Aclasta Infusionslösung

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
Säure zoledronicum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
M05BA08
INN (Internationale Bezeichnung):
acid zoledronicum
Darreichungsform:
Infusionslösung
Zusammensetzung:
Säure zoledronicum 5 mg Säure zoledronicum monohydricum, mannitolum, natrii citras dihydricus, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle der 100 ml.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Morbus Paget, postmenopausale Osteoporose
Zulassungsnummer:
57363
Berechtigungsdatum:
2006-11-07

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation

Aclasta®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).

Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung, 5 mg Acidum Zoledronicum anhydricum pro 100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern.

Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen mit mindestens einem Risikofaktor.

Prävention klinischer Frakturen nach Schenkelhalsfraktur bei Männern und Frauen.

Behandlung und Prävention der glukokortikoid-induzierten Osteoporose bei Frauen und Männern.

Behandlung von Morbus Paget des Knochens (Osteodystrophia deformans).

Dosierung/Anwendung

Aclasta muss mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über mindestens 15 Minuten infundiert

werden.

Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen. (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Osteoporose wird eine intravenöse Infusion von 5 mg Aclasta als Einzeldosis einmal jährlich

empfohlen. Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht bekannt.

Für Patienten mit niedrigem Frakturrisiko sollte ein Absetzen der Therapie nach 3-5 Jahren erwogen

werden. Patienten, die die Therapie unterbrechen, sollten ihr Frakturrisiko regelmässig neu beurteilen

lassen.

Für die Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen umfasst das empfohlene Regime

eine einzelne intravenöse Infusion von 5 mg Aclasta. Eine jährliche Beurteilung des Frakturrisikos

der Patientinnen und des Ansprechens auf die Behandlung sollte die Entscheidung über eine

eventuelle Wiederholung der Behandlung leiten.

Zur Behandlung des Morbus Paget wird eine einmalige intravenöse Infusion von 5 mg Aclasta

empfohlen.

Nachbehandlung bei Morbus Paget: Nach der Erstbehandlung mit Aclasta wurde bei Morbus Paget-

Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, eine Verlängerung der Remissionszeit beobachtet. Bei

Patienten, welche einen Rückfall erleiden, darf die Nachbehandlung mit einer zusätzlichen

intravenösen Infusion von 5 mg Aclasta frühestens 1 Jahr nach der Erstbehandlung erfolgen. (s.

«Klinische Wirksamkeit»).

Aclasta sollte nur von Ärzten verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget

haben.

Spezielle Populationen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min ist Aclasta kontraindiziert.

Bei einer Kreatinin-Clearance ≥35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten ab 65 Jahre

Es ist keine Dosisanpassung notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Distribution und Elimination bei

älteren Patienten ähnlich sind wie bei jüngeren.

Kinder und Jugendliche

Wegen des Fehlens an Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, wird Aclasta bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

·Schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min.

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe oder andere Bisphosphonate.

·Hypokalzämie.

·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aclasta enthält denselben Wirkstoff wie Zometa (Zoledronsäure), welches in der Onkologie

angewandt wird. Mit Zometa behandelte Patienten dürfen nicht mit Aclasta behandelt werden.

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung von Aclasta ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance <35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos für Nierenversagen kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Aclasta beobachtet (s. «Unerwünschte

Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen

Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen

Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (s. «Interaktionen») oder Dehydratation, die nach

der Aclasta-Verabreichung auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten bereits nach einer

einzigen Aclasta-Verabreichung beobachtet. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen

mit letalem Ausgang trat bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder

anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.

Die folgenden Vorsichtsmassnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko einer renalen

Nebenwirkung zu verringern:

·Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Aclasta-Dosis nach der Cockroft-

Gault-Formel berechnet werden [(140 - Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg]/[72 ×

Serum-Kreatinin in mg/dl] × (0.85, bei Frauen).

·Ein vorübergehender Anstieg des Serum-Kreatinins kann bei Patienten mit vorbestehender

Nierenfunktionsstörung grösser sein. Bei Risikopatienten ist das Serum-Kreatinin zu überwachen.

·Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen

betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Aclasta-Infusion.

·Aclasta sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion

beeinflussen könnten (z.B. NSAIDs, Diuretika, Aminoglykoside oder Röntgenkontrastmittel), mit

Vorsicht angewendet werden (s. «Interaktionen»).

·Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der

Verabreichung von Aclasta angemessen hydratisiert sein.

·Eine einzelne Dosis von Aclasta sollte 5 mg nicht überschreiten, und die Dauer der Infusion sollte

mindestens 15 Minuten betragen (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine vorbestehende Hypokalzämie

ist vor Beginn der Therapie mit Aclasta durch adäquate Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu

behandeln (s. «Kontraindikationen»). Auch andere Störungen des Mineralhaushalts sind wirksam zu

behandeln (z.B. verminderte Parathyroidreserven; Schilddrüsenchirurgie,

Nebenschilddrüsenchirurgie, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische

Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.

·Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist für einen normalen Knochenaufbau

bei Behandlung mit Bisphosphonaten wichtig, es empfiehlt sich eine ergänzende Zufuhr.

·Bei Patienten mit kürzlich erlittener Schenkelhalsfraktur wird vor der Infusion von Aclasta eine

Gabe von 50'000 bis 125'000 IE Vitamin D3 (oral oder i.m.) empfohlen.

Der erhöhte Knochenumsatz ist ein Merkmal des Morbus Paget. Hier ist eine ausreichende Zufuhr

von Kalzium und Vitamin D sehr wichtig. Diese Patienten sollten in den ersten 10 Tagen nach Gabe

von Aclasta täglich 1'000 mg Kalzium und eine Tagesdosis Vitamin D erhalten. Wegen des schnellen

Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende,

mitunter symptomatische, Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der

ersten 10 Tage nach der Infusion auftritt.

Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der

Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden.

Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate (einschliesslich Aclasta) erhielten über schwere und

gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet.

Osteonekrose

Kieferosteonekrose

Über Kieferosteonekrosen wurde primär bei Krebspatienten berichtet, welche mit Bisphosphonaten

behandelt wurden. Risikofaktoren für Osteonekrosen im Kieferbereich sind Krebsdiagnose,

Chemotherapie, Angiogenesehemmer, Radiotherapie, Therapie mit Kortikosteroiden, schlechte

Mundhygiene, lokale Infektionen, einschliesslich Osteomyelitis. Viele dieser Patienten haben auch

eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-

Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Zoledronsäure bei Patienten mit begleitenden

Risikofaktoren empfohlen. Während der Behandlung mit Zoledronsäure ist es angebracht, auf eine

gute Mundhygiene zu achten, sich routinemässigen zahnärztlichen Kontrolluntersuchungen zu

unterziehen und mögliche Symptome im Mundraum sofort zu melden. Zahnärztliche Eingriffe (z.B.

Zahnextraktionen) sind während der Behandlung zu vermeiden.

Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurde mit zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen

oder bereits vorhandenen Zahnerkrankungen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen

einschliesslich Osteomyelitis.

Osteonekrose anderer Knochen

Es wurden auch Fälle von Osteonekrose anderer Knochen (einschliesslich des

Oberschenkelknochens, Hüftknochens, des Knies und Oberarmknochens) gemeldet; bei der mit

Aclasta behandelten Population wurde jedoch kein Kausalzusammenhang festgestellt.

Osteonekrosen des Gehörgangskanal

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äusseren Gehörgangs

berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen

Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äusseren Gehörgangs zählen die Anwendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z.B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äusseren Gehörgangs sollte

bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschliesslich chronischer

Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurde im Zusammenhang mit Patienten

unter Bisphosphonatbehandlung berichtet, insbesondere bei solchen Patienten unter

Langzeitbehandlung einer Osteoporose. Diese Quer- oder Schrägfrakturen können überall entlang

des Femurs auftreten vom Trochanter minor bis oberhalb der Femurkondylen. Die Frakturen erfolgen

ohne oder nach minimalem Trauma. Einige Patienten hatten Schmerzen im Oberschenkel oder in der

Leistengegend über Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Femurfraktur auftrat.

Frakturen sind häufig bilateral; weshalb der kontralaterale Femur bei Patienten unter

Bisphosphonattherapie untersucht werden sollte, die bereits einen Schenkelhalsfraktur erlitten haben.

Des Weiteren wurde von einer schlechten Frakturheilung berichtet. Der Abbruch der

Bisphosphonatbehandlung sollte nach Untersuchung des Patienten erwogen werden, basierend auf

einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Ein Kausalzusammenhang wurde bisher nicht

gefunden, da solche Frakturen auch bei Patienten auftreten, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt

wurden.

