Zytiga

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
abiraterone acetat
Tilgængelig fra:
Janssen-Cilag International N.V.
ATC-kode:
L02BX03
INN (International Name):
abiraterone
Terapeutisk gruppe:
Endokrine terapi
Terapeutisk område:
Prostatiske neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Zytiga er angivet med prednison eller prednisolon for: behandling af metastatisk kastration resistent prostatakræft hos voksne mænd, der er asymptomatiske eller mildt symptomatisk efter svigt af androgen deprivation terapi i hvem kemoterapi er endnu ikke klinisk indiceret, behandling af metastatisk kastration resistent prostatakræft hos voksne mænd, hvis sygdommen har udviklet sig på eller efter en docetaxel-baseret kemoterapi.
Produkt oversigt:
Revision: 21
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002321
Autorisation dato:
2011-09-05
EMEA kode:
EMEA/H/C/002321

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

ZYTIGA 250 mg tabletter

abirateronacetat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage ZYTIGA

Sådan skal du tage ZYTIGA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

ZYTIGA indeholder lægemidlet abirateronacetat. Det anvendes til at behandle voksne mænd med

prostatacancer, som har spredt sig til andre dele af kroppen. ZYTIGA hindrer kroppen i at fremstille

testosteron og kan derved nedsætte væksten af prostatacancer.

Når ZYTIGA anvendes i sygdommens tidlige fase, hvor den stadig reagerer på hormonbehandling,

anvendes det sammen med en behandling, der nedsætter dannelsen af testosteron (androgen

deprivationsbehandling).

Mens du er i behandling med dette lægemiddel, vil din læge også ordinere enten prednison eller

prednisolon til dig. Derved nedsættes risikoen for, at du får højt blodtryk, for meget væske i kroppen

(væskeretention) eller nedsat indhold af mineralet kalium i blodet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage ZYTIGA

Tag ikke ZYTIGA:

hvis du er allergisk over for abirateronacetat eller et af de øvrige indholdsstoffer i ZYTIGA

(angivet i punkt 6).

hvis du er en kvinde, og især hvis du er gravid. ZYTIGA er udelukkende beregnet til brug hos

mandlige patienter.

hvis du har svære leverskader.

i kombination med Ra-223 (som anvendes til behandling af prostatacancer).

Tag ikke dette lægemiddel, hvis noget af dette gælder for dig. Hvis du er i tvivl, så spørg din læge eller

apotekspersonalet, inden du tager dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager ZYTIGA:

hvis du har leverproblemer

hvis du har fået at vide, at du har højt blodtryk eller hjertesvigt eller lavt indhold af kalium i

blodet (lavt indhold af kalium i blodet kan øge risikoen for problemer med hjerterytmen)

hvis du har haft andre problemer med hjerte eller blodkar

hvis du har en uregelmæssig eller hurtig puls

hvis du er kortåndet

hvis du har taget hurtigt på i vægt

hvis du har hævede fødder, ankler eller ben

hvis du tidligere har taget ketoconazol mod prostatacancer

om nødvendigheden af at tage dette lægemiddel sammen med prednison eller prednisolon

om hvordan lægemidlet kan påvirke knoglerne

hvis du har højt blodsukker.

Fortæl det til lægen, hvis du har fået at vide, at du har sygdomme, der vedrører hjertet eller

blodkarrene, herunder problemer med hjerterytmen (arytmi), eller hvis du får lægemidler for sådanne

sygdomme.

Fortæl det til lægen, hvis du får gulfarvning af huden eller øjnene, mørk urin eller svær kvalme eller

opkastning, eftersom dette kan være tegn eller symptomer på leverproblemer. I sjældne tilfælde kan

leveren holde op med at fungere (dette kaldes akut leversvigt), hvilket kan være dødeligt.

Nedsat antal røde blodlegemer, nedsat sexlyst (libido) samt muskelsvaghed og/eller muskelsmerter

kan forekomme.

ZYTIGA må ikke gives i kombination med Ra-223 på grund af en mulig forøgelse af risikoen for

knoglebrud eller dødsfald.

Hvis du planlægger at tage Ra-223 efter behandling med ZYTIGA og prednison/prednisolon, skal du

vente 5 dage, før du starter behandling med Ra-223.

Spørg lægen eller på apoteket, før du tager dette lægemiddel, hvis du er usikker på, om noget af dette

gælder for dig.

Blodprøvekontrol

ZYTIGA kan påvirke leveren, uden at du får symptomer. Når du tager dette lægemiddel, skal du have

taget jævnlige blodprøver hos lægen for at få kontrolleret, om medicinen påvirker din lever.

Børn og unge

Dette lægemiddel er ikke beregnet til børn og unge. Hvis et barn eller en ung person ved et uheld

kommer til at tage ZYTIGA, skal I straks tage på hospitalet og medbringe indlægssedlen, så I kan vise

den til lægen på skadestuen.

Brug af anden medicin sammen med ZYTIGA

Spørg din læge eller apoteket til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig. Det er vigtigt, fordi ZYTIGA kan forstærke virkningen af en række lægemidler, herunder blandt

andet hjertemedicin, beroligende midler, naturlægemidler (f.eks. perikon) og anden medicin. Din læge

vil måske ændre dosis af disse lægemidler. Desuden kan nogle lægemidler forstærke eller nedsætte

virkningen af ZYTIGA. Det kan medføre bivirkninger eller resultere i, at ZYTIGA ikke virker så godt,

som det skal.

Androgen deprivationsbehandling kan øge risikoen for problemer med hjerterytmen. Fortæl det til

lægen, hvis du får medicin, som

bruges til at behandle problemer med hjerterytmen (f.eks. kinidin, procainamid, amiodaron og

sotalol).

vides at øge risikoen for problemer med hjerterytmen [f.eks. methadon (som anvendes til

smertelindring samt i forbindelse med afvænning ved stofmisbrug), moxifloxacin (et

antibiotikum), antipsykotika (som anvendes til alvorlige psykiske lidelser)].

Fortæl det til din læge, hvis du tager nogen af de ovenstående lægemidler.

Brug af ZYTIGA sammen med mad

Dette lægemiddel må ikke tages sammen med mad (se "Sådan skal du tage medicinen" under

punkt 3).

Indtagelse af ZYTIGA sammen med mad kan give bivirkninger.

Graviditet og amning

ZYTIGA er ikke beregnet til kvinder.

Dette lægemiddel kan skade fostret, hvis det tages af kvinder, som er gravide.

Kvinder, som er gravide, eller kvinder, som måske kan være gravide, skal anvende

handsker, hvis det er nødvendigt, at de rører ved eller håndterer ZYTIGA.

Brug kondom og en anden sikker præventionsmetode hvis du dyrker sex med en kvinde,

som kan blive gravid.

Brug kondom for at beskytte fostret, hvis du har sex med en gravid kvinde.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker sandsynligvis ikke arbejdssikkerheden eller evnen til at færdes i trafikken.

ZYTIGA indeholder lactose og natrium

ZYTIGA indeholder lactose (sukkerart). Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis

lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Dette lægemiddel indeholder også ca. 27 mg natrium i den daglige dosis på fire tabletter. Hvis

du er på natrium- eller saltfattig diæt, skal du tage hensyn hertil.

3.

Sådan skal du tage ZYTIGA

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Hvor meget

Den anbefalede dosis er 1.000 mg (fire tabletter) en gang dagligt.

Sådan skal du tage medicinen

Dette lægemiddel skal indtages gennem munden.

ZYTIGA må ikke tages sammen med mad.

Tag først ZYTIGA, når der er gået mindst 2 timer efter et måltid, og lad være med at

spise i mindst 1 time efter, at du har taget ZYTIGA (se ”Brug af ZYTIGA sammen med

mad” under punkt 2).

Synk tabletterne hele med vand.

Tabletterne må ikke deles.

ZYTIGA skal tages sammen med lægemidlet prednison eller prednisolon. Tag prednison eller

prednisolon nøjagtigt efter lægens anvisning.

Du skal tage prednison eller prednisolon dagligt, mens du tager ZYTIGA.

Den mængde prednison eller prednisolon, som du får, skal måske ændres hvis der opstår en akut

medicinsk tilstand. Din læge vil give dig besked, hvis du skal ændre din dosis af prednison eller

prednisolon. Du må ikke holde op med at tage prednison eller prednisolon, med mindre lægen

anbefaler det.

Lægen kan også foreskrive anden medicin under din behandling med ZYTIGA og prednison eller

prednisolon.

Hvis du har taget for mange ZYTIGA

Kontakt straks lægen eller skadestuen, hvis du har taget for mange tabletter.

Hvis du har glemt at tage ZYTIGA

Hvis du glemmer at tage ZYTIGA, prednison eller prednisolon, skal du tage den sædvanlige

dosis næste dag.

Kontakt straks lægen, hvis du har glemt at tage ZYTIGA, prednison eller prednisolon i mere

end en dag.

Hvis du holder op med at tage ZYTIGA

Hold ikke op med at tage ZYTIGA, prednison eller prednisolon, medmindre lægen anbefaler det.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hold op med at tage ZYTIGA, og kontakt straks en læge, hvis du bemærker følgende:

Muskelsvaghed, muskeltrækninger eller hjertebanken (palpitationer). Dette kan være tegn på, at

blodets indhold af kalium er lavt.

Andre bivirkninger:

Meget almindelige (kan berøre flere end 1 ud af 10 behandlede):

Væske i ben eller fødder, lavt indhold af kalium i blodet, forhøjede leverfunktionsprøver, højt

blodtryk, urinvejsinfektion, diaré.

Almindelige (kan berøre op til 1 ud af 10 behandlede):

Højt indhold af fedt i blodet, smerter i brystet, uregelmæssig puls (atrieflimren), hjertesvigt, hurtig

puls, alvorlige infektioner, som kaldes blodforgiftning (sepsis), knoglebrud, mavebesvær, blod i

urinen, udslæt.

Ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100 patienter):

Binyrebarksvigt (relateret til problemer med væske- og saltbalancen), unormal hjerterytme (arytmi),

muskelsvaghed og/eller muskelsmerter.

Sjældne (kan berøre op til 1 ud af 1.000 patienter):

Lungeirritation (også kaldet allergisk alveolitis).

Ophør af leverens funktion (også kaldet akut leversvigt).

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Hjerteanfald, ændringer i elektrokardiogram (QT-forlængelse i EKG).

Knogletab kan forekomme hos mænd, der behandles for prostatacancer. ZYTIGA i kombination med

prednison eller prednisolon kan øge knogletabet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og på etiketten på beholderen.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

ZYTIGA indeholder:

Aktivt stof: abirateronacetat. En tablet indeholder 250 mg abirateronacetat.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat,

magnesiumstearat, povidon (K29/K32), kolloid vandfri silica, natriumlaurilsulfat; (se ”ZYTIGA

indeholder lactose og natrium” under punkt 2).

Udseende og pakningsstørrelser

ZYTIGA tabletter er hvide til offwhite, ovale tabletter (15,9 mm lange x 9,5 mm brede) med

“AA250” skrevet på den ene side.

Tabletterne udleveres i en plastbeholder med børnesikret lukke. Hver beholder indeholder

120 tabletter. Hver æske indeholder 1 beholder.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller

Janssen-Cilag SpA

Via C. Janssen

Borgo San Michele

I-04100 Latina, Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Janssen-Cilag NV

Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse

Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Konstitucijos pr. 21C

LT-08130 Vilnius

Tel: +370 5 278 68 88

България

„Джонсън & Джонсън България” ЕООД

ж.к. Младост 4

Бизнес Парк София, сграда 4

София 1766

Тел.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV

Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse

Belgique/Belgien

Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Walterovo náměstí 329/1

CZ158 00 Praha 5 – Jinonice

Tel. +420 227 012 227

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Nagyenyed u. 8-14

H-Budapest, 1123

Tel.: +36 1 884 2858

Danmark

Janssen-Cilag A/S

Bregnerødvej 133

DK-3460 Birkerød

Tlf: +45 45 94 82 82

Malta

AM MANGION LTD.

Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta

MT-Ħal-Luqa LQA 6000

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Johnson & Johnson Platz 1

D-41470 Neuss

Tel: +49 2137 955 955

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Graaf Engelbertlaan 75

NL-4837 DS Breda

Tel: +31 76 711 1111

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

Lõõtsa 2

EE-11415 Tallinn

Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS

Postboks 144

NO-1325 Lysaker

Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Λεωφόρος Ειρήνης 56

GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα

Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH

Vorgartenstraße 206B

A-1020 Wien

Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.

Paseo de las Doce Estrellas, 5-7

E-28042 Madrid

Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

ul. Iłżecka 24

PL-02-135 Warszawa

Tel.+48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag

1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003

F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Lagoas Park - Edifício 9

2740-262 Porto Salvo

Portugal

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Oreškovićeva 6h

10010 Zagreb

Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL

Str. Tipografilor nr. 11-15,

Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3

013714 Bucureşti. ROMÂNIA

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC

Barnahely

Ringaskiddy

IRL – Co. Cork P43 FA46

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Šmartinska cesta 53

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 1 401 18 00

Ísland

Janssen-Cilag AB

c/o Vistor hf.

Hörgatúni 2

IS-210 Garðabær

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Johnson & Johnson, s.r.o.

CBC III, Karadžičova 12

SK-821 08 Bratislava

Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA

Via M.Buonarroti, 23

I-20093 Cologno Monzese MI

Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland

Janssen-Cilag Oy

Vaisalantie/Vaisalavägen 2

FI-02130 Espoo/Esbo

Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ

Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226

Λατσιά

CY-2234 Λευκωσία

Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB

Box 4042

SE-16904 Solna

Tel: +46 8 626 50 00

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Mūkusalas iela 101

Rīga, LV-1004

Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

50-100 Holmers Farm Way

High Wycombe

Buckinghamshire HP12 4EG

United Kingdom

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Indlægsseddel: Information til brugeren

ZYTIGA 500 mg filmovertrukne tabletter

abirateronacetat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage ZYTIGA

Sådan skal du tage ZYTIGA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

ZYTIGA indeholder lægemidlet abirateronacetat. Det anvendes til at behandle voksne mænd med

prostatacancer, som har spredt sig til andre dele af kroppen. ZYTIGA hindrer kroppen i at fremstille

testosteron og kan derved nedsætte væksten af prostatacancer.

Når ZYTIGA anvendes i sygdommens tidlige fase, hvor den stadig reagerer på hormonbehandling,

anvendes det sammen med en behandling, der nedsætter dannelsen af testosteron (androgen

deprivationsbehandling).

Mens du er i behandling med dette lægemiddel, vil din læge også ordinere enten prednison eller

prednisolon til dig. Derved nedsættes risikoen for, at du får højt blodtryk, for meget væske i kroppen

(væskeretention) eller nedsat indhold af mineralet kalium i blodet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage ZYTIGA

Tag ikke ZYTIGA:

hvis du er allergisk over for abirateronacetat eller et af de øvrige indholdsstoffer i ZYTIGA

(angivet i punkt 6).

hvis du er en kvinde, og især hvis du er gravid. ZYTIGA er udelukkende beregnet til brug hos

mandlige patienter.

hvis du har svære leverskader.

i kombination med Ra-223 (som anvendes til behandling af prostatacancer).

Tag ikke dette lægemiddel, hvis noget af dette gælder for dig. Hvis du er i tvivl, så spørg din læge eller

apotekspersonalet, inden du tager dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager ZYTIGA:

hvis du har leverproblemer

hvis du har fået at vide, at du har højt blodtryk eller hjertesvigt eller lavt indhold af kalium i

blodet (lavt indhold af kalium i blodet kan øge risikoen for problemer med hjerterytmen)

hvis du har haft andre problemer med hjerte eller blodkar

hvis du har en uregelmæssig eller hurtig puls

hvis du er kortåndet

hvis du har taget hurtigt på i vægt

hvis du har hævede fødder, ankler eller ben

hvis du tidligere har taget ketoconazol mod prostatacancer

om nødvendigheden af at tage dette lægemiddel sammen med prednison eller prednisolon

om hvordan lægemidlet kan påvirke knoglerne

hvis du har højt blodsukker.

Fortæl det til lægen, hvis du har fået at vide, at du har sygdomme, der vedrører hjertet eller

blodkarrene, herunder problemer med hjerterytmen (arytmi), eller hvis du får lægemidler for sådanne

sygdomme.

Fortæl det til lægen, hvis du får gulfarvning af huden eller øjnene, mørk urin eller svær kvalme eller

opkastning, eftersom dette kan være tegn eller symptomer på leverproblemer. I sjældne tilfælde kan

leveren holde op med at fungere (dette kaldes akut leversvigt), hvilket kan være dødeligt.

Nedsat antal røde blodlegemer, nedsat sexlyst (libido) samt muskelsvaghed og/eller muskelsmerter

kan forekomme.

ZYTIGA må ikke gives i kombination med Ra-223 på grund af en mulig forøgelse af risikoen for

knoglebrud eller dødsfald.

Hvis du planlægger at tage Ra-223 efter behandling med ZYTIGA og prednison/prednisolon, skal du

vente 5 dage, før du starter behandling med Ra-223.

Spørg lægen eller på apoteket, før du tager dette lægemiddel, hvis du er usikker på, om noget af dette

gælder for dig.

Blodprøvekontrol

ZYTIGA kan påvirke leveren, uden at du får symptomer. Når du tager dette lægemiddel, skal du have

taget jævnlige blodprøver hos lægen for at få kontrolleret, om medicinen påvirker din lever.

Børn og unge

Dette lægemiddel er ikke beregnet til børn og unge. Hvis et barn eller en ung person ved et uheld

kommer til at tage ZYTIGA, skal I straks tage på hospitalet og medbringe indlægssedlen, så I kan vise

den til lægen på skadestuen.

Brug af anden medicin sammen med ZYTIGA

Spørg din læge eller apoteket til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig. Det er vigtigt, fordi ZYTIGA kan forstærke virkningen af en række lægemidler, herunder blandt

andet hjertemedicin, beroligende midler, naturlægemidler (f.eks. perikon) og anden medicin. Din læge

vil måske ændre dosis af disse lægemidler. Desuden kan nogle lægemidler forstærke eller nedsætte

virkningen af ZYTIGA. Det kan medføre bivirkninger eller resultere i, at ZYTIGA ikke virker så godt,

som det skal.

Androgen deprivationsbehandling kan øge risikoen for problemer med hjerterytmen. Fortæl det til

lægen, hvis du får medicin, som

bruges til at behandle problemer med hjerterytmen (f.eks. kinidin, procainamid, amiodaron og

sotalol).

vides at øge risikoen for problemer med hjerterytmen [f.eks. methadon (som anvendes til

smertelindring samt i forbindelse med afvænning ved stofmisbrug), moxifloxacin (et

antibiotikum), antipsykotika (som anvendes til alvorlige psykiske lidelser)].

Fortæl det til din læge, hvis du tager nogen af de ovenstående lægemidler.

Brug af ZYTIGA sammen med mad

Dette lægemiddel må ikke tages sammen med mad (se "Sådan skal du tage medicinen" under

punkt 3).

Indtagelse af ZYTIGA sammen med mad kan give bivirkninger.

Graviditet og amning

ZYTIGA er ikke beregnet til kvinder.

Dette lægemiddel kan skade fostret, hvis det tages af kvinder, som er gravide.

Brug kondom og en anden sikker præventionsmetode hvis du dyrker sex med en kvinde,

som kan blive gravid.

Brug kondom for at beskytte fostret, hvis du har sex med en gravid kvinde.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker sandsynligvis ikke arbejdssikkerheden eller evnen til at færdes i trafikken.

ZYTIGA indeholder lactose og natrium

ZYTIGA indeholder lactose (sukkerart). Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis

lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Dette lægemiddel indeholder også ca. 27 mg natrium i den daglige dosis på to tabletter. Hvis du

er på natrium- eller saltfattig diæt, skal du tage hensyn hertil.

3.

Sådan skal du tage ZYTIGA

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Hvor meget

Den anbefalede dosis er 1.000 mg (to tabletter) en gang dagligt.

Sådan skal du tage medicinen

Dette lægemiddel skal indtages gennem munden.

ZYTIGA må ikke tages sammen med mad.

Tag først ZYTIGA, når der er gået mindst 2 timer efter et måltid, og lad være med at

spise i mindst 1 time efter, at du har taget ZYTIGA (se ”Brug af ZYTIGA sammen med

mad” under punkt 2).

Synk tabletterne hele med vand.

Tabletterne må ikke deles.

ZYTIGA skal tages sammen med lægemidlet prednison eller prednisolon. Tag prednison eller

prednisolon nøjagtigt efter lægens anvisning.

