Alcartis 30 mg Tabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

03-02-2001

Fachinformation Fachinformation (SPC)

03-02-2001

Wirkstoff:
ARIPIPRAZOL
Verfügbar ab:
Egis Pharmaceuticals PLC
ATC-Code:
N05AX12
INN (Internationale Bezeichnung):
ARIPIPRAZOLE
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
136975
Berechtigungsdatum:
2016-06-24

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Alcartis 5 mg Tabletten

Alcartis 10 mg Tabletten

Alcartis 15 mg Tabletten

Alcartis 30 mg Tabletten

Wirkstoff: Aripiprazol

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Alcartis und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Alcartis beachten?

Wie ist Alcartis einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Alcartis aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Alcartis und wofür wird es angewendet?

Alcartis enthält den Wirkstoff Aripiprazol und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die

Antipsychotika genannt werden. Es wird angewendet für die Behandlung von Erwachsenen und

Jugendlichen ab 15 Jahre, die an einer Krankheit leiden, die gekennzeichnet ist durch Symptome wie

das Hören, Sehen oder Fühlen von Dingen, die nicht vorhanden sind, Misstrauen, Wahnvorstellungen,

unzusammenhängende Sprache, wirres Verhalten und verflachte Stimmungslage. Menschen mit dieser

Krankheit können auch deprimiert sein, sich schuldig fühlen, ängstlich oder angespannt sein.

Alcartis wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahre zur Behandlung eines

Zustands mit übersteigertem Hochgefühl, dem Gefühl übermäßige Energie zu haben, viel weniger

Schlaf zu brauchen als gewöhnlich, sehr schnellem Sprechen mit schnell wechselnden Ideen und

manchmal starker Reizbarkeit. Bei Erwachsenen verhindert es auch, dass dieser Zustand bei Patienten

wieder auftritt, die auf die Behandlung mit Alcartis angesprochen haben.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Alcartis beachten?

Alcartis darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Aripiprazol oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Alcartis einnehmen, wenn sie an Folgendem leiden:

Hoher Blutzucker (gekennzeichnet durch Symptome wie übermäßiger Durst, Ausscheiden

großer Harnmengen, Appetitsteigerung und Schwächegefühl) oder Fälle von Diabetes

(Zuckerkrankheit) in der Familie

Anfallsleiden

Unwillkürliche, unregelmäßige Muskelbewegungen, insbesondere im Gesicht

Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Fälle von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Familie,

Schlaganfall oder vorübergehende Mangeldurchblutung des Gehirns (transitorische

ischämische Attacke/TIA), ungewöhnlicher Blutdruck

Blutgerinnsel oder Fälle von Blutgerinnseln in der Familie, da Antipsychotika mit der Bildung

von Blutgerinnseln in Verbindung gebracht werden

bereits aus der Vergangenheit bekannte Spielsucht

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an Gewicht zunehmen, wenn Sie ungewöhnliche

Bewegungen entwickeln, wenn Sie eine Schläfrigkeit verspüren, die sich auf die normalen täglichen

Aktivitäten auswirkt, wenn Sie bemerken, dass Ihnen das Schlucken Schwierigkeiten bereitet, oder

wenn Sie allergische Symptome haben.

Wenn Sie als älterer Patient an Demenz (Verlust des Gedächtnisses oder anderer geistiger

Fähigkeiten) leiden, sollten Sie oder eine Pflegeperson / ein Angehöriger Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie

schon einmal einen Schlaganfall oder einen „Mini-Schlaganfall“ hatten.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie daran denken oder sich danach fühlen, sich etwas

anzutun. Selbsttötungsgedanken und entsprechendes Verhalten wurden während der Behandlung mit

Aripiprazol berichtet.

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie an Muskelsteifigkeit oder Steifheit verbunden mit

hohem Fieber, Schwitzen, verändertem Geisteszustand oder sehr schnellem oder unregelmäßigem

Herzschlag leiden.

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 13 Jahre bestimmt.

Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels sind in dieser Patientengruppe nicht bekannt.

Einnahme von Alcartis zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es

sich um nicht-verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Blutdruck senkende Arzneimittel: Alcartis kann die Wirkung von Arzneimitteln verstärken, die den

Blutdruck senken. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel zur Blutdruckeinstellung

einnehmen.

Bei der Einnahme von Alcartis zusammen mit anderen Arzneimitteln kann es bei manchen dieser

Arzneimittel erforderlich sein, Ihre Dosis von Alcartis zu ändern. Es ist besonders wichtig, Ihrem Arzt

mitzuteilen, ob Sie die folgenden Medikamente einnehmen:

Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen

Antidepressiva oder pflanzliche Arzneimittel, die zur Behandlung von Depressionen und

Angstzuständen angewendet werden

Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen

Bestimmte Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion

Antikonvulsiva, die zur Behandlung von Epilepsie angewendet werden

Arzneimittel, die den Serotoninspiegel erhöhen: Triptane, Tramadol, Tryptophan, SSRI (wie z.B.

Paroxetin und Fluoxetin), Trizyklika (wie z.B. Clomipramin, Amitriptylin), Pethidin, Johanniskraut

und Venlafaxin. Diese Arzneimittel erhöhen das Nebenwirkungsrisiko. Wenn Sie bei der Einnahme

eines dieser Arzneimittel zusammen mit Alcartis ungewöhnliche Symptome bekommen, sollten Sie

Ihren Arzt aufsuchen.

Einnahme von Alcartis zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Alcartis kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Alkohol sollte vermieden werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Bei neugeborenen Babies von Müttern, die Alcartis im letzten Trimenon (letzte drei Monate der

Schwangerschaft) einnahmen, können folgende Symptome auftreten: Zittern, Muskelsteifheit und/oder

-schwäche, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Atembeschwerden und Schwierigkeiten beim Stillen. Wenn

Ihr Baby eines dieser Symptome entwickelt, sollten Sie Ihren Arzt kontaktieren.

Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie stillen.

Wenn Sie Alcartis einnehmen, sollten Sie nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Werkzeuge oder Maschinen

bedienen, bis Sie wissen, wie Alcartis bei Ihnen wirkt.

3.

Wie ist Alcartis einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 15 mg einmal täglich. Ihr Arzt kann Ihnen jedoch

eine niedrigere oder höhere Dosis bis zu maximal 30 mg einmal täglich verschreiben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Behandlung kann mit einer niedrigen Dosierung begonnen werden. Die Dosis kann allmählich

auf die empfohlene Dosis für Jugendliche von 10 mg einmal täglich gesteigert werden. Ihr Arzt

kann Ihnen jedoch eine niedrigere oder höhere Dosis bis zu maximal 30 mg einmal täglich

verschreiben.

Da es nicht möglich ist, eine niedrigere Dosierung als 5 mg beim Gebrauch von Alcartis einzunehmen,

sollte Ihnen Ihr Arzt zu diesem Zweck eine Aripiprazol-haltige Lösung zum Einnehmen verschreiben.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

von Alcartis zu stark oder zu schwach ist.

Versuchen Sie, die Alcartis Tablette jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen. Es ist nicht

wichtig, ob Sie sie mit dem Essen oder auf nüchternen Magen einnehmen. Nehmen Sie die Tablette

immer mit Wasser ein und schlucken Sie sie unzerkaut.

Auch wenn Sie sich besser fühlen, verändern oder setzen Sie die tägliche Dosis von Alcartis nicht

ab, ohne Ihren Arzt vorher zu fragen.

Wenn Sie eine größere Menge von Alcartis eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie feststellen, dass Sie mehr Alcartis Tabletten eingenommen haben als von Ihrem Arzt

empfohlen (oder wenn jemand anders einige Ihrer Alcartis Tabletten eingenommen hat), kontaktieren

Sie umgehend Ihren Arzt. Wenn Sie Ihren Arzt nicht erreichen können, suchen Sie das nächste

Krankenhaus auf und nehmen Sie die Packung mit.

Wenn Sie die Einnahme von Alcartis vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie die vergessene Dosis ein, sobald Sie daran denken,

nehmen Sie jedoch nicht die doppelte Dosis an einem Tag ein.

Wenn Sie die Einnahme von Alcartis abbrechen

Brechen Sie die Behandlung nicht ab, auch wenn Sie sich besser fühlen. Es ist wichtig, dass Sie die

Einnahme von Alcartis Tabletten solange fortsetzen wie von Ihrem Arzt beschrieben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Unkontrollierbare

Zuckbewegungen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, ein unangenehmes Gefühl im

Magen, Verstopfung, vermehrte Speichelproduktion, Benommenheit, Schlafprobleme, Ruhelosigkeit,

Angstgefühl, Schläfrigkeit, Zittern und verschwommenes Sehen.

