Advagraf 0.5 mg Retardkapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
tacrolimusum
Verfügbar ab:
Astellas Pharma AG
ATC-Code:
L04AD02
INN (Internationale Bezeichnung):
tacrolimusum
Darreichungsform:
Retardkapseln
Zusammensetzung:
tacrolimusum 0.5 mg, excipiens pro capsula.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Immunsuppressivum
Zulassungsnummer:
58809
Berechtigungsdatum:
2012-03-16

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

10-05-2021

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

ADVAGRAF™

Astellas Pharma AG

Was ist Advagraf und wann wird es angewendet?

Advagraf gehört zur Klasse der sogenannten Immunsuppressiva.

Nach erfolgter Organtransplantation (z.B. Leber- oder Nierentransplantation) versucht Ihr

Immunsystem, das neue Organ abzustossen. Advagraf soll Ihr Immunsystem unter Kontrolle halten und

Ihrem Körper die Annahme des transplantierten Organs ermöglichen.

Es hindert das Immunsystem Ihres Körpers daran, die frisch transplantierte Leber oder Niere

abzustossen.

Advagraf wird häufig zusammen mit anderen Medikamenten verwendet, die ebenfalls das Immunsystem

hemmen.

Sie erhalten Advagraf um Prograf zu ersetzen, wenn Ihr Leber- oder Nierentransplantat stabil ist.

Dieses Arzneimittel ist für Sie persönlich und darf nur von einem Arzt verschrieben werden. Geben Sie

es niemand anderem weiter.

Was sollte dazu beachtet werden?

Während der Einnahme von Advagraf möchte Ihr Arzt vielleicht gelegentlich verschiedene Tests

durchführen (besonders Blut- und Urinanalysen, Untersuchungen der Herzfunktion, Seh- und

neurologische Tests). Dies ist absolut normal und hilft ihm, die für Sie am besten geeignete Advagraf-

Dosis zu bestimmen.

Durch seine Wirkungsweise vermindert Advagraf die Widerstandskraft des Körpers gegenüber

Infektionen. Sie sollen daher jedes Ansteckungsrisiko vermeiden und dem behandelnden Arzt jedes

Anzeichen einer Infektion wie Schnupfen, Halsschmerzen, eitrige Verletzungen etc. melden.

·Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie Leberprobleme haben oder eine Erkrankung gehabt haben,

die die Leber beeinträchtigte, da dies einen Einfluss auf Ihre Advagraf-Dosierung haben könnte.

·Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie seit mehr als einem Tag Durchfall haben, da Ihre Advagraf-

Dosis vielleicht angepasst werden muss.

Stellen Sie sicher, dass Sie immer dasselbe Tacrolimus (Wirkstoff) Arzneimittel erhalten, wenn Sie Ihr

Rezept einlösen, es sei denn Ihr Facharzt hat ausdrücklich einem Wechsel des Tacrolimus Arzneimittels

zugestimmt. Das vorliegende Arzneimittel soll einmal am Tag eingenommen werden. Wenn Sie ein

Arzneimittel erhalten, dessen Aussehen oder Bezeichnung vom gewohnten abweicht oder die

Dosierungsanweisungen verändert sind, sprechen Sie bitte so schnell wie möglich mit Ihrem

behandelnden Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin, damit gewährleistet ist, dass Sie das

richtige Arzneimittel bekommen haben. Eine Umstellung zwischen verschiedenen Tacrolimus-

Arzneimitteln ist gefährlich und kann zur Transplantatabstossung führen. Die Umstellungen der

Tacrolimus- Arzneimittel oder der Dosierungsanweisung sollte nur unter der engmaschigen Kontrolle

eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden.

Wann darf Advagraf nicht eingenommen werden?

Wenn Sie gegen Tacrolimus, den Wirkstoff von Advagraf, oder einen der sonstigen Bestandteile der

Kapsel oder gegen Antibiotika der Familie der Makrolide (Erythromycin, Oleandomycin, Spiramycin,

Clarithromycin etc.) allergisch sind, dürfen Sie Advagraf nicht einnehmen.

Wann ist bei der Einnahme von Advagraf Vorsicht geboten?

Die Konzentration von Advagraf im Blut kann durch andere Arzneimittel beeinflusst werden, ebenso

wie Advagraf die Blutkonzentration anderer Arzneimittel verändern kann. Sehr bald nach Beginn der

Anwendung eines anderen Arzneimittels kann es zu Auswirkungen auf den Advagraf-Spiegel im Blut

kommen. Aus diesem Grund kann eine häufige und kontinuierliche Überwachung Ihres Advagraf-

Spiegels im Blut erforderlich sein und möglicherweise muss die Dosierung von Advagraf dann

ausgesetzt, erhöht oder herabgesetzt werden.

Deshalb müssen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker sprechen, wenn Sie gegenwärtig oder zuvor

Folgendes eingenommen haben:

·ein anderes Medikament, einschliesslich rezeptfrei gekaufte

·ein Phytotherapeutikum (pflanzliches Arzneimittel).

Ebenfalls müssen Sie Ihren Arzt oder Apotheker verständigen, wenn Sie Arzneimittel einnehmen bzw.

vor kurzem eingenommen haben, die folgende Wirkstoffe enthalten:

·Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clotrimazol, Isavuconazol) und

Antibiotika (z.B. Rifabutin), vor allem sogenannte Macrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin,

Rifampicin, Clarithromycin, Josamycin). Diese Medikamente werden zur Behandlung von Infektionen

eingesetzt.

