Abirateron Synthon 500 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

15-11-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

15-11-2021

Wirkstoff:
Abirateronacetat
Verfügbar ab:
Synthon B.V. (8010015)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Abirateronacetat (37290) 500 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2204711.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-10-04

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

08-10-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Abirateron Synthon 500 mg Filmtabletten

Abirateronacetat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist Abirateron Synthon und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Abirateron Synthon beachten?

Wie ist Abirateron Synthon einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Abirateron Synthon aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Abirateron Synthon und wofür wird es angewendet?

Abirateron Synthon enthält den Wirkstoff Abirateronacetat. Es wird zur Behandlung von

Prostatakrebs bei erwachsenen Männern verwendet, der sich bereits auf andere Bereiche des Körpers

ausgeweitet hat. Abirateron Synthon verhindert, dass Ihr Körper Testosteron produziert. Dies kann

das Wachstum von Prostatakrebs verlangsamen.

Auch wenn Abirateron Synthon zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung verschrieben wird, an dem

diese noch auf eine Hormontherapie anspricht, wird es mit einer den Testosteronspiegel senkenden

Behandlung (Androgenentzugstherapie) angewendet.

Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, verschreibt Ihr Arzt Ihnen zudem ein weiteres Arzneimittel

namens Prednison oder Prednisolon. Dies geschieht, um das Risiko von hohem Blutdruck, einer

übermäßigen Ansammlung von Wasser im Körper (Flüssigkeitsretention) oder von reduzierten

Kalium-Spiegeln im Blut zu vermindern.

2.

Was sollten Sie vor der

Einnahme von Abirateron Synthon beachten?

Abirateron Synthon darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Abirateronacetat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie eine Frau sind, insbesondere wenn Sie schwanger sind Abirateron Synthon ist ausschließlich

zur Anwendung bei männlichen Patienten bestimmt.

wenn Sie einen schwerwiegenden Leberschaden haben.

in Kombination mit Ra-223 (welches zur Behandlung des Prostatakrebs eingesetzt wird).

Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, falls einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt

oder Apotheker.

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Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen,

wenn Sie Leberprobleme haben

wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie einen hohen Blutdruck, eine Herzschwäche oder einen

niedrigen Blutkaliumspiegel haben (ein niedriger Blutkaliumspiegel kann das Risiko für

Herzrhythmusstörungen erhöhen)

wenn Sie andere Herzprobleme oder Probleme mit Blutgefäßen hatten

wenn Sie einen unregelmäßigen oder schnellen Herzschlag haben

wenn Sie kurzatmig sind

wenn Sie schnell an Gewicht zugenommen haben

wenn Sie Schwellungen in den Füßen, Knöcheln oder Beinen haben

wenn Sie in der Vergangenheit ein als Ketoconazol bekanntes Arzneimittel gegen Prostatakrebs

eingenommen haben

über die Notwendigkeit, dieses Arzneimittel mit Prednison oder Prednisolon einzunehmen

über mögliche Auswirkungen auf Ihre Knochen

wenn Sie einen hohen Blutzucker haben

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie eine Herz- oder

Gefäßerkrankung, einschließlich Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) haben, oder Sie mit einem

Arzneimittel gegen diese Erkrankungen behandelt werden.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Gelbfärbung der Haut oder Augen, eine

Dunkelfärbung des Harns oder schwere Übelkeit oder Erbrechen haben, da dies Anzeichen oder

Symptome von Leberproblemen sein können. Selten kann ein Versagen der Leberfunktion (ein

sogenanntes akutes Leberversagen) auftreten, welches zum Tode führen kann.

Es können eine Abnahme der roten Blutzellen, eine Verminderung des Geschlechtstriebes (Libido),

Muskelschwäche und/oder Muskelschmerzen auftreten.

Abirateron Synthon darf nicht in Kombination mit Ra-223 gegeben werden aufgrund einer möglichen

Erhöhung des Risikos für Knochenbrüche und Todesfälle.

Wenn geplant ist, Ra-223 nach einer Behandlung mit Abirateron Synthon und Prednison/Prednisolon

anzuwenden, müssen Sie 5 Tage warten, bevor die Behandlung mit Ra-223 begonnen werden kann.

Wenn Sie nicht sicher sind, ob einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie vor der

Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Blutkontrolle

Abirateron Synthon kann Auswirkungen auf Ihre Leber haben, ohne dass Sie irgendwelche Symptome

haben. Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wird Ihr Arzt Ihr Blut regelmäßig zur Überprüfung

möglicher Auswirkungen auf Ihre Leber untersuchen.

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bestimmt. Wenn

Abirateron Synthon versehentlich von einem Kind oder Jugendlichen eingenommen wurde, suchen

Sie unverzüglich ein Krankenhaus auf und nehmen die Packungsbeilage mit, um diese dem

behandelnden Arzt zu zeigen.

Einnahme von Abirateron Synthon zusammen mit anderen Arzneimitteln

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen. Dies ist

wichtig, da Abirateron Synthon die Wirkung zahlreicher Arzneimittel, einschließlich

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Herzmedikamenten, Beruhigungsmitteln, einiger Arzneimittel bei Diabetes, pflanzlicher Arzneimittel

(z. B. Johanniskraut) und anderer, erhöhen kann. Ihr Arzt wird gegebenenfalls die Dosierung dieser

Arzneimittel ändern wollen. Ebenso können einige Arzneimittel die Wirkung von Abirateron Synthon

steigern oder abschwächen. Dies kann zu Nebenwirkungen führen oder dazu, dass Abirateron

Synthon nicht so gut wirkt, wie es sollte.

Eine Androgendeprivationstherapie kann das Risiko für Herzrhythmusstörungen erhöhen. Informieren

Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel erhalten,

die zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen angewendet werden (z.B. Chinidin, Procainamid,

Amiodaron und Sotalol);

die bekanntermaßen das Risiko für Herzrhythmusstörungen erhöhen [z.B. Methadon (angewendet

zur Schmerzlinderung und als Teil des Entzugs bei Drogenabhängigkeit), Moxifloxacin (ein

Antibiotikum), Antipsychotika (angewendet bei ernsthaften psychischen Erkrankungen)].

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der oben genannten Arzneimittel anwenden.

Einnahme von Abirateron Synthon zusammen mit Nahrungsmitteln

Dieses Arzneimittel darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden (siehe

Abschnitt 3. „Einnahme dieses Arzneimittels“).

Die Einnahme von Abirateron Synthon zusammen mit Nahrungsmitteln kann zu Nebenwirkungen

führen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Abirateron Synthon ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten, müssen Handschuhe tragen, wenn sie

Abirateron Synthon anfassen oder handhaben müssen.

Dieses Arzneimittel kann das ungeborene Kind schädigen, wenn es von Frauen, die schwanger sind,

eingenommen wird.

Wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einer Frau haben, die schwanger werden kann, müssen Sie ein

Kondom und eine weitere wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau haben, müssen Sie ein Kondom

verwenden, um das ungeborene Kind zu schützen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auswirkungen dieses Arzneimittels auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen sind nicht zu erwarten.

Abirateron Synthon enthält Lactose und Natrium

Bitte nehmen Sie Sie dieses Arzneimittel erst nach der Rücksprache mit dem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Dieses Arzneimittel enthält 24 mg Natrium (Hauptbestandteil des Kochens / Speisesalzes) in jeder

Dosis von zwei 500-mg-Tabletten. Dies entspricht 1% der empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme über die Nahrung für einen Erwachsenen.

3.

Wie ist Abirateron Synthon einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel ist einzunehmen

Die empfohlene Dosis beträgt 1.000 mg (vier 250 mg Tabletten oder zwei 500 mg Tabletten) einmal

täglich.

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Einnahme dieses Arzneimittels

Nehmen Sie dieses Arzneimittel über den Mund ein.

Nehmen Sie Abirateron Synthon nicht zusammen mit Nahrungsmitteln ein.

Nehmen Sie Abirateron Synthon mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach dem

Essen ein (siehe Abschnitt 2, „Einnahme von Abirateron Synthon zusammen mit Nahrungsmitteln“).

Schlucken Sie die Tabletten unzerteilt mit Wasser.

Zerbrechen Sie die Tabletten nicht.

Abirateron Synthon wird zusammen mit einem Arzneimittel namens Prednison oder Prednisolon

eingenommen. Nehmen Sie das Prednison oder Prednisolon genau nach den Anweisungen Ihres

Arztes ein.

Sie müssen während der Einnahme von Abirateron Synthon jeden Tag Prednison oder Prednisolon

einnehmen.

