Alphauracil 250 mg Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Fluorouracil
Verfügbar ab:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
INN (Internationale Bezeichnung):
Fluorouracil
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Fluorouracil 50.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
50726.00.00

AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel,StufeII

5-Fluorouracilbzw.5-Fluoropyrimidinderivat-haltigeAMzur

systemischenAnwendung,InteraktionmitBrivudinund

InteraktionmitPhenytoin

AnordnungvonÄnderungen Alphauracil.250mg–Injektionslösung

Zul.-Nr.:50726.00.00

Gebrauchsinformation

StandJuni2007

WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenenAngaben

GEBRAUCHSINFORMATION

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durch,bevorSiemitderEinnahme/AnwendungdiesesArzneimittels

beginnen.

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nochmalslesen.

·WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichbitteanIhrenArztoder

Apotheker.

·DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschriebenunddarfnichtan

Dritteweitergegebenwerden.EskannanderenMenschenschaden,auch

wenndiesedasselbeKrankheitsbildhabenwieSie.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistAlphauracilundwofürwird esangewendet?

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonAlphauracilbeachten?

3.WieistAlphauracilanzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistAlphauracilaufzubewahren?

Alphauracil250mg-Injektionslösung

DerarzneilichwirksameBestandteilist5-Fluorouracil.

1 Durchstechflaschemit5 mlInjektionskonzentratenthält250 mg5-Fluorouracil.

DiesonstigenBestandteilesind:Natriumhydroxid,WasserfürInjektionszwecke

PharmazeutischerUnternehmerund Hersteller

EBEWEPharmaGes.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestr.11

A-4866 Unterach,Austria

Tel.:0043/7665 /8123

Fax:0043/7665 /812311

1.WasistAlphauracilundwofürwirdesangewendet?

AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel,StufeII

5-Fluorouracilbzw.5-Fluoropyrimidinderivat-haltigeAMzur

systemischenAnwendung,InteraktionmitBrivudinund

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StandJuni2007

Antitumormittel

Anwendungsgebiete

-FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom,

-AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4 N1-2)nach

vorausgegangenerkurativerResektiondesPrimärtumors,

-FortgeschrittenesMagenkarzinom,

-FortgeschrittenesPakreaskarzinom,

-Fortgeschrittenesund/odermetastasiertesMammakarzinom.

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonAlphauracilbeachten?

2.1.WanndarfAlphauracilnichtangewendetwerden

Alphauracil250mgdarfnichtangewendetwerden,

-wenneineÜberempfindlichkeitgegen5-Fluorouracilbekanntistodereine

Knochenmarkdepression(z.B.nacherfolgterVorbehandlungmitChemo-und/oder

Strahlentherapie)vorliegt.BeischwerenBlutbildveränderungen,schweren

Leberfunktionsstörungen,akutenInfektionenund beiPatienteninschlechtem

Ernährungszustand istdieAnwendungvon5-Fluorouracilebenfallskontraindiziert.

-wennSieuntereinerWindpocken-bzw.Gürtelrosentherapie(Herpeszoster)stehen.Siedürfen

Alphauracil250mg[5-Fluorouracil(5-FU)]nichtimRahmeneinerKrebs-Chemotherapie

einnehmenbzw.anwenden,wennSiejetztoderindenletzten4WocheneineTherapiemit

Brivudin,SorivudinoderähnlichenSubstanzgruppenimRahmeneinerHerpeszoster-Therapie

erhaltenhaben.

5-FUzusammenmitBrivudin,Sorivudinund derenAbkömmlingenverstärktdie

NebenwirkungenvonAlphauracil250mgmöglicherweiseerheblich.

DieseWechselwirkungkanntödlichverlaufen.

DaherdürfenSiedieseArzneimittelnichtzusammenmiteiner5-Fluorouracil-Chemotherapie

anwenden.Frühestens4 WochennachAbschlussderHerpeszoster-TherapiemitBrivudin,

SorivudinundAnalogakönnenSieeineChemotherapiemit5-FUbeginnen.

WennSiewegeneinerHerpeszoster-Infektionbehandeltwerdenodervorkurzembehandelt

wordensind,informierenSiebitteIhrenArztüberdieeingenommenenArzneimittel.

Blutungen,Stomatitis,UlzerationenimMund und Gastrointestinaltrakt,schwererDurchfall,

schwererenaleFunktionsstörungen,Plasmabilirubinwerte>85 µnmol/l.

Hinweis

BeiPatientenmitDihydropyrimidindehydrogenase(DPD)-Mangelverursachenübliche

5-Fluorouracil-DosenverstärkteNebenwirkungen.PatientenmitDPD-Mangelsolltennichtmit

5-Fluorouracilbehandeltwerden.TretenunterderBehandlungmit5-Fluorouracilschwere

unerwünschteWirkungenauf,kanneineKontrollederDPD-Aktivitätangezeigtsein.

AktiveImpfungensolltenimzeitlichenZusammenhangmiteiner5-Fluorouracil-Therapienicht

durchgeführtwerden.DerKontaktdesPatientenmitPolioimpflingensolltevermiedenwerden.

2.2VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendungundWarnhinweise

AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel,StufeII

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systemischenAnwendung,InteraktionmitBrivudinund

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StandJuni2007

WelcheVorsichtsmaßnahmenmüssenbeachtetwerden?

VorTherapiebeginnund währendderTherapiemit5-Fluorouracilwerdendiefolgenden

Verlaufsuntersuchungenempfohlen(HäufigkeitdieserUntersuchungeninAbhängigkeitvon

Allgemeinzustand,Dosisund Begleitmedikation):

TäglicheInspektionderMundhöhleund desRachensaufSchleimhautveränderungen;vorjeder

5-Fluorouracil-Gabe:Blutbild einschl.Differentialblutbildund Thrombozyten;Retentionswerte;

Leberwerte.

BeimUmgangmitAlphauracil250 mgsollten-wiebeiallenzytotoxischwirksamenSubstanzen-

entsprechendeVorsichtsmaßnahmenbeachtetwerden.DasMerkblatt"SichereHandhabungvon

Zytostatika"derBerufsgenossenschaftfürGesundheitsdienstundWohlfahrtspflegeistzu

beachten.

Esmusssichergestelltsein,dasseineschwereInfektionund/oderBlutungsepisoderaschund

wirksambehandeltwerdenkann.

BestehendeInfektionensolltenvorBeginneinerTherapiemitAlphauracil250 mgbehandelt

werden.

Alphauracil250mgsolltenurvonÄrzten,dieinderTumortherapieerfahrensind,angewendet

werden.

VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung:

BeiAuftretenfolgendertoxischerErscheinungenistdieMedikationunbedingtsofort

abzubrechen:

-rascherAbfallderweißenBlutkörperchen(Leukozyten)während derBehandlungoder

AuftreteneinerLeukozytopenie(Leukozytenzahl<3000/ ml),Thrombozytopenie

(Thrombozytenzahl<80.000/ ml),Mundschleimhautentzündungen,EntzündungenderSpeiseröhre

oderdesRachens,Schleimhautentzündungen,Diarrhoe,GeschwürsbildungundBlutungender

Magen-Darm-Schleimhaut,BlutungenjeglicherLokalisation,unstillbaresErbrechensowiebeim

AuftretenandererschwererNebenwirkungen(z.B.StörungenamNervensystem,Schädigungen

desHerzens).NachAbklingenderBlutbildveränderungen(WiederansteigenderLeukozytenauf

mindestens3.000-5.000/ ml,derThrombozytenauf80.000 -100.000/ml)kanndieBehandlung

miteinerumeinDrittelbisdieHälftereduziertenDosiswiederaufgenommenwerden,sofern

nichtanderebestehendeNebenwirkungen(s.o.)einerWiederaufnahmederBehandlung

entgegenstehen.

-SchädigungenderDarmwand erforderneinedemSchweregradentsprechende,symptomatische

Behandlung,z.B.Flüssigkeitsersatz.LeichteDiarrhoekannaufAntidiarrhoikaansprechen.Bei

mäßigerbisschwererDiarrhoereichensiejedochnichtaus.

5-Fluorouracil/Calciumfolinat

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovon5-Fluorouracil,besondersbeiälterenoder

geschwächtenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierendseinkönnen,

sind Leukopenie,Mukositis,Stomatitisund/oderDiarrhöe.WennCalciumfolinatund

5-FluorouracilinKombinationangewandtwerden,mussdie5-Fluorouracil-Dosierungbeim

AuftretenvonToxizitätstärkerreduziertwerden,alsbeialleinigerGabevon5-Fluorouracil.

DieKombinationsbehandlungmit5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltebeiPatientenmit

SymptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvornSchweregrad,wedereingeleitet

AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel,StufeII

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nochaufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeineSymptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,diesichmit

einerDiarrhöevorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeineSymptomemehr

zeigt,daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung,auftretenkann.Wenn

Diarrhöeund/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosisvon5-FUzureduzieren,bisdie

Symptomevollständigabgeklungensind.BesondersÄltereundPatienten,dieaufgrundihrer

ErkrankungineinemschlechtenAllgemeinzustand sind,unterliegeneinemerhöhtenRisikofürdas

AuftretendieserToxizitäten.DaheristbeiderBehandlungdieserPatientenbesondereVorsicht

geboten.

BeiälterenPatientenund Patienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapieunterzogen

haben,wird empfohlen,miteinerreduziertenDosierungvon5-Fluorouracilzubeginnen.

BeiPatienten,dieeinekombinierte5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlungerhalten,sollteder

Calciumspiegelkontrolliertund zusätzlichCalciumgegebenwerden,fallsderCalciumspiegel

niedrigist.