Du skal tage prednison eller prednisolon dagligt, mens du tager ZYTIGA.

Den mængde prednison eller prednisolon, som du får, skal måske ændres hvis der opstår en akut

medicinsk tilstand. Din læge vil give dig besked, hvis du skal ændre din dosis af prednison eller

prednisolon. Du må ikke holde op med at tage prednison eller prednisolon, med mindre lægen

anbefaler det.

Lægen kan også foreskrive anden medicin under din behandling med ZYTIGA og prednison eller

prednisolon.

Hvis du har taget for mange ZYTIGA

Kontakt straks lægen eller skadestuen, hvis du har taget for mange tabletter.

Hvis du har glemt at tage ZYTIGA

Hvis du glemmer at tage ZYTIGA, prednison eller prednisolon, skal du tage den sædvanlige

dosis næste dag.

Kontakt straks lægen, hvis du har glemt at tage ZYTIGA, prednison eller prednisolon i mere

end en dag.

Hvis du holder op med at tage ZYTIGA

Hold ikke op med at tage ZYTIGA, prednison eller prednisolon, medmindre lægen anbefaler det.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hold op med at tage ZYTIGA, og kontakt straks en læge, hvis du bemærker følgende:

Muskelsvaghed, muskeltrækninger eller hjertebanken (palpitationer). Dette kan være tegn på, at

blodets indhold af kalium er lavt.

Andre bivirkninger:

Meget almindelige (kan berøre flere end 1 ud af 10 behandlede):

Væske i ben eller fødder, lavt indhold af kalium i blodet, forhøjede leverfunktionsprøver, højt

blodtryk, urinvejsinfektion, diaré.

Almindelige (kan berøre op til 1 ud af 10 behandlede):

Højt indhold af fedt i blodet, smerter i brystet, uregelmæssig puls (atrieflimren), hjertesvigt, hurtig

puls, alvorlige infektioner, som kaldes blodforgiftning (sepsis), knoglebrud, mavebesvær, blod i

urinen, udslæt.

Ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100 patienter):

Binyrebarksvigt (relateret til problemer med væske- og saltbalancen), unormal hjerterytme (arytmi),

muskelsvaghed og/eller muskelsmerter.

Sjældne (kan berøre op til 1 ud af 1.000 patienter):

Lungeirritation (også kaldet allergisk alveolitis).

Ophør af leverens funktion (også kaldet akut leversvigt).

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Hjerteanfald, ændringer i elektrokardiogram (QT-forlængelse i EKG).

Knogletab kan forekomme hos mænd, der behandles for prostatacancer. ZYTIGA i kombination med

prednison eller prednisolon kan øge knogletabet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken, papetuiet og blisterpakningen.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

ZYTIGA indeholder:

Aktivt stof: abirateronacetat. En filmovertrukken tablet indeholder 500 mg abirateronacetat.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose (silicificeret), croscarmellosenatrium,

hypromellose 2910 (15 mPa.S), lactosemonohydrat, magnesiumstearat, kolloid vandfri silica,

natriumlaurilsulfat; (se ”ZYTIGA indeholder lactose og natrium” under punkt 2).

Filmovertrækket indeholder sort jeroxid (E172), rød jernoxid (E172), macrogol 3350,

polyvinylalkohol, talcum og titandioxid.

Udseende og pakningsstørrelser

ZYTIGA tabletter er lilla, ovale, filmovertrukne tabletter (20 mm lange og 10 mm brede) med

“AA” skrevet på den ene side og “500” skrevet på den anden side.

Hver æske til 28 dage indeholder 56 filmovertrukne tabletter i 4 papetuier med

14 filmovertrukne tabletter i hver.

Hver æske til 30 dage indeholder 60 filmovertrukne tabletter i 5 papetuier med

12 filmovertrukne tabletter i hver.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller

Janssen-Cilag SpA

Via C. Janssen

Borgo San Michele

I-04100 Latina, Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Janssen-Cilag NV

Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse

Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Konstitucijos pr. 21C

LT-08130 Vilnius

Tel: +370 5 278 68 88

България

„Джонсън & Джонсън България” ЕООД

ж.к. Младост 4

Бизнес Парк София, сграда 4

София 1766

Тел.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV

Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse

Belgique/Belgien

Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Walterovo náměstí 329/1

CZ158 00 Praha 5 – Jinonice

Tel. +420 227 012 227

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Nagyenyed u. 8-14

H-Budapest, 1123

Tel.: +36 1 884 2858

Danmark

Janssen-Cilag A/S

Bregnerødvej 133

DK-3460 Birkerød

Tlf: +45 45 94 82 82

Malta

AM MANGION LTD.

Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta

MT-Ħal-Luqa LQA 6000

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Johnson & Johnson Platz 1

D-41470 Neuss

Tel: +49 2137 955 955

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Graaf Engelbertlaan 75

NL-4837 DS BREDA

Tel: +31 76 711 1111

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

Lõõtsa 2

EE-11415 Tallinn

Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS

Postboks 144

NO-1325 Lysaker

Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Λεωφόρος Ειρήνης 56

GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα

Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH

Vorgartenstraße 206B

A-1020 Wien

Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.

Paseo de las Doce Estrellas, 5-7

E-28042 Madrid

Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

ul. Iłżecka 24

PL-02-135 Warszawa

Tel.+48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag

1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003

F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Lagoas Park - Edifício 9

2740-262 Porto Salvo

Portugal

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Oreškovićeva 6h

10010 Zagreb

Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL

Str. Tipografilor nr. 11-15,

Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3

013714 Bucureşti. ROMÂNIA

Tel: +40 21 207 18 00

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC

Barnahely

Ringaskiddy

IRL – Co. Cork P43 FA46

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Šmartinska cesta 53

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 1 401 18 00

Ísland

Janssen-Cilag AB

c/o Vistor hf.

Hörgatúni 2

IS-210 Garðabær

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Johnson & Johnson, s.r.o.

CBC III, Karadžičova 12

SK-821 08 Bratislava

Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA

Via M.Buonarroti, 23

I-20093 Cologno Monzese MI

Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland

Janssen-Cilag Oy

Vaisalantie/Vaisalavägen 2

FI-02130 Espoo/Esbo

Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ

Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226

Λατσιά

CY-2234 Λευκωσία

Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB

Box 4042

SE-16904 Solna

Tel: +46 8 626 50 00

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Mūkusalas iela 101

Rīga, LV-1004

Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

50-100 Holmers Farm Way

High Wycombe

Buckinghamshire HP12 4EG

United Kingdom

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE

FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC's vurderingsrapport om PSUR'en/PSUR'erne for abirateron er CHMP

nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

Baseret på en kumulativ gennemgang af data i forbindelse med latenstiden for tilfældene af

rabdomyolyse/myopati forekom næsten halvdelen af disse tilfælde mellem 1 og 6 måneder efter

indledning af behandling med abirateronacetat (AA). Baseret på denne observerede tendens bør

produktinformationen (pkt. 4.4 i produktresuméet) opdateres for at afspejle, at rabdomyolyse/myopati

kan forekomme mellem 1 og 6 måneder efter indledning af behandling med AA.

Desuden bør pkt. 4.3 og 4.4 i produktresuméet ændres for at afspejle kontraindikationen for brug af

Xofigo (Radium-223) i kombination med abirateronacetat og prednison/prednisolon og den øgede

risiko for frakturer og dødelighed hos patienter behandlet med Radium-223 i kombination med

abirateron.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for abirateron er CHMP af den opfattelse, at

benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder abirateron, forbliver uændret

under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

ZYTIGA 250 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 250 mg abirateronacetat.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 189 mg lactose og 6,8 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Hvide til offwhite, ovale tabletter (15,9 mm lange x 9,5 mm brede), præget AA250 på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

ZYTIGA er indiceret til brug sammen med prednison eller prednisolon til:

Behandling af nydiagnosticeret, metastaserende hormonfølsom prostatacancer (mHSPC) med

høj risiko hos voksne mænd i kombination med androgen deprivationsbehandling (ADT) (se

pkt. 5.1).

behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) hos voksne mænd, som

er asymptomatiske eller har lette symptomer efter mislykket androgen deprivationsbehandling,

og hvor kemoterapi endnu ikke er klinisk indiceret (se pkt. 5.1).

behandling af (mCRPC) hos voksne mænd med progression af sygdommen under eller efter

kemoterapi baseret på docetaxel.

4.2

Dosering og administration

Dette lægemiddel skal ordineres af en passende kvalificeret læge.

Dosering

Den anbefalede dosis ZYTIGA er 1.000 mg (fire tabletter a 250 mg) dagligt som en enkelt dosis, der

ikke må indtages sammen med føde (se ”Administration” nedenfor). Ved samtidig fødeindtagelse øges

den systemiske eksponering for abirateron (se pkt. 4.5 og 5.2).

Dosis af prednison eller prednisolon

Til mHSPC bruges ZYTIGA sammen med 5 mg prednison eller prednisolon dagligt.

Til mCRPC bruges ZYTIGA sammen med 10 mg prednison eller prednisolon dagligt.

Medicinsk kastration med luteiniserende hormon-releasing hormon- (LHRH-) analog bør fortsætte

under behandling af patienter, der ikke er kastreret kirurgisk.

Anbefalet monitorering

Aminotransferaser bør måles før indledning af behandlingen, hver anden uge i de første tre måneders

behandling og hver måned derefter. Blodtryk, serumkalium og væskeretention bør kontrolleres hver

måned. Patienter med en væsentlig risiko for at få kongestiv hjerteinsufficiens bør dog kontrolleres

hver anden uge i de første tre måneder af behandlingen og derefter hver måned (se pkt. 4.4).

Hos patienter med præ-eksisterende hypokaliæmi og patienter, der udvikler hypokaliæmi under

behandling med ZYTIGA, skal det overvejes at holde patientens kaliumniveau ≥ 4,0 mM.

Hos patienter, der udvikler grad ≥ 3 toksiciteter, herunder hypertension, hypokaliæmi, ødemer og

andre, non-mineralokortikoide toksiciteter, bør behandlingen seponeres og hensigtsmæssig behandling

institueres. Behandling med ZYTIGA bør ikke genoptages, før toksicitetssymptomerne er faldet til

grad 1 eller baseline-niveau.

Hvis en daglig dosis af enten ZYTIGA, prednison eller prednisolon springes over, skal behandlingen

fortsætte næste dag med den sædvanlige daglige dosis.

Levertoksicitet

Hos patienter, som får levertoksicitet under behandlingen (alanin-aminotransferase [ALAT] eller

aspartat-aminotransferase [ASAT] stiger til > 5 x øvre normalgrænse [ULN]), bør behandlingen

omgående indstilles (se pkt. 4.4). Efter at patientens leverfunktionsprøver er faldet til

baselineniveauet, kan behandlingen genoptages med en reduceret dosis på 500 mg (to tabletter) en

gang dagligt. Patienter, der starter på behandlingen igen, skal have kontrolleret aminotransferaser

mindst hver anden uge i tre måneder og en gang om måneden derefter. Hvis der atter opstår

levertoksicitet med den reducerede dosis på 500 mg dagligt, bør behandlingen seponeres.

I tilfælde af svær levertoksicitet (ALAT eller ASAT 20 x ULN) i løbet af behandlingen bør

behandlingen seponeres og ikke senere genoptages hos denne patient.

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med eksisterende let nedsat leverfunktion,

Child-Pugh-klasse A.

Moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B) har vist sig at øge den systemiske eksponering

for abirateron med ca. faktor 4 efter enkeltdoser abirateronacetat på 1.000 mg per os (se pkt. 5.2). Der

foreligger ingen data om klinisk sikkerhed og virkning af gentagne doser abirateronacetat efter

administration hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B eller

C). Behovet for dosisjustering kan ikke forudses. Behandling med ZYTIGA bør overvejes nøje hos

patienter med moderat nedsat leverfunktion, og fordelene bør klart overstige risikoen hos disse

patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). ZYTIGA bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion

(se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Der savnes

dog klinisk erfaring hos patienter med prostatacancer og svært nedsat nyrefunktion. Forsigtighed

tilrådes hos disse patienter (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for ZYTIGA i den pædiatriske population.

Administration

ZYTIGA er til oral anvendelse.

Tabletterne bør tages mindst to timer efter et måltid, og føde må ikke indtages i mindst en time efter

indtagelse af tabletterne. Tabletterne synkes hele med vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

Kvinder, som er eller kan være gravide (se pkt. 4.6).

Svært nedsat leverfunktion [Child--Pugh-klasse C (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)].

ZYTIGA med prednison eller prednisolon er kontraindiceret i kombination med Ra-223.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypertension, hypokaliæmi, væskeretention og hjerteinsufficiens på grund af for store mængder

mineralkortikoider

ZYTIGA kan forårsage hypertension, hypokaliæmi og væskeretention (se pkt. 4.8) som følge af de

forhøjede mineralokortikoidniveauer forårsaget af CYP17-hæmning (se pkt. 5.1). Samtidig indgift af

et kortikosteroid hæmmer virkningen af det adrenokortikotrope hormon (ACTH), hvilket fører til en

reduktion af forekomsten og sværhedsgraden af disse bivirkninger. Der skal udvises forsigtighed ved

behandling af patienter, hvis tilgrundliggende medicinske tilstande kan kompromitteres af

blodtryksstigning, hypokaliæmi (f.eks. patienter, der får hjerteglykosider) eller væskeretention (f.eks.

patienter med hjerteinsufficiens samt hos patienter med svær eller ustabil angina pectoris, nylig

hjerteinfarkt eller ventrikulær arytmi eller med svært nedsat nyrefunktion).

ZYTIGA bør anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med kardiovaskulær sygdom.

Fase 3-studier udført med ZYTIGA udelukkede patienter med ukontrolleret hypertension, klinisk

signifikant hjertesygdom udtrykt som myokardieinfarkt, arterielle trombotiske hændelser i de seneste

6 måneder, svær eller ustabil angina pectoris, hjerteinsufficiens af New York Heart Association

(NYHA-) klasse III eller IV (studie 301) eller klasse II til IV hjerteinsufficiens (studie 3011 og 302)

eller uddrivningsfraktion < 50 %. Patienter med atrieflimren eller anden hjertearytmi, der kræver

medicinsk behandling, blev ekskluderet fra studie 3011 og 302. ZYTIGAs sikkerhed hos patienter

med venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) < 50 % eller hjerteinsufficiens af NYHA-klasse III

eller IV hjerteinsufficiens (i studie 301) eller NYHA-klasse II til IV hjerteinsufficiens (i studie 3011

og 302) er ikke klarlagt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Før behandling af patienter med betydelig risiko for kongestiv hjerteinsufficiens (f.eks. anamnese med

hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension eller hjertetilfælde såsom iskæmisk hjertesygdom) bør

det overvejes at evaluere hjertefunktionen (f.eks. med ekkokardiogram). Før behandling med ZYTIGA

bør hjerteinsufficiens behandles og hjertefunktionen optimeres. Hypertension, hypokaliæmi og

væskeretention bør korrigeres og kontrolleres. Under behandlingen bør blodtryk, serumkalium,

væskeretention (vægtstigning, perifere ødemer) og andre symptomer på kongestiv hjerteinsufficiens

kontrolleres hver anden uge i tre måneder og derefter månedligt, og uregelmæssigheder skal

korrigeres. QT-forlængelse er blevet observeret hos patienter, der udvikler hypokaliæmi i forbindelse

med ZYTIGA-behandling. Hjertefunktionen skal vurderes i henhold til det kliniske behov og passende

behandling iværksættes. I tilfælde af et klinisk signifikant fald i hjertefunktionen bør det overvejes at

seponere ZYTIGA (se pkt. 4.2).

Levertoksicitet og nedsat leverfunktion

I kontrollerede kliniske studier sås markante stigninger i leverenzymer, hvilket førte til seponering af

behandlingen eller dosismodifikation (se pkt. 4.8). Aminotransferaser bør måles før indledning af

behandling, hver anden uge i de første tre måneder af behandlingen og en gang om måneden derefter. I

tilfælde af kliniske symptomer, der indikerer udvikling af hepatotoksicitet, skal der straks udføres

kontrol af aminotransferaser. Hvis ALAT eller ASAT på noget tidspunkt stiger til > 5 x ULN, skal

behandlingen ZYTIGA straks seponeres, og leverfunktionen skal overvåges nøje. Behandlingen må

først genoptages, når leverfunktionsprøverne er vendt tilbage til patientens baselineværdier, og kun

med et reduceret dosisniveau (se pkt. 4.2).

Hvis patienten på noget tidspunkt under behandlingen udvikler alvorlig hepatotoksicitet (ALAT eller

ASAT 20 x ULN), bør behandlingen seponeres og ikke genoptages senere.

Patienter med aktiv eller symptomatisk viral hepatitis var ekskluderet fra kliniske studier, og der

foreligger således ingen data, der understøtter brug af ZYTIGA hos denne population.

Der foreligger ingen data om klinisk sikkerhed og virkning af gentagne doser abirateronacetat hos

patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B eller C). Behandling med

ZYTIGA bør overvejes nøje hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, og fordelene bør klart

overstige risikoen hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). ZYTIGA bør ikke anvendes til patienter med

svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Der har været rapporteret om sjældne tilfælde af akut leversvigt og fulminant hepatitis efter

markedsføringen, hvoraf nogle havde dødelig udgang (se pkt. 4.8).

Seponering af kortikosteroider og håndtering af stressende situationer

Forsigtighed tilrådes, og patienterne bør overvåges for adrenokortikal insufficiens, hvis de får stoppet

behandling med prednison eller prednisolon. Hvis ZYTIGA fortsættes efter

kortikosteroidbehandlingen er stoppet, bør patienterne overvåges for symptomer på en forhøjet

mængde mineralokortikoider (se ovenfor).

Hos patienter, der får prednison eller prednisolon, og som er udsat for usædvanligt stress, kan der

opstå behov for en øget dosis kortikosteroider før, under og efter den stressende situation.

Knoglemineraltæthed

Der kan forekomme nedsat knoglemineraltæthed hos mænd med metastaserende avanceret

prostatacancer. Anvendelse af ZYTIGA i kombination med et glukokortikoid kan muligvis øge denne

virkning.

Tidligere anvendelse af ketoconazol

Der kan måske forventes lavere responsrater hos patienter, der tidligere er blevet behandlet med

ketoconazol for prostatacancer.

Hyperglykæmi

Anvendelse af glukokortikoider kan forårsage hyperglykæmi, og blodglucose bør måles hyppigt hos

patienter med diabetes.

Anvendelse sammen med kemoterapi

ZYTIGAs sikkerhed og virkning ved anvendelse sammen med cytotoksisk kemoterapi er ikke klarlagt

(se pkt. 5.1).

Intolerans over for hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption. Lægemidlet indeholder også over 1 mmol (eller 27,2 mg) natrium pr.

dosis på 4 tabletter. Patienter på natrium- eller saltfattig diæt skal tage hensyn hertil.

Potentielle risici

Der kan opstå anæmi og seksuel dysfunktion hos mænd med metastaserende prostatacancer - også hos

mænd i behandling med ZYTIGA.

Påvirkning af skeletmuskulatur

Der er rapporteret tilfælde af myopati og rabdomyolyse hos patienter i behandling med ZYTIGA. De

fleste tilfælde indtraf inden for de første 6 behandlingsmåneder og normaliseredes efter seponering af

ZYTIGA. Forsigtighed tilrådes hos patienter i samtidig behandling med lægemidler, der er sat i

forbindelse med myopati/rabdomyolyse.

Interaktion med andre lægemidler

Medmindre der ikke findes andre behandlingsmuligheder, bør stærke CYP3A4-induktorer undgås

under behandlingen på grund af risiko for nedsat eksponering for abirateron (se pkt. 4.5).

Kombination af abirateron og prednison/prednisolon med Ra-223

Behandling med abirateron og prednison/prednisolon i kombination med Ra-223 er kontraindiceret (se

pkt. 4.3) på grund af en øget risiko for frakturer og en tendens til øget dødelighed blandt patienter med

asymptomatisk eller let symptomatisk prostatacancer som observeret i kliniske forsøg.

Efterfølgende behandling med Ra-223 må ikke påbegyndes før mindst 5 dage efter den sidste

administration af ZYTIGA i kombination med prednison/prednisolon.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fødevarers virkning på abirateronacetat

Administration sammen med føde medfører en signifikant øget absorption af abirateronacetat. Dette

lægemiddels sikkerhed og virkning, når det tages sammen med føde, er endnu ikke klarlagt. Det må

derfor ikke indtages samtidig med føde (se pkt. 4.2 og 5.2).