·Letermovir, ein Virostatikum, das zur Behandlung von CMV-Infektionen eingesetzt wird.

·HIV-Protease-Hemmer, z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir, den Wirkungsverstärker Cobicistat und

Kombinationstabletten,die zur Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt werden.

·HCV-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir und die Kombination

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir), die zur Behandlung von Hepatitis C

eingesetzt werden

·Nilotinib und Imatinib, die zur Behandlung von bestimmten Krebserkrankungen eingesetz werden

·Mycophenolsäure, angewendet zur Unterdrückung des Immunsystems, um eine Transplantatabstoßung

zu verhindern

·Omeprazol, Lansoprazol oder Cimetidin, die zur Prävention oder Behandlung von Magengeschwüren

verwendet werden.

·Metoclopramid zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen.

·Cisaprid oder Magnesium-Aluminium-Hydroxid, zur Behandlung von Sodbrennen.

·Die Pille oder andere Hormonbehandlungen mit Ethinylestradiol, Hormonbehandlungen mit Danazol.

·Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem und Verapamil oder andere Arzneimittel, die zur Behandlung von

Bluthochdruck oder Herzbeschwerden angewendet werden.

·Antiarrhytmika (Amiodaron) zur Kontrolle von Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen)

·Arzneimittel, so genannte «Statine», die zur Behandlung erhöhter Cholesterin- und Triglyceridspiegel

eingesetzt werden.

·Phenytoin oder Phenobarbital, angewendet zur Behandlung der Epilepsie.

·Prednisolon und Methylprednisolon, die zur Gruppe der Kortikosteroide gehören.

·Nefazodon, angewendet zur Behandlung von Depressionen.

·(Chinesische) pflanzliche Präparate die Extrakte von Schisandra sphenanthera (auch bekannt als

«Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-Geschmacksbeere» (engl.

southern five-flavour-berry)) enthalten.

·Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

·Gerinnungshemmer und orale Antidiabetika.

·Entzündungshemmer wie Ibuprofen oder Diclofenac (NSAR).

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie mit einem Arzneimittel gegen Hepatitis C

behandelt werden. Eine medikamentöse Behandlung von Hepatitis C kann Ihre Leberfunktion verändern

und sich so möglicherweise auf den Tacrolimus-Spiegel im Blut auswirken. Ihr Arzt muss

möglicherweise den Tacrolimus-Spiegel im Blut engmaschig überwachen und nach Beginn Ihrer

Hepatitis-C-Behandlung die Advagraf-Dosis wie erforderlich anpassen.

Advagraf darf nicht mit Ciclosporin zusammen verabreicht werden. Bei Patienten, die Tacrolimus im

Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten.

Vorsicht ist ausserdem geboten, wenn bei Ihnen oder in Ihrer Familie bereits Herzkrankheiten (QT

Syndrom, Herzversagen oder Rhythmusstörungen) aufgetreten sind.

Kinder und Jugendliche: Die Anwendung und Sicherheit von Advagraf bei Kindern und Jugendlichen

sind bis heute nicht untersucht worden. Daher ist Advagraf für Kinder und Jugendliche nicht empfohlen.

Ihr Arzt muss auch wissen, ob Sie während einer Behandlung mit Advagraf kaliumhaltige

Nahrungsergänzungsmittel oder kaliumsparende Diuretika, (z.B. Amilorid, Triamteren oder

Spironolacton), bestimmte Schmerzmittel (sogenannte nichtsteroidale entzündungshemmende

Arzneimittel NSAID bzw. NSAR wie z.B. Ibuprofen), Gerinnungshemmer oder orale Arzneimittel zur

Behandlung von Diabetes mellitus, das Antimykotikum Amphotericin B oder die Virostatika Aciclovir

und Ganciclovir oder Antibiotika wie Aminoglykoside, Cotrimoxazol und Vancomycin einnehmen.

Vermeiden Sie Grapefruit und Grapefruitsaft während der Behandlung mit Advagraf.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt vor einer eventuell erforderlichen Impfung, weil die Impfung einerseits

weniger wirksam sein kann und andererseits attenuierte Lebendimpfstoffe vermieden werden müssen.

Ihr Arzt wird Sie über das weitere Vorgehen beraten.

·Sie sollten während der Einnahme von Advagraf die Einwirkung von Sonne und UV (ultravioletten)-

Strahlen einschränken, da Immunsuppressiva das Risiko für bösartige Hautveränderungen erhöhen

könnten. Tragen Sie geeignete schützende Kleidung und verwenden Sie Sonnenschutzmittel mit einem

hohen Schutzfaktor.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen während der Behandlung mit

Advagraf Folgendes auftritt: Probleme mit Ihrem Sehvermögen, wie z.B. verschwommenes Sehen,

Veränderungen des Farbsehens, Schwierigkeiten beim Erkennen von Einzelheiten oder

Einschränkungen Ihres Gesichtsfeldes.