Patienten, die mit Bisphosphonaten (einschliesslich Aclasta) behandelt werden, sollten angewiesen

werden, sich bei Schmerzgefühl im Oberschenkel, in der Hüfte oder der Leistengegend an einen Arzt

zu wenden; jeder Patient mit solchen Symptomen sollte auf mögliche Femurfrakturen hin untersucht

werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden

Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) eine

zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention in

Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollten Patienten invasive Zahnbehandlungen

nach Möglichkeit vermeiden. Bei Patienten, welche während der Bisphosphonat-Behandlung eine

Kieferosteonekrose entwickeln, kann ein zahnärztlicher Eingriff die Bedingungen verschlimmern.

Allgemein

Die Häufigkeit von medikamentenassoziierten Symptomen, die innerhalb der ersten drei Tage nach

Verabreichung von Aclasta eintreten, kann durch die Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz

nach der Anwendung von Aclasta reduziert werden.

Interaktionen

Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden.

Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die

menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (s. «Pharmakokinetik»). Zoledronsäure wird nur gering an

Plasmaproteine gebunden (ungefähr 23 bis 40% gebunden), daher sind Interaktionen als Folge der

Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.

Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls

Aclasta zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion

wesentlich beeinflussen können (z.B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation

bewirken können) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann die systemische Exposition von begleitenden

Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, erhöht sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebährfähigen Alter

Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere

Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger

wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht

verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Aclasta eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Zolendronat wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich

wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist

abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser

Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft

kann nicht abgeschätzt werden.

Schwangerschaft

Aclasta ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindiktionen»). Es liegen keine

Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In Studien bei Ratten fand sich eine

Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht

bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Aclasta ist bei stillenden Frauen

kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Fertilität

Bei Ratten verminderte Zolendronsäure die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Daten beim

Menschen gibt es nicht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegt keine Information vor, dass Aclasta die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen

beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Aclasta wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang

gebracht: Fieber (18.1%), Myalgie (9.4%), grippe-ähnliche Symptome (7.8%), Arthralgie (6.8%) und

Kopfschmerzen (6.5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der

Anwendung von Aclasta manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis

mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.

Die Häufigkeit dieser Symptome kann nach Bedarf durch Verabreichung von Paracetamol oder

Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Aclasta reduziert werden.

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten»

(≥1/10'000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000), «unbekannt» (die Häufigkeit kann auf Basis der

verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchospasmus, Urtikaria und

Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Influenza, Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verringerter Appetit, Hypokalzämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Angstgefühle.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Lethargie, Parästhesie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Synkope, Dysgeusie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen.

Selten: Uveitis, Episkleritis, Iritis.

Unbekannt: Skleritis, Panophthalmie

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Flush, Vorhofflimmern.

Unbekannt: Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, Bauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux,

Obstipation, trockener Mund, Oesophagitis, Gastritis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Nachtschweiss.

Gelegentlich: Rash, Hyperhidrosis, Erythem, Juckreiz.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den

Extremitäten, Kieferschmerzen.

Gelegentlich: Nackenschmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Gelenkschwellung, Muskelspasmen,

muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Gelenksteifigkeit, Arthritis,

Muskelschwäche, Flankenschmerzen.

Unbekannt: Osteonekrose des Kiefers.

Unbekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der

Biphosphonate) wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhtes Serum-Kreatinin, Pollakisurie, Proteinurie.

Unbekannt**: Nierenfunktionsstörungen.

Nierenfunktionsstörungen wurden bereits nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.

In seltenen Fällen** wurde bei Patienten mit vorbestehender renaler Dysfunktion oder anderen

Risikofaktoren, wie z.B. fortgeschrittenem Alter, bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen

Arzneimitteln, bei gleichzeitiger diuretischer Therapie oder bei Dehydratation im Zeitraum nach der

Infusion, über dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang berichtet.

** Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Die Häufigkeit kann auf Basis der

verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (13.8%).

Häufig: Grippeartige Erkrankung, Kältegefühl, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein.

Gelegentlich: periphere Oedeme, Durst, Akut-Phase-Reaktion, nicht-kardiale Brustschmerzen,

Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerzen.

