Zonegran

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
zonisamid
Tilgængelig fra:
Eisai GmbH
ATC-kode:
N03AX15
INN (International Name):
zonisamide
Terapeutisk gruppe:
Antiepileptika,
Terapeutisk område:
Epilepsier, Delvis
Terapeutiske indikationer:
Zonegran er angivet som:monoterapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;adjuverende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne, unge og børn i alderen seks år og derover.
Produkt oversigt:
Revision: 30
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000577
Autorisation dato:
2005-03-10
EMEA kode:
EMEA/H/C/000577

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zonegran 25 mg, 50 mg og 100 mg kapsel, hård

zonisamid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Zonegran til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Zonegran

Sådan skal De tage Zonegran

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Zonegran indeholder det aktive stof zonisamid og anvendes mod epilepsi (et antiepileptikum).

Zonegran anvendes til behandling af anfald, der påvirker en del af hjernen (partielle anfald), og som

eventuelt kan efterfølges af et anfald, der påvirker hele hjernen (sekundær generalisering).

Zonegran kan anvendes:

Som eneste lægemiddel til behandling af anfald hos voksne.

Sammen med andre antiepileptika til behandling af anfald hos voksne, unge og børn på 6 år og

derover.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Zonegran

Tag ikke Zonegran:

hvis De er allergisk over for zonisamid eller et af de øvrige indholdsstoffer i Zonegran (angivet i

punkt 6).

hvis De er allergisk over for andre sulfonamid-lægemidler. Eksempler herpå er: sulfonamid-

antibiotika, thiaziddiuretika og sulfonylurinstof-antidiabetika.

De må ikke bruge denne medicin, hvis De er allergisk over for jordnødder eller soja.

Advarsler og forsigtighedsregler

Zonegran tilhører en gruppe lægemidler (sulfonamider), der kan forårsage alvorlige allergiske

reaktioner, alvorligt hududslæt og blodsygdomme, som i meget sjældne tilfælde kan være dødelige (se

pkt. 4 Bivirkninger).

Alvorligt udslæt forekommer i forbindelse med behandling med Zonegran, herunder tilfælde af

Stevens-Johnsons syndrom.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Zonegran, hvis

De er yngre end 12 år, da De kan have en større risiko for nedsat svedproduktion, hedeslag,

lungebetændelse og leverproblemer. Hvis De er yngre end 6 år, frarådes Zonegran til Dem.

De er ældre, fordi det kan være nødvendigt at justere Deres dosis af Zonegran, og De kan have en

større risiko for at udvikle en allergisk reaktion, alvorligt hududslæt, hævede fødder og ben samt

kløe, når De tager Zonegran (se pkt. 4 Bivirkninger).

De har leverproblemer, fordi det kan være nødvendigt at justere Deres dosis af Zonegran.

De har øjenproblemer, såsom glaukom.

De har nyreproblemer, fordi det kan være nødvendigt at justere Deres dosis af Zonegran.

De tidligere har lidt af nyresten, fordi De kan have en forhøjet risiko for at udvikle flere nyresten.

Nedsæt risikoen for nyresten ved at drikke rigeligt med vand.

De bor et sted eller er på ferie på et sted, hvor det er varmt i vejret. Zonegran kan betyde, at De

sveder mindre, så Deres legemstemperatur eventuelt kan stige. Nedsæt risikoen for hedeslag

ved at drikke rigeligt med vand og undgå, at De får det for varmt.

De er undervægtig eller har haft et stort vægttab, fordi Zonegran kan betyde, at De taber Dem

yderligere. Oplys dette til Deres læge, da det kan være nødvendigt at kontrollere det.

De er gravid eller kan blive gravid (se punktet "Graviditet, amning og frugtbarhed" for at få

yderligere oplysninger).

Hvis et af punkterne gælder for Dem, skal De fortælle det til Deres læge, før De tager Zonegran.

Børn og unge

Tal med lægen om følgende risici:

Forebyggelse af overophedning og dehydrering hos børn

Zonegran kan få Deres barn til at svede mindre og blive overophedet. Hvis barnet ikke behandles, kan

det medføre hjerneskade og død. Børn har større risiko for dette end voksne, navnlig i varmt vejr.

Når barnet tager Zonegran:

Undgå at barnet får det for varmt, navnlig i varmt vejr

Barnet skal undgå voldsom fysisk udfoldelse, navnlig i varmt vejr

Giv barnet rigeligt med koldt vand at drikke

Barnet må ikke tage nogen af følgende lægemidler:

kulsyreanhydrasehæmmere (såsom topiramat og acetazolamid) og lægemidler med antikolinerg

virkning (såsom clomipramin, hydroxyzin, diphenhydramin, haloperidol, imipramin og oxybutynin).

Hvis barnets hud føles meget varm, og barnet ikke sveder eller kun sveder lidt, bliver forvirret, har

muskelkramper, får hurtig puls eller hurtigt åndedræt:

Barnet skal flyttes til et køligt sted i skyggen

Dup barnets hud med køligt (ikke koldt) vand

Giv barnet koldt vand at drikke

Søg straks læge.

Legemsvægt: De skal kontrollere barnets vægt hver måned og kontakte lægens snarest muligt,

hvis barnet ikke tager tilstrækkelig på. Zonegran frarådes til børn, som er undervægtige eller har

lille appetit, og skal bruges med forsigtighed til børn, som vejer under 20 kg.

Forhøjet syreniveau i blodet samt nyresten: Disse risici skal reduceres ved at sikre, at barnet

drikker tilstrækkeligt vand og ikke tager anden medicin, der kan forårsage nyresten (se Brug af

anden medicin). Lægen holder øje med indholdet af hydrogencarbonat i barnets blod og med

barnets nyrer (se også punkt 4).

Giv ikke denne medicin til børn på under 6 år, da det ikke vides, om de mulige fordele opvejer

risiciene i denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Zonegran

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Zonegran skal anvendes med forsigtighed hos voksne, når det tages sammen med lægemidler, der

kan give nyresten, som for eksempel topiramat eller acetazolamid. Denne kombination frarådes til

børn.

Zonegran kan øge koncentrationen i blodet af lægemidler som digoxin og quinidin, og det kan være

nødvendigt at nedsætte dosis heraf.

Andre lægemidler såsom phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og rifampicin kan nedsætte

koncentrationen af Zonegran i blodet, hvilket kan kræve en justering af Deres Zonegrandosis.

Brug af Zonegran sammen med mad og drikke

Zonegran kan tages sammen med eller uden mad.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis De er kvinde i den fødedygtige alder, skal De anvende tilstrækkelig svangerskabsforebyggelse,

mens De tager Zonegran og i en måned efter, De er holdt op med Zonegran.

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge til råds, før De tager dette lægemiddel. De må ikke standse Deres behandling

uden at drøfte det med Deres læge.

De må kun tage Zonegran under Deres graviditet, hvis Deres læge siger, at De skal gøre det. Forskning

har vist en øget risiko for medfødte misdannelser hos børn af kvinder, der tager medicin mod epilepsi.