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Einige Personen

können sich schwindelig fühlen, besonders wenn sie aus einer liegenden oder sitzenden Position

aufstehen, oder sie können einen beschleunigten Puls feststellen oder doppeltsehen. Einige Patienten

können sich deprimiert fühlen. Einige Patienten können ein verändertes oder verstärktes sexuelles

Interesse zeigen oder erhöhte Blutserumwerte des Hormons Polaktin.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden seit der Markteinführung von Aripiprazol berichtet, aber die

Häufigkeit, mit der diese auftreten, ist nicht bekannt (die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar):

Veränderungen der Werte bestimmter Blutzellen; ungewöhnlicher Herzschlag, plötzlicher

unerklärbarer Tod, Herzanfall; allergische Reaktion (z.B. Anschwellungen im Mund- und

Rachenraum, Anschwellen der Zunge und des Gesichts, Jucken, Ausschlag); hoher Blutzucker, Beginn

oder Verschlechterung von Diabetes (Zuckerkrankheit), Ketoazidose (Ausscheidung von Ketonen ins

Blut und in den Urin) oder Koma, erniedrigte Natriumspiegel im Blut; Gewichtszunahme,

Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit; Nervosität, gesteigerte Unruhe; Angstgefühl, Spielsucht;

Selbsttötungsgedanken, Selbsttötungsversuch und Selbsttötung; Aggression, Sprachstörungen,

Krampfanfall, Serotonin-Syndrom (eine Reaktion, die Glücksgefühle, Schläfrigkeit, Schwerfälligkeit,

Ruhelosigkeit, Trunkenheitsgefühl, Fieber, Schwitzen oder steife Muskeln verursachen kann),

Kombination aus Fieber, Muskelsteifheit, beschleunigtem Atmen, Schwitzen, verringertem

Bewusstseinszustand und plötzlicher Veränderung des Blutdrucks und Pulsschlags, Ohnmacht, hoher

Blutdruck; Blutgerinnsel in den Venen, insbesondere in den Beinen (Symptome beinhalten

Schwellungen, Schmerzen und Rötung im Bein), die durch die Blutgefäße zu den Lungen gelangen

und dort Brustschmerzen und Atembeschwerden verursachen können (wenn Sie eines dieser

Symptome bemerken, holen Sie sofort medizinischen Rat ein); Verkrampfung der Stimmritze,

versehentliches Inhalieren von Nahrung mit Gefahr einer Lungenentzündung, Schluckbeschwerden;

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Leberversagen, Leberentzündung, Gelbfärbung der Haut und des

Augapfels, Berichte über abnormale Leberwerte; Bauch- und Magenbeschwerden, Durchfall;

Hautausschlag und Lichtempfindlichkeit, ungewöhnlicher Haarausfall oder schütteres Haar,

übermäßiges Schwitzen; Steifheit oder Krämpfe, Muskelschmerzen, Schwäche; ungewollter

Harnabgang, Schwierigkeiten beim Wasserlassen; länger andauernde und/oder schmerzhafte Erektion;

Schwierigkeiten, die Körperkerntemperatur unter Kontrolle zu halten oder Überhitzung,

Brustschmerzen und Anschwellen der Hände, Fußknöchel oder Füße.

Bei älteren Patienten mit Demenz wurden während der Einnahme von Aripiprazol mehr Todesfälle

gemeldet. Außerdem wurden Schlaganfälle oder „Mini-Schlaganfälle“ beobachtet.

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Die Nebenwirkungen bei Jugendlichen ab 13 Jahre waren in Häufigkeit und Art ähnlich denen bei

Erwachsenen mit dem Unterschied, dass Schläfrigkeit, unkontrollierbare Zuckbewegungen, Unruhe

und Müdigkeit sehr häufig auftraten (mehr als 1 von 10 Patienten) und Oberbauchschmerzen, ein

Trockenheitsgefühl im Mund, erhöhte Herzfrequenz, Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit,

Muskelzucken, unkontrollierte Bewegungen der Gliedmaßen und Schwindelgefühl, besonders beim

Aufrichten aus dem Liegen oder Sitzen, häufig auftraten (mehr als bei 1 von 100 Patienten).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Alcartis aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach "Verwendbar bis" angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Alcartis enthält

Der Wirkstoff ist: Aripiprazol. Jede Tablette enthält 5 mg, 10 mg, 15 mg oder 30 mg Aripiprazol.

Die sonstigen Bestandteile sind: Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Maisstärke,

Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Wie Alcartis aussieht und Inhalt der Packung

Alcartis 5 mg:

Weiße, oder annähernd weiße, runde, flache Tablette mit schräg geschliffener Kante

mit der Prägung "E" und dem Kode "561" auf einer Seite und keiner Prägung auf der

anderen Seite.

Alcartis 10 mg: Weiße oder annähernd weiße, runde, konvexe Tablette mit der

Prägung "E" und dem Kode "562" auf der einen Seite und keiner Prägung auf der

anderen Seite.

Alcartis 15 mg: Weiße oder annähernd weiße, runde, flache Tablette mit schräg

geschliffener Kante mit der Prägung "E" und dem Kode "563" auf einer Seite und

keiner Prägung auf der anderen Seite.

Alcartis 30 mg: Weiße oder annährend weiße, runde, konvexe Tablette mit der

Prägung "E" und dem Kode "564" auf der einen Seite und keine Prägung auf der

anderen Seite.

14, 28, 42, 56 oder 98 Tabletten in OPA/Aluminium/PVC/Aluminium Blistern in einem Karton mit

einer Packungsbeilage.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38

1106 Budapest

Ungarn

Hersteller:

Egis Pharmaceuticals PLC, Site 2.

1165 Budapest, Bökényföldi út 118-120

Ungarn

Z.Nr.:

Alcartis 5 mg Tabletten: 136972

Alcartis 10 mg Tabletten: 136973

Alcartis 15 mg Tabletten: 136974

Alcartis 30 mg Tabletten: 136975

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Österreich

Alcartis 5, 10, 15, 30 mg Tabletten

Dänemark

Alcartis 5, 10, 15, 30 mg tabletter

Irland

Alcartis 5, 10, 15, 30 mg tablets

Schweden

Alcartis 5, 10, 15, 30 mg tablett

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2016.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alcartis 5 mg Tabletten

Alcartis 10 mg Tabletten

Alcartis 15 mg Tabletten

Alcartis 30 mg Tabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Alcartis 5 mg: Jede Tablette enthält 5 mg Aripiprazol.

Alcartis 10 mg: Jede Tablette enthält 10 mg Aripiprazol.

Alcartis 15 mg: Jede Tablette enthält 15 mg Aripiprazol.

Alcartis 30 mg: Jede Tablette enthält 30 mg Aripiprazol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Tablette

5 mg: Weiße, oder annähernd weiße, runde, flache Tablette mit schräg geschliffener Kante mit der

Prägung "E" und dem Kode "561" auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite. Der

Durchmesser dieser Tablette beträgt 6 mm.

10 mg: Weiße oder annähernd weiße, runde, konvexe Tablette mit der Prägung "E" und dem Kode

"562" auf der einen Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite. Der Durchmesser dieser

Tablette beträgt 7 mm.

15 mg: Weiße oder annähernd weiße, runde, flache Tablette mit schräg geschliffener Kante mit der

Prägung "E" und dem Kode "563" auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite. Der

Durchmesser dieser Tablette beträgt 9 mm.

30 mg: Weiße oder annährend weiße, runde, konvexe Tablette mit der Prägung "E" und dem Kode

"564" auf der einen Seite und keine Prägung auf der anderen Seite. Der Durchmesser der

Tablette beträgt 11 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Alcartis wird angewendet für die Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen und bei

Jugendlichen ab 15 Jahren.

Alcartis wird angewendet für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden der

Bipolar-I-Störung und für die Prävention einer neuen manischen Episode bei Erwachsenen, die

überwiegend manische Episoden hatten und deren manische Episoden auf die Behandlung mit

Aripiprazol ansprachen (siehe Abschnitt 5.1).

Alcartis wird angewendet für eine bis zu 12 Wochen dauernde Behandlung von mäßigen bis schweren

manischen Episoden der Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Erwachsene:

Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis für Alcartis beträgt 10 oder 15 mg/Tag bei einer

Erhaltungsdosis von 15 mg/Tag einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten.

Alcartis ist wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit

bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne

Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht

überschreiten.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: Die empfohlene Anfangsdosis für Alcartis beträgt 15 mg

einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten als Monotherapie oder Kombinationstherapie (siehe

Abschnitt 5.1). Einige Patienten können von einer höheren Dosis profitieren. Die maximale

Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Prävention des Wiederauftretens manischer Episoden bei der Bipolar-I-Störung: Zur Prävention des

Wiederauftretens manischer Episoden bei Patienten, die bereits Aripiprazol als Mono- oder

Kombinationstherapie erhalten haben, soll die Therapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden.

Eine Anpassung der Tagesdosis, einschließlich einer Dosisreduzierung, sollte auf der Basis des

klinischen Status in Betracht gezogen werden.

Ausgewählte Personengruppen:

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jahre: Die empfohlene Dosierung von Alcartis ist 10 mg/Tag,

einzunehmen einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage

mit 2 mg eingeleitet werden (da dies bei Gebrauch von Alcartis Tabletten nicht möglich ist, sollte

eine Aripiprazol-haltige Lösung zum Einnehmen zu diesem Zweck gegeben werden) und für 2 weitere

Tage auf 5 mg titriert werden, um dann die empfohlene tägliche Dosis von 10 mg zu erreichen. Sofern

angebracht sollten weitere Dosiserhöhungen in 5-mg-Schritten erfolgen, ohne dass die Maximaldosis

von 30 mg pro Tag überschritten wird (siehe Abschnitt 5.1).

Alcartis wirkt in einem Dosisbereich von 10 bis 30 mg/Tag. Eine erhöhte Wirksamkeit bei höheren

Dosen als 10 mg pro Tag wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren

Dosierung profitieren können.

Alcartis wird bei Patienten mit Schizophrenie unter 15 Jahren aufgrund unzureichender Daten zur

Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahre: Die empfohlene Dosierung

von Alcartis ist 10 mg/Tag, einzunehmen einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Die

Behandlung sollte an den ersten beiden Tagen mit 2 mg/Tag begonnen werden (da dies bei Gebrauch

von Alcartis Tabletten nicht möglich ist, sollte eine Aripiprazol-haltige Lösung zum Einnehmen zu

diesem Zweck gegeben werden), dann für 2 weitere Tage auf 5 mg/Tag gesteigert werden, um

schließlich die empfohlene tägliche Dosis von 10 mg zu erreichen.

