Alprestil 20 Mikrogramm/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

22-02-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

22-02-2021

Wirkstoff:
ALPROSTADIL
Verfügbar ab:
Gebro Pharma GmbH
ATC-Code:
C01EA01
INN (Internationale Bezeichnung):
alprostadil
Einheiten im Paket:
5 Stück Ampullen (Braunglas), Laufzeit: 24 Monate,15 Stück Ampullen (Braunglas), Laufzeit: 24 Monate,30 Stück Ampullen (Braungla
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Therapiebereich:
Alprostadil
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-28886
Berechtigungsdatum:
2009-12-10

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GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR PATIENTEN

Alprestil 20 Mikrogramm/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Alprostadil

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Ihr Arzt mit der Anwendung

dieses Arzneimittels beginnt, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

In der Folge wird dieses Arzneimittel zum besseren Verständnis als „Alprestil“ bezeichnet.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Alprestil und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Alprestil beachten?

3. Wie ist Alprestil anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Alprestil aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Alprestil und wofür wird es angewendet?

Alprestil enthält die durchblutungsfördernde Substanz Alprostadil. Es dient zur Behandlung der

chronischen arteriellen Verschlusskrankheit im Stadium III und IV, wenn eine Therapie zur

Erweiterung der Blutgefäße nicht möglich oder erfolglos ist.

Alprestil wird bei Erwachsenen angewendet.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Alprestil beachten?

Alprestil darf nicht angewendet werden,

bei Patienten, die allergisch gegen Alprostadil oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

sind,

bei Patienten mit vorgeschädigtem Herzen, wie z.B. kreislaufwirksamen

Herzrhythmusstörungen, nicht hinreichend behandelter Herzmuskelschwäche, nicht

hinreichend behandelter Herzgefäßerkrankung, Herzklappen-Erkrankungen.

Wenn Sie einen

Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate hatten.

bei Patienten mit Wasseransammlung in der Lunge (Lungenödem), bei Patienten, bei denen

ein Verdacht auf eine Wasseransammlung in der Lunge besteht und bei Patienten mit

Herzschwäche, bei denen schon früher einmal ein Lungenödem aufgetreten ist,

bei Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall hatten,

bei sehr niedrigem Blutdruck,

bei Patienten mit schwerer chronischer Lungenerkrankung oder Erkrankungen mit Verengung

der Lungenvenen,

bei Patienten mit verdichtetem Gewebe in der Lunge (Lungeninfiltrationen),

bei Patienten mit Zeichen einer akuten Leberschädigung oder mit bekannten schweren

Lebererkrankungen,

wenn Blutungskomplikationen auftreten können (z.B. frische Magen-/Darmgeschwüre,

Mehrfachverletzungen),

bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Oligoanurie),

in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie nach der Geburt,

bei Kindern und Jugendlichen,

bei Patienten, die keinen Alkohol trinken dürfen,

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bei allgemeinen Gegenanzeigen für eine Infusionstherapie (wie Herzmuskelschwäche,

Lungen- oder Hirnödem und Hyperhydratation).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

In folgenden Fällen müssen Sie während der Behandlung und einen Tag darüber hinaus

stationär

überwacht

werden:

wenn Sie eine Neigung zu Herzmuskelschwäche haben oder an einer Herzgefäßerkrankung

leiden,

wenn Sie äußerlich sichtbare Gewebsschwellungen (Ödeme) haben,

bei einer Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininwerte >1,5 mg/dl).

Alprestil darf nicht unverdünnt angewendet werden und soll nicht mittels Bolusinjektion verabreicht

werden.

Alprestil darf bei Frauen, die schwanger werden könnten, nicht angewendet werden.

Alprestil darf nur unter

besonderer ärztlicher Überwachung

angewendet werden, wenn folgendes

zutrifft:

– schwere Nierenfunktionsstörung,

– nicht eingestellte Zuckerkrankheit (Diabetes),

– schwere Störung der Gehirndurchblutung,

– Erhöhung der Blutplättchenzahl (>400.000/Mikroliter),

– Nervenerkrankung der Gliedmaßen,

– Gallensteine in der Vergangenheit,

– Magengeschwüre,

– erhöhter Augen-Innendruck,

– Epilepsie.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Alprestil vor und nach einer Operation bzw. während einer

Operation angewendet wird.

Anwendung von Alprestil zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel

eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Alprestil kann die Wirkung von Arzneimitteln verstärken, die

den Blutdruck senken

die Blutgerinnung hemmen

die Gefäße erweitern

zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Alprestil darf von Frauen, die schwanger werden könnten und während der Schwangerschaft und

Stillperiode nicht angewendet werden. Während der Behandlung mit Alprestil müssen Frauen im

gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es wurden Untersuchungen zur

Fortpflanzungsfähigkeit durchgeführt, bei der empfohlenen klinischen Dosierung von Alprestil sind

keine Auswirkungen zu erwarten.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Achtung

: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit

verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von

Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

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Alprestil enthält

mindestens 99,5 vol% Ethanol (Alkohol), das heißt bis zu ca. 2.400 mg pro Maximaldosis (3

Ampullen), entsprechend 60 ml Bier oder 25 ml Wein pro Maximaldosis von 3 Ampullen.

Gesundheitliches Risiko besteht für Patienten, die an Alkoholismus leiden. Der Alkoholgehalt ist bei

Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko aufgrund einer

Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen (siehe Hinweise unter "Alprestil darf nicht

angewendet werden").

