AdriaCept Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Doxorubicinhydrochlorid
Verfügbar ab:
PharmaCept GmbH
ATC-Code:
L01DB01
INN (Internationale Bezeichnung):
doxorubicin hydrochloride
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Doxorubicinhydrochlorid 50.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
48645.00.00

Gebrauchsinformation zur Änderungsanzeige vom Juli 2013

AdriaCept

Lösung 50 mg; Zul.Nr.: 48645.00.00

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

AdriaCept

®

Lösung 50 mg

Wirkstoff: Doxorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung

dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben

wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist AdriaCept

Lösung 50 mg und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Anwendung von AdriaCept

Lösung 50mg beachten?

Wie ist AdriaCept

Lösung 50 mg anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist AdriaCept

Lösung 50 mg aufzubewahren?

Weitere Informationen

1.

WAS IST ADRIACEPT

®

LÖSUNG 50 MG UND WOFÜR WIRD ES

ANGEWENDET?

AdriaCept

Lösung 50 mg ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen

(zytostatisch wirksames Antibiotikum der Anthrazyklingruppe).

AdriaCept

Lösung 50mg wird angewendet bei/zur:

kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC)

fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom

Ewing-Sarkom

systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome

intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasentumore nach TUR bei Patienten

mit hohem Rezidivrisiko

Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I - II) bei schlechter Prognose

fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom (Stadium III - IV)

Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie

Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie

fortgeschrittenem Magenkarzinom

metastasierendem Mammakarzinom

fortgeschrittenem Neuroblastom

hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen

neoadjuvanten und adjuvanten Therapie des Osteosarkoms

fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

fortgeschrittenem Weichteilsarkom des Erwachsenenalters

Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien (III -

IV))

fortgeschrittenem multiplem Myelom

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fortgeschrittenem papillären/follikulären Schilddrüsenkarzinom

anaplastischem Schilddrüsenkarzinom

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON ADRIACEPT

®

LÖSUNG 50

MG BEACHTEN?

AdriaCept

®

Lösung 50 mg darf nicht angewendet werden bei

Überempfindlichkeit (Allergie) gegen Doxorubicin, andere Anthrazykline oder einen der son-

stigen Bestandteile von AdriaCept

Lösung 50 mg

ausgeprägter Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Strahlen-

und/oder Chemotherapie)

Herzinsuffizienz Grad IV

akutem oder abgelaufenem Herzinfarkt

akuten entzündlichen Herzerkrankungen

Rhythmusstörungen mit negativem Einfluss auf die Hämodynamik

vorangegangenen Behandlungen mit Anthrazyklinen bis zur maximalen kumulativen Gesamt-

dosis

erhöhter Blutungsneigung

Entzündungen der Mundschleimhaut

akuten Infektionen

stark eingeschränkter Leberfunktion

Stillzeit

Bei intravesikaler Anwendung darf AdriaCept

Lösung 50 mg nicht angewendet werden bei

Harnblasenentzündung

Harnblaseninfektion

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von AdriaCept

®

Lösung 50 mg ist erforderlich

bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie. Diese haben

bei der Anwendung von AdriaCept

Lösung 50 mg ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen

im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das

Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität berichtet.

Eine vorangegangene Bestrahlung des Brustkorbs erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin.

Die maximale kumulative Gesamtdosis von 400 mg Doxorubicinhydrochlorid/m

Körperober-

fläche (KOF) sollte in diesem Fall nicht überschritten werden.

Aktive Impfungen sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicintherapie nicht

durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Die Behandlung mit AdriaCept

Lösung 50 mg sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie er-

fahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Vor oder während der Therapie mit AdriaCept

Lösung 50 mg werden die folgenden Verlaufsun-

tersuchungen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis

und Begleitmedikation) empfohlen:

Thorax-Röntgenaufnahme

regelmäßige Kontrollen der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) z. B. mittels Radionukli-

dangiographie und Echokardiographie

Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen

Blutuntersuchungen:

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Hämatokrit, Thrombozyten, Differenzialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure

Wenn in der Vorgeschichte eine Hepatitis B- oder Hepatitis C-Erkrankung bestand (ggf. Antikör-

pertest), sollten während und nach der Behandlung die Leberfunktionsparameter überprüft wer-

den, da eine Reaktivierung der Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann.

Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsperiode rasch und

wirksam behandelt werden kann.

Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit AdriaCept

Lösung 50 mg behan-

delt werden.

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird

daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen

und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Thera-

pie mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während

der Behandlung mit Doxorubicin nicht schwanger werden.

Beim Umgang mit AdriaCept

Lösung 50 mg sollten - wie bei allen zytotoxisch wirksamen Sub-

stanzen - entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Das Merkblatt “Sichere Hand-

habung von Zytostatika” der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege

ist zu beachten.

Beim Umgang mit AdriaCept

Lösung 50 mg sollten die Inhalation sowie Haut- und

Schleimhautkontakte vermieden werden (Handschuhe tragen!).

Kontaminierte Körperstellen sollen umgehend gründlich mit Wasser gereinigt werden. Zur Reini-

gung der Haut kann Seife verwendet werden.

Die Zubereitung sollte durch geschultes Personal in Sicherheitswerkbänken mit Laminarflow er-

folgen.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Wichtigste Inkompatibilitäten (chemische Unverträglichkeiten)

AdriaCept

Lösung 50 mg darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion

gemischt werden. Das Mischen mit einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet:

Allopurinol, Aluminium, Cefalotin, Dexamethason, Diazepam, 5-Fluorouracil, Furosemid, Gallium-

nitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theo-

phyllin und Vincristin.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich

der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applika-

tion hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte

zunächst belassen werden, um diese nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird emp-

fohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren

(4 Tropfen auf 10 cm

Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von 14

Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden.

Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzre-

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duktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). An-

dere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Bei Anwendung von AdriaCept

®

Lösung 50 mg mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich

um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff (“Radiosensitizer”) und die hierdurch

induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeit-

ige oder geplante Bestrahlungstherapie kann die Kardio- (Herz-) oder Hepatotoxizität (Leber-

schädigung) von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kar-

dio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln. Wenn eine Doxorubicin-Therapie an die Behandlung mit

Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität

auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis (mit Blutungen einhergehenden Harn-

blasenentzündung) führen.

Bei einer (Vor-) Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen

(z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale

Arzneimittel), kann es zu einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese (Blutbildung) kommen.

Die Dosierung von AdriaCept

Lösung 50 mg ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombina-

tion mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen

Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie verstärkt werden.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphothericin B sollte vermieden werden, da sie zu aus-

geprägter Nephrotoxizität (Nierenschädigung) führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-Serum-

spiegel berichtet.

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen

Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung

des Blutspiegels kommen.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin, die gleichzeitige

Gabe von Doxorubicin und Phenytoin zu verringerten Phenytoin-Plasmaspiegeln führen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, welche die Harnsäureausscheidung verzögern

(z.B. Sulfonamide und bestimmte Diuretika), kann es zu einer Hyperurikämie kommen.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit

Doxorubicin sollte daher der Digoxin-Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.

Doxorubicin bindet an Heparin. Es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe

kommen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen.

Doxorubicin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler In-

dikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das

mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt

während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Be-

ratung zu nutzen.

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Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um

Rat.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bei der Behandlung mit AdriaCept

Lösung 50 mg kann es zu Übelkeit, Erbrechen und

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer Beein-

trächtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fahren Sie

dann nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder

Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!

3.

WIE IST ADRIACEPT

®

LÖSUNG 50 MG ANZUWENDEN?

Wenden Sie dieses Arzneimittel entsprechend der nachfolgenden Dosierungsempfehlungen an.

Die Behandlung mit AdriaCept

Lösung 50 mg sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie er-

fahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Doxorubicin wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen

und papillären/follikulären Schilddrüsenkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombination-

schemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Empfehlungen zur Applikation und Dosierung von Doxorubicin stark variieren, können nur

allgemeine Richtwerte angegeben werden. Einzelheiten bitten wir, der Fachliteratur zu ent-

nehmen.

Hinweis

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicinhydrochlorid

sind unterschiedlich, und die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht

werden.

Intravenöse Anwendung

Monotherapie

Doxorubicin wird zur Monotherapie in der Regel in einer Dosierung von 50 - 80 mg/m

Körper-

oberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30 - 60 mg/m

KOF i.v. alle 3 - 4 Wochen angewendet.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der

jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Maximale kumulative Gesamtdosis

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 - maximal 550 mg/m

KOF.

Sie sollte bei Patienten mit vorangegangener Bestrahlung von Mediastinum und/oder des

Herzens, Vorbehandlung mit Alkylanzien sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende ar-

terielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung,

Alter > 70 Jahre) 400 mg/m

nicht übersteigen.

Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m

KOF.

Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung

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Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis appliziert

werden. Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden.

Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2 - 3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serum-

bilirubinerhöhung von 3,1 - 5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis gegeben werden. Bei

Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen.

Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve soll-

ten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.

Intravesikale Anwendung

Ein gebräuchliches Dosierungsregime besteht in der zunächst wöchentlichen intravesikalen In-

stillation von 50 mg Doxorubicinhydrochlorid, gelöst in 25 - 50 ml isotonischer Kochsalzlösung,

anschließend Instillation alle 4 Wochen über 6 bis 12 Zyklen. Eine Verweildauer des Instillats in

der Blase von 1 - 2 Stunden ist im Allgemeinen ausreichend.

Art der Anwendung

Die Art der Anwendung richtet sich nach dem verwendeten Therapieprotokoll. Dabei kann die

systemische Applikation als intravenöse Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als intravenöse

Kurzinfusion bis zu einer Stunde und als intravenöse Dauerinfusion bis zu 96 Stunden erfolgen.

Vor Verabreichung sollte die Injektionslösung auf Raumtemperatur gebracht werden.

Zur intravenösen Infusion kann AdriaCept

Lösung 50 mg mit physiologischer Kochsalzlösung

oder mit 5%iger Glucoselösung verdünnt werden.

Vorsichtsmaßnahmen im Umgang und bei der Anwendung von Doxorubicin

AdriaCept

Lösung 50 mg ist zur intravenösen und intravesikalen Applikation bestimmt und darf

weder oral, noch subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden.

Jeder Kontakt mit Doxorubicin in gelöster Form ist zu vermeiden. Die Zubereitung muss mit Hilfe

eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Weitere Schutzmaßnahmen sind Hand-

schuhe, Schutzmasken, Sicherheitsbrillen und Schutzkleidung. Die Zubereitung sollte durch

geschultes Personal in Sicherheitswerkbänken mit Laminarflow erfolgen. Beim Umgang mit Dox-

orubicin sollten die Inhalation sowie Haut- und Schleimhautkontakte vermieden werden (Hand-

schuhe tragen!). Auch bei der Entsorgung ist die Zytotoxizität der Stoffe zu berücksichtigen.

Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung

kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann man

Seife verwenden.