BeiPatienten,diemitoralenAntikoagulantienbehandeltwerdenund zusätzlich5-Fluorouracil

(alleinoderinKombinationmitLevamisol)erhalten,istderQuick-Wertengmaschigzu

kontrollieren.

BesondereVorsichtbeiderEinnahmebzw.Anwendungvon5-Fluorouracil(5-FU)ist

erforderlich,wennSiePhenytoingegenepileptischeAnfälleeinnehmen.Diegleichzeitige

EinnahmevonPhenytoinmitAlphauracil250mg.[5-Fluorouracil(5-FU)]kannzuerhöhten

KonzentrationenvonPhenytoinimBlutführen.DahersolltenSieregelmäßigwegeneiner

erhöhtenPhenytoin-KonzentrationimBlutuntersuchtwerden.

WasmussinSchwangerschaftund Stillzeitbeachtetwerden?

5-Fluorouracil,derWirkstoffvonAlphauracil250mg,kannerbgutschädigend wirkenund darf

während SchwangerschaftundStillzeitnichtangewandtwerden.WeiblichenPatientenim

geschlechtsreifenAlterwirdempfohlen,währendderChemotherapieund biszu6Monatedanach

nichtschwangerzuwerden.

Männern,diemitAlphauracil250mgbehandeltwerden,wirdempfohlen,währendder

Behandlungundbiszu6 MonatedanachkeinKind zuzeugen.

Trittwährend derBehandlungeineSchwangerschaftein,soistdieMöglichkeiteinergenetischen

Beratungzunutzen.

Während derBehandlungdarfnichtgestilltwerden.

WasmüssenSieimStraßenverkehrsowiebeiderArbeitmitMaschinenundbeiArbeitenohne

sicherenHaltbeachten?

BeiderBehandlungmitAlphauracil250mgkanneszuÜbelkeit,Erbrechenund

ÜberempfindlichkeitsreaktionenmitBlutdruckabfallkommenunddamitindirektzueiner

BeeinträchtigungderFahrtüchtigkeitoderderFähigkeitzurBedienungvonMaschinen.Fahren

SiedannnichtAutooderandereFahrzeuge!BedienenSiekeineelektrischenWerkzeugeoder

Maschinen!ArbeitenSienichtohnesicherenHalt!

2.3WechselwirkungenmitanderenArzneimitteln

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BitteinformierenSieIhrenArztoderApothekervorBeginnderBehandlung,wennSieandere

Arzneimitteleinnehmenbzw.anwendenbzw.vorkurzemangewendethaben,auchwennessich

umnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.Diesistbesonderswichtig,dennbei

gleichzeitigerEinnahmemehrererArzneimittelkanndieWirkungdereinzelnenArzneimittel

verstärktoderabgeschwächtwerden.

Siemüssenbesondersvorsichtigsein,wennSiebestimmteantivirale(gegenVirengerichtete)

Arzneimittel(SorivudinundBrivudinoderderenAbkömmlinge)oderMittelgegenepileptische

Anfälle(Phenytoin)einnehmen.

BeachtenSiebitte,dassdieseAngabenauchfürvorkurzemangewandteArzneimittelgelten

können.

AlleBehandlungsmaßnahmen,diedenAllgemeinzustanddesPatientenverschlechternoderdie

Knochenmarksfunktionenbeeinträchtigen,könnendieunerwünschtenWirkungenvon

5-Fluorouracilerhöhen.5-FluorouracilkannanderHautdieunerwünschtenWirkungenvon

Strahlentherapienverstärken.

CalciumfolinatverstärktdieWirkungvon5-Fluorouracil.AlsklinischeFolgedieser

WechselwirkungtretenverstärktegastrointestinaleToxizität(unerwünschteWirkungenam

Magen-Darm-Trakt)mitschwerwiegenden,z.T.tödlichverlaufendenDiarrhoen(Durchfällen),

aberaucheinerVerstärkungderKnochenmarkstoxizitätmitBeeinträchtigungderBlutbildung

auf.VoneinerHäufungderartigerTodesfällewurdeinsbesonderebeieinemApplikationsschema

vonwöchentlicheinmal600mg/m²Körperoberfläche5-FluorouracilalsBolusi.v.inKombination

mitCalciumfolinatberichtet.

Cimetidinkann,ebensowieInterferone,denPlasmaspiegelvon5-Fluorouracilerhöhen.

UntergleichzeitigerBehandlungmit5-FluorouracilundLevamisolwerdenhäufighepatotoxische

Wirkungen(leberschädigendeWirkungen)beobachtet.DieseäußernsichmeistineinemAnstieg

derentsprechendenBlutwerte(alkalischePhosphatase,TransaminasenoderBilirubin).

BeigleichzeitigerBehandlungmitMetronidazolwurdeeineErhöhungder

5-Fluorouracil-Serumspiegelund verstärkteToxizitätbeobachtet.DiegleichzeitigeGabebeider

Substanzensolltevermiedenwerden.

IneinerStudiewurdedasthrombembolischeRisikofürPatientinnenmitMammakarzinom

(bösartigeGeschwulstderBrust)beieinerKombinationsbehandlungvonCyclophosphamid,

Methotrexat,5-Fluorouracilund Tamoxifenerhöht.

EntwässerungsmittelvomThiazidtyp könnenbeigleichzeitigerGabemitAntitumormittelnderen

toxischeWirkungenaufdasKnochenmark verstärken.

BeigleichzeitigerGabevonVinorelbinund 5-Fluorouracil/Folinsäurekanneszuschweren

Mukositiden(Schleimhautentzündungen)mitTodesfolgekommen.

InEinzelfällenwurdebeiPatienten,diezurHerabsetzungderBlutgerinnungmitWarfarin

behandeltwurden,einAbfalldesQuick-Wertesbeobachtet,wennsiezusätzlich5-Fluorouracil

(alleinoderinKombinationmitLevamisol)erhielten.

UnterderBehandlungmit5-FluorouracilkönnenbestimmteLaboruntersuchungen

(NachweismethodenfürBilirubinundfür5-HydroxyindolessigsäureimHarn)erhöhteoderfalsch

positiveWerteergeben.

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Gemcitabinkanndiesystemische5-FU-Belastungerhöhen.

WichtigsteInkompatibilitäten(chemischeUnverträglichkeit):

Alphauracil250mgdarfbeiderVerabreichungnichtmitanderenArzneimittelngemischtwerden.

Alphauracil250mgdarfnurmitphysiologischerKochsalzlösungoder5%igerGlukoselösung

verdünntwerden.

ÜberInkompatibilitätenmitfolgendenSubstanzenwurdeberichtet:Cisplatin,Cytarabin,

Diazepam,Doxorubicin,Droperidol,Filgrastim,Galliumnitrat,Leucovorin,Methotrexat,

Metoclopramid,Morphin,Ondansetron,parenteraleErnährungslösungen,Vinorelbin.

3.WieistAlphauracilanzuwenden?

DieBehandlungmit5-FluorouracilsolltenurvonÄrzten,dieinderTumortherapieerfahrensind,

ineinerKlinik oderinKooperationmiteinerKlinikerfolgen.DadieApplikationsweisenund

Dosierungsempfehlungenfür5-Fluorouracilstark variierenund eineoptimaleDosierungbislang

nichtbekanntist,könnennurallgemeineRichtwerteangegebenwerden.Einzelheitenmüssender

aktuellenFachliteraturentnommenwerden.

Monotherapie

Inder5-FluorouracilMonotherapiewerdeninderRegel370 -400 mg/m²Körperoberfläche(z.

T.aberauchdeutlichhöhereDosen)inunterschiedlichenZeitabständenund Anwendungsarten

appliziert.

Polychemotherapie

InKombinationmitanderenZytostatikawird5-FluorouracilinunterschiedlichenDosierungen

und Applikationsweisenangewandt.ÜberwiegendliegtderberichteteDosierungsbereich

zwischen500-600mg/m²Körperoberflächei.v.,appliziertzubestimmtenZeitpunktendes

jeweiligenKombinationschemotherapieprotokolls.

DieexakteDosierungimRahmeneinerPolychemotherapieistBehandlungsprotokollenzu

entnehmen,diesichinderTherapiederjeweiligenErkrankungalswirksamerwiesenhaben.

ERWACHSENE

5-Fluorouracilwird inderMonochemotherapiesowiealsBestandteileinerPolychemotherapie

angewendet.

FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom:

VerschiedeneTherapieprotokolleundDosierungenwerdenverwendet,ohnedasseineDosierung

alsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedesfortgeschrittenen

odermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetundwerdenalsBeispielegenannt.Es

liegenkeineDatenüberdieAnwendungdieserKombinationenbeiKindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll:AllezweiWochenwirdan2 aufeinanderfolgendenTagen

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(Tage1 und2 desZyklus)imAnschlussaneineintravenöseInfusionvon200mg/m²

Calciumfolinatüber2 Stunden5-FluorouracilalsBolusmit400 mg/m²mitnachfolgenderInfusion

von600mg/m²5-Fluorouracilüber22 Stundenverabreicht.

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Einmalwöchentlichwird imAnschlussaneineintravenöseInfusionvon500mg/m²

Calciumfolinatüber2 Stunden5-Fluorouracil500 mg/m²alsi.v.BolusinjektioneineStundenach

BeginnderCalciumfolinat-Infusionverabreicht.EinZyklusbestehtaus6wöchentlichen

Therapienmitanschließend 2WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle:

An5aufeinanderfolgendenTagenwird nacheinerBolusinjektionvonCalciumfolinat(20 mg/m²)

5-FluorouracilineinerDosierungvon425mg/m²alsi.v.Bolusinjektionverabreicht;

Wiederholungalle4-5 Wochen.

