Adriblastin 10 mg Stechampulle

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

23-04-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

23-04-2021

Wirkstoff:
DOXORUBICIN HYDROCHLORID
Verfügbar ab:
Pfizer Corporation Austria GmbH
ATC-Code:
L01DB01
INN (Internationale Bezeichnung):
DOXORUBICINE HYDROCHLORIDE
Einheiten im Paket:
1 Stechampulle (Kunststoff), Laufzeit: 24 Monate
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Therapiebereich:
Doxorubicin
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-20169
Berechtigungsdatum:
1993-09-28

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GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER

Adriblastin

10 mg Stechampulle

Adriblastin

50 mg Stechampulle

Adriblastin

200 mg Stechampulle

Wirkstoff: Doxorubicin (als Doxorubicinhydrochlorid)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Adriblastin und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Adriblastin beachten?

Wie ist Adriblastin anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Adriblastin aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ist Adriblastin und wofür wird es angewendet?

Adriblastin enthält als Wirkstoff Doxorubicin, dieser gehört zu einer Gruppe von Anti-Tumormitteln

(Anti-Krebsmitteln), die man Anthracycline nennt. Doxorubicin hemmt die Vermehrung und das

Wachstum von Tumor (Krebs-)-Zellen bei bestimmten Tumorerkrankungen.

Adriblastin kann alleine oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden bei

Brustkrebs (Mammakarzinom)

Knochenkrebs (Osteosarkom), vor und nach einem operativen Eingriff

Krebs im Weichteilgewebe (fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen)

Ewing Sarkom (bestimmte Art von Knochenkrebs)

Lungenkrebs (kleinzelliges Lungenkarzinom)

Krebs des Lymphgewebes (Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom)

bestimmten Arten von Blutkrebs (akute lymphatische oder myeloblastische Leukämie)

Schilddrüsenkrebs (fortgeschrittenes oder wiederkehrendes papilläres/follikuläres

Schilddrüsenkarzinom, anaplastisches Schilddrüsenkarzinom)

bestimmten Arten von Harnblasenkrebs (lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Harnblasen-

karzinom). Bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom kann Adriblastin zur Vorbeugung eines

Wiederauftretens nach operativer Entfernung direkt in die Harnblase verabreicht werden.

wieder auftretendem Eierstockkrebs (rezidivierendes Ovarialkarzinom)

einem bestimmten im Kindesalter auftretenden Nierenkrebs (Wilms-Tumor)

im Kindesalter auftretendem Krebs des Nervengewebes (fortgeschrittenes Neuroblastom)

Was sollten Sie vor der Anwendung von Adriblastin beachten?

Adriblastin darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Doxorubicin, andere Arzneimittel, die zur selben Gruppe von

Arzneimitteln gehören (sogenannte Anthracycline oder Anthracendione) oder einen der in

Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile von Adriblastin sind

während der Schwangerschaft und in der Stillzeit

Abhängig vom Verabreichungsweg darf Ihnen Adriblastin in den folgenden Situationen nicht

verabreicht werden:

Intravenöse Verabreichung (in eine Vene):

wenn Sie an einer akuten Infektion leiden

wenn bei Ihnen eine schwere Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion vorliegt

wenn Sie eine krankhaft gesteigerte Blutungsneigung haben

wenn Sie an einer Herzerkrankung leiden oder gelitten haben (Angina pectoris, Herzmuskel-

schwäche, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen und Leitungsstörungen, akute entzündliche

Herzerkrankungen, Herzinfarkt während der letzten 6 Monate, Erkrankung des Herzmuskels)

wenn Sie an einer schweren Nierenerkrankung leiden

wenn bei Ihnen eine schwere Lebererkrankung vorliegt

wenn Sie bereits zuvor mit den höchsten Dosen von Adriblastin oder anderen Arzneimitteln der

gleichen Gruppe behandelt wurden

Intravesikale Verabreichung (in die Harnblase):

wenn sich der Krebs in die Wand Ihrer Harnblase ausgebreitet hat

wenn Sie an einer Entzündung der Harnwege und Harnblase leiden

wenn Sie Blut im Harn haben

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal bevor Adriblastin

bei Ihnen angewendet wird.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Herzschäden, Herz-Kreislauf-Probleme, schwer

stillbare Blutungen, Fieber oder Infektionen vorliegen, denn es könnte sich unter Umständen ein

lebensbedrohlicher Zustand entwickeln.

Es ist möglich, dass sich während der Therapie mit Adriblastin Ihre Harnsäurewerte erhöhen. Sollten

Sie Gelenkschmerzen oder Gichtbeschwerden bemerken, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Suchen Sie Ihren Arzt auf, sollten Herz- oder Atembeschwerden auftreten, auch wenn diese

Beschwerden Wochen oder Monate nach Beendigung der Therapie mit Adriblastin beginnen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie mit Trastuzumab (einem Arzneimittel zur Behandlung

verschiedener Krebsarten) behandelt werden oder kürzlich behandelt wurden. Trastuzumab kann bis

zu 7 Monate nach Absetzen im Körper verbleiben. Da Trastazumab das Herz schädigen kann, sollten

Sie Adriblastin bis zu 7 Monate nach Absetzen von Trastazumab nicht anwenden. Falls Adriblastin

vor dieser Zeit angewendet wird, sollte Ihre Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Wie die meisten sogenannten „Chemotherapien“ kann auch Adriblastin Ihr Erbgut schädigen, Miss-

bildungen im Falle einer Schwangerschaft während der Therapie mit Adriblastin verursachen, bzw.

selbst krebserregend wirken (siehe auch Abschnitt „Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-

/Gebärfähigkeit“).

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich einer Ganzkörperbestrahlung, einer Strahlentherapie oder

Knochenmarkstransplantation unterzogen haben, wenn Sie bereits einmal mit Arzneimitteln aus der

Gruppe von Doxorubicin behandelt wurden oder wenn Sie gleichzeitig andere Behandlungen

verwenden.