3. Wie ist Alprestil anzuwenden?

Dieses Arzneimittel wird Ihnen von Ihrem Arzt verabreicht. Dieser entscheidet über die Dosierung

und Art der Anwendung von Alprestil. Siehe Ende dieser Gebrauchsinformation (Informationen für

medizinisches Fachpersonal).

Wenn Sie eine größere Menge von Alprestil bekommen haben, als Sie sollten

Bei Überdosierung von Alprestil kann es zur Blutdrucksenkung und in der Folge zu rascher

Herztätigkeit kommen. Des Weiteren können auftreten: Hautblässe, Schwitzen, Übelkeit und

Erbrechen.

Wenn Sie Symptome einer Überdosierung bekommen wird Ihr Arzt die Dosis herabsetzen oder die

Infusion abbrechen und über weitere Maßnahmen entscheiden (siehe Ende dieser

Gebrauchsinformation: Informationen für medizinisches Fachpersonal).

Wenn Sie die Anwendung von Alprestil abbrechen

Einen Abbruch der Therapie besprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Häufig: Kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:

Kopfschmerzen

Rötung der Haut, Ödem, Wallungen

Schmerzen

Gelegentlich: Kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:

Laborwerte können vorübergehend abweichen, Anstieg des CRP (C-reaktives Protein)

Schwindel, Schwächegefühl, Müdigkeit

Blutdruckschwankungen (insbesondere niedriger Blutdruck), beschleunigte Herztätigkeit,

Brustschmerzen, Herzklopfen

Magen-Darm-Beschwerden (z.B.: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen,

Appetitlosigkeit)

allergische Reaktionen (z.B. Überempfindlichkeit der Haut wie Hautausschlag, Juckreiz,

Gelenksbeschwerden, Fieber, Hitzegefühl, Schüttelfrost, Schweißausbruch)

Gelenksbeschwerden

Wärmegefühl, Schwellungen, lokale Schwellung an der Einstichstelle bzw. am infundierten

Körperteil, Missempfindungen (z.B. taubes Gefühl, Ameisenlaufen).

Diese Nebenwirkungen sind Großteils rückbildungsfähig und lassen sich durch

Dosisverminderung abschwächen.

Selten: Kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen:

Veränderung der Zahl der weißen Blutkörperchen, Anstieg/Abfall der Blutplättchenzahl

Verwirrtheitszustände, Krampfanfälle

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Herzrhythmusstörungen, schwere Herzschwäche

akute Flüssigkeitsansammlung in der Lunge (Atemnot), verlangsamte Atmung, erhöhtes

Kohlendioxid im Blut

Abweichung der Leberenzyme

Sehr selten: Kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen:

vorübergehende stellenweise Verdickungen der langen Röhrenknochen nach mehr als 2-4-

wöchiger Therapie

allergische Reaktionen

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Schlaganfall

Herzinfarkt

Atemnot (Dyspnoe)

Venenentzündung an der Injektionsstelle, Thrombose an der Einstichstelle der Katheterspitze,

lokale Blutungen

Blutung im Magen und/oder Darm

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Alprestil aufzubewahren?

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis unter „Verwendbar bis“ bzw. „Verw. bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen.

Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Alprestil enthält

Der Wirkstoff ist: Alprostadil

Die sonstigen Bestandteile sind: wasserfreies Ethanol, 788 mg/ml und Äpfelsäure.

Wie Alprestil aussieht und Inhalt der Packung

Alprestil ist eine klare, farblose Flüssigkeit und in Packungen mit 5, 15, 30, 45 bzw. in

Klinikpackungen mit 10, 50 (5x10)

Braunglasampullen zu 1 ml erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Gebro Pharma GmbH

Bahnhofbichl 13

A-6391 Fieberbrunn

Tel.-Nr.:05354-5300-0

Fax-Nr.: 05354-5300-2710

Z.-Nr.:

1-28886

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland

Pridax 20 Mikrogramm/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Österreich

Alprestil 20 Mikrogramm/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt genehmigt im Oktober 2019.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Intravenöse Therapie:

Aufgrund der bisherigen Erkenntnisse kann die intravenöse Therapie nach folgendem

Dosierungsschema durchgeführt werden:

Der Inhalt von 2 Ampullen - zu je 1 ml - Alprestil (40 Mikrogramm Alprostadil) wird in 50 - 250 ml

isotonischer

Natriumchloridlösung zu einer klaren, farblosen Lösung verdünnt und über 2 Stunden i.v.

infundiert (= 333 ng/min: Infusionsgeschwindigkeit 0,4 bis 2 ml/min; bei 50 ml mittels Perfusor).

Diese Dosis wird einmal täglich, bei schwerem klinischen Befund bis zu zweimal täglich intravenös

appliziert.

Alternativ können auch einmal täglich 3 Ampullen Alprestil (60 Mikrogramm Alprostadil) in 50 - 250

ml isotonischer Natriumchloridlösung über 3 Stunden i.v. infundiert werden (= 333 ng/min;

Infusionsgeschwindigkeit 0,3 – 1,4 ml/min; bei 50 ml mittels Perfusor).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatininwert > 1,5 mg/dl, GFR < 90 ml/min) sollte die

Behandlung mit zweimal täglich 1 Ampulle Alprestil (20 Mikrogramm Alprostadil) über 2 Stunden

begonnen werden. Entsprechend dem klinischen Gesamtbild kann die Dosis innerhalb von 2 – 3 Tagen

auf die oben genannte “Normaldosierung” gesteigert werden.