En undersøgelse har vist, at spædbørn, der er født af mødre, som har brugt zonisamid under

graviditeten, var mindre end forventet for alderen ved fødslen sammenlignet med mødre, der kun blev

behandlet med lamotrigin. Sørg for, at du har fået alle oplysninger om risici og fordele ved brug af

zonisamid mod epilepsi under graviditet.

De må ikke amme, mens De tager, eller i en måned efter, De er holdt op med Zonegran.

Der foreligger ingen kliniske data om zonisamids virkning på menneskets frugtbarhed. Dyrestudier har

påvist ændringer i fertilitetsparametre.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Zonegran kan påvirke Deres koncentration og Deres evne til at reagere/respondere og kan få Dem til at

blive søvnig, især i begyndelsen af behandlingen eller efter, at Deres dosis er øget. Vær særlig

forsigtig, når De fører motorkøretøj eller betjener maskiner, hvis Zonegran påvirker Dem på denne

måde.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Zonegran

Zonegran indeholder sunset yellow FCF (E110) og allura red AC (E129)

Zonegran 100 mg kapsel, hård, indeholder en gul farve, som hedder sunset yellow FCF (E110), og en

rød farve, som hedder allura red AC (E129), der kan medføre allergiske reaktioner.

Zonegran indeholder sojaolie. De må ikke bruge denne medicin, hvis De er allergisk over for

jordnødder eller soja.

3.

Sådan skal De tage Zonegran

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den anbefalede voksendosis

Når De tager Zonegran alene:

Startdosis er 100 mg én gang dagligt.

Dette kan øges med op til 100 mg med to ugers intervaller.

Den anbefalede dosis er 300 mg én gang dagligt.

Når De tager Zonegran sammen med andre antiepileptika:

Startdosis er 50 mg dagligt indtaget i to lige store doser på 25 mg.

Denne kan øges med op til 100 mg med en til to ugers mellemrum.

Den anbefalede daglige dosis er på mellem 300 mg og 500 mg.

Nogle personer kan reagere på lavere doser. Dosis kan øges langsommere, hvis De får

bivirkninger, er ældre, eller hvis De har nyre- eller leverproblemer.

Brug til børn (i alderen 6-11 år) og unge (i alderen 12-17 år), som vejer mindst 20 kg:

Startdosis er 1 mg pr. kg legemsvægt én gang dagligt.

Denne dosis kan øges med 1 mg pr. kg legemsvægt med intervaller på 1-2 uger.

Den anbefalede daglige dosis er 6-8 mg pr. kg for et barn med en legemsvægt på op til 55 kg og

300-500 mg til et barn med en legemsvægt på over 55 kg (hvis den dosis er lavere) én gang

dagligt.

Eksempel: Et barn, som vejer 25 kg, skal tage 25 mg én gang dagligt den første uge og derefter øge

den daglige dosis med 25 mg i starten af hver uge, indtil der nås en daglig dosis på mellem 150 og

200 mg.

Hvis De mener, at virkningen af Zonegran er for kraftig eller for svag, bør De tale med Deres læge

eller apotekspersonalet herom.

Zonegran kapsler skal synkes hele med vand.

Kapslerne må ikke tygges.

Zonegran kan tages én eller to gange dagligt efter lægens anvisning.

Hvis De tager Zonegran to gange dagligt, skal De tage den ene halvdel af den daglige dosis om

morgenen og den anden halvdel om aftenen.

Hvis De har taget for meget Zonegran

Hvis De har taget for meget Zonegran, skal De omgående fortælle det til den, der tager sig af Dem

(slægtning eller ven), Deres læge eller apotekspersonalet, eller De skal kontakte den nærmeste

skadestue og tage Deres medicin med Dem. De bliver måske søvnig og kan miste bevidstheden. De

kan også føle Dem dårlig, have ondt i maven, få muskeltrækninger, øjenbevægelser, være ved at

besvime, have en langsommere hjerterytme (puls) og en nedsat åndedræts- eller nyrefunktion. De må

ikke selv prøve at køre.

Hvis De har glemt at tage Zonegran

Hvis De har glemt at tage en dosis, skal De ikke blive fortvivlet. Tag næste dosis, når det er tid.

De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Zonegran

Zonegran er beregnet til at blive taget som langtidsbehandling. De må ikke mindske Deres dosis

eller ophøre med medicinen, medmindre Deres læge siger det til Dem.

Hvis Deres læge råder Dem til at ophøre med at tage Zonegran, vil Deres dosis gradvis blive

reduceret for at mindske risikoen for flere anfald.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Zonegran tilhører en gruppe lægemidler (sulfonamider), der kan forårsage alvorlige allergiske

reaktioner, alvorligt hududslæt og blodsygdomme, som i meget sjældne tilfælde kan være fatale.

Tag omgående kontakt til Deres læge, hvis De:

har åndedrætsbesvær, får hævelser i ansigtet, af læber eller tunge eller et alvorligt hududslæt, da

disse symptomer kan være tegn på, at De har en alvorlig allergisk reaktion.

har tegn på overophedning: høj kropstemperatur, men kun lidt eller ingen svedproduktion, hurtig

puls og åndedræt, muskelkramper og forvirring.

har tanker om at skade Dem selv eller begå selvmord. Nogle få mennesker, der er blevet

behandlet med medicin mod epilepsi som f.eks. Zonegran, har haft tanker om at skade sig selv

eller begå selvmord.

har muskelsmerter eller føler Dem svag, da dette kan være et tegn på unormal

muskelnedbrydelse, der kan føre til nyreproblemer.

De pludselig får smerter i ryggen eller maven, har smerter ved vandladning (når De tisser) eller

bemærker blod i urinen, da dette kan være tegn på nyresten.

udvikler synsproblemer, såsom øjensmerter eller sløret syn, når De tager Zonegran.

De skal kontakte Deres læge snarest muligt, hvis De:

får et uforklarligt hududslæt, da dette kan udvikle sig til et mere alvorligt hududslæt eller

afskalning af huden.

føler Dem usædvanlig træt eller feberagtig, får ondt i halsen, hævede kirtler eller bemærker, at De

lettere får blå mærker, da dette kan betyde, at De har en blodsygdom.

har tegn på forhøjet syreniveau i blodet: hovedpine, døsighed, kortåndethed og appetitløshed.

Lægen skal eventuelt kontrollere eller behandle dette.

Deres læge kan beslutte, at De skal holde op med at tage Zonegran.

De hyppigste bivirkninger ved Zonegran er lette. De forekommer i løbet af den første

behandlingsmåned og bliver sædvanligvis mindre ved fortsat behandling. Hos børn i alderen 6-17 år

var bivirkningerne de samme som beskrevet herunder, dog med følgende undtagelser:

lungebetændelse, væskemangel (dehydrering), nedsat svedproduktion (almindelig) og unormale prøver

for leverfunktion (ikke almindelig).