Wenn Sie sich nach Einnahme von Advagraf schwindelig oder schläfrig fühlen oder verschwommen

Sehen, dürfen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder gefährliche Maschinen bedienen,

bevor die Symptome nicht verschwunden sind. Diese Wirkungen können durch Konsum von Alkohol

während der Einnahme von Advagraf verstärkt werden.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie:

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Es sind Fälle bekannt bei denen es während der Behandlung mit Advagraf zu Perforationen im Bereich

des Magens bzw. des Darms gekommen ist, was lebensbedrohlich sein kann. Typische Symptome dafür

sind u.a. heftige Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Bei Auftreten von den genannten

Symptomen sollten Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren. Sämtliche untersuchten

Fälle konnten auf andere Ursachen zurückgeführt werden als auf Advagraf, wie z.B. Komplikationen

während des chirurgischen Eingriffs (Transplantation), durch Infektionen, durch Divertikel (sackförmige

Ausstülpungen) oder durch bösartige Gewebewucherung (Tumor).

Darf Advagraf während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Wenn Sie denken, dass Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, dürfen Sie Advagraf nur

auf ausdrückliche Anweisung Ihres Arztes einnehmen.

Advagraf geht in die Muttermilch über. Deshalb dürfen Sie während der Einnahme von Advagraf nicht

stillen.

Wie verwenden Sie Advagraf?

Nehmen Sie Advagraf immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt

oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die Anfangsdosis zur Verhinderung einer Abstossung Ihres Transplantats wird von Ihrem Arzt bestimmt

und unter Berücksichtigung Ihres Körpergewichts berechnet.

Die Dosis von Advagraf hängt von Ihrem Allgemeinzustand und von der Art der gleichzeitig gegebenen

anderen Immunsuppressiva ab. Nach Beginn Ihrer Behandlung mit Advagraf wird Ihr Arzt häufig

Blutuntersuchungen durchführen, um die korrekte Dosis von Advagraf festlegen zu können. Damit Ihr

Arzt die richtige Dosis ermitteln und von Zeit zu Zeit einstellen kann, muss er anschliessend regelmässig

Blutuntersuchungen durchführen.

Sobald sich Ihr Zustand stabilisiert hat, wird Ihr Arzt gewöhnlich die Dosis von Advagraf herabsetzen.

Er sagt Ihnen genau, wie viele Kapseln Sie einnehmen müssen und wie häufig.

Advagraf ist einmal täglich am Morgen einzunehmen. Advagraf sollte auf leeren Magen (nüchtern) oder

mindestens 1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit unzerkaut mit einem Glas Wasser

eingenommen werden.

Das im Schutzbeutel für die Kapseln enthaltene Trockenmittel darf nicht geschluckt werden.

Nehmen Sie nie mehr als die vom Arzt verschriebene Dosis. Es ist sehr wichtig, dass Sie seine

Anweisungen genau befolgen.

Wenn Sie die Einnahme von Advagraf abbrechen

Bei Beendigung der Behandlung mit Advagraf kann sich das Risiko einer Abstossung Ihres

Transplantats erhöhen. Die Behandlung darf nur auf Anweisung Ihres Arztes abgebrochen werden.

Wenn Sie eine grössere Menge von Advagraf eingenommen haben, als Sie sollten

Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt oder die Notfallabteilung des nächstgelegenen Krankenhauses.

Wenn Sie die Einnahme von Advagraf vergessen haben

Wenn Sie am Morgen vergessen haben, die Kapseln einzunehmen, holen Sie dies bitte am gleichen Tag

zum frühest möglichen Zeitpunkt nach. Nehmen Sie nicht am nächsten Morgen die doppelte Dosis ein.

Ändern Sie nicht von sich aus die vom Arzt oder der Ärztin verschriebene Dosierung. Wenn Sie

glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder

Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Advagraf haben?

Schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich allergische und anaphylaktische Reaktionen können

auftreten. Als Folge der Immunosuppression wurden gutartige und bösartige Tumoren beobachtet.

Es wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (eine sehr schwere Reduktion der Anzahl roter Blutzellen),

Agranulozytose (eine schwere Reduktion der Anzahl weisser Blutzellen) hämolytischer Anämie

(erniedrigte Anzahl an roten Blutzellen wegen anormalem Abbau), febriler Neutropenie (Abnahme der

Zahl der weissen Blutkörperchen, begleitet von Fieber) und posterioren reversiblen

Enzephalopathiesyndrom (PRES) (Symptome wie Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand,

Krampfanfälle und Sehstörungen) berichtet.

Advagraf kann die folgenden Nebenwirkungen verursachen:

Infektionen

Advagraf schwächt die Abwehrmechanismen Ihres Körpers, damit das Transplantat nicht abgestossen

wird. Dadurch kann sich der Organismus nicht so stark wie üblich gegen Infektionen wehren. Sie sind

daher während der Behandlung mit Advagraf möglicherweise empfindlicher gegen Infektionen als sonst.

Lokale oder allgemeine Infektionen (viral, bakteriell, durch Pilze oder anderes) können daher auftreten.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Reduktion der Anzahl von Blutkörperchen (Blutplättchen, rote und weisse Blutkörperchen),

erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen, Veränderung der Blutgerinnung und der Anzahl roter

Blutkörperchen.