An5aufeinanderfolgendenTagenwird nacheinerBolusinjektionvonCalciumfolinat(200 mg/m²)

5-FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m²alsi.v.Bolusinjektionverabreicht;

Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztesundistabhängig

vomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptablerNebenwirkungen.Beim

wöchentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwird dieKombinationstherapieüblicherweise

für6 Zyklenangewendet.

Modifizierungder5-Fluorouracil-Dosen:

UnterderKombinationstherapiemit5-FluorouracilkanneineModifizierungder

5-Fluorouracil-DosenundderBehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustanddesPatienten,

desklinischenAnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,notwendigwerden.Eine

ReduzierungderCalciumfolinat-Dosierungistnichtnotwendig.

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4 N1-2)nachvorausgegangener

kurativerResektiondesPrimärtumors:

DienachfolgendenDosierungsschematakönnenderzeitempfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Einmalwöchentlichüber6 WochenwirdimAnschlussaneineintravenöseInfusionvon

Calciumfolinat(500 mg/m²KOF)über2Stunden5-FluorouracilineinerDosierungvon

500 mg/m²KOFintravenösalsBolus1 StundenachBeginnderCalciumfolinat-Infusion

verabreicht.Eswerden6 Zyklenmit2WochenPausezwischendenTherapiekursenempfohlen.

UnabhängigvonDosisanpassungenoderTherapieunterbrechungensolltedieTherapienichtlänger

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alseinJahrdauern.

Therapieprotokollmit”low-dose”-Folinsäure

An5aufeinanderfolgendenTagenwird unmittelbarnacheinerBolusinjektionvonCalciumfolinat

(20mg/m²)5-FluorouracilineinerDosierungvon425mg/m²intravenösalsBolusfürinsgesamt6

Therapiezyklenverabreicht.DieTherapiezyklenwerdennach4und8 Wochensowieanschließend

alle5Wochenwiederholt.

DosisanpassungenkönneninAbhängigkeitvomAuftretentoxischerNebenwirkungennotwendig

werden.

Therapieunterbrechung beiAuftretenhämatologischerToxizität:

Leukozyten<3.500 oder

Thrombozyten<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

(≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)

Leukozyten<2.500 oder

Thrombozyten<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

(≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)jedochfür

mindestens3 Wochen

Therapieunterbrechung beiAuftretengastrointestinaler(GI)Toxizität:

LeichtebismittelschwereStomatitisu./o.

leichteDiarrhöe(2Stühle/Tag) TherapieunterbrechenbisNormalisierung

eintritt

SchwereStomatitisu./o.mittelschwerebis

schwereDiarrhöe(3-6 Stühle/Tag) TherapieunterbrechenbisNormalisierung

eintrittjedochfürmindestens3Wochen

GastrointestinaleBlutungen,behindernde

Diarrhöe(≥7Stühle/Tag)±exfoliative

Dermatitis Therapieabsetzen!

FortgeschrittenesPankreaskarzinom:

AlsMonochemotherapieinTageseinzeldosenvon400–500mg/m²Körperoberfläche(KOF)

alsi.v.-Bolusinjektionbzw.von1000 mg/m²KOFalsi.v.-Dauerinfusion.

FortgeschrittenesMagenkarzinom:

AlsMonochemotherapieoderimRahmeneinerPolychemotherapieinTageseinzeldosenvon

500–600mg/m²KOFalsi.v.-Bolusinjektion.

MetastasierendesMammakarzinom:

ImRahmeneinerPolychemotherapieinTageseinzeldosenvon500–600mg/m²KOFi.v.

angewendet(z.B.CMF, FAC).

AbsetzenderTherapie,Dosisreduktion:

BeiAuftretenfolgendertoxischerSymptomeistdieBehandlungmit5-Fluorouracilsofort

abzubrechen:

-Leukozytopenie(<2.500/µl),

-Thrombozytopenie(<75.000/µl),

AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel,StufeII

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-Stomatitis,Ösophagitis,

-Erbrechen,dasdurchdieGabeeinesAntiemetikumsnichtzubeherrschenist,

-Diarrhoe,

-Ulzerationenund BlutungenimMagen-Darm-Bereich,

-sonstigeHämorrhagien,

-neurotoxischeStörungen,

-kardiotoxischeStörungen.

NachWiederansteigenderLeukozyten(>3.500/µl)bzw.derThrombozyten(>100.000)kann

dieBehandlungmiteinerggf.reduziertenDosiswiederaufgenommenwerden,sofernnichtalle

Nebenwirkungen(s.o.)einerWiederaufnahmederBehandlungentgegenstehen.

KINDER

ZurWirksamkeitund Unbedenklichkeitvon5-FluorouracilbeiKindernliegenkeine

ausreichendenErfahrungenvor.

PATIENTENMITEINGESCHRÄNKTERLEBER-ODERNIERENFUNKTION

BeigestörterLeber-oderNierenfunktionsind keineDosisreduktionenerforderlich.NurimFall

einergleichzeitiggestörtenLeber-und NierenfunktionsolltenDosisreduktionenerwogenwerden,

inschwererenFällenumeinDrittelbisumdieHälfte.

ArtderAnwendung

5-Fluorouracilwird intravenösalsBolusoder(Dauer)-Infusionappliziert.

Hinweis:

Nurklare,farblosebisschwachgelblicheLösungenverwenden!.BeiTemperaturenunterhalb

15°CkanndieLösungauskristallisieren.TrübeLösungenodersolche,dieeinenNiederschlag

zeigen,sind vonderAnwendungauszuschließen.NurfrischzubereiteteLösungenverwenden.

VorsichtsmaßnahmenimUmgangmitund beiderAnwendungvonAlphauracil250 mg:

BeimUmgangmitAlphauracil250 mgistjederKontaktmitderHautund denSchleimhäutenzu

vermeiden.WegenderpotentiellmutagenenundkarzinogenenWirkunggeltenfürdas

PflegepersonalunddieÄrzteerhöhteSicherheitsvorschriften.DieZubereitungmussmitHilfe

einesabsolutaseptischenArbeitsverfahrenserfolgen;weitereSchutzmaßnahmensind

Handschuhe,Schutzmasken,SicherheitsbrillenundSchutzkleidung.Auchwird dieVerwendung

einerWerkbank mirvertikalerLuftströmung(LAF)empfohlen.SchwangeresPersonalistvom

UmgangmitAlphauracil250mgauszuschließen.DieEntsorgungmussnachdenBestimmungen

fürdieEntsorgungvonZytostatikainKlinikenerfolgen.

Wieund wannsollteAlphauracil250 mganwendetwerden?

DauerderAnwendung

ÜberdieDauerderAnwendungentscheidetderbehandelndeArzt.Sierichtetsichnachdem

Behandlungsprotokoll.DieTherapiesollteabgesetztwerdenbeiNichtansprechendesTumors,

progressiverErkrankungsowiebeimAuftreteneinerWeiterführungderTherapie

entgegenstehenderunerwünschterWirkungen.

Anwendungsfehlerund Überdosierung

AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel,StufeII

5-Fluorouracilbzw.5-Fluoropyrimidinderivat-haltigeAMzur

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Wasistzutun,wennAlphauracil250 mginzugroßenMengeninjiziertwurde(beabsichtigteoder

versehentlicheÜberdosierung)?

EinspezifischesAntidot(Gegenmittel)für5-Fluorouracilistnichtbekannt.

ZeichenderÜberdosierungsind z.B.schwereMagen-Darm-BeschwerdenmitDiarrhoen,

ausgeprägteSchädigungdesKnochenmarks(Myelosuppression),dieimallgemeinen10-14 Tage

nachTherapiebeginnauftritt(z.T.aberauchakuteinsetzt)sowieschwere

Schleimhautentzündungen.DieTherapieeinerausgeprägtenToxizitätmussunterstationären

Bedingungenerfolgen.SiebestehtbeischwererMyelosuppressionunterUmständenimErsatzder

fehlendenBlutbestandteileundantibiotischerTherapie.DieVerlegungdesPatientenineinen

keimfreienRaumkannnotwendigwerden.BeimAuftretenvonIntoxikationserscheinungensollte

dieApplikationvon5-Fluorouracilsofortabgebrochenwerden.

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

WiealleArzneimittelkannAlphauracilNebenwirkungenhaben.WennSieNebenwirkungenbei

sichbeobachten,dienichtindieserPackungsbeilageaufgeführtsind,teilenSiediesebitteIhrem

ArztoderApothekermit.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangabenzugrundegelegt:

Sehrhäufig Mehrals1von10Behandelten

Häufig Wenigerals1von10,abermehrals1von100 Behandelten

Gelegentlich Wenigerals1von100,abermehrals1von1000 Behandelten

Selten Wenigerals1von1000,abermehrals1von10.000Behandelten

Sehrselten Wenigerals1von10.000 Behandelten,einschließlichEinzelfälle

Erkrankungen desBlutesund desLymphsystems:

Sehrhäufig:Knochenmarksdepression,LeukopenieNeutropenie,undThrombozytopenie.

Häufig:Agranulozytose,Panzytopenie,Anämie.

DasAusmassderMyelosuppressionistabhängigvonderApplikationsart(i.v.-Bolusinjektion

oderi.v.-Dauerinfusion)undderDosierung.

EineNeutropenietrittnachjedemBehandlungskursmiti.v.-Bolusinjektionenbeiadäquater

Dosierungauf.DerNadirwirdimallgemeinenzwischendem9.und 14.Behandlungstag

erreicht,teilweiseaucherstam20.Tag.Nachdem30.TagbefindensichdieLeukozytenmeist

wiederimNormbereich.DieobenbeschiebenenVorsichtsmaßnahmensolltenbefolgtwerden.

DurchdensupprimierendenEffektaufdasKnochenmarkkönnenunter

5-Fluorouracil-TherapieeineerhöhteInfektionsrateund verzögerteWundheilungauftreten.