Die Injektionslösung ist rot gefärbt und hat einen pH-Wert von 2,5 - 4,0.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid hat mit besonderer Sorgfalt zu erfol-

gen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei

regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen entstehen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch

einer angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxoru-

bicinhydrochlorid sollte mit 5 ml physiologischer Kochsalzlösung die korrekte Lage der Nadel

bzw. die Lage des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Verabreichung sind die Injek-

tionsnadel bzw. der Venenkatheter zu spülen. Hierfür ist physiologische Kochsalzlösung oder

5%ige Glucoselösung zu verwenden. Eine wiederholte Verabreichung in dieselbe Vene bzw. eine

Verabreichung in zu kleine Venen sollte wegen der Gefahr von Entzündung bzw. Sklerosierung

und Gewebsnekrosen vermieden werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des

Krankheitsbildes, des angewendeten Therapieprotokolls (Therapieplans) und der individuellen

Therapiesituation. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim

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Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte AdriaCept

Lösung 50 mg abgesetzt

werden.

Die Anwendung von AdriaCept

Lösung 50 mg erfolgt in sogenannten Therapiekursen. Zwischen

dem letzten Tag eines Therapiekurses und dem ersten Tag eines neuen Therapiekurses sollten,

je nach Therapieschema, behandlungsfreie Intervalle eingeschoben werden, bis sich das Blutbild

wieder erholt hat (siehe Gegenanzeigen).

Wenn Sie eine größere Menge AdriaCept

®

Lösung 50 mg angewendet haben als Sie sollten

Ein spezifisches Antidot (Gegenmittel) für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt.

Eine akute Intoxikation (Vergiftung) mit Doxorubicin kann sich z. B. innerhalb von 24 Stunden als

Herzinsuffizienz einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. In

diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind

schwere Myelosuppression, die im Allgemeinen 10 - 14 Tage nach Therapiebeginn auftritt, sowie

schwere Schleimhautentzündungen. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss

unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der

fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen

keimfreien Raum kann notwendig werden. Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte

die Applikation von AdriaCept

Lösung 50 mg sofort abgebrochen werden.

Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den oben genannten Zeichen der Kar-

diotoxizität (Herzschädigung). Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte ein Kardiologe

hinzugezogen werden.

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit AdriaCept

Lösung 50 mg vermutlich nut-

zlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der applizierten

Dosis renal eliminiert werden.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN KÖNNEN AUFTRETEN?

Wie alle Arzneimittel kann AdriaCept

Lösung 50 mg Injektionslösung Nebenwirkungen haben,

die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Mögliche Nebenwirkungen

Herzerkrankungen

Doxorubicin ist kardiotoxisch (herzschädigend). Das Manifestationsrisiko der kardiotoxischen

Nebenwirkungen ist während und nach einer Bestrahlungsbehandlung des mediastinalen Bere-

ichs, nach Vorbehandlung mit potentiell kardiotoxischen Mitteln (z. B. Anthrazykline, Cyclophos-

phamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei manifester arterieller Hypertonie er-

höht.

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Besondere Vorsicht ist bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit kardiologischen Vor-

erkrankungen (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sowie bei der Anwendung im zeitlichen

Zusammenhang mit einer Hyperthermiebehandlung geboten.

Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene: 550 mg/m

KOF, bei

vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylanstherapie: 400 mg/m

KOF, Kinder:

400 mg/m

KOF) steigt die Häufigkeit der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie auch ohne

vorbestehende Risikofaktoren rasch an. In Einzelfällen wurde das Auftreten einer Kardiotoxizität

auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet . Nach einer kumulativen Gesamtdosis

von 550 mg/m

KOF besteht ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten einer schweren Herzinsuf-

fizienz.

Die kardiotoxischen Nebenwirkungen von Doxorubicin können sich in zwei Erscheinungsformen

manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach

Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig und durch folgende Symptome gekennzeich-

net:

vorrübergehende Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen) (insbesondere Sinustachykardien)

supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen

Sie werden durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervolt-

age und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen re-

versibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation (Gegenanzeige) bei erneuter Anwendung

von Doxorubicin dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder

wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet. In Einzelfällen auch über

akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom

berichtet.

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige, kumulative Organtoxiz-

ität (Organschädigung), die im Allgemeinen irreversibel (nicht rückbildungsfähig) und häufig

lebensbedrohlich ist. Sie manifestiert sich häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit

den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Thera-

pie.

Die Kardiotoxizität (Herzschädigung) kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie

erstmals manifestieren und ihre Inzidenz (Häufigkeit) steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdo-

sis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt

niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen,

junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine

spätauftretende lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzver-

sagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jun-

gen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Doxorubicin-Therapie

zu sein.

Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion mittels EKG,

UKG und MUGA-Scan überwacht werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die häufig auftretende Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) ist eine der dosislimitieren-

den (dosisbegrenzenden) Nebenwirkungen und ist zum Teil gravierend. Sie äußert sich vor allem

in einem Abfall der Leukozytenzahl (Abfall der weißen Blutkörperchen). Eine Leukopenie wurde

bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, welche alle

21 Tage mit 60 mg/m

KOF behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig wurden darüber hin-

aus ebenfalls auch Anämie (Verringerung der roten Blutkörperchen) und Thrombopenie (Ver-

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ringerung der Blutplättchen) berichtet. Superinfektionen und Blutungen wurden im Zusammen-

hang mit dem Auftreten einer Knochenmarksuppression ebenfalls beobachtet. Eine Myelosup-

pression erreicht im Allgemeinen 10 - 14 Tage nach Anwendung von AdriaCept

Lösung 50 mg

ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zu einem Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag

ab. Eine etwaige Thrombopenie oder Anämie treten gegebenenfalls im gleichen Zeitraum auf,

sind in der Regel aber weniger schwer. Solange eine gravierende Myelosuppression besteht,

sollte auf die Anwendung von AdriaCept

Lösung 50 mg verzichtet werden, gegebenenfalls ist

eine Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung notwendig.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA- (Erbgut-) verändernden Zytostatika (z.