Die Behandlung sollte nur so lange durchgeführt werden, bis die Symptome unter Kontrolle sind. Sie

darf nicht länger als 12 Wochen dauern. Für Dosierungen über 10 mg/Tag wurde keine erhöhte

Wirksamkeit nachgewiesen und bei einer Tagesdosis von 30 mg besteht ein wesentlich höheres Risiko

für signifikante Nebenwirkungen wie extrapyramidale Störungen, Somnolenz, Fatigue und

Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.8). Dosen über 10 mg/Tag sollten deshalb nur in

Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8

und 5.1).

Jüngere Patienten sind einem höheren Risiko für Nebenwirkungen von Aripiprazol ausgesetzt. Daher

wird eine Behandlung mit Alcartis bei Kindern unter 13 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.8

und 5.1).

Reizbarkeit im Zusammenhang mit autistischer Störung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Aripiprazol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit

vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch

nicht gegeben werden.

Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aripiprazol bei

Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit

vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch

nicht gegeben werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die

vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt

werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit von Alcartis in der Behandlung von Schizophrenie und Bipolar-I-Störung bei

Patienten ab 65 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die größere Empfindlichkeit

dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische

Faktoren dies rechtfertigen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht

Bei Frauen ist keine Dosisanpassung im Vergleich zu Männern erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Raucher

Aufgrund der Verstoffwechselung von Aripiprazol ist keine Dosisanpassung für Raucher erforderlich

(siehe Abschnitt 4.5).

Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen:

Wenn hochwirksame CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoren mit Aripiprazol zusammen gegeben

werden, sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden. Wenn der CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor

aus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Wenn hochwirksame CYP3A4-Induktoren mit Aripiprazol zusammen gegeben werden, sollte die

Aripiprazol-Dosis gesteigert werden. Wenn der CYP3A4-Induktor aus der Kombinationstherapie

abgesetzt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis auf die empfohlene Dosis reduziert werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen

dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit

durchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidalität

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und affektiven

Störungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen

Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe Abschnitt 4.8). Eine enge

Überwachung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten mit hohem Risiko begleiten.

Ergebnisse einer epidemiologischen Studie ließen darauf schließen, dass es bei erwachsenen Patienten

mit Schizophrenie oder bipolarer Störung kein erhöhtes Suizidalitätsrisiko mit Aripiprazol im

Vergleich zu anderen Antipsychotika gab. Wegen unzureichender Datenlage kann dieses Risiko bei

Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) nicht eingeschätzt werden, aber es gibt Hinweise, dass

das Suizidrisiko über die ersten 4 Wochen einer Behandlung mit atypischen Antipsychotika,

einschließlich Aripiprazol, hinaus fortbesteht.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen

(Myokardinfarkt oder ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Überleitungsstörungen),

zerebrovaskulären Erkrankungen, Bedingungen, die für Hypotonie prädisponieren (Dehydratation,

Hypovolämie, Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) oder Hypertonie (einschließlich

akzelerierte und maligne Form) angewendet werden.

Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit

Antipsychotika behandelte Patienten oft mit bereits bestehenden Risikofaktoren für VTE vorstellig

werden, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für

VTE identifiziert werden und Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

QT-Verlängerung

In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu

Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol mit Vorsicht bei Patienten angewendet

werden, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat (siehe Abschnitt 4.8).

Spätdyskinesien

In klinischen Studien, die ein Jahr oder weniger dauerten, gab es gelegentliche Berichte über während

der Behandlung mit Aripiprazol auftretende Dyskinesie. Wenn bei einem mit Aripiprazol behandelten

Patienten Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte in Erwägung gezogen

werden, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8). Nach

Abbruch der Behandlung können sich diese Symptome kurzzeitig verschlechtern oder sogar erst

auftreten.

Andere extrapyramidale Symptome

In klinischen Studien mit Aripiprazol bei pädiatrischen Patienten wurden Akathisie sowie

parkinsonoide Symptome beobachtet. Bei Anzeichen und Symptomen für EPS in Patienten, die

Aripiprazol eingenommen haben, sollte eine Dosisreduktion erwogen und der Patient engmaschig

überwacht werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika in

Zusammenhang gebracht wird. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von MNS während der

Behandlung mit Aripiprazol berichtet. Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber,

Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität

(unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere

Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und

akutes Nierenversagen sein. Jedoch wurden auch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase und

Rhabdomyolyse, die nicht notwendigerweise mit einem MNS assoziiert waren, berichtet. Wenn ein

Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber

ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS hat, müssen alle Antipsychotika,

einschließlich Aripiprazol, abgesetzt werden.

Krampfanfälle

In klinischen Studien wurden gelegentlich Fälle von Krampfanfällen während der Behandlung mit

Aripiprazol berichtet. Daher sollte Aripiprazol bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese

oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet

werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität: In drei Placebo-kontrollierten Studien (n = 938, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre;

Bereich: 56 - 99 Jahre) mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit Psychosen, die mit der Alzheimer

Krankheit assoziiert werden, hatten Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, ein erhöhtes

Sterberisiko im Vergleich zu Placebo. Die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die mit Aripiprazol

behandelt wurden, lag bei 3,5 % verglichen mit 1,7 % in der Placebogruppe. Obwohl es

unterschiedliche Todesursachen gab, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z.B.

Herzversagen, plötzlicher Tod) oder infektiöser (z.B. Lungenentzündung) Natur zu sein (siehe

Abschnitt 4.8).

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen

In denselben Studien wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen (z.B. Schlaganfall,

transitorisch-ischämische Attacke) einschließlich Todesfällen bei Patienten (Durchschnittsalter: 84

Jahre, Bereich: 78-88 Jahre) berichtet. Insgesamt berichteten 1,3 % der mit Aripiprazol behandelten

Patienten unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen im Vergleich zu 0,6 % der in diesen Studien mit

Placebo behandelten Patienten. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Es gab jedoch in

einer dieser Studien, einer Studie mit fixer Dosierung, eine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung

für unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen bei mit Aripiprazol behandelten Patienten (siehe

Abschnitt 4.8). Aripiprazol ist nicht zur Behandlung der mit Demenz in Verbindung stehenden

Psychose angezeigt.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma

oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen,

einschließlich Aripiprazol behandelt wurden. Risikofaktoren, die Patienten für schwerwiegende

Komplikationen prädisponieren können, beinhalten Fettleibigkeit und Diabetes in der

Familienanamnese. In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im

Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen in Bezug auf Hyperglykämie

(einschließlich Diabetes) oder bei anormalen glykämischen Laborwerten. Es gibt keine genauen

Risikoeinschätzungen für Hyperglykämie-bezogene unerwünschte Reaktionen bei mit Aripiprazol und

anderen atypischen antipsychotischen Wirkstoffen behandelten Patienten, die direkte Vergleiche

zulassen. Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen einschließlich Aripiprazol behandelt

werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie,

Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit

Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig in Bezug auf eine Verschlechterung der

Glukosewerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeit

Wie bei anderen Arzneimitteln können Überempfindlichkeitsreaktionen, charakterisiert durch

allergische Symptome, bei der Einnahme von Aripiprazol auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit

bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen

Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet

und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Eine Gewichtszunahme wurde nach

Markteinführung bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten

Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes,

Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat

Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme bei Erwachsenen geführt (siehe

Abschnitt 5.1). In klinischen Studien bei Jugendlichen mit bipolarer Manie zeigte sich, dass

Aripiprazol nach vierwöchiger Behandlung mit einer Gewichtszunahme assoziiert ist. Die

Gewichtszunahme sollte bei Jugendlichen mit bipolarer Manie überwacht werden. Bei klinisch

signifikanter Gewichtszunahme sollte eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit antipsychotischer Behandlung,

einschließlich Aripiprazol assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Wirkstoffe

sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.

Pathologische Spielsucht Nach Markteinführung wurde bei Patienten, denen Aripiprazol verschrieben

wurde, von pathologischer pielsucht berichtet, unabhängig davon, ob bei diesen Patienten bereits eine

Spielsucht anamnestisch bekannt war. Patienten mit bereits bekannter pathologischer Spielsucht

könnten ein höheres Risiko aufweisen und sollten engmaschig beobachtet werden (siehe Abschnitt

4.8).

Patienten mit ADHS-Komorbidität

Trotz der häufig auftretenden Komorbidität der Bipolar-I-Störung und ADHS stehen nur sehr wenige

Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Einnahme von Stimulanzien und Aripiprazol zur Verfügung.

Daher sollte die gemeinsame Anwendung dieser Medikamente unter größter Vorsicht erfolgen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol die Wirkung bestimmter

antihypertensiver Wirkstoffe verstärken.

Aufgrund der primären Wirkung von Aripiprazol auf das Zentralnervensystem ist Vorsicht geboten,

wenn Aripiprazol in Kombination mit Alkohol oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln mit sich

überlagernden unerwünschten Reaktionen wie Sedierung eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die eine QT-Verlängerung oder

Störungen des Elektrolythaushalts verursachen, eingenommen werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Aripiprazol

Der H2-Antagonist Famotidin, ein Magensäure-Blocker, verringert die Resorptionsrate von

Aripiprazol, wobei dieser Effekt jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wird.

Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber

nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6 Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor

(Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107 %, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und

Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32 % bzw. 47 %. Die

Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn

Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame

Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten

ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Ketoconazol und andere CYP3A4 Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von

CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63 % bzw. 37 %. Die AUC und

Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77 % bzw. 43 %. Bei CYP2D6 'schlechten' (= ''poor'')

Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in

höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven

Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen

CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen

Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird,

sollte die Aripiprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden.

Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren,

dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen

werden.

Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die

Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.

Wenn schwache Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Diltiazem oder Escitalopram) oder CYP2D6

gemeinsam mit Aripiprazol angewendet werden, kann mit einem mäßigen Anstieg der Aripiprazol-

Konzentrationen gerechnet werden.

Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren

Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4,

waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68 % bzw. 73 % niedriger im

Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die

geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um

69 % bzw. 71 % niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol.

Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt

werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin,

Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche

Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach

Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die

empfohlene Dosis reduziert werden.

Valproat und Lithium

Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine

klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.

Serotonin-Syndrom

Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet.

Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger

Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie SSRI/SNRI oder Arzneimitteln, bei denen

bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien zeigten Dosen von 10-30 mg Aripiprazol pro Tag keinen signifikanten Effekt

auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan/3-Methoxymorphinan-Ratio),

CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Außerdem zeigten

Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potenzial für eine Veränderung des über CYP1A2

vermittelten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame

Arzneimittelinteraktionen über diese Enzyme verursacht.

Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab es

keine klinisch signifikante Veränderung der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei schwangeren Frauen vor.

Es liegen Berichte von kongenitalen Anomalien vor; ein kausaler Zusammenhang mit Aripiprazol

wurde jedoch nicht nachgewiesen. Tierstudien konnten eine potenzielle Entwicklungstoxizität nicht

ausschließen (siehe Abschnitt 5.3). Patientinnen sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen,

wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol

planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in

den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf dieses Arzneimittel in der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig

das potenzielle Risiko für den Fötus.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschließlich

Aripiprazol) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome

und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren

können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor,

Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten

Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Aripiprazol wird in die Muttermilch ausgeschieden. Patientinnen sollte geraten werden, während der

Einnahme von Aripiprazol nicht zu stillen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Wie auch bei anderen Antipsychotika sollten die Patienten davor gewarnt werden, gefährliche

Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeuge, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass Aripiprazol auf sie

keinen negativen Einfluss hat. Bei einigen pädiatrischen Patienten mit Bipolar-I-Störung besteht eine

erhöhte Inzidenz von Somnolenz und Fatigue(siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen in Placebo-kontrollierten Studien sind

Akathisie und Übelkeit, die jeweils bei mehr als 3 % der mit oral eingenommenem Aripiprazol

behandelten Patienten auftraten.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Reaktionen traten häufiger auf (≥ 1/100) als unter Placebo oder wurden

als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft. Die Häufigkeit der unten

aufgeführten Nebenwirkungen ist nach den folgenden Kriterien definiert: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperprolaktinämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Ruhelosigkeit, Schlaflosigkeit, Angstgefühl

Gelegentlich: Depression*, Hypersexualität

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: exrapyramidale Störung, Akathisie, Tremor, Schwindel, Schläfrigkeit, Sedierung,

Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen

Gelegentlich: Diplopie

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie*

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Speichelüberproduktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Abgeschlagenheit

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Schizophrenie - In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit

Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (25,8 %) von EPS einschließlich

Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit

Haloperidol behandelt wurden (57,3 %). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26

Wochen betrug die Inzidenz von EPS 19 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1 %

bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die

Inzidenz von EPS 14,8 % bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,1 % bei

Patienten unter Olanzapin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung - In einer kontrollierten Studie über 12 Wochen betrug die

Inzidenz von EPS 23,5 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 53,3 % bei Patienten unter

Haloperidol-Behandlung. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6

% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 17,6 % für diejenigen unter Lithium-Behandlung.

In der Langzeit-Erhaltungsphase über 26 Wochen bei einer Placebo-kontrollierten Studie betrug die

Inzidenz von EPS 18,2 % für Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 15,7 % für mit Placebo

behandelte Patienten.

Akathisie

In Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Akathisie bei bipolaren Patienten 12,1 %

mit Aripiprazol und 3,2 % mit Placebo. Bei schizophrenen Patienten betrug die Inzidenz von

Akathisie 6,2 % mit Aripiprazol und 3,0 % mit Placebo.

Dystonie

Substanzklasseneffekt: Symptome der Dystonie, verlängerte abnormale Muskelkontraktionen, können

bei anfälligen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen:

Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet,

Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Heraushängen der Zunge. Obwohl diese Symptome

bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei

höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute

Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Prolaktin

In klinischen Studien zu den genehmigten Indikationen und nach Vermarktung, wurden sowohl

erhöhte wie auch verminderte Serum Prolaktin Werte nach Gabe von Aripiprazol beobachtet (siehe

Abschnitt 5.1).

Laborparameter

Ein Vergleich zwischen den Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo, bei denen potenziell

klinisch signifikante Veränderungen der routinemäßig kontrollierten Labor- und Lipidparameter (siehe

Abschnitt 5.1) auftraten, ergab keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede. Erhöhungen der CPK

(Kreatinphosphokinase), generell vorübergehend und asymptomatisch, wurden bei 3,5 % der mit

Aripiprazol behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2,0 % der mit Placebo behandelten

Patienten.

Andere Befunde

Zu den unerwünschten Reaktionen, die in Zusammenhang mit einer antipsychotischen Therapie

auftreten können, und über deren Auftreten auch bei der Behandlung mit Aripiprazol berichtet wurde,

gehören das maligne neuroleptische Syndrom, Spätdyskinesie und Krampfanfälle, unerwünschte

zerebrovaskuläre Reaktionen und erhöhte Sterblichkeit bei älteren Demenz-Patienten, Hyperglykämie

und Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jahre

In einer Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudie, in die 302 Jugendliche (13-17 Jahre) mit

Schizophrenie eingeschlossen waren, waren die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen ähnlich

denen bei Erwachsenen mit Ausnahme folgender Reaktionen, die bei Jugendlichen, die Aripiprazol

erhielten, häufiger berichtet wurden als bei Erwachsenen, die Aripiprazol erhielten (und häufiger als in

der Placebo-Gruppe): Schläfrigkeit/Sedierung und extrapyramidale Störung wurden sehr häufig

berichtet (≥ 1/10) und Trockenheitsgefühl im Mund, erhöhter Appetit und Blutdruckabfall wurden

häufig berichtet (≥ 1/100, < 1/10). Das Sicherheitsprofil einer 26-wöchigen entblindeten Verlängerung

der Studie war mit dem in der Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie vergleichbar. Niedrige Serum-

Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13-17 Jahre) mit Schizophrenie bei einer Exposition von bis

zu 2 Jahren mit einer Häufigkeit von 29,5 % bei weiblichen Patienten (< 3 ng/ml)

bzw. von 48,3 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml) auf (gepoolte Daten). Niedrige Serum-

Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13-17 Jahre) mit Schizophrenie bei einer Aripiprazol-

Exposition von 5 bis 30 mg für bis zu 72 Monate, mit einer Häufigkeit von 25,6 % bei weiblichen

Patienten (< 3 ng/ml) bzw. von 45,0 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml) auf.

Manische Episoden bei Bipolar I Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahre

Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen bei Jugendlichen mit Bipolar-I-Störung waren mit denen

bei Erwachsenen vergleichbar mit Ausnahme folgender Reaktionen: sehr häufig (≥ 1/10) Somnolenz

(23,0 %), extrapyramidale Störungen (18,4 %), Akathisie (16,0 %) und Abgeschlagenheit (11,8 %);

und häufig (≥ 1/100, < 1/10) Oberbauchschmerzen, erhöhte Herzfrequenz, Gewichtszunahme,

Appetitsteigerung, Muskelzucken und Dyskinesie.

Folgende Nebenwirkungen zeigten eine mögliche Dosisabhängigkeit: Extrapyramidale Störungen (die

Häufigkeiten waren 10 mg, 9,1 %, 30 mg, 28,8 %, Placebo, 1,7 %) und Akathisie (die Häufigkeiten

waren 10 mg, 12,1 %, 30 mg, 20,3 %, Placebo, 1,7 %).

Die mittlere Veränderung des Körpergewichts bei Jugendlichen mit Bipolar-I-Störung nach 12 und 30

Wochen war 2,4 kg und 5,8 kg bei Aripiprazol bzw. 0,2 kg und 2,3 kg bei Placebo.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden Somnolenz und Abgeschlagenheit bei Patienten mit bipolarer

Störung häufiger beobachtet als bei Patienten Schizophrenie.

In der Population der bipolaren Kinder und Jugendlichen (10-17 Jahre) mit einer Exposition bis zu 30

Wochen betrug die Häufigkeit von niedrigen Serumprolaktinspiegeln bei weiblichen Patienten (< 3

ng/ml) und männlichen Patienten (< 2 ng/ml) 28,0 % bzw. 53,3 %.

Post-Marketing

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden während der Post-Marketing Überwachung

berichtet. Die Häufigkeit dieser Reaktionen wird als nicht bekannt erachtet (Häufigkeit auf Grundlage

der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Leukopenie, Neutropenie,

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems:

Allergische Reaktion (z.B. anaphylaktische

Reaktion, Angioödeme einschließlich

geschwollener Zunge, Zungenödeme,

Gesichtsödeme, Pruritus oder Urtikaria)

Endokrine Erkrankungen:

Hyperglykämie, Diabetes mellitus,

diabetische Ketoazidose, diabetisches

hyperosmolares Koma

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme,

Anorexie, Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Agitiertheit, Nervosität; pathologische

Spielsucht, Suizidversuch, Suizidgedanken

und begangener Suizid (siehe Abschnitt

4.4.), Aggression

Erkrankungen des Nervensystems:

Sprachstörungen, Malignes Neuroleptisches

Syndrom (MNS), Grand-mal-Anfall,

Serotonin-Syndrom

Herzerkrankungen:

QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien,

plötzlicher unerklärbarer Tod, Herzstillstand,

Torsades-de-Pointes, Bradykardie

Gefäßerkrankungen:

Synkope, Hypertonie, venöse

Thromboembolie (einschließlich

Lungenembolie und tiefer Venenthrombose)

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums:

Oropharyngealer Spasmus, Laryngospasmus,

Aspirationspneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Pankreatitis, Dysphagie, Bauch- und

Magenbeschwerden, Diarrhoe

Leber- und Gallenerkrankungen:

Leberversagen, Ikterus, Hepatitis, erhöhte

Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte

Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhte

Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT),

erhöhte alkalische Phosphatase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Ausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktion,

Alopezie, Hyperhidrose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen:

Rhabdomyolyse, Myalgie, Steifheit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Harninkontinenz, Harnverhalten

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale

Erkrankungen:

Arzneimittelentzugssyndrom des

Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse:

Priapismus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

am Verabreichungsorg:

Störung der Temperaturregulation (z.B.