Unbekannt: Dehydratation infolge von Post-Infusions-Symptomen, wie Fieber, Erbrechen und

Diarrhö, Hypophosphataemie.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen über akute Intoxikationen mit Aclasta vor. Patienten, die eine höhere als

die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Eine klinisch

relevante Hypokalzämie sollte durch eine Infusion von Kalziumgluconat ausgeglichen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA08

Wirkungsmechanismus

Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den

Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.

Die selektive Wirkung der Bisphosphonate auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum

mineralisierten Knochen. Nach intravenöser Gabe reichert sich Zoledronsäure rasch im Knochen an

und zwar vorzugsweise - wie andere Bisphosphonate - an Stellen mit hohem Knochenumbau.

Molekularer Hauptangriffsort der Zoledronsäure im Osteoklasten ist das Enzym

Farnesylpyrophosphat (FPP)-Synthase, was aber andere Wirkmechanismen nicht ausschliesst. Die

relativ lange Wirksamkeit von Zoledronsäure wird ihrer hohen Bindungsaffinität zur katalytischen

Bindungsstelle von FPP-Synthase und ihrer hohen Affinität zu Knochenmineralien zugeschrieben.

In Langzeitstudien inhibiert Zoledronsäure die Knochenresorption ohne die Knochenbildung,

Mineralisierung oder die mechanischen Knocheneigenschaften negativ zu beeinflussen.

Histomorphometrische Daten zeigten eine dosisabhängige Abnahme der Osteoklastenaktivität und

Reduktion der Aktivierung neuer Umbauzonen in der Spongiosa und Compacta.

Klinische Wirksamkeit

Postmenopausale Osteoporose

Hauptstudie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie (HORIZON-PFT) an 7'736 Frauen

im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤-1.5 und

mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-

score für den Femurhals ≤-2.5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg

Aclasta einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten

täglich 1'000 bis 1'500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1'200 IE Vitamin D Supplemente. Im

Stratum I (Aclasta 3'045, Placebo 3'039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt,

Patientinnen im Stratum II (Aclasta 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-

Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären

Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im

Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der

Gesamtstudienpopulation.

Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von

Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Aclasta reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue

Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ereignisse waren bei Aclasta 3.3% vs. Placebo 10.9%,

(p<0.0001, RR 0.30 (CI 0.24, 0.38)).

Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1.44% für Aclasta-Patientinnen

verglichen mit 2.49% für Placebo-Patientinnen (p=0.0024). Im Stratum I war die Reduktion des

Risikos 40%, im Stratum II 42%.

Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Aclasta bei 8.4% der Patientinnen auf vs. Placebo

12.8% (p<0.0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0.5% vs. 2.6% (p<0.0001) und periphere Frakturen

bei 8.0% vs. 10.7% der Patientinnen (p<0.001).

Aclasta erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit

Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Aclasta über 3

Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6.7%,

an der gesamten Hüfte um 6.0%, am Oberschenkelhals um 5.1% und am distalen Radius um 3.2%.

Histomorphometrische Analysen wurden in einer Untergruppe der Studie erhoben (n=89). Hier

fanden sich für Aclasta signifikant bessere Werte als bei Placebo.

Die Abnahme der Körpergrösse war bei Aclasta nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4.2 mm vs.

7.0 mm, p<0.0001).

Aclasta reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage

der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle

p<0.01).

Verlängerungsstudie

In einer Erweiterung der Hauptstudie wurden diejenigen Patienten, die in der Hauptstudie

Zoledronsäure erhalten hatten, im Verhältnis 1:1 in eine Gruppe mit Zoledronsäure (Z6 Studienarm)

oder in eine Gruppe mit Placebo (Z3P3-Studienarm) randomisiert. Patienten, denen in der

Hauptstudie Placebo verabreicht worden war, erhielten in der Erweiterungsstudie Zoledronsäure

(P3Z3-Studienarm), um die Behandlungszuteilung in der Hauptstudie nicht offenzulegen, während

diese noch lief und verblindet war. Im Vergleich zu Placebo kam es in der Gruppe mit Zoledronsäure

in der Erweiterungsstudie zu einer statistisch signifikanten Senkung des Risikos einer neuen

morphometrischen Wirbelfraktur (52%, 95%iges CI: 10% bis 74%, p <0,05) und des Risikos einer

neuen oder sich verschlimmernden morphometrischen Wirbelfraktur (51%, 95%iges CI: 13% bis