Bei niereninsuffizienten Patienten sollte ebenso wie bei kardial gefährdeten Patienten das

Infusionsvolumen auf 50 – 100 ml/Tag begrenzt und mittels Perfusor infundiert werden.

Ältere:

Bei Patienten über 65 Jahren wird die Therapie nach dem allgemeinen Dosierungsschema

durchgeführt:

Der Inhalt von 2 Ampullen – zu je 1 ml - Alprestil (40 Mikrogramm Alprostadil) wird in 50 - 250 ml

isotonischer Natriumchloridlösung gelöst und über 2 Stunden i.v. infundiert (=333ng/min:

Infusionsgeschwindigkeit 0,4 bis 2 ml/min; bei 50 ml mittels Perfusor).

Diese Dosis wird einmal täglich, bei schwerem klinischen Befund bis zu zweimal täglich intravenös

appliziert.

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Alternativ können auch einmal täglich 3 Ampullen Alprestil (60 Mikrogramm Alprostadil) in 50 - 250

ml isotonischer Natriumchloridlösung über 3 Stunden i.v. infundiert werden (= 333 ng/min:

Infusionsgeschwindigkeit 0,3 bis 1,4 ml/min; bei 50 ml mittels Perfusor).

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Zeichen einer akuten Leberschädigung oder mit bekannter schwerer

Leberschädigung ist die Anwendung kontraindiziert (siehe auch Fachinformation, Abschnitt 4.3

„Gegenanzeigen“).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen darf Alprostadil nicht angewendet werden.

Dauer der Anwendung

Nach dreiwöchiger Alprostadil-Therapie ist zu entscheiden, ob die Fortsetzung klinisch von Nutzen

ist. Sofern keine therapeutischen Erfolge erreicht wurden, ist die Behandlung abzubrechen. Insgesamt

sollte ein Behandlungszeitraum von 4 Wochen nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion nach Verdünnung mit einer geeigneten Trägerlösung (siehe auch

Fachinformation, Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung“).

Anwendungshinweise

Als Trägerlösung für die i.v. Infusion eignet sich isotonische Natriumchloridlösung.

1-2 Ampullen Alprestil (= 1-2 ml) bzw. 3 Ampullen (3 ml) werden unter keimfreien Bedingungen mit

isotonischer Natriumchloridlösung auf 50 ml – 250 ml zu einer klaren, farblosen Lösung verdünnt.

Die zubereitete Lösung enthält dann 20-40 (bzw. 60) Mikrogramm Alprostadil.

Die Infusionslösung muss unmittelbar vor der Anwendung frisch zubereitet werden.

Die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen oder Arzneimitteln wurde nicht geprüft. Da keine

Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln

gemischt werden.

Der Infusionslösung dürfen keine anderen Arzneimittel zugesetzt werden. Wenn gleichzeitig andere

Arzneimittel angewendet werden, so muss dies über einen getrennten venösen Zugang erfolgen. Ist

dies nicht möglich, muss die Kompatibilität im Bypass vorher gesichert sein.

Therapie einer Überdosierung

Bei Symptomen einer Überdosierung muss die Infusion unverzüglich reduziert oder beendet werden.

Die Therapie der Überdosierungssymptome erfolgt symptomatisch, erübrigt sich jedoch im

Allgemeinen aufgrund der raschen Metabolisierung von Alprostadil. Bei einem Blutdruckabfall sind

zunächst beim liegenden Patienten die Beine hoch zu lagern. Persistieren die Symptome sollten

kardiale Untersuchungen/Tests durchgeführt werden. Falls erforderlich sollten Sympathomimetika

verabreicht werden.

Lagerungshinweise und sonstige Hinweise zur Handhabung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht

zu schützen.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist im Kühlschrank (2°C - 8°C) und vor Licht geschützt 24

Stunden haltbar. Lösungen, die älter als 24 Stunden sind, müssen verworfen werden.

Die physikalisch-chemische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde bei einer Temperatur von

2°C - 8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel sofort nach erstmaligem Öffnen und Rekonstitution

angewendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die

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Aufbewahrungszeiten der gebrauchsfertigen Infusionslösung und für die Bedingungen vor der

Verwendung beim Anwender.

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alprestil 20 Mikrogramm/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle zu 1 ml enthält 20 Mikrogramm Alprostadil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

788 mg/ml wasserfreies Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit Stadien III und IV nach Fontaine, wenn eine

lumenerweiternde Therapie nicht möglich oder erfolglos ist.

Alprestil 20 Mikrogramm/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird bei

Erwachsenen angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Intravenöse Therapie:

Aufgrund der bisherigen Erkenntnisse kann die intravenöse Therapie nach folgendem

Dosierungsschema durchgeführt werden:

Der Inhalt von 2 Ampullen - zu je 1 ml - Alprestil (40 Mikrogramm Alprostadil) wird in 50-250 ml

isotonischer Natriumchloridlösung zu einer klaren, farblosen Lösung verdünnt und über 2 Stunden i.v.

infundiert (= 333 ng/min: Infusionsgeschwindigkeit 0,4 bis 2 ml/min; bei 50 ml mittels Perfusor).

Diese Dosis wird einmal täglich, bei schwerem klinischen Befund bis zu zweimal täglich intravenös

appliziert.