Die Menge an Prednison oder Prednisolon, die Sie einnehmen, muss gegebenenfalls geändert werden,

wenn Sie einen medizinischen Notfall haben. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, ob Sie die Menge an

Prednison oder Prednisolon, die Sie einnehmen, ändern müssen. Beenden Sie die Einnahme von

Prednison oder Prednisolon nicht, außer Ihr Arzt fordert Sie dazu auf.

Ihr Arzt kann Ihnen auch andere Arzneimittel verschreiben, während Sie Abirateron Synthon und

Prednison oder Prednisolon einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Abirateron Synthon eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge eingenommen haben, als Sie sollten, sprechen Sie sofort mit Ihrem

Arzt oder begeben Sie sich umgehend in ein Krankenhaus.

Wenn Sie die Einnahme von Abirateron Synthon vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme von Abirateron Synthon oder Prednison bzw. Prednisolon vergessen haben,

nehmen Sie am folgenden Tag Ihre übliche Dosis ein.

Wenn Sie die Einnahme von Abirateron Synthon oder Prednison bzw. Prednisolon an mehr als einem

Tag vergessen haben, sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Abirateron Synthon abbrechen

Setzen Sie die Einnahme von Abirateron Synthon oder Prednison bzw. Prednisolon nicht ab, außer

wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Beenden Sie sofort die Einnahme von Abirateron Synthon und suchen Sie umgehend einen Arzt

auf, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Muskelschwäche, Muskelzucken oder einen pochenden Herzschlag (Herzrasen). Diese können

Anzeichen dafür sein, dass die Kaliumkonzentration in Ihrem Blut zu niedrig ist.

Weitere Nebenwirkungen sind:

Sehr häufig

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Flüssigkeit in den Beinen oder Füßen,

niedriger Blutkaliumspiegel

erhöhte Leberwerte

hoher Blutdruck

Harnwegsinfektion

Diarrhö.

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Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Hohe Blutfettwerte

Schmerzen in der Brust, unregelmäßiger Herzschlag (Vorhofflimmern) Herzversagen,

beschleunigte Herzfrequenz, Sepsis (eine schwere Infektion) Knochenbrüche

Verdauungsstörung

Blut im Urin

Hautausschlag

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Nebennierenprobleme (einhergehend mit Problemen mit dem Salz- und Wasserhaushalt)

abnomaler Herzrhythmus (Arrhythmie)

Muskelschwäche und/oder Muskelschmerzen.

Selten

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Lungenreizung (auch allergische Alveolitis genannt)

Versagen der Leberfunktion (auch akutes Leberversagen genannt)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Herzinfarkt, Veränderungen im EKG – Elektrokardiogramm (QT-Verlängerung)

Schwere allergische Reaktionen mit Schluck- oder Atemschwierigkeiten, Schwellungen von

Gesicht, Lippen, Zunge oder Hals, oder juckendem Hautausschlag.

Bei Männern, die wegen Prostatakrebs behandelt werden, kann Knochenschwund auftreten.

Abirateron Synthon zusammen mit Prednison oder Prednisolon kann Knochenschwund verstärken.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Abirateron Synthon aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und / oder der HDPE-Flasche und / oder

der Blisterpackung. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie das Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker,

wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum

Schutz der Umwelt bei.

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6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Abirateron Synthon enthält

Der Wirkstoff ist Abirateronacetat.

Jede Tablette enthält 500 mg Abirateronacetat..

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose,

Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Kolloidales wasserfreies Silica, Magnesiumstearat

(Tablettenkern); Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), macrogol, talkum, Eisenoxidschwarz

(E 172)und Eisenoxidrot (E 172) (Filmüberzug).

Wie Abirateron Synthon aussieht und Inhalt der Packung

Abirateron Synthon 500 mg Filmtabletten sind altrosa, oval geformte Filmtabletten, ungefähr 19 mm

lang und 11 mm breit, geprägt mit „A7TN“ auf der einen Seite und „500“ auf der anderen Seite.

Jede Blisterpackung enthält 56, 56x1, 60 oder 60x1 Filmtabletten.

Jede Packung enthält eine Flasche mit 60 Filmtabletten.

Pharmazeutischer Unternehmer

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlände

Hersteller

Synthon BV

Microweg 22

6545CM Nijmegen

Niederlände

oder

Synthon Hispania SL

c/Castelló, 1

08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona)

Spanien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Niederlände:

Abiraterone Synthon 500 mg, filmomhulde tabletten

Finnland

Abirateron Avansor

Schweden

Abirateron Avansor

Deutschland

Abirateron Synthon 500 mg Filmtabletten

Polen

Abiraterone Synthon

Spanien

Abiraterona Synthon 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Tschechische Republik Abiraterone Heaton

Slowakei

Abiraterone Heaton 500 mg

Kroatien

Abirateron Alpha-Medical 500 mg filmom obložene tablete

Griechenland

ABIRATERONE /FARAN

Island

Abirateron WH

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Abirateron Synthon 500 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 500 mg Abirateronacetat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 241 mg Lactose und 12 mg Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Altrosa, oval geformte Filmtablette, ungefähr 19 mm lang und 11 mm breit, geprägt mit „A7TN“ auf

der einen Seite und „500“ auf der anderen Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Abirateron Synthon ist indiziert mit Prednison oder Prednisolon:

zur Behandlung des neu diagnostizierten Hochrisiko-metastasierten hormonsensitiven

Prostatakarzinoms (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Kombination mit Androgenentzugstherapie

(androgen deprivation therapy, ADT) (siehe Abschnitt 5.1).

zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei

erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung

nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch

indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

zur Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder

nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel sollte von einem Arzt, der Erfahrung mit der Behandlung eines metastasierten

Prostatakarzinoms hat, verschrieben werden.250

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 1.000 mg (vier 250 mg Tabletten oder zwei 500 mg Tabletten) als

tägliche Einmalgabe, die nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden darf (siehe „Art

der Anwendung“ unten). Die Einnahme der Tabletten zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die

systemische Exposition von Abirateron (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Beim mHSPC wird Abirateron Synthon mit 5 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Beim mCRPC wird Abirateron Synthon mit 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-

Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt

werden.

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Empfohlene Kontrollen

Serum-Transaminasen sollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung

alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat bestimmt werden. Blutdruck, Serum-Kalium

und Flüssigkeitsretention sollen einmal im Monat kontrolliert werden. Patienten mit einem

erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der

Behandlung alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit

Abirateron Synthon eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der

Patienten von ≥ 4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥ 3, einschließlich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme

und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung

unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die

Behandlung mit Abirateron Synthon soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf

Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Synthon, Prednison oder Prednisolon soll die

Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Hepatotoxizität

Falls Patienten während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln (Anstieg der

Alaninaminotransferase [ALT] oder der Aspartataminotransferase [AST] über das 5 Fache der oberen

Grenze des Normbereichs [upper limit of normal, ULN]), soll die Behandlung unverzüglich

unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Nach Rückgang der Leberwerte auf die Ausgangswerte

des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (zwei 250 mg

Tabletten oder eine 500 mg Tabletten) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt

werden, sollen die Serum-Transaminasen über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und

anschließend einmal monatlich überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität unter reduzierter Dosis

von 500 mg täglich erneut auf, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität

entwickeln (ALT oder AST 20 fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und diese

Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktionsstörung, Child-Pugh Klasse A, ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Eine mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) erhöht die systemische Exposition von

Abirateron nach einer oralen Einmaldosis von 1.000 mg Abirateronacetat um das ungefähr 4 Fache

(siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen

Abirateronacetat-Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Klasse B oder C) vor. Es kann keine Empfehlung zur Dosisanpassung gegeben werden. Die

Anwendung von Abirateron Synthon soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, bei denen

ein Nutzen deutlich das potenzielle Risiko überwiegt, mit Vorsicht bewertet werden (siehe Abschnitte

4.2 und 5.2). Abirateron Synthon soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht

angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen

Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Abirateron Synthon bei Kindern und Jugendlichen.

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Art der Anwendung

Abirateron Synthon ist zum Einnehmen.

Die Tabletten sollen mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach dem Essen

eingenommen werden. Sie sollen unzerteilt mit Wasser geschluckt werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe Abschnitt 4.6).

schwere Leberfunktionsstörung [Child-Pugh Klasse C (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2)].

Abirateron Synthon mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra 223

kontraindiziert.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypertonie, Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz infolge eines Mineralkortikoid-

Überschusses

Abirateron Synthon kann aufgrund der erhöhten Mineralkortikoid-Spiegel infolge der CYP17

Inhibition (siehe Abschnitt 5.1) Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen

(siehe Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des

adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser

Nebenwirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren

Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, Hypokaliämie (z. B. Patienten unter

Herzglykosiden), oder Flüssigkeitsretention (z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder

instabiler Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie

beeinträchtigt werden könnten, sowie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung).

Bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese soll Abirateron Synthon mit

Vorsicht angewendet werden. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter

Herzerkrankung nachgewiesen durch Myokardinfarkt, arterielle thrombotische Ereignisse in den

letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina, Herzinsuffizienz der New York Heart Association

(NYHA)-Klasse III oder IV (Studie 301) oder Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und

302) oder mit einer kardialen Ejektionsfraktion von < 50% waren von der Phase-III-Studie mit

Abirateron Synthon ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen

Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302

ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

von < 50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (Studie 301) oder einer

Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) wurde nicht nachgewiesen

(siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive

Herzinsuffizienz (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie

ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z. B.

Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Synthon soll

eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie,

und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen

Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere

Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und

anschließend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT Verlängerung

wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron

Synthon -Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren,

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eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu

ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität und Leberfunktionsstörung

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberwerte auf, die zum Absetzen der

Behandlung oder einer Dosismodifikation führten (siehe Abschnitt 4.8). Serum-Transaminasenspiegel

sollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und

anschließend einmal im Monat bestimmt werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen

auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollen Serum-Transaminasen umgehend bestimmt

werden. Wenn es zu irgendeinem Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über das 5 Fache

der ULN kommt, soll die Behandlung unverzüglich unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig

überwacht werden. Eine erneute Behandlung kann erst nach Rückgang der Leberwerte auf die

Ausgangswerte des Patienten und mit einer reduzierten Dosierung durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität

entwickeln (ALT oder AST 20 fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und die

Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Patienten mit einer aktiven oder symptomatischen viralen Hepatitis wurden von klinischen Studien

ausgeschlossen. Daher liegen keine Daten vor, die die Anwendung von Abirateron Synthon in dieser

Population stützen.

Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen Abirateronacetat-

Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C)

vor. Die Anwendung von Abirateron Synthon soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung,

bei denen ein Nutzen deutlich das potenzielle Risiko überwiegt, sorgfältig überprüft werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2). Abirateron Synthon soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nach Markteinführung liegen seltene Berichte über akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis

vor, einige mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Insuffizienz der Nebennierenrinde soll erfolgen,

wenn Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen. Wenn die Behandlung mit

Abirateron Synthon nach Absetzen der Kortikosteroide fortgeführt wird, sollen die Patienten auf

Symptome eines Überschusses an Mineralkortikoiden überwacht werden (siehe Informationen oben).

Bei Patienten unter Prednison oder Prednisolon, die ungewohntem Stress ausgesetzt sind, kann eine

erhöhte Dosis von Kortikosteroiden vor, während und nach der Stresssituation indiziert sein.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann eine verminderte

Knochendichte auftreten. Die Anwendung von Abirateron Synthon zusammen mit einem

Glucokortikoid könnte diesen Effekt verstärken.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten

geringere Response-Raten auftreten.

Hyperglykämie

Die Anwendung von Glucokortikoiden kann eine Hyperglykämie verstärken. Daher soll der

Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes häufig gemessen werden.

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Hypoglykämie

Es wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, wenn Abirateron Synthon mit Prednison/Prednisolon

von Patienten angewendet wurde, die bei einem vorbestehenden Diabetes Pioglitazon oder Repaglinid

erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Daher soll der Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes beobachtet

werden.

Anwendung zusammen mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateron Synthon bei gleichzeitiger Anwendung mit einer

zytotoxischen Chemotherapie ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Potenzielle Risiken

Bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom, einschließlich derer unter Behandlung mit

Abirateron Synthon, können Anämien und sexuelle Funktionsstörungen auftreten.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Es wurden Fälle von Myopathie und von Rhabdomyolyse bei mit Abirateron Synthon behandelten

Patienten berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf und

waren nach Absetzen von Abirateron Synthon reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die

gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit der Entstehung von

Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Starke CYP3A4 Induktoren sollen aufgrund des Risikos einer verringerten Exposition von Abirateron

während der Behandlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative

(siehe Abschnitt 4.5).

Kombination von Abirateron und Prednison/Prednisolon mit Ra-223

Die Behandlung mit Abirateron und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra 223 ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu

einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem

Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra 223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach

Einnahme der letzten Dosis Abirateron Synthon in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu

beginnen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht

einnehmen

Abirateron Synthon 500 mg Filmtabletten

Dieses Arzneimittel enthält 24 mg Natrium pro Dosis von zwei 500 mg Filmtabletten, entsprechend

1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme

mit der Nahrung von 2 g.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss von Nahrungsmitteln auf Abirateronacetat

Die Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Resorption von Abirateronacetat

erheblich. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Gabe zusammen mit Nahrungsmitteln wurde nicht

nachgewiesen. Daher darf dieses Arzneimittel nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen

werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

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Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Potentieller Einfluss von anderen Arzneimitteln auf die Exposition von Abirateron

In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit einem

starken CYP3A4 Induktor Rifampicin 600 mg täglich über 6 Tage vorbehandelt wurden, gefolgt von

einer Einzeldosis Abirateronacetat 1.000 mg, war die mittlere Plasma AUC

von Abirateron um

55% verringert.

Starke CYP3A4 Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin,

Phenobarbital, Johanniskraut [

Hypericum perforatum

]) sollen während der Behandlung vermieden

werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative.

In einer separaten klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hatte

die gleichzeitige Anwendung von Ketokonazol, einem starken CYP3A4 Inhibitor, keinen klinisch

relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Potentieller Einfluss auf die Exposition von anderen Arzneimitteln

Abirateron ist ein Inhibitor der Arzneimittel-metabolisierenden Leberenzyme CYP2D6 und CYP2C8.

In einer Studie, die die Wirkung von Abirateronacetat (plus Prednison) auf eine Einzeldosis des

CYP2D6 Substrats Dextromethorphan untersuchte, war die systemische Exposition mit

Dextromethorphan (AUC) um etwa 2,9 fach erhöht. Die AUC24 für Dextrorphan, den aktiven

Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um ca. 33% an.

Vorsicht ist geboten bei Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 aktiviert oder

metabolisiert werden, insbesondere bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite. Bei

Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, soll eine

Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert

werden, sind beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol,

Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol (die drei letzten Arzneimittel

benötigen CYP2D6, um ihre aktiven analgetisch wirksamen Metaboliten zu bilden).

In einer CYP2C8-Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden war die AUC von

Pioglitazon bei gleichzeitiger Gabe einer 1.000 mg Einzeldosis Abirateronacetat um 46% erhöht und

die AUCs von M III und M IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% verringert.

Patienten sollen auf Anzeichen einer Toxizität in Verbindung mit einem CYP2C8 Substrat mit enger

therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig angewendet wird. Beispiele für

Arzneimittel, die über CYP2C8 metabolisiert werden, sind u. a. Pioglitazon und Repaglinid (siehe

Abschnitt 4.4).

In vitro

zeigten die Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N Oxid-Abirateron-Sulfat eine Hemmung

des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1, was infolgedessen zu einem Anstieg der

Konzentrationen von Arzneimitteln führen kann, die durch OATP1B1 eliminiert werden. Es liegen

keine klinischen Daten vor, die eine Transporter basierte Interaktion bestätigen.

Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT Intervall verlängern

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Abirateron Synthon mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT Intervall

verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika

der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid,

Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.

Anwendung mit Spironolacton

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann die Serumlevel des prostataspezifischen

Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Synthon wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 5.1).

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4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abirateron Synthon in der Schwangerschaft beim

Menschen vor. Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

bestimmt.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metabolite im Sperma vorhanden sind. Ein Kondom ist

erforderlich, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist. Hat der Patient

Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, ist sowohl ein Kondom als auch eine andere

zuverlässige Verhütungsmethode erforderlich. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Abirateron Synthon ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen,

die schwanger sind oder sein könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Abirateron Synthon ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Fertilität

Abirateron beeinträchtigte die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Diese Effekte waren

jedoch vollständig reversibel (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Abirateron Synthon hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit

und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Analyse der Nebenwirkungen aus kombinierten Phase III-Studien mit Abirateron Synthon zeigte

folgende Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten: periphere Ödeme, Hypokaliämie, Hypertonie,

Harnwegsinfektion und Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Anstieg der

Aspartataminotransferase (AST).

Sonstige wichtige Nebenwirkungen schließen Herzerkrankungen, Hepatotoxizität, Frakturen und

allergische Alveolitis ein.

