Activelle Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
estradiolum, norethisteroni acetas
Verfügbar ab:
Novo Nordisk Pharma AG
ATC-Code:
G03FA01
INN (Internationale Bezeichnung):
estradiolum, norethisteroni acetas
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
1 mg estradiolum zu bekommen estradiolum hemihydricum, norethisteroni acetas 0.5 mg, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Hormonsubstitutionstherapie nach der Menopause
Zulassungsnummer:
54708
Berechtigungsdatum:
1998-12-15

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Activelle®

Novo Nordisk Pharma AG

Was ist Activelle und wann wird es angewendet?

Die Menopause ist der Moment der letzten Monatsblutung einer Frau, die eintritt, nachdem die

Produktion der weiblichen Geschlechtshormone Estradiol und Progesteron allmählich abgenommen

hat. Normalerweise tritt die Menopause zwischen dem 45. und 55. Altersjahr ein.

Durch den Abfall der Hormonspiegel treten oft die sogenannten typischen und unangenehmen

Wechseljahrbeschwerden auf: Hitzewallungen, depressive Verstimmungen, Reizbarkeit,

Schlafstörungen, Schwindelgefühl, Blasenbeschwerden und trockene Scheide. Diese Symptome

können durch die Einnahme von Activelle gelindert oder behoben werden. Stimmungsschwankungen

oder depressive Zustände werden durch Activelle allerdings nur dann günstig beeinflusst, wenn sie

im Zusammenhang mit Hitzewallungen auftreten.

Neben den oben beschriebenen, meistens nur kürzere Zeit, zum Teil aber auch jahrelang anhaltenden

Wechseljahrbeschwerden kann der Mangel an körpereigenen Estrogenen auch zu langfristigen

Störungen führen, z.B. Osteoporose (Entkalkung des Knochens mit erhöhtem Risiko von

Knochenbrüchen). Activelle kann als Vorbeugung einer Osteoporose (Knochenschwund) von Frauen

eingenommen werden, bei denen ein hohes Risiko für zukünftige Knochenbrüche besteht und die

andere zu diesem Zweck angewendete Arzneimittel nicht vertragen haben oder nicht anwenden

dürfen.

Activelle ist ein Kombinationspräparat, das zur Hormonersatzbehandlung

(Hormonsubstitutionstherapie) verwendet wird. Es enthält zwei weibliche Geschlechtshormone, die

unter der Bezeichnung Estradiol (ein sogenanntes Estrogen) und Norethisteronacetat (ein

sogenanntes Gestagen) bekannt sind. Der Wirkstoff Estradiol ist mit dem natürlichen, von den

Eierstöcken produzierten weiblichen Geschlechtshormon identisch.

Norethisteronacetat hat eine ähnliche Wirkung wie das natürliche Gestagen Progesteron.

Die ersten Anzeichen für die Wirkung von Activelle sollten bereits während den ersten Wochen der

Behandlung spürbar sein und eine laufende Besserung der Wechseljahrbeschwerden wird im

weiteren Verlauf eintreten. Sollten nach den ersten drei Behandlungsmonaten weiterhin unakzeptable

Beschwerden vorhanden sein, kann Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möglicherweise eine höhere

Dosierung zur Behandlung verschreiben.

Activelle ist zur Behandlung von Frauen mit einem intakten Uterus bestimmt, welche keine

Menstruationsblutungen mehr haben möchten und deren Menopause (letzte natürliche Menstruation)

1 Jahr oder länger zurückliegt.

Durch die tägliche Zugabe des Gestagenhormons Norethisteronacetat wird die

Gebärmutterschleimhaut vor den Folgen einer Überstimulation, wie sie die alleinige Verabreichung

eines Estrogens verursachen kann, geschützt.

Die Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren sind begrenzt.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Was sollte dazu beachtet werden?

Eine Hormonersatztherapie (HRT) kann mit erhöhten Risiken wie Brustkrebs, Herz-

Kreislauferkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, venösen Thrombosen und Lungenembolien

(Blutgerinnsel) verbunden werden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird mit Ihnen diese Risiken besprechen und gegenüber dem erwarteten

Nutzen abwägen.

Beachten Sie, dass Activelle keine empfängnisverhütende Wirkung hat.

Melden Sie sich bei Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zur jährlichen gynäkologischen

Kontrolluntersuchung.

Wann darf Activelle nicht angewendet werden?

Teilen Sie Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin mit, wenn eine der folgenden Situationen auf Sie zutrifft, da

Sie Activelle in diesem Fall nicht einnehmen dürfen:

·falls Sie Brustkrebs haben oder hatten, oder falls ein solcher Verdacht vorliegt

·falls Sie einen Sexualhormon-abhängigen Tumor (z.B. Krebs der Gebärmutterschleimhaut) haben

oder hatten oder dieser bei Ihnen vermutet wird

·falls Sie ein übermässiges Wachstum der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumshyperplasie)

haben, welche unbehandelt ist

·falls Sie ungewöhnliche, nicht abgeklärte Scheidenblutungen haben

·falls Sie gutartige öder bösartige Lebertumore hatten oder haben

·falls Sie eine Lebererkrankung haben oder hatten und sich die Werte Ihrer Lebertests noch nicht

normalisiert haben

·falls Sie ein Blutgerinnsel in den Blutgefässen der Beine

oder Lunge (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) haben oder hatten oder falls bei Ihnen

ein erhöhtes Risiko für solche Erkrankungen bekannt ist (z.B. falls Sie eine Blutgerinnungsstörung

haben (Thrombophilie-Störung wie z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel))

·falls Sie kürzlich einen Herzinfarkt, Schlaganfall hatten oder Angina pectoris haben oder hatten

·falls Sie an Porphyrie (eine seltene erbliche Stoffwechselerkrankung mit Störung der Bildung des

roten Blutfarbstoffs) leiden

·falls Sie schwanger sind bzw. vermuten, schwanger zu sein, sowie während der Stillzeit

·falls Sie allergisch bzw. überempfindlich auf Estradiol, Norethisteronacetat oder irgendeinen

anderen Inhaltsstoff von Activelle reagieren.