Teilen Sie Ihrem Arzt auch mit, falls Sie bereits einmal Leukämie hatten, unter einer

Schleimhautentzündung (vor allem im Mundbereich) leiden, eine akute Magen-Darm-Krankheit haben

oder in der Vergangenheit hatten oder wenn Sie Arzneimittel verwenden, die Magen-Darm-

Krankheiten verursachen können.

Eine unbeabsichtigte Verabreichung außerhalb der Vene (Extravasation) kann schwere

Nebenwirkungen verursachen, einschließlich Gewebstod (Nekrose) und Entzündung der Vene mit

Bildung eines Blutgerinnsels. Ein brennendes Gefühl in der Region des Verabreichungsortes der

Infusion kann dafür ein Anzeichen sein, und Sie müssen Ihren Arzt sofort darauf aufmerksam machen,

wenn Sie den Verdacht haben, dass dies passiert ist.

Die Anwendung des Arzneimittels Adriblastin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen

führen.

Anwendung von Adriblastin

zusammen

mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere

Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben

oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Bei Anwendung zweier oder mehrerer Arzneimittel kann eine gegenseitige Beeinflussung im Sinne

einer Verstärkung oder Abschwächung von Wirkung oder Nebenwirkung auftreten.

Teilen Sie daher Ihrem behandelnden Arzt mit, welche anderen Arzneimittel Sie sonst noch

verwenden. Er kann dann entscheiden, ob ein Arzneimittel nicht angewendet werden darf, oder ob die

Dosierung des einen oder anderen Arzneimittels verändert werden muss.

Adriblastin ist ein sehr starker Hemmer des Knochenmarks, und eine kombinierte Behandlung mit

Arzneimitteln ähnlicher Wirkung verstärkt diese Nebenwirkungen (z. B. Infektanfälligkeit, verstärkte

Blutungsneigung, Magen- Darmbeschwerden).

Bei Anwendung von Adriblastin gemeinsam mit Arzneimitteln gegen Epilepsie (Carbamazepin,

Phenytoin, Valproat) ist die Aufnahme von Doxorubicin (Wirkstoff in Adriblastin) vermindert.

Doxorubicin ist eine für Strahlen empfindlich machende Substanz, und die durch Doxorubicin

bedingten Hautschädigungen in Bereichen, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt worden waren,

können lebensbedrohlich sein. Jede vorhergehende, gleichzeitige oder nachfolgende Strahlentherapie

kann auch die herz- oder leberschädigende Wirkung von Doxorubicin verstärken.

Melden Sie Ihrem Arzt, wenn Sie Medikamente, die Nebenwirkungen am Herzen verursachen können,

einnehmen.

Auch bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Blutdruckmedikamente, sogenannter Kalziumanta-

gonisten, wird Ihr Arzt die Behandlung besonders sorgfältig überwachen.

Vor der Verabreichung von Impfstoffen informieren Sie Ihren Arzt. Er entscheidet, ob geimpft wird.

Während der Behandlung mit Adriblastin sollten die Patienten auch den Kontakt mit kürzlich gegen

Kinderlähmung (Poliomyelitis) geimpften Personen vermeiden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Adriblastin darf während einer Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Über den Eintritt einer Schwangerschaft ist der behandelnde Arzt zu informieren.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und bis zu 6 Monate nach der

Behandlung mit Adriblastin eine Schwangerschaft vermeiden, da eine Schädigung des Kindes nicht

ausgeschlossen werden kann. Ebenso sollen Männer während der Behandlung und bis zu 6 Monate

danach verhütende Maßnahmen ergreifen, da das Erbgut geschädigt werden kann.

Männern, die einen Kinderwunsch haben, wird vor Therapiebeginn eine Beratung bezüglich

Spermakonservierung empfohlen.

Wenn nach Abschluss der Therapie Kinderwunsch besteht, wird vorab eine genetische Beratung

empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigen.

Adriblastin enthält Natrium.

Adriblastin 10 mg Stechampulle enthält 17,7 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz)

pro 5 ml Durchstechflasche. Dies entspricht 0,9 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen

täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Adriblastin 50 mg Stechampulle enthält 88,5 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz)

pro 25 ml Durchstechflasche. Dies entspricht 4,4 % der für einen Erwachsenen empfohlenen

maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Adriblastin 200 mg Stechampulle enthält 354 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz)

pro 100 ml Durchstechflasche. Dies entspricht 17,7 % der für einen Erwachsenen empfohlenen

maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Wie ist Adriblastin anzuwenden?

Art der Anwendung

Zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung

Adriblastin wird Ihnen von medizinischem Fachpersonal in der Regel als Infusion verabreicht. Falls

Sie an Harnblasenkrebs leiden, kann Adriblastin auch in die Harnblase verabreicht werden.

Dosierung

Die Höhe der Dosierung wird vom Arzt entsprechend dem Krankheitsbild und Ihrem Allgemeinzustand

angepasst. Ihr Arzt kann vor Behandlungsbeginn bei Ihnen einige Tests wie Bluttests, EKG etc.

durchführen, um über die Dosis von Adriblastin zu entscheiden, die Ihnen verabreicht werden muss.

Wie häufig Sie Adriblastin erhalten, hängt von der Krebsart ab, gegen die Sie behandelt werden.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen

Informieren Sie Ihren Arzt, falls Sie an Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen leiden. Er wird

gegebenenfalls eine Dosisreduktion veranlassen oder das Medikament absetzen.

Wenn Ihnen eine größere Menge von Adriblastin

verabreicht wurde, als Sie erhalten sollten

Bei Überdosierung von Adriblastin kann es verstärkt zu einer Schädigung des Knochenmarks oder des

Herzmuskels sowie zu Beschwerden im Magen-Darmtrakt kommen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Informationen zur Häufigkeit dieser Reaktionen finden Sie nachfolgend.