Hypothermie, Pyrexie), Brustschmerzen,

periphere Ödeme

Untersuchungen:

erhöhte Kreatinphosphokinase, erhöhter

Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes

glykosyliertes Hämoglobin

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das nationale Meldesystem anzuzeigen::

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax.: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder absichtliche akute

Überdosen mit Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten mit geschätzten Dosen von bis zu 1.260

mg ohne Todesfolge beobachtet. Potenziell medizinisch relevante Zeichen und Symptome

beinhalteten Lethargie, erhöhten Blutdruck, Schläfrigkeit, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall. Außerdem wurden unbeabsichtigte Aripiprazol-Überdosen (bis zu 195 mg) ohne

Todesfolge bei Kindern berichtet. Die potenziell medizinisch ernsten Anzeichen und Symptome, die

berichtet wurden, beinhalteten Schläfrigkeit, vorübergehenden Verlust des Bewusstseins und

extrapyramidale Symptome.

Behandlung einer Überdosierung

Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Maßnahmen konzentrieren,

Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische

Behandlung. Die Möglichkeit von multipler Arzneimittelbeteiligung sollte erwogen werden. Daher

sollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktionen eingeleitet werden inklusive

kontinuierlicher elektrokardiographischer Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien.

Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Überdosierung mit Aripiprazol ist eine engmaschige

medizinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Aripiprazol gegeben, verringerte die Cmax von Aripiprazol um

ca. 41 % und die AUC um ca. 51 %. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle ein wirksames Mittel in

der Behandlung einer Überdosierung sein kann.

Hämodialyse

Zwar liegen keine Informationen über die Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der Behandlung einer

Überdosierung mit Aripiprazol vor; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der

Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist, da Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung

aufweist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX12

Wirkmechanismus

Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störung

über die Kombination einer partiell agonistischen Wirkung auf Dopamin D2- und Serotonin 5HT1a-

Rezeptoren und einer antagonistischen Wirkung auf Serotonin 5HT2a-Rezeptoren vermittelt wird.

Aripiprazol zeigte im Tiermodell antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und

agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität. Aripiprazol zeigte in vitro eine hohe

Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie

eine mäßige Affinität zum Dopamin D4-, zum Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, zum alpha-1-adrenergen

und zum Histamin-H1-Rezeptor. Außerdem zeigte Aripiprazol eine mäßige Affinität zur Serotonin-

Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion

anderen

Rezeptoren

Dopamin-

Serotonin-Subtypen

könnte

einige

anderen

klinischen Effekte von Aripiprazol erklären. Bei Gabe von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 bis 30

einmal

täglich

über

Wochen

gesunde

Probanden

zeigte

Positronen-Emissions-

Tomographie eine dosisabhängige Verringerung der Bindung von 11C-Racloprid, einem D2/D3-

Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Schizophrenie:

drei

Placebo-kontrollierten

Kurzzeit-Studien

Wochen)

1.228

schizophrenen erwachsenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol im

Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikant stärkere Besserung der psychotischen Symptome.

Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolges bei Weiterbehandlung von

erwachsenen Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben. In einer Haloperidol-

kontrollierten Studie war in Woche 52 der Anteil der Responder-Patienten, die ein Ansprechen auf die

Studienmedikation beibehielten, in beiden Gruppen ähnlich (Aripiprazol 77 % und Haloperidol 73 %).

Die Gesamt-Rate der Patienten, die die Studie vollendet haben, war signifikant höher bei Patienten

unter Aripiprazol (43 %) als bei der Haloperidol-Gruppe (30 %). Aktuelle Werte aus Messskalen, die

sekundäre

Studienziele

definiert

wurden,

inklusive

PANSS

Montgomery-Asberg-

Depressionsraten-Skala, zeigten eine signifikant stärkere Besserung als bei Haloperidol. In einer

Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an erwachsenen stabilisierten Patienten mit chronischer

Schizophrenie zeigte sich für Aripiprazol eine signifikant höhere Reduktion der Rückfallrate, die bei

34 % in der Aripiprazol-Gruppe und bei 57 % unter Placebo lag.

Gewichtszunahme:

klinischen

Studien

trat

unter

Aripiprazol

keine

klinisch

relevante

Gewichtszunahme auf. In einer Olanzapin-kontrollierten, multinationalen Doppelblind-Studie bei

Schizophrenie über 26 Wochen, die 314 erwachsene Patienten umfasste und in der das primäre

Studienziel "Gewichtszunahme" war, trat unter Aripiprazol (n = 18 oder 13 % der auswertbaren

Patientendatensätze) bei signifikant weniger Patienten eine Gewichtszunahme von mindestens 7 %

gegenüber

Ausgangswert

(d.h.

eine

Zunahme

mindestens

einem

durchschnittlichen Ausgangsgewicht von ca. 80,5 kg) im Vergleich zu Patienten unter Olanzapin (n =

45 oder 33 % der auswertbaren Patientendatensätze).

Lipidparameter:

Eine

gepoolte

Analyse

Lipidparameter

placebokontrollierten

klinischen

Studien

Erwachsenen

ergab

keine

klinisch

relevanten

Änderungen

Gesamtcholesterin-,

Triglycerid-, HDL- und LDL-Spiegel durch Aripiprazol.

- Gesamtcholesterin: Eine Erhöhung der Werte von normal (< 5,18 mmol/l) zu hoch (≥ 6,22 mmol/l)

trat mit einer Inzidenz von 2,5 % bei Aripiprazol und 2,8 % bei Placebo auf; die durchschnittliche

Änderung vom Basiswert betrug für Aripiprazol -0,15 mmol/l (95 % KI: -0,182; -0,115) und -0,11

mmol/l (95 % KI: -0,148; -0,066) für Placebo.

- Nüchtern-Triglyceride: Eine Erhöhung der Werte von normal (< 1,69 mmol/l) zu hoch (≥ 2,26

mmol/l)

trat

einer

Inzidenz

Aripiprazol

Placebo

auf;

durchschnittliche Änderung vom Basiswert betrug für Aripiprazol -0,11 mmol/l (95 % KI: -0,182; -

0,046) und -0,07 mmol/l (95 % KI: -0,148; -0,007) für Placebo.

- HDL: Eine Verringerung der Werte von normal (≥ 1,04 mmol/l) zu niedrig (< 1,04 mmol/l) trat mit

einer Inzidenz von 11,4 % bei Aripiprazol und 12,5 % bei Placebo auf; die durchschnittliche

Änderung vom Basiswert betrug für Aripiprazol -0,03 mmol/l (95 % KI: -0,046; -0,017) und -0,04

mmol/l (95 % KI: -0,056; -0,022) für Placebo. - Nüchtern-LDL: Eine Erhöhung der Werte von normal

(< 2,59 mmol/l) zu hoch (≥ 4,14 mmol/l) trat mit einer Inzidenz von 0,6 % bei Aripiprazol und 0,7 %

bei Placebo auf; die durchschnittliche Änderung vom Basiswert betrug für Aripiprazol -0,09 mmol/l

(95 % KI: -0,139; -0,047) und -0,06 mmol/l (95 % KI: -0,116; -0,012) für Placebo.

Prolaktin

Die Prolaktinwerte wurden in allen Studien und Dosierungen mit Gabe von Aripiprazol untersucht (n=

28.242). Die Häufigkeit einer Hyperprolaktinämie oder erhöhter Serum-Prolaktin Werte war nach

Behandlung mit Aripiprazol (0.3%) und Placebo (0.2%) gleich. Bei Patienten, die mit Aripiprazol

behandelt wurden, lag der durchschnittliche Zeitraum des Ausbruchs der Symptome bei 42 Tagen und

die durchschnittliche Dauer bei 34 Tagen.

Häufigkeit

Hypoprolaktinämie

verminderten

Serum-Prolaktin

Werten

Aripiprazol behandelten Patienten bei 0.4% verglichen mit 0.02 % für Patienten, die mit Placebo

behandelt

worden

waren.

Patienten,

Aripiprazol

behandelt

wurden,

durchschnittliche Zeitraum des Ausbruchs der Symptome bei 30 Tagen und die durchschnittliche

Zeitdauer bei 194 Tagen.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung

In zwei Placebo-kontrollierten Monotherapie-Studien mit flexibler Dosierung über 3 Wochen mit

Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol eine

gegenüber Placebo

überlegene Wirksamkeit

bei der Verringerung manischer

Symptome

über 3

Wochen. Diese Studien beinhalteten Patienten mit oder ohne psychotische Merkmale und mit oder

ohne Rapid-Cycling-Verlauf. In einer Placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit

fixer Dosierung mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung

zeigte Aripiprazol gegenüber Placebo keine überlegene Wirksamkeit. In zwei Placebo- und aktiv-

kontrollierten

Monotherapie-Studien

über

Wochen

Patienten

einer

manischen

oder

gemischten

Episode

einer

Bipolar-I-Störung,

oder

ohne

psychotische

Merkmale,

zeigte

Aripiprazol eine gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit in Woche 3 und einen Erhaltungseffekt,

der vergleichbar war mit dem von Lithium oder Haloperidol in Woche 12. Aripiprazol wies außerdem

in Woche 12 einen vergleichbaren Anteil an Patienten mit symptomatischer Remission der Manie auf

wie Lithium oder Haloperidol. In einer Placebo-kontrollierten Studie über 6 Wochen mit Patienten

mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische

Merkmale,

teilweise

über

Wochen

nicht

Lithium-

oder

Valproat-Monotherapie

therapeutischen Serumspiegeln ansprachen, ergab die Begleittherapie mit Aripiprazol eine überlegene

Wirksamkeit bei der Verringerung manischer Symptome im Vergleich zur Monotherapie mit Lithium

oder Valproat.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen gefolgt von einer Langzeit-Erweiterungsphase

über 74 Wochen bei manischen Patienten, die mit Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor

Randomisierung eine Remission erreicht hatten, zeigte sich Aripiprazol gegenüber Placebo überlegen

im Hinblick auf die Prävention eines bipolaren Rückfalls, vorwiegend bei der Prävention eines

Rückfalls in die Manie. Es zeigte sich jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der

Prävention eines Rückfalls in die Depression.