Abirateron Synthon kann als pharmakodynamische Folge seines Wirkmechanismus zu Hypertonie,

Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention führen. In Phase III-Studien wurden die erwarteten

mineralkortikoiden Nebenwirkungen häufiger bei Patienten beobachtet, die mit Abirateronacetat

behandelt wurden, als bei Patienten der Placebo-Gruppe: Hypokaliämie bei 18% gegenüber 8%,

Hypertonie bei 22% gegenüber 16% und Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) bei 23% gegenüber

17%. Bei mit Abirateronacetat behandelten Patienten gegenüber mit Placebo behandelten Patienten

wurden bei 6% gegenüber 1% Hypokaliämie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0), bei

7% gegenüber 5% Hypertonie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0) sowie bei 1%

gegenüber 1% Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) der Schweregrade 3 und 4 beobachtet.

Mineralkortikoide Wirkungen konnten im Allgemeinen erfolgreich medizinisch behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere dieser

Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Studien mit Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die mit einem

LHRH-Analogon behandelt wurden oder bei denen vorher eine Orchiektomie durchgeführt worden

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war, wurde Abirateron Synthon in einer Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit niedrig

dosiertem Prednison oder Prednisolon (entweder 5 oder 10 mg täglich, je nach Indikation) gegeben.

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung

beobachtet wurden, nach ihrer Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende

Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, <

1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1:

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung

aufgetreten sind

Systemorganklasse

Nebenwirkung und Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfektion

Häufig: Sepsis

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie

Häufig: Hypertriglyceridämie

Herzerkrankungen

Häufig: Herzinsuffizienz*, Angina Pectoris,

Vorhofflimmern, Tachykardie

Gelegentlich: andere Arrhythmien

Nicht bekannt: Myokardinfarkt, QT-Verlängerung

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Selten: allergische Alveolitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö

Häufig: Dyspepsie

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase

und/oder erhöhte Aspartataminotransferase

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myopathie, Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Niere und der

Harnwege

Häufig: Hämaturie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: periphere Ödeme

Verletzung, Vergiftung und durch

Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Frakturen**

Herzinsuffizienz umfasst auch kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion und

verminderte Ejektionsfraktion

** Frakturen beinhalten Osteoporose sowie alle Frakturen mit Ausnahme der pathologischen

Frakturen

Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführung

Erhöhte Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase umfasst erhöhte

ALT, erhöhte AST und abnormale Leberfunktion.

Die folgenden Nebenwirkungen des CTCAE-Schweregrades 3 (Version 4.0) traten bei Patienten, die

mit Abirateronacetat behandelt wurden, auf: Hypokaliämie 5%, Harnwegsinfektion 2%, erhöhte

Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase 4%, Hypertonie 6%, Frakturen

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2%, periphere Ödeme, Herzinsuffizienz 1% und Vorhofflimmern 1%. Im CTCAE-Schweregrad 3

(Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Hypertriglyceridämie und Angina Pectoris auf. Im

CTCAE-Schweregrad 4 (Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Harnwegsinfektion, erhöhte

Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase, Hypokaliämie, Herzinsuffizienz,

Vorhofflimmern und Frakturen auf.

In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine höhere Inzidenz für Hypertonie und

Hypokaliämie beobachtet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über

Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302.

Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population beobachtet (Studie

3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit

einem initialen ECOG Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter Herzerkrankung im Sinne eines

Myokardinfarktes, eines arteriellen thrombotischen Ereignisses in den letzten 6 Monaten, einer

schweren oder instabilen Angina, einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III oder IV (Studie 301)

oder einer Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder einer kardialen

Ejektionsfraktion von < 50% waren von den drei Phase III Studien ausgeschlossen. Alle

eingeschlossenen Patienten (aktiv behandelte und mit Placebo behandelte Patienten) erhielten eine

begleitende Androgenentzugstherapie, vorwiegend unter Verwendung von LHRH-Analoga, die mit

Diabetes, Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen und plötzlichem Herztod in Verbindung

gebracht wird. Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase III-Studien bei

Patienten, die Abirateronacetat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placebo

eingenommen haben, war wie folgt: Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%,

Angina Pectoris 1,7% vs. 0,8%, Herzinsuffizienz 0,7% vs. 0,2% und Arrhythmie 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität mit erhöhten

Werten für ALT, AST und Gesamt-Bilirubin berichtet. In klinischen Phase III-Studien wurde von

Hepatotoxizität Grad 3 und 4 (bzw. ALT oder AST Anstieg von > 5 fach ULN oder Bilirubin-

Anstieg von > 1,5 fach ULN), typischerweise während der ersten 3 Monate nach Behandlungsbeginn,

bei ungefähr 6% der Patienten berichtet, die Abirateronacetat erhielten. In Studie 3011 trat

Hepatotoxizität Grad 3 oder 4 bei 8,4% der mit Abirateronacetat behandelten Patienten auf. Bei zehn

Patienten, die Abirateronacetat erhielten, kam es wegen Hepatotoxizität zum Behandlungsabbruch;

bei zwei lag eine Hepatotoxizität Grad 2 vor, bei sechs lag eine Hepatotoxizität Grad 3 vor und bei

zwei lag eine Hepatotoxizität Grad 4 vor. Kein Patient verstarb in der Studie 3011 aufgrund von

Hepatotoxizität. In den klinischen Phase III-Studien traten erhöhte Leberwerte eher bei den Patienten

mit erhöhten ALT- oder AST Ausgangswerten auf als bei den Patienten mit normalen

Ausgangswerten. Wenn um > 5 fach ULN erhöhte ALT- oder AST-Werte oder um > 3 fach ULN

erhöhte Bilirubinwerte gemessen wurden, wurde die Gabe von Abirateronacetat ausgesetzt oder

abgebrochen. In zwei Fällen kam es zu deutlich erhöhten Leberwerten (siehe Abschnitt 4.4). Diese

zwei Patienten mit einer normalen Baseline-Leberfunktion entwickelten eine Erhöhung der ALT- oder

AST Werte um 15- bis 40 fach ULN und der Bilirubin-Werte um 2- bis 6 fach ULN. Nach Absetzen

der Behandlung normalisierten sich die Leberwerte bei beiden Patienten und ein Patient wurde erneut

behandelt, ohne dass die erhöhten Werte noch einmal auftraten. In Studie 302 wurden bei 35 (6,5%)

Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, Erhöhungen der ALT- oder AST Werte

beobachtet. Erhöhungen der Aminotransferase zeigten sich bei allen bis auf 3 Patienten rückläufig (2

mit neuen multiplen Lebermetastasen und 1 mit Erhöhung des AST-Wertes ungefähr 3 Wochen nach

der letzten Abirateronacetat-Dosis). In klinischen Phase III-Studien wurde über ein Absetzen der

Behandlung aufgrund von Erhöhungen der ALT- und AST Werte oder abnormaler Leberfunktion bei

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1,1% der mit Abirateronacetat behandelten Patienten sowie bei 0,6% der mit Placebo behandelten

Patienten berichtet; es wurde über keine Todesfälle aufgrund hepatotoxischer Ereignisse berichtet.

In klinischen Studien wurde das Risiko für eine Hepatotoxizität durch Ausschluss von Patienten mit

einer Hepatitis oder signifikanten Veränderungen der Leberwerte zu Beginn der Studie verringert. In

der Studie 3011 wurden Patienten mit ALT und AST Ausgangswerten von > 2,5 fach ULN,

Bilirubinwerten von > 1,5 fach ULN oder Patienten mit aktiver oder symptomatischer viraler

Hepatitis oder chronischer Lebererkrankung, Aszites oder Blutgerinnungsstörungen infolge einer

Leberfunktionsstörung ausgeschlossen. In der Studie 301 wurden Patienten mit ALT und AST

Ausgangswerten von ≥ 2,5 fach ULN ohne Lebermetastasen bzw. > 5 fach ULN bei vorhandenen

Lebermetastasen ausgeschlossen. In der Studie 302 waren Patienten mit Lebermetastasen nicht

eingeschlossen und Patienten mit ALT- und AST Ausgangswerten ≥ 2,5-fach ULN wurden

ausgeschlossen. Traten bei Patienten während der klinischen Studien abnormale Leberwerte auf,

wurden unverzüglich die nötigen Maßnahmen ergriffen: Ein Abbruch der Behandlung war

erforderlich und eine erneute Behandlung wurde erst wieder aufgenommen, wenn die Leberwerte

wieder auf die Ausgangswerte des Patienten zurückgegangen waren (siehe Abschnitt 4.2). Patienten

mit erhöhten ALT- oder AST Werten > 20 fach ULN wurden nicht erneut behandelt. Die Sicherheit

einer erneuten Behandlung bei diesen Patienten ist nicht bekannt. Der Mechanismus für eine

Hepatotoxizität ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Erfahrungen zur Überdosierung von Abirateronacetat beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung soll die Behandlung ausgesetzt und

allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der Überwachung von

Arrhythmien, Hypokaliämie und hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Flüssigkeitsretention.