Die möglichen Nebenwirkungen werden folgendermaßen eingeteilt:

Sehr häufig:

bei mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig:

bei 1 bis 10 von 100 Behandelten

Gelegentlich:

bei 1 bis 10 von 1.000 Behandelten

Selten:

bei 1 bis 10 von 10.000 Behandelten

Sehr selten:

bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Sehr häufige Nebenwirkungen

Infektionen

Verminderung der Zahl bestimmter weißer Blutzellen begleitet von Fieber

Schädigung des Knochenmarks, Mangel an weißen Blutzellen, Verminderung der Zahl bestimmter

weißer Blutzellen und der Blutplättchen, Blutarmut, Sauerstoffmangel im Gewebe oder Tod

Appetitlosigkeit

Venenverschluss mit Entzündung der Gefäßwand

Übelkeit/Erbrechen, Entzündung der Mundschleimhaut oder anderer Schleimhäute (Mukositis),

Durchfall

örtlich begrenzte Schädigungen der Haut, Ablösung der Nagelplatte vom Nagelbett, Hautausschlag,

entzündliche Hautrötung, Lichtempfindlichkeit, Hand-Fuß-Syndrom (schmerzhafte Rötung mit

Schwellung an Handflächen und Fußsohlen), Haarausfall

Fieber, Schwächegefühl (Asthenie), Schüttelfrost

abnormes Ergebnis bei Herzuntersuchungen (asymptomatische Verringerung der LVEF),

abnormales Elektrokardiogramm (EKG), abnormale Leberwerte (Transaminasen), Gewichts-

zunahme

Häufige Nebenwirkungen

Blutvergiftung, Blutvergiftung mit infektiöser Entzündung

Bindehautentzündung

Schädigung des Herzens wie z. B. Erkrankung des Herzmuskels, schneller Herzschlag,

Herzrhythmusstörung mit schnellem Herzschlag, verlangsamter Herzschlag, Herzversagen,

Herzschwäche

Venenentzündung, Blutung

Entzündung der Speiseröhre, Bauchschmerzen oder Gefühl des Brennens

Juckreiz, Überempfindlichkeit von bestrahlter Haut („recall syndrom“), Überpigmentierung von

Haut und Nägeln, Nesselsucht

Nach Verabreichung in die Harnblase: Harnblasenentzündung, erschwerte oder schmerzhafte

Blasenentleerung, häufige Entleerung kleiner Harnmengen, Blut im Urin, erhöhte

Harnausscheidung, nächtlicher Harndrang, Harnblasenkrämpfe, Absterben von Gewebe (Nekrose)

Reaktionen an der Infusionsstelle

Gelegentliche Nebenwirkungen

Blutvergiftung (mit Schockzuständen)

bestimmte Arten von Blutkrebs (akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie)

Blutkrebs als Folge einer anderen Erkrankung (sekundäre Leukämie)

Flüssigkeitsmangel des Körpers

Gefäßverschluss

Blutungen im Magen-/Darmtrakt, Dickdarmentzündung (auch in schwerer Form mit manchmal

folgenschweren Infektionen bei Kombination von Doxorubicin und Cytarabin (Anti-Krebs-

Mittel)), Magenentzündung mit möglichen Blutungen (erosive Gastritis)

Seltene Nebenwirkungen

allergische schmerzhafte Schwellung der Augenlider und Zunge mit Atembeschwerden

Atemstörungen, Schwellung der Nasenschleimhaut, erhöhte Atemfrequenz und erschwerte

Atmung, Lungenentzündung bedingt durch Strahlentherapie

Sehr seltene Nebenwirkungen

akute und möglicherweise lebensbedrohliche allergische Allgemeinreaktion (Anaphylaxie)

erhöhter Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie)

Veränderungen im EKG, bestimmte Herzrhythmusstörungen (atrioventrikuläre- und

Bündelzweigblockade)

Schock

Schleimhautveränderungen des Magen-Darm-Traktes (Erosionen), Verfärbung der

Mundschleimhaut

schmerzhafte Rötungen der Hand- und Fußteller (akrales Erythem)

allgemeine Muskelschwäche

Ausbleiben der Monatsblutung, verminderte Anzahl von Spermien in der Samenflüssigkeit,

völliges Fehlen von Samenzellen in der Samenflüssigkeit

allgemeines Unwohlsein/Kraftlosigkeit

Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit

allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen)

Stoffwechselentgleisungen in der Folge eines raschen Zerfalls von Tumorzellen (Tumorlyse-

syndrom)

Hornhautentzündung, vermehrter Tränenfluss

Hitzewallungen

Gelenkschmerzen

Rotfärbung des Harns 1 - 2 Tage nach der Verabreichung, Nierenversagen

Verhärtung oder Versteifung der Venenwand

Die beschriebenen Nebenwirkungen sind meist heilbar.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Wie ist Adriblastin aufzubewahren?

Im Kühlschrank lagern (2 bis 8 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht

zu schützen.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verwendbar/Verw.

bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten

Tag des angegebenen Monats.

Bei Kühlschranktemperatur kann die Injektionslösung gelieren. Nach 2 bis maximal 4 Stunden bei

kontrollierter Raumtemperatur (15 bis 25 °C) wird das gelierte Produkt wieder leicht viskös bis

flüssig.

Das Produkt ist nach dem Öffnen sofort zu verwenden. Restmengen verwerfen.

Nur zur einmaligen Entnahme. Nur klare Lösungen verwenden.

Die für Zytostatika vorgesehenen Entsorgungsvorschriften sind einzuhalten.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Adriblastin

enthält

Der Wirkstoff ist Doxorubicin (als Doxorubicinhydrochlorid).

1 Durchstechflasche enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid (entsprechend 9,37 mg Doxorubicin).

1 Durchstechflasche enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid (entsprechend 46,86 mg Doxorubicin).

1 Durchstechflasche enthält 200 mg Doxorubicinhydrochlorid (entsprechend 183,43 mg Doxorubicin).

Die sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid und Salzsäure-Lösung zur pH-Wert Einstellung und

Wasser für Injektionszwecke.