Wann ist bei der Einnahme von Activelle Vorsicht geboten?

Bevor Sie mit der Einnahme von Activelle beginnen, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie über die

Risiken und Vorteile der Behandlung informieren (siehe dazu auch «Welche Nebenwirkungen kann

Activelle haben?»). Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird sowohl vor Beginn als auch während der

Behandlung regelmässig beurteilen, ob Activelle für Ihre Behandlung geeignet ist und mit Ihnen die

niedrigst wirksame Dosierung und die kürzestmögliche Behandlungsdauer ermitteln.

Dazu gehören auch die Erfassung der persönlichen und familiären Krankengeschichte sowie die

Beurteilung des allgemeinen Gesundheitszustandes.

Zusätzlich zu regelmässigen Kontrolluntersuchungen bei Ihrem Arzt bzw. bei Ihrer Ärztin, bei

welchen unter anderem auch Vorsorgeuntersuchungen der Brüste (ggf. einschliesslich

Mammographie) und Gebärmutterhalsabstriche durchgeführt werden, denken Sie bitte daran Ihre

Brüste regelmässig auf jegliche Veränderungen hin zu kontrollieren:

z.B. eine Wölbung oder Vertiefung der Haut, Veränderungen an der Brustwarze oder jegliche Art

von Knoten, die Sie sehen oder fühlen können. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über jede

Veränderung in Ihrer Brust.

Falls eine der folgenden Erkrankungen bei Ihnen vorliegt oder vorlag, dürfen Sie Activelle

möglicherweise nur unter bestimmten Voraussetzungen und unter sorgfältiger Überwachung durch

den Arzt bzw. durch die Ärztin einnehmen, da diese Beschwerden während der Behandlung mit

Activelle erneut auftreten oder sich verschlechtern könnten, insbesonders:

·falls bei Ihnen Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumore vorliegen, z.B. Brustkrebs bei

Verwandten 1. Grades

·gutartige Brustveränderung

·übermässiges Wachstum der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie)

·Leiomyome (gutartige Gebärmuttertumore) oder Endometriose (eine Erkrankung, bei der

Gebärmutterschleimhautgewebe auch ausserhalb der Gebärmutter vorkommt und dabei Schmerzen

verursacht)

·vorhandene Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (Bildung von Blutgerinnseln in

Blutgefässen)

·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen

·Bluthochdruck

·Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) mit oder ohne Gefässbeteiligung

·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom, das ist ein gutartiger Lebertumor)

·Gallensteinleiden

·Asthma

·Epilepsie

·systemischer Lupus erythematodes (eine Autoimmunerkrankung)

·Chorea minor (eine Erkrankung mit Bewegungsstörungen)

·Gehörverlust (Otosklerose)

·Herz- oder Nierenschwäche

·schwere chronische Depression

·Fettstoffwechselstörungen

·gutartige Geschwulst der Hirnanhangsdrüse (Prolaktinom)

·juckende Schwellung der Haut (Angioödem)

·dunkle Verfärbung der Haut (Chloasma). Wenn Sie eine Neigung zur Bildung dieser haben, sollten

Sie sich während der Therapie nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Wenn bei Ihnen eine Blutuntersuchung durchgeführt werden soll, teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin bitte mit, dass Sie Activelle einnehmen. Estrogen kann die Resultate beeinflussen.

Falls Sie sich einer Operation unterziehen werden, besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt bzw. mit Ihrer

Ärztin. Es kann erforderlich sein, dass Sie die Einnahme dieser Tabletten 4 bis 6 Wochen vor der

Operation einstellen, um das Risiko der Bildung von Blutgerinnseln zu reduzieren. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin wird Ihnen sagen, wann Sie die Behandlung fortsetzen können.

Die Behandlung mit Activelle sollte sofort abgebrochen werden bei:

·venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (Bildung von Blutgerinnseln in

Blutgefässen). Dies kann sich durch Schmerzen in den Beinen, Schmerzen im Brustkorb, Husten,

Atemnot (Lungenembolie), Herzinfarkt, Schlaganfall äussern.

·erstmaligem Auftreten migräneartiger oder häufigerem Auftreten ungewohnt starker

Kopfschmerzen

·plötzlichem teilweisen oder totalen Sehverlust oder plötzlich auftretender Verwölbung des

Augapfels (Exophthalmus) oder von Doppelbildern

·plötzlichen Hörstörungen

·deutlichem Blutdruckanstieg

·Gelbsucht, Leberentzündung oder einer Verschlechterung der Leberfunktion

·Erkennbarem Wachstum von gutartigen Tumoren der Gebärmutter (Myome)

·Zunahme epileptischer Anfälle

·Schwangerschaft

Suchen Sie in einem solchen Fall sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin auf. Setzen Sie die HRT ab, bis

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen sagt, dass Sie sie wieder fortsetzen können.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

In verschiedenen wissenschaftlichen Untersuchungen wurde berichtet, dass das Risiko für Brustkrebs

bei Frauen, die länger als 5 Jahre eine HRT anwenden, leicht erhöht ist. Dieses erhöhte Risiko nimmt

in den ersten fünf Jahren nach dem Absetzen der Hormonsubstitution langsam ab und ist dann wieder

vergleichbar mit demjenigen von Frauen, die keine HRT angewendet haben.