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

uro, irritabilitet, forvirring, depression

dårlig muskelkoordinering, svimmelhed, dårlig hukommelse, søvnighed, dobbeltsyn

appetitløshed, nedsat indhold af hydrogencarbonat i blodet (et stof, der forhindrer at blodet bliver

surt)

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

søvnproblemer, mærkelige eller usædvanlige tanker, angst eller følelsesmæssige problemer.

langsomme tanker, tab af koncentrationsevne, taleforstyrrelser, unormal følelse i huden (sovende

fornemmelse), rystelser, ufrivillige øjenbevægelser.

nyresten.

hududslæt, kløe, allergiske reaktioner, feber, træthed, influenzalignende symptomer, hårtab.

ekkymose (blodudtræden, der skyldes blødning fra ødelagte blodkar i huden).

vægttab, kvalme, fordøjelsesbesvær, mavesmerter, diaré (løs afføring), forstoppelse.

hævede fødder og ben.

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

vrede, aggressivitet, selvmordstanker, selvmordsforsøg.

opkastning.

galdeblærebetændelse eller galdesten.

sten i urinvejene.

infektion i lungerne/lungebetændelse, urinvejsinfektioner.

lavt indhold af kalium i blodet og kramper/krampeanfald.

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

hallucinationer, hukommelsestab, dyb bevidstløshed (koma), neuroleptisk malignt syndrom

(manglende evne til at bevæge sig, sved, feber, manglende evne til at holde på urin og afføring),

status epilepticus (langvarige eller gentagne krampeanfald).

åndedrætsforstyrrelser, stakåndethed, lungebetændelse.

betændelse i bugspytkirtlen (stærke smerter i mave eller ryg).

leverproblemer, nyresvigt, øget indhold af kreatinin i blodet (et affaldsprodukt, som nyrerne

normalt burde fjerne).

alvorlige udslæt eller afskalning af huden (samtidig kan De føle utilpashed eller udvikle feber).

unormal muskelnedbrydelse (De kan have muskelsmerter eller muskelsvaghed), der kan medføre

nyreproblemer.

hævede lymfekirtler, blodsygdomme (nedsat antal blodceller, der kan øge sandsynligheden for, at

De får en infektion og få Dem til at se bleg ud, føle træthed og feberagtig og lettere få blå

mærker).

nedsat svedtendens og hedeslag.

glaukom, som er en blokering af væske i øjet, hvilket forårsager øget tryk i øjet. Øjensmerter,

sløret syn eller nedsat syn kan forekomme og kan være tegn på glaukom.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

Brug ikke lægemidlet, hvis kapsler, blisters eller karton er beskadiget, eller hvis der er synlige tegn på

forringelse af medicinen. Aflevér pakken på apoteket.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zonegran indeholder:

Aktivt stof i Zonegran: zonisamid.

Zonegran 25 mg kapsel, hård, indeholder 25 mg zonisamid. Zonegran 50 mg kapsel, hård, indeholder

50 mg zonisamid. Zonegran 100 mg kapsel, hård, indeholder 100 mg zonisamid.

Øvrige indholdsstoffer i kapslen: mikrokrystallinsk cellulose, hydrogeneret vegetabilsk olie (fra

soja) og natriumlaurilsulfat.

Kapselskallen indeholder: gelatine, titandioxid (E171), shellac, propylenglycol, kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E172). Endvidere indeholder 100 mg kapslen sunset yellow FCF (E110) og allura

red (E129).

Se punkt 2 vedrørende vigtige oplysninger om indholdsstofferne sunset yellow FCF (E110) og

allura red AC (E129) og hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja).

Udseende og pakningsstørrelser

Zonegran 25 mg kapsel, hård, har en hvid uigennemsigtig underdel og en hvid uigennemsigtig

overdel, hvorpå der er trykt logo og “ZONEGRAN 25” i sort.

Zonegran 50 mg kapsel, hård, har en hvid uigennemsigtig underdel og en grå uigennemsigtig

overdel, hvorpå der er trykt logo og “ZONEGRAN 50” i sort.

Zonegran 100 mg kapsel, hård, har en hvid uigennemsigtig underdel og en rød uigennemsigtig

overdel, hvorpå der er trykt logo og “ZONEGRAN 100” i sort.

Zonegran kapsler er pakket i blisterpakninger og udleveres i æsker, der indeholder

25 mg: 14, 28, 56 og 84 kapsler

50 mg: 14, 28, 56 og 84 kapsler

100 mg: 28, 56, 84, 98 og 196 kapsler

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Eisai GmbH, Lyoner Straße 36, 60528 Frankfurt am Main, Tyskland

e-mail: medinfo_de@eisai.net

Fremstiller

Eisai Manufacturing Ltd, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts AL10 9SN,

Storbritannien.

Eller

Eisai GmbH, Lyoner Straße 36, 60528 Frankfurt am Main, Tyskland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Zonegran, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

Lietuva

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Vokietija)

България

Eisai GmbH

Teл.: + 49 (0) 69 66 58 50

(Германия)

Luxembourg/Luxemburg

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel: + 420 242 485 839

Magyarország

Ewopharma Hungary Ltd.

Tel: +36 1 200 46 50

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: + 356 2277 8000

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Nederland

Eisai B.V.

Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Eesti

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Saksamaa)

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Ελλάδα

Arriani Pharmaceutical S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

España

Eisai Farmacéutica, S.A.

Tel: + (34) 91 455 94 55

Polska

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Niemcy)

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal

Eisai Farmacêtica, Unipessoal Lda

Tel: + 351 214 875 540

Hrvatska

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Njemačka)

România

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germania)

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germany)

Slovenija

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Nemčija)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0)8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel.: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 5181401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

(Ελλάδα)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Vācija)

United Kingdom

Eisai Europe Ltd.

Tel: +44 (0)208 600 1400

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zonegran 25 mg kapsel, hård

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hårde kapsel indeholder 25 mg zonisamid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hårde kapsel indeholder 0,75 mg hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

En hvid, uigennemsigtig underdel og en hvid, uigennemsigtig overdel, hvorpå der er trykt logo og

”ZONEGRAN 25” i sort.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zonegran er indiceret som:

monoterapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne

med nydiagnosticeret epilepsi (se pkt. 5.1),

supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne, unge og børn på 6 år og derover.

4.2

Dosering og administration

Dosering - voksne

Dosistitrering og vedligeholdelsesdosis

Zonegran kan tages som monoterapi eller lægges til eksisterende behandling hos voksne. Dosis skal

titreres på basis af klinisk virkning. Anbefalinger for dosistitrering og vedligeholdelsesdoser ses i

tabel 1. Nogle patienter, især dem der ikke tager CYP3A4-induktorer, kan respondere på lavere doser.

Seponering

Når Zonegran seponeres, bør det ske gradvist (se pkt. 4.4). I kliniske studier med voksne patienter har

dosisreduktioner på 100 mg med ugentlige intervaller været anvendt samtidig med dosisjustering af

andre antiepileptika (hvor det er nødvendigt).

Tabel 1

Voksne – anbefalinger for dosisøgning og vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsprogram

Titreringsfase

Sædvanlig

vedligeholdelsesdosis

Monoterapi

Nydiagnosticerede

voksne patienter

Uge 1 + 2

Uge 3 + 4

Uge 5 + 6

300 mg dagligt

(én gang dagligt).

Hvis der er behov for en

højere dosis: Dosis øges

med 100 mg med 2

ugers intervaller op til

maksimalt 500 mg.