Wie Adriblastin

aussieht und Inhalt der Packung

Klare, rote Injektionslösung

Adriblastin 10 mg

Stechampulle

Die Packung enthält eine 5 ml Durchstechflasche.

Adriblastin 50 mg Stechampulle

Die Packung enthält eine 25 ml Durchstechflasche.

Adriblastin 200 mg Stechampulle

Die Packung enthält eine 100 ml Durchstechflasche.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien

Hersteller:

Pfizer Service Company BV, Zaventem, Belgien

Adriblastin 10 mg, Z. Nr.:

1-20169

Adriblastin 50 mg, Z. Nr.:

1-20167

Adriblastin 200 mg, Z. Nr.:

1-20166

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im April 2021.

FACHINFORMATION

(ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS)

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Adriblastin

®

10 mg Stechampulle

Adriblastin

®

50 mg Stechampulle

Adriblastin

®

200 mg Stechampulle

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält 10 mg bzw. 50 mg bzw. 200 mg Doxorubicinhydrochlorid (entsprechend

9,37 mg bzw. 46,86 mg bzw. 183,43 mg Doxorubicin).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Adriblastin 10 mg Stechampulle enthält 17,7 mg Natrium pro 5 ml Durchstechflasche.

Adriblastin 50 mg Stechampulle enthält 88,5 mg Natrium pro 25 ml Durchstechflasche.

Adriblastin 200 mg Stechampulle enthält 354 mg Natrium pro 100 ml Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, rote Lösung

pH-Wert: 2,5 - 3,5

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Doxorubicin ist als Monosubstanz und in der Kombinationstherapie zur systemischen Behandlung von

verschiedenen Tumoren angezeigt:

Mammakarzinom

neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen

Ewing Sarkom

kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

Hodgkin Lymphom

hochmalignes Non-Hodgkin Lymphom

Induktions- und Konsolidierungstherapie bei akuter Lymphoblastenleukämie

akute Myeloblastenleukämie

fortgeschrittenes oder rezidivierendes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom

anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

systemische Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierender Harnblasenkarzinome

intravesikale Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach transurethraler Resektion

(TUR) bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko

rezidivierendes Ovarialkarzinom

Wilms Tumor (Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III - IV])

fortgeschrittenes Neuroblastom

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Doxorubicin sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Zytostatikatherapie erfahren sind. Die

Dosierung wird normalerweise auf Basis der Körperoberfläche berechnet.

Die Höhe der gesamten Doxorubicin Dosis in einem Zyklus hängt von der Indikation und davon ab, ob es als

Mono- oder als Kombinationstherapie angewendet wird.

Doxorubicin darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal angewendet werden!

Adriblastin Durchstechflaschen sind keine Infusionsflaschen, der Inhalt muss mit steriler Nadel und Spritze

entnommen werden. Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Hinweis: Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicin sind

unterschiedlich. Die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

Intravenöse Verabreichung

In der Regel wird Doxorubicin intravenös verabreicht. Die Lösung wird in den Schlauch einer freifließenden

i. v. Infusion (0,9 % NaCl oder 5 % Glucoselösung) eingeführt. Die Dauer der Infusion muss mindestens 3

Minuten und höchstens 20 Minuten betragen, um die Gefahr einer Thrombose oder einer perivenösen

Extravasation zu minimieren. Eine direkte Einspritzung wird wegen der Gefahr einer Extravasation nicht

empfohlen, da diese auch dann besteht, wenn beim Aspirieren ausreichend Blutrückfluss vorhanden ist.

Standarddosierungen in der Initialbehandlung

In der Monotherapie beträgt die empfohlene initiale Standarddosis bei Erwachsenen 60 - 75 mg/m²

Körperoberfläche pro Zyklus. Die gesamte Initialdosis per Zyklus kann als Einzelgabe, an drei

aufeinanderfolgenden Tagen verteilt oder an den Tagen 1 und 8 verabreicht werden. Bei normaler Erholung

von den Toxizitätswirkungen (im besonderen Knochenmarksdepression und Stomatitis) können die

Behandlungszyklen alle 3 - 4 Wochen wiederholt werden. Die wöchentliche Gabe im Bereich von 10 - 20

mg/m² hat sich ebenfalls als wirksam erwiesen.

Bei der Kombinationsbehandlung mit anderen zytotoxischen Agentien von überlappendem Toxizitäts-

potential beläuft sich die empfohlene Dosierung auf 30 - 60 mg/m² per Zyklus.

Dosisreduktionen werden aufgrund langjähriger klinischer Erfahrungen wie folgt empfohlen:

a) nach dem Blutbild:

Leukozyten

Thrombozyten

Adriblastin

über 5000

über 150.000

100 %

4000 - 5000

100.000 - 150.000

75 %

3000 - 4000

75.000 - 100.000

50 %

2000 - 3000

50.000 - 75.000

25 %

unter 2000

unter 50.000

b) nach der Leber- und Nierenfunktion:

Bei Patienten mit erhöhten Serumwerten

- Bilirubin 1,2 - 3 mg/dl

½ der Initialdosis

- Bilirubin

3 - 5 mg/dl

¼ der Initialdosis

Bei schweren Leberfunktionsstörungen (über 5 mg/dl) darf Doxorubicin nicht verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 10 ml/Min. sollten 75 % der kalkulierten Dosis appliziert werden.

Intravesikale Verabreichung

In der Behandlung von oberflächlichem Blasenkarzinom sowie in der Prophylaxe von Tumorrezidiven nach

transurethraler Resektion (TUR) kann Doxorubicin intravesikal verabreicht werden. Empfohlen sind

Instillationen von 30 - 50 mg in 25 - 50 ml Kochsalzlösung. Bei lokaler Toxizität (chemische Zystitis) sollte

die Dosis in 50 - 100 ml Kochsalzlösung instilliert werden. Die Instillationen können in wöchentlichen oder

monatlichen Intervallen wiederholt werden.