Interaktion med andre lægemidler

Potentialet for, at andre lægemidler påvirker abirateroneksponeringen

I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie med raske forsøgspersoner, der var blevet

præmedicineret med en potent CYP3A4-induktor rifampicin, givet som 600 mg dagligt i 6 dage,

efterfulgt af en enkelt dosis abirateronacetat på 1.000 mg, faldt abiraterons gennemsnitlige plasma-

med 55 %.

Potente CYP3A4-induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin,

phenobarbital, perikon [Hypericum perforatum]) skal undgås under behandlingen, medmindre der ikke

er andre behandlingsmuligheder.

I et separat klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie med raske forsøgspersoner havde samtidig

administration af ketoconazol, en potent CYP3A4-hæmmer, ingen klinisk relevant indvirkning på

abiraterons farmakokinetik.

Potentialet for, at eksponeringen for andre lægemidler påvirkes

Abirateron hæmmer enzymerne CYP2D6 og CYP2C8, der metaboliserer lægemidler i leveren. I et

studie til bestemmelse af virkningerne af abirateronacetat (plus prednison) efter en enkelt dosis af

CYP2D6-substratet dextromethorphan steg den systemiske eksponering (AUC) for dextromethorphan

ca. med faktor 2,9. AUC

for dextrorphan, dextromethorphans aktive metabolit, steg med ca. 33 %.

Forsigtighed tilrådes ved administration sammen med lægemidler, der aktiveres eller metaboliseres af

CYP2D6 – især lægemidler med et snævert terapeutisk indeks. Det bør overvejes at reducere

doseringen af lægemidler med snævert terapeutisk indeks, der metaboliseres af CYP2D6. Eksempler

på lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6, omfatter metoprolol, propranolol, desipramin,

venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flecainid, codein, oxycodon og tramadol (de sidste tre

lægemidler kræver CYP2D6 ved omdannelse til de aktive analgetiske metabolitter).

I et lægemiddelinteraktionsforsøg med CYP2C8, som blev foretaget med raske forsøgspersoner, blev

AUC for pioglitazon øget med 46 %, og AUC’er for M-III og M-IV, pioglitazons aktive metabolitter,

blev begge formindsket med 10 %, når pioglitazon blev givet sammen med en enkelt dosis på

1.000 mg abirateronacetat. Skønt disse resultater peger på, at der ikke kan forventes klinisk relevante

stigninger i eksponeringen, når ZYTIGA kombineres med lægemidler, som overvejende elimineres af

CYP2C8, skal patienterne overvåges for tegn på toksicitet, hvis et CYP2C8-substrat med et smalt

terapeutisk indeks anvendes samtidigt med ZYTIGA.

Det blev påvist in vitro, at hovedmetabolitterne abirateronsulfat og N-oxidabirateronsulfat hæmmer

den hepatiske optagelsestransportør OATP1B1, og som følge heraf kan øge koncentrationen af

lægemidler, som elimineres af OATP1B1. Der foreligger ingen kliniske data, som bekræfter

transportørbaseret interaktion.

Anvendelse sammen med lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet

Da androgen deprivationsbehandling kan forlænge QT-intervallet, skal der udvises forsigtighed ved

administration af ZYTIGA sammen med lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, eller

lægemidler, der kan inducere torsades de pointes såsom klasse IA-antiarytmika (f.eks. kinidin,

disopyramid) eller klasse III-antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon,

moxifloxacin, antipsykotika osv.

Anvendelse sammen med spironolacton

Spironolacton binder til androgenreceptoren og kan øge koncentrationen af prostataspecifikt antigen

(PSA). Anvendelse sammen med ZYTIGA frarådes (se pkt. 5.1).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder

Der foreligger ingen humane data om anvendelse af ZYTIGA under graviditet, og dette lægemiddel er

ikke beregnet til fertile kvinder.

Kontraception hos mænd og kvinder

Det er ukendt, om abirateron eller dets metabolitter forekommer i sæd. Der bør anvendes kondom,

hvis patienten dyrker sex med en gravid kvinde. Hvis patienten dyrker sex med en fertil kvinde, bør

parret anvende kondom sammen med en anden metode til sikker kontraception. Dyrestudier har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Graviditet

ZYTIGA er ikke beregnet til kvinder og er kontraindiceret hos kvinder, som er eller kan være gravide

(se pkt. 4.3 og 5.3).

Amning

ZYTIGA er ikke beregnet til kvinder.

Fertilitet

Abirateron påvirkede fertiliteten hos han- og hunrotter, men disse virkninger var fuldt reversible (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

ZYTIGA påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

I en analyse af bivirkninger i sammensatte fase 3-studier med ZYTIGA sås følgende bivirkninger hos

≥ 10 % af patienterne: perifert ødem, hypokaliæmi, hypertension, urinvejsinfektion, forhøjet alanin-

aminotransferase og/eller forhøjet aspartat-aminotransferase.

Andre vigtige bivirkninger omfatter hjertelidelser, levertoksicitet, frakturer og allergisk alveolitis.

ZYTIGA kan medføre hypertension, hypokaliæmi og væskeretention som en farmakodynamisk

konsekvens af produktets virkningsmekanisme. I fase 3-studier sås de forventede mineralokortikoide

bivirkninger hyppigere hos patienter, der fik abirateronacetat, end hos patienter, der fik placebo:

henholdsvis hypokaliæmi 18 % vs. 8 %, hypertension 22 % vs. 16 % og væskeretention (perifert

ødem) 23 % vs. 17 %. Hos patienter der fik abirateronacetat, observeredes hypokaliæmi af CTCAE

(version 4.0) grad 3 og 4 hos 6 % og 2 % af patienterne, hypertension af CTCAE (version 4.0) grad 3

og 4 hos henholdsvis 8 % og 5 % af patienterne og væskeretention (perifert ødem) grad 3 og 4

observeredes hos henholdsvis 1 % og 1 % af patienterne. Bivirkningerne af mineralokortikoider kunne

generelt behandles medicinsk. Samtidig anvendelse af et kortikosteroid reducerer incidensen og

sværhedsgraden af disse bivirkninger (se pkt. 4.4).

Bivirkninger opstillet i tabelform

I studier med patienter med metastaserende avanceret prostatacancer, som blev behandlet med en

LHRH-analog, eller som tidligere havde fået foretaget orkiektomi, blev ZYTIGA administreret i en

dosis på 1.000 mg dagligt i kombination med lavdosis prednison eller prednisolon (enten 5 eller 10 mg

dagligt afhængigt af indikationen).

Bivirkninger observeret i kliniske studier og efter markedsføring med ZYTIGA er anført nedenfor

inddelt efter hyppighed. Hyppigheden klassificeres som følger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver hyppighed er bivirkningerne opstillet med faldende sværhedsgrad.

Tabel 1:

Bivirkninger påvist i kliniske studier og efter markedsføring

Systemorganklasse

Bivirkning og hyppighed

Infektioner og parasitære sygdomme

meget almindelige: urinvejsinfektion

almindelig: sepsis

Det endokrine system

ikke almindelige: binyreinsufficiens

Metabolisme og ernæring

meget almindelige: hypokaliæmi

almindelige: hypertriglyceridæmi

Hjerte

almindelige: hjerteinsufficiens*, angina

pectoris, atrieflimren, takykardi

ikke almindelige: anden arytmi

ikke kendt: myokardieinfarkt, QT-forlængelse

(se pkt. 4.4 og 4.5)

Vaskulære sygdomme

meget almindelige: hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum

sjælden: allergisk alveolitis

Mave-tarm-kanalen

meget almindelige: diaré

almindelige: dyspepsi

Lever og galdeveje

meget almindelige: forhøjet ALAT og/eller

forhøjet ASAT

sjælden: fulminant hepatitis, akut leversvigt

Hud og subkutane væv

almindelige: udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

ikke almindelige: myopati, rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

almindelige: hæmaturi

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

meget almindelige: perifert ødem

Traumer, forgiftninger og behandlings-

komplikationer

almindelige: frakturer**

Hjerteinsufficiens omfatter også kongestiv hjerteinsufficiens, nedsat funktion af venstre ventrikel og nedsat

uddrivningsfraktion

** Frakturer omfatter osteoporose og alle former for fraktur med undtagelse af patologiske frakturer

Spontane indberetninger efter markedsføring

Forhøjet ALAT og/eller forhøjet ASAT omfatter forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aspartat-aminotransferase

og unormal leverfunktion.

Følgende CTCAE (version 4.0) grad 3-bivirkninger opstod hos patienter, der fik abirateronacetat:

hypokaliæmi 5 %; urinvejsinfektion 2 %;. forhøjet ALAT og/eller forhøjet ASAT 4 %; hypertension

6 %, frakturer 2 %, perifert ødem, hjerteinsufficiens og atrieflimren alle 1 %. CTCAE (version 4.0)

grad 3-hypertriglyceridæmi og angina pectoris forekom hos < 1 % af patienterne. CTCAE (version

4.0) grad 4 urinvejsinfektion, forhøjet alanin-aminotransferase og/eller forhøjet aspartat-

aminotransferase, hypokaliæmi, hjerteinsufficiens, atrieflimren og frakturer forekom hos < 1 % af

patienterne.

Der sås en højere forekomst af hypertension og hypokaliæmi hos den hormonfølsomme population

(studie 3011). Hypertension blev rapporteret hos 36,7 % af patienterne i den hormonfølsomme

population (studie 3011) sammenlignet med henholdsvis 11,8 % og 20,2 % i studierne 301 og 302.

Hypokaliæmi sås hos 20,4 % af patienterne i den hormonfølsomme population (studie 3011)

sammenlignet med henholdsvis 19,2 % og 14,9 % i studierne 301 og 302).

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkningerne var højere i subgrupperne af patienter med ECOG2

i performancestatusgrad ved baseline såvel som hos ældre patienter (≥ 75 år).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Kardiovaskulære reaktioner

De 3 fase 3-studier ekskluderede patienter med ukontrolleret hypertension, klinisk signifikant

hjertesygdom udtrykt som myokardieinfarkt, arterielle trombotiske hændelser i de seneste 6 måneder,

svær eller ustabil angina pectoris, NYHA-klasse III eller IV hjerteinsufficiens (studie 301) eller klasse

II til IV hjerteinsufficiens (studie 3011 og 302) eller uddrivningsfraktion < 50 %. Alle patienter, der

indgik i studiet, uanset om de fik aktiv behandling eller placebo, blev samtidig behandlet med

androgen deprivationsbehandling, hovedsageligt i form af LHRH-analog, som har en mulig påvirkning

af diabetes, myokardieinfarkt, cerebrovaskulært attak og pludselig hjertedød. Forekomsten af

kardiovaskulære bivirkninger i fase 3-studierne med patienter, der fik abirateronacetat, versus

patienter, der fik placebo, var følgende: atrieflimren 2,6 % vs. 2,0 %, takykardi 1,9 % vs. 1,0 %, angina

pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, hjerteinsufficiens 0,7 % vs. 0,2 % og arytmi 0,7 % vs. 0,5 %.

Levertoksicitet

Hepatotoksicitet med forhøjet ALAT, ASAT og total bilirubin er forekommet hos patienter i

behandling med abirateronacetat. På tværs af de fase 3 kliniske studier blev der rapporteret

hepatotoksicitet af grad 3 og 4 (f.eks. stigning i ALAT eller ASAT til > 5 x ULN eller stigning i

bilirubin til > 1,5 x ULN) hos ca. 6 % af de patienter, som fik abirateronacetat, typisk i de første

3 måneder efter indledning af behandlingen. I studie 3011 sås hepatotoksicitet af grad 3 eller 4 hos

8,4 % af de patienter, der blev behandlet med ZYTIGA. Hos ti af de patienter, der fik ZYTIGA, blev

behandlingen seponeret på grund af hepatotoksicitet, to havde hepatotoksicitet af grad 2, seks havde

hepatotoksicitet af grad 3, og to havde hepatotoksicitet af grad 4. Ingen patienter døde af

hepatotoksicitet i studie 3011. I de fase 3 kliniske studier var de patienter, som havde forhøjet ALAT

eller ASAT ved baseline, mere tilbøjelige til at få forhøjede leverfunktionsprøver end dem, som havde

normale værdier ved start. Ved observation af enten forhøjet ALAT eller ASAT > 5 x ULN eller

forhøjet bilirubin > 3 x ULN blev abirateronacetat-behandlingen midlertidigt eller permanent afbrudt.

I to tilfælde sås markante stigninger i leverfunktionsprøver (se pkt. 4.4). De to patienter med normal

leverfunktion ved baseline fik forhøjet ALAT eller ASAT på 15-40 x ULN og forhøjet bilirubin på

2-6 x ULN. Efter seponering af behandlingen normaliseredes leverfunktionsprøverne hos begge

patienter, og den ene patient genoptog behandlingen, uden at forhøjelserne indtraf igen. I studie 302

blev der observeret grad 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-forhøjelser hos 35 (6,5 %) af de patienter, der

blev behandlet med abirateronacetat. Aminotransferaseforhøjelserne forsvandt hos alle undtagen

3 patienter (2 med multiple levermetastaser og 1 med ASAT-forhøjelse cirka 3 uger efter sidste

abirateronacetat-dosis). I de fase 3 kliniske studier blev seponering på grund af ALAT- og ASAT-

stigning eller unormal leverfunktion rapporteret hos 1,1 % af de patienter, der fik abirateronacetat, og

hos 0,6 % af de patienter, der fik placebo. Der blev ikke rapporteret dødsfald forårsaget af

levertoksicitet.

I kliniske studier begrænsedes risikoen for hepatotoksicitet ved at udelukke patienter med baseline

hepatitis eller signifikante unormale leverfunktionstest. Studie 3011 ekskluderede patienter med

baseline-ALAT og -ASAT ≥ 2,5 x ULN, bilirubin ≥ 1,5 x ULN, eller med aktiv eller symptomatisk

viral hepatitis eller kronisk leversygdom, ascites eller blødningssygdom sekundært til hepatisk

dysfunktion. 301-studiet ekskluderede patienter med baseline-ALAT og -ASAT ≥ 2,5 x ULN, hvis der

ikke forekom levermetastaser, og > 5 x ULN ved forekomst af levermetastaser. Studie 302 inkluderede

ikke patienter med levermetastaser, og patienter med baseline-ALAT og -ASAT ≥ 2,5x ULN blev

ekskluderet. Anormale leverfunktionsprøver, der udvikledes hos patienter, der deltog i kliniske studier,

blev håndteret konsekvent, ved at kræve seponering af behandlingen, og udelukkende tillade

genoptagelse af behandlingen, hvis leverfunktionsprøverne faldt til patientens baselineværdier (se

pkt. 4.2). Hos patienter med forhøjet ALAT eller ASAT > 20 x ULN blev behandlingen ikke

genoptaget. Sikkerheden ved at genoptage behandlingen hos disse patienter er ikke klarlagt.

Mekanismen bag hepatotoksicitet er ikke klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med overdosering med ZYTIGA hos mennesker.

Der findes intet specifikt antidot. I tilfælde af overdosering skal behandlingen afbrydes, og generel

understøttende behandling institueres med overvågning af patienten for arytmi, hypokaliæmi samt

symptomer på væskeretention. Leverfunktionen bør også kontrolleres.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Endokrin terapi, andre hormonantagonister og lignende stoffer,

ATC-kode: L02BX03

Virkningsmekanisme

Abirateronacetat (ZYTIGA) konverteres in vivo til abirateron – en androgen biosyntese-hæmmer. Helt

specifikt er abirateron en selektiv hæmmer af enzymet 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Dette

enzym eksprimeres under og er nødvendigt for androgen biosyntese i tumorvæv i testikler, binyrer og

prostata. CYP17 katalyserer konverteringen af henholdsvis pregnenolon og progesteron til

testosteron-forstadierne DHEA og androstenedion ved hjælp af 17α-hydroxylering og spaltning af

C17,20-bindingen. CYP17-hæmning medfører også øget produktion af mineralokortikoid i binyrerne

(se pkt. 4.4).

Androgen-følsomme prostatakarcinomer responderer på behandling, der nedsætter androgenniveauet.

Androgen deprivationsbehandling såsom behandling med LHRH-analog eller orkiektomi, nedsætter

produktion af androgen i testiklerne, men påvirker ikke androgenproduktion i binyrerne eller i

tumoren. Behandling med ZYTIGA nedsætter serum-testosteron til et ikke-påviseligt niveau (målt

med kommercielle kvantitative bestemmelser), når det gives sammen med LHRH-analoger (eller

orkiektomi).

Farmakodynamisk virkning

ZYTIGA nedsætter serum-testosteron og andre androgener til lavere koncentrationer, end der opnås

ved hjælp af LHRH-analoger alene eller med orkiektomi. Det skyldes den selektive hæmning af

CYP17-enzymet, som er nødvendig for androgen-biosyntesen. PSA fungerer som biomarkør hos

patienter med prostatacancer. I et klinisk fase 3-studie med patienter, som oplevede behandlingssvigt

af tidligere kemoterapi med taxaner, blev der set et fald på mindst 50 % fra PSA-værdier ved baseline

hos 38 % af de patienter, der fik abirateronacetat, versus 10 % af de patienter der fik placebo.

Klinisk virkning og sikkerhed

ZYTIGAs virkning blev klarlagt i tre randomiserede, placebokontrollerede, kliniske

fase 3-multicenterstudier (studie 3011, 302 og 301) med patienter med mHSPC og mCRPC.

Studie 3011 omfattede patienter, der var nydiagnosticerede (inden for 3 måneder før randomiseringen)

med mHSPC, hvor højrisikofaktorer indgik i patienternes prognose. En højrisikoprognose var

defineret som en prognose med mindst 2 af følgende 3 risikofaktorer: (1) Gleason-score på ≥ 8; (2)

tilstedeværelse af 3 eller flere læsioner på knoglescanning; (3) tilstedeværelse af målbar visceral

(lymfeknudesygdom var ekskluderet) metastase. I den aktive arm blev ZYTIGA administreret i en

dosis på 1000 mg dagligt i kombination med lavdosis prednison 5 mg en gang dagligt udover ADT

(LHRH-agonist eller orkiektomi), som var standardbehandlingen. Patienter i kontrolarmen fik ADT og

placebo for både ZYTIGA og prednison.

Studie 302 omfattede docetaxel-naive patienter, mens studie 301 omfattede patienter, der tidligere

havde fået docetaxel. Patienterne var i behandling med en LHRH-analog eller var tidligere

orkiektomerede. I den aktive behandlingsarm blev ZYTIGA administreret i en dosis på 1000 mg

dagligt i kombination med lavdosis prednison eller prednisolon 5 mg to gange dagligt.

Kontrolpatienterne fik placebo og lavdosis prednison eller prednisolon 5 mg to gange dagligt.

Ændringer i PSA-serumkoncentration i sig selv medfører ikke altid kliniske fordele. Derfor

anbefaledes det i alle studier, at patienterne fortsatte med deres studiebehandling, indtil ophørskriteriet

var opfyldt som angivet herunder for hvert studie.

I ingen af de tre studier var anvendelse af spironolacton tilladt, eftersom spironolacton binder til

androgenreceptoren og kan øge PSA-koncentrationen.

Studie 3011 (patienter med nydiagnosticeret mHSPC med høj risiko)

I studie 3011 (n=1199) var medianalderen for de deltagende patienter 67 år. Efter race var antallet af

patienter, der blev behandlet med ZYTIGA, 832 (69,4 %) kaukasiere, 246 (20,5 %) asiater, 25 (2,1 %)

sorte eller afrikanske amerikanere, 80 (6,7 %) andre, 13 (1,1 %) ukendt/ikke oplyst og 3 (0,3 %)

amerikanske indianere eller indfødte fra Alaska. ECOG-performancestatus var 0 eller 1 for 97 % af

patienterne. Patienter med kendt hjernemetastase, ukontrolleret hypertension, signifikant hjertesygdom

eller NYHA-klasse II-IV hjerteinsufficiens blev ekskluderet. Patienter, der var blevet behandlet med

tidligere farmakoterapi, stråleterapi eller operation af metastaserende prostatacancer blev ekskluderet

med undtagelse af ADT i op til 3 måneder eller 1 forløb med palliativ stråling eller kirurgisk

behandling af symptomer som følge af metastaserende sygdom. Co-primære effektendepunkter var

samlet overlevelse (OS) og radiografisk progressionsfri overlevelse (rPFS). Medianen for smertescore

ved baseline i Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) var 2,0 i både behandlings- og

placebogruppen. Ud over de co-primære endepunkter blev behandlingens fordele også evalueret vha.

tid indtil knoglerelateret hændelse (SRE), tid indtil efterfølgende behandling af prostatacancer, tid

indtil påbegyndelse af kemoterapi, tid indtil smerte progression og tid indtil PSA-progression.