Selten: Verringerung der Anzahl aller Blutkörperchen, leichte Blutungen unter der Haut durch

Blutgerinnsel.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (erhöhter Blutzuckerspiegel), Diabetes mellitus, erhöhter Kaliumspiegel im

Blut.

Häufig: verminderter Magnesium-, Phosphat-, Kalium-, Calcium- und Natriumspiegel im Blut,

Flüssigkeitsüberbelastung, erhöhte Harnstoff- oder Lipidspiegel im Blut, Appetitminderung,

metabolische Azidose.

Gelegentlich: Dehydratation, Abnahme der Protein- oder Blutzuckerspiegel, Gewichtsabnahme, erhöhte

Phosphatspiegel im Blut.

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit.

Häufig: Angstzustände, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Stimmungsstörungen,

Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten.

Gelegentlich: Andere psychotische Störungen.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Zittern, Kopfschmerzen.

Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Kribbeln und Ameisenlaufen in den Händen und

Füssen, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störungen des Nervensystems.

Gelegentlich: Koma, Hirnblutungen, Lähmungen, Störungen im Zentralnervensystem und Hirnschlag,

Sprach- und Artikulationsstörungen, Gedächtnisstörungen.

Selten: Vermehrte Muskelsteifheit.

Sehr selten: Muskelschwäche.

Augenleiden

Häufig: Verschwommenes Sehen, gesteigerte Lichtempfindlichkeit.

Gelegentlich: Glaskörpertrübung.

Selten: Blindheit.

Funktionsstörungen des Ohrs

Häufig: Ohrensausen.

Gelegentlich: Hörschwäche.

Selten: Taubheit.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: verminderter Blutfluss in den Herzgefässen, beschleunigte Herzfrequenz (schnellerer

Herzschlag).

Gelegentlich: Arrhythmie (unregelmässiger Herzschlag), Herzstillstand, Herzinsuffizienz (d.h.

verminderte Herzfunktion), Beeinträchtigung des Herzmuskels, Herzhypertrophie (vergrössertes

Herzvolumen), Herzklopfen, (beschleunigter Herzschlag), Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen,

abnormer Puls und Herzfrequenz, Schockzustand, Herzinfarkt.

Selten: Flüssigkeitsansammlung um das Herz.

Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm, verlängertes QT-Intervall im EKG, Torsades de Points

(Herzrasen).

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Bluthochdruck.

Häufig: Blutungen, teilweise oder vollständige Verstopfung eines Blutgefässes, niedriger Blutdruck.

Gelegentlich: Gerinnsel in einer Arm- oder Beinvene.

Störungen der Atemwege

Häufig: Atemnot, Veränderung des Lungengewebes, Flüssigkeitsansammlung um die Lungen,

Halsentzündungen, Husten, verstopfte Nase.

Gelegentlich: erschwertes Atmen, Asthma, Lungeninfiltrate (Flüssigkeit in der Lunge).

Selten: Akutes Atemnotsyndrom.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit.

Häufig: Entzündungen oder Geschwüre, die zu Magenschmerzen oder Durchfall führen,

Magenblutungen, Geschwüre und Perforationen des Verdauungstraktes (Magen oder Darm),

Entzündungen oder Geschwüre im Mund, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Erbrechen, Magen- und

Bauchschmerzen, Verdauungsbeschwerden, Verstopfung, Flatulenz, Blähungen, loser Stuhl.

Gelegentlich: Darmverschluss, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, erhöhte Blutamylasewerte,

gastroösophagealer Reflux, verzögerte Magenentleerung.

Selten: Bildung einer Zyste im Pankreas subileus (mit Darmverschluss).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Abnorme Leberenzymwerte und Leberfunktion, Gelbverfärbung der Haut aufgrund von

Leberstörungen (Gelbsucht), Veränderungen des Lebergewebes und Leberentzündung.

Selten: Störungen des Blutflusses in der Leber.

Sehr selten: Leberversagen, Verengung der Gallengänge.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Haarausfall, Akne, starkes Schwitzen.

Gelegentlich: Dermatitis, Gefühl von Sonnenbrand.

Selten: Schwere Erkrankung mit Blasenbildung auf der Haut, im Mund, an den Augen und den

Geschlechtsorganen.

Störungen der Muskeln und Gelenke

Häufig: Gelenk-, Glieder- oder Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Gelenkserkrankungen.

Störungen des Nieren-, Harn- und Reproduktionssystems

Sehr häufig: Abnormale Nierenfunktion.

Häufig: Verminderte Harnausscheidung, eingeschränkte Nierenfunktion, Brennen oder Schmerzen beim

Wasserlassen.

Gelegentlich: Harnverhalten, Menstruationsschmerzen, unregelmässige Menstruation, toxische

Nierenerkrankung (medikamentenbedingte Nierenbeschwerden).

Sehr selten: Schmerzhaftes Wasserlassen mit Blut im Urin.

Allgemeine Störungen

Häufig: Allgemeine Schwäche, Fieber, Wasseransammlung im Körper, Schmerzen und Unwohlsein,

gestörtes Empfinden der Körpertemperatur, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, gesteigertes Wärme- oder

Kälteempfinden, Engegefühl in der Brust, Reizbarkeit, Gefühl, sich nicht im Normalzustand zu

befinden. Erhöhung des Laktatspiegels im Blut, Gewichtsverlust.