Auch die Leberfunktion soll untersucht werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, andere Hormonantagonisten und verwandte

Mittel, ATC-Code: L02BX03

Wirkmechanismus

Abirateronacetat (Abirateron Synthon) wird in vivo zu Abirateron, einem Androgen-Biosynthese-

Inhibitor umgewandelt. Abirateron inhibiert selektiv das Enzym 17α Hydroxylase/C17,20 lyase

(CYP17). Dieses Enzym wird in Hoden, Nebennieren und Prostata-Tumorgewebe exprimiert und ist

für die Androgen-Biosynthese erforderlich. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon

bzw. Progesteron in die Testosteron-Vorstufen DHEA bzw. Androstenedion durch 17α

Hydroxylierung und Spaltung der C17,20 Bindung. Die CYP17 Inhibition führt außerdem zu einer

erhöhten Mineralkortikoid-Produktion in den Nebennieren (siehe Abschnitt 4.4).

Androgensensitive Prostatakarzinome sprechen auf eine androgenspiegelsenkende Behandlung an.

Androgenentzugstherapien, wie eine Behandlung mit LHRH Analoga oder eine Orchiektomie, senken

die Androgenproduktion in den Hoden, wirken sich jedoch nicht auf die Androgenproduktion in den

Nebennieren oder im Tumor aus. Eine Behandlung mit Abirateron Synthon senkt den Serum

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Testosteron Spiegel auf nicht nachweisbare Konzentrationen (bei Verwendung handelsüblicher

Tests), wenn es gemeinsam mit LHRH-Analoga gegeben wird (oder eine Orchiektomie vorgenommen

wurde).

Pharmakodynamische Wirkungen

Abirateron Synthon senkt den Spiegel von Serum-Testosteron und anderen Androgenen auf

Konzentrationen, die geringer sind als die, die durch die alleinige Gabe von LHRH Analoga oder eine

Orchiektomie erreicht werden. Dies resultiert aus der selektiven Inhibition des für die Androgen-

Biosynthese erforderlichen Enzyms CYP17. PSA dient als Biomarker bei Patienten mit

Prostatakarzinom. In einer klinischen Phase III Studie an Patienten, die auf eine vorherige

Chemotherapie mit Taxanen nicht mehr angesprochen hatten, wiesen 38% der Patienten, die mit

Abirateronacetat behandelt wurden, und 10% der Patienten unter Placebo einen Rückgang des PSA

Werts um mindestens 50% gegenüber dem Ausgangswert auf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit wurde in drei randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen, klinischen

Phase-III-Studien an Patienten mit mHSPC (Studie 3011) und mCRPC (Studien 302 und 301)

nachgewiesen. In die Studie 3011 wurden Patienten eingeschlossen, die maximal 3 Monate vor

Randomisierung neu mit mHSPC diagnostiziert wurden und Hochrisiko-Prognosefaktoren aufwiesen.

Hochrisiko-Prognose war definiert als Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofaktoren:

(1) Gleason-Score von ≥ 8; (2) Vorliegen von mindestens 3 Läsionen in der Knochenszintigraphie;

(3) Vorliegen von messbaren viszeralen Metastasen (ausgeschlossen Lymphknotenbefall). Im aktiven

Arm wurde Abirateronacetat in einer Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit niedrig

dosiertem Prednison 5 mg einmal täglich zusätzlich zur ADT (LHRH Agonist oder Orchiektomie)

gegeben. Letztere entsprach der Standardbehandlung. Patienten im Kontroll-Arm erhielten ADT und

Placebo für sowohl Abirateronacetat als auch Prednison. Die in der Studie 302 eingeschlossenen

Patienten waren Docetaxel-naïv; Patienten hingegen, die in der Studie 301 eingeschlossen waren,

hatten zuvor Docetaxel erhalten. Den Patienten wurde entweder ein LHRH Analogon gegeben, oder

es war zuvor eine Orchiektomie bei ihnen vorgenommen worden. Im aktiven Behandlungsarm wurde

Abirateronacetat in einer Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem

Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich gegeben. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo mit

niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

Änderungen in der PSA-Konzentration im Serum allein sind nicht immer ein Hinweis auf einen

klinischen Nutzen. Daher wurde in allen Studien empfohlen, die Studienbehandlungen der Patienten

so lange beizubehalten, bis die weiter unten aufgeführten Abbruchkriterien der jeweiligen Studie

erreicht wurden.

In allen Studien war die Anwendung von Spironolacton nicht erlaubt, da Spironolacton an den

Androgenrezeptor bindet und die Serum-PSA-Werte erhöhen kann.

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-mHSPC)

Das mediane Alter der in Studie 3011 (n = 1.199) eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre. Die

Anzahl mit Abirateron Synthon behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft 832

Kaukasier (69,4%), 246 Asiaten (20,5%), 25 Schwarz oder Afro-Amerikaner (2,1%), 80 anderer

ethnischer Herkunft (6,7%), 13 unbekannter/nicht berichteter Herkunft (1,1%) und 3 mit indianischem

oder alaskischem Ursprung (0,3%). Der ECOG Performance-Status war bei 97% der Patienten 0 oder

1. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, unkontrollierter Hypertonie, klinisch relevanter

Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II IV waren

ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation eines

metastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT

oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die

durch Metastasen verursacht wurden. Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben

(overall survial, OS) und radiographisch progressionsfreies Überleben (radiographic progression free

survival, rPFS). Der mediane Schmerzausgangswert, gemessen anhand des brief pain inventory-short

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form (BPI SF) betrug sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebo-Gruppe 2,0. Neben den co

primären Endpunkten wurde auch der Nutzen anhand folgender Faktoren beurteilt: Zeit bis zum

nächsten skelettalen Ereignis (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des

Prostatakarzinoms, Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und

Zeit bis zur PSA Progression. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Widerruf

der Einwilligung, zum Auftreten von inakzetabler Toxizität oder zum Tod fortgesetzt.

Radiographisch progressionsfreies Überleben war definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum

Auftreten einer radiographischen Progression oder zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.

Radiographische Progression umfasste den Progressionsnachweis anhand einer Knochenszintigraphie

(nach den modifizierten Kriterien der prostate cancer working group 2, PCWG2) oder den

Progressionsnachweis von Weichteilläsionen anhand von CT oder MRT (nach den Kriterien für die

Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren = response evaluation criteria in

solid tumors, RECIST 1.1).

Es wurde ein signifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (siehe

Tabelle 2 und Abbildung 1).

Tabelle 2:

Radiographisch progressionsfreies Überleben – Stratifizierte Analyse, Intent-To-

Treat-Population (Studie PCR3011)

Abirateronacetat und

Prednison erhielten

AA-P

Placebo

Randomisierte Patienten

Ereignis

239 (40,0%)

354 (58,8%)

Zensiert

358 (60,0%)

248 (41,2%)

Zeit bis Ereignis (in Monaten)

Median (95% KI)

33,02 (29,57, NE)

14,78 (14,69, 18,27)

Bereich

(0,0+, 41,0+)

(0,0+, 40,6+)

p-Werta

< 0,0001

Hazard Ratio (95% KI)b

0,466 (0,394, 0,550)

Hinweis: + = zensierte Beobachtung, NE (not estimable) = nicht auswertbar. Die radiographische

Progression und der Tod sind in der Definition des rPFS-Ereignisses berücksichtigt. AA-

P = Patienten, die Abirateronacetat und Prednison erhielten.

p-Wert stammt aus einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-PS-Score (0/1 oder 2) und

viszeralen Läsionen (nicht vorhanden oder vorhanden).

Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1

favorisiert AA-P.

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Abbildung 1:

Kaplan-Meier-Kurve des radiographisch progressionsfreien Überlebens, Intent-To-

Treat-Population (Studie PCR3011

)

Im Vergleich zu Placebo plus ADT war eine statistisch signifikante Verbesserung des

Gesamtüberlebens (OS) zugunsten von AA P plus ADT mit einer 34%igen Reduktion des Risikos zu

versterben zu beobachten (HR = 0,66; 95% KI: 0,56; 0,78; p< 0,0001), (siehe Tabelle 3 und

Abbildung 2).

Tabelle 3:

Gesamtüberleben der Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder mit Placebos in

Studie PCR3011 behandelt wurden (Intent-to-Treat Analyse)

Gesamtüberleben

Abirateronacetat mit

Prednison

(N=597)

Placebos

(N=602)

Todesfälle (%)

275 (46%)

343 (57%)

Medianes Überleben (Monate)

(95% KI)

53,3

(48,2; NE)

36,5

(33,5; 40,0)

Hazard-Ratio (95% KI)1

0,66 (0,56; 0,78)

NE=nicht auswertbar

Das Hazard-Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Ein Hazard Ratio < 1

favorisiert Abirateronacetat mit Prednison.