Um eine unerwünschte Verdünnung mit dem Urin zu vermeiden, soll der Patient 12 Stunden vor der

Instillation keine Flüssigkeit mehr einnehmen; das dürfte die Urinproduktion auf etwa 50 ml pro Stunde

begrenzen. Der Patient ist während der Verweilzeit des Arzneimittels in situ alle 15 Minuten um eine

Vierteldrehung zu drehen. Im Allgemeinen ist eine Einwirkdauer von einer Stunde angezeigt. Der Patient ist

danach anzuhalten, zu urinieren.

Die intravesikale Applikation ist nicht geeignet für die Behandlung von invasiven Tumoren, die in die

Muskelschicht der Blasenwand penetriert sind.

Spezielle Patientengruppen

Bei Patienten mit einer intensiven Vorbehandlung, bei Kindern, älteren Menschen, übergewichtigen

Patienten oder Patienten mit neoplastischer Knochenmarksinfiltration sollten niedrigere Initialdosen oder

längere Intervalle zwischen den Zyklen erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen darf Doxorubicin nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt

4.3)

Kinder und Jugendliche

Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Es wird auf entsprechende Behandlungsprotokolle und

Fachliteratur verwiesen. Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m².

Art der Anwendung

Zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Doxorubicin, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile, gegen Anthrazykline oder Anthracendionen

Die Behandlung mit Doxorubicin während der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.6).

Gegenanzeigen für intravenöse Applikation

Doxorubicin ist kontraindiziert

bei Patienten, die eine ausgeprägte Knochenmarksdepression aufweisen (einschließlich Patienten mit

erhöhter Blutungsneigung)

bei Vorliegen einer kardiopathologischen Anamnese (instabile Angina pectoris, progrediente Herz-

insuffizienz, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen und Leitungsstörungen, akute entzündliche

Herzerkrankungen, Herzinfarkt während der letzten 6 Monate, Myokardiopathie)

bei Patienten mit schweren Nieren- und Leberschäden

bei Patienten, die bereits mit Anthrazyklinen (z. B. Epirubicin, Idarubicin oder Daunorubicin) bis zur

jeweiligen maximalen kumulativen Dosis behandelt worden sind

bei akuten Infektionen

Gegenanzeigen für intravesikale Applikation

invasive Tumore, die in die Blasenwand penetriert sind

Harnwegsinfektionen und Harnblasenentzündungen

Hämaturie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sollten sich von akuten toxischen Wirkungen vorangegangener zytotoxischer Therapien (wie

z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholen, bevor die

Behandlung mit Doxorubicin begonnen wird.

Eine Therapie mit Doxorubicin erfordert sorgfältige Beobachtung des Patienten und der Laborwerte. Vor und

während der Therapie sind Leber- und Nierenfunktion zu überprüfen (siehe Abschnitt 4.2). Die

Blutharnsäurespiegel sollten überwacht, und falls sich eine Hyperurikämie entwickelt, eine geeignete

Therapie eingeleitet werden.

Entsprechende Maßnahmen müssen getroffen werden, um etwaige systemische Infektionen vor

Therapiebeginn zu kontrollieren. Doxorubicin ist nur bei sicher intravasaler Injektion zu applizieren, da eine

paravenöse Injektion zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis führt.

Bei übergewichtigen Patienten (

130 % des Idealgewichtes) ist die systemische Clearance von Doxorubicin

reduziert (siehe Abschnitt 4.2).

Herz

Das Risiko einer myokardialen Toxizität könnte nach gleichzeitiger oder vorangegangener Radiotherapie des

mediastinal-perikardialen Bereichs oder nach Behandlung mit anderen potentiell kardiotoxischen Substanzen,

sowie bei Patienten mit einem besonderen krankheitsbedingten klinischen Zustand wie Anämie,

leukämischer Perikarditis und/oder Myokarditis erhöht sein.

Die Herzfunktion sollte vor Behandlungsbeginn genau untersucht und während der Behandlung sorgfältig

überwacht werden, um das Risiko einer Kardiotoxizität, wie sie auch für andere Anthrazyclinverbindungen

beschrieben wurde, zu verringern. Eine Erkrankung des Herzens in der Anamnese und vorangegangene

Therapie mit Anthrazyklinen in hohen kumulativen Dosen oder mit anderen potentiell kardiotoxischen

Substanzen stellen Co-Faktoren für ein erhöhtes Risiko einer durch Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität

dar. Kinder und Jugendliche weisen ein erhöhtes Risiko einer spät einsetzenden Kardiotoxizität auf.

Weibliche Patienten haben ein höheres Risiko gezeigt als männliche Patienten. Kardiologische Nachunter-

suchungen werden empfohlen, um diesen Effekt überwachen zu können.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Doxorubicintherapie sollte daher bei solchen Patienten vor Behand-

lungsbeginn abgewogen werden.

Die Kardiotoxizität kann in zwei verschiedenen Formen auftreten:

Der Soforttyp ist dosisunabhängig und charakterisiert durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-

Streckensenkung, Sinustachykardie und supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen). Über

Tachyarrhythmien, einschließlich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen und ventrikulärer Tachykardien,

Bradykardien sowie über atrioventrikuläre- und Bündelzweigblockaden wurde ebenfalls berichtet. In der

Regel sind diese Erscheinungen keine Vorboten einer späten Kardiotoxizität und klinisch nicht relevant. In

den meisten Fällen kann die Therapie fortgesetzt werden.

Der Spättyp ist dosisabhängig und stellt eine kumulative Organtoxizität in Form der Kardiomyopathie dar.

Diese Reaktion tritt üblicherweise im späteren Verlauf der Therapie mit Doxorubicin oder binnen 2 - 3

Monate nach Therapieende auf; es wurden allerdings auch Vorfälle noch später (einige Monate bis Jahre

nach Beendigung der Therapie) beobachtet.