Selten: Durst, Abnahme der Beweglichkeit, Beklemmung in der Brust (Gefühl eines Gewichtes auf der

Brust).

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Verletzungen und Komplikationen

Häufig: Funktionsstörung des transplantierten Organes.

Wenn Sie sich nicht wohl fühlen oder an Nebenwirkungen leiden, wenden Sie sich unverzüglich an

Ihren behandelnden Arzt, Apotheker, bzw. Ihre behandelnde Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Advagraf darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch.

Dieses Verfalldatum ist auch auf dem Aluminiumbeutel und dem Blister aufgedruckt. Im Zweifelsfall

wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Die Kapseln sind erst unmittelbar vor der Einnahme aus dem Blister zu nehmen. Die Kapseln müssen

innerhalb von 12 Monaten nach Öffnen des Aluminiumbeutels verwendet werden.

Lagerungshinweis

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) vor Feuchtigkeit geschützt und ausser

Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweis zum sicheren Umgang

Während der Zubereitung sollte das Einatmen oder der direkte Kontakt von Körperteilen wie Ihrer Haut

oder Augen mit den in Tacrolimus-Produkten enthaltenen Pulver oder Granulat vermieden werden.

Sollte es zu einem Kontakt kommen, dann waschen Sie Ihre Haut bzw. spülen Sie Ihre Augen aus.

Weitere Hinweise

Wenn Ihr Arzt beschliesst, die Therapie abzubrechen, bringen Sie bitte die übrigbleibenden Advagraf-

Kapseln in die Apotheke.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Advagraf enthalten?

Advagraf Retardkapseln sind in 4 verschiedenen Dosierungen erhältlich.

Wirkstoffe

Advagraf 0,5 mg, orange-gelbe Kapseln

Wirkstoff: 0,5 mg Tacrolimus.

Advagraf 1 mg, orange-weisse Kapseln

Wirkstoff: 1 mg Tacrolimus.

Advagraf 3 mg, orange-orange Kapseln

Wirkstoff: 3 mg Tacrolimus.

Advagraf 5 mg, orange-grau-rote Kapseln

Wirkstoff: 5 mg Tacrolimus.

Hilfsstoffe

Hilfsstoffe für alle 4 Dosierungen: Hypromellose, Ethylcellulose, Lactosemonohydrat,

Magnesiumstrearat, Gelatine, Titandioxyd (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot.

Die Gelatinekapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung enthalten ein weisses Pulver und sind

beschriftet mit «0,5 mg» oder «1 mg» oder «3 mg» oder «5 mg» auf dem Oberteil der Kapsel bzw.

647», «

677», «

637»

und «

687» auf dem orangen Unterteil der Kapsel.

Zulassungsnummer

58809 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Advagraf? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

50 Retardkapseln zu 0,5 mg.

50 Retardkapseln zu 1 mg.

50 Retardkaspeln zu 3 mg.

50 Retardkapseln zu 5 mg.

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Diese Packungsbeilage wurde im November 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Advagraf®

Astellas Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tacrolimus.

Hilfsstoffe: Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Gelatine,

Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardkapseln zu 0,5 mg (hellgelbe/orange Kapsel), 1 mg (weiss/orange Kapsel), 3 mg

(orange/orange Kapsel) und 5 mg (graurot/orange Kapsel).

Gelatinekapsel mit weissem Pulver, beschriftet mit «0,5 mg» oder «1 mg» oder «3 mg» oder «5 mg»

auf dem Oberteil der Kapsel bzw. «

647», «

677», «

637» und «

687» auf dem orangen Unterteil

der Kapsel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Umstellung von Prograf bei stabilem Transplantat nach einer Nieren- oder Lebertransplantation.

Dosierung/Anwendung

Advagraf ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die

Behandlung mit Advagraf erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend

qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und

der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen

oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Advagraf darf nur an Patienten verabreicht werden, die zuvor mit Prograf behandelt worden sind und

deren Transplantat stabil ist.

Muss ein Transplantatempfänger von zweimal täglicher Dosierung von Prograf Kapseln auf eine

einmal tägliche Einnahme von Advagraf umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis

1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Advagraf ist am Morgen

einzunehmen.

Bei stabilen Patienten, die von Prograf Kapseln (zweimal täglich) auf Advagraf (einmal täglich) im

Verhältnis 1:1 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die systemische

Exposition von Tacrolimus (AUC0-24) unter Advagraf annähernd 10% niedriger als unter Prograf.

Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) ist

für Advagraf und Prograf vergleichbar. Bei Umstellung von Prograf Kapseln auf Advagraf sollten

die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert

werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine

vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Die Dosis richtet sich

dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Advagraf sollte in erster

Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf

Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter therapeutischer Arzneimittelüberwachung).

Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der

immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Anwendung

Die Behandlung mit oralem Advagraf beginnt entsprechend der vorgehenden Behandlung einmal

täglich am Morgen.

Advagraf Retardkapseln sind sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung einzunehmen. Die

Patienten sind zu informieren, dass das Trocknungsmittel nicht eingenommen werden darf. Die

Kapseln sind mit Flüssigkeit (vorzugsweise mit Wasser) zu schlucken.

Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Advagraf in der Regel im Nüchternzustand oder

mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»). Eine vergessene Einnahme der Morgendosis sollte am gleichen Tag

zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Eine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen

sollte nicht eingenommen werden.