Alternativ können auch einmal täglich 3 Ampullen Alprestil (60 Mikrogramm Alprostadil) in 50 -

250 ml isotonischer Natriumchloridlösung über 3 Stunden i.v. infundiert werden (= 333 ng/min:

Infusionsgeschwindigkeit 0,3 bis 1,4 ml/min; bei 50 ml mittels Perfusor).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatininwerte > 1,5 mg/dl, GFR < 90 ml/min) sollte die

Behandlung mit zweimal täglich 1 Ampulle Alprestil (20 Mikrogramm Alprostadil) über 2 Stunden

begonnen werden.

Entsprechend dem klinischen Gesamtbild kann die Dosis innerhalb von 2 – 3 Tagen auf die oben

genannte “Normaldosierung” gesteigert werden.

Bei niereninsuffizienten Patienten sollte ebenso wie bei kardial gefährdeten Patienten das

Infusionsvolumen auf 50 – 100 ml/Tag begrenzt und mittels Perfusor infundiert werden.

Ältere:

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Bei Patienten über 65 Jahren wird die Therapie nach dem allgemeinen Dosierungsschema

durchgeführt:

Der Inhalt von 2 Ampullen - zu je 1 ml - Alprestil (40 Mikrogramm Alprostadil) wird in 50-250 ml

isotonischer Natriumchloridlösung gelöst und über 2 Stunden i.v. infundiert (= 333 ng/min:

Infusionsgeschwindigkeit 0,4 bis 2 ml/min; bei 50 ml mittels Perfusor).

Diese Dosis wird einmal täglich, bei schwerem klinischen Befund bis zu zweimal täglich intravenös

appliziert.

Alternativ können auch einmal täglich 3 Ampullen Alprestil (60 Mikrogramm Alprostadil) in 50 -

250 ml isotonischer Natriumchloridlösung über 3 Stunden i.v. infundiert werden (= 333 ng/min:

Infusionsgeschwindigkeit 0,3 bis 1,4 ml/min; bei 50 ml mittels Perfusor).

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Zeichen einer akuten Leberschädigung oder mit bekannter schwerer

Leberschädigung ist die Anwendung kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen darf Alprestil 20 Mikrogramm/ml – Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung (Infusion) nach Verdünnung mit einer geeigneten Trägerlösung (siehe

„6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“).

Anwendungshinweise

Als Trägerlösung für die i.v. Infusion eignet sich isotonische Natriumchloridlösung. Die

Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen oder Arzneimitteln wurde nicht geprüft, siehe Abschnitt

6.2 Inkompatibilitäten.

Der Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.2) dürfen keine anderen Arzneimittel zugesetzt werden.

Sollten gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, so sollte dies über einen getrennten

venösen Zugang erfolgen. Ist dies nicht möglich, muss die Kompatibilität im Bypass vorher gesichert

sein.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Kühlschranktemperatur (2°C bis 8

C) und Lichtschutz 24

Stunden haltbar. Lösungen, die älter als 24 Stunden sind, müssen verworfen werden.

Dauer der Anwendung

Nach dreiwöchiger Therapie mit Alprestil 20 Mikrogramm/ml – Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung ist zu entscheiden, ob die Fortsetzung klinisch von Nutzen ist. Sofern keine

therapeutischen Erfolge erreicht wurden, ist die Behandlung abzubrechen. Insgesamt sollte ein

Behandlungszeitraum von 4 Wochen nicht überschritten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile,

Herzschwäche wie z.B. Klasse III und IV Herzinsuffizienzen gemäß der Definition der New

York Heart Association (NYHA), hämodynamisch relevante Herzrhythmusstörungen, nicht

hinreichend behandelte koronare Herzkrankheit, Mitral- und/oder Aortenklappenstenose

und/oder –insuffizienz. Myocardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate in der Vorgeschichte.

bei klinischem oder radiologischem Verdacht auf ein Lungenödem oder bei einem

Lungenödem in der Vorgeschichte von Patienten mit Herzinsuffizienz,

schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder venookklusive

Lungenerkrankung (PVOD),

disseminierte Lungeninfiltrationen,

Patienten mit Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate in der Vorgeschichte,

schwere hypotone Zustände,

Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Oligoanurie),

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Patienten mit Zeichen einer akuten Leberschädigung (erhöhte Transaminasen oder gamma

GT) oder mit bekannter schwerer Leberschädigung (einschließlich einer in der

Vorgeschichte),

Patienten mit einer Veranlagung zu Blutungen, wie z.B. bei Patienten mit akut erosivem oder

blutendem Magen- und/oder Darmgeschwür, Polytrauma,

Schwangerschaft,

Stillzeit,

postpartale Phase,

Kinder und Jugendliche,

Patienten mit verpflichtender Alkoholkarenz,

Allgemeine Kontraindikation gegen eine Infusionstherapie (wie dekompensierte

Herzinsuffizienz, Lungen- oder Hirnödem und Hyperhydratation).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, gleichzeitiger antihypertensiver Therapie sowie mit

koronarer Herzkrankheit sollten die kardiovaskulären Parameter während der Alprostadil -Behandlung

und einen Tag darüber hinaus sorgfältig überwacht werden.

Patienten, die Alprostadil erhalten, sollten engmaschig bei jeder Dosierung überwacht werden.