Sie manifestiert sich meist als Linksherzinsuffizienz und/oder Anzeichen oder Symptome von kongestivem

Herzversagen, wie Dyspnoe, Lungenödem, abhängiges Ödem, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie,

Aszites, Lungenerguss und Herzjagen. Subakute Wirkungen wie Perikarditis oder Myokarditis wurden

ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der Anthrazyklin-

induzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Solange es keine zuverlässige Methode gibt, um eine akute Herzinsuffizienz voraussagen zu können, wird die

Anthrazyclin-induzierte Kardiomyopathie mit der anhaltenden Reduktion der QRS-Spannung, der Zunahme

des systolischen Zeitintervalls (PEP/LVET) über die normalen Grenzen hinaus und der Abnahme der

linksventrikulären Auswurffraktion (LVET) gegenüber den Ausgangswerten vor Behandlung in

Zusammenhang gebracht. Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung sollten Elektrokardio-

gramme, Echokardiogramme und MUGA-Scan durchgeführt und die linksventrikuläre Auswurffraktion

bestimmt werden. Die frühzeitige klinische Diagnose eines durch Doxorubicin-induzierten Myokardschadens

scheint wichtig für den Nutzen einer pharmakologischen Behandlung zu sein. Angezeigt ist eine Behandlung

mit Digitalis, Diuretika, sowie Natriumeinschränkung und Bettruhe.

Die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz, die bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² auf 1 - 2 %

geschätzt wird, erhöht sich langsam bis zu einer totalen kumulativen Dosis von 450 - 550 mg/m². Bei noch

höheren Dosierungen steigt die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz steil an. Es wird daher nicht

empfohlen, die maximale kumulative Dosis von 550 mg/m² zu überschreiten.

Die Risikofaktoren einer Kardiotoxizität sind u. a. aktive oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen,

vorangegangene oder gleichzeitige Bestrahlungstherapie des mediastinalen oder perikardialen Bereiches,

vorangegangene Behandlung mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen, gleichzeitige

Verabreichung von Substanzen, welche die Herzmuskelkontraktionen unterdrücken können oder von

kardiotoxischen Substanzen (z. B. Trastuzumab) und ein Alter über 70 Jahre. Bei Patienten, die nach dem

Absetzen anderer kardiotoxischer Substanzen, vor allem solchen mit einer langen Halbwertszeit wie etwa

Trastuzumab, eine Behandlung mit Anthracyclinen erhalten, könnte auch ein erhöhtes Risiko für

Kardiotoxizität bestehen. Die berichtete Halbwertszeit von Trastuzumab ist variabel. Trastuzumab kann bis

zu 7 Monate im Kreislauf verbleiben. Ärzte sollten daher nach Möglichkeit eine auf Anthracyclinen

basierende Therapie für bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Trastuzumab vermeiden. Falls dies nicht

möglich ist, sollte die Herzfunktion der Patienten sorgfältig überwacht werden.

Unter diesen Umständen sollte eine totale kumulative Dosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen nicht

überschritten werden. Bei Patienten, die hohe kumulative Dosen erhalten und bei solchen, die Risikofaktoren

aufweisen, müssen die Herzfunktionen sorgfältig überwacht werden.

Doxorubicin kann jedoch auch bei niedrigen kumulativen Dosen Kardiotoxizität auslösen und auch dann,

wenn keine Risikofaktoren vorauszusehen sind.

Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen

additiv ist.

Knochenmark

Wie andere zytotoxische Substanzen kann auch Doxorubicin eine Knochenmarksdepression verursachen. Die

hämatologischen Werte sollten vor und während jedes Behandlungszyklus untersucht werden, einschließlich

Differentialblutbild der weißen Blutkörperchen. Eine dosisabhängige reversible Leukopenie und/oder

Neutropenie ist die wichtigste Manifestation der Hämatotoxizität von Doxorubicin und ist die häufigste

dosislimitierende Toxizität dieser Substanz. Leukopenie und Neutropenie sind bei Hochdosisschemata im

Allgemeinen schwerer, wobei der Nadir in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach

Verabreichung erreicht wird; sie sind üblicherweise vorübergehend – die Zahl der Leukozyten/Neutrophilen

kehrt in den meisten Fällen bis zum 21. Tag zu den Normalwerten zurück. Thrombozytopenie und Anämie

können auch auftreten. Die klinischen Folgen einer schweren Knochenmarksdepression umfassen Fieber,

Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischen Schock, Hämorrhagie, Gewebshypoxie oder Tod.

Das Auftreten einer sekundären myeloischen Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde bei

Patienten beobachtet, die mit Anthrazyklinen (einschließlich Doxorubicin) behandelt wurden. Sekundäre

Leukämie tritt häufiger auf, wenn Anthrazykline in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen

Agentien oder mit Bestrahlungstherapie verabreicht werden, bei Patienten, die mit hohen Dosen von

zytotoxischen Agentien vorbehandelt wurden oder wenn die Anthrazyklin-Dosen sehr hoch waren. Diese Art

der Leukämie kann eine Latenzperiode von 1 - 3 Jahren haben.

Gastrointestinaltrakt

Doxorubicin ist brechreizfördernd. Mucositis oder Stomatitis treten gewöhnlich bald nach Behandlungs-

beginn auf und können in schweren Fällen in einigen Tagen zu Geschwüren an der Schleimhaut führen. Die

meisten Patienten erholen sich von diesen Nebenwirkungen in der dritten Therapiewoche.

Leberfunktion

Doxorubicin wird hauptsächlich biliär ausgeschieden. Serum Totalbilirubin sollte vor und während der

Behandlung kontrolliert werden. Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten haben in der Regel eine langsamere

Clearance und eine erhöhte Toxizitätsrate. In diesen Fällen wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten nicht mit Doxorubicin behandelt

werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hautreaktionen an der Einstichstelle

Phlebosklerose kann durch Injizieren in eine kleine Vene oder durch wiederholten Einstich in die gleiche

Vene auftreten. Genaue Befolgung der empfohlenen Verabreichungsmethoden reduziert die Gefahr einer

Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle (siehe Abschnitt 4.2).