Behandlingen fortsatte indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke, forekomst af

uacceptabel toksicitet eller dødsfald.

Radiografisk progressionsfri overlevelse blev defineret som tiden fra randomisering til forekomst af

radiografisk progression eller død uanset årsag. Radiografisk progression omfattede progression ved

knoglescanning (i henhold til modificeret PCWG2) eller progression af bløddelslæsioner ved CT- eller

MRI-scanning (i henhold til RECIST 1.1).

Der blev observeret en signifikant forskel i rPFS mellem de 2 behandlingsgrupper (se tabel 2 og

figur 1).

Tabel 2:

Radiografisk progressionsfri overlevelse - stratificeret analyse; intent-to-treat-

population (studie PCR3011)

AA-P

Placebo

Randomiserede forsøgspersoner

Hændelse

239 (40,0 %)

354 (58,8 %)

Censureret

358 (60,0 %)

248 (41,2 %)

Tid til hændelse (måneder)

Median (95 % KI)

33,02 (29,57, NE)

14,78 (14,69; 18,27)

Interval

(0,0+, 41,0+)

(0,0+, 40,6+)

p-værdi

< 0,0001

Hazard ratio (95 % KI)

0,466 (0,394; 0,550)

Note: += Censureret observation, NE= ikke evaluerbar. Der er taget højde for den radiografiske progression og dødsfald i

definitionen af rPFS-hændelsen. AA-P=forsøgspersoner, der fik abirateronacetat og prednison.

p-værdien er fra en log-rank-test stratificeret ud fra ECOG PS-score (0/1 eller 2) og visceral læsion (ja eller nej).

Hazard ratio er fra en stratificeret proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 indikerer en fordel for AA-P

Figur 1:

Kaplan-Meier-afbildning af radiografisk progressionsfri overlevelse; intent-to-treat-

population (studie PCR3011)

Der observeredes en statistisk signifikant forbedring i OS til fordel for AA-P plus ADT med en 38 %

reduktion i risiko for død sammenlignet med placebo plus ADT (HR=0,621; 95 % KI: 0,509: 0,756;

p < 0,0001), hvilket er på den anden side af den på forhånd specificerede stopgrænse for OS på 0,010

ved interimanalyse 1 (se tabel 3 og figur 2).

Tabel 3:

Samlet overlevelse, stratificeret analyse; intent-to-treat-population (studie

PCR3011)

AA-P

Placebo

Randomiserede forsøgspersoner

Hændelse

169 (28,3 %)

237 (39,4 %)

Censureret

428 (71,7 %)

365 (60,6 %)

Samlet overlevelse (måneder)

Median (95 % KI)

NE (NE, NE)

34,73 (33,05, NE)

Interval

(0,1, 43,5+)

(1,4+, 43,5+)

p-værdi

< 0,0001

Hazard ratio (95 % KI)

0,621 (0,509; 0,756)

Note: +=Censureret observation, NE= ikke evaluerbar AA-P=forsøgspersoner, der fik abirateronacetat og prednison.

p-værdien er fra en log-rank-test stratificeret ud fra ECOG PS-score (0/1 eller 2) og visceral læsion (ja eller nej).

Hazard ratio er fra en stratificeret proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 indikerer en fordel for AA-P

% forsøgspersoner uden progression eller død

Måneder fra randomisering

Forsøgspersoner med risiko

Abirateronacetat

Abirateronacetat

Figur 2:

Kaplan-Meier-afbildning af samlet overlevelse; intent-to-treat-population (studie

PCR3011)

Analyser af subgrupperne gav en konsistent indikation af en fordel ved behandling med ZYTIGA.

Behandlingseffekten af AA-P på rPFS og OS i alle på forhånd specificerede subgrupper var gunstig og

svarede til den samlede studiepopulation, bortset fra subgruppen med en ECOG-score på 2, hvor der

ikke sås en tendens til en behandlingsfordel; men det lille antal patienter (n=40) begrænser muligheden

for en relevant konklusion.

Ud over de observerede forbedringer i samlet overlevelse og rPFS blev der påvist en fordel for

ZYTIGA vs. placebo i alle prospektivt definerede sekundære endepunkter på følgende måde:

Tid til knoglerelateret hændelse (SRE): Risikoen for knoglerelaterede hændelser blev reduceret med

30 % (HR = 0,703; 95 % KI: [0,539, 0,916], p = 0,0086). Mediantiden til SRE er ikke opnået i

ZYTIGA- eller placeboarmen i studiet.

Tid til PSA-progression baseret på PCWG2-kriterier: Mediantiden til PSA-progression var

33,2 måneder for patienter, der fik ZYTIGA, og 7,4 måneder for patienter, der fik placebo

(HR = 0,299; 95 % KI: [0,255, 0,352], p < 0,0001).

Tid til efterfølgende behandling: På tidspunktet for interimanalysen var mediantiden til

efterfølgende behandling ikke nået hos patienter, der fik ZYTIGA, og den var 21,6 måneder for

patienter, der fik placebo (HR = 0,415; 95 % KI: [0,346, 0,497], p < 0,0001).

Tid til påbegyndelse af kemoterapi: Mediantiden til påbegyndelse af kemoterapi blev ikke nået for

patienter, der fik ZYTIGA, og var 38,9 måneder for patienter, der fik placebo (HR = 0,443; 95 % KI:

[0,349, 0,561], p < 0,0001).

Tid til smerteprogression: Mediantiden til smerteprogression blev ikke nået for patienter, der fik

ZYTIGA, og var 16,6 måneder for patienter, der fik placebo (HR = 0,695; 95 % KI: [0,583, 0,829],

p < 0,0001).

% overlevelse af forsøgspersoner uden død

Måneder fra randomisering

Forsøgspersoner med risiko

Abirateronacetat

Abirateronacetat

Størstedelen af de eksplorative endepunkter indikerede en fordel ved behandling med abirateronacetat

og prednison (AA-P) i forhold til placebo.

Studie 302 (kemoterapinaive patienter)

Dette studie omfattede patienter, som ikke tidligere havde fået kemoterapi, og som var

asymptomatiske eller havde lettere symptomer, og som endnu ikke havde et klinisk behov for

kemoterapi. En score på 0-1 på Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) for værste smerte i løbet af

de seneste 24 timer ansås som asymptomatisk, mens en score på 2-3 ansås som lettere symptomatisk.

I studie 302 (n=1088) var medianalderen 71 år for patienter, der blev behandlet med ZYTIGA plus

prednison eller prednisolon, og 70 år for patienter, der blev behandlet med placebo plus prednison

eller prednisolon. Efter race var antallet af patienter, der blev behandlet med ZYTIGA, 520 (95,4 %)

kaukasiere, 15 (2,8 %) sorte, 4 (0,7 %) asiatere og andre 6 (1,1 %). Eastern Cooperative Oncology

Group- (ECOG-) performance status var 0 for 76 % patienter og 1 for 24 % patienter i begge arme.

50 % af patienterne havde kun knoglemetastaser, yderligere 31 % patienter havde knogle- og bløddels-

eller lymfekirtelmetastaser, og 19 % af patienterne havde kun bløddels- eller lymfekirtelmetastaser.

Patienter med viscerale metastaser blev ekskluderet. Co-primære effektendepunkter var samlet

overlevelse og radiografisk progressionsfri overlevelse (rPFS). Ud over de co-primære endepunkter

blev behandlingens fordele også evalueret vha. tiden indtil brug af opiat mod cancersmerter, tiden

indtil påbegyndelse af cytotoksisk kemoterapi, tiden indtil forværring af ECOG-performancescore

med ≥ 1 point og tiden indtil PSA-progression baseret på Prostata Cancer Working Group-2

(PCWG2-) kriterier. Studiebehandlingen blev seponeret på det tidspunkt, hvor der var utvetydig

klinisk progression. Efter investigators valg kunne behandlingen også seponeres på tidspunktet for

bekræftet radiografisk progression.

Radiografisk progressionsfri overlevelse (rPFS) blev evalueret vha. brug af sekventielle billedstudier

som defineret af PCWG2-kriterier (for knoglelæsioner) og modificerede Response Evaluation Criteria

In Solid Tumors (RECIS-) kriterier (for bløddelslæsioner). Analyser af rPFS benyttede centralt opgjort

radiografisk evaluering af progression.

Ved den planlagte rPFS-analyse var der 401 hændelser. 150 (28 %) patienter behandlet med ZYTIGA

og 251 (46 %) patienter behandlet med placebo havde radiografisk tegn på progression eller var døde.

Der blev observeret en signifikant forskel i rPFS mellem de 2 behandlingsgrupper (se tabel 4 og

figur 3).

Tabel 4:

Studie 302: Radiografisk progressionsfri overlevelse hos patienter behandlet med

enten ZYTIGA eller placebo i kombination med prednison eller prednisolon plus

LHRH-analog eller tidligere orkiektomi

ZYTIGA

(N=546)

Placebo

(N=542)

Radiografisk progressionsfri

overlevelse (rPFS)

Progression eller død

150 (28 %)

251 (46 %)

Median rPFS i måneder

(95 % KI)

Ikke nået

(11,66; NE)

(8,12; 8,54)

p-værdi*

< 0,0001

Hazard ratio** (95 % KI)

0,425 (0,347; 0,522)

NE= ikke estimeret

p-værdi er beregnet fra en log-rank test stratificeret ved baseline-ECOG-score (0 eller 1)

** Hazard ratio < 1 indikere en fordel for ZYTIGA

Figur 3:

Kaplan Meier kurver af radiografisk progressionsfri overlevelse hos patienter, der

er behandlet med enten ZYTIGA eller placebo i kombination med prednison eller

prednisolon plus LHRH-analoger eller tidligere orkiektomi

AA=ZYTIGA

Data fra forsøgspersoner blev dog fortsat indsamlet til og med datoen for den anden interimanalyse af

samlet overlevelse (OS). Investigators radiografiske evaluering af rPFS udført som en opfølgende

sensibilitetsanalyse ses i tabel 5 og figur 4.

607 forsøgspersoner havde radiografisk progression eller døde: 271 (50 %) i abirateronacetatgruppen

og 336 (62 %) i placebogruppen. Behandling med abirateronacetat reducerede risikoen for

radiografisk progression eller død med 47 % sammenlignet med placebo (HR=0,530; 95 % KI:

[0,451; 0,623]; p < 0,0001). Median-rPFS var 16,5 måneder i abirateronacetat-gruppen og 8,3 måneder

i placebogruppen.

Tabel 5:

Studie 302: Radiografisk progressionsfri overlevelse hos patienter behandlet med

enten ZYTIGA eller placebo i kombination med prednison eller prednisolon plus

LHRH-analog eller tidligere orkiektomi (ved den anden interimanalyse af OS-

investigators vurdering)

ZYTIGA

(N=546)

Placebo

(N=542)

Radiografisk progressionsfri

overlevelse (rPFS)

Progression eller død

271 (50 %)

336 (62 %)

Median-rPFS i måneder

(95 % KI)

16,5

(13,80; 16,79)

(8,05; 9,43)

p-værdi*

< 0,0001

Hazard ratio** (95 % KI)

0,530 (0,451; 0,623)

p-værdi er beregnet fra en log-rank test stratificeret ved baseline-ECOG-score (0 eller 1)

** Hazard ratio < 1 indikere en fordel for ZYTIGA

Figur 4:

Kaplan Meier-kurver af radiografiske progressionsfri overlevelse hos patienter

behandlet med enten ZYTIGA eller placebo i kombination med prednison eller

prednisolon plus LHRH-analog eller tidligere orkiektomi (ved den anden

interimanalyse af OS-investigators vurdering)

AA=ZYTIGA

Der blev udført en planlagt interimanalyse af OS, efter at der var observeret 333 dødsfald. Studiet var

ublindet baseret på størrelsesordenen af observeret klinisk nytte, og patienterne i placebogruppen blev

tilbudt behandling med ZYTIGA. Samlet overlevelse var længere med ZYTIGA end med placebo med

en 25 % reduktion af dødsrisiko (HR = 0,752; 95 % KI: [0,606; 0,934]; p=0,0097), men data for OS

var ikke modne, og interimresultaterne opfyldte ikke den på forhånd specificerede stopgrænse for

statistisk signifikans (se tabel 6). Overlevelse blev fortsat fulgt efter denne interimanalyse.

Den planlagte endelige analyse af OS blev gennemført, efter at der var observeret 741 dødsfald

(median opfølgningstid var 49 måneder). 65 % (354 af 546) af de patienter, der var blevet behandlet

med ZYTIGA, sammenlignet med 71 % (387 af 542) af patienterne i placeboarmen, var døde. Der

påvistes en statistisk signifikant OS-fordel i den ZYTIGA-behandlede gruppe med en 19,4 %

reduktion i risiko for død (HR=0,806; 95 % KI: [0,697; 0,931]; p=0,0033) og en forbedring af median

OS på 4,4 måneder (ZYTIGA 34,7 måneder, placebo 30,3 måneder) (se tabel 6 og figur 5). Denne

forbedring påvistes, selv om 44 % af patienterne i placeboarmen efterfølgende fik ZYTIGA.

Tabel 6:

Studie 302: Samlet overlevelse hos patienter behandlet med enten ZYTIGA eller

placebo i kombination med prednison eller prednisolon plus LHRH-analog eller

tidligere orkiektomi.

ZYTIGA

(N=546)

Placebo

(N=542)

Interim overlevelsesanalyse

Dødsfald (%)

147 (27 %)

186 (34 %)

Median overlevelse (i måneder)

(95 % KI)

Ikke nået

(NE; NE)

27,2

(25,95; NE)

p-værdi*

0,0097

Hazard ratio** (95 % KI)

0,752 (0,606; 0,934)

Endelig overlevelsesanalyse

Dødsfald (%)

354 (65 %)

387 (71 %)

Median samlet overlevelse (i

måneder) (95 % KI)

34,7 (32,7; 36,8)

30,3 (28,7; 33,3)

p-værdi*

0,0033

Hazard ratio** (95 % KI)

0,806 (0,697; 0,931)

NE= Ikke estimeret

p-værdi er beregnet fra en log-rank test stratificeret ved baseline-ECOG-score (0 eller 1)

** Hazard ratio < 1 indikere en fordel for ZYTIGA

Figur 5:

Kaplan Meier overlevelseskurver for patienter behandlet med enten ZYTIGA eller

placebo i kombination med prednison eller prednisolon plus LHRH-analog eller

tidligere orkiektomi, endelig analyse

AA=ZYTIGA

Ud over de observerede forbedringer i samlet overlevelse og rPFS blev der demonstreret gavn af

ZYTIGA vs. placebo i alle sekundære endepunkter på følgende måde:

Tid til PSA-progression baseret på PCWG-kriterier: Mediantiden til PSA-progression var 11,1

måneder for patienter, der fik ZYTIGA, og 5,6 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,488;

95 % KI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Tiden til PSA-progression var omtrent fordoblet med ZYTIGA-

behandling (HR=0,488). Andelen af forsøgspersoner med bekræftet PSA-respons var højere i

ZYTIGA-gruppen end i placebogruppen (62 % vs. 24 %); p < 0,0001). Blandt forsøgspersoner med

registrerbar bløddelssygdom blev der set signifikant flere tilfælde af fuldstændigt eller delvist

tumorrespons med ZYTIGA-behandling.

Tiden indtil anvendelse af opiat mod cancersmerter: Mediantiden indtil brug af opiat mod

prostatacancersmerter på tidspunktet for den endelige analyse var 33,4 måneder for patienter, der fik

ZYTIGA, og 23,4 måneder for patienter, der fik placebo (HR =0,721; 95 % KI [0,614; 0,846],

p < 0,0001).

Tiden indtil påbegyndelse af cytotoksisk kemoterapi: Mediantiden indtil påbegyndelse af cytotoksisk

kemoterapi var 25,2 måneder for patienter, der fik ZYTIGA, og 16,8 måneder for patienter, der fik

placebo (HR=0,580; 95 % KI: [0,487; 0,69], p < 0,0001).

Tiden indtil forringelse af ECOG-performancescore med ≥ 1 point: Mediantiden indtil forringelse af

ECOG-performancescore med ≥ 1 point var 12,3 måneder for patienter, der fik ZYTIGA, og

10,9 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,821); 95 % KI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Følgende studieendepunkter demonstrerede en statistisk signifikant fordel ved ZYTIGA-behandling:

Objektivt respons: Objektivt respons var defineret som den andel af forsøgspersoner med registrerbare

sygdomme, der opnåede et fuldstændigt eller delvist respons ifølge RECIST-kriterier (baseline-

lymfeknudestørrelse skulle være over ≥ 2 cm for at blive anset for en target-læsion). Andelen af

forsøgspersoner med registrerbar sygdom ved baseline, som havde et objektivt respons, var 36 % i

ZYTIGA-gruppen og 16 % i placebogruppen (p < 0,0001).

Smerter: Behandling med ZYTIGA reducerede risikoen for gennemsnitlig

smerteintensitetetsprogression med 18 % sammenlignet med placebo (p=0,0490). Mediantiden til

progression var 26,7 måneder i ZYTIGA-gruppen og 18,4 måneder i placebogruppen.

Tid til forringelse af FACT-P (samlet score): Behandling med ZYTIGA reducerede risikoen for

forringelse af FACT-P (samlet score) med 22 % sammenlignet med placebo (p=0,0028). Mediantiden

til forringelse af FACT-P (samlet score) var 12,7 måneder i ZYTIGA-gruppen og 8,3 måneder i

placebogruppen.

Studie 301 (patienter som tidligere var behandlet med kemoterapi)

Studie 301 omfattede patienter, som tidligere havde fået docetaxel. Det blev ikke krævet, at patienter

skulle vise sygdomsprogression på docetaxel, da toksicitet fra denne kemoterapi kan have ført til

seponering. Patienter blev fastholdt på studiemedicin, indtil der var PSA-progression (bekræftet 25 %

stigning over patientens baseline/nadir) sammen med protokoldefineret radiografisk progression og

symptomatisk eller klinisk progression. Patienter, der tidligere havde fået ketoconazol for

prostatacancer, blev ekskluderet fra dette studie. Det primære effektendepunkt var total overlevelse.

Median alder for de deltagende patienter var 69 år (interval 39-95). Opstillet efter race fordelte

patienterne, som fik ZYTIGA, sig med 737 (93,2 %) kaukasiere, 28 (3,5 %) sorte, 11 (1,4 %) asiater

og 14 (1,8 %) andre racer. 11 % af de deltagende patienter havde en ECOG-performancescore på 2.

70 % havde radiografisk dokumenteret sygdomsprogression med eller uden PSA-progression. 70 %

var tidligere behandlet med cytostatika, 30 % havde fået to sådanne behandlinger. Levermetastaser

forekom hos 11 % af de patienter, der fik ZYTIGA.

I en planlagt analyse udført efter observation af 552 dødsfald var 42 % (333 ud af 797) af de patienter,

der fik ZYTIGA, sammenlignet med 55 % (219 ud af 398) af de patienter, der fik placebo, afgået ved

døden. Der sås en statistisk signifikant forbedring i den mediane samlede overlevelse hos patienter, der

blev behandlet med ZYTIGA (se tabel 7).

Tabel 7:

Samlet overlevelse hos patienter i behandling med enten ZYTIGA eller placebo i

kombination med prednison eller prednisolon plus LHRH-analog- eller tidligere

orkiektomi

ZYTIGA

(N=797)

Placebo

(N=398)

Analyse af primær overlevelse

Død (%)

333 (42 %)

219 (55 %)

Median overlevelse (måneder)

(95 % KI)

14,8 (14,1; 15,4)

10,9 (10,2; 12,0)

p-værdi

0,0001

Hazard ratio (95 % KI)

0,646 (0,543; 0,768)

Opdateret analyse af overlevelse

Død (%)

501 (63 %)

274 (69 %)

Median overlevelse (måneder)

(95 % KI)

15,8

(14,8; 17,0)

11,2

(10,4; 13,1)

Hazard ratio (95 % KI)

0,740 (0,638; 0,859)

p-værdien er beregnet vha. log-rank-test stratificeret ud fra ECOG-score for funktionsklasse (0-1 vs. 2), smerte-score

(ja vs. nej), antal tidligere kemoterapiforløb (1 vs. 2) og type sygdomsprogression (kun PSA vs. radiografi).