Regelmäßige Kontrollen der Herz-/Kreislauffunktionen sollten einschließlich des Blutdrucks, der

Herzfrequenz und gegebenenfalls einschließlich Gewichtskontrolle und der Flüssigkeitsbilanz

erfolgen. Dabei sollen zur Vermeidung von Symptomen einer Hyperhydratation Infusionsvolumina

von 50 – 100 ml/Tag (Infusionspumpe) nicht überschritten werden und die Infusionsdauer soll gemäß

den Anweisungen in Abschnitt 4.2 befolgt werden.

Bevor der Patient entlassen wird, sollten die Herz-/Kreislauffunktionen stabil sein.

Patienten mit peripheren Ödemen oder Nierenfunktionsstörungen sollten engmaschig überwacht

werden (z.B. Flüssigkeitsbilanz und Nierenfunktionstests).

Alprostadil soll nur durch Ärzte, die über eine entsprechende Erfahrung in der Behandlung der

peripheren arteriellen Verschlusskrankheit verfügen und die mit modernen Möglichkeiten zur

laufenden Überwachung der Herz- und Kreislauffunktionen vertraut sind, als auch über eine

entsprechende Ausstattung verfügen, angewendet werden. Alprostadil darf nicht unverdünnt

angewendet werden und soll nicht mittels Bolusinjektion verabreicht werden.

Alprostadil darf an Frauen, die schwanger werden könnten, nicht verabreicht werden.

Bei Überdosierung von Alprostadil kann es neben verstärkt auftretenden Nebenwirkungen – bedingt

durch den vasodilatatorischen Effekt – zur Blutdrucksenkung und einer reflektorischen Tachykardie

kommen. Bei Symptomen der Überdosierung ist die Dosis zu reduzieren oder die Alprostadil Gabe zu

stoppen.

Die Therapie der Überdosierungssymptome erfolgt symptomatisch, erübrigt sich jedoch im

Allgemeinen aufgrund der raschen Metabolisierung von Alprostadil.

Obwohl aus den bisher vorliegenden Erfahrungen keine Erkenntnisse über entsprechende negative

Wirkungen vorliegen, sollte bei folgenden Begleiterkrankungen die Anwendung von Alprostadil nur

unter besonderer ärztlicher Überwachung erfolgen:

Schwere Niereninsuffizienz,

nicht eingestellter Diabetes mellitus,

schwere zerebrovaskuläre Insuffizienz,

Thrombozytose (Thrombozytenzahl >400.000/Mikroliter),

periphere Polyneuropathie,

Gallensteinanamnese,

Ulcus ventriculi bzw. Ulcusanamnese,

Glaukom,

Epilepsie.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Alprostadil in der prä-und postoperativen Phase bzw. während

einer Operation angewendet wird.

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Dieses Arzneimittel enthält mindestens 99,5 vol% Ethanol (Alkohol), das heißt ca. 2.400 mg pro

Maximaldosis (3 Ampullen) entsprechend 60 ml Bier oder 25 ml Wein pro Maximaldosis von 3

Ampullen. Gesundheitliches Risiko besteht für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Der

Alkoholgehalt ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem

Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Alprostadil in vitro ein schwacher Thrombozytenaggregationshemmer ist, sollten Patienten, die

gleichzeitig andere vasodilatierende Arzneimittel oder Antikoagulantien erhalten, mit Vorsicht

behandelt werden.

Durch den antiaggregatorischen Effekt von Alprostadil kann die Wirkung von

Thrombozytenaggregationshemmern und Fibrinolytika verstärkt werden.

Die gleichzeitige Gabe von anderen vasodilatierenden Arzneimitteln sollte wegen einer möglichen

Verstärkung der vasodilatatorischen Wirkung unter intensiver Herz-Kreislauf-Überwachung erfolgen.

Da Alprostadil die Wirkung blutdrucksenkender Arzneimittel (wie Antihypertensiva, Vasodilatatoren)

verstärken kann, sollte bei Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, eine intensive

Überwachung des Blutdrucks erfolgen.

Die Wirksamkeit von Arzneimittel zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit wird erhöht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Alprostadil darf gebärfähigen Frauen, Schwangeren oder stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Gebärfähige Frauen müssen während einer Behandlung mit Alprostadil geeignete

Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Präklinische Fertilitätsstudien wurden durchgeführt. In der empfohlenen klinischen Dosis von

Alprostadil sind keine Auswirkungen auf die Fertilität zu erwarten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Alprostadil kann einen Abfall des systolischen Blutdrucks verursachen und daher einen mäßigen

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten

sollten vor dieser Möglichkeit gewarnt und darauf hingewiesen werden, dass beim Autofahren und

Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (

1/10)

Häufig (

1/100 < 1/10)

Gelegentlich (

1/1.000 < 1/100)

Selten (

1/10.000 <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Während der Verabreichung von Alprostadil können folgende Nebenwirkungen beobachtet werden:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:

Reversible Abweichungen von Laborparametern, Anstieg des CRP (C-reaktives Protein).

Selten:

Leukopenie, Leukozytose, Anstieg der Thrombozyten, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen.

Gelegentlich:

Schwindel, Schwächegefühl, Müdigkeit.

5 / 8

Selten:

Verwirrtheitszustände, Krampfanfälle, zerebrale Krampfanfälle.

Nicht bekannt:

Schlaganfall.

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

Blutdruckschwankungen (insbesondere Hypotension), Tachykardie, Angina pectoris, Herzklopfen.