Erkrankungen desImmunsystems:

Gelegentlich:allergischeReaktionenbiszumanaphylaktischenSchock.Fieber.

EndokrineErkrankungen:

AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel,StufeII

5-Fluorouracilbzw.5-Fluoropyrimidinderivat-haltigeAMzur

systemischenAnwendung,InteraktionmitBrivudinund

InteraktionmitPhenytoin

AnordnungvonÄnderungen Alphauracil.250mg–Injektionslösung

Zul.-Nr.:50726.00.00

Gebrauchsinformation

StandJuni2007

Sehrselten:WährendeinerBehandlungmit5-Fluorouracilwurdenbeobachtet:Anstiegdes

Gesamt-Thyroxins(T4)und Gesamt-Trijodthyronins(T3)imSerumohneAnstiegdesfreien

T4und desTSHundohneklinischeZeicheneinerHyperthyreose.

Erkrankungen desNervensystems:

Sehrhäufig:Abgeschlagenheit,allgemeineSchwäche,MüdigkeitundAntriebslosigkeit

Häufig:EnzephalopathienmitdenentsprechendenSymptomenauf(zerebelläreAtaxie,

Muskelschwäche,Orientierungsstörungen,Verwirrtheitund Koma)treteninsbesonderenach

Infusionhoher5-Fluorouracil-Dosenauf.

Gelegentlich:Nystagmus,Schwindel,Parkinson-Symptome,Pyramidenbahnzeichen,

Kopfschmerzenund Euphorie.Hirninfarkt.

Sehrselten:Leukoencephalopathie,reversibelnachsofortigerAbsetzung,wurdeberichtet.

PatientenmitDihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangelhabenmöglicherweiseeinerhöhtes

Risiko.DWI(Diffusion-Weighted Imaging)kannbeiderDiagnosederLeukoencephalopathie

hilfreichsein.

Augenerkrankungen:

Überfolgende,z.T.irreversibleNebenwirkungenamAugewurdeimZusammenhangmitder

systemischenAnwendungvon5-Fluorouracilberichtet:

Gelegentlich:Optikusneuritis,Diplopie,Visusminderung,Photophobie,Konjunktivitis(z.T.

mitUlcerationen),Blepharitis,verschwommenesSehen,FibrosendesTränenkanals,Störungen

derAugenmotilität,übermäßigerTränenfluss.

Herzerkrankungen:

Sehrhäufig:Ischämie-oderKardiomyopathie-typischeEKG-Veränderungen,Anginapectoris.

Gelegentlich:Myokardinfarkt(inEinzelfällentödlicheVerläufe),Rhythmusstörungen,

Herzinsuffizienz,Myokarditis(inEinzelfällentödlicheVerläufe),Brustschmerzen,

linksventrikuläreDysfunktion,kardiogenerSchock.

DiekardialenEreignissetretenmeistimerstenAnwendungsyklusund erneutbeiReexposition

auf.FürPatientenmitvorbestehenderkoronarerHerzkrankheitistdasRisiko,Anginapectoris

odereinenMyokardinfarktzuerleiden,erhöht.BeiAnginapectoris,Myokardinfarktund

HerzinsuffizienzsinddieüblichenTherapieneinzuleiten.

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich:Thrombophlebitis

Sehrselten:Epistaxis,Hypotension.

Erkrankungen desGastrointestinaltraktes:

Sehrhäufig:Übelkeit,Erbrechen,Anorexie,Stomatitis,Ösophagitis(mitretrosternalem

Brennen),Pharyngitis(mitDysphagie),Proktitis(mitwässrigerDiarrhoe).

Gelegentlich:SchwereSchädigungenderDarmwand mitblutigemDurchfall,Dehydratation

und Sepsis(z.T.akuteinsetzendund lebensbedrohlich),Leberzellschädigungen.

Sehrselten:EinzelfällevonLebernekrosen(z.T.mittödlichemAusgang).

DieunterderBehandlungmit5-FluorouracilauftretendenNebenwirkungenbetreffenhäufig

denVerdauungstraktund könnenz.T.lebensbedrohlichsein.BeimAuftretenschwerer

AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel,StufeII

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systemischenAnwendung,InteraktionmitBrivudinund

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StandJuni2007

gastro-intestinalerToxizitätistdieBehandlungabzubrechen.Durch5-Fluorouracilverursachte

LäsionenkönnenalleAbschnittedesVerdauungstraktesbetreffenundz.B.zuDysphagie,

retrosternalemBrennen,wässrigerDiarrhoeundProktitisführen.Beiintravenöser

DauerinfusionerweistsicheherdieStomatitisalsdieMyelosuppressionalsdosislimitierend.

Ab Dosierungenvon350mg/m²Körperoberflächeistnach1 bis3 Wochenhäufig(inbiszu

50%derFälle)mitdemAuftretenvonStomatitidenzurechnen.

ÜbelkeitundErbrechentretenhäufigundinsbesondereinderAnfangsphasederTherapieauf.

SofernsiemitAntiemetikanichtbeherrschtwerdenkönnen,istdieBehandlungabzubrechen.

Erkrankungen derHautunddesUnterhautzellgewebes:

Sehrhäufig:HaarausfallbiszurvollständigenAlopezie.Dermatitis.

"Hand-Fuß-Syndrom"(hand-foot-syndrome)mitDysästhesiensowieRötung,Schwellung,

Schmerzenund AbschuppungderHautanHandflächenund Fußsohlen

Das“Hand-Fuß-Syndrom”trittnachi.v.-Dauerinfusionhäufigeralsnachi.v.-Bolusinjektion

von5-Fluorouracilauf.

Häufig:trockeneHautmitFissuren.

Selten:Urtikaria,Photosensibilität,HyperpigmentierungoderPigmentverlustderHautsowie

diffuseNagelveränderungen(einschließlichPigmentveränderungen,Onycholyse,

Nageldystrophie,SchmerzenundVerdickungdesNagelbettssowieParonychie).

Sehrselten(inEinzelfällen):Exantheme(meistjuckendemakulopapulöseHautausschlägean

Stammund Extremitäten).

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich:Nasenknochennekrose

Erkrankungen derNierenund Harnwege:

Gelegentlich:Nierenversagen

Erkrankungen derGeschlechtsorganeundderBrustdrüse:

Gelegentlich:StörungenderSpermatogeneseoderOvulation.

KombinationstherapiemitCalciumfolinat

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfür5-Fluorouracilangewendeten

Therapieschemaab,bedingtdurchdieVerstärkungderdurch5-Fluorouracilinduzierten

Toxizitäten

MonatlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:

Sehrhäufig(>10%):Erbrechenund Übelkeit

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle:

Sehrhäufig(>10 %):(schwere)muköseToxizität

KeineVerstärkungderanderendurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.

Neurotoxizität).

WöchentlichesTherapieprotokoll:

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GastrointestinaleStörungen:

Sehrhäufig(>10%):DurchfallhöherenSchweregradesundDehydrierung,dieeinestationäre

EinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachenund sogarzumTodführenkönnen.

WasistbeimAuftretenvonNebenwirkungenzutun?

SetzenSiesichbeimAuftretenvonNebenwirkungenbittesofortmitIhrerÄrztin/IhremArztin

Verbindungund besprechenSiedasweitereVorgehen.

5.WieistAlphauracilaufzubewahren?

DasVerfallsdatumdiesePackungistaufgedruckt.VerwendenSiediesePackungnichtmehrnach

diesemDatum!

HaltbarkeitnachHerstellungdergebrauchsfertigenZubereitung:24 Stunden.

EineMischungvon1000mgCalciumfolinat"Ebewe"(100mlCalciumfolinat10 mg/ml)mit

5000 mgAlphauracil(100mgzu50mg/ml)und 40mlphysiologischerKochsalzlösungerwies

sichinInfusionspumpen(z.B.Typ"EasyPump")unterRaumbedingungneüber48 Stundenstabil.

ZuanderenMischungenliegenderzeitkeineWertevor.DieCalciumfolinat"Ebewe"Lösungzur

Injektion/InfusiondarfdahernichtmitanderenArzneimitteln,auchnichtmitOxaliplatinoder

Irinotecan,gemischtwerden.

Zwischen15°Cund 25°Caufbewahren!Lichtschutzerforderlich,bewahrenSiedasVialdaherim

Faltkartonauf.EntnehmenSiedieLösungerstkurzvordemGebrauchausdemVial.Nurklare,

farblosebisschwachgelblicheLösungenverwenden!

SolltensichaufGrund vonLagerungbeiniedrigenTemperaturenPräzipitatebilden,könnendiese

durchErhitzenauf60°Cund heftigesSchüttelnaufgelöstwerden.VorderAnwendungauf

Körpertemperaturabkühlenlassen.

AchtenSiestetsdarauf,dassSieAlphauracil250mgsoaufbewahren,dassesfürKindernichtzu

erreichenist!

Verschreibungspflichtig!

StandderInformation

Juni2007

AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel, StufeII

5-Fluorouracilbzw. 5-Fluoropyrimidinderivat-haltigeAM zur

systemischenAnwendung,Interaktion mitBrivudin und

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Fachinformation

StandJuni2007

Wortlautder für dieFachinformationvorgesehenenAngaben

Fach in f o r matio n

1.Bezeichnung desArzneimittels

Alphauracil250 mg- Injektionslösung

2.Zusammensetzung desArzneimittels

Arzneilichwirksamer Bestandteil

1 mlInjektionslösung enthält50 mg5-Fluorouracil.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. KlinischeAngaben

4.1. Anwendungsgebiete

Fortgeschrittenesoder metastasierteskolorektalesKarzinom,

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII (T1-4 N1-2) nach

vorausgegangener kurativer Resektion desPrimärtumors,

FortgeschrittenesMagenkarzinom,

FortgeschrittenesPakreaskarzinom,

Fortgeschrittenesund/oder metastasiertesMammakarzinom.