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

Abbildung 2:

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens; Intent-To-Treat Population in Studie

PCR3011

Die Subgruppen-Analysen fallen konsistent zugunsten der Behandlung mit Abirateronacetat aus. Der

Behandlungseffekt von AA P in Hinblick auf das rPFS und OS erwies sich in allen vordefinierten

Subgruppen als vorteilhaft und stimmte konsistent mit dem der Gesamtstudienpopulation überein, mit

Ausnahme der Subgruppe mit einem ECOG Score von 2, bei der kein vorteilhafter Trend beobachtet

wurde; hier können keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen aufgrund des geringen

Stichprobenumfangs (n = 40) gezogen werden.

Zusätzlich zu den beobachteten postiven Effekten hinsichtlich Gesamtüberleben und rPFS zeigte sich

ein Vorteil für Abirateronacetat im Vergleich zur Placebo-Behandlung bezüglich aller prospektiv

definierten sekundären Endpunkte.

Studie 302 (Chemotherapie-naïve Patienten)

In diese Studie waren Chemotherapie-naïve Patienten eingeschlossen, die asymptomatisch oder mild

symptomatisch waren, und bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert war. Ein Brief

Pain Inventory Short Form (BPI SF)-Score von 0 1 als stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden

wurde als asymptomatisch definiert und ein Score von 2 3 als mild symptomatisch.

Das mittlere Alter der in Studie 302, (n=1,088) eingeschlossenen Patienten betrug 71 Jahre für die mit

Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon behandelten Patienten und 70 Jahre für die mit

Placebo plus Prednison oder Prednisolon. Die Anzahl mit Abirateronacetat behandelter Patienten

betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft 520 Kaukasier (95,4%), 15 Schwarze (2,8%), 4 Asiaten

(0,7%) und 6 Patienten waren anderer ethnischer Herkunft (1,1%). Die eingeschlossenen Patienten

wiesen in beiden Studienarmen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-

Status von 0 bei 76% und von 1 bei 24% der Patienten auf. 50% der Patienten hatten nur

Knochenmetastasen, weitere 31% der Patienten hatten Knochen- und Weichteil- oder

Lymphknotenmetastasen und 19% der Patienten hatten nur Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen.

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

Patienten mit viszeralen Metastasen waren ausgeschlossen. Co-primäre Endpunkte waren

Gesamtüberleben und radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS). Zusätzlich zu den co

primären Endpunkten wurde ein Vorteil durch Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten

Schmerzen, Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie, Zeit bis zur Verschlechterung

des ECOG Performance-Score um ≥ 1 Punkt und Zeit bis zur PSA Progression nach den Kriterien der

Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) beurteilt. Die Studienbehandlung wurde zum Zeitpunkt

des eindeutigen klinischen Progresses abgebrochen. Die Behandlung konnte nach Ermessen des

Prüfarztes auch zum Zeitpunkt des bestätigten radiographischen Progresses beendet werden.

Das radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS) wurde anhand sequentieller bildgebender

Verfahren nach Kriterien der PCWG2 (für Knochenläsionen) und modifizierter Kriterien zur

Bewertung des Ansprechens solider Tumore (für Weichteilläsionen, Response Evaluation Criteria In

Solid Tumors, RECIST) bestimmt. Zur Analyse des rPFS wurden zentral geprüfte Befunde des

radiographischen Progresses verwendet.

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse waren 401 Ereignisse eingetreten: 150 (28%) der mit

Abirateronacetat behandelten Patienten und 251 (46%) der mit Placebo behandelten Patienten wiesen

einen radiographischen Nachweis eines Progresses auf oder waren verstorben. Es wurde ein

signifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (Tabelle 4 und

Abbildung 3).

Tabelle 4:

Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, die

entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon plus LHRH Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt

wurden

Abirateronacetat

(N=546)

Placebo

(N=542)

Radiographisch

progressionsfreies

Überleben (rPFS)

Progression oder Tod

150 (28%)

251 (46%)

Medianes rPFS in Monaten

(95% KI)

Nicht erreicht

(11,66; NE)

(8,12; 8,54)

p-Wert*

<0,0001

Hazard Ratio** (95% KI)

0,425 (0,347; 0,522)

NE = nicht auswertbar

*p Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG Score zu Beginn der Studie (0

oder 1)

**Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

Abbildung 3: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überleben von

Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit

Prednison oder Prednisolon plus LHRH Analoga oder vorheriger Orchiektomie

behandelt wurden

AA= Abirateronacetat

Patientendaten wurden über den Zeitpunkt der zweiten Interimanalyse des Gesamtüberlebens (OS)

hinaus gesammelt. Eine Sensitivitätsanalyse der Nachbeobachtungsdaten des rPFS nach Einschätzung

des Prüfarztes ist in Tabelle 5 und Abbildung 4 dargestellt.

Sechshundertsieben (607) Patienten hatten einen radiographischen Progress oder waren verstorben:

271 (50%) in der Abirateronacetat-Gruppe und 336 (62%) in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung

mit Abirateronacetat reduzierte das Risiko der radiographischen Progression oder Tod um 47% im

Vergleich zu Placebo (HR=0,530; 95% KI: [0,451; 0,623], p<0,0001). Das mediane rPFS betrug 16,5

Monate in der Abirateronacetat-Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5:

Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, die

entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon plus LHRH Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

(Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS – Einschätzung des

Prüfarztes)

Abirateronacetat

(N=546)

Placebo

(N=542)

Radiographisch

progressionsfreies

Überleben (rPFS)

Progression oder Tod

271 (50%)

336 (62%)

Medianes rPFS in Monaten

(95% KI)

16,5

(13,80; 16.79)

(8,05; 9,43)

p-Wert*

< 0,0001

Hazard Ratio** (95% KI)

0,530 (0,451; 0,623)

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

*p Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0

oder 1)

**Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 4:

Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überleben von

Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit

Prednison oder Prednisolon plus LHRH Analoga oder vorheriger

Orchiektomie behandelt wurden (Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse

des OS – Einschätzung des Prüfarztes)

AA=Abirateronacetat

Eine geplante Interimsanalyse (IA) des OS wurde nach 333 beobachteten Todesfällen durchgeführt.

Die Studie wurde aufgrund des Ausmaßes des klinischen Vorteils entblindet und Patienten in der

Placebogruppe eine Behandlung mit Abirateronacetat angeboten. Das Gesamtüberleben war unter

Abirateronacetat länger als unter Placebo mit einer 25% igen Reduktion des Risikos zu versterben

(HR = 0,752; 95% KI: [0,606; 0,934], p=0,0097), aber das OS war nicht ausgereift und die

Interimsergebnisse erreichten nicht die präspezifizierte Abbruchgrenze für eine statistische

Signifikanz (siehe Tabelle 6). Die Nachbeobachtung des Überlebens wurde nach dieser IA fortgesetzt.

Die geplante finale Analyse für das OS wurde durchgeführt, nachdem 741 Todesfälle beobachtet

worden waren (bei medianer Nachbeobachtung von 49 Monaten). Fünfundsechzig Prozent (354 von

546) der mit Abirateronacetat behandelten Patienten im Vergleich zu 71% (387 von 542) der mit

Placebo behandelten Patienten waren verstorben. Ein statistisch signifikanter Vorteil des OS

zugunsten der Abirateronacetat -Behandlungsgruppe wurde mit einer 19,4% igen Reduktion des

Risikos zu versterben (HR=0,806; 95% KI: [0,697; 0,931], p=0,0033) und einer Verbesserung des

medianen OS von 4,4 Monaten (Abirateronacetat 34,7 Monate, Placebo 30,3 Monate) gezeigt (siehe

Tabelle 6 und Abbildung 5). Diese Verbesserung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im

Placeboarm Abirateronacetat als Folgetherapie erhielten.