Selten:

Arrhythmien, biventrikuläre Herzinsuffizienz.

Nicht bekannt:

Myokardinfarkt.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:

(akutes) Lungenödem, Bradypnoe, Hyperkapnie.

Nicht bekannt:

Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich:

Gastrointestinale Symptome (z.B.: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Anorexie).

Nicht bekannt:

Gastrointestinale Hämorrhagie

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:

Abweichung der Leberenzyme.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Rötung, Ödem, Flush.

Gelegentlich:

allergische Reaktionen (z.B. Überempfindlichkeit der Haut wie Hautausschlag, Pruritus,

Gelenksbeschwerden, Fieber, Hitzegefühl, Schüttelfrost, Schweißausbruch).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:

Gelenksbeschwerden.

Sehr selten:

reversible Hyperostosen der langen Röhrenknochen nach mehr als 2 – 4wöchiger Therapie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Schmerzen.

Gelegentlich:

Wärmegefühl, Gefühl von Schwellungen, lokal begrenztes Ödem am Applikationsort bzw. an der

infundierten Extremität, Parästhesien. Diese Nebenwirkungen sind großteils reversibel und lassen sich

durch Dosisreduktion vermindern.

Sehr selten:

Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen.

Nicht bekannt:

Phlebitis an der Injektionsstelle, Thrombose an der Einstichstelle der Katheterspitze, lokale Blutungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

6 / 8

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung mit Alprostadil kann es neben verstärkt auftretenden Nebenwirkungen

zu einem Blutdruckabfall mit einer Tachykardie kommen. Weitere Symptome können auftreten:

vasovagale Synkope mit Blässe, Schweißausbruch, Übelkeit und Erbrechen.

Lokal können Schmerzen, Ödeme und Rötungen an der infundierten Vene auftreten.

Therapie einer Überdosierung

Bei Symptomen einer Überdosierung muss die Infusion unverzüglich reduziert oder beendet werden.

Die Therapie der Überdosierungssymptome erfolgt symptomatisch, erübrigt sich jedoch im

Allgemeinen aufgrund der raschen Metabolisierung von Alprostadil. Bei einem Blutdruckabfall sind

zunächst beim liegenden Patienten die Beine hoch zu lagern. Persistieren die Symptome sollten

kardiale Untersuchungen/Tests durchgeführt werden. Falls erforderlich sollten Sympathomimetika

verabreicht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Prostaglandine, ATC-Code: C01EA01

Alprostadil steigert die Durchblutung in der ischämischen Extremität durch Relaxation der Arteriolen

und präkapillären Sphinkteren. Es verbessert die Fließeigenschaften des Blutes durch Erhöhung der

Erythrozytenflexibilität und Hemmung der Erythrozytenaggregation. Die Thrombozytenaktivierung

wird wirksam gehemmt, indem Aggregation, Formänderung und Sekretion von Granulainhaltsstoffen

inhibiert werden. Gleichzeitig wird die fibrinolytische Aktivität durch Stimulation des

Plasminogenaktivators gesteigert.

Dosisabhängig hemmt Alprostadil die Cholesterinsynthese und führt zu einer Abnahme der LDL-

Rezeptoraktivität, wodurch die intrazelluläre Cholesterinaufnahme verringert wird. Alprostadil

bewirkt eine vermehrte Bereitstellung von Sauerstoff und Glucose sowie eine verbesserte Utilisation

dieser Substrate im ischämischen Gewebe.

Die Infusion von Alprostadil bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit führt zu einer

Verminderung oder völligen Aufhebung des Ruheschmerzes sowie zu einer partiellen oder

vollständigen Abheilung ischämischer Ulcera. Das dadurch erreichte günstigere klinische Stadium der

arteriellen Verschlusskrankheit hält auch nach Behandlungsende etwa 1 Jahr an.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metabolisierung

Alprostadil ist in vivo sehr instabil (die Plasmaeliminations-HWZ beträgt ca. 30 Sek.).

Ca. 80% systemisch zirkulierendes Alprostadil wird bei der ersten Lungenpassage metabolisiert (vor

allem durch Beta- und Omega-Oxidation).

Elimination

7 / 8

Die Eliminations-HWZ liegt bei 1,6 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den

Harn (64 – 73%/24 Stunden). 15% werden über die Faeces eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ausreichende Mutagenitätsuntersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung für

Alprostadil. Spezielle Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da sich aufgrund des

Ausgangs der chronischen Toxizitätsstudien und der Mutagenitätsstudien sowie in Verbindung mit der

therapeutischen Anwendungsdauer hierzu keine Notwendigkeit ergibt.

Es ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Alprostadil.

Einflüsse auf die postnatale Entwicklung von Nachkommen und auf die Fertilität wurden nicht

festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasserfreies Ethanol, 788 mg/ml

Äpfelsäure.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist im Kühlschrank (2°C - 8°C) und vor Licht geschützt 24

Stunden haltbar. Lösungen, die älter als 24 Stunden sind, müssen verworfen werden.

Die physikalisch-chemische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde bei einer Temperatur von

2°C - 8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel sofort nach erstmaligem Öffnen und Rekonstitution

angewendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die

Aufbewahrungszeiten der gebrauchsfertigen Infusionslösung und für die Bedingungen vor der

Verwendung beim Anwender.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht

zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampullen, Braunglas hydr. Klasse I nach EP.