B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das

Auftreten einer sekundären Leukämie (zum Teil auch mit präleukämischer Phase) beobachtet.

Dies kann auch nach einer kurzen Latenzzeit (1 - 3 Jahre) auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, das Brustraums und Mediastinums

Nach intravesikaler Instillation (Einbringen in die Blase) von Doxorubicin wurden in Einzelfällen

schwere systemische Reaktionen (Reaktionen im übrigen Körper) einschließlich Anschwellen der

Nasenschleimhaut, Tachypnoe (Steigerung der Atemfrequenz) und Dyspnoe (Luftnot)

beobachtet.

Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombination-

schemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie

beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine anthrazyk-

lininduzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Die emetogene Potenz von Doxorubicin ist hoch. Relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten

bei ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung, aber auch danach auf. Eine

antiemetische Prophylaxe wird empfohlen. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit, Schleimhau-

tulzerationen in Mund und Rachen sowie im Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können

bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhöen kann es als Folge

einer Proliferationshemmung im Darmepithel kommen.

In Einzelfällen wurde im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Nekrosen des

Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren, zum Teil lebensbedrohlichen Infektionen

berichtet.

Nach Strahlentherapie können unter Anwendung von Doxorubicin Ösophagitiden (Speiseröhre-

nentzündungen) auftreten, die unter Umständen zu Ösophagusstrikturen (Speiseröhrenveren-

gungen) führen können.

Hinweis

Solange Entzündungen, Ulzerationen oder Diarrhöen bestehen, sollte auf die Anwendung von

AdriaCept

Lösung 50 mg verzichtet werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nach intravesikaler Anwendung (Einbringen in die Blase) wurde häufig über das Auftreten von

Blasenentzündung mit Beschwerden beim Wasserlassen (Schmerzen, häufiges Wasserlassen,

Blut im Urin und Blasenspasmen) berichtet.

Irreversible Störungen der Keimzellbildung sind möglich. Doxorubicin ist mutagen und teratogen

(erbgut- und fruchtschädigend).

Vereinzelt wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet.

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Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin kommt es häufig zu einer bedeu-

tungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf den Farbstoff des Anthrazyklins zurückzuführen ist.

Eine Hyperurikämie (Erhöhung der Harnsäurewerte im Blut) und konsekutive Harn-

säurenephropathie (Schädigung der Niere durch die Erhöhung der Harnsäurewerte) können als

Folge eines massiven Tumorzellzerfalls auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Die regelmäßig auftretende totale oder subtotale Alopezie ist nach Absetzen der Therapie in der

Regel rückbildungsfähig. Weiterhin wurden (z. T. in seltenen Einzelfällen) beobachtet:

farbliche Veränderungen (Hyperpigmentierung) an Armen und/ oder Beinen und den Nägeln,

Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung, Nesselsucht und Venenentzündung bei In-

jektion in kleine Venen.

Paravasale Injektionen (Injektionen neben die Vene in das umliegende Gewebe) führen

regelmäßig zu schwersten Gewebsnekrosen (Absterben des Gewebes). Das Ausmaß der

Gewebsulzerationen (Geschwüre) ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Par-

avasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzerationen (Geschwüre).

Gutartige, boesartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Die Entwicklung von Zweitneoplasien als späte Nebenwirkung ist nicht auszuschließen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelenkschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, verstärkte Sekretion von

Tränenflüssigkeit und in einem Einzelfall eine generalisierte Muskelschwäche. Bereits in der Ab-

heilung befindliche Strahlenläsionen (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-

Traktes, Herz) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, vorübergehendem Pruritus (Juckreiz), Angioödem

der Augenlider und Zunge und respiratorische Beeinträchtigung wurden selten beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Eine vorübergehende meist geringfügige Erhöhung von SGOT, SGPT und/oder Bilirubin wird

häufig beobachtet. Sie tritt meist 10 - 14 Tage nach Doxorubicin-Applikation auf und ist nach Ab-

setzen im Allgemeinen reversibel (rückbildungsfähig).

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn einer der aufgeführten Nebenwirkungen

Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind.

5.

WIE IST ADRIACEPT

®

LÖSUNG 50 MG INJEKTIONSLÖSUNG AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf Etikett/Umkarton nach ‚verwendbar bis’ angegebenen

Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des

Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

AC50 BIS_GI_2013

Gebrauchsinformation zur Änderungsanzeige vom Juli 2013

AdriaCept

Lösung 50 mg; Zul.Nr.: 48645.00.00

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

AdriaCept

Lösung 50 mg enthält keine Konservierungsstoffe. Die Durchstechflaschen sind zur

einmaligen Entnahme bestimmt! Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen!

Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen ist die verdünnte Lösung 24 Stunden haltbar.

Bitte verwenden Sie AdriaCept

Lösung 50 mg nicht, wenn Sie Folgendes bemerken:

Die Lösung muss frei von Partikeln sein. Dies sollte vor der Anwendung überprüft werden.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren

Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese

Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

6.

WEITERE INFORMATIONEN

Was AdriaCept

®

Lösung 50 mg enthält

Der Wirkstoff ist Doxorubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumchlorid, Salzsäure 10 %, Wasser für Injektionszwecke

Wie AdriaCept

®

Lösung 50 mg aussieht und Inhalt der Packung

AdriaCept

Lösung 50 mg ist eine klare, rote Lösung.

Originalpackungen mit 1 (N1) Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung

Originalpackungen mit 1 (N1) und 5 (N1) Durchstechflaschen mit je 25 ml Injektionslösung plus

Blasen-Instillations-Set

Pharmazeutischer Unternehmer

PharmaCept GmbH

Bessemerstr. 82

12103 Berlin

Hersteller Endfreigabe

Serumwerk Bernburg AG

Hallesche Landstr. 105b

06406 Bernburg

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2013.