100 mg/dag

(én gang

dagligt)

200 mg/dag

(én gang

dagligt)

300 mg/dag

(én gang dagligt)

Supplerende

behandling

- med CYP3A4-

induktorer

(se pkt. 4.5)

Uge 1

Uge 2

Uge 3 til 5

300 til 500 mg dagligt

(én gang dagligt eller

fordelt på 2 doser).

50 mg/dag

(fordelt på 2

doser)

100 mg /dag

(fordelt på 2

doser)

Dosis øges med

100 mg med

ugentlige

intervaller

- uden CYP3A4-

induktorer eller ved

nedsat nyre- eller

leverfunktion

Uge 1 + 2

Uge 3 + 4

Uge 5 til 10

300 til 500 mg dagligt

(én gang dagligt eller

fordelt på 2 doser).

Nogle patienter kan

respondere på lavere

doser.

50 mg/dag

(fordelt på 2

doser)

100 mg/dag

(fordelt på 2

doser)

Dosis øges med op

til 100 mg med 2-

ugers intervaller

Generelle dosisanbefalinger for Zonegran hos specielle patientpopulationer

Pædiatrisk population (på 6 år og derover)

Dosistitrering og vedligeholdelsesdosis

Zonegran skal lægges til eksisterende behandling hos pædiatriske patienter på 6 år og derover. Dosis skal

titreres på basis af klinisk virkning. Anbefalinger for dosistitrering og vedligeholdelsesdoser ses i tabel 2.

Nogle patienter, især dem der ikke tager CYP3A4-induktorer, kan respondere på lavere doser.

Læger skal gøre pædiatriske patienter og deres forældre/omsorgsgivere opmærksomme på boksen med

patientadvarsler (i indlægssedlen) om forebyggelse af hedeslag (se pkt. 4.4: Pædiatrisk population).

Tabel 2

Pædiatrisk population (6 år og derover) – anbefalet dosistitrering og

vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsprogram

Titreringsfase

Sædvanlig vedligeholdelsesdosis

Supplerende

behandling

– med CYP3A4-

induktorer (se pkt. 4.5)

Uge 1

Uge 2-8

Patienter, der

vejer 20-55 kg

a

Patienter, der

vejer > 55 kg

1 mg/kg/dag

(én gang

dagligt)

Øges med

ugentlige

intervaller i trin

af 1 mg/kg

6-8 mg/kg/dag

(én gang dagligt)

300-500 mg/dag

(én gang dagligt)

- uden CYP3A4-

induktorer

Uge 1+2

Uge ≥ 3

6-8 mg/kg/dag

(én gang dagligt)

300-500 mg/dag

(én gang dagligt)

1 mg/kg/dag

(én gang

dagligt)

Øges med 2-ugers

intervaller

i trin af 1 mg/kg

Bemærk:

For at sikre opretholdelse af en terapeutisk dosis skal barnets vægt monitoreres og dosis justeres i

henhold til ændringer i vægten op til en vægt på 55 kg. Dosis er 6-8 mg/kg/dag op til en dosis på

maksimalt 500 mg/dag.

Zonegrans sikkerhed og virkning hos børn under 6 år eller under 20 kg er endnu ikke klarlagt.

Der findes kun begrænsede data fra kliniske studier hos patienter med legemsvægt under 20 kg. Derfor

skal børn på 6 år og derover med legemsvægt under 20 kg behandles med forsigtighed.

Det er ikke altid muligt at opnå den beregnede dosis præcist med de kommercielt tilgængelige

kapselstyrker af Zonegran. I disse tilfælde anbefales det derfor, at den totale dosis Zonegran rundes op

eller ned til den nærmest tilgængelige dosis, der kan opnås med de kommercielt tilgængelige

kapselstyrker af Zonegran (25 mg, 50 mg og 100 mg).

Seponering

Når Zonegran seponeres, bør det ske gradvist (se pkt. 4.4). I kliniske studier med pædiatriske patienter

blev nedtitrering gennemført ved dosisreduktion med ugentlige intervaller i trin på ca. 2 mg/kg (dvs. i

overensstemmelse med tabel 3).

Tabel 3

Pædiatrisk population (på 6 år og derover) - anbefalet nedtitreringsskema

Vægt

Nedsæt med ugentlige intervaller i trin af:

20-28 kg

25-50 mg/dag*

29-41 kg

50-75 mg/dag*

42-55 kg

100 mg/dag*

> 55 kg

100 mg/dag*

Bemærk:

Alle doser er én gang dagligt.

Ældre

Der skal udvises forsigtighed i starten af behandlingen hos ældre patienter, da der foreligger begrænset

information om brugen af Zonegran til disse patienter. De ordinerende læger bør også tage hensyn til

Zonegrans sikkerhedsprofil (se pkt. 4.8).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, da der er

begrænsede oplysninger om brugen til sådanne patienter og en langsommere titrering af Zonegran kan

være påkrævet. Da zonisamid og dets metabolitter udskilles renalt, bør det seponeres hos patienter,

som udvikler akut nyresvigt eller hvor der observeres en klinisk betydningsfuld vedvarende stigning i

serumcreatinin.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion var den renale clearance af enkeltdoser af zonisamid positivt

korreleret til creatininclearance. Plasma-AUC for zonisamid blev øget med 35 % hos personer med

creatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsat leverfunktion

Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion er ikke undersøgt. Derfor anbefales brugen ikke til

patienter med svært nedsat leverfunktion. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter

med let til moderat nedsat leverfunktion og det kan være nødvendigt med en langsommere titrering af

Zonegran.

Administration

Zonegran kapsel, hård er til oral anvendelse.

Virkning af fødeindtagelse

Zonegran kan indtages sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

eller over for sulfonamider.

Zonegran indeholder hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja). Patienterne må ikke tage denne medicin,

hvis de er overfølsomme over for jordnødder eller soja.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Uforklarligt udslæt

Der forekommer alvorlige udslæt i forbindelse med Zonegranbehandling, herunder tilfælde af

Stevens-Johnsons syndrom.

Seponering af Zonegran bør overvejes hos patienter, som udvikler et i øvrigt uforklarligt udslæt. Alle

patienter, som udvikler et udslæt, mens de tager Zonegran, skal kontrolleres tæt med ekstra grad af

forsigtighed over for de patienter, der får ledsagende antiepileptika, som uafhængigt kan fremkalde

hududslæt.

Krampeanfald ved seponering

I overensstemmelse med gængs klinisk praksis skal seponering af Zonegran hos patienter med epilepsi

ske ved gradvis dosisreduktion for at reducere risikoen for anfald i forbindelse med seponering. Der er

utilstrækkelige data vedrørende seponering af ledsagende antiepileptika, efter der er opnået kontrol

over anfaldene med Zonegran i suppleringssituationen, for at nå frem til monoterapi med Zonegran.

Seponering af ledsagende antiepileptika skal derfor ske med forsigtighed.

Sulfonamidreaktioner

Zonegran er et benzisoxazolderivat, som indeholder en sulfonamidgruppe. Alvorlige immunbaserede

bivirkninger, som har forbindelse med lægemidler indeholdende en sulfonamidgruppe, omfatter

udslæt, allergisk reaktion og alvorlige hæmatologiske sygdomme, inklusive aplastisk anæmi, der i

meget sjældne tilfælde kan være fatalt.