4.2. Dosierung,Art undDauerderAnwendung

DieBehandlung mitAlphauracil250 mgsolltenur von Ärzten,diein derTumortherapie

erfahren sind in einer Klinikoder in Kooperation miteiner Klinikerfolgen.Dadie

Applikationsweisen und Dosierungsempfehlungen für 5-Fluorouracilstark variieren und

eineoptimaleDosierungbislang nichtbekanntist,können nur allgemeineRichtwerte

angegeben werden. Einzelheiten müssen der aktuellen Fachliteratur entnommenwerden.

Monotherapie

In der5-Fluorouracil-Monotherapiewerden in derRegel370 - 400 mg/m²

Körperoberfläche(z.T. aberauch deutlichhöhereDosen) in unterschiedlichen

Zeitabständen undAnwendungsartenappliziert.

Polychemotherapie

In Kombinationmitanderen Zytostatikawird 5-Fluorouracilinunterschiedlichen

Dosierungen undApplikationsweisen angewandt.Überwiegend liegtderberichtete

Dosierungsbereichzwischen 500 - 600 mg/m² Körperoberflächei.v., appliziertzu

bestimmten ZeitpunktendesjeweiligenKombinationschemotherapieregimes.

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StandJuni2007

DieexakteDosierungimRahmen einerPolychemotherapieistBehandlungsprotokollen

zuentnehmen,diesich in derTherapieder jeweiligenErkrankung alswirksamerwiesen

haben.

ERWACHSENE

5-Fluorouracilwird in der MonochemotherapiesowiealsBestandteileiner

Polychemotherapieangewendet.

Fortgeschrittenesoder metastasierteskolorektalesKarzinom:

VerschiedeneTherapieprotokolleund Dosierungenwerdenverwendet, ohnedasseine

Dosierung alsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

Diefolgenden SchematawurdenbeiErwachsenenund ÄlterenzurTherapiedes

fortgeschrittenen odermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetund werden als

Beispielegenannt.EsliegenkeineDaten über dieAnwendung dieser Kombinationenbei

Kindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll:AllezweiWochen wird an 2 aufeinanderfolgendenTagen

(Tage1 und 2 desZyklus) imAnschlussaneineintravenöseInfusion von 200mg/m²

Calciumfolinatüber 2 Stunden5-FluorouracilalsBolusmit400mg/m² mitnachfolgender

Infusion von 600mg/m² 5-Fluorouracilüber 22 Stunden verabreicht.

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Einmalwöchentlich wird imAnschlussan eineintravenöseInfusionvon 500mg/m²

Calciumfolinatüber 2 Stunden5-Fluorouracil500mg/m²alsi.v.Bolusinjektion eineStunde

nachBeginn derCalciumfolinat-Infusion verabreicht. EinZyklusbestehtaus

6wöchentlichenTherapien mitanschließend2WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle:

An 5 aufeinanderfolgendenTagen wird nacheinerBolusinjektion von Calciumfolinat

(20mg/m²) 5-Fluorouracilin einerDosierungvon 425mg/m²alsi.v.Bolusinjektion

verabreicht;Wiederholungalle4-5Wochen.

An 5 aufeinanderfolgendenTagen wird nacheinerBolusinjektion von Calciumfolinat

(200mg/m²) 5-Fluorouracilin einerDosierungvon 370mg/m²alsi.v.Bolusinjektion

verabreicht;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessen desbehandelndenArztesund ist

abhängig vomAnsprechenderTherapieund/oder demAuftreteninakzeptabler

Nebenwirkungen.Beimwöchentlichen bzw. monatlichenTherapieprotokollwird die

Kombinationstherapieüblicherweisefür 6 Zyklenangewendet.

Modifizierung der5-Fluorouracil-Dosen:

Unterder Kombinationstherapiemit5-FluorouracilkanneineModifizierungder

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5-Fluorouracil-Dosen und der BehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustanddes

Patienten,desklinischenAnsprechensund der dosislimitierendenToxizität, notwendig

werden. EineReduzierung derCalciumfolinat-Dosierung istnichtnotwendig.

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII (T1-4 N1-2) nach

vorausgegangener kurativer Resektion desPrimärtumors:

DienachfolgendenDosierungsschematakönnen derzeitempfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Einmalwöchentlich über6Wochenwird imAnschlussan eineintravenöseInfusion von

Calciumfolinat(500mg/m² KOF) über2 Stunden 5-Fluorouracilineiner Dosierung von

500mg/m² KOFintravenösalsBolus1Stundenach Beginnder Calciumfolinat-Infusion

verabreicht.Eswerden 6 Zyklen mit2Wochen Pausezwischen denTherapiekursen

empfohlen. Unabhängigvon Dosisanpassungen oderTherapieunterbrechungen solltedie

Therapienichtlänger alsein Jahr dauern.

Therapieprotokollmit”low-dose”-Folinsäure

An 5 aufeinanderfolgendenTagen wird unmittelbarnach einerBolusinjektion von

Calciumfolinat(20mg/m²) 5-Fluorouracilin einerDosierungvon 425mg/m²intravenösals

Bolusfür insgesamt6Therapiezyklen verabreicht.DieTherapiezyklen werden nach4 und 8

Wochen sowieanschließendalle5Wochenwiederholt.

Dosisanpassungenkönnen inAbhängigkeitvomAuftreten toxischer Nebenwirkungen

notwendigwerden.

Therapieunterbrechung beiAuftretenhämatologischerToxizität:

Leukozyten<3.500 oder

Thrombozyten<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegder

Leukozyten(≥3.500)undThrombozyten

(≥100.000)

Leukozyten<2.500 oder

Thrombozyten<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegder

Leukozyten(≥3.500)undThrombozyten

(≥100.000) jedoch für mindestens3Wochen

Therapieunterbrechung beiAuftretengastrointestinaler(GI)Toxizität:

LeichtebismittelschwereStomatitis

u./o.leichteDiarrhöe(2 Stühle/Tag) Therapie unterbrechen bis

Normalisierungeintritt

SchwereStomatitisu./o. mittelschwere

bisschwereDiarrhöe(3-6 Stühle/Tag) Therapie unterbrechen bis

Normalisierungeintrittjedochfür

mindestens3Wochen

Gastrointestinale Blutungen,

behinderndeDiarrhöe(≥7Stühle/Tag)

±exfoliativeDermatitis Therapieabsetzen !

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FortgeschrittenesPankreaskarzinom:

AlsMonochemotherapieinTageseinzeldosen von 400 – 500mg/m² Körperoberfläche

(KOF) alsi.v.-Bolusinjektionbzw. von 1000mg/m²KOFalsi.v.-Dauerinfusion.

FortgeschrittenesMagenkarzinom:

AlsMonochemotherapieoder imRahmeneiner PolychemotherapieinTageseinzeldosen

von 500 – 600mg/m² KOFalsi.v.-Bolusinjektion.

MetastasierendesMammakarzinom:

ImRahmen einer PolychemotherapieinTageseinzeldosen von 500 – 600mg/m² KOFi.v.

angewendet(z.B.CMF, FAC).

AbsetzenderTherapie, Dosisreduktion:

BeiAuftreten folgendertoxischerSymptomeistdieBehandlungmit5-Fluorouracilsofort

abzubrechen:

Leukozytopenie(<2.500/µl),

Thrombozytopenie(<75.000/µl),

Stomatitis, Ösophagitis,

Erbrechen,dasdurch dieGabeeinesAntiemetikumsnichtzubeherrschen ist,

Diarrhoe,

Ulzerationen und Blutungen imMagen-Darm-Bereich,

sonstigeHämorrhagien,

neurotoxischeStörungen,

kardiotoxischeStörungen.

NachWiederansteigender Leukozyten (>3.500/µl)bzw. derThrombozyten (>100.000)

kanndieBehandlungmiteinerggf. reduzierten Dosiswieder aufgenommenwerden,

sofern nichtalleNebenwirkungen(s.o.) einerWiederaufnahmederBehandlung

entgegenstehen.

KINDER

ZurWirksamkeitund Unbedenklichkeitvon 5-FluorouracilbeiKindern liegenkeine

ausreichendenErfahrungen vor.

PATIENTENMITEINGESCHRÄNKTERLEBER- ODERNIERENFUNKTION

BeigestörterLeber-oderNierenfunktionsind keineDosisreduktionen erforderlich.Nur

imFalleiner gleichzeitig gestörtenLeber- und Nierenfunktionsollten Dosisreduktionen

erwogen werden,in schwereren Fällen umein DrittelbisumdieHälfte.

ArtderAnwendung

5-Fluorouracilwird intravenösalsBolusoder (Dauer)-Infusion appliziert.

Dauer derAnwendung

Über dieDauer derAnwendung entscheidetder behandelndeArzt. Sierichtetsich nach

demBehandlungsprotokoll. DieTherapiesollteabgesetztwerden beiNichtansprechen

desTumors, progressiver ErkrankungsowiebeimAuftreteneinerWeiterführung der

TherapieentgegenstehenderunerwünschterWirkungen.

Hinweis:

Nur klare,farblosebisschwach gelblicheLösungen verwenden!BeiTemperaturen

unterhalb 15°C kanndieLösung auskristallisieren.TrübeLösungenoder solche, dieeinen

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Niederschlag zeigen, sind von derAnwendungauszuschließen.Nur frisch zubereitete

Lösungenverwenden.