Hazard ratio er beregnet ud fra en stratificeret proportional hazards model. En hazard ratio

1 indikerer en fordel for

ZYTIGA

Ved samtlige tidspunkter i evalueringen efter de første få måneders behandling var en højere andel af

de patienter, der fik ZYTIGA, fortsat i live sammenlignet med andelen af patienter, der fik placebo (se

figur 6).

Figur 6:

Kaplan Meier-overlevelseskurver for patienter, der fik enten ZYTIGA eller placebo

i kombination med prednison eller prednisolon plus LHRH-analog eller tidligere

orkiektomi

AA=ZYTIGA

Analyser af overlevelse i subgrupperne viste, at overlevelse konsekvent faldt ud til fordel for

behandling med ZYTIGA (se figur 7).

Figur 7:

Samlet overlevelse fordelt på subgrupper: hazard ratio og 95 % konfidensinterval

AA=ZYTIGA. BPI=Brief Pain Inventory. KI=konfidensinterval. ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group-

funktionsscore. HR=hazard ratio; NE=ikke evaluerbar.

Ud over den observerede forbedring i samlet overlevelse faldt alle sekundære endepunkter i studiet ud

til fordel for ZYTIGA og var statistisk signifikante efter justering for multiple testing på følgende

måde:

Patienter, der fik ZYTIGA, opnåede en signifikant højere total PSA-responsrate (defineret som

reduktion fra baseline ≥ 50 %), sammenlignet med patienter, der fik placebo, 38 % vs. 10 %,

p < 0,0001.

Median tid til PSA-progression var 10,2 måneder for patienter, der blev behandlet med ZYTIGA, og

6,6 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,580; 95 % KI: [0,462; 0,728]; p < 0,0001).

Median radiografisk progressionsfri overlevelse var 5,6 måneder for patienter, der blev behandlet med

ZYTIGA, og 3,6 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,673; 95 % KI: [0,585; 0,776];

p < 0,0001).

Smerter

Andelen af patienter med smertelindring var statistisk signifikant højere i ZYTIGA-gruppen end i

placebo-gruppen (44 % vs. 27 %, p=0,0002). En responder i forhold til smertelindring defineredes som

en patient, som opnåede mindst 30 % reduktion fra baseline i BPI-SF-score for værste smerteintensitet

i løbet af de seneste 24 timer uden samtidig øgning i scoren for analgetikaforbrug observeret ved to

konsekutive evalueringer med fire ugers mellemrum. Kun patienter med smertescore ved baseline ≥ 4

og mindst én smertescore efter baseline blev analyseret (N=512) for smertelindring.

En lavere andel af patienter behandlet med ZYTIGA fik smerteprogression sammenlignet med

patienter, der fik placebo, efter henholdsvis 6 (22 % vs. 28 %), 12 (30 % vs. 38 %) og 18 måneder

(35 % vs. 46 %). Smerteprogression defineredes som en stigning fra baseline på ≥ 30 % i

BPI-SF-score for værste smerteintensitet i løbet af de forudgående 24 timer, uden at der blev

observeret et fald i brug af analgetika ved to konsekutive besøg, eller en stigning på ≥ 30% i brug af

analgetika observeret ved to konsekutive besøg. Tiden til smerteprogression ved den 25. percentil var

7,4 måneder i ZYTIGA-gruppen versus 4,7 måneder i placebo-gruppen.

Knoglerelaterede hændelser

En mindre andel af patienter i ZYTIGA-gruppen havde knoglerelaterede hændelser sammenlignet med

placebo-gruppen efter 6 måneder (18 % vs. 28 %), 12 måneder (30 % vs. 40 %), og 18 måneder (35 %

vs. 40 %). Tiden til første knoglerelaterede hændelse ved 25. percentilen i ZYTIGA-gruppen var

dobbelt så lang som i kontrolgruppen efter 9,9 måneder versus 4,9 måneder. En knoglerelateret

hændelse defineredes som en patologisk fraktur, krompression af rygsøjlen, palliativ strålebehandling

af knogler eller knoglekirurgi.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med ZYTIGA i alle undergrupper af den pædiatriske population med avanceret prostatacancer. Se pkt.

4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter administration af abirateronacetat blev farmakokinetikken af abirateron og abirateronacetat

undersøgt hos raske forsøgspersoner, patienter med metastaserende avanceret prostatacancer og

forsøgspersoner uden cancer med nedsat lever- eller nyrefunktion. Abirateronacetat konverteres

hurtigt in vivo til abirateron, der hæmmer biosyntesen af androgener (se pkt. 5.1).

Absorption

Efter oral administration af abirateronacetat i fastende tilstand er tiden til maksimal

plasmakoncentration ca. 2 timer.

Administration af abirateronacetat i forbindelse med et måltid sammenlignet med administration i

fastende tilstand resulterede i en stigning på op til en faktor 10 [AUC] og op til en faktor 17 [C

gennemsnitlig systemisk eksponering for abirateron, afhængigt af måltidets fedtindhold. I betragtning

af den normale variation i måltiders indhold og sammensætning kan indtagelse af ZYTIGA i

forbindelse med et måltid potentielt resultere i stærkt variabel eksponering. ZYTIGA må derfor ikke

indtages i forbindelse med et måltid, men indtages mindst to timer efter fødeindtagelse, og føde må

ikke indtages i mindst én time efter indtagelse af ZYTIGA. Tabletterne skal synkes hele med vand (se

pkt. 4.2).

Fordeling

Plasmaproteinbindingen af

C-mærket abirateron i humant plasma er 99,8 %. Fordelingsvolumen er

ca. 5.630 l, hvilket tyder på, at abirateron fordeles i udstrakt grad til de perifere væv.

Biotransformation

Efter oral administration af

C-mærket abirateronacetat som kapsler hydrolyseres abirateronacetat til

abirateron, som dernæst gennemgår metabolisme inklusiv omdannelse til sulfat, hydroxylering og

oxidation primært i leveren. Abiraterons metabolitter tegner sig for hovedparten af radioaktiviteten i

blodet (ca. 92 %). Ud af 15 påviselige metabolitter tegner 2 hovedmetabolitter, abirateronsulfat og

N-oxid-abirateronsulfat, sig hver for ca. 43 % af den totale radioaktivitet.

Elimination

Abiraterons gennemsnitlige halveringstid er ca. 15 timer baseret på data fra raske forsøgspersoner.

Efter oral administration af 1.000 mg

C-mærket abirateronacetat blev ca. 88 % af den radioaktive

dosis genfundet i fæces og ca. 5 % i urinen. Uomdannet abirateronacetat og abirateron udgør de største

forekomster i fæces (henholdsvis ca. 55 % og 22 % af den indgivne dosis).

Nedsat leverfunktion

Abirateronacetats farmakokinetik blev undersøgt hos forsøgspersoner med eksisterende let eller

moderat nedsat leverfunktion (henholdsvis Child-Pugh-klasse A og B) og hos raske kontrolpersoner.

Systemisk eksponering for abirateron efter en enkelt oral dosis på 1.000 mg øgedes med ca. 11 % og

260 % hos forsøgspersoner med eksisterende henholdsvis let og moderat nedsat leverfunktion.

Abiraterons gennemsnitlige halveringstid forlænges til ca. 18 timer hos forsøgspersoner med let nedsat

leverfunktion og til ca. 19 timer hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion.

I et andet forsøg blev abiraterons farmakokinetik undersøgt hos forsøgspersoner med svært nedsat

leverfunktion (n=8) (Child-Pugh-klasse C) og hos 8 raske kontrolforsøgspersoner med normal

leverfunktion. AUC for abirateron øgedes med ca. 600 %, og fraktionen af frit lægemiddel øgedes med

80 % hos forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion sammenlignet med forsøgspersoner med

normal leverfunktion.

Hos patienter med let nedsat leverfunktion er dosisjustering ikke nødvendig. Anvendelse af

abirateronacetat hos patienter med moderat nedsat leverfunktion bør vurderes nøje, og fordelen skal

klart overstige risikoen hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4). Abirateronacetat bør ikke anvendes til

patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Hos patienter, som får hepatotoksicitet under behandlingen, kan der opstå behov for at indstille

behandlingen og justere dosis (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Abirateronacetats farmakokinetik hos patienter med nyresygdom i terminalstadiet, som var i stabil

hæmodialysebehandling, blev sammenlignet med matchende kontrolpersoner med normal

nyrefunktion. Systemisk eksponering for abirateron øgedes ikke efter en enkelt oral dosis på 1.000 mg

hos forsøgspersoner med nyresygdom i terminalstadiet, som var i dialyse. Administration til patienter

med nedsat nyrefunktion inklusiv alvorligt nedsat nyrefunktion kræver ikke dosisreduktion (se pkt.

4.2). Der savnes dog klinisk erfaring hos patienter med prostatacancer og svært nedsat nyrefunktion.

Forsigtighed tilrådes hos disse patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I alle toksicitetsstudier hos dyr var koncentrationen af cirkulerende testosteron signifikant reduceret.

Som et resultat heraf blev der observeret reduktion af organvægt og morfologiske og/eller

histopatologiske forandringer i forplantningsorganerne samt binyrer, hypofyse og brystkirtler. Alle

forandringer viste fuldstændig eller delvis reversibilitet. Forandringerne i forplantningsorganer og

androgen-følsomme organer er overensstemmende med abiraterons farmakologiske virkninger. Alle

behandlingsrelaterede hormonelle forandringer var reverseret eller i færd med at forsvinde efter en 4-

ugers periode uden behandling.

I fertilitetsstudier med både han- og hunrotter reducerede abirateronacetat fertiliteten. Effekten var

fuldstændig reversibel 4 til 16 uger efter seponering af abirateronacetat.

I et studie af udviklingstoksicitet hos rotter påvirkede abirateronacetat drægtigheden, herunder

fostervægt og overlevelse. Der blev observeret virkninger på de ydre genitalier, selv om

abirateronacetat ikke var teratogent.

I disse studier af fertilitet og udviklingstoksicitet hos rotter blev alle virkninger relateret til abiraterons

farmakologiske virkning.

Bortset fra forandringerne i kønsorganer, der opstod i alle toksikologistudier hos dyr, viser de

prækliniske data ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og carcinogent potentiale.

Abirateronacetat var ikke karcinogent i et 6-måneders studie i transgene (Tg.rasH2) mus. I et 24-

måneders karcinogenicitetsstudie hos rotter øgede abirateronacetat incidensen af

interstitialcelletumorer i testiklerne. Dette fund anses for at være relateret til abiraterons

farmakologiske virkning og specifikt for rotter. Abirateronacetat var ikke karcinogent hos hunrotter.

Det aktive stof, abirateron, udgør en miljørisiko for vandmiljøet, især for fisk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Povidon (K29/K32)

Kolloid, vandfri silica

Natriumlaurilsulfat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Runde, hvide beholdere af HDPE med børnesikret polyprolylenlukke. Beholderen indeholder

120 tabletter. Hver pakning indeholder 1 beholder.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

På grund af produktets virkningsmekanisme kan dette lægemiddel være skadeligt for fostrets

udvikling. Gravide kvinder eller kvinder, som kan være gravide, bør ikke håndtere det uden at anvende

sikkerhedsudstyr, f.eks. handsker.

Ikke anvendte lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. Dette

lægemiddel kan udgøre en risiko for vandmiljøet (se pkt. 5.3).

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/714/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 05. september 2011

Dato for seneste fornyelse: 26. maj 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

ZYTIGA 500 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 500 mg abirateronacetat.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 253,2 mg lactose og 13,5 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet

Lilla, ovale, filmovertrukne tabletter (20 mm lange x 10 mm brede) præget ”AA” på den ene side og

”500” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

ZYTIGA er indiceret til brug sammen med prednison eller prednisolon til:

Behandling af nydiagnosticeret, metastaserende hormonfølsom prostatacancer (mHSPC) med

høj risiko hos voksne mænd i kombination med androgen deprivationsbehandling (ADT) (se

pkt. 5.1).

behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) hos voksne mænd, som

er asymptomatiske eller har lette symptomer efter mislykket androgen deprivationsbehandling,

og hvor kemoterapi endnu ikke er klinisk indiceret (se pkt. 5.1).

behandling af (mCRPC) hos voksne mænd med progression af sygdommen under eller efter

kemoterapi baseret på docetaxel.

4.2

Dosering og administration

Dette lægemiddel skal ordineres af en passende kvalificeret læge.

Dosering

Den anbefalede dosis ZYTIGA er 1.000 mg (to tabletter a 500 mg) dagligt som en enkelt dosis, der

ikke må indtages sammen med føde (se ”Administration” nedenfor). Ved samtidig fødeindtagelse øges

den systemiske eksponering for abirateron (se pkt. 4.5 og 5.2).

Dosis af prednison eller prednisolon

Til mHSPC bruges ZYTIGA sammen med 5 mg prednison eller prednisolon dagligt.

Til mCRPC bruges ZYTIGA sammen med 10 mg prednison eller prednisolon dagligt.

Medicinsk kastration med luteiniserende hormon-releasing hormon- (LHRH-) analog bør fortsætte

under behandling af patienter, der ikke er kastreret kirurgisk.

Anbefalet monitorering

Aminotransferaser bør måles før indledning af behandlingen, hver anden uge i de første tre måneders

behandling og hver måned derefter. Blodtryk, serumkalium og væskeretention bør kontrolleres hver

måned. Patienter med en væsentlig risiko for at få kongestiv hjerteinsufficiens bør dog kontrolleres

hver anden uge i de første tre måneder af behandlingen og derefter hver måned (se pkt. 4.4).

Hos patienter med præ-eksisterende hypokaliæmi og patienter, der udvikler hypokaliæmi under

behandling med ZYTIGA, skal det overvejes at holde patientens kaliumniveau ≥ 4,0 mM.

Hos patienter, der udvikler grad ≥ 3 toksiciteter, herunder hypertension, hypokaliæmi, ødemer og

andre, non-mineralokortikoide toksiciteter, bør behandlingen seponeres og hensigtsmæssig behandling

institueres. Behandling med ZYTIGA bør ikke genoptages, før toksicitetssymptomerne er faldet til

grad 1 eller baseline-niveau.

Hvis en daglig dosis af enten ZYTIGA, prednison eller prednisolon springes over, skal behandlingen

fortsætte næste dag med den sædvanlige daglige dosis.

Levertoksicitet

Hos patienter, som får levertoksicitet under behandlingen (alanin-aminotransferase [ALAT] eller

aspartat-aminotransferase [ASAT] stiger til > 5 x øvre normalgrænse [ULN]), bør behandlingen

omgående indstilles (se pkt. 4.4). Efter at patientens leverfunktionsprøver er faldet til

baselineniveauet, kan behandlingen genoptages med en reduceret dosis på 500 mg (en tablet) en gang

dagligt. Patienter, der starter på behandlingen igen, skal have kontrolleret aminotransferaser mindst

hver anden uge i tre måneder og en gang om måneden derefter. Hvis der atter opstår levertoksicitet

med den reducerede dosis på 500 mg dagligt, bør behandlingen seponeres.

I tilfælde af svær levertoksicitet (ALAT eller ASAT 20 x ULN) i løbet af behandlingen bør

behandlingen seponeres og ikke senere genoptages hos denne patient.

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med eksisterende let nedsat leverfunktion,

Child-Pugh-klasse A.

Moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B) har vist sig at øge den systemiske eksponering

for abirateron med ca. faktor 4 efter enkeltdoser abirateronacetat på 1.000 mg per os (se pkt. 5.2). Der

foreligger ingen data om klinisk sikkerhed og virkning af gentagne doser abirateronacetat efter

administration hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B eller

C). Behovet for dosisjustering kan ikke forudses. Behandling med ZYTIGA bør overvejes nøje hos

patienter med moderat nedsat leverfunktion, og fordelene bør klart overstige risikoen hos disse

patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). ZYTIGA bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion

(se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Der savnes

dog klinisk erfaring hos patienter med prostatacancer og svært nedsat nyrefunktion. Forsigtighed

tilrådes hos disse patienter (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for ZYTIGA i den pædiatriske population.

Administration

ZYTIGA er til oral anvendelse.

Tabletterne bør tages mindst to timer efter et måltid, og føde må ikke indtages i mindst en time efter

indtagelse af tabletterne. Tabletterne synkes hele med vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

Kvinder, som er eller kan være gravide (se pkt. 4.6).

Svært nedsat leverfunktion [Child--Pugh-klasse C (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)].

ZYTIGA med prednison eller prednisolon er kontraindiceret i kombination med Ra-223.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypertension, hypokaliæmi, væskeretention og hjerteinsufficiens på grund af for store mængder

mineralkortikoider

ZYTIGA kan forårsage hypertension, hypokaliæmi og væskeretention (se pkt. 4.8) som følge af de

forhøjede mineralokortikoidniveauer forårsaget af CYP17-hæmning (se pkt. 5.1). Samtidig indgift af

et kortikosteroid hæmmer virkningen af det adrenokortikotrope hormon (ACTH), hvilket fører til en

reduktion af forekomsten og sværhedsgraden af disse bivirkninger. Der skal udvises forsigtighed ved

behandling af patienter, hvis tilgrundliggende medicinske tilstande kan kompromitteres af

blodtryksstigning, hypokaliæmi (f.eks. patienter, der får hjerteglykosider) eller væskeretention (f.eks.

patienter med hjerteinsufficiens samt hos patienter med svær eller ustabil angina pectoris, nylig

hjerteinfarkt eller ventrikulær arytmi eller med svært nedsat nyrefunktion).

ZYTIGA bør anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med kardiovaskulær sygdom.

Fase 3-studier udført med ZYTIGA udelukkede patienter med ukontrolleret hypertension, klinisk

signifikant hjertesygdom udtrykt som myokardieinfarkt, arterielle trombotiske hændelser i de seneste

6 måneder, svær eller ustabil angina pectoris, hjerteinsufficiens af New York Heart Association

(NYHA-) klasse III eller IV (studie 301) eller klasse II til IV hjerteinsufficiens (studie 3011 og 302)

eller uddrivningsfraktion < 50 %. Patienter med atrieflimren eller anden hjertearytmi, der kræver

medicinsk behandling, blev ekskluderet fra studie 3011 og 302. ZYTIGAs sikkerhed hos patienter

med venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) < 50 % eller hjerteinsufficiens af NYHA-klasse III

eller IV hjerteinsufficiens (i studie 301) eller NYHA-klasse II til IV hjerteinsufficiens (i studie 3011

og 302) er ikke klarlagt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Før behandling af patienter med betydelig risiko for kongestiv hjerteinsufficiens (f.eks. anamnese med

hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension eller hjertetilfælde såsom iskæmisk hjertesygdom) bør

det overvejes at evaluere hjertefunktionen (f.eks. med ekkokardiogram). Før behandling med ZYTIGA

bør hjerteinsufficiens behandles og hjertefunktionen optimeres. Hypertension, hypokaliæmi og

væskeretention bør korrigeres og kontrolleres. Under behandlingen bør blodtryk, serumkalium,

væskeretention (vægtstigning, perifere ødemer) og andre symptomer på kongestiv hjerteinsufficiens

kontrolleres hver anden uge i tre måneder og derefter månedligt, og uregelmæssigheder skal

korrigeres. QT-forlængelse er blevet observeret hos patienter, der udvikler hypokaliæmi i forbindelse

med ZYTIGA-behandling. Hjertefunktionen skal vurderes i henhold til det kliniske behov og passende

behandling iværksættes. I tilfælde af et klinisk signifikant fald i hjertefunktionen bør det overvejes at

seponere ZYTIGA (se pkt. 4.2).

Levertoksicitet og nedsat leverfunktion

I kontrollerede kliniske studier sås markante stigninger i leverenzymer, hvilket førte til seponering af

behandlingen eller dosismodifikation (se pkt. 4.8). Aminotransferaser bør måles før indledning af

behandling, hver anden uge i de første tre måneder af behandlingen og en gang om måneden derefter. I

tilfælde af kliniske symptomer, der indikerer udvikling af hepatotoksicitet, skal der straks udføres

kontrol af aminotransferaser. Hvis ALAT eller ASAT på noget tidspunkt stiger til > 5 x ULN, skal

behandlingen ZYTIGA straks seponeres, og leverfunktionen skal overvåges nøje. Behandlingen må

først genoptages, når leverfunktionsprøverne er vendt tilbage til patientens baselineværdier, og kun

med et reduceret dosisniveau (se pkt. 4.2).

Hvis patienten på noget tidspunkt under behandlingen udvikler alvorlig hepatotoksicitet (ALAT eller

ASAT 20 x ULN), bør behandlingen seponeres og ikke genoptages senere.