Der er rapporteret tilfælde med agranulocytose, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk anæmi,

pancytopeni og leukocytose. Der findes ikke tilstrækkelig information til at vurdere sammenhængen,

hvis der er nogen, mellem dosis og behandlingsvarigheden og disse hændelser.

Akut myopi og sekundært lukket-vinkel glaukom

Et syndrom bestående af akut myopi forbundet med sekundært lukket-vinkel glaukom er blevet

rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter, der får zonisamid. Symptomerne omfatter akut

opstået nedsat synsskarphed og/eller okulære smerter. Oftalmologiske fund kan omfatte myopi,

forsnævring af øjets forkammer og okulær hyperæmi (rødme) og øget intraokulært tryk. Dette

syndrom kan være forbundet med supraciliær effusion, der fører til anterior forskydning af linsen og

iris, med sekundært lukket-vinkel glaukom. Symptomerne kan opstå inden for timer til uger efter

behandlingsstart. Behandlingen omfatter seponering af zonisamid, så hurtigt som muligt efter den

behandlende læges bedømmelse, og passende foranstaltninger for at nedsætte det intraokulære tryk.

Øget intraokulært tryk uanset ætiologi kan, hvis ubehandlet, medføre alvorlige sequelae, herunder

permanent synstab. Der bør udvises forsigtighed, når patienter med tidligere øjensygdomme behandles

med zonisamid.

Selvmordstanker og -adfærd

Der er blevet rapporteret om selvmordstanker og -adfærd hos patienter, der er blevet behandlet med

antiepileptika for forskellige indikationer. En meta-analyse af randomiserede placebo-kontrollerede

studier af antiepileptika har også vist en let øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen

for denne risiko er ikke kendt, og de tilgængelige data udelukker ikke muligheden for en øget risiko

ved Zonegran.

Patienterne bør derfor kontrolleres for tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling

bør overvejes. Patienterne (og patienternes behandlere) skal tilrådes at søge lægelig rådgivning, hvis

der skulle opstå tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nyresten

Nogle patienter, især dem som er disponeret for nephrolithiasis, kan have en øget risiko for

nyrestensdannelse og dermed forbundne tegn og symptomer såsom nyrekolik og nyre- eller

flankesmerter. Nephrolithiasis kan medføre kroniske nyreskader. Risikofaktorer for nephrolithiasis er

bl.a. tidligere stendannelse, familieanamnese med nephrolithiasis og hyperkalcuri. Ingen af disse

risikofaktorer kan med sikkerhed forudsige stendannelse under behandling med zonisamid. Derudover

kan patienter, der tager andre lægemidler associeret med nephrolithiasis, have en øget risiko. Øget

væskeindtagelse og urinproduktion kan medvirke til at reducere risikoen for stendannelse, især hos

patienter med prædisponerende risikofaktorer.

Metabolisk acidose

Zonegranbehandling er forbundet med hyperkloræmisk, non-aniongap, metabolisk acidose (dvs.

nedsat hydrogencarbonat i serum under det normale referenceinterval i fravær af kronisk respiratorisk

alkalose). Denne metaboliske acidose er forårsaget af et renalt hydrogencarbonattab på grund af den

hæmmende virkning af zonisamid på kulsyreanhydrasen. En sådan elektrolyt-ubalance er blevet

observeret i forbindelse med anvendelse af Zonegran i placebo-kontrollerede kliniske studier og i

perioden efter markedsføringen. Almindeligvis forekommer zonisamid-induceret metabolisk acidose

tidligt i behandlingen, selv om der kan forekomme tilfælde på et hvilket som helst tidspunkt under

behandlingen. Faldet i hydrogencarbonat er sædvanligvis lille til moderat (gennemsnitligt ca.

3,5 mEq/l ved døgndoser på 300 mg hos voksne). Patienterne vil sjældent komme ud for større fald.

Tilstande eller behandlinger, der prædisponerer til acidose (såsom nyresygdom, alvorlige

luftvejssygdomme, status epilepticus, diaré, kirurgi, ketogen diæt eller lægemidler), kan forøge den

hydrogencarbonatsænkende virkning af zonisamid.

Risikoen for zonisamid-induceret metabolisk acidose synes at være hyppigere og mere alvorlig hos

yngre patienter. Der skal foretages passende vurdering og monitorering af serum-hydrogencarbonat

hos patienter, der tager zonisamid, og som har underliggende sygdomme, der vil kunne øge risikoen

for acidose, hos patienter, der har øget risiko for skadelige følger af metabolisk acidose, og hos

patienter med symptomer, der minder om metabolisk acidose. Hvis der udvikles vedvarende

metabolisk acidose, kan det overvejes at reducere dosis eller seponere Zonegran (ved gradvis

dosisreduktion), da der kan udvikles osteopeni.

Hvis det på trods af persisterende acidose besluttes at fortsætte behandlingen med Zonegran, skal

alkaliserende behandling overvejes.

Zonegran skal anvendes med forsigtighed hos voksne patienter, der samtidigt behandles med

kulsyreanhydrasehæmmere som f.eks. topiramat eller acetazolamid, da der foreligger utilstrækkelige

data til at udelukke en farmakodynamisk interaktion (se også pkt. 4.4 Pædiatrisk population og pkt.

4.5).

Hedeslag

Tilfælde med nedsat svedproduktion og forhøjet legemstemperatur er blevet rapporteret hovedsagelig

hos pædiatriske patienter (se den fuldstændige advarsel i pkt. 4.4 Pædiatrisk population). Der skal

udvises forsigtighed hos voksne, når Zonegran ordineres sammen med andre lægemidler, som gør

patienterne modtagelige for varmerelaterede sygdomme. Det omfatter kulsyreanhydrasehæmmere og

lægemidler med antikolinerg virkning (se også pkt. 4.4 Pædiatrisk population).

Pancreatitis

Hos patienter, der tager Zonegran og som udvikler kliniske tegn og symptomer på pancreatitis,

anbefales det at kontrollere niveauerne af pancreaslipase og amylase. Hvis det er klart, at det drejer sig

om pancreatitis uden anden nærliggende årsag, anbefales det at overveje at seponere Zonegran og

påbegynde passende behandling.

Rabdomyolyse

Hos patienter, der tager Zonegran, hvor der udvikles alvorlige muskelsmerter/eller svaghed enten med

eller uden feber, anbefales det, at kontrollere markører for muskelskade herunder niveauerne af

creatinfosfokinase og aldolase i serum. Hvis de er forhøjet uden anden åbenlys årsag som f.eks. traume

eller grand mal-anfald, anbefales det at overveje at seponere Zonegran og påbegynde passende

behandling.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandling med Zonegran og i en

måned efter seponering. (se pkt. 4.6). Zonegran må ikke bruges hos kvinder i den fertile alder, som

ikke anvender sikker kontraception, medmindre det er klart nødvendigt, og kun hvis den potentielle

fordel anses for at opveje risikoen for fosteret. Kvinder i den fertile alder skal rådgives af en specialist

vedrørende Zonegrans mulige bivirkninger på fosteret, og disse risici bør drøftes med patienten i

forhold til fordelene inden behandlingsstart. Kvinder, der planlægger at blive gravide, skal konsultere

deres specialister med henblik på genvurdering af behandlingen med Zonegran og for at overveje

andre behandlingsmuligheder. Læger, der behandler patienter med Zonegran, skal sikre, at patienterne

er grundigt informeret om behovet for brug af passende, sikker kontraception og bør anvende klinisk

skøn ved vurderingen af, hvorvidt orale kontraceptiva eller doseringen af bestanddelene i orale

kontraceptiva er passende, baseret på den enkelte patients kliniske situation.