4.3.Gegenanzeigen

Alphauracil250 mgdarf nichtangewendetwerden, wenn eineÜberempfindlichkeit

gegen5-Fluorouracilbekanntistoder eineKnochenmarkdepression (z.B. nacherfolgter

Vorbehandlung mitChemo-und/oder Strahlentherapie)vorliegt. Beischweren

Blutbildveränderungen,schwerenLeberfunktionsstörungen, akutenInfektionen und bei

Patientenin schlechtemErnährungszustandistdieAnwendung von 5-Fluorouracil

ebenfallskontraindiziert.

Blutungen, Stomatitis, UlzerationenimMund und Gastrointestinaltrakt,schwerer

Durchfall, schwererenaleFunktionsstörungen,Plasmabilirubinwerte>85µmol/l.

5-Fluorouracil(5-FU) darf nichtzusammen mitBrivudin,Sorivudin undAnaloga

eingenommen bzw. angewendetwerden. Brivudin,Sorivudin undAnalogasind potente

Hemmstoffedes5-FU-abbauenden EnzymsDihydropyrimidindehydrogenase(DPD) (s.

auchAbschnitt4.4 und 4.5).

Hinweis:

BeiPatienten mitDihydropyrimidindehydrogenase(DPD)-Mangelverursachenübliche

5-Fluorouracil-Dosen verstärkteNebenwirkungen.Patienten mitDPD-Mangelsollten

nichtmit5-Fluorouracilbehandeltwerden.Tretenunter derBehandlung mit5-

FluorouracilschwereunerwünschteWirkungenauf, kann eineKontrolleder DPD-

Aktivitätangezeigtsein.

AktiveImpfungen sollten imzeitlichen Zusammenhangmiteiner5-Fluorouraciltherapie

nichtdurchgeführtwerden. Der KontaktdesPatienten mitPolioimpflingen sollte

vermiedenwerden.

4.4.WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

5-Fluorouracil/Calciumfolinat

Calciumfolinatkann dasToxizitätsrisikovon 5-Fluorouracil, besondersbeiälterenoder

geschwächten Patienten,verstärken. DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierendsein

können,sind Leukopenie,Mukositis, Stomatitisund/oder Diarrhöe.Wenn Calciumfolinat

und 5-Fluorouracilin Kombination angewandtwerden, mussdie5-Fluorouracil-

Dosierung beimAuftreten vonToxizitätstärker reduziertwerden, alsbeialleinigerGabe

von 5-Fluorouracil.

DieKombinationsbehandlung mit5-Fluorouracilund CalciumfolinatsolltebeiPatienten

mitSymptomen einer gastrointestinalenToxizität, unabhängigvorn Schweregrad, weder

eingeleitetnoch aufrechterhaltenwerden, bisder PatientkeineSymptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeein ZeichengastrointestinalerToxizitätsein kann, müssen Patienten,diesich

miteiner Diarrhöevorstellen,sorgfältigüberwachtwerden, bisderPatientkeine

Symptomemehrzeigt, daeinerascheklinischezumTod führendeVerschlechterung,

auftretenkann.WennDiarrhöeund/oderStomatitisauftritt, istesratsam, dieDosisvon 5-

FUzu reduzieren, bisdieSymptomevollständig abgeklungen sind. BesondersÄltereund

Patienten,dieaufgrundihrer Erkrankungin einemschlechtenAllgemeinzustand sind,

unterliegen einemerhöhten Risiko für dasAuftretendieserToxizitäten.Daher istbeider

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Behandlung dieserPatienten besondereVorsichtgeboten.

Beiälteren Patientenund Patienten, diesich einervorgehendenStrahlentherapie

unterzogen haben,wird empfohlen, miteinerreduziertenDosierung von 5-Fluorouracil

zubeginnen.

BeiPatienten, dieeinekombinierte5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlungerhalten,

sollteder Calciumspiegelkontrolliertund zusätzlich Calciumgegebenwerden, fallsder

Calciumspiegelniedrigist.

BeiAuftreten folgendertoxischerErscheinungenistdieMedikationunbedingtsofort

abzubrechen:

- rascherAbfallder Leukozytenzahlwährend derBehandlung oderAuftreteneiner

Leukozytopenie(Leukozytenzahl<3000/l),Thrombozytopenie(Thrombozytenzahl<

80.000/l),Stomatitis,Ösophagopharyngitis, Mukositis, Diarrhoe,Ulzerationen und

Blutungen der Magen-Darm-Schleimhaut,HämorrhagienjeglicherLokalisation,

unstillbaresErbrechensowiebeimAuftretenanderer schwerer Nebenwirkungen(z.B.

neurotoxischeStörungen,kardiotoxischeStörungen).

NachAbklingen derBlutbildveränderungen (Wiederansteigen derLeukozyten auf

mindestens3.000 - 5.000/l,derThrombozyten auf80.000 - 100.000/l) kanndie

Behandlung miteinerumeinDrittelbisdieHälftereduzierten Dosiswieder

aufgenommenwerden, sofern nichtanderebestehendeNebenwirkungen(s.o.) einer

Wiederaufnahmeder Behandlungentgegenstehen.

- Schädigungen der Darmwanderfordern einedemSchweregradentsprechende

symptomatischeBehandlung,z.B. Flüssigkeitsersatz. LeichteDiarrhoekannauf

Antidiarrhoikaansprechen. Beimäßiger bisschwerer Diarrhoereichensiejedoch nicht

aus.

Vor und währendderTherapiemit5-Fluorouracilwerdendiefolgenden

Verlaufsuntersuchungenempfohlen (HäufigkeitdieserUntersuchungen inAbhängigkeit

vonAllgemeinzustand,Dosisund Begleitmedikation):

TäglicheInspektionder Mundhöhleund desPharynx auf Schleimhautveränderungen;vor

jeder 5-Fluorouracil-Applikation:Blutbild einschl. Differentialblutbild und

Thrombozyten;Retentionswerte;Leberwerte.

BeimitoralenAntikoagulantien behandeltenPatienten, diezusätzlich5-Fluorouracil

alleinoder in KombinationmitLevamisolerhalten,istder Quick-Wertengmaschigzu

kontrollieren.

DasEnzymDihydropyrimidindehydrogenase(DPD) spielteinewichtigeRollefür den

Abbau von 5-FU. DieNukleosidanaloga, wiez.B.Brivudin und Sorivudin,können zu

einer starkenErhöhung der Plasmakonzentrationvon 5-FUoder anderen

Fluoropyrimidinenund damiteinhergehend zutoxischen Reaktionenführen.

AusdiesemGrund solltezwischen derEinnahmebzw.Anwendung von 5-FUund

Brivudin,Sorivudin undAnalogaeinZeitabstandvon mindestens4Wochen eingehalten

werden.

GegebenenfallsistdieBestimmungder DPD-Enzymaktivitätvor Beginneiner

Behandlung mit5-Fluoropyrimidinenindiziert.ImFalleeinerversehentlichen

Verabreichungvon Brivudinan Patienten, diemitFuorouracilbehandeltwerden, sollten

wirkungsvolleMaßnahmenzurVerringerungder Fluorouracil-Toxizitätergriffenwerden.

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Interaktion mitPhenytoin

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Zul.-Nr.:50726.00.00

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StandJuni2007

Eswird diesofortigeEinweisung in einKrankenhausempfohlen.AlleMaßnahmenzur

Verhütung systemischerInfektionen und einerDehydrationsollteneingeleitetwerden.

Patienen, diePhenytiongleichzeitig mit5-Fluorouracileinnehmen, solltenregelmäßig

wegen einesmöglicherweiseerhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegelsuntersuchtwerden

4.5.Wechselwirkungenmit anderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

AlleBehandlungsmaßnahmen,diedenAllgemeinzustand desPatienten verschlechtern

oderdieKnochenmarksfunktionen beeinträchtigen, können dieToxizitätvon 5-

Fluorouracilerhöhen. 5-FluorouracilkanndiekutaneToxizitätvon Strahlentherapien

verstärken.

CalciumfolinatverstärktdieBindungvon 5-Fluorouracilan derThymidilatsynthtetase.

DiesverstärktdieWirkung von 5-Fluorouracil.AlsklinischeFolgedieser

Wechselwirkungimponieren verstärktegastrointestinaleToxizitätmitschwerwiegenden,

z.T.letalverlaufendenDiarrhoen, aberauch eineVerstärkungder Myelosuppression.Von

einer Häufung derartigerTodesfällewurdeinsbesonderebeieinemApplikationsschema

von wöchentlicheinmal600 mg/m² Körperoberfläche5-FluorouracilalsBolusi.v. in

KombinationmitCalciumfolinatberichtet.

Cimetidin kann, ebensowieInterferone,den Plasmaspiegelvon 5-Fluorouracilerhöhen.

Untergleichzeitiger Behandlung mit5-Fluorouracilund Levamisolwerden häufig

hepatotoxischeWirkungen,meistAnstieg von alkalischer Phosphatase,Transaminasen

oderBilirubin,beobachtet.

BeigleichzeitigerBehandlungmitMetronidazolwurdeeinesignifikanteReduktion der

5-Fluorouracil-ClearancemitkonsekutiverErhöhung der5-Fluorouracil-Serumspiegel

und verstärkterToxizitätbeobachtet.DiegleichzeitigeGabebeiderSubstanzen sollte

deswegen vermiedenwerden.

In einer StudiewurdedasthrombembolischeRisiko für Patientinnenmit

MammakarzinombeieinerKombinationsbehandlung von Cyclophosphamid,

Methotrexat,5-FluorouracilundTamoxifenerhöht.

ThiaziddiuretikakönnendiemyelosuppressivenNebenwirkungen von Zytostatika

erhöhen.Dieswurdeauch in einer Studiean Patientinnen mitMammakarzinom

beobachtet,welchezusätzlich zumCMF-Behandlungsprotokollein Diuretikumvom

Thiazidtyperhielten.

BeigleichzeitigerGabevonVinorelbinund 5-Fluorouracil/Folinsäurekann eszu

schweren MukositidenmitTodesfolgekommen.