63%, p <0,05). Weiterhin ergaben sich signifikante Auswirkungen auf die BMD des

Oberschenkelhalses, die als primärer Endpunkt der Erweiterungsstudie festgelegt wurde

(Unterschied 1,04%, CI: 0,43% bis 1,65%, p <0,01) sowie bei der BMD an anderen Stellen (BMD

der Hüfte insgesamt: Unterschied 1,22%; BMD der Lendenwirbelsäule: Unterschied 2,03%). In

Bezug auf Hüftfrakturen und andere klinische Frakturen konnten zwischen der Zoledronsäure-

Gruppe und der Placebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Das

Sicherheitsprofil der Erweiterungsstudie war mit dem der Hauptstudie vergleichbar.

Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen

Hauptstudie

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 581 postmenopausalen

Frauen; Stratum I (n=224) <5 Jahre seit der Menopause; Stratum II (n=357) Frauen >5 Jahre seit der

Menopause, wurde Aclasta als Einzeldosis von 5 mg oder Placebo verabreicht. Alle Frauen erhielten

500 bis 1'200 mg elementares Kalzium und 400 bis 800 IE Vitamin-D-Supplementation pro Tag.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte

(BMD) nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert.

Es zeigte sich eine Erhöhung der BMD von 6.9% bei den Patientinnen des Stratum I und von 6.2%

bei den Patientinnen des Stratum II (beide p<0.0001) im Vergleich zu Placebo.

Ebenso fand sich eine signifikante Erhöhung der Hüft-BMD mit 4.8% bei den Patientinnen des

Stratum I und von 4.1% bei den Patientinnen des Stratum II.

Die Marker für den Knochenumbau (Knochenresorption b-CTx und Knochenbildung BSAP, P1NP)

wurden bei 571 Patientinnen untersucht. Es fand sich eine Reduktion bei allen Markern.

Prävention klinischer Frakturen nach Schenkelhalsfraktur

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 2127 Männern und Frauen im Alter von 50-

95 Jahren (mittleres Alter 74.5), wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Aclasta zur Prävention

klinischer Frakturen bei Patienten, die erst kürzlich eine Hüftfraktur nach geringem Trauma erlitten

hatten, untersucht.

Durch Behandlung mit Aclasta wurde die Häufigkeit klinischer Frakturen von 13.9% auf 8.6% HR

0.65 (0.50, 0.84) p=0.001 gesenkt. Für die Untergruppe klinische Wirbelfrakturen betrug die HR

0.54 (0.32, 0.92) p=0.021; für nichtvertebrale Frakturen war die HR 0.73 (0.55, 0.98) p=0.034 und

für Hüftfrakturen war die HR 0.70 (0.41, 1.19) p=0.18.

Die Gesamtmortalität betrug in der mit Aclasta behandelten Gruppe 10% (101 Patienten) im

Vergleich zu 13% (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe.

Die Behandlung mit Aclasta führte in einem Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der BMD

in der gesamten Hüfte um 5.4% sowie im Oberschenkelhals um 4.3% gegenüber Placebo.

Behandlung der Osteoporose bei Männern

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Aclasta bei Männern mit einer Osteoporose oder einer zu

Hypogonadismus sekundären Osteoporose wurde in einer zweijährigen doppelblinden

Vergleichsstudie vs. Alendronat 1× wöchentlich bei 302 Männern im Alter von 25-86 Jahren

(mittleres Alter 64 Jahre) untersucht.

Die prozentualen Veränderungen der BMD in der Lendenwirbelsäule waren nach 24 Monaten im

Vergleich zum Ausgangswert bei Aclasta 6.1% im Vergleich zu Alendronat 6.2%.

Behandlung und Prävention der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose

In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18-85

Jahren (mittleres Alter 54.4 Jahre) wurde Aclasta mit Risedronat verglichen.

Die Zunahme der BMD war nach 12 Monaten in der Aclasta-Gruppe sowohl an Lendenwirbelsäule,

Schenkelhals, Gesamthüfte, Trochanter und distalem Radius signifikant grösser als in der

Risedronatgruppe (alle p <0.03).

Nach 12 Monaten wurden bei 23 Patienten, (12 Aclasta und 11 Risedronat), Knochenbiopsien

entnommen. Die qualitativen und quantitativen Beurteilungen zeigten Knochen von normaler

Architektur und Qualität ohne Mineralisierungsdefekte.