AC50 BIS_GI_2013

Fachinformation zur Änderungsanzeige vom 12. März 2010

AdriaCept

Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set; Zul.Nr.: 48645.00.00

Fachinformation

1.

Bezeichnung des Arzneimittels

AdriaCept

Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

AdriaCept

®

Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set

1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Darreichungsform

Injektionslösung

Aussehen: klare, rote Lösung

4.

Klinische Angaben

4.1

Anwendungsgebiete

kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom

Ewing-Sarkom

zur systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metas-

tasierter Harnblasenkarzinome

zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasentu-

more nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko

Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I - II) bei schlechter

Prognose

fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III - IV)

Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie

Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie

fortgeschrittenes Magenkarzinom

metastasierendes Mammakarzinom

fortgeschrittenes Neuroblastom

hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

AC50BIS_FI_2010

Fachinformation zur Änderungsanzeige vom 12. März 2010

AdriaCept

Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set; Zul.Nr.: 48645.00.00

fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

fortgeschrittenes Weichteilsarkom des Erwachsenenalters

Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fort-

geschrittenen Stadien (III - IV))

fortgeschrittenes multiples Myelom

fortgeschrittenes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom

anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit AdriaCept

Lösung sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie er-

fahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Doxorubicin wird in der Monotherapie bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen

und papillären/follikulären Schilddrüsenkarzinomen sowie als Bestandteil einer Kombina-

tionschemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Empfehlungen zur Applikation und Dosierung von Doxorubicin stark variieren, kön-

nen nur allgemeine Richtwerte angegeben werden. Einzelheiten bitten wir, der Fachliteratur

zu entnehmen.

Hinweis

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicinhy-

drochlorid sind unterschiedlich, und die beiden Formulierungen können nicht gegeneinan-

der ausgetauscht werden.

I

NTRAVENÖSE

A

NWENDUNG

Monotherapie

Doxorubicin wird zur Monotherapie in der Regel in einer Dosierung von 50 - 80 mg/m

Kör-

peroberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30 - 60 mg/

KOF i.v. alle 3 - 4 Wochen angewendet. Die exakte Dosierung ist Behandlungspro-

tokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam er-

wiesen haben.

Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis ap-

pliziert werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden. Bei

einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2 - 3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer

Serumbilirubinerhöhung von 3,1 - 5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis gegeben

werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Dox-

orubicin erfolgen.

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Fachinformation zur Änderungsanzeige vom 12. März 2010

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Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set; Zul.Nr.: 48645.00.00

Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkre-

serve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.

I

NTRAVESIKALE

A

NWENDUNG

Ein gebräuchliches Dosierungsregime besteht in der zunächst wöchentlichen intraves-

ikalen Instillation von 50 mg Doxorubicinhydrochlorid, gelöst in 25 - 50 ml isotonischer

Kochsalzlösung, anschließend Instillation alle 4 Wochen über 6 bis 12 Zyklen. Eine Ver-

weildauer des Instillats in der Blase von 1 - 2 Stunden ist im Allgemeinen ausreichend.

Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Die Dauer der Anwendung richtet

sich nach dem Behandlungsprotokoll, dabei sollte die maximale kumulative Gesamtdosis

nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.

Doxorubicin kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis

zu einer Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.

Maximale kumulative Gesamtdosis

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 bis maximal 550 mg/m

KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangener Bestrahlung von Mediastinum und/oder

des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylanzien sowie anderen Hochrisiko-Patienten

(vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder

myokardiale Schädigung, Alter > 70 Jahre) 400 mg/m

KOF nicht übersteigen.

Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m

KOF.

Vorsichtsmaßnahmen im Umgang mit und bei der Anwendung von Doxorubicin

Doxorubicin ist zur intravenösen und intravesikalen Applikation bestimmt und darf weder

oral, subcutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Vorsicht zu erfolgen. Eine

paravenöse Applikation muß unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig

schwerste Gewebsnekrosen erfolgen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer

angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Dox-

orubicin sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung die korrekte Lage der Nadel bzw.

des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Beendigung der Applikation sind Injek-

tionsnadel bzw. Venenkatheter mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glu-

coselösung zu spülen.

Eine wiederholte Applikation in dieselbe Vene bzw. eine Applikation in zu kleine Venen oder

Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw. Sklerosierung

und Gewebsnekrosen vermieden werden.

Hinweise zur Handhabung

Die Zubereitung muß mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die

Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Um-

gang mit Doxorubicin muss Schutzkleidung getragen werden.

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Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set; Zul.Nr.: 48645.00.00

Haut- und Schleimhautkontakte mit Doxorubicin sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!).

Wenn AdriaCept

Lösung mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt,

muß sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife ver-

wendet werden.

Die Injektionslösung ist rot gefärbt und hat einen pH-Wert von 2,5 - 4,0. Vor Verabreichung

sollte sie auf Raumtemperatur gebracht werden. Sie enthält keine Konservierungsstoffe

und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen.

Die Empfehlungen "Sichere Handhabung von Zytostatika" des Merkblattes M 620 der

Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet wer-

den.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin, andere Anthrazykline oder

einen der sonstigen Bestandteile

ausgeprägte Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbe-

handlung mit Strahlen- und/oder Chemotherapie)

Herzinsuffizienz Grad IV

akuter oder abgelaufener Herzinfarkt

akute entzündliche Herzerkrankungen

Rhythmusstörungen mit negativem Einfluss auf die Hämodynamik

vorangegangene Behandlungen mit Anthrazyklinen bis zur maxi-

malen kumulativen Gesamtdosis

erhöhte Blutungsneigung

Entzündungen der Mundschleimhaut

akute Infektionen

stark eingeschränkte Leberfunktion

Stillzeit

Bei intravesikaler Anwendung

Harnblasenentzündung

Harnblaseninfektion

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter

Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Doxorubicin ein erhöhtes

Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammen-

hang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität berichtet.

Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Dox-

orubicin. Insbesondere in diesem Fall darf eine maximale kumulative Gesamtdosis von 400

mg/m

KOF nicht überschritten werden.

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Aktive Impfungen sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicin-Therapie

nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte vermieden

werden.

Vor oder während der Therapie mit AdriaCept

Lösung werden die folgenden Verlaufsunter-

suchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allge-

meinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

Thorax-Röntgenaufnahme

Regelmäßige Kontrollen der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) z. B. mittels

Echokardiographie und Radionuklid-Angiographie

Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen

Blutuntersuchungen:

Hämatokrit, Thrombozyten, Differenzialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harn-

säure

Wenn in der Vorgeschichte eine Hepatitis B oder Hepatitis C bestand (ggf. Antikörpertest),

sollten während und nach der Behandlung die Leberfunktionsparameter überprüft werden,

da eine Reaktivierung der Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann.

Es muß sichergestellt werden, daß eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch

und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn

behandelt werden.

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Doxorubicin behandelt wer-

den, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein

Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen In-

fertilität durch die Therapie mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung beraten zu

lassen. Frauen sollten während der Behandlung mit Doxorubicin nicht schwanger werden.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im

Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine par-

avenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen. Die Kanüle

sollte zunächst belassen werden, um diese nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es

wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal

lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm

Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über

einen Zeitraum von 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Er-

wägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung

des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO - Applikation erfolgen

(Vasokonstriktion gegenüber Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur um-

stritten und von nicht eindeutigem Wert.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

AC50BIS_FI_2010

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Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set; Zul.Nr.: 48645.00.00

Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff ("Radiosensitizer") und die hier-

durch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein.

Eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die Kardio-

oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Be-

handlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln.

Wenn eine Doxorubicin-Therapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen

wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur Verschlimmerung

einer hämorrhagischen Zystitis führen.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beein-

flussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate,

antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hä-

matopoese zu beachten.

Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit an-

deren Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen

Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie verstärkt werden.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphothericin B sollte vermieden werden, da sie zu

einer ausgeprägten Nephrotoxizität führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-

Serumspiegel berichtet.

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseit-

igen Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver

Erhöhung der Blutspiegel kommen.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen, die

gleichzeitige Gabe von Doxorubicin und Phenytoin zu verringerten Phenytoin-Plas-

maspiegeln.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, welche die Harnsäureausscheidung

verzögern (z. B. Sulfonamide und bestimmte Diuretika), kann es zu einer Hyperurikämie

kommen.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie

mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin-Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.

Doxorubicin bindet an Heparin. Es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider

Wirkstoffe kommen.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Doxorubicin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beein-

trächtigen.

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Doxorubicin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler In-

dikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung

über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das

Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die

Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt wer-

den.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Doxorubicin kann durch das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und Überempfindlichkeit-

sreaktionen mit Blutdruckabfall indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und

der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Daher sollte während der Behandlung

mit Doxorubicin das Führen von Kraftfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen unter-

lassen werden.

4.8

Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herzerkrankungen

Doxorubicin ist kardiotoxisch. Das Manifestationsrisiko der kardiotoxischen Nebenwirkun-

gen ist während und nach einer Bestrahlungsbehandlung des mediastinalen Bereichs,

nach Vorbehandlung mit potenziell kardiotoxischen Mitteln (z. B. Anthrazykline, Cyclo-

phosphamid), bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei manifester arterieller Hyper-

tonie erhöht.

Besondere Vorsicht ist bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit kardiologischen Vor-

erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sowie bei der Anwendung im

zeitlichen Zusammenhang mit einer Hyperthermiebehandlung geboten.

Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene: 550 mg/m

KOF,

bei vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylanstherapie: 400 mg/m

KOF, bei Kindern: 400 mg/m

KOF) steigt die Inzidenz der anthrazyklininduzierten Kar-

diomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. In Einzelfällen tritt die

kardiotoxische Wirkung auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis auf. Nach einer kumu-

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lativen Gesamtdosis von 550 mg/m

besteht ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten

einer schweren Herzinsuffizienz.

Die kardiotoxischen Nebenwirkungen von Doxorubicin können sich in zwei Erscheinungs-

formen manifestieren:

SOFORTTYP

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden

nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig und durch folgende Symptome

gekennzeichnet:

vorübergehende Arrhythmien (insbesondere Sinustachykardien)

supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen

Sie werden durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen,

Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allge-

meinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation bei der erneuten Anwen-

dung von Doxorubicin dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während

oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet. In Einzelfällen

wurde auch über akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-

Myokarditis-Syndrom berichtet.

SPÄTTYP

Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige, kumulative Organ-

toxizität, die im Allgemeinen irreversibel und häufig lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren

sich häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzin-

suffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie.

Die Kardiotoxizität kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals

manifestieren und ihre Inzidenz steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist ins-

besondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt

niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlun-

gen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet

sind, eine spät auftretende lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dys-

funktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen

Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxiz-

ität nach Doxorubicin-Therapie zu sein.

Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion mittels

EKG, UKG und MUGA-Scan überwacht werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die häufig auftretende Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen

und ist teilweise gravierend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl.

Eine Leukopenie wurde bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkre-

serve beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m

KOF behandelt wurden. Wenn auch

weniger häufig wurden darüber hinaus ebenfalls auch Anämie und Thrombopenie berichtet.

