Parameter von M3 (des einzigen messbaren aktiven Metaboliten) wurden jedoch

bestimmt. Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von M3, wenn Lubiproston

oral eingenommen wird. Auch bestehen zwischen westlichen und japanischen Studienteilnehmern

keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Resorption

Die maximale Plasmakonzentration von M3 nach einer einmaligen oralen Dosis von 24 Mikrogramm

Lubiproston ist nach ca. 1,10 Stunden zu beobachten. Der C

war 41,5 pg/ml und die mittlere AUC

betrug 57,1 pg/Std./ml bei westlichen Studienteilnehmern. Bei westlichen Studienteilnehmern steigt

die AUC

von M3 proportional zur Dosierung nach je einer einmaligen Dosis von 24 Mikrogramm

und 144 Mikrogramm Lubiproston.

Verteilung

In-vitro-Proteinbindungsstudien zeigen, dass Lubiproston zu ca. 94 % an menschliche Plasmaproteine

gebunden wird.

Biotransformation

Studien zeigen, dass Lubiproston schnell und extensiv metabolisiert wird, und zwar durch Reduktion

an der Position 15, β-Oxidation der α-Ketten und ω-Oxidation der ω-Ketten. Diese

Biotransformationen scheinen durch die ubiquitär exprimierte Carbonylreduktase vermittelt zu

werden. M3, ein aktiver Metabolit von Lubiproston bei Mensch und Tier, wird durch die Reduktion

der Carbonylgruppe an der 15-Hydroxy-Gruppe gebildet, die sowohl aus α-Hydroxy- wie auch β-

Hydroxy-Epimeren besteht. Tierstudien haben ergeben, dass der Metabolismus von Lubiproston im

Magen und Jejunum rasch erfolgt, sehr wahrscheinlich ohne systemische Absorption. Es darf

angenommen werden, dass dies beim Menschen gleich ist, und Studien zum Metabolismus von

Lubiproston haben gezeigt, dass M3 im Plasma in einer Konzentration von weniger als 10 % der

Konzentration der oral verabreichten Lubiproston-Dosis beobachtet wird.

Elimination

Lubiproston konnte im Plasma nicht nachgewiesen werden, M3 hat jedoch eine Halbwertzeit von 0,9

bis 1,4 Stunden. Nach einer einmaligen oralen Dosis von 72 Mikrogramm ³H-markiertem Lubiproston

wurden 60 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität innerhalb von 24 Stunden im Urin

ausgeschieden und 30 % innerhalb von 168 Stunden im Stuhl nachgewiesen. Lubiproston und M3

werden beim Menschen nur in Spuren im Stuhl gefunden.

Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln

Es wurde eine Studie mit einer einmaligen Dosis von 72 Mikrogramm ³H-markiertem Lubiproston

durchgeführt, um die Möglichkeit eines Nahrungsmitteleffekts auf die Absorption, den Metabolismus

und die Exkretion von Lubiproston zu evaluieren. Pharmakokinetische Parameter der

Gesamtradioaktivität zeigten, dass die C

um 55 % sinkt, während die AUC

0-∞

unverändert bleibt,

wenn Lubiproston zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird.

Kinder und Jugendliche

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 24 Mikrogramm Lubiproston betrug bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 7 bis 16 Jahren mit chronisch-idiopathischer Verstopfung die mittlere C

bzw. AUC

von M3 41,8 pg/ml bzw. 58,5 pgh/ml. Die Absorption von Lubiproston bei Kindern und

Jugendlichen ist mit der bei mit 24 Mikrogramm Lubiproston behandelten erwachsenen Patienten

vergleichbar.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential

lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Lubiproston in oralen Dosen von bis zu 1.000 mcg/kg/Tag hatte keine Wirkung auf die Fertilität und

Reproduktionsfunktion von männlichen und weiblichen Ratten.

Bei Ratten, die während der Organogenese orales Lubiproston in Dosen von bis zu 2.000 mcg/kg/Tag

erhielten (ungefähr das 338-fache der maximal beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche

[mg/m

] empfohlenen Dosis), kam es mit der Dosis von 2.000 mcg/kg/Tag zu vermehrtem Auftreten

von früher Absorption und Weichgewebemissbildungen (Situs inversus, Gaumenspalte); jedoch waren

diese Wirkungen wahrscheinlich die Folge maternaler Toxizität bei dieser Dosis (verringertes

Körpergewicht und Nahrungsaufnahme).

Es wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Entwicklung bei Kaninchen

festgestellt, die während der Organogenese orales Lubiproston in Dosen von bis zu 100 mcg/kg/Tag

erhielten (ungefähr das 34-fache der maximal beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche

[mg/m

] empfohlenen Dosis).

Bei Meerschweinchen führte Lubiproston bei wiederholten Dosen von 10 und 25 mcg/kg/Tag (ca. das

2- bis 6-fache der beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche empfohlenen Dosis), die

zwischen dem 40. und dem 53. Tag der Trächtigkeit verabreicht wurden, zu Fötusverlust; ein solcher

Fötusverlust wurde unter Bedingungen maternaler Toxizität beobachtet. Bei Affen wurde bei Dosen

von 10 bis 30 mcg /kg/Tag (ca. das 3- bzw. 10-fache der beim Menschen basierend auf der

Körperoberfläche empfohlenen Dosis), die zwischen dem 110. und dem 130. Tag der Trächtigkeit

verabreicht wurden, kein Fötusverlust im Zusammenhang mit Lubiproston festgestellt.

Nach oraler Verabreichung an säugende Ratten waren weder Lubiproston noch dessen aktive

Metaboliten in der Muttermilch nachweisbar.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Gelatinekapsel

Gelatine

flüssiges Sorbitol, teilweise dehydriert (E420)

Gereinigtes Wasser

Schwarze Tinte

Zusammensetzung der schwarzen Tinte

Propylenglycol

Schwarzes Eisenoxid

Polyvinylacetatphthalat

Polyethylenglycol

Bestandteile der Kapsel

Mittelkettige Triglyceride (MKT).

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Vor dem ersten Öffnen des Behältnisses: 4 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: 4 Wochen

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis fest verschlossen halten.

Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren.

Nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: Innerhalb von vier Wochen nach dem ersten Öffnen

aufbrauchen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die einen Viskose-Füllstoff beinhalten, mit

Schraubverschluss.

Jede Flasche enthält 28 oder 56 Kapseln.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharma Ges.m.b.H.

EURO PLAZA, Gebäude F

Technologiestraße 5

A-1120 Wien

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

136176

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Mai 2015

10.

STAND DER INFORMATION

April 2016

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig

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