Die Extravasation von Doxorubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere

Gewebsschädigungen (Blasenbildung, schwere Cellulitis), Nekrose und Thrombophlebitis verursachen.

Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse

Applikation hin.

Bei erfolgten Extravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen. Die Kanüle sollte zunächst

belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Eine intravenöse Infusion mit

Dexrazoxane, nicht später als 6 Stunden nach Extravasation, wird empfohlen (Für Dosierung und weitere

Information siehe Fachinformation von Dexrazoxane). In Fällen, in denen Dexrazoxane kontraindiziert ist,

wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren

(4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14

Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des

gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit

der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der

Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Sonstige

Doxorubicin kann die toxischen Reaktionen auf andere antineoplastische Therapien verstärken.

Cyclophosphamid-induzierte hämorrhagische Zystitis kann sich verschlechtern und die Hepatotoxizität von

6-Mercaptopurin kann begünstigt werden.

Über Toxizitätsreaktionen (Myokardium, Mukosa, Haut und Leber) auf Bestrahlung wurde ebenfalls

berichtet.

In vereinzelten Fällen wurde über Thrombophlebitis und thromboembolische Erscheinungen inklusive

Lungenembolien (teilweise mit fatalem Ausgang) berichtet.

Wegen dem hochgradigen Purinkatabolismus, der die rasche Auflösung der neoplastischen Zellen

gewöhnlich begleitet (Tumorlysesyndrom), kann die Doxorubicinbehandlung Hyperurikämie verursachen.

Blutharnsäure-, Kalium-, Kalziumphosphat- und Kreatininspiegel sollten nach der Initialbehandlung

kontrolliert werden. Hydratation, Urinalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol zur Vermeidung einer

Hyperurikämie kann die Gefahr von möglichen Komplikationen eines Tumorlysesyndroms minimieren.

Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für andere Arten der Verabreichung

Intravesikal

Die Verabreichung von Doxorubicin kann Symptome einer chemischen Zystitis (wie Dysurie, Polyurie,

Strangurie, Hämaturie, Beschwerden in der Blase, Nekrose der Blasenwand) und Blasenkonstriktion

verursachen. Besonderes Augenmerk ist auf Katheterprobleme zu richten (z. B. Uretherobstruktion aufgrund

von vesikalen Tumoren).

Angaben zu sonstigen Bestandteilen

Adriblastin 10 mg Stechampulle enthält 17,7 mg Natrium pro 5 ml Durchstechflasche, entsprechend 0,9 %

der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Adriblastin 50 mg Stechampulle enthält 88,5 mg Natrium pro 25 ml Durchstechflasche, entsprechend 4,4 %

der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Adriblastin 200 mg Stechampulle enthält 354 mg Natrium pro 100 ml Durchstechflasche, entsprechend

17,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit

der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Doxorubicin ist ein Hauptsubstrat des Cytochroms P450 CYP3A4 und CYP2D6, und P-Glycoprotein (P-gp).

Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden mit den Inhibitoren von CYP3A4, CYP2D6 und/oder P-gp

(z. B. Verapamil) berichtet, welche in einer Erhöhung der Konzentration und klinischen Effekte von

Doxorubicin resultieren. Induzierer von CYP3A4 (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) und P-gp

Induzierer können die Konzentration von Doxorubicin erniedrigen.

Die Zugabe von Cyclosporin zu Doxorubicin kann in einen Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) für Doxorubicin und Doxorubicinol führen, möglicherweise aufgrund der Abnahme der

Clearance der Ausgangssubstanz und der Abnahme der Metabolisierung von Doxorubicinol.

Literaturberichte deuten darauf hin, dass die Zugabe von Cyclosporinen zu Doxorubicin in einer

schwerwiegenderen und längeren hämatologischen Toxiziät resultiert, als es bei Doxorubicin allein

beobachtet wurde. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin und Doxorubicin wurden ferner

Koma und Krampfanfälle beschrieben.

Doxorubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen zytostatischen Mitteln verwendet. Die myelo-,

hämatotoxischen Wirkungen oder Toxizitäten im gastrointestinalen Bereich können additiv sein. Die

Kombinationstherapie mit anderen Mitteln von kardiotoxischem Potential oder die gleichzeitige Anwendung

mit anderen kardioaktiven Präparaten (z. B. Kalziumkanalblockern) erfordert genaue Überwachung der

Herzfunktion während der gesamten Behandlungsdauer. Gleichzeitige Behandlungen, welche die Leber-

funktion beeinflussen, können den Metabolismus, die Pharmakokinetik und die therapeutische Wirksamkeit

und/oder Toxizität von Doxorubicin verändern.

Doxorubicin stellt einen potenten Hemmer des Knochenmarks dar. Daher ist von einer kombinierten

Chemotherapie, welche Substanzen mit ähnlicher Wirkung umfasst, eine additive myelosuppressive Wirkung

zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der

Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung der Blutspiegel kommen. Eine

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und Cyclosporin ist möglicherweise

notwendig.

Cimetidin senkt einerseits die Plasmaclearance von Doxorubicin, andererseits wird die AUC von

Doxorubicin erhöht.

Umgekehrt senkt Phenobarbital die Plasmaspiegel von Doxorubicin und kann daher die Wirksamkeit

vermindern.

Doxorubicin verstärkt die Wirkung einer Strahlentherapie. Selbst wenn die Verabreichung eine

beträchtliche Zeit nach Beendigung der Strahlentherapie erfolgt, können in den betroffenen Bereichen ernste

Symptome auftreten.

Doxorubicin ist eine starke, radiosensitivierende Substanz (ein “Radiosensitizer”), und durch Doxorubicin

induzierte Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Jegliche vorhergehende, gleichzeitige oder

nachfolgende Strahlentherapie kann die Kardiotoxizität oder die Hepatotoxizität von Doxorubicin erhöhen.