Superinfektionen und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer

Knochenmarksuppression ebenfalls beobachtet.

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Eine Myelosuppression erreicht im Allgemeinen 10 - 14 Tage nach Anwendung von Dox-

orubicin ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum Zeitraum zwischen dem 21. und

28. Tag ab. Eine etwaige Thrombopenie oder Anämie treten gegebenenfalls im gleichen

Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger schwer.

Beim Auftreten einer gravierenden Myelosuppression sollte auf die Anwendung von Dox-

orubicin verzichtet werden, gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion oder Verzögerung der

Anwendung notwendig.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA-verändernden Zytostatika (z. B.

alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das

Auftreten einer sekundären Leukämie (zum Teil auch mit präleukämischer Phase)

beobachtet. Dies kann auch nach einer kurzen Latenzzeit (1 - 3 Jahre) auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, das Brustraums und Mediastinums

Nach intravesikaler Instillation von Doxorubicin wurden in Einzelfällen schwere systemis-

che Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe und Dysp-

noe beobachtet.

Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombination-

schemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie

beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine an-

thrazyklininduzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Das emetogene Potenzial von Doxorubicin ist hoch. Relativ schwere Übelkeit und Er-

brechen treten bei ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung, aber auch

danach auf. Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen.

Darüber hinaus können Appetitlosigkeit sowie Schleimhautulzerationen in Mund und

Rachen sowie im Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprä-

gung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhöen kann es als Folge einer Prolifera-

tionshemmung im Darmepithel kommen.

In Einzelfällen wurde im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über

Nekrosen des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen berichtet.

Nach Strahlentherapie können unter Anwendung von Doxorubicin Ösophagitiden auftreten,

die unter Umständen zu Ösophagusstrikturen führen.

Hinweis

Solange Entzündungen, Ulzerationen oder Diarrhöen bestehen, sollte auf die Anwendung

von Doxorubicin verzichtet werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nach intravesikaler Anwendung wurde häufig über Zystitis mit dysurischen Beschwerden

wie Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie und Blasenspasmen berichtet.

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Vereinzelt wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet.

Irreversible Störungen der Keimzellbildung sind möglich. Doxorubicin ist mutagen und ter-

atogen.

Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin kommt es häufig zu einer be-

deutungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf den Farbstoff des Anthrazyklins zurück-

zuführen ist.

Eine Hyperurikämie und konsekutive Harnsäurenephropathie können als Folge eines mas-

siven Tumorzellzerfalls auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Die regelmäßig auftretende totale oder subtotale Alopezie ist nach Absetzen der Therapie

in der Regel reversibel.

Weiterhin wurden (z. T. in seltenen Einzelfällen) beobachtet: Hyperpigmentierung der Ex-

tremitäten und Nägel, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung, Nesselsucht,

Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen.

Paravasale Injektionen führen regelmäßig zu schwersten Gewebsnekrosen. Das Ausmaß

der Gewebsulzeration ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Paravasates

sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzerationen.

Gutartige, boesartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Die Entwicklung von Zweitneoplasien als späte Nebenwirkung ist nicht auszuschließen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelenkschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, verstärkte Sekretion

von Tränenflüssigkeit und in einem Einzelfall ist eine generalisierte Muskelschwäche aufge-

treten.

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute

des Magen-Darm-Traktes, Herz) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut

auftreten.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, vorübergehendem Pruritus, Angioödem der

Augenlider und Zunge und respiratorische Beeinträchtigung wurden selten beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Eine vorübergehende meist geringfügige Erhöhung von SGOT, SGPT und/oder Bilirubin

wird häufig beobachtet. Sie tritt meist 10 - 14 Tage nach Doxorubicin-Applikation auf und ist

nach Absetzen im Allgemeinen reversibel.

4.9

Überdosierung

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Ein spezifisches Antidot für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt.

Eine akute Intoxikation mit Doxorubicinhydrochlorid kann sich z. B. innerhalb von 24 Stun-

den als Herzinsuffizienz, einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt

äußern. In diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Über-

dosierung sind schwere Myelosuppression, die im Allgemeinen 10 - 14 Tage nach Thera-

piebeginn auftritt, sowie schwere Schleimhautentzündungen.

Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen

erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile

und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann

notwendig werden.

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicin sofort

abgebrochen werden.

Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den oben genannten Zeichen der

Kardiotoxizität. Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit AdriaCept

Lösung vermutlich nutz-

los, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der ap-

plizierten Dosis renal eliminiert werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatische Antibiotika

ATC Code: L01D B01

Doxorubicin gehört zur Gruppe der Anthrazyklinantibiotika mit antineoplastischen Eigen-

schaften, das aus Streptomyces peucetius var. caesius gewonnen wird. Es ist direkt wirk-

sam und bedarf keiner metabolischen Aktivierung, um zytostatisch wirksam zu sein. Durch

Spaltung der Glykosidbindung wird es inaktiviert. Der genaue Wirkmechanismus ist unklar.

Diskutiert werden:

DNA-Bindungsfähigkeit und daraus folgende Interkalation zwischen

Basenpaaren, was zu einer sterischen Behinderung der DNA- und RNA-Synthese führt

Bildung freier Radikale

direkte Membranwirkung

Hemmung der Topoisomerase-II-Aktivität

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (Vd) von Doxorubicin liegt deutlich über dem Volumen des

Gesamtkörperwassers, wobei über eine erhebliche interindividuelle Variabilität mit Werten

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von 500 - 2.900 l/m

KOF berichtet wurde. Nach i.v. Applikation verteilt sich Doxorubicin

demnach sehr schnell im Organismus. Die höchsten Konzentrationen wurden beim Men-

schen in Leber, Milz, Niere, Lunge und Herz gefunden.