In EinzelfällenwurdebeimitWarfarinbehandelten Patienten,diezusätzlich

5-Fluorouracilallein oder inKombinationmitLevamisolerhielten, einAbfalldesQuick-

Wertesbeobachtet.

DieNachweismethodenfür Bilirubin und für 5-HydroxyindolessigsäureimHarn können

erhöhteoder falschpositiveWerteergeben.

Gemcitabin kann diesystemische5-FU-Belastungerhöhen.

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AbwehrvonGefahrendurchArzneimittel, StufeII

5-Fluorouracilbzw. 5-Fluoropyrimidinderivat-haltigeAM zur

systemischenAnwendung,Interaktion mitBrivudin und

Interaktion mitPhenytoin

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StandJuni2007

DasEnzymDihydropyrimidindehydrogenase(DPD) spielteinewichtigeRollefür den

Abbau von 5-FU. DieNukleosidanaloga, wiez.B.Brivudin und Sorivudin,können zu

einer starkenErhöhung der Plasmakonzentrationvon 5-FUoder anderen

Fluoropyrimidinenund damiteinhergehend zutoxischen Reaktionenführen.

AusdiesemGrund solltezwischen derEinnahmebzw.Anwendung von 5-FUund

Brivudin,Sorivudin undAnalogaeinZeitabstandvon mindestens4Wochen eingehalten

werden.

GegebenenfallsistdieBestimmungder DPD-Enzymaktivitätvor Beginneiner

Behandlung mit5-Fluorpyrimidinenindiziert.

BeigleichzeitigerGabevon Phenytoinund 5-Fluorouracilwurdeüber eineErhöhung der

Plasmakonzentrationenvon Phenytoinberichtet, diezu Symptomen einerPhenytoin-

Intoxikationführten (siehe4.4)

4.6Schwangerschaft undStillzeit

Alphauracil250 mgdarf während derSchwangerschaftund Stillzeitnichtangewendet

werden. FrauenimgebärfähigenAltersolltenfür einewirksameEmpfängnisverhütung

sorgen.Trittwährend der Behandlung eineSchwangerschaftein, so istdieMöglichkeit

einer genetischen Beratung zunutzen.

5-Fluorouracilkann erbgutschädigend wirken. Männern,diemit5-Fluorouracilbehandelt

werden, wird daherempfohlen, während derBehandlung sowiebiszu6 Monatedanach

keinKind zu zeugen.

DieAnwendungvon 5-Fluorouracilistgenerellwährendder Schwangerschaftund

während derStillzeitkontraindiziert;diesgiltauch für diekombinierteAnwendung von

5-FluorouracilmitCalciumfolinat.

4.7.AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeit unddasBedienenvonMaschinen

Wegen deshäufigenAuftretensvon Übelkeitund Erbrechen, solltevomFührenvon

Kraftfahrzeugenund Bedienenvon Maschinen abgeraten werden.

4.8.Nebenwirkungen

Dieunter der Behandlung mitAlphauracil250 mg auftretenden Nebenwirkungen können

sehr plötzlich auftreten, schwer und z.T.tödlich sein. Dieamhäufigsten auftretenden

NebenwirkungenbetreffendasKnochenmark und denGastrointestinaltrakt.

Verringerungender DosisoderVerlangsamungderApplikationkönnen u.U. die

hämatologischen, nichtaberdiegastro-intestinalenNebenwirkungen verringern(Siehe

Abschnitte4.2. und 4.4.).

r

Mehr als1 von 10 Behandelten

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Weniger als1 von 10, aber mehrals1 von 100

Behandelten

r

Weniger als1 von 10.000 Behandelten,

einschließlich Einzelfälle

ErkrankungendesBlutesund desLymphsystems:

Sehr häufig:Knochenmarksdepression,LeukopenieNeutropenie, undThrombozytopenie.

Häufig:Agranulozytose, Panzytopenie,Anämie.

DasAusmassder Myelosuppressionistabhängigvon derApplikationsart(i.v.-

Bolusinjektionoder i.v.-Dauerinfusion) und der Dosierung.

EineNeutropenietrittnach jedemBehandlungskursmiti.v.-Bolusinjektionenbei

adäquaterDosierungauf. Der Nadir wird imallgemeinenzwischen dem9. und 14.

Behandlungstag erreicht,teilweiseaucherstam20.Tag.Nachdem30.Tag befinden sich

dieLeukozyten meistwiederimNormbereich. Dieoben beschiebenen

Vorsichtsmaßnahmen sollten befolgtwerden.

Durch den supprimierendenEffektauf dasKnochenmarkkönnen unter 5-Fluorouracil-

TherapieeineerhöhteInfektionsrateund verzögerteWundheilung auftreten.

ErkrankungendesImmunsystems:

Gelegentlich:allergischeReaktionenbiszumanaphylaktischen Schock. Fieber.

EndokrineErkrankungen:

Sehr selten:Während einerBehandlungmit5-Fluorouracilwurden beobachtet:Anstieg

desGesamt-Thyroxins(T4) und Gesamt-Trijodthyronins(T3) imSerumohneAnstieg des

freienT4 und desTSHund ohneklinischeZeicheneiner Hyperthyreose.

ErkrankungendesNervensystems:

Sehr häufig:Abgeschlagenheit, allgemeineSchwäche,MüdigkeitundAntriebslosigkeit

Häufig:Enzephalopathien mitdenentsprechendenSymptomenauf (zerebelläreAtaxie,

Muskelschwäche,Orientierungsstörungen,Verwirrtheitund Koma)treteninsbesondere

nachInfusionhoher 5-Fluorouracil-Dosen auf.

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Gelegentlich:Nystagmus,Schwindel, Parkinson-Symptome, Pyramidenbahnzeichen,

Kopfschmerzenund Euphorie.Hirninfarkt.

Sehr selten:Leukoencephalopathie,reversibelnach sofortigerAbsetzung, wurde

berichtet. PatientenmitDihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangelhaben möglicherweise

einerhöhtesRisiko.DWI (Diffusion-Weighted Imaging) kann beider Diagnoseder

Leukoencephalopathiehilfreichsein.

Augenerkrankungen:

Über folgende, z.T.irreversibleNebenwirkungenamAugewurdeimZusammenhang mit

dersystemischenAnwendung von 5-Fluorouracilberichtet:

Gelegentlich:Optikusneuritis,Diplopie,Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis

(z.T.mitUlcerationen),Blepharitis, verschwommenesSehen, Fibrosen desTränenkanals,

StörungenderAugenmotilität,übermäßigerTränenfluss.

Herzerkrankungen:

Sehr häufig:Ischämie- oderKardiomyopathie-typischeEKG-Veränderungen,Angina

pectoris.

Gelegentlich:Myokardinfarkt(inEinzelfällen tödlicheVerläufe), Rhythmusstörungen,

Herzinsuffizienz,Myokarditis(inEinzelfällen tödlicheVerläufe), Brustschmerzen,

linksventrikuläreDysfunktion, kardiogener Schock.

DiekardialenEreignissetretenmeistimerstenAnwendungsyklusund erneutbei

Reexposition auf.Für Patientenmitvorbestehenderkoronarer Herzkrankheitistdas

Risiko,Anginapectorisoder einen Myokardinfarktzu erleiden,erhöht. BeiAngina

pectoris, Myokardinfarktund Herzinsuffizienzsind dieüblichenTherapien einzuleiten.

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich:Thrombophlebitis

Sehr selten:Epistaxis, Hypotension.

ErkrankungendesGastrointestinaltraktes:

Sehr häufig:Übelkeit, Erbrechen,Anorexie, Stomatitis, Ösophagitis(mitretrosternalem

Brennen),Pharyngitis(mitDysphagie),Proktitis(mitwässriger Diarrhoe).

Gelegentlich:SchwereSchädigungender Darmwand mitblutigemDurchfall,

Dehydratationund Sepsis(z.T. akuteinsetzendund lebensbedrohlich),

Leberzellschädigungen.

Sehr selten:Einzelfällevon Lebernekrosen (z.T.mittödlichemAusgang).

Dieunter der Behandlung mit5-Fluorouracilauftretenden Nebenwirkungenbetreffen

häufigdenVerdauungstraktund könnenz.T. lebensbedrohlichsein. BeimAuftreten

schwerer gastro-intestinalerToxizitätistdieBehandlung abzubrechen. Durch 5-

FluorouracilverursachteLäsionen könnenalleAbschnittedesVerdauungstraktes

betreffen und z.B. zuDysphagie,retrosternalemBrennen, wässriger Diarrhoeund

Proktitisführen. Beiintravenöser Dauerinfusion erweistsich eherdieStomatitisalsdie

Myelosuppression alsdosislimitierend.Ab Dosierungenvon 350mg/m²

Körperoberflächeistnach 1 bis3Wochen häufig(in biszu50% der Fälle)mitdem

Auftreten von Stomatitiden zurechnen.

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Übelkeitund Erbrechentretenhäufig und insbesonderein derAnfangsphasederTherapie

auf.SofernsiemitAntiemetikanichtbeherrschtwerden können, istdieBehandlung

abzubrechen.

ErkrankungenderHautund desUnterhautzellgewebes:

Sehr häufig:Haarausfallbiszur vollständigenAlopezie. Dermatitis.

"Hand-Fuß-Syndrom" (hand-foot-syndrome)mitDysästhesiensowieRötung,

Schwellung,SchmerzenundAbschuppung der HautanHandflächenund Fußsohlen

Das“Hand-Fuß-Syndrom”trittnachi.v.-Dauerinfusionhäufigeralsnachi.v.-

Bolusinjektionvon 5-Fluorouracilauf.

Häufig:trockeneHautmitFissuren.