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

Tabelle 6:

Studie 302: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat

oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH

Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

Abirateronacetat

(N=546)

Placebo

(N=542)

Interimsanalyse des

Gesamtüberlebens

Todesfälle (%)

147 (27%)

186 (34%)

Medianes Überleben (Monate)

(95% KI)

Nicht erreicht

(NE; NE)

27,2

(25,95; NE)

p-Wert*

0,0097

Hazard Ratio** (95% KI)

0,752 (0,606; 0,934)

Finale Analyse des

Gesamtüberlebens

Todesfälle

354 (65%)

387 (71%)

Medianes Gesamtüberleben in

Monaten (95% KI)

34,7 (32,7; 36,8)

30,3 (28,7; 33,3)

p-Wert*

0,0033

Hazard Ratio** (95% KI)

0,806 (0,697; 0,931)

NE= Nicht auswertbar

p Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der

Studie (0 oder 1)

Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 5:

Kaplan Meier Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit

Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt

wurden, finale Analyse

AA=Abirateronacetat

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

Zusätzlich zu den beobachteten Verbesserungen im Gesamtüberleben und rPFS zeigte sich ein Vorteil

für Abirateronacetat im Vergleich zu Placebo hinsichtlich aller sekundären Endpunkte wie folgt:

Zeit bis zur PSA-Progression nach Kriterien der PCWG2: Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression

betrug 11,1 Monate bei Patienten, welche Abirateronacetat erhielten und 5,6 Monate bei Patienten,

welche Placebo erhielten (HR=0,488; 95% KI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Die Zeit bis zur PSA-

Progression wurde unter der Behandlung mit Abirateronacetat etwa verdoppelt (HR=0,488). Der

Anteil an Patienten mit einem bestätigten PSA-Ansprechen war in der Abirateronacetat -Gruppe

größer als in der Placebo-Gruppe (62% gegenüber 24%; p < 0,0001). Bei Patienten mit messbarer

Weichteilmanifestation zeigten sich unter der Behandlung mit Abirateronacetat signifikant mehr Fälle

vollständigen und partiellen Tumor-Ansprechens.

Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten Schmerzen: Zum Zeitpunkt der finalen Analyse

betrug die mediane Zeit bis zum Opiatgebrauch bei Schmerzen aufgrund von Prostatakrebs 33,4

Monate bei Patienten, welche Abirateronacetat erhielten und 23,4 Monate bei Patienten, welche

Placebo erhielten (HR=0,721; 95% KI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie: Die mediane Zeit bis zum Beginn einer

zytotoxischen Chemotherapie betrug 25,2 Monate bei Patienten, welche Abirateronacetat erhielten

und 16,8 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten (HR=0,580; 95% KI: [0,487; 0,691], p <

0,0001).

Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG Performance-Score um ≥ 1 Punkt: Die mediane Zeit bis zur

Verschlechterung des ECOG Performance-Score um ≥ 1 Punkt betrug 12,3 Monate bei Patienten,

welche Abirateronacetat erhielten und 10,9 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten

(HR=0,821; 95% KI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Die folgenden Studienendpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten einer

Behandlung mit Abirateronacetat:

Objektives Ansprechen: Objektives Ansprechen war definiert als der Anteil der Patienten mit

messbarer Erkrankung, die ein vollständiges oder partielles Ansprechen nach RECIST-Kriterien

erreichten (um als Ziel-Läsion berücksichtigt zu werden, wurde ein Lymphknotendurchmesser zu

Beginn der Studie ≥ 2 cm vorausgesetzt). Der Anteil der Patienten mit messbarer Erkrankung zu

Beginn der Studie, welche ein objektives Ansprechen erreichten, betrug 36% in der Abirateronacetat

Gruppe und 16% in der Placebo-Gruppe (p < 0.0001).

Schmerz: Die Behandlung mit Abirateronacetat reduzierte signifikant das Progressionsrisiko der

mittleren Schmerzintensität um 18% im Vergleich zu Placebo (p=0,0490). Die mediane Zeit bis zur

Progression betrug 26,7 Monate in der Abirateronacetat -Gruppe und 18,4 Monate in der Placebo-

Gruppe.

Zeit bis zur Verschlechterung des FACT P (Gesamt-Punktzahl): die Behandlung mit Abirateronacetat

senkte das Risiko einer Verschlechterung des FACT P (Gesamtpunktzahl) um 22% im Vergleich zu

Placebo (p=0,0028). Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT P (Gesamt-Score) betrug

12,7 Monate in der Abirateronacetat -Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.

Studie 301 (Patienten, welche eine vorangegangene Chemotherapie erhalten hatten)

In der Studie 301 wurden Patienten eingeschlossen, welche zuvor Docetaxel erhalten hatten. Es war

nicht erforderlich, dass die Patienten unter Docetaxel eine Krankheitsprogression zeigten, da die

Chemotherapie auch aufgrund resultierender Toxizität abgebrochen werden konnte.

Die Studienbehandlung der Patienten wurde beibehalten, bis eine PSA-Progression (bestätigter

Anstieg um 25% gegenüber dem Ausgangswert/Nadir des Patienten) zusammen mit einer im

Protokoll definierten radiologischen Progression und symptomatischen oder klinischen Progression

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

auftrat. Patienten mit einer früheren Ketoconazol-Therapie zur Behandlung des Prostatakarzinoms

wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Das mittlere Alter der in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 69 Jahre (zwischen 39 und 95

Jahre). Die Anzahl mit Abirateronacetat behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische

Herkunft 737 Kaukasier (93,2%), 28 Schwarze (3,5%), 11 Asiaten (1,4%) und 14 Patienten waren

anderer ethnischer Herkunft (1,8%). 11% der eingeschlossenen Patienten wiesen einen ECOG

Performance-Score von 2 auf. 70% zeigten im radiologischen Nachweis eine Progression der

Erkrankung mit oder ohne PSA Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zweimal eine

zytotoxische Chemotherapie erhalten. Lebermetastasen waren bei 11% der mit Abirateronacetat

behandelten Patienten vorhanden.

Aus einer geplanten Analyse, die nach 552 Todesfällen durchgeführt wurde, ging hervor, dass 42%

(333 von 797) der mit Abirateronacetat behandelten Patienten und 55% (219 von 398) der mit Placebo

behandelten Patienten verstorben waren. Eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen

Gesamtüberlebens war bei Patienten zu beobachten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden (siehe

Tabelle 7).

Tabelle 7:

Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo

in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder

vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

Abirateronacetat

(n=797)

Placebo

(n=398)

Primäre Überlebensanalyse

Todesfälle (%)

333 (42%)

219 (55%)

Medianes Überleben (Monate)

(KI 95%)

14,8 (14,1; 15,4)

10,9 (10,2; 12,0)

p-Wert

<

0,0001

Hazard Ratio (KI 95%)

0,646 (0,543; 0,768)

Aktualisierte Überlebensanalyse

Todesfälle (%)

501 (63%)

274 (69%)

Medianes Überleben (Monate)

(KI 95%)

15,8 (14,8; 17,0)

11,2 (10,4; 13,1)

Hazard Ratio (KI 95%)

0,740 (0,638; 0,859)

Der p Wert geht auf einen Log-Rank-Test zurück, der nach ECOG Performance-Status-Score (0

1 versus 2), Schmerz-Score (fehlend versus vorhanden), Anzahl früherer Chemotherapien (1

versus 2) und Typ der Krankheitsprogression (nur PSA versus radiologisch) stratifiziert wurde.

Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio 1

begünstigt Abirateronacetat

Nach den ersten Behandlungsmonaten hatte zu jedem Bewertungszeitpunkt ein höherer Anteil der mit

Abirateronacetat behandelten Patienten im Vergleich zum Anteil der mit Placebo behandelten

Patienten überlebt (siehe Abbildung 6).

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

Abbildung 6:

Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit

Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon

plus LHRH Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

AA=Abirateronacetat

Subgruppen-Analysen zum Überleben zeigten einen konsistenten Überlebensvorteil für die

Behandlung mit Abirateronacetat (siehe Abbildung 7).

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

Abbildung 7:

Gesamtüberleben nach Subgruppe: Hazard Ratio und 95% Konfidenzintervall

AA= Abirateronacetat; BPI=Brief Pain Inventory (Schmerz-Score); KI=Konfidenzintervall;

ECOG=Performance-Score der Eastern Cooperative Oncology Group; HR=Hazard Ratio; NE=nicht

auswertbar

Zusätzlich zur beobachteten Verbesserung des Gesamtüberlebens sprachen alle sekundären

Endpunkte der Studie für Abirateronacetat und waren nach Anpassung für multiples Testen statistisch

signifikant:

Patienten, die Abirateronacetat erhalten hatten, wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-

Responserate auf (definiert als ≥ 50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten, die

Placebo erhalten hatten: 38% gegenüber 10%, p < 0,0001.

Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug bei mit Abirateronacetat behandelten Patienten 10,2

Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 6,6 Monate (HR = 0,580; 95% KI: [0,462; 0,728],

p < 0,0001).

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug bei mit Abirateronacetat behandelten

Patienten 5,6 Monate und bei Patienten, die Placebo erhielten, 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI:

[0,585; 0,776], p < 0,0001).