Morbus Paget

Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in

welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung

von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten

vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem

durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26.7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der

Vorgeschichte.

Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung

der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen

alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95%

vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p<0.0001. Auch in den

Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen

Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der

alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.

Bei 135 von 153 Patienten, welche im Mittel über 3.8 Jahre (Medianwert) weiterverfolgt wurden,

blieb das therapeutische Ansprechen erhalten. Bei 11 Patienten (7.2%) war eine vorzeitige

Nachbehandlung nötig. Morbus Paget-Patienten waren im Mittel 7.7 Jahre (Medianwert) nach der

initialen Aclasta-Dosis auf eine Nachbehandlung angewiesen.

6 Patienten, die 6 Monate nach der initialen Aclasta-Behandlung, eine therapeutische Wirkung

zeigten, erfuhren später einen Rückfall und wurden im Mittel 6.5 Jahre (Medianwert) nach der

initialen Aclasta-Behandlung nachbehandelt. 5 dieser 6 Patienten zeigten nach 6 Monaten alkalische

Serum-Phosphatase-Levels im normalen Bereich.

Die Wirkung auf den Knochenumbau im gesunden Knochen wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget

6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein

qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt.

Die Wirkung auf den pathologischen Knochenprozess ist nicht durch histomorphometrische Daten

anhand von Knochenbiopsien untersucht worden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure stieg der Plasmaspiegel des Wirkstoffs rasch an und

erreichte seinen höchsten Wert am Ende der Infusion.

Distribution

In den ersten 24 h finden sich 39±16% der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest

hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr

langsam zurück in den grossen Kreislauf freigesetzt und renal ausgeschieden. Zoledronsäure wird

nur zu ungefähr 23 bis 40% an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist unabhängig von der

Konzentration.

Metabolismus

Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der

Dosis 5.04±2.5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.

Zoledronsäure wird hauptsächlich an Knochengewebe gebunden. Die Aufnahme in die Knochen ist

typisch für alle Bisphosphonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu

Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den

Knochen sehr lang.

Elimination

Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös

applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden

aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α = 0.24 h und t½β = 1.87 h, gefolgt von einer

langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t½γ = 146 h. Nach

mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75±33%

der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84±29 ml/min

(Bereich 22-143 ml/min). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz zeigte sich im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0-24h) um ungefähr 30-40%

und unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zur

Wirkstoffkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl = 50-80 ml/min) oder mässige (Cl =

30-50 ml/min) Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert.

Präklinische Daten

Toxikologische Untersuchungen

In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten

subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag

subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden

während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.

In Studien mit parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurden die Nieren als ein Zielorgan

für Toxizität ermittelt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg

bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren. Der

häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine vermehrte

primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die

pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.

Mutagenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro- und in vivo nicht

mutagen.

Kanzerogenität

In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es nach oraler Verabreichung von Zoledronsäure

keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Reproduktionstoxikologie

In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan

verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag

wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.

Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation von

Zoledronsäure. An Ratten manifestierte sich eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0.2 mg/kg/Tag

als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter

Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0.01 mg/kg/Tag)

beobachtet.

An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Feten, aber zu

ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0.1 mg/kg/Tag mit Aborten und Todesfällen, wodurch die

Anzahl der auswertbaren Föten gering war. Unerwünschte Effekte auf das Muttertier wurden

möglicherweise durch die Arzneimittel-induzierte Hypokalzämie verursacht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Aclasta-Infusionslösung darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder mit anderen Lösungen, die

zweiwertige Kationen enthalten, in Kontakt kommen.

Aclasta ist kompatibel mit Infusionsschläuchen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyurethan (PUR) und

Polyethylen (PE).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die

gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Aclasta darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit ihnen zusammen i.v. verabreicht

werden. Die Anwendung von Aclasta (Fertiglösung zur Infusion, 5 mg in 100 ml) erfordert einen

separaten, belüfteten Infusionsschlauch und konstante Infusionsgeschwindigkeit. Die Dauer der

Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im

Falle gekühlter Lagerung soll die Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die

Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.

Nur für den Einmalgebrauch. Etwaige nicht verwendete Lösung sollte entsorgt werden. Es sollte nur

eine klare Lösung ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.

Zulassungsnummer

57363 (Swissmedic).

Packungen

Packung zu 1× 100 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2017.

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