Packungen mit 5 Ampullen, 15 Ampullen, 30 Ampullen, 45 Ampullen.

Klinikpackungen mit 10 Ampullen, 50 (5x10) Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

8 / 8

1-2 Ampullen Alprestil (= 1-2 ml) bzw. 3 Ampullen (3 ml) werden unter keimfreien Bedingungen mit

isotonischer Natriumchloridlösung auf 50 ml – 250 ml zu einer klaren, farblosen Lösung verdünnt.

Die zubereitete Lösung enthält 20-40 (bzw. 60) Mikrogramm Alprostadil.

Die Infusionslösung muss unmittelbar vor der Anwendung frisch zubereitet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gebro Pharma GmbH

Bahnhofbichl 13

A-6391 Fieberbrunn

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

1-28886

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10.12.2009

Datum der Verlängerung der Zulassung:

01.02.2013

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2019

VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten

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Public Assessment Report

Scientific discussion

Alprestil 20 Mikrogramm/ml - Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung

Alprostadil

AT/H/0169/01/DC

Applicant: Gebro Pharma GmbH

Date: 29.01.2010

This module reflects the scientific discussion for the approval of Alprestil 20 Mikrogramm/ml –

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. The procedure was finalised at 21.09.2009.

For information on changes after this date please refer to the module ‘Update’.

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Table of contents

TABLE OF CONTENTS

(Modul 1: Information about the initial Procedure (separate -see MRI- Product Index))

(Modul 2: Summary of Product Characteristics (separate link))

(Modul 3: Package Leaflet (separate link))

MODUL 5: SCIENTIFIC DISCUSSION DURING INITIAL PROCEDURE

I

RECOMMENDATION

II

EXECUTIVE SUMMARY

II.1

Problem statement

II.2

About the product

II.3

General comments on the submitted dossier

II.4

General comments on compliance with GMP, GLP, GCP and agreed

ethical principles

III

SCIENTIFIC OVERVIEW AND DISCUSSION

III.1

Quality aspects

III.2

Non clinical aspects

III.3

Clinical aspects

III.4

Risk Management Plan

IV

OVERALL CONCLUSION, BENEFIT RISK ASSESSMENT AND

REDOMMENDATION

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Scientific discussion during initial procedure

I.

RECOMMENDATION

Based on the review of the data on quality, safety and efficacy, the RMS considers that the application

for Alprestil 20 Mikrogramm/ml -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, in the treatment

of “Therapy of PAOD Fontaine stages III and IV, if a lumen dilatation therapy is not possible or

ineffective”, is approvable.

II.

EXECUTIVE SUMMARY

II.1

Problem statement

This mutual recognition application concerns a generic version of Alprostadil.

The legal basis of this application is art.10 (1) (a)(iii) of directive 2001/83/EC as amended.

The originator product in Austria is „Prostavasin-Trockensubstanz zur Infusionsbereitung“ marketed

by Schwarz-Pharma Deutschland GmbH., Monheim, Gemany.(marketing authorisationnumber:1-

19299, date: 18.3.1991). The originator in DE is „Prostavasin 20ug-Pulver zur Herstellung einer

Infusionslösung” marketed by Schwarz-Pharma Deutschland GmbH., Monheim, Germany. Marketing

authorisation date, according to the applicant: 1984.11.27.

The applicant has applied for marketing authorisation of “Alprestil 20 Mikrogramm/ml-Konzentrat

zur Herstellung einer Infusionslösung” with Austria as RMS and DE as CMS.

II.2

About the product

Alprostadil increases the perfusion in ischemic extremities via relaxation of arterioles and precapillary

sphincters. It increases the rheology of blood via augmentation of flexibility of erythrocytes and

inhibition of aggregation of erythrocytes. Activation of thrombocytes is inhibited as aggregation,

change of shape and secretion of granulacontent are inhibited. Concurrently fibrinolytic activity is

increased via stimulation of plasminogenactivator. Alprostadil increases the availability of oxygen and

glucose and the utilisation of these substrates in ischemic tissues.

Infusion of Alprostadil in PAOD (peripheral arterial occlusive disease) decreases or abolishes the pain

at rest and leads to a partial or complete healing of ischemic ulcers.

Currently approved indication:

“Therapy of peripheral arterial occlusive disease Fontaine’s stages III and IV, if a lumen dilatation

therapy is not possible or ineffective.” .

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II.3

General comments on the submitted dossier

The active substance is not considered a new active substance.

The legal basis of this application is art.10(1) (a)(iii) of directive 2001/83/EC as amended.

The medicinal product concerned claims essential similarity to the reference medicinal product

“Prostavasin-Trockensubstanz zur Infusionsbereitung” marketed in Austria and “Prostavasin 20ug-

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung” marketed in Germany, respectively.

Justification for this claim:

Even though the pharmaceutical forms are different (dry lyophilisate versus ethanolic solution), the

pharmacological substance to be applied to the patient is identical. “Prostavasin-

Trockensubstanz=Pulver” is a lyophilisied product, where PGE

is present together with alpha-

cyclodextrin, which is supposed to increase stability of PGE

in the dry status and lactose as diluent.

Prostavasin has to be diluted with appropriate solutions immediately before use. The dissolution

agents are the same as for „Alprodrehm-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung“. As it has

been shown by the originator that alpha-cyclodextrin is inert after the solution has been prepared and

there is complete dissociation of PGE

from alpha-cyclodextrin, both formulations are regarded as

essentially similar. Furthermore the therapeutic indications and the mode of administration are

identical.