Vor Beginn einer HRT sowie jährlich sollte deshalb durch den Arzt bzw. Ärztin eine

Brustuntersuchung durchgeführt werden. Sie sollten monatlich eine Selbstuntersuchung der Brust

durchführen.

Übermässiges Wachstum der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie) bzw. Krebs der

Gebärmutterschleimhaut (Endometrium-Karzinom)

Wenn über längere Zeit Estrogene (wie Estradiol in Activelle) eingenommen werden, nimmt das

Risiko für eine Endometriumhyperplasie und für ein Endometriumkarzinom zu. Wird die Einnahme

von Estrogen zumindest während eines Teils des Monatszyklus mit einem Gestagen

(Gelbkörperhormon) kombiniert, ist die Risikoerhöhung deutlich geringer. Patientinnen, bei welchen

die Gebärmutter nicht entfernt wurde, sollten daher Estrogene nicht alleine anwenden.

In den ersten Monaten einer HRT können Blutungen auftreten. Wenn solche Blutungen auch nach

den ersten Behandlungsmonaten fortbestehen, erst nach längerer Behandlungsdauer einsetzten oder

nach längerer Beendigung der HRT anhalten, sollten Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin aufsuchen, um die Ursache der Blutungen feststellen zu lassen.

Eierstockkrebs

Es gibt Hinweise, dass Frauen, die während einer Zeitdauer von über mindestens 5 bis 10 Jahren

Estrogene alleine eingenommen haben, ein leicht erhöhtes Risiko haben, an Eierstockkrebs zu

erkranken. Andere Untersuchungen deuten auf ein ähnliches oder nur leicht niedrigeres Risiko bei

kombinierten HRT (wie Activelle) hin.

Lebertumor

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Geschlechtshormonen, wie sie in Activelle

enthalten sind, Tumore der Leber beobachtet, welche zu lebensgefährlichen Blutungen in die

Bauchhöhle führen können. Treten ungewohnte Oberbauchbeschwerden auf, die nicht rasch von

selbst wieder verschwinden, ist daher der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Die Ergebnisse zweier wissenschaftlicher Untersuchungen deuten darauf hin, dass bei Frauen unter

einer kombinierten HRT aus einem Estrogen und einem Gestagen im ersten Anwendungsjahr das

Risiko für Erkrankungen der Herzkranzgefässe (z.B. Herzinfarkt) erhöht sein kann.

In einer wissenschaftlichen Studie mit Estrogenen als Monotherapie war das Risiko für einen

Schlaganfall erhöht.

Blutgerinnsel

Die Einnahme von Präparaten mit Wirkstoffen, wie in Activelle enthalten, kann in seltenen Fällen

mit einem erhöhten Auftreten von Erkrankungen durch Bildung von Blutgerinnseln in Gefässen (wie

Thrombose, Embolie) einhergehen, die in gewissen Fällen schwerwiegende Folgen haben können.

Wenn Sie oder Ihre Familie eine Krankengeschichte von wiederkehrenden Blutgerinnselbildungen

haben oder wissen, dass Sie zu Thrombosen (Thrombophlebie) neigen, wenn Sie stark übergewichtig

sind, rauchen, Krebs haben, an einem systemischen Lupus erythematodes (eine schwere

Hautkrankheit) leiden, mehrere Fehlgeburten hatten oder zurzeit mit blutverdünnenden Mitteln

behandelt werden, könnte eine HRT dieses bereits bestehende Risiko weiter erhöhen. Zudem steigt

das Risiko für eine Bildung eines Blutgerinnsels mit höherem Alter.

Durch längerfristige Immobilisierung kann das Risiko vorübergehend erhöht sein, deshalb sollte

Activelle 4-6 Wochen vor einer geplanten Operation abgesetzt werden.

Falls bei Ihnen eine venöse Thromboembolie nach Beginn der HRT auftritt, sollten Sie die

Behandlung abbrechen. Nehmen Sie sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin Kontakt auf, wenn Sie

ein mögliches Symptom einer Thromboembolie bemerken (z.B. schmerzhafte Schwellung eines

Beines, plötzlich auftretender Schmerz im Brustkorb, Atemnot etc.).

Hirnleistungsstörungen (Demenz)

Aus einer grossen klinischen Studie gibt es Hinweise, dass bei Frauen, welche bei Beginn der HRT

65 Jahre oder älter sind, das Risiko für Gedächtnisstörungen erhöht sein kann. Es ist nicht bekannt,

ob diese Erkenntnisse auch für jüngere Frauen bzw. andere HRT-Präparate gelten.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Falls Sie an einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden, sollten Sie Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin aufsuchen und ihn/sie darüber informieren, bevor Sie Activelle einnehmen.

Activelle enthält 37 Milligramm Laktose pro Filmtablette. Obwohl die meisten Menschen mit einer

Laktose-Unverträglichkeit bis zu 12 Gramm mit keinen oder nur geringen Symptomen vertragen,

sollten Sie diese Menge beachten, wenn Sie einen schweren Laktase-Mangel haben. Sollten Sie an

einer seltenen erblich bedingten Galaktose-Unverträglichkeit oder einer Glukose-Galaktose-

Malabsorption leiden, sollten Sie dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wenn Sie unter einer HRT gleichzeitig mit Schilddrüsenhormonen behandelt werden, sollten Sie Ihre

Schilddrüse insbesondere in den ersten Monaten der Einnahme von Activelle ärztlich überwachen

lassen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie andere

Arzneimittel nehmen oder kürzlich genommen haben, auch wenn diese nicht rezeptpflichtig sind.