Legemsvægt

Zonegran kan forårsage vægttab. Kosttilskud eller øget fødeindtagelse kan overvejes, hvis patienten

taber i vægt eller er undervægtig under behandling med dette lægemiddel. Hvis der opstår et betydeligt

uønsket vægttab, bør seponering af Zonegran overvejes. Vægttab kan være mere alvorligt hos børn (se

pkt. 4.4. Pædiatrisk population).

Pædiatrisk population

De advarsler og forsigtighedsregler, der er nævnt herover, gælder også for unge og pædiatriske

patienter. De advarsler og forsigtighedsregler, der er nævnt herunder, er mest relevante for pædiatriske

og unge patienter.

Hedeslag og dehydrering

Forebyggelse af overophedning og dehydrering hos børn

Zonegran kan få børn til at svede mindre og blive overophedet. Hvis barnet ikke behandles, kan det

medføre hjerneskade og død. Børn er specielt udsatte, navnlig i varmt vejr.

Når barnet tager Zonegran:

Barnet må ikke få det for varmt, navnlig i varmt vejr

Barnet skal undgå voldsom fysisk udfoldelse, navnlig i varmt vejr

Barnet skal drikke rigeligt med koldt vand

Barnet må ikke tage nogen af følgende lægemidler:

kulsyreanhydrasehæmmere (såsom topiramat og acetazolamid) og antikolinergika (såsom

clomipramin, hydroxyzin, diphenhydramin, haloperidol, imipramin og oxybutynin).

HVIS EN AF FØLGENDE SITUATIONER OPSTÅR, SKAL BARNET OMGÅENDE HAVE

LÆGEHJÆLP:

Huden føles meget varm, og barnet sveder ikke eller sveder kun lidt, hvis barnet bliver forvirret, hvis

barnet har muskelkramper, eller hvis barnet får hurtig puls eller hurtigt åndedræt.

Barnet skal flyttes til et køligt sted i skyggen

Barnets hud skal holdes kølig med vand

Giv barnet koldt vand at drikke

Tilfælde med nedsat svedproduktion og forhøjet legemstemperatur er blevet rapporteret hovedsagelig

hos pædiatriske patienter. Hedeslag, der krævede hospitalsbehandling, blev diagnosticeret i visse

tilfælde. Der er rapporteret hedeslag, der krævede hospitalsbehandling og medførte døden. De fleste

tilfælde forekom i perioder med varmt vejr. Læger skal drøfte, hvor alvorligt hedeslag kan være, i

hvilke situationer det kan forekomme, samt hvilke handlinger der skal træffes i tilfælde af tegn eller

symptomer, med patienterne og deres omsorgsgivere. Patienter eller deres omsorgsgivere skal gøres

opmærksomme på at opretholde væskebalancen og undgå meget høje temperaturer og anstrengende

fysisk udfoldelse, afhængigt af patientens tilstand. Ordinerende læger skal gøre pædiatriske patienter

og deres forælder/omsorgsgivere opmærksomme på rådene i indlægssedlen om forebyggelse af

hedeslag og overophedning hos børn. Ved tegn og symptomer på dehydrering, nedsat svedtendens eller

forhøjet legemstemperatur skal det overvejes at seponere Zonegran.

Zonegran må ikke bruges til pædiatriske patienter sammen med andre lægemidler, som gør patienterne

modtagelige for varmerelaterede sygdomme. Det omfatter kulsyreanhydrasehæmmere og lægemidler

med antikolinerg aktivitet.

Legemsvægt

Vægttab, der medfører forringelse af almentilstanden og undladelse af at tage antiepileptika har været

forbundet med dødelig udgang (se pkt. 4.8). Zonegran frarådes til pædiatriske patienter, som er

undervægtige (defineret i henhold til WHOs aldersjusterende BMI-kategorier) eller har nedsat appetit.

Hyppigheden af vægttab er ensartet på tværs af alle aldersgrupper (se pkt. 4.8), men i betragtning af

hvor alvorligt vægttab kan være hos børn, bør vægten monitoreres hos denne population. Kosttilskud

eller øget fødeindtagelse skal overvejes, hvis patienten ikke tager på i vægt i henhold til vækstkurverne.

I modsat fald bør Zonegran seponeres.

Der foreligger kun begrænsede data fra kliniske studier hos patienter med legemsvægt under 20 kg.

Børn på 6 år og derover med legemsvægt under 20 kg skal derfor behandles med forsigtighed.

Langtidsvirkningen af vægttab på vækst og udvikling hos børn og unge kendes ikke.

Metabolisk acidose

Risikoen for zonisamidinduceret metabolisk acidose synes at være hyppigere og mere alvorlig hos

pædiatriske og unge patienter. Passende evaluering og monitorering af serum-hydrogencarbonat skal

udføres hos denne population (se hele advarslen i pkt. 4.4 – Metabolisk acidose og pkt. 4.8 vedrørende

forekomsten af lav hydrogencarbonat). Langtidsvirkningen af lave hydrogencarbonatniveauer på vækst

og udvikling er ukendt.

Zonegran må ikke bruges hos pædiatriske patienter samtidig med andre kulsyreanhydrasehæmmere

såsom topiramat og acetazolamid (se pkt. 4.5).

Nyresten

Nyresten er forekommet hos pædiatriske patienter (se den fuldstændige advarsel i pkt. 4.4 Nyresten).

Nogle patienter, især dem som er disponeret for nephrolithiasis, kan have en øget risiko for

nyrestensdannelse og dermed forbundne tegn og symptomer såsom nyrekolik eller nyre- eller

flankesmerter. Nephrolithiasis kan medføre kroniske nyreskader. Risikofaktorer for nephrolithiasis er

bl.a. tidligere stendannelse, familieanamnese med nephrolithiasis og hyperkalcuri. Ingen af disse

risikofaktorer kan med sikkerhed forudsige stendannelse under behandling med zonisamid.

Øget væskeindtagelse og urinproduktion kan reducere risikoen for stendannelse, navnlig hos personer

med disponerende risikofaktorer. Ultralydsskanning af nyrerne skal foretages efter lægens skøn.

Zonegran skal seponeres ved påvisning af nyresten.

Nedsat leverfunktion

Forhøjede lever/galde-tal, såsom ALAT (alaninaminotransferase), ASAT (aspartataminotransferease),

GGT (gamma-glutamyltransferase) og bilirubin er forekommet hos pædiatriske og unge patienter uden

noget ensartet mønster for forekomsten af værdier over øvre normalgrænse. Ved mistanke om en

leverrelateret bivirkning skal leverfunktionen ikke desto mindre evalueres og seponering af Zonegran

overvejes.