Schmerz

Der Anteil der Patienten mit einem Schmerzrückgang war in der Abirateronacetat -Gruppe statistisch

signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (44% gegenüber 27%, p = 0,0002). Ein Responder auf

eine Schmerztherapie war definiert als Patient, bei dem ein Rückgang der Schmerzen um mindestens

30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score

(BPI SF) über die letzten 24 Stunden ohne Erhöhung der Analgetika bei zwei aufeinander folgenden

Bewertungen im Abstand von vier Wochen beobachtet werden konnte. Nur Patienten mit einem

Schmerzausgangswert von ≥ 4 und mindestens einem nach dem Schmerzausgangswert erhobenen

Wert gingen in die Bewertung zum Schmerzrückgang ein (n = 512).

Nein

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

Ein geringerer Anteil der mit Abirateronacetat behandelten Patienten verzeichnete im Vergleich zu

placebobehandelten Patienten eine Schmerz-Progression nach 6 (22% gegenüber 28%), 12 (30%

gegenüber 38%) und 18 Monaten (35% gegenüber 46%). Schmerz-Progression war definiert als

Zunahme von 30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI

Schmerz-Score (BPI SF) über die letzten 24 Stunden ohne Verringerung der Analgetika bei zwei

aufeinander folgenden Besuchen oder einer Erhöhung der Analgetika um 30% bei zwei aufeinander

folgenden Besuchen. Die Zeit bis zur Schmerz-Progression beim 25. Perzentil betrug in der

Abirateronacetat Gruppe 7,4 Monate und in der Placebo-Gruppe 4,7 Monate.

Skelettale Ereignisse

Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ein kleinerer Anteil der Patienten in der Abirateronacetat -

Gruppe skelettale Ereignisse nach 6 Monaten (18% gegenüber 28%), nach 12 Monaten (30%

gegenüber 40%) und nach 18 Monaten (35% gegenüber 40%). Die Zeit bis zum ersten skelettalen

Ereignis in der 25. Perzentile war in der Abirateronacetat -Gruppe mit 9,9 gegenüber 4,9 Monaten

doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe. Ein skelettales Ereignis was definiert als pathologische

Fraktur, Rückenmarkskompression, palliative Knochenbestrahlung oder Operation am Knochen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Abirateronacetat eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in

fortgeschrittenem Prostatakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung

bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Gabe von Abirateronacetat wurde die Pharmakokinetik von Abirateron und Abirateronacetat bei

gesunden Probanden, bei Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom und bei

Probanden ohne Krebserkrankung mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung untersucht.

Abirateronacetat wird

in vivo

schnell in den Androgen-Biosynthese-Inhibitor Abirateron umgewandelt

(siehe Abschnitt 5.1).

Resorption

Nach oraler Gabe von Abirateronacetat in nüchternem Zustand beträgt die Zeit bis zum Erreichen der

maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden.

Die Gabe von Abirateronacetat mit Nahrungsmitteln führt im Vergleich zur Gabe im nüchternen

Zustand, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10 fachen (AUC) und bis zu 17

fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron Exposition. Angesichts der normalen

Variation bei Inhalt und Zusammensetzung der Mahlzeiten führt die Einnahme von Abirateronacetat

zusammen mit Mahlzeiten potenziell zu einer sehr variablen Exposition. Daher darf Abirateron

Synthon nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Es soll mindestens eine Stunde

vor oder frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden. Die Tabletten sollen

unzerteilt mit Wasser geschluckt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Plasma-Proteinbindung von 14C Abirateron im menschlichen Plasma beträgt 99,8%. Das

scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 5.630 l, was darauf hindeutet, dass sich Abirateron stark

im peripheren Gewebe verteilt.

Biotransformation

Nach oraler Gabe von 14C Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat zu Abirateron

hydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Leber

metabolisiert. Der Großteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von

Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten

Radioaktivität aus.

Elimination

Die mittlere Halbwertzeit von Abirateron im Plasma beträgt basierend auf Daten von gesunden

Probanden etwa 15 Stunden. Nach oraler Gabe von 1.000 mg 14C Abirateronacetat werden etwa 88%

der radioaktiven Dosis im Fäzes und etwa 5% im Urin gefunden. Die Hauptbestandteile im Fäzes sind

unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (etwa 55% bzw. 22% der angewendeten Dosis).

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Probanden mit vorbestehender leichter (Child

Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung und bei gesunden

Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Abirateron-Exposition stieg nach einmaliger oraler

Gabe von 1.000 mg bei Probanden mit einer vorbestehenden leichten Leberfunktionsstörung um etwa

11% und bei Probanden mit einer vorbestehenden mäßigen Leberfunktionsstörung um 260% an. Die

mittlere Halbwertzeit von Abirateron verlängert sich bei Probanden mit einer leichten

Leberfunktionsstörung auf etwa 18 Stunden und bei Probanden mit einer mäßigen

Leberfunktionsstörung auf etwa 19 Stunden.

In einer weiteren Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit

vorbestehender schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung (N=8) und bei 8 gesunden

Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Verglichen mit den Probanden mit

normaler Leberfunktion stieg bei den Probanden mit einer schweren Leberfunktionsstörung die AUC

von Abirateron um etwa 600% an und der Anteil an frei verfügbarem Wirkstoff erhöhte sich um 80%.

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung

erforderlich. Die Anwendung von Abirateronacetat soll bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das potentielle Risiko überwiegt, sorgfältig

überprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Abirateronacetat soll bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechung

der Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und

festem Hämodialyse-Programm gegenüber Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion nach der

matched-pair-Methode verglichen. Die systemische Exposition von Abirateron stieg nach einmaliger

oraler Gabe von 1.000 mg bei Personen mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht an.

Die Gabe bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich einer schweren

Einschränkung der Nierenfunktion, erfordert keine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings

liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Einschränkung

der Nierenfunktion vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Spiegel

signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung der Organgewichte, morphologische

und/oder histopathologische Veränderungen an Reproduktionsorganen sowie an Nebennieren,

Hypophyse und Brustdrüsen beobachtet. Alle Veränderungen waren vollständig oder teilweise

reversibel. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den Androgen-sensitiven Organen

sind konsistent mit der Pharmakologie von Abirateron. Alle mit der Behandlung zusammenhängenden

hormonellen Veränderungen waren reversibel oder zeigten sich nach einem Regenerationszeitraum

von 4 Wochen rückläufig.

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Abirateronacetat führte zu einer Herabsetzung der Fertilität in Reproduktionsstudien an männlichen

und weiblichen Ratten, welche sich 4 bis 16 Wochen nach Absetzen des Abirateronacetats vollständig

zurückbildete.

In einer Studie an Ratten zur Entwicklungstoxizität beeinflusste Abirateronacetat die Schwangerschaft

und führte zu reduziertem Faetalgewicht und Überleben. Es wurden Auswirkungen auf die äußeren

Geschlechtsorgane beobachtet, auch wenn Abirateronacetat nicht teratogen war.

In den Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten waren alle Veränderungen in

Bezug zu der pharmakologischen Wirkung von Abirateron.

Abgesehen von den Veränderungen der Reproduktionsorgane, die in allen tierexperimentellen

Toxizitätsstudien beobachtet wurden, lassen die präklinischen Daten, die auf den konventionellen

Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und

karzinogenes Potenzial basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer 6

monatigen Studie an transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat nicht karzinogen. In einer

24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz für

Interstitialzell-Neoplasien in den Hoden. Dieses Ergebnis wird mit der pharmakologischen Wirkung

von Abirateron in Verbindung gebracht und ist rattenspezifisch. Bei weiblichen Ratten war

Abirateronacetat nicht karzinogen.

Der Wirkstoff Abirateron stellt ein Umweltrisiko für die aquatische Umwelt dar, insbesondere für

Fische.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Abirateron Synthon 500 mg, Filmtabletten

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose

Natriumdodecylsulfat

Kolloidales wasserfreies Silica

Magnesiumstearat

Filmüberzug (Opadry II 85F90093 Lila)

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talkum

Eisenoxidschwarz (E 172)

Eisenoxidrot (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

M1.3.1_01.ATN.tab.003.04.DE.4962.02

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses <und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die

Anwendung oder die Implantation>

Abirateron Synthon 500 mg Filmtabletten

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

Jede Blisterpackung enthält 56, 56x1, 60 oder 60x1 Filmtabletten

oder

Runde weiße HDPE-Flaschen die mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen

verschlossen sind und 60 Filmtabletten enthalten. Jede Packung enthält eine Flasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur

Handhabung>

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann dieses Arzneimittel den sich entwickelnden Fetus

schädigen. Daher sollen Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten, es nicht ohne

Schutzvorkehrungen, z.B. Handschuhe, handhaben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen. Dieses Arzneimittel kann für die aquatische Umwelt ein Risiko darstellen (siehe

Abschnitt 5.3).

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlände

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2204711.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10.

STAND DER INFORMATION

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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