Die gleichzeitige Einnahme von Activelle mit den folgenden Medikamenten kann zu einer Abnahme

der Wirkung von Activelle führen: gewisse Mittel gegen Epilepsie (z.B. Phenobarbital, Phenytoin

und Carbamazepin) und Arzneimittel gegen Infektionskrankheiten (z.B. Penicilline, Tetrazykline,

Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz, Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir).

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Wirkung

von Activelle ebenfalls verringern.

Ketoconazol (ein Mittel gegen Pilzerkrankungen) oder gewisse Antibiotika (z.B. Erythromycin,

Clarithromycin) können die Wirkung von Activelle verstärken.

Die Wirkung von Blutverdünnungsmedikamenten (Antikoagulantien) kann bei gleichzeitiger

Einnahme von Activelle abnehmen.

Die gleichzeitige Einnahme von Activelle mit Cyclosporin (ein Immunsuppressivum zur

Unterdrückung der Immunreaktionen) kann zu einer Zunahme der Wirkung dieser Medikamente

führen.

Wenn Sie mit Lamotrigin, ein Antiepileptikum, behandelt werden, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt

oder Ihrer Ärztin mit, da eine Anpassung der verabreichten Lamotrigin-Dosis erforderlich sein kann

und Sie zu Beginn der Therapie mit Activelle engmaschig überwacht werden müssen. Wenn Sie

Activelle wieder absetzen wollen, muss dies ebenso unter Überwachung Ihres Arztes oder Ihrer

Ärztin erfolgen, da wiederum eine Anpassung der Lamotrigin-Dosis nötig sein könnte.

Bei Diabetikerinnen ist es möglich, dass die Einnahme von Activelle eine Anpassung der Dosis der

Medikamente gegen Diabetes notwendig macht.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie informieren, ob eine Anpassung der Dosierung der oben

erwähnten Medikamente notwendig ist.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden (Externa)!

Darf Activelle während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Activelle darf während einer Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Während einer Activelle

Behandlung darf es nicht zu einer Schwangerschaft kommen.

Sollten Sie während der Behandlung mit Activelle schwanger werden oder dieses Präparat

unbeabsichtigt während der Schwangerschaft eingenommen haben, müssen Sie so rasch wie möglich

den Arzt bzw. Ihre Ärztin benachrichtigen.

Da die Wirksubstanzen von Activelle in die Muttermilch übergehen, darf dieses Präparat auch

während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Es gibt auch keine Gründe, Activelle während der Schwangerschaft oder der Stillzeit einzunehmen.

Wie verwenden Sie Activelle?

Von Activelle nehmen Sie, falls vom Arzt bzw. Ihrer Ärztin nicht anders verordnet, jeden Tag eine

Tablette ein, d.h. wenn alle 28 Tabletten aufgebraucht sind, beginnen Sie ohne Unterbruch mit einer

neuen Packung. Am besten nehmen Sie Activelle immer zur gleichen Tageszeit mit etwas Flüssigkeit

ein. Wenn Sie keine Menstruation mehr haben oder bisher ein kontinuierlich angewendetes

kombiniertes Präparat eingenommen haben, kann mit der Einnahme von Activelle zu einem

beliebigen Zeitpunkt begonnen werden. Wenn Sie jedoch von einer Behandlungsmethode, bei der

monatlich eine Blutung zu erwarten ist (zyklische oder sequentielle Methode), zu Activelle

wechseln, sollte die Behandlung direkt nach dem letzten Tag der Monatsblutung (Menstruation)

beginnen.

Wenn Sie einmal vergessen haben, die Activelle Tablette zur üblichen Zeit einzunehmen, werfen Sie

diese weg und führen Sie die Behandlung zum nächstmöglichen Zeitpunkt fort. Die

Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- oder Schmierblutungen wird durch das Vergessen einer

Tablette erhöht.

Wenn Sie vergessen haben, Ihre Tablette zum üblichen Zeitpunkt zu nehmen, nehmen Sie sie

innerhalb der nächsten 12 Stunden ein. Ist der reguläre Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden

überschritten, verwerfen Sie die nicht eingenommene Dosis und nehmen Sie die nächste Tablette

zum gewohnten Zeitpunkt am nächsten Tag.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Medikament

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Nur Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann je nach Ihren Bedürfnissen festlegen, wie lange sie Activelle

einnehmen sollen.

Welche Nebenwirkungen kann Activelle haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Activelle auftreten:

Sehr häufig (>10%)

Brustschmerzen oder Spannungsgefühl in den Brüsten, Vaginalblutung

Häufig (≥1% und <10%)

Pilzinfektionen der Scheide, Scheidenentzündung (Vaginitis), Flüssigkeitsansammlung, Depression

oder Verschlechterung einer vorhandenen Depression, Kopfschmerzen, Migräne oder

Verschlechterung einer vorhandenen Migräne, Übelkeit, Rückenschmerzen, Flüssigkeitsansammlung

in der Brust (Brustödem) oder Brustvergrösserung, Vergrösserung oder Wiederauftreten von

Fibromen der Gebärmutter (gutartige Gebärmuttertumore), Schwellung der Arme und Beine

(periphere Ödeme), Gewichtszunahme

Gelegentlich (≥0.1% und <1%)

Allergie (selten bis zum anaphylaktischen Schock), Nervosität, oberflächliche Entzündung einer

Vene im Zusammenhang mit einer Thrombose (Blutgerinnsel), Unterleibsschmerzen,

Bauchbeschwerden, Blähungen, Haarausfall, Hirsutismus (vermehrtes Wachstum der Gesichts- und

Körperbehaarung), Akne, Juckreiz, Nesselsucht, Beinkrämpfe

Selten (≥0.01% und <0.1%)

Lungenembolie (Blutgerinnsel in der Lunge), Blutgerinnsel in tiefen Venen (Thrombosen)

Sehr selten (<0.01%)