As both medicinal products are given intravenously a bioequivalence study is not required.

II.4

General comments on compliance with GMP, GLP, GCP and agreed ethical

principles

The RMS has been assured that acceptable standards of GMP are in place for these product types at all

sites responsible for the manufacture and assembly of this product.

For manufacturing sites within the Community, the RMS has accepted copies of current manufacturer

authorisations issued by inspection services of the competent authorities as certification that

acceptable standards of GMP are in place at those sites.

The applicant assures that the submitted bioequivalence study has been conducted and analysed

according GCP- and GLP-standards.

III.

SCIENTIFIC OVERVIEW AND DISCUSSION

III.1

Introduction

Alprestil 20 Mikrogramm/ml -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung is a concentrate for

solution for infusion which is presented in an ampoule.

III.2

Drug Substance

The active substance in Alprestil 20 Mikrogramm/ml -Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung is Alprostadil. The specification of the active substance meets the current scientific

requirements. The adequate quality of the active substance has been shown by submitting the

appropriate control data. The stability of the active substance has been tested under ICH conditions.

The results of the stability studies support the established retest-period.

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III.3

Medicinal Product

Alprestil contains the following active subtance/s and excipients:

One 1 ml ampoule contains 20 microgramm Alprostadil and dehydrated Ethanol.

The manufacturer responsible for batch release is Gebro Pharma GmbH, Fieberbrunn, Austria.

The development of the product has been sufficiently made and deemed appropriate. The usage of all

the excipients has been described.

The release specification includes the check of all parameters relevant to this pharmaceutical form.

Appropriate data concerning the control of the finished product support the compliance with the

release specifications.

The packaging of the medicinal product complies with the current legal requirements.

Stability studies under ICH conditions have been performed and data presented support the shelf life

claimed in the SmPC, with a shelf life of 3 years when stored in a refrigerator (2

C – 8

C) and stored

in the original package to protect from light.

The pharmaceutical quality of 20 Mikrogramm/ml -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

has been adequately shown.

III.4

Non clinical aspects

Pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of Alprostadil are well known. As

Alprostadil is a widely used, well-known active substance, no further studies are required and the

applicant provides none. Overview based on literature review is, thus, appropriate.

III.5

Clinical aspects

The clinical overview on the clinical pharmacology, efficacy and safety is adequate.

A bioequivalence study is not necessary as both medicinal products are given intravenously.

III.6

Risk Management Plan

The dossier refers to a generic product with a well known active substance which has been marketed

for many years throughout the EU. The applicant considers routine pharmacovigilance as sufficient

without any needs for additional risk minimisation measures. The RMS endorsed this position.

IV.

OVERALL CONCLUSION, BENEFIT RISK ASSESSMENT AND

RECOMMENDATION

According to the data presented essential similarity is accepted and the benefit/risk assessment is

positive.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

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Public Assessment Report

Update

Alprestil 20 Mikrogramm/ml - Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung

Alprostadil

This module reflects the procedural steps and scientific information after the finalisation

of the initial procedure.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5, A- 1220 Wien l www.basg.at l www.ages.at

DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW

Scope

Procedure number

Product

information

affected

Date of start of

the procedure

Date of end of

procedure

Approval/

approval

Assessment

report

attached

The MAH submitted a variation to update the information

contained in the SmPC and PIL. The MAH proposed changes

in section 2, 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 and 6.6 of the SmPC and in the

respective sections of the PIL. To support the proposed

changes, the MAH submitted a Clinical Expert statement

including cited studies

B.II.a.3.b.2: Qualitative or quantitative changes in one or

more excipients that may have a significant impact on the

safety, quality or efficacy of the medicinal product. The

present variation is proposed to change the composition of

the finished product by addition of the excipient malic acid.

AT/H/0169/001/II/005

AT/H/0169/001/II/015

08.01.2011

12.03.2015

08.04.2011

18.12.2015

approved

approved

applicant

proposes

redefine

finished

product

specification parameter “unknown impurities, individually”

as not API specific but finished product specific according to

the threshold of toxicological concern (TTC) approach. When

considering a TTC of 1.5 µg/day and a maximum daily

exposure of 4 ampoules (equivalent to 80µg), such impurities

should not exceed a concentration of 1.88% with respect to

the active substance. This concept has recently also been

applied to other non-API specific impurities like leachables

according

monograph

extractables

leachables

United

States

Pharmacopoeia

(USP).

Furthermore, the proposed limits are fully in line with the

EMA guidance on genotoxic impurities and the ICH M7

guideline.

The redefinition of the specification parameter is proposed

difficulty

unambiguously

discriminating

between unknown API related impurities and unknown non-

API but finished product related impurities at such extremely

low levels of concentrations. The specification limits of all

known

API-specific

impurities

remain

unchanged.

Batch

analysis data for unknown impurities in the range of the

proposed

acceptance

limits

provided

together

with

deeper scientific rationale and literature references in section

3.2.P.5.6

dossier.

comparison

specification

parameters before and after the change is provided as annex

to the application form.

As a consequence to the widening of specification limits for

unknown impurities, the acceptance limits for the sum of

impurities

likewise

changed

release

specifications (from 2.0 to 5.0%).

AT/H/0169/001/II/019

06.10.2016

03.03.2017

approved

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