Patienter med aktiv eller symptomatisk viral hepatitis var ekskluderet fra kliniske studier, og der

foreligger således ingen data, der understøtter brug af ZYTIGA hos denne population.

Der foreligger ingen data om klinisk sikkerhed og virkning af gentagne doser abirateronacetat hos

patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B eller C). Behandling med

ZYTIGA bør overvejes nøje hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, og fordelene bør klart

overstige risikoen hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). ZYTIGA bør ikke anvendes til patienter med

svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Der har været rapporteret om sjældne tilfælde af akut leversvigt og fulminant hepatitis efter

markedsføringen, hvoraf nogle havde dødelig udgang (se pkt. 4.8).

Seponering af kortikosteroider og håndtering af stressende situationer

Forsigtighed tilrådes, og patienterne bør overvåges for adrenokortikal insufficiens, hvis de får stoppet

behandling med prednison eller prednisolon. Hvis ZYTIGA fortsættes efter

kortikosteroidbehandlingen er stoppet, bør patienterne overvåges for symptomer på en forhøjet

mængde mineralokortikoider (se ovenfor).

Hos patienter, der får prednison eller prednisolon, og som er udsat for usædvanligt stress, kan der

opstå behov for en øget dosis kortikosteroider før, under og efter den stressende situation.

Knoglemineraltæthed

Der kan forekomme nedsat knoglemineraltæthed hos mænd med metastaserende avanceret

prostatacancer. Anvendelse af ZYTIGA i kombination med et glukokortikoid kan muligvis øge denne

virkning.

Tidligere anvendelse af ketoconazol

Der kan måske forventes lavere responsrater hos patienter, der tidligere er blevet behandlet med

ketoconazol for prostatacancer.

Hyperglykæmi

Anvendelse af glukokortikoider kan forårsage hyperglykæmi, og blodglucose bør måles hyppigt hos

patienter med diabetes.

Anvendelse sammen med kemoterapi

ZYTIGAs sikkerhed og virkning ved anvendelse sammen med cytotoksisk kemoterapi er ikke klarlagt

(se pkt. 5.1).

Intolerans over for hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption. Lægemidlet indeholder også over 1,18 mmol (eller 27 mg) natrium

pr. dosis på 2 tabletter. Patienter på natrium- eller saltfattig diæt skal tage hensyn hertil.

Potentielle risici

Der kan opstå anæmi og seksuel dysfunktion hos mænd med metastaserende prostatacancer - også hos

mænd i behandling med ZYTIGA.

Påvirkning af skeletmuskulatur

Der er rapporteret tilfælde af myopati og rabdomyolyse hos patienter i behandling med ZYTIGA. De

fleste tilfælde indtraf inden for de første 6 behandlingsmåneder og normaliseredes efter seponering af

ZYTIGA. Forsigtighed tilrådes hos patienter i samtidig behandling med lægemidler, der er sat i

forbindelse med myopati/rabdomyolyse.

Interaktion med andre lægemidler

Medmindre der ikke findes andre behandlingsmuligheder, bør stærke CYP3A4-induktorer undgås

under behandlingen på grund af risiko for nedsat eksponering for abirateron (se pkt. 4.5).

Kombination af abirateron og prednison/prednisolon med Ra-223

Behandling med abirateron og prednison/prednisolon i kombination med Ra-223 er kontraindiceret (se

pkt. 4.3) på grund af en øget risiko for frakturer og en tendens til øget dødelighed blandt patienter med

asymptomatisk eller let symptomatisk prostatacancer som observeret i kliniske forsøg.

Efterfølgende behandling med Ra-223 må ikke påbegyndes før mindst 5 dage efter den sidste

administration af ZYTIGA i kombination med prednison/prednisolon.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fødevarers virkning på abirateronacetat

Administration sammen med føde medfører en signifikant øget absorption af abirateronacetat. Dette

lægemiddels sikkerhed og virkning, når det tages sammen med føde, er endnu ikke klarlagt. Det må

derfor ikke indtages samtidig med føde (se pkt. 4.2 og 5.2).

Interaktion med andre lægemidler

Potentialet for, at andre lægemidler påvirker abirateroneksponeringen

I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie med raske forsøgspersoner, der var blevet

præmedicineret med en potent CYP3A4-induktor rifampicin, givet som 600 mg dagligt i 6 dage,

efterfulgt af en enkelt dosis abirateronacetat på 1.000 mg, faldt abiraterons gennemsnitlige plasma-

med 55 %.

Potente CYP3A4-induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin,

phenobarbital, perikon [Hypericum perforatum]) skal undgås under behandlingen, medmindre der ikke

er andre behandlingsmuligheder.

I et separat klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie med raske forsøgspersoner havde samtidig

administration af ketoconazol, en potent CYP3A4-hæmmer, ingen klinisk relevant indvirkning på

abiraterons farmakokinetik.

Potentialet for, at eksponeringen for andre lægemidler påvirkes

Abirateron hæmmer enzymerne CYP2D6 og CYP2C8, der metaboliserer lægemidler i leveren. I et

studie til bestemmelse af virkningerne af abirateronacetat (plus prednison) efter en enkelt dosis af

CYP2D6-substratet dextromethorphan steg den systemiske eksponering (AUC) for dextromethorphan

ca. med faktor 2,9. AUC

for dextrorphan, dextromethorphans aktive metabolit, steg med ca. 33 %.

Forsigtighed tilrådes ved administration sammen med lægemidler, der aktiveres eller metaboliseres af

CYP2D6 – især lægemidler med et snævert terapeutisk indeks. Det bør overvejes at reducere

doseringen af lægemidler med snævert terapeutisk indeks, der metaboliseres af CYP2D6. Eksempler

på lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6, omfatter metoprolol, propranolol, desipramin,

venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flecainid, codein, oxycodon og tramadol (de sidste tre

lægemidler kræver CYP2D6 ved omdannelse til de aktive analgetiske metabolitter).

I et lægemiddelinteraktionsforsøg med CYP2C8, som blev foretaget med raske forsøgspersoner, blev

AUC for pioglitazon øget med 46 %, og AUC’er for M-III og M-IV, pioglitazons aktive metabolitter,

blev begge formindsket med 10 %, når pioglitazon blev givet sammen med en enkelt dosis på

1.000 mg abirateronacetat. Skønt disse resultater peger på, at der ikke kan forventes klinisk relevante

stigninger i eksponeringen, når ZYTIGA kombineres med lægemidler, som overvejende elimineres af

CYP2C8, skal patienterne overvåges for tegn på toksicitet, hvis et CYP2C8-substrat med et smalt

terapeutisk indeks anvendes samtidigt med ZYTIGA.

Det blev påvist in vitro, at hovedmetabolitterne abirateronsulfat og N-oxidabirateronsulfat hæmmer

den hepatiske optagelsestransportør OATP1B1, og som følge heraf kan øge koncentrationen af

lægemidler, som elimineres af OATP1B1. Der foreligger ingen kliniske data, som bekræfter

transportørbaseret interaktion.

Anvendelse sammen med lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet

Da androgen deprivationsbehandling kan forlænge QT-intervallet, skal der udvises forsigtighed ved

administration af ZYTIGA sammen med lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, eller

lægemidler, der kan inducere torsades de pointes såsom klasse IA-antiarytmika (f.eks. kinidin,

disopyramid) eller klasse III-antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon,

moxifloxacin, antipsykotika osv.

Anvendelse sammen med spironolacton

Spironolacton binder til androgenreceptoren og kan øge koncentrationen af prostataspecifikt antigen

(PSA). Anvendelse sammen med ZYTIGA frarådes (se pkt. 5.1).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder

Der foreligger ingen humane data om anvendelse af ZYTIGA under graviditet, og dette lægemiddel er

ikke beregnet til fertile kvinder.

Kontraception hos mænd og kvinder

Det er ukendt, om abirateron eller dets metabolitter forekommer i sæd. Der bør anvendes kondom,

hvis patienten dyrker sex med en gravid kvinde. Hvis patienten dyrker sex med en fertil kvinde, bør

parret anvende kondom sammen med en anden metode til sikker kontraception. Dyrestudier har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Graviditet

ZYTIGA er ikke beregnet til kvinder og er kontraindiceret hos kvinder, som er eller kan være gravide

(se pkt. 4.3 og 5.3).

Amning

ZYTIGA er ikke beregnet til kvinder.

Fertilitet

Abirateron påvirkede fertiliteten hos han- og hunrotter, men disse virkninger var fuldt reversible (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

ZYTIGA påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

I en analyse af bivirkninger i sammensatte fase 3-studier med ZYTIGA sås følgende bivirkninger hos

≥ 10 % af patienterne: perifert ødem, hypokaliæmi, hypertension, urinvejsinfektion, forhøjet alanin-

aminotransferase og/eller forhøjet aspartat-aminotransferase.

Andre vigtige bivirkninger omfatter hjertelidelser, levertoksicitet, frakturer og allergisk alveolitis.

ZYTIGA kan medføre hypertension, hypokaliæmi og væskeretention som en farmakodynamisk

konsekvens af produktets virkningsmekanisme. I fase 3-studier sås de forventede mineralokortikoide

bivirkninger hyppigere hos patienter, der fik abirateronacetat, end hos patienter, der fik placebo:

henholdsvis hypokaliæmi 18 % vs. 8 %, hypertension 22 % vs. 16 % og væskeretention (perifert

ødem) 23 % vs. 17 %. Hos patienter der fik abirateronacetat, observeredes hypokaliæmi af CTCAE

(version 4.0) grad 3 og 4 hos 6 % og 2 % af patienterne, hypertension af CTCAE (version 4.0) grad 3

og 4 hos henholdsvis 8 % og 5 % af patienterne og væskeretention (perifert ødem) grad 3 og 4

observeredes hos henholdsvis 1 % og 1 % af patienterne. Bivirkningerne af mineralokortikoider kunne

generelt behandles medicinsk. Samtidig anvendelse af et kortikosteroid reducerer incidensen og

sværhedsgraden af disse bivirkninger (se pkt. 4.4).

Bivirkninger opstillet i tabelform

I studier med patienter med metastaserende avanceret prostatacancer, som blev behandlet med en

LHRH-analog, eller som tidligere havde fået foretaget orkiektomi, blev ZYTIGA administreret i en

dosis på 1.000 mg dagligt i kombination med lavdosis prednison eller prednisolon (enten 5 eller 10 mg

dagligt afhængigt af indikationen).

Bivirkninger observeret i kliniske studier og efter markedsføring med ZYTIGA er anført nedenfor

inddelt efter hyppighed. Hyppigheden klassificeres som følger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver hyppighed er bivirkningerne opstillet med faldende sværhedsgrad.

Tabel 1:

Bivirkninger påvist i kliniske studier og efter markedsføring

Systemorganklasse

Bivirkning og hyppighed

Infektioner og parasitære sygdomme

meget almindelige: urinvejsinfektion

almindelig: sepsis

Det endokrine system

ikke almindelige: binyreinsufficiens

Metabolisme og ernæring

meget almindelige: hypokaliæmi

almindelige: hypertriglyceridæmi

Hjerte

almindelige: hjerteinsufficiens*, angina

pectoris, atrieflimren, takykardi

ikke almindelige: anden arytmi

ikke kendt: myokardieinfarkt, QT-forlængelse

(se pkt. 4.4 og 4.5)

Vaskulære sygdomme

meget almindelige: hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum

sjælden: allergisk alveolitis

Mave-tarm-kanalen

meget almindelige: diaré

almindelige: dyspepsi

Lever og galdeveje

meget almindelige: forhøjet ALAT og/eller

forhøjet ASAT

sjælden: fulminant hepatitis, akut leversvigt

Hud og subkutane væv

almindelige: udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

ikke almindelige: myopati, rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

almindelige: hæmaturi

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

meget almindelige: perifert ødem

Traumer, forgiftninger og behandlings-

komplikationer

almindelige: frakturer**

Hjerteinsufficiens omfatter også kongestiv hjerteinsufficiens, nedsat funktion af venstre ventrikel og nedsat

uddrivningsfraktion

** Frakturer omfatter osteoporose og alle former for fraktur med undtagelse af patologiske frakturer

Spontane indberetninger efter markedsføring

Forhøjet ALAT og/eller forhøjet ASAT omfatter forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aspartat-aminotransferase

og unormal leverfunktion.

Følgende CTCAE (version 4.0) grad 3-bivirkninger opstod hos patienter, der fik abirateronacetat:

hypokaliæmi 5 %; urinvejsinfektion 2 %; forhøjet ALAT og/eller forhøjet ASAT 4 %; hypertension

6 %, frakturer 2 %, perifert ødem, hjerteinsufficiens og atrieflimren alle 1 %. CTCAE (version 4.0)

grad 3-hypertriglyceridæmi og angina pectoris forekom hos < 1 % af patienterne. CTCAE (version

4.0) grad 4 urinvejsinfektion, forhøjet alanin-aminotransferase og/eller forhøjet aspartat-

aminotransferase, hypokaliæmi, hjerteinsufficiens, atrieflimren og frakturer forekom hos < 1 % af

patienterne.

Der sås en højere forekomst af hypertension og hypokaliæmi hos den hormonfølsomme population

(studie 3011). Hypertension blev rapporteret hos 36,7 % af patienterne i den hormonfølsomme

population (studie 3011) sammenlignet med henholdsvis 11,8 % og 20,2 % i studierne 301 og 302.

Hypokaliæmi sås hos 20,4 % af patienterne i den hormonfølsomme population (studie 3011)

sammenlignet med henholdsvis 19,2 % og 14,9 % i studierne 301 og 302).

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkningerne var højere i subgrupperne af patienter med ECOG2

i performancestatusgrad ved baseline såvel som hos ældre patienter (≥ 75 år).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Kardiovaskulære reaktioner

De 3 fase 3-studier ekskluderede patienter med ukontrolleret hypertension, klinisk signifikant

hjertesygdom udtrykt som myokardieinfarkt, arterielle trombotiske hændelser i de seneste 6 måneder,

svær eller ustabil angina pectoris, NYHA-klasse III eller IV hjerteinsufficiens (studie 301) eller klasse

II til IV hjerteinsufficiens (studie 3011 og 302) eller uddrivningsfraktion < 50 %. Alle patienter, der

indgik i studiet, uanset om de fik aktiv behandling eller placebo, blev samtidig behandlet med

androgen deprivationsbehandling, hovedsageligt i form af LHRH-analog, som har en mulig påvirkning

af diabetes, myokardieinfarkt, cerebrovaskulært attak og pludselig hjertedød. Forekomsten af

kardiovaskulære bivirkninger i fase 3-studierne med patienter, der fik abirateronacetat, versus

patienter, der fik placebo, var følgende: atrieflimren 2,6 % vs. 2,0 %, takykardi 1,9 % vs. 1,0 %, angina

pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, hjerteinsufficiens 0,7 % vs. 0,2 % og arytmi 0,7 % vs. 0,5 %.

Levertoksicitet

Hepatotoksicitet med forhøjet ALAT, ASAT og total bilirubin er forekommet hos patienter i

behandling med abirateronacetat. På tværs af de fase 3 kliniske studier blev der rapporteret

hepatotoksicitet af grad 3 og 4 (f.eks. stigning i ALAT eller ASAT til > 5 x ULN eller stigning i

bilirubin til > 1,5 x ULN) hos ca. 6 % af de patienter, som fik abirateronacetat, typisk i de første

3 måneder efter indledning af behandlingen. I studie 3011 sås hepatotoksicitet af grad 3 eller 4 hos

8,4 % af de patienter, der blev behandlet med ZYTIGA. Hos ti af de patienter, der fik ZYTIGA, blev

behandlingen seponeret på grund af hepatotoksicitet, to havde hepatotoksicitet af grad 2, seks havde

hepatotoksicitet af grad 3, og to havde hepatotoksicitet af grad 4. Ingen patienter døde af

hepatotoksicitet i studie 3011. I de fase 3 kliniske studier var de patienter, som havde forhøjet ALAT

eller ASAT ved baseline, mere tilbøjelige til at få forhøjede leverfunktionsprøver end dem, som havde

normale værdier ved start. Ved observation af enten forhøjet ALAT eller ASAT > 5 x ULN eller

forhøjet bilirubin > 3 x ULN blev abirateronacetat-behandlingen midlertidigt eller permanent afbrudt.

I to tilfælde sås markante stigninger i leverfunktionsprøver (se pkt. 4.4). De to patienter med normal

leverfunktion ved baseline fik forhøjet ALAT eller ASAT på 15-40 x ULN og forhøjet bilirubin på

2-6 x ULN. Efter seponering af behandlingen normaliseredes leverfunktionsprøverne hos begge

patienter, og den ene patient genoptog behandlingen, uden at forhøjelserne indtraf igen. I studie 302

blev der observeret grad 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-forhøjelser hos 35 (6,5 %) af de patienter, der

blev behandlet med abirateronacetat. Aminotransferaseforhøjelserne forsvandt hos alle undtagen

3 patienter (2 med multiple levermetastaser og 1 med ASAT-forhøjelse cirka 3 uger efter sidste

abirateronacetat-dosis). I de fase 3 kliniske studier blev seponering på grund af ALAT- og ASAT-

stigning eller unormal leverfunktion rapporteret hos henholdsvis 1,1 % af de patienter, der fik

abirateronacetat, og hos 0,6 % af de patienter, der fik placebo. Der blev ikke rapporteret dødsfald

forårsaget af levertoksicitet.

I kliniske studier begrænsedes risikoen for hepatotoksicitet ved at udelukke patienter med baseline

hepatitis eller signifikante unormale leverfunktionstest. Studie 3011 ekskluderede patienter med

baseline-ALAT og -ASAT ≥ 2,5 x ULN, bilirubin ≥ 1,5 x ULN, eller med aktiv eller symptomatisk

viral hepatitis eller kronisk leversygdom, ascites eller blødningssygdom sekundært til hepatisk

dysfunktion. 301-studiet ekskluderede patienter med baseline-ALAT og -ASAT ≥ 2,5 x ULN, hvis der

ikke forekom levermetastaser, og > 5 x ULN ved forekomst af levermetastaser. Studie 302 inkluderede

ikke patienter med levermetastaser, og patienter med baseline-ALAT og -ASAT ≥ 2,5x ULN blev

ekskluderet. Anormale leverfunktionsprøver, der udvikledes hos patienter, der deltog i kliniske studier,

blev håndteret konsekvent, ved at kræve seponering af behandlingen, og udelukkende tillade

genoptagelse af behandlingen, hvis leverfunktionsprøverne faldt til patientens baselineværdier (se

pkt. 4.2). Hos patienter med forhøjet ALAT eller ASAT > 20 x ULN blev behandlingen ikke

genoptaget. Sikkerheden ved at genoptage behandlingen hos disse patienter er ikke klarlagt.

Mekanismen bag hepatotoksicitet er ikke klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med overdosering med ZYTIGA hos mennesker.

Der findes intet specifikt antidot. I tilfælde af overdosering skal behandlingen afbrydes, og generel

understøttende behandling institueres med overvågning af patienten for arytmi, hypokaliæmi samt

symptomer på væskeretention. Leverfunktionen bør også kontrolleres.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Endokrin terapi, andre hormonantagonister og lignende stoffer,

ATC-kode: L02BX03

Virkningsmekanisme

Abirateronacetat (ZYTIGA) konverteres in vivo til abirateron – en androgen biosyntese-hæmmer. Helt

specifikt er abirateron en selektiv hæmmer af enzymet 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Dette

enzym eksprimeres under og er nødvendigt for androgen biosyntese i tumorvæv i testikler, binyrer og

prostata. CYP17 katalyserer konverteringen af henholdsvis pregnenolon og progesteron til

testosteron-forstadierne DHEA og androstenedion ved hjælp af 17α-hydroxylering og spaltning af

C17,20-bindingen. CYP17-hæmning medfører også øget produktion af mineralokortikoid i binyrerne

(se pkt. 4.4).

Androgen-følsomme prostatakarcinomer responderer på behandling, der nedsætter androgenniveauet.

Androgen deprivationsbehandling såsom behandling med LHRH-analog eller orkiektomi, nedsætter

produktion af androgen i testiklerne, men påvirker ikke androgenproduktion i binyrerne eller i

tumoren. Behandling med ZYTIGA nedsætter serum-testosteron til et ikke-påviseligt niveau (målt

med kommercielle kvantitative bestemmelser), når det gives sammen med LHRH-analoger (eller

orkiektomi).