Schlafstörungen, Ängstlichkeit, Schwindel, Libidoveränderungen (Änderungen im Sexualtrieb),

Sehstörungen, Blutdruckerhöhung oder Verschlechterung des zu hohen Blutdrucks, Sodbrennen,

Erbrechen, Gallenblasenerkrankungen (z.B. Gallensteine), Krebs der Gebärmutterschleimhaut

(Endometriumkarzinom), übermässiges Wachstum der Gebärmutterschleimhaut

(Endometriumhyperplasie), übermässige Produktion von Talg (Seborrhoe), Hautausschlag,

angioneurotisches Ödem (schwere allergische Reaktion mit Schwellungen des Gesichtes), vaginaler

und genitaler Juckreiz, Gewichtsverlust, Herzinfarkt und Hirnschlag

Weitere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer HRT berichtet worden sind:

Brustkrebs, Stimmungsschwankungen, Herzklopfen (Palpitationen), Blutgerinnsel in den Venen der

Beine oder Lunge (venöse Thromboembolie), abnorme Leberfunktionswerte, Gelbsucht,

Hautausschlag, dunkle Verfärbung der Haut (Chloasma), Hautausschlag mit ringförmigen Rötungen

oder wunden Stellen (Erythema multiforme), schmerzhafte, rötliche Hautknötchen (Erythema

nodosum), purpurne oder rot-braune Flecken, die durch die Haut sichtbar sind (vaskuläre Purpura),

Scheidenausfluss (Fluor vaginalis).

Viele Nebenwirkungen verschwinden im Lauf der Behandlung von allein, ohne dass Sie die

Behandlung abbrechen müssen. Bei schweren unerwünschten Wirkungen ist der Arzt bzw. die Ärztin

umgehend aufzusuchen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht im

Kühlschrank lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, der/die

über die ausführliche Fachinformation verfügt.

Was ist in Activelle enthalten?

Jede Kalenderpackung enthält:

28 weisse Tabletten zu je 1 mg Estradiol (als Hemihydrat) und 0.5 mg Norethisteronacetat als

Wirkstoffe, Laktose sowie weitere Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

54708 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Activelle? Welche Packungen sind erhältlich?

Activelle erhalten Sie in Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Von Activelle sind Kalenderpackungen zu 28 Tabletten erhältlich.

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, CH-8700 Küsnacht/ZH.

Herstellerin

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd.

Diese Packungsbeilage wurde im Februar 2015 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Activelle®

Novo Nordisk Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradiolum, Norethisteroni acetas.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Copovidonum, Talcum, Magnesii stearas,

Hypromellosum, Glyceroli triacetas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten.

1 Filmtablette enthält: 1 mg Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum) und 0.5 mg Norethisteroni

acetas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Kontinuierliche Hormonersatztherapie (HRT) zur Behandlung von Estrogenmangelerscheinungen in

der Postmenopause, wie zum Beispiel Hitzewallungen, Schlafstörungen, urogenitalen Beschwerden

(Atrophie der Scheide und des äusseren Genitals, Kohabitationsbeschwerden, Harninkontinenz) bei

nicht-hysterektomierten Patientinnen. Bei Patientinnen ohne vasomotorische Symptomatik beseitigt

Activelle weder Stimmungsschwankungen noch depressive Zustände. Bei Patientinnen, bei welchen

ausschliesslich urogenitale Beschwerden ohne gleichzeitige andere behandlungsbedürftige

Estrogenmangelerscheinungen vorliegen, sollte eine topische Estrogentherapie durchgeführt und auf

eine systemische HRT verzichtet werden.

·Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei

postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur

Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die

gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden.

Die Erfahrung bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren ist beschränkt.

Dosierung/Anwendung

Activelle ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonersatztherapie (HRT).

1 Filmtablette Activelle wird täglich ohne Unterbrechung, möglichst um die gleiche Uhrzeit, gemäss

Kalenderpackung oral eingenommen.

Für die Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigstwirksame Dosis und die

kürzestmögliche Therapiedauer anzuwenden. Wird Activelle zur Prophylaxe der postmenopausalen

Osteoporose eingesetzt, ist auf eine ausreichende Calciumzufuhr zu achten.

Beginn der Einnahme

Bei Frauen mit Amenorrhoe, die bisher keine HRT verwendet haben, oder bei Frauen, welche zuvor

ein anderes kontinuierlich kombiniertes Präparat eingenommen haben, kann mit der Anwendung von

Activelle zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden. Bei Frauen, die von einer sequentiellen

HRT-Therapie umgestellt werden, sollte die Behandlung sofort nach dem Ende der Entzugsblutung

angefangen werden. Das Verschwinden der menopausalen Symptome wird bei den meisten Frauen

während den ersten Behandlungswochen erreicht. Das Einsetzen höherer Dosierungen ist dann

angezeigt, wenn die Symptome nach 3 Behandlungsmonaten nicht zufriedenstellend eingedämmt

werden konnten.

Vergessene Einnahme

Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte sie so rasch wie möglich nachgeholt werden, es sei denn,

die letzte Einnahme liegt mehr als 12 Stunden zurück. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche

Einnahme verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen

werden.

Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen könnte durch das Vergessen einer

Dosis erhöht werden.

Durch Activelle werden die bei der sequentiellen HRT monatlich auftretenden Blutungen vermieden.

Nach 9-12 monatiger Therapie mit Activelle treten bei 90% der Frauen keine Blutungen mehr auf.

Schmierblutungen oder sporadische Blutungen treten bei 27% der Frauen während der ersten drei

Behandlungsmonate und bei 10% der Frauen während der Behandlungsmonate 10 bis 12 auf.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Ältere Patientinnen: Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen

eine Anpassung der Dosis erforderlich wäre.