Wenn eine Doxorubicintherapie an die Behandlung mit Cylophosphamiden angeschlossen wird, kann dies

neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis

führen.

Die Behandlung mit Doxorubicin kann zu gesteigerten Harnsäurewerten führen, daher kann eine

Dosisanpassung von Harnsäure senkenden Medikamenten erforderlich sein.

Die Resorption von Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproat) ist nach einer gleichzeitigen

Anwendung von Doxorubicin vermindert.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit

Doxorubicin sollte daher der Plamaspiegel von Digoxin regelmäßig überprüft werden.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen bei Patienten mit einer

Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie, einschließlich Doxorubicin, kann zu schwerwiegenden

oder potenziell letalen Infektionen führen. Impfungen mit einem Lebendimpfstoff sind daher bei Patienten

unter Behandlung mit Doxorubicin zu vermeiden. Tot- oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht

werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe reduziert sein.

Während der Behandlung mit Doxorubicin sollten die Patienten auch den Kontakt mit kürzlich mit

Lebendimpfstoff gegen Polio geimpften Personen vermeiden.

Doxorubicin bindet an Heparin. Es kann daher zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe

kommen.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) ist mit einem

hohen kardiotoxischen Risiko verbunden. Trastuzumab und Anthrazykline sollten gegenwärtig nicht in

Kombination angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der

Herzfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter

Nephrotoxizität führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin Serumspiegel

berichtet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit 400 mg Sorafenib 2 x täglich zeigten sich Fälle mit einer Erhöhung der

AUC von Doxorubicin um

21 % - 47 % als auch Fälle ohne Änderungen der AUC. Die klinische Relevanz

dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Nekrotisierende Colitis mit manchmal folgenschweren Infektionen wurde bei der Kombination von

Doxorubicin und Cytarabin beschrieben.

Wenn Paclitaxel vor Doxorubicin verabreicht wird, kann es die Serumkonzentrationen von Doxorubicin und

seinen Metaboliten erhöhen. Diese Wirkung ist geringfügig, wenn Doxorubicin vor Paclitaxel verabreicht wird.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Bei Frauen kann Doxorubicin während der Behandlung Amenorrhoe und Infertilität verursachen. In der

Regel normalisieren sich Ovulation und Menstruation nach Beendigung der Therapie, über vorzeitige

Menopausen wurde jedoch ebenfalls berichtet.

Bei Tierversuchen hat man eine toxische Wirkung von Doxorubicin auf die männlichen Reproduktionsorgane

(Hodenatrophie, diffuse Degeneration der Samenleitungen und Hypospermie) beobachtet.

Doxorubicin erwies sich als mutagen und kann im menschlichen Samen Chromosomenschädigungen

induzieren. Oligospermie oder Azoospermie können irreversibel sein. In einigen Fällen wurde auch über

Normalisierung der Werte berichtet; manchmal Jahre nach Beendigung der Therapie. Männer, die mit

Doxorubicin behandelt werden, müssen einen sicheren Konzeptionsschutz verwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Doxorubicin wirkt bei der Ratte teratogen und embryotoxisch.

Während einer bestehenden Schwangerschaft und während der Stillzeit darf Doxorubicin nicht angewendet

werden.

Für einen sicheren Konzeptionsschutz haben weibliche, aber auch männliche Patienten, während und auch

bis zu 6 Monate nach Abschluss der Therapie zu sorgen. Wenn nach Abschluss der Therapie Kinderwunsch

besteht, sollte zunächst unbedingt eine genetische Beratung erfolgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen kann

beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die in Verbindung mit einer Behandlung mit Doxorubicin berichteten Nebenwirkungen werden nachstehend

nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen

werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen

Häufig: Sepsis/Septikämie

Gelegentlich: septischer Schock

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Myelosuppression, Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Gewebshypoxie

oder Tod,

febrile Neutropenie

Gelegentlich: Sekundärleukämien

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Angioödem der Augenlider und Zunge mit respiratorischer Beeinträchtigung

Sehr selten: Anaphylaxie

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie

Gelegentlich: Dehydratation

Sehr selten: Hyperurikämie

Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom (siehe auch Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis

Nicht bekannt: Keratitis, vermehrter Tränenfluss

Herzerkrankungen

Häufig: Kardiotoxizität wie z. B. Kardiomyopathie, Sinustachykardie, Tacharrhythmien, Bradykardie,

kongestives Herzversagen

Sehr selten: AV-Block, Schenkelblock

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Thrombophlebitis

Häufig: Phlebitis, Hämorrhagie

Gelegentlich: Thromboembolie

Sehr selten: Schock

Nicht bekannt: Hitzewallungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Atemstörungen, Schwellung der Nasenmukosa, Tachypnoe und Dyspnoe, Strahlenpneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea/Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Diarrhoe

Häufig: Ösophagitis, abdominale Schmerzen oder Gefühl des Brennens

Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen, Kolitis, erosive Gastritis, nekrotisierende Kolitis mit manchmal

folgenschweren Infektionen bei der Kombination von Doxorubicin und Cytarabin

Sehr selten: Erosionen, Verfärbung der Mundschleimhaut

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: lokale Toxizität, Onycholyse, Exanthem, Erythem, Lichtempfindlichkeit, Hand-Fuß-Syndrom

(palmar-plantare Erythrodysästhesie), Alopezie

Häufig: Jucken (Pruritus), Überempfindlichkeit von bestrahlter Haut („recall syndrom“), Hyperpigmentierung

von Haut und Nägeln, Urtikaria

Sehr selten: akrales Erythem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: generalisierte Muskelschwäche

Nicht bekannt: Gelenkschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nach einer intravesikalen Verabreichung: Zystits mit Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie, Polyurie,

Nykturie, Strangurie; Nekrosen und Blasenspasmen

Nicht bekannt: Rotfärbung des Harns 1 - 2 Tage nach der Verabreichung, akutes Nierenversagen

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