Selten:Urtikaria,Photosensibilität,Hyperpigmentierung oderPigmentverlustder Haut

sowiediffuseNagelveränderungen(einschließlich Pigmentveränderungen, Onycholyse,

Nageldystrophie, Schmerzen undVerdickung desNagelbettssowieParonychie).

Sehr selten (in Einzelfällen):Exantheme(meistjuckendemakulopapulöse

Hautausschlägean Stammund Extremitäten).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich:Nasenknochennekrose

ErkrankungenderNierenund Harnwege:

Gelegentlich:Nierenversagen

ErkrankungenderGeschlechtsorganeund derBrustdrüse:

Gelegentlich:Störungen der Spermatogeneseoder Ovulation.

KombinationstherapiemitCalciumfolinat

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvon demfür 5-Fluorouracilangewendeten

Therapieschemaab,bedingtdurch dieVerstärkung der durch5-Fluorouracilinduzierten

Toxizitäten

MonatlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:

Sehr häufig(>10 %):Erbrechenund Übelkeit

AllgemeineStörungen undVeränderungenan derApplikationsstelle:

Sehr häufig(>10 %):(schwere)muköseToxizität

KeineVerstärkung deranderen durch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.

Neurotoxizität).

WöchentlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:

Sehr häufig(>10 %):Durchfallhöheren Schweregradesund Dehydrierung, dieeine

stationäreEinweisung für dieBehandlungerforderlich machen und sogar zumTod führen

können.

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4.9.Überdosierung

BeieinerÜberdosierungtreten meistgastrointestinaletoxischeWirkungenund

Myelosuppression verstärktauf.

EinspezifischesAntidotstehtnichtzurVerfügung. Esisteinesymptomatische

Behandlung einzuleiten.

HämatologischeKontrollensolltenbis4Wochennach Überdosierung erfolgen.

DieVorgehensweisebeieiner Überdosierung derKombinationvon 5-Fluorouracilund

CalciumfolinatentsprichtderVorgehensweisebeieiner Überdosierung von 5-

FluorouracilalsMonosubstanz.

BeimAuftreten von IntoxikationserscheinungensolltedieApplikationvon 5-Fluorouracil

sofortabgebrochen werden.

5.PharmakologischeEigenschaften

5.1.PharmakodynamischeEigenschaften

Stoff- oder Indikationsgruppe:

Zytostatikumausder GruppederAntimetabolite(Pyrimidinanaloga)

5-Fluorouracilistein selbstnichtantineoplastischwirksamessynthetischesfluoriertes

Pyrimidinderivat.IntrazellulärentstehendieaktivenMetaboliten Fluorouridin-

Triphosphat(FUTP) und Fluordesoxyuridin-Monophosphat(FdUMP). Diskutiertwerden

zumindestdreiWirkmechanismen:FUTPwird in RNAeingebautund beeinträchtigtso

dieProteinsynthese.SubstrathemmungderThymidilatsynthetase(Substrat:FdUMPmit

deutlichhöhererAffinitätzurThymidilatsynthetasealsdasnatürlicheSubstrat

Desoxyuridinmonophosphat) führtzumsog. "Thymin-armenZustand" mitbesonders

ausgeprägtenWirkungen auf sichrasch teilendeZellen.Außerdemwird FdUMPnach

PhosphorylierungzumTriphoshat(Fluorodesoxyuridintriphosphat) als"falsches

Nukleotid" inDNAeingebautund führtzu Strangbrüchen.

Zurbiochemischen Modulation von Fluoropyridin(5-FU)wird auchhäufig Calciumfolinat

genutzt, umdessenzytotoxischeAktivitätzu erhöhen.5-FUhemmtdieThymidilat-Synthase

(TS), einSchlüsselenzym,dasan der Pyrimidin-Biosynthesebeteiligtist,und

CalciumfolinatverstärktdieHemmung vonTSdurch dieErhöhung desintrazellulären

Folatpools, wasden

5-FU/TS-Komplexstabilisiertund dessenAktivitäterhöht.

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

Nach i.v.-Injektion von Einzeldosenvon 400 - 600 mg/m²Körperoberfläche(10 - 15 mg/

kg Körpergewicht)werden Spitzen-Plasmakonzentrationenvon 0,2 - 1 mMerreicht.80%

desintravenösverabreichten5-Fluorouracilswerden rasch inder Leberund anderen

Geweben mittelsDihydropyrimidindehydrogenasezu Dihydrofluorouracilmetabolisiert,

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so dasseszuschnellemAbfallder Plasmakonzentrationennach intravenöserGabe

kommt. DiePlasmahalbwertzeitbeträgt6 - 20 Minutenund kann von PatientzuPatient

erheblichvariieren. 20% werden unverändertmitdemUrin ausgeschieden.Nach

intravenöser Bolusinjektionoder Infusion diffundiert5-Fluorouracilgutin den Liquor

und inExtrazellulärflüssigkeiten wieAszitesund Pleuraergüsse.

DieaktivenMetaboliten haben,andersalsihreMuttersubstanz,eineverlängerte

intrazelluläreHalbwertzeitund sind für Dauer undAusmaß dertoxischenWirkungen von

5-Fluorouracilverantwortlich.

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

AkuteToxizität:

Überdosierung

ChronischeToxizität:

5-Fluorouracilwirktbevorzugtauf proliferierendeZellen, daherkommtesvor allemzu

Knochenmarksdepression und Schäden ander SchleimhautdesGastrointestinaltraktes.

Mutagenesund tumorerzeugendesPotential:

5-Fluorouracilerwiessich in verschiedenenTestszur Mutagenitätinvitro und invivo als

mutagenerWirkstoff. EsbestehtderVerdachtaufeinemutageneWirkungimMenschen.

AusTierversuchenmit5-FluorouracilliegenkeineHinweiseauf einetumorerzeugende

Wirkung vor. 5-Fluorouracilgehörtjedoch in eineSubstanzklasse,dietumorerzeugende

Effekteerwarten lässt.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungenzur FertilitätundTeratogenitätanverschiedenenTierspeziesergaben

Hinweiseaufein embryotoxischesund teratogenesPotentialsowieauf eine

Beeinträchtigungder Fertilitätund desReproduktionsverhaltens.

6.PharmazeutischeAngaben

6.1Hilfsstoffe

Natriumhydroxid,Wasser für Injektionszwecke

6.2.Inkompatibilitäten

5-Fluorouracildarf nur mitphysiologischerKochsalzlösung oder 5%igerGlukoselösung

verdünntwerden.

EineMischung von 1000 mg Calciumfolinat"Ebewe"(100 mlCalciumfolinat10mg/ml)

mit5000mgAlphauracil(100 mgzu 50 mg/ml) und 40mlphysiologischer

Kochsalzlösung erwiessich in Infusionspumpen(z.B.Typ"EasyPump") unter

Raumbedingungneüber 48 Stunden stabil. Zuanderen Mischungen liegenderzeitkeine

Wertevor. DieCalciumfolinat"Ebewe"Lösung zur Injektion/Infusiondarf daher nicht

mitanderenArzneimitteln,auch nichtmitOxaliplatin oder Irinotecan,gemischtwerden.

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5-Fluorouracildarf nichtmitanderen Substanzenin einer Infusion vermischtwerden.

Über Inkompatibilitätenmitfolgenden Substanzenwurdeberichtet:Cisplatin, Cytarabin,

Diazepam,Doxorubicin, Droperidol,Filgrastim, Galliumnitrat,Leucovorin,Methotrexat,

Metoclopramid, Morphin, Ondansetron, parenteraleErnährungslösungen,Vinorelbin.

6.3.DauerderHaltbarkeit

2 Jahre

HaltbarkeitnachHerstellung dergebrauchsfertigen Zubereitung:24 Stunden.

6.4.BesondereLagerungshinweise

Zwischen15°C und 25°C aufbewahren! Lichtschutzerforderlich,bewahren SiedasVial

daherimFaltkartonauf. Entnehmen SiedieLösung erstkurzvor demGebrauchausdem

Vial.Nur klare, farblosebisschwachgelblicheLösungen verwenden!

Sollten sichauf Grund von Lagerung beiniedrigenTemperaturen Präzipitatebilden,

könnendiesedurch Erhitzenauf 60°C und heftigesSchütteln aufgelöstwerden.Vor der

Anwendung auf Körpertemperaturabkühlenlassen.

6.5.Art undInhalt desBehältnisses

Injektionslösung zur intravenösenAnwendung

5 mlVialenthält:250 mg 5-Fluorouracil

6.6.HinweisefürdieHandhabung undEntsorgung

BeimUmgang mit5-Fluorouracilistjeder KontaktmitderHautund den Schleimhäuten

zuvermeiden.Wegender potentiellmutagenenund karzinogenenWirkunggeltenfür das

Pflegepersonalund dieÄrzteerhöhteSicherheitsvorschriften. DieZubereitung mussmit

HilfeeinesabsolutaseptischenArbeitsverfahrenserfolgen;weitereSchutzmaßnahmen

sind Handschuhe, Schutzmasken, Sicherheitsbrillenund Schutzkleidung.Auchwird die

Verwendung einerWerkbankmitvertikaler Luftströmung (LAF) empfohlen.

SchwangeresPersonalistvomUmgangmit5-Fluorouracilauszuschließen. Die

Entsorgung mussnachden Bestimmungen für dieEntsorgung von Zytostatikain

Kliniken erfolgen.

7.PharmazeutischerUnternehmer

EBEWEPharmaGes.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestr.11

A-Unterach,Austria

Tel.0043 /7665 /8123

Fax. 0043 /7665 /812311

8.Zulassungsnummern

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50726.00.00

9.DatumderZulassung /Verlängerung derZulassung

13.09.2001

10.StandderInformation

Juni2007

Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

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