Kinder/Jugendliche: In dieser Altersgruppe ist Activelle nicht indiziert.

Niereninsuffizienz: Activelle wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht,

und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz: Activelle wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Activelle kontraindiziert.

Kontraindikationen

·Bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. Verdacht auf Mammakarzinom

·bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumore bzw. ein entsprechender

Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)

·unbehandelte Endometriumhyperplasie

·nicht abgeklärte Genitalblutung

·bestehende oder frühere benigne oder maligne Lebertumore

·akute oder chronische Lebererkrankungen mit erhöhten Transaminasen

·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose,

Lungenembolie)

·bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B.

Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)

·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer

Erkrankungen wie bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel)

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Porphyrie

·Schwangerschaft/Stillzeit

·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder Hilfsstoffen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinische Untersuchungen

Jeder HRT sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche

gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Mammae) vorangehen, die mindestens jährlich zu

wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art

und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der

Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin

individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigstwirksame Dosis und

kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt

werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen

abzubrechen:

·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht

hierauf; hierzu gehören auch:

·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen

·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust

·plötzliche Hörstörungen

·Klinisch relevanter Blutdruckanstieg

·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion

·Erkennbares Wachstum von Myomen

·Zunahme epileptischer Anfälle

·Schwere depressive Zustände

·Schwangerschaft

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer

Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die

Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese

Beschwerden während der Behandlung mit Activelle wieder auftreten oder sich verschlechtern

könnten:

·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei

Verwandten 1. Grades

·benigne Brustveränderung

·Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)

·Leiomyome oder Endometriose

·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)

·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen

·Hypertonie

·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung

·Fettstoffwechselstörungen

·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)

·Cholelithiasis

·Asthma

·Epilepsie

·Systemischer Lupus erythematodes

·Schwere chronische Depression

·Chorea minor

·Otosklerose

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten

Situationen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und

gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine

Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen

Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt

und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten

darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin

mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine

Mammographie indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu

erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative

Risiko (RR) an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT

während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte,

randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten

Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6

Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24

[95% CI 1.02-1.50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT Präparate ein

vergleichbares Risiko besteht. Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77

[95% CI 0.59-1.01]).

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen.

Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der

Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintrittes eine HRT, die übrigen Frauen

wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637

Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von

2.6 beziehungsweise 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten,

zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in

geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48])

verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde

unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine

Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für

verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege

sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das

Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko

rückläufig (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie, erhöht die Dichte der

mammographischen Bilder, was den radiologischen Nachweis von Mammakarzinomen in manchen

Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom

Das Risiko für das Auftreten einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Karzinoms bei nicht-

hysterektomierten Frauen ist erhöht, wenn über einen längeren Zeitraum Estrogene allein verabreicht

werden. Das Risiko scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis abhängig zu sein. Das

grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt

werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer

Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden

kann.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für

die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung

wurde sowohl für eine Estrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden.

Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h.

mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter

Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher

Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.

In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine

statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei

Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Activelle enthält,

gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu

lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden,

eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein

Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie

eingeleitet werden.

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse

klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studie) oder

Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die WHI Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei

Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit

konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren

erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko

[RR] 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das

Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit

zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89;

Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Im Estrogen-Monotherapie-Arm

war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-

1.12]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive,

Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit

vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre),

welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4.1

Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos.

Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach

Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).

Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen,

sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55.

Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass das kardiovaskuläre Risiko

unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein

könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.

Ischämischer Schlaganfall

In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79

Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder

Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein

erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte

Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer

bestehen.

Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko

für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter

einer HRT mit zunehmendem Alter.

Venöse Thromboembolien (VTE)

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe

Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und

WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen,

die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten.

Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute

Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs.

7), das relative Risiko betrug 2.13 (95% CI 1.39-3.25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren

Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie war das Risiko einer venösen

Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95%

CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren

für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8

von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro

1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5-15

zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.

Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht

werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn

möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse

Thromboembolien umfassen neben einer bekannten Thrombophilie (siehe «Kontraindikationen»)

eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, Adipositas (BMI >30 kg/m2), maligne

Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE

mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine

Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung

einer HRT kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines

einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht

sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.

Bei Frauen, welche bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte das Nutzen-Risiko-

Verhältnis besonders sorgfältig abgewogen werden.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer

Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen

unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um

venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des

Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in

Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff

erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig

mobil ist.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort

abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit dem Arzt

aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (wie schmerzhafte Schwellung

eines Beines, Dyspnoe oder plötzlicher Schmerz im Brustkorb).

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-

kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden rund 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren

(Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und

Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten

equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die

Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-

Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten

einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05

[95% CI 1.21-3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000

behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit

anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patientinnen mit Herz-

oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.

Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer

klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes

wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten.

Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der

Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die

Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen

Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel

sorgfältig überwacht werden.

Bei Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter

einer HRT in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher

mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.

Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-

Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen, und die Leberparameter müssen

kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.

Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für

Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) unter einer Estrogentherapie erhöht.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung

erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen

unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht

der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen,

Sehstörungen oder auch bei verfrühter Menopause), sollte ein solches vor einer Behandlung mit

Activelle ausgeschlossen werden.

Eine exogene Estrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-

bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische

Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit

Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Estrogenpräparates (wie Activelle) zu einem

erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit

Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels

TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Während der ersten Behandlungsmonate können Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.

Diese sind jedoch meist vorübergehend. Wenn solche Blutungen erst nach einiger Zeit während der

Therapie auftreten, nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten oder nach Therapieende

andauern, ist eine Abklärung mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich

Endometriumbiopsie) angezeigt, um organische Ursachen, insbesondere einen malignen Befund,

auszuschliessen.