Die Verteilungshalbwertszeit beträgt nach i.v. Applikation etwa 12 Minuten. Dieser folgt eine

biphasische Elimination mit Halbwertszeiten von etwa 3 und 30 - 50 Stunden.

Doxorubicin verteilt sich rasch im Aszites und erreicht dort Konzentrationen über dem Plas-

maspiegel ("third space", Toxizitätssteigerung!). Die Liquorgängigkeit erscheint vernachläs-

sigbar gering, ist aber bei Hirnmetastasen oder leukämischem Befall des Cerebrums er-

höht.

Übergang in die Muttermilch

Doxorubicin tritt in die Muttermilch über.

Metabolisierung/Elimination

Die Metabolisierung von Doxorubicin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Der wichtigste

Metabolit ist das ebenfalls zytotoxisch aktive Doxorubicinol. Darüber hinaus wurden weitere

inaktive Metaboliten gefunden.

Die Elimination erfolgt hauptsächlich via Leber und Galle über die Faeces, mit denen 40 -

50 % der applizierten Dosis binnen 7 Tagen ausgeschieden werden. Lediglich 5 - 15 % der

verabreichten Dosis werden über die Nieren ausgeschieden.

Eingeschränkte Leberfunktion oder Gallenabflussbehinderungen haben eine verzögerte

Elimination und damit eine Toxizitätssteigerung zur Folge, die eine Dosismodifikation

notwendig macht.

Die Plasmaproteinbindung von Doxorubicin beträgt ca. 75 %.

In der Literatur wird nach wie vor diskutiert, ob die Plasmaspitzenkonzentrationen oder die

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für die therapeutischen und toxischen

Effekte von Doxorubicin verantwortlich zu machen sind. Angesichts dieser Überlegungen

ist zu berücksichtigen, daß AUC und Plasmaspitzenkonzentration entscheidend durch die

Applikationsart von Doxorubicin (Bolusinjektion versus Dauerinfusion) beeinflusst werden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Toxizitätsuntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt (i.v. Applikation un-

terschiedlicher Dosierungen mg/kg Körpergewicht (KG)).

Die LD

bei der Maus liegt bei etwa 22 mg/kg KG. Bei der Ratte zwischen 8 und 14 mg/kg

KG in Abhängigkeit von der Beobachtungsdauer (Maus 28 - 91 Tage, Ratte 56 - 182 Tage).

Diese tierexperimentellen Untersuchungen zeigen eine deutliche dosisabhängige Akuttox-

izität.

Chronische Toxizität

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Die chronische Toxizität von Doxorubicin entspricht in ihrer klinischen Manifestation der an-

derer in der Chemotherapie maligner Neoplasien angewendeter Substanzen. Durch die

besondere kardiotoxische Wirkung (Frühmanifestation sowie Kardiomyopathie) unterschei-

det sich Doxorubicin jedoch von anderen zytotoxischen Substanzen.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial

Doxorubicin zeigt in den verschiedensten Systemen deutliche erbgutverändernde Eigen-

schaften. So werden in Bakterien- und Säugerzellkulturen Genmutationen hervorgerufen.

Aufgrund dieser Daten muß angenommen werden, daß Doxorubicin im Menschen er-

bgutverändernd wirkt. Nach einmaliger intravenöser Gabe an Ratten wurde nach Ablauf

einer längeren Entwicklungszeit bei den Tieren ein Anstieg der Tumorrate beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Hinsichtlich Fertilität, embryonaler und fetaler Toxizität liegen keine ausreichenden Er-

fahrungen beim Menschen vor. Gemäß den wenigen vorliegenden Daten ist ein

Schwangerschaftsabbruch nicht zwingend. Über dessen Notwendigkeit kann jedoch nur im

Einzelfall entschieden werden.

Das Risiko von Fehlbildungen und Funktionsstörungen beim Kind muss als hoch angese-

hen werden.

In jedem Fall wird bei Feten und Neugeborenen eine kardiologische Untersuchung und

eine Untersuchung des Blutbildes dringend empfohlen.

Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kan-

inchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicinhydrochlorid in Dosierungen

von 0,025, 0,050 und 0,200 mg/kg KG i.v. täglich vom 14. Tag vor der Empfängnis bis zur

Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet.

Der Fertilitätsindex in der mittleren (0,050 mg/kg KG) und hohen (0,2 mg/kg KG) Dosis-

gruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.

Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht

wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und

Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienzahl

reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar.

Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0,2 mg/kg KG bei Ratten und Kan-

inchen auf.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 10 %

Wasser für Injektionszwecke

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6.2

Inkompatibilitäten

AdriaCept

Lösung darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion vermis-

cht werden. Auch das Mischen mit einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol, Aluminium,

Cefalotin, Dexamethason, Diazepam, 5-Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin,

Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin und

Vincristin.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht

mehr angewendet werden.

Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen ist die verdünnte Lösung 24 Stunden halt-

bar.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C)

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

AdriaCept

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Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set

Originalpackungen mit 1 (N1) und 5 (N1) Durchstechflaschen mit je 25 ml Injektionslösung

plus Blasen-Instillations-Set

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zu

Handhabung

Vor der Anwendung sollte die Lösung daraufhin überprüft werden, daß sie frei von

Partikeln ist.

Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Entnahme bestimmt!

Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen!

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Altmaterial ist entsprechend den nationalen An-

forderungen zu entsorgen.

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7.

Inhaber der Zulassung

PharmaCept GmbH

Bessemerstr. 82

12103 Berlin

8.

Zulassungsnummer

AdriaCept

®

Lösung 50 mg Blasen-Instillations-Set

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9.

Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

05. Oktober 2001

10.

Stand der Information

März 2010

11.

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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