In einer 52-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit einer akuten manischen oder

gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, die nach Behandlung mit Aripiprazol (10 mg/Tag bis 30

mg/Tag) adjunktiv zu Lithium oder Valproat über 12 aufeinanderfolgende Wochen eine anhaltende

Remission (Y-MRS und MADRS Gesamtwerte ≤ 12) erreicht hatten, zeigte adjunktives Aripiprazol

Überlegenheit gegenüber Placebo mit einem 46 % niedrigeren Risiko (Hazard-Ratio von 0,54) des

Wiederauftretens einer bipolaren Störung und einem 65 % niedrigeren Risiko (Hazard-Ratio von 0,35)

des Wiederauftretens einer Manie. Bezüglich der Prävention des Wiederauftretens einer Depression

konnte jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebo nachgewiesen werden. Adjunktives Aripiprazol

zeigte

sich

gegenüber

Placebo

überlegen

sekundären

Studienziel,

CGI-BP-Wert

Bestimmung des Schweregrads der Erkrankung (Manie). In dieser Studie wurde den Patienten vom

Prüfarzt entweder eine offene Lithium- oder Valproat-Monotherapie zugewiesen, um ein partielles

Nichtansprechen feststellen zu können. Die Patienten wurden für mindestens 12 aufeinanderfolgende

Wochen mit einer Kombination von Aripiprazol und dem gleichen Stimmungsstabilisator stabilisiert.

Stabilisierte

Patienten

erhielten

dann

weiterhin

gleichen

Stimmungsstabilisator

dazu

randomisiert und doppeltverblindet - entweder Aripiprazol oder Placebo. Vier Untergruppen von

Stimmungsstabilisatoren

wurden

randomisierten

Phase

beurteilt:

Aripiprazol

Lithium;

Aripiprazol + Valproat; Placebo + Lithium; Placebo + Valproat. Die Kaplan-Meier-Rate für das

Wiederauftreten

einer

beliebigen

Stimmungsepisode

Begleittherapiearm

betrug

Aripiprazol + Lithium und 18 % bei Aripiprazol + Valproat verglichen mit 45 % bei Placebo +

Lithium und 19 % bei Placebo + Valproat.

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen

In einer 6-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit 302 schizophrenen jugendlichen Patienten (13-

17 Jahre), die positive oder negative Symptome aufwiesen, war Aripiprazol im Vergleich zu Placebo

mit einer statistisch signifikant stärkeren Verbesserung der psychotischen Symptome verbunden. In

einer

Subanalyse

jugendlichen

Patienten

Alter

Jahren,

Gesamtpopulation

Studie

darstellten,

wurde

dieser

Effekt

auch

während

26-wöchigen

unverblindeten Verlängerung der Studie beobachtet.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Kindern und Jugendlichen

Aripiprazol wurde in einer 30-wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 296 Kindern und

Jugendlichen

(10-17

Jahre)

untersucht,

DSM-IV-Kriterien

für

Bipolar-I-Störung

manischen oder gemischten Episoden mit oder ohne psychotische Züge entsprachen und als Baseline

einen Y-MRS-Score ≥20 aufwiesen. Von den Patienten, die zur primären Wirksamkeitsanalyse

herangezogen

wurden,

hatten

Patienten

eine

bestehende

komorbide

Diagnose

ADHS.

Aripiprazol erwies sich als überlegen gegenüber Placebo bzgl. der Veränderung der Baseline in

Woche 4 und in Woche 12 im Y-MRS-Gesamt-Score. In einer post-hoc-Analyse zeigte sich die

Verbesserung gegenüber Placebo deutlicher bei Patienten mit einer Komorbidität von ADHS als bei

der Gruppe ohne ADHS, wo kein Unterschied zu Placebo bestand. Eine Rückfallprävention wurde

nicht nachgewiesen.

Tabelle 1:

Mittlere Verbesserung gegenüber baseline YMRS Score bei psychiatrischen

Komorbitäten

Pschiatrische

Komorbiditäten

Woche 4

Woche 12

ADHS

Woche 4

Woche 12

Aripiprazol 10 mg

(n=48)

14,9

15,1

Aripiprazol 10

(n=44)

15,2

15,6

Aripiprazol 30 mg

(n= 51)

16,7

16,9

Aripiprazol 30

(n= 48)

15,9

16,7

Placebo (n = 52)

Placebo

(n = 47)

Keine

psychiatrischen

Komorbiditäten

Woche 4

Woche 12

Kein ADHS

Woche 4

Woche 12

Aripiprazol 10 mg

(n=27)

12,8

15,9

Aripiprazol 10

(n=37)

12,7

15,7

Aripiprazol 30 mg

(n= 25)

15,3

14,7

Aripiprazol 30

(n= 30)

14,6

13,4

Placebo (n = 18)

Placebo

(n = 25)

10,0

n = 51 in Woche 4

n = 46 in Woche 4

Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen bei Patienten, die eine Dosis von 30 mg

erhielten, waren extrapyramidale Störungen (28,3 %), Somnolenz (27,3 %), Kopfschmerzen (23,2 %)

und Übelkeit (14,1 %). Im Mittel haben Patienten, die 30 Wochen mit Aripiprazol behandelt wurden,

2,9 kg Gewicht zugenommen, verglichen mit 0,98 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Reizbarkeit

im

Zusammenhang

mit

autistischer

Störung

bei

Kindern

und

Jugendlichen

(siehe

Abschnitt 4.2)

Aripiprazol

wurde

Patienten

Alter

Jahren

zwei

8-wöchigen

Placebo-

kontrollierten Studien [eine mit flexibler Dosis (2-15 mg/Tag) und eine mit fester Dosis (5, 10 oder 15

mg/Tag)] und in einer 52-wöchigen offenen Studie untersucht. In diesen Studien wurde die Initialdosis

von 2 mg/Tag nach einer Woche auf 5 mg/Tag gesteigert und in wöchentlichen Schritten um 5

mg/Tag bis zur Zieldosis erhöht. Über 75 % der Patienten waren unter 13 Jahre alt. Aripiprazol zeigte

Unterskala

„Reizbarkeit“

„Aberrant

Behaviour

Checklist“

statistisch

eine

bessere

Wirksamkeit als Placebo. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht nachgewiesen. In das

Sicherheitsprofil wurden Gewichtszunahme und Veränderungen des Prolaktinspiegels mit einbezogen.

Die Studiendauer zur Langzeit-Sicherheit war auf 52 Wochen begrenzt. Niedrige Serum-Prolaktin-

Spiegel bei weiblichen (< 3 ng/ml) und männlichen (< 2 ng/ml) Patienten traten bei Behandlung mit

Aripiprazol mit einer Häufigkeit von 27/46 (58,7 %) bzw. 258/298 (86,6 %) auf (gepoolte Studien). In

Placebo-kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,4 kg unter Placebo und 1,6 kg

unter Aripiprazol.

Aripiprazol wurde auch in einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie zur Erhaltungsphase untersucht.

Nach einer 13-26-wöchigen Stabilisierung mit Aripiprazol (2-15 mg/Tag) wurden Patienten mit

stabilem Ansprechen für 16 Wochen entweder auf Aripiprazol belassen oder auf Placebo umgestellt.

In der Woche 16 betrug die Kaplan-Meier-Rate für einen Rückfall 35 % für Aripiprazol und 52 % für

Placebo. Hazard-ratio für einen Rückfall innerhalb von 16 Wochen (Aripiprazol/Placebo) war 0,57

(kein statistisch signifikanter Unterschied). Die mittlere Gewichtszunahme in der Stabilisierungsphase

(bis zu 26 Wochen) mit Aripiprazol betrug 3,2 kg und eine weitere mittlere Zunahme von 2,2 kg für

Aripiprazol verglichen mit 0,6 kg für Placebo wurde im zweiten Teil (16 Wochen) der Studie

beobachtet. Extrapyramidale Symptome wurden hauptsächlich während der Stabilisierungsphase bei

17 % der Patienten beobachten, 6,5 % davon Tremor.

Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.2)

Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kindern und Jugendlichen mit Tourette-Syndrom (Aripiprazol: n

= 99, Placebo: n = 44) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 8-

wöchigen

Studie

untersucht,

angelegt

war,

dass

Behandlungsgruppen

eine

Körpergewicht

abhängige

Festdosis

Dosisbereich

mg/Tag

mg/Tag

eine

Anfangsdosis von 2 mg erhielten. Die Patienten waren zwischen 7 - 17 Jahre alt und wiesen zu Beginn

einen mittleren Gesamt-Tic-Score-Wert von 30 auf der Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS)

auf. Aripiprazol zeigte bei der Veränderung ab Studienbeginn bis Woche 8 eine Verbesserung auf der

TTS-YGTSS von 13,35 bei der Gruppe mit niedriger Dosis (5 mg oder 10 mg) und 16,94 bei der

Gruppe mit hoher Dosis (10 mg oder 20 mg) im Vergleich zu einer Verbesserung von 7,09 in der

Placebogruppe.

Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kindern und Jugendlichen mit Tourette-

Syndrom (Aripiprazol: n = 32, Placebo: n = 29) wurde ebenfalls in einer in Süd-Korea durchgeführten

10-wöchigen

randomisierten,

doppelblinden,

placebokontrollierten

Studie

einem

flexiblen

Dosisbereich von 2 mg/Tag bis 20 mg/Tag und einer Anfangsdosis von 2 mg untersucht. Die Patienten

waren zwischen 6 - 18 Jahre alt und wiesen zu Beginn einen mittleren Wert von 29 auf der TTS-

YGTSS auf. Bei der Veränderung ab Studienbeginn bis Woche 10 zeigte die Aripiprazol-Gruppe auf

der TTS-YGTSS eine Verbesserung von 14,97 im Vergleich zu einer Verbesserung von 9,62 in der

Placebogruppe.

In diesen beiden Kurzzeitstudien konnte die klinische Relevanz der Ergebnisse zur Wirksamkeit,

angesichts des Ausmaßes der Behandlungswirkung im Vergleich zu der großen Placebowirkung und

den unklaren Wirkungen hinsichtlich der psychosozialen Funktionsfähigkeit, nicht erwiesen werden.

Es liegen keine Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Aripiprazol bei dieser

fluktuierenden Erkrankung vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzprodukt, dasAripiprazol enthält, eine

Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren

pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Schizophrenie und der Behandlung der bipolaren

affektiven Störung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Aripiprazol wird gut resorbiert, wobei maximale Plasmaspiegel innerhalb von 3-5 Stunden nach der

Einnahme erreicht werden. Aripiprazol unterliegt einem minimalen präsystemischen Metabolismus.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung beträgt 87 %. Eine Mahlzeit mit

hohem Fettgehalt hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Verteilung

Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt,

was auf extensive extravaskuläre Verteilung deutet. Bei therapeutischen Konzentrationen wird

Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol zu über 99 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin,

gebunden.

Biotransformation

Aripiprazol wird überwiegend in der Leber hauptsächlich über drei Biotransformationswege

metabolisiert: Dehydrierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. Basierend auf in vitro-Studien

sind die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrierung und Hydroxylierung von Aripiprazol

verantwortlich, die N-Dealkylierung wird durch CYP3A4 katalysiert. Aripiprazol macht den

Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State beträgt der Anteil von

Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, ca. 40 % der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei annähernd 75 Stunden für Aripiprazol bei extensiven

Metabolisierern über CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden bei 'schlechten' (= ''poor'')

Metabolisierern über CYP2D6.

Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/min/kg, die hauptsächlich über die Leber

stattfindet.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-markiertem Aripiprazol wurden ca. 27 % der gegebenen

Radioaktivität im Urin und annähernd 60 % in den Faeces gefunden. Weniger als 1 % Aripiprazol

wurde unverändert im Urin ausgeschieden und ca. 18 % wurden unverändert in den Faeces gefunden.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol bei pädiatrischen Patienten im Alter

von 10 bis 17 Jahren war vergleichbar mit derjenigen von Erwachsenen nach Korrektur des

Unterschieds im Körpergewicht.

Ältere Menschen

Bei Aripiprazol gibt es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen älteren und jüngeren

gesunden erwachsenen Probanden. Ebenso zeigten sich bei der pharmakokinetischen Untersuchung

schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Geschlecht

Bei Aripiprazol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen männlichen und

weiblichen gesunden Probanden, ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchung

schizophrener Patienten keine geschlechtsabhängigen Effekte.

Rauchen

Eine Populations-spezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf klinisch

signifikante Unterschiede hinsichtlich der Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von

Aripiprazol.

Ethnische Zugehörigkeit:

Eine Populations-spezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf signifikante

Unterschiede hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Niereninsuffizienz

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol waren bei

Patienten mit schwerer Nierenerkrankung im Vergleich zu jungen gesunden Probanden ähnlich.

Leberinsuffizienz

Eine Einzeldosis-Studie bei Probanden mit verschiedengradiger Leberzirrhose (Child-Pugh Klassen A,

B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt hinsichtlich der Beeinträchtigung der Leberfunktion auf

die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol, aber die Studie umfasste nur 3

Patienten mit Leberzirrhose der Klasse C, was nicht ausreicht, um Schlüsse auf deren metabolische

Kapazität zu ziehen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential

lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich bei Dosierungen oder Expositionen beobachtet,

die die maximale Dosierung oder Exposition beim Menschen deutlich überschritten, damit haben sie

für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung. Die Effekte umfassten eine

dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder

Parenchymzellverlust) bei Ratten nach 104 Wochen bei 20 bis 60 mg/kg/Tag (entspricht dem 3- bis

10-fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen) und

eine Zunahme von Nebennierenrinden-Karzinomen und kombinierten Nebennierenrinden-

Adenomen/Karzinomen bei weiblichen Ratten bei 60 mg/kg/Tag (das 10-fache der mittleren Steady-

State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen). Die höchste Exposition in

weiblichen Ratten, die keinen Tumor induzierte, war 7-mal höher als die Exposition des Menschen bei

empfohlener Dosierung.

Außerdem wurde eine Cholelithiasis als Folge der Ausfällung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-

Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen nach wiederholter oraler Gabe von 25 bis 125

mg/kg/Tag festgestellt (das 1- bis 3-fache der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen

klinischen Maximaldosis oder dem 16- bis 81-fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen

basierend auf mg/m2). Allerdings betrugen die in der menschlichen Galle bei der höchsten

empfohlenen Tagesdosis von 30 mg gefundenen Konzentrationen der Sulfat-Konjugate von Hydroxy-

Aripiprazol nicht mehr als 6 % der Konzentrationen, die in der Studie über 39 Wochen in der Galle

von Affen festgestellt wurden, und liegen weit unter den Grenzwerten (6 %) der in vitro-Löslichkeit.

In Studien mit wiederholter Gabe bei jungen Ratten und Hunden war das Toxizitätsprofil von

Aripiprazol mit dem von erwachsenen Tieren vergleichbar und es gab keine Hinweise auf

Neurotoxizität oder nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung. Basierend auf den Ergebnissen

des kompletten Satzes an Standarduntersuchungen zur Genotoxizität wurde Aripiprazol als nicht

genotoxisch eingestuft. Aripiprazol beeinträchtigte die Fruchtbarkeit in Studien zur

Reproduktionstoxizität nicht. Bei Ratten wurden nach Dosierungen, die zu subtherapeutischen

Expositionen (basierend auf der AUC) führten, toxische Effekte auf die Entwicklung, einschließlich

dosisabhängiger foetaler Ossifikationsverzögerungen und möglicher teratogener Effekte beobachtet.

Bei Kaninchen wurden diese Effekte nach Dosierungen, die zu Expositionen des 3- und 11-fachen der

mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldosis führten, beobachtet.

Maternaltoxische Effekte traten in dem Dosisbereich auf, in dem auch toxische Effekte auf die

intrauterine Entwicklung beobachtet worden waren.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

14, 28, 42, 56 oder 98 Tabletten in OPA/Aluminium/PVC/Aluminium Blistern in einem Karton mit

einer Packungsbeilage.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38

1106 Budapest

Ungarn

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Alcartis 5 mg Tabletten: 136972

Alcartis 10 mg Tabletten: 136973

Alcartis 15 mg Tabletten: 136974

Alcartis 30 mg Tabletten: 136975

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24.06.2016

10.

STAND DER INFORMATION

August 2016

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten

Lesen Sie das vollständige Dokument

CMDh/223/2005

February 2014

Public Assessment Report

Scientific discussion

Alcartis 5 mg, 10 mg, 15 m, 30 mg Tabletten

Former Product name:

Aripiprazole Midas 5 mg, 10 mg, 15 m, 30 mg Tabletten

Aripiprazole

AT/H/0575/01-04/DC

Date: 14.09.2016

This module reflects the scientific discussion for the approval of Alcartis 5 mg, 10 mg, 15

mg, 30 mg Tabletten. The procedure was finalised at 22.01.2016.

For information on

changes after this date please refer to the module ‘Update’.

I.

INTRODUCTION

Based on the review of the quality, safety and efficacy data, the Member States have granted a

marketing authorisation for Alcartis 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg Tabletten, from Egis

Pharmaceuticals PLC. The product is indicated for:

- the treatment of schizophrenia in adults and in adolescents aged 15 years and older.

- the treatment of moderate to severe manic episodes in Bipolar I Disorder and for the

prevention of a new manic episode in adults who experienced predominantly manic

episodes and whose manic episodes responded to aripiprazole treatment.

- the treatment of up to 12 weeks of moderate to severe manic episodes in Bipolar I

Disorder in adolescents aged 13 years and older.

A comprehensive description of the indications and posology is given in the SmPC.

marketing

authorisation

been

granted

pursuant

Article

10(1)

Directive

2001/83/EC.

It has been proposed that aripiprazole’s efficacy in schizophrenia and Bipolar I Disorder is

mediated through a combination of partial agonism at dopamine D2 and serotonin 5HT1a

receptors and antagonism of serotonin 5HT2a receptors. Aripiprazole exhibited antagonist

properties in animal models of dopaminergic hyperactivity and agonist properties in animal

models of dopaminergic hypoactivity. Aripiprazole exhibited high binding affinity in vitro for

dopamine D2 and D3, serotonin 5HT1a and 5HT2a receptors and moderate affinity for

dopamine D4, serotonin 5HT2c and 5HT7, alpha-1 adrenergic and histamine H1 receptors.

Aripiprazole also exhibited moderate binding affinity for the serotonin reuptake site and no

appreciable affinity for muscarinic receptors. Interaction with receptors other than dopamine

and serotonin subtypes may explain some of the other clinical effects of aripiprazole.