Uterine Myome können unter einer Estrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet

wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie

abzubrechen.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene die Symptome

induzieren oder verschlimmern.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v. a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der

Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder

anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im

Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger

Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge

endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des

normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle

Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen

Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause

möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses

Krankheitsbildes besitzt.

Activelle besitzt keine kontrazeptive Wirkung.

Activelle enthält 37 mg Laktose pro Filmtablette. Patientinnen mit einem schweren Laktase-Mangel,

sollten diese Menge beachten. Patientinnen mit einer seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz oder

Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen

Enzyminduktoren: Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann beschleunigt werden

durch gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme, insbesondere die Cytochrom

P450-Enzyme, induzieren. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit sowie zu

Blutungsstörungen führen. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2-3

Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten.

Zu solchen Wirkstoffen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat,

Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin,

Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ritonavir, Amprenavir,

Nelfinavir und Telaprevir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden,

ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt

sind.

Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf: Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen)

Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem

aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen

bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen

keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des

enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.

Enzyminhibitoren: Arzneimittel, welche die Wirkung metabolisierender Enzyme hemmen (wie z.B.

Azol-Antimykotika oder Makrolide), können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Activelle

Filmtabletten erhöhen und dadurch deren erwünschte und unerwünschte Wirkungen verstärken.

Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei

gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Activelle die Cyclosporinspiegel erhöht werden, was

die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v. a. Anstieg von Serumkreatinin und

Transaminasen) verstärken kann.

Umgekehrt können Sexualhormone die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe auch erniedrigen.

So zeigte eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten

oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) eine klinisch relevante

Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der

Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige

Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine

Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein. Andere hormonale Kontrazeptiva und

Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein

vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin

einnimmt, eine Behandlung mit Activelle neu begonnen, kann daher eine Anpassung der

Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie

engmaschig überwacht werden.

Beim Absetzen von Activelle steigen die Lamotriginspiegel wieder an, sodass die Patientin auch in

dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.

Pharmakodynamische Interaktionen

Infolge Veränderungen der Glukosetoleranz kann es bei medikamentös behandelten Diabetikerinnen

zu einer Veränderung der Stoffwechsellage kommen, welche eine Anpassung der Antidiabetika-

Therapie erforderlich machen kann.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus:

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter

Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten

Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber

Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant

häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf

über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Estrogene

(insbesondere Estradiol, wie es in Activelle enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer

Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Estrogentherapie. Aufgrund der

begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere estrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist

jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Estrogenen mit der Wirkstoffkombination

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Einnahme von Activelle ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Tritt unter Anwendung von Activelle eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist

das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.

Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf foetale Risiken. Humandaten liegen nur in

begrenztem Umfang vor, deuten jedoch ebenfalls auf mögliche unerwünschte Wirkungen von

Norethisteron auf den Foeten hin. So wurde bei Verabreichung von Dosen, welche höher waren als

in HRT-Präparaten oder hormonalen Kontrazeptiva, eine Virilisierung weiblicher Foeten beobachtet.

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion und die

Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Es sind für Activelle aber keine unerwünschten

Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen bekannt.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT

werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die in klinischen Studien mit Activelle am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen

waren Brustschmerzen oder ein leichtes Brustspannen und vaginale Blutungen. Dies war bei 10-20%

der Patientinnen der Fall. Vaginale Blutungen traten vor allem in den ersten Monaten der

Behandlung auf. Die Brustschmerzen verschwanden gewöhnlich nach wenigen

Behandlungsmonaten.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben,

welche in den klinischen Studien mit Activelle oder während der Post-Marketing-Überwachung

beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich

(≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Häufig: vulvovaginale Pilzinfektion oder Vaginitis.

Neoplasien

Sehr selten: Endometriumkarzinom.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (in seltenen Fällen bis hin zum anaphylaktischen

Schock).

Sehr selten: angioneurotisches Ödem.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme.

Sehr selten: Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression oder Verstärkung einer vorbestehenden Depression.

Gelegentlich: Nervosität.

Sehr selten: Ängstlichkeit, Libidoveränderungen (sowohl Abnahme als auch Zunahme).

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Migräne bzw. Verstärkung einer vorbestehenden Migräne.

Sehr selten: Schwindel, Schlafstörungen.

Herz/Gefässe

Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis.

Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.

Sehr selten: Blutdruckanstieg/Verschlechterung einer vorbestehenden Hypertonie, Myokardinfarkt,

Schlaganfall.

Augen

Sehr selten: visuelle Beschwerden.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Blähungen, abdominale Schmerzen.

Sehr selten: Dyspepsie, Erbrechen.

Leber/Galle

Sehr selten: Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis).

Haut

Gelegentlich: Alopezie, Hirsutismus, Akne, Pruritus, Urticaria.

Sehr selten: Hautausschlag, Seborrhoe.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Beinkrämpfe.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Brustschmerzen oder Brustspannen, vaginale Blutungen.

Häufig: Brustödeme oder Brustvergrösserung, Grössenzunahme (oder Rezidive) uteriner Myome.

Sehr selten: vulvovaginaler Pruritus, Endometriumhyperplasie.

Allgemeine Störungen

Häufig: periphere Ödeme.

Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-

Behandlung berichtet wurde, sind:

Fibroadenome der Brust, Mammakarzinom, Hypertriglyzeridämie, Stimmungsschwankungen,

Palpitationen, abnorme Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus, Chloasma, Erythema nodosum,

Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, Unterleibsschmerzen.