Farmakodynamisk virkning

ZYTIGA nedsætter serum-testosteron og andre androgener til lavere koncentrationer, end der opnås

ved hjælp af LHRH-analoger alene eller med orkiektomi. Det skyldes den selektive hæmning af

CYP17-enzymet, som er nødvendig for androgen-biosyntesen. PSA fungerer som biomarkør hos

patienter med prostatacancer. I et klinisk fase 3-studie med patienter, som oplevede behandlingssvigt

af tidligere kemoterapi med taxaner, blev der set et fald på mindst 50 % fra PSA-værdier ved baseline

hos 38 % af de patienter, der fik abirateronacetat, versus 10 % af de patienter der fik placebo.

Klinisk virkning og sikkerhed

ZYTIGAs virkning blev klarlagt i tre randomiserede, placebokontrollerede, kliniske

fase 3-multicenterstudier (studie 3011, 302 og 301) med patienter med mHSPC og mCRPC.

Studie 3011 omfattede patienter, der var nydiagnosticerede (inden for 3 måneder før randomiseringen)

med mHSPC, hvor højrisikofaktorer indgik i patienternes prognose. En højrisikoprognose var

defineret som en prognose med mindst 2 af følgende 3 risikofaktorer: (1) Gleason-score på ≥ 8; (2)

tilstedeværelse af 3 eller flere læsioner på knoglescanning; (3) tilstedeværelse af målbar visceral

(lymfeknudesygdom var ekskluderet) metastase. I den aktive arm blev ZYTIGA administreret i en

dosis på 1000 mg dagligt i kombination med lavdosis prednison 5 mg en gang dagligt udover ADT

(LHRH-agonist eller orkiektomi), som var standardbehandlingen. Patienter i kontrolarmen fik ADT og

placebo for både ZYTIGA og prednison.

Studie 302 omfattede docetaxel-naive patienter, mens studie 301 omfattede patienter, der tidligere

havde fået docetaxel. Patienterne var i behandling med en LHRH-analog eller var tidligere

orkiektomerede. I den aktive behandlingsarm blev ZYTIGA administreret i en dosis på 1000 mg

dagligt i kombination med lavdosis prednison eller prednisolon 5 mg to gange dagligt.

Kontrolpatienterne fik placebo og lavdosis prednison eller prednisolon 5 mg to gange dagligt.

Ændringer i PSA-serumkoncentration i sig selv medfører ikke altid kliniske fordele. Derfor

anbefaledes det i alle studier, at patienterne fortsatte med deres studiebehandling, indtil ophørskriteriet

var opfyldt som angivet herunder for hvert studie.

I ingen af de tre studier var anvendelse af spironolacton tilladt, eftersom spironolacton binder til

androgenreceptoren og kan øge PSA-koncentrationen.

Studie 3011 (patienter med nydiagnosticeret mHSPC med høj risiko)

I studie 3011 (n=1199) var medianalderen for de deltagende patienter 67 år. Efter race var antallet af

patienter, der blev behandlet med ZYTIGA, 832 (69,4 %) kaukasiere, 246 (20,5 %) asiater, 25 (2,1 %)

sorte eller afrikanske amerikanere, 80 (6,7 %) andre, 13 (1,1 %) ukendt/ikke oplyst og 3 (0,3 %)

amerikanske indianere eller indfødte fra Alaska. ECOG-performancestatus var 0 eller 1 for 97 % af

patienterne. Patienter med kendt hjernemetastase, ukontrolleret hypertension, signifikant hjertesygdom

eller NYHA-klasse II-IV hjerteinsufficiens blev ekskluderet. Patienter, der var blevet behandlet med

tidligere farmakoterapi, stråleterapi eller operation af metastaserende prostatacancer blev ekskluderet

med undtagelse af ADT i op til 3 måneder eller 1 forløb med palliativ stråling eller kirurgisk

behandling af symptomer som følge af metastaserende sygdom. Co-primære effektendepunkter var

samlet overlevelse (OS) og radiografisk progressionsfri overlevelse (rPFS). Medianen for smertescore

ved baseline i Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) var 2,0 i både behandlings- og

placebogruppen. Ud over de co-primære endepunkter blev behandlingens fordele også evalueret vha.

tid indtil knoglerelateret hændelse (SRE), tid indtil efterfølgende behandling af prostatacancer, tid

indtil påbegyndelse af kemoterapi, tid indtil smerte progression og tid indtil PSA-progression.

Behandlingen fortsatte indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke, forekomst af

uacceptabel toksicitet eller dødsfald.

Radiografisk progressionsfri overlevelse blev defineret som tiden fra randomisering til forekomst af

radiografisk progression eller død uanset årsag. Radiografisk progression omfattede progression ved

knoglescanning (i henhold til modificeret PCWG2) eller progression af bløddelslæsioner ved CT- eller

MRI-scanning (i henhold til RECIST 1.1).

Der blev observeret en signifikant forskel i rPFS mellem de 2 behandlingsgrupper (se tabel 2 og

figur 1).

Tabel 2:

Radiografisk progressionsfri overlevelse - stratificeret analyse; intent-to-treat-

population (studie PCR3011)

AA-P

Placebo

Randomiserede forsøgspersoner

Hændelse

239 (40,0 %)

354 (58,8 %)

Censureret

358 (60,0 %)

248 (41,2 %)

Tid til hændelse (måneder)

Median (95 % KI)

33,02 (29,57, NE)

14,78 (14,69; 18,27)

Interval

(0,0+, 41,0+)

(0,0+, 40,6+)

p-værdi

< 0,0001

Hazard ratio (95 % KI)

0,466 (0,394; 0,550)

Note: += Censureret observation, NE= ikke evaluerbar Der er taget højde for den radiografiske progression og dødsfald i

definitionen af rPFS-hændelsen. AA-P=forsøgspersoner, der fik abirateronacetat og prednison.

p-værdien er fra en log-rank-test stratificeret ud fra ECOG PS-score (0/1 eller 2) og visceral læsion (ja eller nej).

Hazard ratio er fra en stratificeret proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 indikerer en fordel for AA-P

Figur 1:

Kaplan-Meier-afbildning af radiografisk progressionsfri overlevelse; intent-to-treat-

population (studie PCR3011)

Der observeredes en statistisk signifikant forbedring i OS til fordel for AA-P plus ADT med en 38 %

reduktion i risiko for død sammenlignet med placebo plus ADT (HR=0,621; 95 % KI: 0,509: 0,756;

p < 0,0001), hvilket er på den anden side af den på forhånd specificerede stopgrænse for OS på 0,010

ved interimanalyse 1 (se tabel 3 og figur 2).

Tabel 3:

Samlet overlevelse, stratificeret analyse; intent-to-treat-population (studie

PCR3011)

AA-P

Placebo

Randomiserede forsøgspersoner

Hændelse

169 (28,3 %)

237 (39,4 %)

Censureret

428 (71,7 %)

365 (60,6 %)

Samlet overlevelse (måneder)

Median (95 % KI)

NE (NE, NE)

34,73 (33,05, NE)

Interval

(0,1, 43,5+)

(1,4+, 43,5+)

p-værdi

< 0,0001

Hazard ratio (95 % KI)

0,621 (0,509; 0,756)

Note: +=Censureret observation, NE= ikke evaluerbar AA-P=forsøgspersoner, der fik abirateronacetat og prednison.

p-værdien er fra en log-rank-test stratificeret ud fra ECOG PS-score (0/1 eller 2) og visceral læsion (ja eller nej).

Hazard ratio er fra en stratificeret proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 indikerer en fordel for AA-P

% forsøgspersoner uden progression eller død

Måneder fra randomisering

Forsøgspersoner med risiko

Abirateronacetat

Abirateronacetat

Figur 2:

Kaplan-Meier-afbildning af samlet overlevelse; intent-to-treat-population (studie

PCR3011)

Analyser af subgrupperne gav en konsistent indikation af en fordel ved behandling med ZYTIGA.

Behandlingseffekten af AA-P på rPFS og OS i alle på forhånd specificerede subgrupper var gunstig og

svarede til den samlede studiepopulation, bortset fra subgruppen med en ECOG-score på 2, hvor der

ikke sås en tendens til en behandlingsfordel; men det lille antal patienter (n=40) begrænser muligheden

for en relevant konklusion.

Ud over de observerede forbedringer i samlet overlevelse og rPFS blev der påvist en fordel for

ZYTIGA vs. placebo i alle prospektivt definerede sekundære endepunkter på følgende måde:

Tid til knoglerelateret hændelse (SRE): Risikoen for knoglerelaterede hændelser blev reduceret med

30 % (HR = 0,703; 95 % KI: [0,539, 0,916], p = 0,0086). Mediantiden til SRE er ikke opnået i

ZYTIGA- eller placeboarmen i studiet.

Tid til PSA-progression baseret på PCWG2-kriterier: Mediantiden til PSA-progression var

33,2 måneder for patienter, der fik ZYTIGA, og 7,4 måneder for patienter, der fik placebo

(HR = 0,299; 95 % KI: [0,255, 0,352], p < 0,0001).

Tid til efterfølgende behandling: På tidspunktet for interimanalysen var mediantiden til

efterfølgende behandling ikke nået hos patienter, der fik ZYTIGA, og den var 21,6 måneder for

patienter, der fik placebo (HR = 0,415; 95 % KI: [0,346, 0,497], p < 0,0001).

Tid til påbegyndelse af kemoterapi: Mediantiden til påbegyndelse af kemoterapi blev ikke nået for

patienter, der fik ZYTIGA, og var 38,9 måneder for patienter, der fik placebo (HR = 0,443; 95 % KI:

[0,349, 0,561], p < 0,0001).

Tid til smerteprogression: Mediantiden til smerteprogression blev ikke nået for patienter, der fik

ZYTIGA, og var 16,6 måneder for patienter, der fik placebo (HR = 0,695; 95 % KI: [0,583, 0,829],

p < 0,0001).

% overlevelse af forsøgspersoner uden død

Måneder fra randomisering

Forsøgspersoner med risiko

Abirateronacetat

Abirateronacetat

Størstedelen af de eksplorative endepunkter indikerede en fordel ved behandling med abirateronacetat

og prednison (AA-P) i forhold til placebo.

Studie 302 (kemoterapinaive patienter)

Dette studie omfattede patienter, som ikke tidligere havde fået kemoterapi, og som var

asymptomatiske eller havde lettere symptomer, og som endnu ikke havde et klinisk behov for

kemoterapi. En score på 0-1 på Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) for værste smerte i løbet af

de seneste 24 timer ansås som asymptomatisk, mens en score på 2-3 ansås som lettere symptomatisk.

I studie 302 (n=1088) var medianalderen 71 år for patienter, der blev behandlet med ZYTIGA plus

prednison eller prednisolon, og 70 år for patienter, der blev behandlet med placebo plus prednison

eller prednisolon. Efter race var antallet af patienter, der blev behandlet med ZYTIGA, 520 (95,4 %)

kaukasiere, 15 (2,8 %) sorte, 4 (0,7 %) asiatere og andre 6 (1,1 %). Eastern Cooperative Oncology

Group- (ECOG-) performance status var 0 for 76 % patienter og 1 for 24 % patienter i begge arme.

50 % af patienterne havde kun knoglemetastaser, yderligere 31 % patienter havde knogle- og bløddels-

eller lymfekirtelmetastaser, og 19 % af patienterne havde kun bløddels- eller lymfekirtelmetastaser.

Patienter med viscerale metastaser blev ekskluderet. Co-primære effektendepunkter var samlet

overlevelse og radiografisk progressionsfri overlevelse (rPFS). Ud over de co-primære endepunkter

blev behandlingens fordele også evalueret vha. tiden indtil brug af opiat mod cancersmerter, tiden

indtil påbegyndelse af cytotoksisk kemoterapi, tiden indtil forværring af ECOG-performancescore

med ≥ 1 point og tiden indtil PSA-progression baseret på Prostata Cancer Working Group-2

(PCWG2-) kriterier. Studiebehandlingen blev seponeret på det tidspunkt, hvor der var utvetydig

klinisk progression. Efter investigators valg kunne behandlingen også seponeres på tidspunktet for

bekræftet radiografisk progression.

Radiografisk progressionsfri overlevelse (rPFS) blev evalueret vha. brug af sekventielle billedstudier

som defineret af PCWG2-kriterier (for knoglelæsioner) og modificerede Response Evaluation Criteria

In Solid Tumors (RECIS-) kriterier (for bløddelslæsioner). Analyser af rPFS benyttede centralt opgjort

radiografisk evaluering af progression.

Ved den planlagte rPFS-analyse var der 401 hændelser. 150 (28 %) patienter behandlet med ZYTIGA

og 251 (46 %) patienter behandlet med placebo havde radiografisk tegn på progression eller var døde.

Der blev observeret en signifikant forskel i rPFS mellem de 2 behandlingsgrupper (se tabel 4 og

figur 3).

Tabel 4:

Studie 302: Radiografisk progressionsfri overlevelse hos patienter behandlet med

enten ZYTIGA eller placebo i kombination med prednison eller prednisolon plus

LHRH-analog eller tidligere orkiektomi

ZYTIGA

(N=546)

Placebo

(N=542)

Radiografisk progressionsfri

overlevelse (rPFS)

Progression eller død

150 (28 %)

251 (46 %)

Median rPFS i måneder

(95 % KI)

Ikke nået

(11,66; NE)

(8,12; 8,54)

p-værdi*

< 0,0001

Hazard ratio** (95 % KI)

0,425 (0,347; 0,522)

NE= ikke estimeret

p-værdi er beregnet fra en log-rank test stratificeret ved baseline-ECOG-score (0 eller 1)

** Hazard ratio < 1 indikere en fordel for ZYTIGA

Figur 3:

Kaplan Meier kurver af radiografisk progressionsfri overlevelse hos patienter, der

er behandlet med enten ZYTIGA eller placebo i kombination med prednison eller

prednisolon plus LHRH-analoger eller tidligere orkiektomi

AA=ZYTIGA

Data fra forsøgspersoner blev dog fortsat indsamlet til og med datoen for den anden interimanalyse af

samlet overlevelse (OS). Investigators radiografiske evaluering af rPFS udført som en opfølgende

sensibilitetsanalyse ses i tabel 5 og figur 4.

607 forsøgspersoner havde radiografisk progression eller døde: 271 (50 %) i abirateronacetatgruppen

og 336 (62 %) i placebogruppen. Behandling med abirateronacetat reducerede risikoen for

radiografisk progression eller død med 47 % sammenlignet med placebo (HR=0,530; 95 % KI:

[0,451; 0,623]; p < 0,0001). Median-rPFS var 16,5 måneder i abirateronacetat-gruppen og 8,3 måneder

i placebogruppen.

Tabel 5:

Studie 302: Radiografisk progressionsfri overlevelse hos patienter behandlet med

enten ZYTIGA eller placebo i kombination med prednison eller prednisolon plus

LHRH-analog eller tidligere orkiektomi (ved den anden interimanalyse af OS-

investigators vurdering)

ZYTIGA

(N=546)

Placebo

(N=542)

Radiografisk progressionsfri

overlevelse (rPFS)

Progression eller død

271 (50 %)

336 (62 %)

Median-rPFS i måneder

(95 % KI)

16,5

(13,80; 16,79)

(8,05; 9,43)

p-værdi*

< 0,0001

Hazard ratio** (95 % KI)

0,530 (0,451; 0,623)

p-værdi er beregnet fra en log-rank test stratificeret ved baseline-ECOG-score (0 eller 1)

** Hazard ratio < 1 indikere en fordel for ZYTIGA

Figur 4:

Kaplan Meier-kurver af radiografiske progressionsfri overlevelse hos patienter

behandlet med enten ZYTIGA eller placebo i kombination med prednison eller

prednisolon plus LHRH-analog eller tidligere orkiektomi (ved den anden

interimanalyse af OS-investigators vurdering)

AA=ZYTIGA

Der blev udført en planlagt interimanalyse af OS, efter at der var observeret 333 dødsfald. Studiet var

ublindet baseret på størrelsesordenen af observeret klinisk nytte, og patienterne i placebogruppen blev

tilbudt behandling med ZYTIGA. Samlet overlevelse var længere med ZYTIGA end med placebo med

en 25 % reduktion af dødsrisiko (HR = 0,752; 95 % KI: [0,606; 0,934]; p=0,0097), men data for OS

var ikke modne, og interimresultaterne opfyldte ikke den på forhånd specificerede stopgrænse for

statistisk signifikans (se tabel 6). Overlevelse blev fortsat fulgt efter denne interimanalyse.

Den planlagte endelige analyse af OS blev gennemført, efter at der var observeret 741 dødsfald

(median opfølgningstid var 49 måneder). 65 % (354 af 546) af de patienter, der var blevet behandlet

med ZYTIGA, sammenlignet med 71 % (387 af 542) af patienterne i placeboarmen, var døde. Der

påvistes en statistisk signifikant OS-fordel i den ZYTIGA-behandlede gruppe med en 19,4 %

reduktion i risiko for død (HR=0,806; 95 % KI: [0,697; 0,931]; p=0,0033) og en forbedring af median

OS på 4,4 måneder (ZYTIGA 34,7 måneder, placebo 30,3 måneder) (se tabel 6 og figur 5). Denne

forbedring påvistes, selv om 44 % af patienterne i placeboarmen efterfølgende fik ZYTIGA.

Tabel 6:

Studie 302: Samlet overlevelse hos patienter behandlet med enten ZYTIGA eller

placebo i kombination med prednison eller prednisolon plus LHRH-analog eller

tidligere orkiektomi.

ZYTIGA

(N=546)

Placebo

(N=542)

Interim overlevelsesanalyse

Dødsfald (%)

147 (27 %)

186 (34 %)

Median overlevelse (i måneder)

(95 % KI)

Ikke nået

(NE; NE)

27,2

(25,95; NE)

p-værdi*

0,0097

Hazard ratio** (95 % KI)

0,752 (0,606; 0,934)

Endelig overlevelsesanalyse

Dødsfald (%)

354 (65 %)

387 (71 %)

Median samlet overlevelse (i

måneder) (95 % KI)

34,7 (32,7; 36,8)

30,3 (28,7; 33,3)

p-værdi*

0,0033

Hazard ratio** (95 % KI)

0,806 (0,697; 0,931)

NE= Ikke estimeret

p-værdi er beregnet fra en log-rank test stratificeret ved baseline-ECOG-score (0 eller 1)

** Hazard ratio < 1 indikere en fordel for ZYTIGA

Figur 5:

Kaplan Meier overlevelseskurver for patienter behandlet med enten ZYTIGA eller

placebo i kombination med prednison eller prednisolon plus LHRH-analog eller

tidligere orkiektomi, endelig analyse

AA=ZYTIGA

Ud over de observerede forbedringer i samlet overlevelse og rPFS blev der demonstreret gavn af

ZYTIGA vs. placebo i alle sekundære endepunkter på følgende måde:

Tid til PSA-progression baseret på PCWG-kriterier: Mediantiden til PSA-progression var 11,1

måneder for patienter, der fik ZYTIGA, og 5,6 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,488;

95 % KI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Tiden til PSA-progression var omtrent fordoblet med ZYTIGA-

behandling (HR=0,488). Andelen af forsøgspersoner med bekræftet PSA-respons var højere i

ZYTIGA-gruppen end i placebogruppen (62 % vs. 24 %); p < 0,0001). Blandt forsøgspersoner med

registrerbar bløddelssygdom blev der set signifikant flere tilfælde af fuldstændigt eller delvist

tumorrespons med ZYTIGA-behandling.

Tiden indtil anvendelse af opiat mod cancersmerter: Mediantiden indtil brug af opiat mod

prostatacancersmerter på tidspunktet for den endelige analyse var 33,4 måneder for patienter, der fik

ZYTIGA, og 23,4 måneder for patienter, der fik placebo (HR =0,721; 95 % KI [0,614; 0,846],

p < 0,0001).

Tiden indtil påbegyndelse af cytotoksisk kemoterapi: Mediantiden indtil påbegyndelse af cytotoksisk

kemoterapi var 25,2 måneder for patienter, der fik ZYTIGA, og 16,8 måneder for patienter, der fik

placebo (HR=0,580; 95 % KI: [0,487; 0,69], p < 0,0001).

Tiden indtil forringelse af ECOG-performancescore med ≥ 1 point: Mediantiden indtil forringelse af

ECOG-performancescore med ≥ 1 point var 12,3 måneder for patienter, der fik ZYTIGA, og

10,9 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,821); 95 % KI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Følgende studieendepunkter demonstrerede en statistisk signifikant fordel ved ZYTIGA-behandling:

Objektivt respons: Objektivt respons var defineret som den andel af forsøgspersoner med registrerbare

sygdomme, der opnåede et fuldstændigt eller delvist respons ifølge RECIST-kriterier (baseline-

lymfeknudestørrelse skulle være over ≥ 2 cm for at blive anset for en target-læsion). Andelen af

forsøgspersoner med registrerbar sygdom ved baseline, som havde et objektivt respons, var 36 % i

ZYTIGA-gruppen og 16 % i placebogruppen (p < 0,0001).