Kognition

Kognitiv svækkelse hos patienter med epilepsi har været forbundet med den underliggende patologi

og/eller administration af antiepileptika. I et placebokontrolleret studie af zonisamid hos pædiatriske og

unge patienter var andelen af patienter med nedsat kognition numerisk større i zonisamidgruppen end i

placebogruppen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af Zonegran på CYP-enzymer

In vitro-studier med anvendelse af humane levermikrosomer viser ingen eller lille (<25 %) hæmning

af CYP-isozymerne 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4 ved koncentrationer af

zonisamid, der er omkring 2 gange eller større end klinisk relevante ubundne serumkoncentrationer.

Det forventes derfor ikke, at Zonegran påvirker farmakokinetikken af andre lægemidler via CYP-

medierede mekanismer, som det er vist for carbamazepin, phenytoin, ethinylestradiol og desipramin in

vivo.

Zonegrans mulighed for at indvirke på andre lægemidler

Antiepileptika

Hos epilepsipatienter resulterede steady-state-dosering med Zonegran ikke i klinisk relevante

farmakokinetiske virkninger på carbamazepin, lamotrigin, phenytoin eller natriumvalproat.

Orale kontraceptiva

I kliniske studier af raske forsøgspersoner påvirkede steady-state-dosering med Zonegran ikke

serumkoncentrationen af ethinylestradiol eller norethisteron i et kombineret oralt kontraceptivum.

Kulsyreanhydrasehæmmere

Zonegran bør anvendes med forsigtighed hos voksne patienter, der samtidig behandles med

kulsyreanhydrasehæmmere såsom topiramat og acetazolamid, da der foreligger utilstrækkelige data til

at udelukke en mulig farmakodynamisk interaktion (se pkt. 4.4).

Zonegran må ikke bruges hos pædiatriske patienter samtidig med andre kulsyreanhydrasehæmmere

såsom topiramat og acetazolamid (se pkt. 4.4 Pædiatrisk population).

P-glykoprotein-substrat

Et in vitro-studie viser, at zonisamid er en svag hæmmer af P-glykoprotein (P-gp) (MDR1) med en

på 267 µmol/l, og zonisamid kan i teorien påvirke farmakokinetikken for stoffer, der er P-gp-

substrater. Det tilrådes at udvise forsigtighed, når zonisamid-behandling iværksættes eller standses,

eller når zonisamid-dosis ændres hos patienter, som også får lægemidler, der er substrater for P-gp

(f.eks. digoxin, kinidin).

Mulige lægemiddelinteraktioner, der kan påvirke Zonegran

I kliniske studier havde samtidig indgift af lamotrigin ingen åbenbar virkning på zonisamids

farmakokinetik. Kombinationen af Zonegran med andre lægemidler, som kan medføre urolithiasis kan

øge risikoen for udvikling af nyresten. Samtidig indgift af disse lægemidler bør derfor undgås.

Zonisamid metaboliseres delvist af CYP3A4 (reduktiv nedbrydning) samt også af N-acetyl-

transferaser og konjugering med glukuronsyre. Stoffer, der kan inducere eller hæmme disse enzymer,

kan derfor påvirke zonisamids farmakokinetik:

Enzyminduktion: Eksponeringen for zonisamid er mindre hos epilepsipatienter, der får

CYP3A4-induktorer såsom phenytoin, carbamazepin og phenobarbiton. Det er usandsynligt, at

disse virkninger kan have klinisk betydning, når Zonegran føjes til en eksisterende behandling.

Ændringer i zonisamidkoncentrationen kan dog forekomme, hvis samtidig behandling med et

CYP3A4-inducerende antiepileptikum eller andre lægemidler seponeres, hvor dosis justeres

eller påbegyndes og justering af Zonegrandosis kan blive nødvendig. Rifampicin er en potent

CYP3A4-induktor. Hvis samtidig indgift er nødvendig, skal patienten kontrolleres tæt og

Zonegrandosis og andre CYP3A4-substrater justeres efter behov.

CYP3A4-hæmning: Baseret på kliniske data synes kendte og ukendte uspecifikke CYP3A4-

hæmmere ikke at have klinisk relevant virkning på zonisamids farmakokinetiske

eksponeringsparametre. Steady-state-dosering af enten ketoconazol (400 mg dagligt) eller

cimetidin (1.200 mg dagligt) havde ingen kliniske relevante virkninger på

enkeltdosisfarmakokinetikken for zonisamid givet til raske forsøgspersoner. Ændring af

Zonegrandosis skulle derfor ikke være nødvendig, når det gives samtidigt med kendte CYP3A4-

hæmmere.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Zonegran og i

en måned efter seponeringen.

Zonegran må ikke bruges hos kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception,

medmindre det er klart nødvendigt, og kun hvis den potentielle fordel anses for at opveje risikoen for

fosteret. Der bør gives medicinsk specialistrådgivning til kvinder i den fertile alder, der behandles med

zonisamid. Kvinder, der planlægger at blive gravide, skal konsultere deres specialister med henblik på

genvurdering af behandlingen med zonisamid og for at overveje andre behandlingsmuligheder.

Som med alle typer antiepileptikum skal pludselig seponering af zonisamid undgås, da dette kan

medføre gennembrudsanfald, som vil kunne få alvorlige følger for både moder og barn. Risikoen for

medfødt misdannelse øges med faktor 2 til 3 for børn af mødre, der er behandlet med et

antiepileptikum. De hyppigst rapporterede er læbespalte, kardiovaskulære misdannelser og

neuralrørsdefekt. Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for

kongenitte misdannelser end ved monoterapi.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Zonegran til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Data fra et registerstudie tyder på en øget andel af spædbørn, der fødes med en lav fødselsvægt, for

tidligt eller små i forhold til gestationsalder. Disse forøgelser ligger på omkring 5 % til 8 % for lav

fødselsvægt, på omkring 8 % til 10 % for for tidlig fødsel og på omkring 7 % til 12 % for lille størrelse

i forhold til gestationsalder, hvor alle tilfælde blev sammenlignet med mødre, der blev behandlet med

lamotrigin-monoterapi.

Zonegran må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt, og kun hvis den

potentielle nytte anses for at berettige risikoen for fostret. Hvis Zonegran ordineres under graviditet,

skal patienterne informeres grundigt om den potentielle skade på fosteret, og brugen af minimal

effektiv dosis anbefales sammen med omhyggelig kontrol.

Amning

Zonisamid udskilles i human mælk. Koncentrationen i modermælk er den samme som i moderens

plasma. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med Zonegran seponeres. På

grund af lang retentionstid for zonisamid i organismen bør amning ikke genoptages før en måned efter,

at behandlingen med Zonegran er afsluttet.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data om zonisamids virkning på human fertilitet. Dyrestudier har påvist

ændringer i fertilitetsparametre (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Da

nogle patienter kan opleve døsighed eller koncentrationsbesvær især tidligt i behandlingen eller efter

dosisøgning, skal patienterne dog rådes til at udvise forsigtighed i forbindelse med aktiviteter, der

kræver stor årvågenhed f.eks. bilkørsel eller betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Zonegran er givet til 1.200 patienter i kliniske studier, hvoraf mere end 400 fik Zonegran i mindst 1 år.