Dosisanpassungen in speziellen Patientenpopulationen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus Talblutspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten

mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, sollte eine

Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus

wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschliesslich einer regelmässigen

Bestimmung der Serumkreatininspiegel, Berechnung der Kreatininclearance und Überwachung des

Harnvolumens) empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise höhere

Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Geschlecht

Die aktuelle Datenlage ergibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere

Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Ältere Patienten

Die aktuelle Datenlage gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine

Dosisanpassung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Advagraf bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht

worden.

Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut

Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Anzeichen einer Abstossung und

der Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus Talspiegel-Kontrollen im

Vollblut beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der

Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der

Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden

sorgfältig mit den beobachteten individuellen Werten zu vergleichen.

In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden

überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition

(AUC0-24) ist bei den zwei Formulierungen Advagraf und Prograf vergleichbar.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Blut-Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die

Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der letzten Gabe von Advagraf

und unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen.

Häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach

Transplantation, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie werden

empfohlen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Prograf auf Advagraf,

nach jeder Dosisanpassung, nach Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei

gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern

könnten, kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach dem klinischen Zustand. Da

Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das

Advagraf Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den

meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten.

Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen.

In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach

Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5-20 ng/ml und bei nieren– und

herztransplantierten Patienten bei 10-20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von

Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern liegen die Blutkonzentrationen im Allgemeinen im

Bereich von 5-15 ng/ml.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Macrolide oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung

zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind

beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich

Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter-

oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und

die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des

Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen

Mediziners vorgenommen werden.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem

immunologischem Risiko (z.B. nach Retransplantation, bei Nachweis von Panel-reaktiven

Antikörpern [PRA]).

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstossung, die sich gegenüber anderen

Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für die

retardierte Formulierung Advagraf vor.

Zur Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern und bei

Kindern liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung Advagraf vor.

In der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sind folgende Parameter routinemässig zu

überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des

Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktionstests,

hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmung. Bei klinisch

bedeutsamen Veränderungen dieser Parameter ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes

zu erwägen.

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen») –

besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol,

Voriconazol, Itraconazol oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin,

Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht

werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann, um eine vergleichbare

Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können

notwendig sein bei einzelnen Patienten, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die

Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und

einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme

pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, während einer

Behandlung mit Advagraf zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Gastrointestinale Perforationen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet.

Alle berichteteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantationschirurgischen Eingriffs

erachtet oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die

gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene

medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-

Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen

erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war unter Prograf insbesondere bei Kindern eine als Kardiomyopathie bezeichnete

Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Advagraf vorkommen kann.

Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimustalspiegeln im Blut auf,

die weit über den empfohlenen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen

erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden,

Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und

Ödem.

Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, insbesondere Kinder, unter einer massiven

Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu

überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9–12 Monaten). Bei auffälligen Befunden

kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Advagraf oder eine Umstellung auf ein anderes

Immunsuppressivum in Betracht.

Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist

geboten bei Patienten mit Risikofaktoren zu QT-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit

persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen,

Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Abnormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit

bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer

erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall

verlängern, Elektrolyt-Abnormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimustherapie vor, die EBV-assoziierte

lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben. Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen

Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern erhöht das Risiko von EBV-assoziierten

lymphoproliferativen Erkrankungen.

Es gibt Berichte, dass EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten ein erhöhtes Risiko für

die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser

Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Advagraf die EBV-VCA-Serologie untersucht werden.

Während der Behandlung ist eine engmaschige Kontrolle mittels EBV-PCR zu empfehlen. Ein

positives Ergebnis der EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht

gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des

möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines

Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden.

Wie bei anderen hochwirksamen immunsuppressiven Verbindungen ist das Risiko des Auftretens

eines sekundären Karzinoms nicht bekannt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Opportunistische Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Advagraf haben ein

erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu

gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale

Leukoencephalopathie (PML).

Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können

zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei

immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen

Symptomen bedenken müssen.

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren

Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus

einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe

und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden.

Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und

Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die

meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.

Impfungen

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine

während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam

erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden

Unverträglichkeit

Advagraf Retardkapseln enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Erkrankung wie

Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia

(PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-

Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind,

zu haben.

Interaktionen

Metabolische Interaktionen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch

Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die

gleichzeitige Anwendung von Medikamenten oder pflanzlichen Produkten, die als Hemmer oder

Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und

folglich dessen Blutwerte erhöhen oder senken. Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den

CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen

können wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie das QT-Intervall im EKG, die

Nierenfunktion und Hinweise auf andere Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die

Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Blutkonzentration

entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechselinhibitoren

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen

nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol,

Itraconazol und Voriconazol sowie mit dem Macrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-

Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B.

Telaprevir, Boceprevir) beobachtet.

Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen

Patienten herabgesetzt werden. Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel

hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die

Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-

Clearance ist weniger ausgeprägt.

Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin,

Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol,

Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte von Schisandra sphenanthera

(auch bekannt als «Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-

Geschmacksbeere» (engl. southern five-flavour-berry)) enthalten, zu verzeichnen.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-

Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin,

Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und

(Triacetyl)oleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte er

vermieden werden.

Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von

Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.

Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit

anderen Arzneimitteln, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale

Antiphlogistika, orale Antikoagulantien, orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.