Smerter: Behandling med ZYTIGA reducerede risikoen for gennemsnitlig

smerteintensitetetsprogression med 18 % sammenlignet med placebo (p=0,0490). Mediantiden til

progression var 26,7 måneder i ZYTIGA-gruppen og 18,4 måneder i placebogruppen.

Tid til forringelse af FACT-P (samlet score): Behandling med ZYTIGA reducerede risikoen for

forringelse af FACT-P (samlet score) med 22 % sammenlignet med placebo (p=0,0028). Mediantiden

til forringelse af FACT-P (samlet score) var 12,7 måneder i ZYTIGA-gruppen og 8,3 måneder i

placebogruppen.

Studie 301 (patienter som tidligere var behandlet med kemoterapi)

Studie 301 omfattede patienter, som tidligere havde fået docetaxel. Det blev ikke krævet, at patienter

skulle vise sygdomsprogression på docetaxel, da toksicitet fra denne kemoterapi kan have ført til

seponering. Patienter blev fastholdt på studiemedicin, indtil der var PSA-progression (bekræftet 25 %

stigning over patientens baseline/nadir) sammen med protokoldefineret radiografisk progression og

symptomatisk eller klinisk progression. Patienter, der tidligere havde fået ketoconazol for

prostatacancer, blev ekskluderet fra dette studie. Det primære effektendepunkt var total overlevelse.

Median alder for de deltagende patienter var 69 år (interval 39-95). Opstillet efter race fordelte

patienterne, som fik ZYTIGA, sig med 737 (93,2 %) kaukasiere, 28 (3,5 %) sorte, 11 (1,4 %) asiater

og 14 (1,8 %) andre racer. 11 % af de deltagende patienter havde en ECOG-performancescore på 2.

70 % havde radiografisk dokumenteret sygdomsprogression med eller uden PSA-progression. 70 %

var tidligere behandlet med cytostatika, 30 % havde fået to sådanne behandlinger. Levermetastaser

forekom hos 11 % af de patienter, der fik ZYTIGA.

I en planlagt analyse udført efter observation af 552 dødsfald var 42 % (333 ud af 797) af de patienter,

der fik ZYTIGA, sammenlignet med 55 % (219 ud af 398) af de patienter, der fik placebo, afgået ved

døden. Der sås en statistisk signifikant forbedring i den mediane samlede overlevelse hos patienter, der

blev behandlet med ZYTIGA (se tabel 7).

Tabel 7:

Samlet overlevelse hos patienter i behandling med enten ZYTIGA eller placebo i

kombination med prednison eller prednisolon plus LHRH-analog- eller tidligere

orkiektomi

ZYTIGA

(N=797)

Placebo

(N=398)

Analyse af primær overlevelse

Død (%)

333 (42 %)

219 (55 %)

Median overlevelse (måneder)

(95 % KI)

14,8 (14,1; 15,4)

10,9 (10,2; 12,0)

p-værdi

0,0001

Hazard ratio (95 % KI)

0,646 (0,543; 0,768)

Opdateret analyse af overlevelse

Død (%)

501 (63 %)

274 (69 %)

Median overlevelse (måneder)

(95 % KI)

15,8

(14,8; 17,0)

11,2

(10,4; 13,1)

Hazard ratio (95 % KI)

0,740 (0,638; 0,859)

p-værdien er beregnet vha. log-rank-test stratificeret ud fra ECOG-score for funktionsklasse (0-1 vs. 2), smerte-score

(ja vs. nej), antal tidligere kemoterapiforløb (1 vs. 2) og type sygdomsprogression (kun PSA vs. radiografi).

Hazard ratio er beregnet ud fra en stratificeret proportional hazards model. En hazard ratio

1 indikerer en fordel for

ZYTIGA

Ved samtlige tidspunkter i evalueringen efter de første få måneders behandling var en højere andel af

de patienter, der fik ZYTIGA, fortsat i live sammenlignet med andelen af patienter, der fik placebo (se

figur 6).

Figur 6:

Kaplan Meier-overlevelseskurver for patienter, der fik enten ZYTIGA eller placebo

i kombination med prednison eller prednisolon plus LHRH-analog eller tidligere

orkiektomi

AA=ZYTIGA

Analyser af overlevelse i subgrupperne viste, at overlevelse konsekvent faldt ud til fordel for

behandling med ZYTIGA (se figur 7).

Figur 7:

Samlet overlevelse fordelt på subgrupper: hazard ratio og 95 % konfidensinterval

AA=ZYTIGA. BPI=Brief Pain Inventory. KI=konfidensinterval. ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group-

funktionsscore. HR=hazard ratio; NE=ikke evaluerbar.

Ud over den observerede forbedring i samlet overlevelse faldt alle sekundære endepunkter i studiet ud

til fordel for ZYTIGA og var statistisk signifikante efter justering for multiple testing på følgende

måde:

Patienter, der fik ZYTIGA, opnåede en signifikant højere total PSA-responsrate (defineret som

reduktion fra baseline ≥ 50 %), sammenlignet med patienter, der fik placebo, 38 % vs. 10 %,

p < 0,0001.

Median tid til PSA-progression var 10,2 måneder for patienter, der blev behandlet med ZYTIGA, og

6,6 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,580; 95 % KI: [0,462; 0,728]; p < 0,0001).

Median radiografisk progressionsfri overlevelse var 5,6 måneder for patienter, der blev behandlet med

ZYTIGA, og 3,6 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,673; 95 % KI: [0,585; 0,776];

p < 0,0001).

Smerter

Andelen af patienter med smertelindring var statistisk signifikant højere i ZYTIGA-gruppen end i

placebo-gruppen (44 % vs. 27 %, p=0,0002). En responder i forhold til smertelindring defineredes som

en patient, som opnåede mindst 30 % reduktion fra baseline i BPI-SF-score for værste smerteintensitet

i løbet af de seneste 24 timer uden samtidig øgning i scoren for analgetikaforbrug observeret ved to

konsekutive evalueringer med fire ugers mellemrum. Kun patienter med smertescore ved baseline ≥ 4

og mindst én smertescore efter baseline blev analyseret (N=512) for smertelindring.

En lavere andel af patienter behandlet med ZYTIGA fik smerteprogression sammenlignet med

patienter, der fik placebo, efter henholdsvis 6 (22 % vs. 28 %), 12 (30 % vs. 38 %) og 18 måneder

(35 % vs. 46 %). Smerteprogression defineredes som en stigning fra baseline på ≥ 30 % i

BPI-SF-score for værste smerteintensitet i løbet af de forudgående 24 timer, uden at der blev

observeret et fald i brug af analgetika ved to konsekutive besøg, eller en stigning på ≥ 30% i brug af

analgetika observeret ved to konsekutive besøg. Tiden til smerteprogression ved den 25. percentil var

7,4 måneder i ZYTIGA-gruppen versus 4,7 måneder i placebo-gruppen.

Knoglerelaterede hændelser

En mindre andel af patienter i ZYTIGA-gruppen havde knoglerelaterede hændelser sammenlignet med

placebo-gruppen efter 6 måneder (18 % vs. 28 %), 12 måneder (30 % vs. 40 %), og 18 måneder (35 %

vs. 40 %). Tiden til første knoglerelaterede hændelse ved 25. percentilen i ZYTIGA-gruppen var

dobbelt så lang som i kontrolgruppen efter 9,9 måneder versus 4,9 måneder. En knoglerelateret

hændelse defineredes som en patologisk fraktur, krompression af rygsøjlen, palliativ strålebehandling

af knogler eller knoglekirurgi.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med ZYTIGA i alle undergrupper af den pædiatriske population med avanceret prostatacancer. Se pkt.

4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter administration af abirateronacetat blev farmakokinetikken af abirateron og abirateronacetat

undersøgt hos raske forsøgspersoner, patienter med metastaserende avanceret prostatacancer og

forsøgspersoner uden cancer med nedsat lever- eller nyrefunktion. Abirateronacetat konverteres

hurtigt in vivo til abirateron, der hæmmer biosyntesen af androgener (se pkt. 5.1).

Absorption

Efter oral administration af abirateronacetat i fastende tilstand er tiden til maksimal

plasmakoncentration ca. 2 timer.

Administration af abirateronacetat i forbindelse med et måltid sammenlignet med administration i

fastende tilstand resulterede i en stigning på op til en faktor 10 [AUC] og op til en faktor 17 [C

gennemsnitlig systemisk eksponering for abirateron, afhængigt af måltidets fedtindhold. I betragtning

af den normale variation i måltiders indhold og sammensætning kan indtagelse af ZYTIGA i

forbindelse med et måltid potentielt resultere i stærkt variabel eksponering. ZYTIGA må derfor ikke

indtages i forbindelse med et måltid, men indtages mindst to timer efter fødeindtagelse, og føde må

ikke indtages i mindst én time efter indtagelse af ZYTIGA. Tabletterne skal synkes hele med vand (se

pkt. 4.2).

Fordeling

Plasmaproteinbindingen af

C-mærket abirateron i humant plasma er 99,8 %. Fordelingsvolumen er

ca. 5.630 l, hvilket tyder på, at abirateron fordeles i udstrakt grad til de perifere væv.

Biotransformation

Efter oral administration af

C-mærket abirateronacetat som kapsler hydrolyseres abirateronacetat til

abirateron, som dernæst gennemgår metabolisme inklusiv omdannelse til sulfat, hydroxylering og

oxidation primært i leveren. Abiraterons metabolitter tegner sig for hovedparten af radioaktiviteten i

blodet (ca. 92 %). Ud af 15 påviselige metabolitter tegner 2 hovedmetabolitter, abirateronsulfat og

N-oxid-abirateronsulfat, sig hver for ca. 43 % af den totale radioaktivitet.

Elimination

Abiraterons gennemsnitlige halveringstid er ca. 15 timer baseret på data fra raske forsøgspersoner.

Efter oral administration af 1.000 mg

C-mærket abirateronacetat blev ca. 88 % af den radioaktive

dosis genfundet i fæces og ca. 5 % i urinen. Uomdannet abirateronacetat og abirateron udgør de største

forekomster i fæces (henholdsvis ca. 55 % og 22 % af den indgivne dosis).

Nedsat leverfunktion

Abirateronacetats farmakokinetik blev undersøgt hos forsøgspersoner med eksisterende let eller

moderat nedsat leverfunktion (henholdsvis Child-Pugh-klasse A og B) og hos raske kontrolpersoner.

Systemisk eksponering for abirateron efter en enkelt oral dosis på 1.000 mg øgedes med ca. 11 % og

260 % hos forsøgspersoner med eksisterende henholdsvis let og moderat nedsat leverfunktion.

Abiraterons gennemsnitlige halveringstid forlænges til ca. 18 timer hos forsøgspersoner med let nedsat

leverfunktion og til ca. 19 timer hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion.

I et andet forsøg blev abiraterons farmakokinetik undersøgt hos forsøgspersoner med svært nedsat

leverfunktion (n=8) (Child-Pugh-klasse C) og hos 8 raske kontrolforsøgspersoner med normal

leverfunktion. AUC for abirateron øgedes med ca. 600 %, og fraktionen af frit lægemiddel øgedes med

80 % hos forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion sammenlignet med forsøgspersoner med

normal leverfunktion.

Hos patienter med let nedsat leverfunktion er dosisjustering ikke nødvendig. Anvendelse af

abirateronacetat hos patienter med moderat nedsat leverfunktion bør vurderes nøje, og fordelen skal

klart overstige risikoen hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4). Abirateronacetat bør ikke anvendes til

patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Hos patienter, som får hepatotoksicitet under behandlingen, kan der opstå behov for at indstille

behandlingen og justere dosis (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Abirateronacetats farmakokinetik hos patienter med nyresygdom i terminalstadiet, som var i stabil

hæmodialysebehandling, blev sammenlignet med matchende kontrolpersoner med normal

nyrefunktion. Systemisk eksponering for abirateron øgedes ikke efter en enkelt oral dosis på 1.000 mg

hos forsøgspersoner med nyresygdom i terminalstadiet, som var i dialyse. Administration til patienter

med nedsat nyrefunktion inklusiv alvorligt nedsat nyrefunktion kræver ikke dosisreduktion (se pkt.

4.2). Der savnes dog klinisk erfaring hos patienter med prostatacancer og svært nedsat nyrefunktion.

Forsigtighed tilrådes hos disse patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I alle toksicitetsstudier hos dyr var koncentrationen af cirkulerende testosteron signifikant reduceret.

Som et resultat heraf blev der observeret reduktion af organvægt og morfologiske og/eller

histopatologiske forandringer i forplantningsorganerne samt binyrer, hypofyse og brystkirtler. Alle

forandringer viste fuldstændig eller delvis reversibilitet. Forandringerne i forplantningsorganer og

androgen-følsomme organer er overensstemmende med abiraterons farmakologiske virkninger. Alle

behandlingsrelaterede hormonelle forandringer var reverseret eller i færd med at forsvinde efter en 4-

ugers periode uden behandling.

I fertilitetsstudier med både han- og hunrotter reducerede abirateronacetat fertiliteten. Effekten var

fuldstændig reversibel 4 til 16 uger efter seponering af abirateronacetat.

I et studie af udviklingstoksicitet hos rotter påvirkede abirateronacetat drægtigheden, herunder

fostervægt og overlevelse. Der blev observeret virkninger på de ydre genitalier, selv om

abirateronacetat ikke var teratogent.

I disse studier af fertilitet og udviklingstoksicitet hos rotter blev alle virkninger relateret til abiraterons

farmakologiske virkning.

Bortset fra forandringerne i kønsorganer, der opstod i alle toksikologistudier hos dyr, viser de

prækliniske data ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og carcinogent potentiale.

Abirateronacetat var ikke karcinogent i et 6-måneders studie i transgene (Tg.rasH2) mus. I et 24-

måneders karcinogenicitetsstudie hos rotter øgede abirateronacetat incidensen af

interstitialcelletumorer i testiklerne. Dette fund anses for at være relateret til abiraterons

farmakologiske virkning og specifikt for rotter. Abirateronacetat var ikke karcinogent hos hunrotter.

Det aktive stof, abirateron, udgør en miljørisiko for vandmiljøet, især for fisk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose (silicificeret)

Croscarmellosenatrium

Hypromellose 2910 (15 mPa.S)

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Kolloid, vandfri silica

Natriumlaurilsulfat

Filmovertræk

Sort jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Macrogol 3350

Polyvinylalkohol

Talkum

Titandioxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVdC/PE/PVC/aluminium-blister med 14 tabletter i papetui. Hver æske indeholder (56 filmovertrukne

tabletter) 4 etuier.

PVdC/PE/PVC/aluminium-blister med 12 tabletter i papetui. Hver æske indeholder (60 filmovertrukne

tabletter) 5 etuier.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. Dette

lægemiddel kan udgøre en risiko for vandmiljøet (se pkt. 5.3).

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/714/002 - 56 filmovertrukne tabletter (4 etuier à 14)

EU/1/11/714/003 - 60 filmovertrukne tabletter (5 etuier à 12)

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 05. september 2011

Dato for seneste fornyelse: 26. maj 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/734994/2017

EMEA/H/C/002321

EPAR sammendrag for offentligheden

Zytiga

abirateronacetat

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Zytiga.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Zytiga bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Zytiga, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Zytiga, og hvad anvendes det til?

Zytiga er et lægemiddel, der anvendes til behandling af kræft i prostata (en kirtel i det mandlige

forplantningssystem) hos voksne mænd, når kræften er metastatisk (har bredt sig til andre dele af

kroppen).

Zytiga anvendes sammen lægemidlerne prednison eller prednisolon i følgende situationer:

behandling af nylig diagnosticeret højrisiko, hormon-sensitiv kræft. Zytiga anvendes da i

kombination med en behandling kaldet androgen deprivationsbehandling

når medicinsk kastration (hvor man stopper produktionen af mandlige kønshormoner med en

behandling kaldet androgen deprivationsbehandling ikke har virket eller ikke længere virker hos

mænd, som enten ingen symptomer har, eller som kun har lette symptomer på sygdommen, og

som endnu ikke har behov for kemoterapi (lægemidler mod kræft)

når medicinsk eller kirurgisk kastration og kemoterapi indeholdende docetaxel ikke har virket eller

ikke længere virker.

Zytiga indeholder det aktive stof abirateronacetat.

Hvordan anvendes Zytiga?

Zytiga fås som tabletter (250 og 500 mg) og udleveres kun efter recept.

Zytiga

EMA/734994/2017

Side 2/3

Den anbefalede dosis af Zytiga er 1 000 mg én gang dagligt mindst to timer efter, at man har spist, og

mindst en time før man spiser igen. Hvis patienter udvikler leverproblemer, skal behandlingen

afbrydes. Behandlingen kan genoptages med en lavere dosis, hvis leverfunktionen bliver normal igen.

De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Zytiga?

Det aktive stof i Zytiga, abirateronacetat, omdannes til abirateron i kroppen. Abirateron stopper

kroppens produktion af testosteron, som er et mandligt kønshormon. Det sker ved, at abirateron

blokerer et enzym kaldet CYP17, som findes i testiklerne og andre steder i kroppen. Da kræften skal

have tilført testosteron for at overleve og vokse, kan Zytiga forsinke prostatakræftens udvikling ved at

reducere produktionen af testosteron.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Zytiga?

Zytiga blev sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling) i tre hovedundersøgelser. I

undersøgelserne blev patienterne også behandlet med prednison eller prednisolon.

En undersøgelse omfattede 1 209 patienter med nydiagnosticeret, højrisiko, hormon-sensitiv,

metastatisk prostatakræft. Behandlingens virkning blev hovedsagelig bedømt på, hvor længe

patienterne levede, uden at sygdommen forværredes. De patienter, som havde fået behandling med

Zytiga, levede i gennemsnit ca. 33 måneder, uden at sygdommen forværredes, sammenlignet med ca.

15 måneder for de patienter, som havde fået placebo.

Den anden undersøgelse omfattede 1 088 mænd med metastatisk prostatakræft, som enten ingen

symptomer havde eller kun havde lette symptomer på sygdommen, og hos hvem

kastrationsbehandling ikke havde virket eller var holdt op med at virke. De patienter, som havde fået

behandling med Zytiga, levede i gennemsnit ca. 16 måneder, uden at sygdommen forværredes,

sammenlignet med ca. 8 måneder for de patienter, som havde fået placebo.

I en tredje undersøgelse, der omfattede 1 195 mænd med metastatisk prostatakræft, hvis sygdom var

blevet værre på trods af kirurgisk eller medicinsk kastrationsbehandling og kemoterapi med docetaxel

blev virkningen hovedsagelig målt på den samlede overlevelse (hvor længe patienterne levede). De

patienter, som var blevet behandlet med Zytiga, levede i lige under 15 måneder fra starten af

behandlingen, sammenlignet med lige under 11 måneder for de patienter, som havde fået placebo.

Hvilke risici er der forbundet med Zytiga?

De hyppigste bivirkninger ved Zytiga (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er

urinvejsinfektion, hypokaliæmi (lavt kaliumindhold i blodet), højt blodtryk, perifere ødemer (hævelse

af lemmerne på grund af væskeophobning) og forhøjet antal leverenzymer. Andre vigtige bivirkninger

er hjerteproblemer, leverproblemer, frakturer og allergisk alveolitis (en lungereaktion, som medfører

hoste og kortåndethed). Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Zytiga fremgår af

indlægssedlen.

Zytiga må ikke anvendes hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Det er endvidere ikke

beregnet til kvinder og må ikke gives til kvinder, som er eller kan være gravide. Den fuldstændige liste

over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Zytiga

EMA/734994/2017

Side 3/3

Hvorfor blev Zytiga godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Zytiga opvejer risiciene, og

anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Agenturet bemærkede, at Zytiga i kombination med

prednison eller prednisolon har vist sig enten at forsinke sygdommens progression eller at forbedre

overlevelsen i forhold til placebo. Zytiga tåles godt, og risiciene anses for at kunne håndteres.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Zytiga?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Zytiga.

Andre oplysninger om Zytiga

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Zytiga den 5. september 2011.

Den fuldstændige EPAR for Zytiga findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Zytiga kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2017.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information