Aripiprazole doses ranging from 0.5 to 30 mg administered once a day to healthy subjects for

2 weeks produced a dose-dependent reduction in the binding of 11C-raclopride, a D2/D3

receptor ligand, to the caudate and putamen detected by positron emission tomography.

Conditions pursuant to Article 21a of Directive 2001/83/EC have been agreed. For details please refer

to section VI of this assessment report.

II.

QUALITY ASPECTS

II.1

Introduction

Alcartis 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg Tabletten are tablets which are presented in an

OPA/Al/PVC //Al blister

II.2

Drug Substance

The active substance in Alcartis 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg Tabletten is aripiprazole. The

specification of the active substance meets the current scientific requirements. The adequate

quality of the active substance has been shown by submitting the appropriate control data. The

stability of the active substance has been tested under ICH conditions. The results of the

stability studies support the established retest-period.

II.3

Medicinal Product

Alcartis 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg Tabletten contain the following excipients:

Microcrystalline cellulose

pregelatinised maize starch

colloidal anhydrous silica and

magnesium stearate

The development of the product has been sufficiently made and deemed appropriate. The

usage of all the excipients has been described.

The release specification includes the check of all parameters relevant to this pharmaceutical

form. Appropriate data concerning the control of the finished product support the compliance

with the release specifications.

The packaging of the medicinal product complies with the current legal requirements.

Stability studies under ICH conditions have been performed and data presented support the

shelf life claimed in the SmPC, with a shelf life of 60 months when stored in the original

blister in order to protect from moisture.

The pharmaceutical quality of Alcartis 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg Tabletten has been

adequately shown.

II.4

Discussion on chemical, pharmaceutical and biological aspects

Information on development, manufacture and control of active substance and medicinal

product has been presented in a satisfactory manner. The results of tests carried out indicate

satisfactory consistency and uniformity of important product quality characteristics.

III.

NON-CLINICAL ASPECTS

III.1

Introduction

Pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of aripiprazole are well

known. As aripiprazole is a widely used, well-known active substance, the applicant has not

provided additional studies and further studies are not required. Overview based on literature

review is, thus, appropriate.

III.2

Ecotoxicity/environmental risk assessment (ERA)

Since Alcartis 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg Tabletten is intended for generic substitution, this

will not lead to an increased exposure to the environment. An environmental risk assessment

is therefore not deemed necessary.

III.3

Discussion on the non-clinical aspects

non-clinical

overview

pre-clinical

pharmacology,

pharmacokinetics

toxicology is adequate.

IV.

CLINICAL ASPECTS

IV.1

Introduction

The indication claimed is in accordance with that of the innovator product Abilify tablets.

The efficacy of aripiprazole is established and documented in controlled clinical studies.

The pharmacokinetic properties of aripiprazole are well established. Based on the available

published literature a summary of kinetics has been provided. In addition, one bioequivalence

study has been provided.

IV.2

Pharmacokinetics

Biowaiver

The selection of the dose was in line with the recommendation of CPMP/EWP/QWP/1401/98

Rev.1 2 According to the CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1, the bioequivalence study should

in general be conducted at the highest strength if the pharmacokinetics of the drug is linear.

Selection

lower

strength

also

justified

highest

strength

cannot

administered to healthy volunteers for safety/tolerability reasons.

According to other documentation for aripiprazole as for example, the FDA product specific

guidance, recommends 10 mg dose for safety reasons. In the literature single-dose studies in

healthy subjects up to 30 mg can be found, however, adverse events and dropout rate appears

to be increasing with the dose. On the basis of the literature and the experience of the CRO

that performed the study, conducting a study on 30 mg aripiprazole in healthy subjects is

definitely unethical due to a high number and severity of adverse events (with special

emphasis to vomiting and orthostatic hypotension) and consequently high expected dropout

rate. (According to the FDA guidance life-threatening adverse events attributed to acute

laryngeal dystonia have also been reported following administration of a single dose of 30 mg

aripiprazole to healthy volunteers in bioequivalence studies).

The 30 mg dose is administered to only a small fraction of the patients, therefore the

recruitment is very difficult for a steady state study in patients. Steady state study is also less

sensitive for possible formulation differences, with special emphasis to the Cmax. According

to the experience of the CRO that performed the study 15 mg is the highest dose, which is still

safe for administration to healthy subjects.

Bioequivalence studies

To support the application, the applicant has submitted as report one bioequivalence study

This study was a Single Dose Crossover Comparative Bioavailability Pilot Study Of 15 mg

Aripiprazole Tablets (EGIS Pharmaceuticals PLC) Versus 15 mg Abilify® Tablets (Otsuka)

In Healthy Non-Smoking Volunteers Under Fasting Conditions.

The total duration of the study, screening through study exit, was approximately 10 weeks

with at least a 5 week washout period between doses. At study check-in, the subjects reported

to the clinical site at least 12 hours prior to Day 1 dosing and were required to stay for 72

hours after Day 1 dosing. Blood sample collections were obtained within 90 minutes prior to

dosing (0 hour x 2) and after dose administration at 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5,

7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 60, and 72 hours. A total of 23 blood samples were collected per study

period for a total of 46 samples.

Thirty-three (33) subjects were screened, and a total of 18 subjects were enrolled. The study

was conducted with 18 (16 completed) healthy adults.

Sufficient numbers of volunteers were screened to enroll 18 subjects. Plasma concentration

data from a total of 16 subjects were included in the statistical analysis.

All subjects were non-smoking, Caucasian adult volunteers between the age of 45 and 55,

who met the requirements for BMI and genotyping for CYP2D6 polymorphism, who were

demonstrated to be generally healthy by screening medical and medication history, physical

examinations, vital sign assessments, 12-lead electrocardiogram, clinical laboratory testing

and general observations.

Results

Synopsis Analytical Method

For the BE study on the tablets, the analytical method (HPLC-MS/MS) applied for the

determination of aripiprazole in human plasma is described adequately and follows general

requirements

“Guideline

bioanalytical

method

validation”

(EMEA/CHMP/EWP/192217/2009). Acceptance criteria are in a plausible range and were

fulfilled.

Conclusion on bioequivalence studies:

Based on the submitted bioequivalence study Alcartis 15 mg Tabletten are considered

bioequivalent with 15 mg Abilify® Tablets.

The results of study with 15 mg formulation can be extrapolated to other strengths 5 mg; 10

and 30 mg according to conditions in Guideline on the Investigation of Bioequivalence

CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr*, section 4.1.6.

The justification for BCS (Biopharmaceutics Classification System) - based biowaiver can be

accepted.

IV.3

Pharmacodynamics

pharmacodynamic

profile

aripiprazole

well

established.

additional

pharmacodynamic study has been submitted by the applicant and none is required.

IV.4

Clinical efficacy

This submission is a generic application; therefore no new data on clinical efficacy have been

provided and none are required.

IV.5

Clinical safety

No new safety concerns were identified.

IV.6

Risk Management Plan

The MAH has submitted a risk management plan, in accordance with the requirements of

Directive

2001/83/EC

amended,

describing

pharmacovigilance

activities

interventions designed to identify, characterise, prevent or minimise risks relating to Alcartis

5 mg, 10 mg, 15 m, 30 mg Tabletten.

- Summary table of safety concerns as approved in RMP

Important identified risks

1. Extrapyramidal symptoms (EPS),

including tardive dyskinesia

2. Neuroleptic malignant syndrome

(NMS)

Important potential risks

1. Orthostatic hypotension

2. Seizures

3. Hyperglycaemia and diabetes mellitus

4. Suicide-related events

5. Dyslipidaemia

6. Weight gain

7. Somnolence/fatigue

Missing information

1. Safety in pregnancy and lactation

2. Safety in paediatric use

As additional risk minimization measure a Physician and Patient/Caregiver Education will be

provided at the time of product launch if required by the national competent authority for the

indication of Bipolar I Disorder in adolescents aged 13 years and older urging vigilance in the

ongoing

evaluation

extrapyramidal

symptoms,

weight

gain,

related

somnolence/fatigue.

IV.7

Discussion on the clinical aspects

The dossier contains an adequate review of published clinical data and bioequivalence has

been shown.

V.

USER CONSULTATION

A user consultation with target patient groups on the package information leaflet (PIL) has

been performed on the basis of a bridging report making reference to Alcartis 5 mg, 10 mg, 15

mg, 30 mg orodispersible tablets, AT/H/0576/01-04/DC. The bridging report submitted by the

applicant has been found acceptable.

VI.

OVERALL CONCLUSION, BENEFIT/RISK ASSESSMENT AND

RECOMMENDATION

The following conditions pursuant to Article 21a or 22 of Directive 2001/83/EC have to be met by the

marketing authorisation holder:

The MAH shall perform the required pharmacovigilance activities and interventions detailed in

the agreed RMP presented in Module 1.8.2 of the Marketing Authorisation and any agreed

subsequent updates of the RMP.

An updated RMP should be submitted:

At the request of the RMS;

Whenever the risk management system is modified, especially as the result of new

information being received that may lead to a significant change to the benefit/risk

profile or as the result of an important (pharmacovigilance or risk minimisation)

milestone being reached.

If the dates for submission of a PSUR and the update of a RMP coincide, they can be submitted at

the same time.

Additional risk minimisation measures

Additional risk minimisation activities will be decided at the national level by the concerned

member states.

The pharmaceutical quality of Alcartis 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg has been adequately

shown.

There are no non-clinical or clinical concerns.

The benefit/risk relation is considered positive.

Public Assessment Report

Update

Alcartis 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg Tabletten

Aripiprazole

AT/H/0575/01-04/DC

This module reflects the procedural steps and scientific information after the finalisation

of the initial procedure.

Procedure

number*

Scope

Product Information

affected

Date of end

of procedure

Approval/

non approval

Summary/ Justification for

refuse

*Only procedure qualifier, chronological number and grouping qualifier (when applicable)

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