Andere mögliche Wechselwirkungen, die zu erhöhter systemischer Exposition von Tacrolimus

führen können, sind mit Prokinetika wie Metoclopramid und Cisaprid, Cimetidin, Magnesium-

Aluminium-hydroxid, zu erwarten.

Stoffwechselinduktoren

Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen

nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut

(Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind bei fast allen Patienten höhere Tacrolimus-Dosen

erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet.

Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu

verzeichnen.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen

eingesetzt wird, kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder senken.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen im Blut

herabsetzen.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von

Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel

beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber

hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen

Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei

Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls

Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die

Hormonexposition erhöhen kann, ist bei der Wahl der empfängnisverhütenden Massnahmen

besonders vorsichtig vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl

von klinischen Daten vor, die darauf schliessen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch

die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.

Die Ergebnisse von Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von

Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Andere Wechselwirkungen, die den klinischen Zustand des Patienten beeinträchtigen können

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder

neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside,

Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder

Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in

Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.

Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden

Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender

Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden.

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine

während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam

erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die

Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an

Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu

anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse im Hinblick auf den

Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht.

Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von

Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht

und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den erwarteten Nutzen einer solchen

Behandlung gerechtfertigt ist.

Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle

schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es

besteht das Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37). Bei Neugeborenen besteht das Risiko einer

Hyperkaliämie (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), die sich jedoch spontan wieder

normalisiert.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken,

eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Tacrolimus veränderte die Fertilität männlicher Ratten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die

Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden

kann, sollte während der Einnahme von Advagraf nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen.

Patienten unter Behandlung mit Advagraf, die solche Symptome erleiden, sollten das Autofahren und

Bedienen von gefährlichen Maschinen vermeiden.

Diese Wirkungen werden durch Alkohol noch verstärkt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des

Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau

ermitteln.

Die meisten der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf

eine Herabsetzung der Dosis an. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen

nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen werden nachstehend nach abnehmender Häufigkeit gelistet: sehr häufig

(≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr

selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefässe, Tachykardie.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre

Arrhythmien, Kardiomyopathien, Hypertrophie der Kammer, Herzklopfen, Auffälligkeiten bei EKG-

Untersuchungen, abnorme Herz- und Pulsfrequenz.

Selten: Perikarderguss.

Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm, verlängertes QT-Intervall im EKG, Torsades de Points.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte

Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, thrombotische Mikroangiopathie, abnorme Gerinnungs- und

Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie

Selten: Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.

Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).

Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere

Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störungen des Nervensystems.

Gelegentlich: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und Parese,

Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.

Selten: Erhöhter Muskeltonus.

Sehr selten: Myasthenie.

Augenleiden

Häufig: Verschwommenes Sehen, Photophobie.

Gelegentlich: Katarakt.

Selten: Blindheit.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hörschwäche.

Selten: Neurosensorische Taubheit.

Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der

Nasenschleimhaut.

Gelegentlich: Ateminsuffizienz, Lungeninfiltrate, Asthma.

Selten: Akutes Atemnotsyndrom.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (17%), Übelkeit (11%).

Häufig: Gastrointestinale Symptome, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und

Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-

Darm-Geschwür und Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, dyspeptische Zeichen und

Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl.

Gelegentlich: Ileus paralyticus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte

Blutamylasewerte, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung.

Selten: Subileus, Pankreaspseudozyste.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung (12%).

Häufig: Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische

Nephropathie, Harnstörungen, Blasen- und Harnröhrensymptome.

Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom.

Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, starkes Schwitzen.

Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.

Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom).

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.

Endokrine Störungen

Selten: Hirsutismus.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände (15%), Diabetes mellitus, Hyperkaliämie.

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie,

Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische Azidose,

Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, andere Elektrolytstörungen.

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie.

Infektionen und Infestationen

Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt

werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht.

Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder

systemisch manifestieren.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler

Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie,

einschliesslich Therapie mit Advagraf berichtet.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats.

Neoplasmen, gutartige, bösartige und unspezifische

Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer

Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBV-

assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumore in Verbindung mit der Behandlung

mit Tacrolimus berichtet.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (22%).

Häufig: Hämorrhagie, thromboembolische und ischämische Ereignisse, periphere

Gefässerkrankungen, hypotensive Gefässerkrankungen.

Gelegentlich: Tiefe Beinvenenthrombose, Schock, Infarkt.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie, Fieber, Ödeme, Schmerzen und Beschwerden, erhöhte Blutspiegel der alkalischen

Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur.

Gelegentlich: Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturintoleranz, Zitterigkeit,

Druckgefühl in der Brust, Krankheitsgefühl, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentrationen im Blut,

Gewichtsverlust.

Selten: Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Abnahme der Beweglichkeit, Ulkus.

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Störungen des Immunsystems

Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen

beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Häufig: Anorme Leberenzymwerte und Leberfunktion, Cholestase und Ikterus, hepatozelluläre

Beschädigung und Hepatitis, Cholangitis.

Selten: Thrombose der Leberarterie, Verschlusskrankheit der Lebervenen.

Sehr selten: Leberversagen, Stenose der Gallengänge.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Dysmenorrhö und Gebärmutterblutung.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).

Häufig: Angstzustände, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung,

Stimmungsstörungen, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten.

Gelegentlich: Psychotische Störung.

Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle

berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden

folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen,

Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serumkreatinin- und

Alaninaminotransferasespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind

allgemein unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen

Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht

dialysierbar ist.

Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Blutkonzentrationen konnten mittels

Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimusspiegel gesenkt werden. Im Falle einer

oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln

(z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AD02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein

zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung des Wirkstoffs im

Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus bindet sich spezifisch und

kompetitiv an Calcineurin und hemmt es. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von

Signaltransduktionswegen in den T-Lymphozyten und verhindert damit die Transkription einer

bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in

vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die

Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung

der T-Lymphozyten und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Lymphozyten,

ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die

Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

In einer Studie mit 638 de novo Nierentransplantat-Empfängern wurden die Wirksamkeit und

Sicherheit von Advagraf vs. Prograf vs. Neoral, jeweils in Kombination mit Mycophenolat Mofetil

und Steroiden kombiniert und verglichen. Für den kombinierten Endpunkt «Inzidenz von

Therapieversagen» (definiert als Tod, Transplantatabstossung, akute mittels Biopsie nachgewiesene

Abstossung und fehlende Follow-up Daten) nach 12 Monaten, stellte man für Prograf und Advagraf

ein ähnliches Risiko wie für Neoral fest (15,1% und 14,0% vs. 17,0% [RR 0.89 vs. 0.83]). Advagraf

und Prograf erwiesen sich ebenfalls als gleichwertig. Hingegen wurde unter Advagraf eine grössere

Anzahl mittels Biopsie betätigter akuter Abstossungsreaktionen beobachtet als unter Prograf (22 vs.

16). Die Zahlen in Bezug auf Überleben des Transplantates und des Patienten waren schlechter.

Behandlungen klinischer Abstossungsreaktionen waren häufiger unter Advagraf (39 vs. 25).

Während Prograf diesbezüglich statistisch Neoral überlegen war, zeigte Advagraf keinen Vorteil

gegenüber Neoral.

Für Lebertransplantatempfänger stehen nur Daten aus einer nicht vergleichenden Phase II-Studie mit

109 Patienten zur Verfügung. Die Resultate waren vergleichbar für Advagraf und Prograf.

Die Häufigkeit von Abstossungsreaktionen war bei Nierentransplantatempfängern, deren

Behandlung nach 6 Monaten von Prograf auf Advagraf umgestellt wurde, vergleichbar.

Pharmakokinetik

Absorption

Studien beim Menschen zeigten, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert

wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert.

Advagraf ist eine Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkungsdauer. Dies führt zu einem

verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im

Durchschnitt nach ca. 2 Stunden (tmax) erreicht wird.

Die Resorption ist unterschiedlich, und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem

Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-Formulierung) liegt im Bereich von 20-25% (individueller

Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6-43%).

Die orale Bioverfügbarkeit von Advagraf ist nach der Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit

verringert. Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Advagraf sind bei Gabe mit

Nahrungsmitteln vermindert.

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit

oralem Advagraf begonnen werden kann.

Im Steady State besteht eine Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Advagraf im

Vollblut. Daher liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die

systemische Exposition.

Distribution

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-

Kompartiment-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem

Mass an die Erythrozyten gebunden, so dass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca.

20:1 beträgt.

Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an

Serumalbumin und α-1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die

Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der

Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt

47,6 l.

Metabolismus

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die

durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25

l/h.

Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7

l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe

Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen,

oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus

sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert (hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4)

sowie in der Darmwand. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro

nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare, immunsuppressive Aktivität aufweist.

Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder überhaupt keine Immunsuppression.

Im systemischen Kreislauf liegt nur ein inaktiver Metabolit in geringen Konzentrationen vor.

Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden

Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden.

Elimination

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der

grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im

Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%.

Dies lässt darauf schliessen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert

wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

Präklinische Daten

Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und

Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind.

Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen.

Beim Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen

Effekten.

Bei Ratte und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante

Toxizität aufweisen, eine embryofetale Toxizität zu beobachten.

Bei der Ratte wurde die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschliesslich der Geburt nach

Gabe toxischer Dosen beeinträchtigt.

Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen waren nach Gabe toxischer Dosen

verringert.

Die männliche Fertilität der Ratten war beeinträchtigt durch eine verminderte Anzahl und Motilität

der Spermien.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Schläuche, Spritzen und andere Geräte,

die zur Herstellung einer Suspension aus dem Inhalt von Advagraf Kapseln verwendet werden,

dürfen kein PVC enthalten.

Haltbarkeit

Ungeöffnet darf Advagraf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels alle Kapseln innerhalb von 12 Monaten aufbrauchen.

Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser

Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Advagraf Retardkapseln sind sofort zu schlucken, nachdem sie aus der Blisterpackung entnommen

wurden. Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, das Trocknungsmittel nicht einzunehmen.

Zulassungsnummer

58809 (Swissmedic).

Packungen

Transparente PVC/PVDC Aluminium-Blisterpackungen abgepackt in einem Aluminiumbeutel mit

einem Trockenmittel enthalten 10 Kapseln pro Blisterpackung.

50 Retardkapseln zu 0,5 mg (A)

50 Retardkapseln zu 1 mg (A)

50 Retardkapseln zu 3 mg (A)

50 Retardkapseln zu 5 mg (A)

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Juni 2017.

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