Überdosierung

Mögliche Symptome bei Überdosierung von Estrogen-Gestagen-Kombinationen sind Übelkeit,

Erbrechen, Empfindlichkeit der Brust und/oder Metrorrhagien sowie bei chronischer Überdosierung

depressive Verstimmungen, Akne und Hirsutismus. Ein spezifisches Antidot existiert nicht, die

Behandlung sollte ggf. symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FA01

Activelle ist ein einphasiges Estrogen-Gestagen-Kombinations-Präparat zur kontinuierlichen

Hormonsubstitution in der Postmenopause.

Wirkungsmechanismus

Das in Activelle enthaltene synthetische 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem

endogenen humanen Estradiol. Es substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei

postmenopausalen Frauen, es mindert die menopausalen Symptome und wirkt der Entwicklung einer

Osteoporose entgegen.

Norethisteronacetat (NETA): Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen mit ähnlicher

Wirkungsweise wie jener des natürlichen Progesterons.

Im Rahmen einer HRT hemmt NETA den proliferativen Effekt des Estrogens auf das Endometrium.

Dadurch schützt NETA das Endometrium vor dem durch Estrogene induzierten erhöhten Risiko

einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Durch die kontinuierliche NETA-

Gabe wird die Atrophie des Endometriums aufrechterhalten bzw. induziert. Dadurch wird eine

monatliche Abbruchblutung vermieden.

In klinischen Studien konnte auch gezeigt werden, dass durch den Zusatz von NETA die Wirkung

auf die vasomotorischen Symptome zusätzlich verstärkt wird.

Die biologische Aktivität von Activelle auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse zeigt sich in einer

Reduktion der menopausalen FSH-Spiegel. Zusätzlich wurde ein positiver Effekt auf die

Vaginalzytologie nachgewiesen, der sich durch eine Zunahme der vaginalen Epithelzellen während

der Therapie mit Activelle gezeigt hat.

Charakteristisch für postmenopausale Frauen ist der infolge des Estrogendefizits erhöhte

Knochenumsatz, welcher mit einer raschen Abnahme der Knochendichte einhergeht. Die

Präventionsbehandlung der Osteoporose sollte bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für

osteoporotische Frakturen so früh wie möglich nach dem Eintreten der Menopause begonnen

werden. Die Wirkung der Estrogene auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz besteht,

solange die Therapie fortgeführt wird. Bezüglich der Risiken einer Langzeittherapie siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Sicherheitspharmakodynamik

Activelle beeinflusst metabolische Prozesse. Placebo-kontrollierte Studien haben gezeigt, dass

Activelle den Gesamtcholesterinspiegel, LDL-Cholesterin und Lp(a) senkt. Es wurde eine

allmähliche Senkung des HDL-Cholesterins festgestellt, jedoch ohne Änderung des LDL/HDL-

Verhältnisses. Activelle erhöhte die Triglyceride nicht. Zudem wird durch Activelle die

Glucosetoleranz oder Insulinsensitivität nicht verändert.

Klinische Wirksamkeit

In Placebo-kontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass Activelle die Knochendichte der

Lendenwirbel, der Hüfte, des Unterarms und auch gesamthaft gesehen erhöht. Zudem wurde durch

Activelle die Exkretion der Knochenresorptions- und Knochenbildungsmarker auf prämenopausale

Werte gesenkt, was auf eine Normalisierung des Knochenumsatzes hindeutet.

Pharmakokinetik

Estradiol:

Absorption

Mikronisiertes Estradiol, wie es in Activelle vorliegt, wird nach oraler Verabreichung rasch aus dem

Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innert 5-8 Stunden erreicht.

Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund eines ausgeprägten First pass-Effektes nur etwa 3% der

verabreichten Dosis.

Distribution

Estradiol zirkuliert an SHBG (37%) und an Albumin (61%) gebunden, während nur 1-2%

ungebunden vorliegen.

Estradiol und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.

Metabolismus

Der Metabolismus des 17-β-Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm statt und

beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten wie Estron, Catecholestrogen

und verschiedenen Estrogensulphaten und -glucuroniden.

Elimination

Die Halbwertszeit von 17-β-Estradiol liegt zwischen 12 bis 14 Stunden. Estradiol und seine

Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

90-95% werden als biologisch inaktive Glucuronide und konjugierte Sulfate im Harn, 5-10% mit

dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.

Norethisteronacetat (NETA):

Absorption

NETA wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert und zu Norethisteron umgewandelt.

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 0.5-1.5 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit

beträgt etwa 60% der verabreichten Dosis.

Distribution

NETA zirkuliert an SHBG (36%) und an Albumin (61%) gebunden.

NETA und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.

Metabolismus

NETA unterliegt einem First-Pass-Effekt in der Leber und anderen Organen. Die wichtigsten

Metaboliten sind 5α-dihydro-Norethisteron und tetrahydro-Norethisteron.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Norethisteronacetat liegt zwischen 8-11 Stunden. Die Metaboliten

werden hauptsächlich im Harn als Glucuronid und konjugiertes Sulfat ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patientinnen: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen ≥65

Jahre nicht untersucht.

Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit

Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit

Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der Metabolismus von

Sexualhormonen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur

Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine

eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Jedoch ist zu beachten, dass

Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Geweben und Tumoren fördern

können.

Reproduktionstoxizität

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie

eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Tierstudien haben embryoletale Effekte von

Estradiol und Estradiolvalerat schon bei relativ geringen Dosen gezeigt; es wurden Missbildungen

des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Foeten beobachtet. Wie andere Gestagene

verursacht Norethisteron eine Virilisierung weiblicher Foeten bei Ratten und Affen. Bei hohen

Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische

Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von

Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der

Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht im

Kühlschrank lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

54708 (Swissmedic).

Packungen

Activelle Tabletten: 28 (Kalenderpackung) [B]

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.

Herstellerin

Novo Nordisk A/S, DK - 2880 Bagsvaerd.

Stand der Information

März 2017.

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