Yderligere er der indhentet omfattende erfaringer siden markedsføringen af zonisamid i Japan i 1989

og i USA i 2000.

Det skal bemærkes, at Zonegran er et benzisoxazolderivat, som indeholder en sulfonamidgruppe.

Alvorlige immunbaserede bivirkninger, som har forbindelse med lægemidler indeholdende en

sulfonamidgruppe, omfatter udslæt, allergisk reaktion og alvorlige hæmatologiske sygdomme

inklusive aplastisk anæmi, der i meget sjældne tilfælde kan være fatalt (se pkt. 4.4).

De mest almindelige bivirkninger i kontrollerede studier med supplerende behandlinger var døsighed,

svimmelhed og anoreksi. De mest almindelige bivirkninger i et randomiseret, kontrolleret studie med

monoterapi, der sammenlignede zonisamid med carbamazepin-depotformulering, var nedsat

hydrogencarbonat, nedsat appetit og vægttab. Hyppigheden af abnormt lav serum-hydrogencarbonat

(en reduktion til under 17 mEq/l eller med over 5 mEq/l) var 3,8 %. Hyppigheden af markant vægttab

på 20 % eller mere var 0,7 %.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger forbundet med Zonegran registreret fra kliniske studier og overvågning efter

markedsføring er anført i nedenstående tabel. Hyppighederne er ordnet efter følgende skema:

Meget almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til < 1/100

Sjælden

≥ 1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden

< 1/10.000

Ikke kendt

kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

Tabel 4

Bivirkninger forbundet med Zonegran, som blev set ved supplerende behandling

i kliniske studier og overvågning efter markedsføring

Systemorgan-

klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Infektioner

og parasitære

sygdomme

Pneumoni

Urinvejsinfektion

Blod og

lymfesystem

Ekkymose

Agranulocytose

Aplastisk anæmi

Leucocytose

Leukopeni

Lymphadenopathi

Pancytopeni

Trombocytopeni

Immunsyste

met

Overfølsomhed

Lægemiddelinducer

overfølsomhedssynd

Lægemiddeludslæt

med eosinofili og

systemiske

symptomer

Metabolisme

og ernæring

Anoreksi

Hypokaliæmi

Metabolisk acidose

Renal tubulær

acidose

Psykiske

forstyrrelser

Agitation

Irritabilitet

Konfusions-

tilstande

Depression

Affektlabilitet

Angst

Insomni

Psykotisk tilstand

Vrede

Aggression

Selvmordstanker

Selvmordsforsøg

Hallucinationer

Systemorgan-

klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Nervesysteme

t

Ataksi

Svimmelhed

Hukommel-

sesbesvær

Døsighed

Bradyfreni

Opmærksomhedsfors

tyrrelser

Nystagmus

Paræstesi

Taleforstyrrelser

Tremor

Krampeanfald

Amnesi

Koma

Grand mal-anfald

Myasthenisk

syndrom

Malignt

neuroleptikumsyndr

Status epilepticus

Øjne

Dobbeltsyn

Lukket-vinkel

glaukom

Øjensmerter

Myopi

Sløret syn

Nedsat

synsskarphed

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Dyspnø

Aspirations-

pneumoni

Respirations-

problemer

Pneumonitis af

overfølsomhedstype

Mave-tarm-

kanalen

Abdominalsmerter

Obstipation

Diaré

Dyspepsi

Kvalme

Opkastning

Pancreatitis

Lever og

galdeveje

Cholecystitis

Cholelithiasis

Levercelleskade

Hud og

subkutane

væv

Udslæt

Pruritus

Alopeci

Anhidrose

Erythema

multiforme

Stevens-Johnsons

syndrom

Toksisk epidermal

nekrolyse

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rabdomyolyse

Nyrer og

urinveje

Nephrolithiasis

Sten i urinvejene

Hydronephrose

Nyresvigt

Abnorm

urinsammensætning

Almene

symptomer

og reaktioner

administratio

nsstedet

Træthed

Influenzalignende

sygdom

Feber

Perifert ødem

Systemorgan-

klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Undersøgelse

r

Nedsat

hydrogen-

carbonat

Vægttab

Øget kreatinkinase i

blodet

Øget kreatinin i

blodet

Øget carbamid i

blodet

Abnorme

leverfunktionsprøver

Traumer,

forgiftninger

og

behandlings-

komplikation

er

Hedeslag

Desuden har der været isolerede tilfælde af pludselig uforklarlig død hos epilepsipatienter (SUDEP),

der har fået Zonegran.

Tabel 5

Bivirkninger i et randomiseret, kontrolleret studie med monoterapi, der

sammenlignede zonisamid med carbamazepin-depotformulering

Systemorganklasser

(MedDRA-terminologi†)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Infektioner og

parasitære sygdomme

Urinvejsinfektioner

Pneumoni

Blod og lymfesystem

Leukopeni

Trombocytopeni

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Agitation

Depression

Insomni

Humørsvingninger

Angst

Konfusion

Akut psykose

Aggression

Selvmordstanker

Hallucinationer

Nervesystemet

Ataksi

Svimmelhed

Hukommelsesbesvær

Døsighed

Bradyfreni

Opmærksomhedsforstyrrelser

Paræstesi

Nystagmus

Talebesvær

Tremor

Krampeanfald

Øjne

Diplopi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Respirations-

forstyrrelser

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Diarré

Dyspepsi

Kvalme

Opkastning

Abdominalsmerter

Lever og galdeveje

Akut cholecystitis

Systemorganklasser

(MedDRA-terminologi†)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Udslæt

Pruritus

Ekkymose

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Pyreksi

Irritabilitet

Undersøgelser

Nedsat

hydrogen-

carbonat

Vægttab

Forhøjet kreatininkinase i

blodet

Forhøjet

alaninaminotransferase

Forhøjet

aspartataminotransferase

Unormale urinanalyser

† MedDRA version 13.1

Yderligere information om specielle populationer:

Ældre

En samlet analyse af sikkerhedsdata for 95 ældre personer har vist en relativt højere

rapporteringshyppighed af perifert ødem og pruritus sammenlignet med den voksne population.

Gennemgang af data efter markedsføringen tyder på, at patienter på 65 år og derover har en højere

hyppighed end den generelle befolkning af følgende bivirkninger: Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og

lægemiddelinduceret overfølsomhedssyndrom (Drug Induced Hypersensitivity Syndrome, DIHS).

Pædiatrisk population

Zonisamids bivirkningsprofil hos pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år var i placebo-kontrollerede

kliniske studier i overensstemmelse med bivirkningsprofilen hos voksne. Blandt de 465 patienter i den

pædiatriske sikkerhedsdatabase (inkl. yderligere 67 patienter fra det kontrollerede kliniske studies

forlængelsesfase) var der 7 dødsfald (1,5 %; 14,6/1.000 personår): 2 tilfælde af status epilepticus,

hvoraf den ene var forbundet med kraftigt vægttab (10 % i løbet af 3 måneder) hos en undervægtig

person og efterfølgende undladelse af at tage medicin, 1 tilfælde af hovedtraume/hæmatom og 4

dødsfald hos patienter med eksisterende svigt i neurologisk funktion af forskellige årsager (2 tilfælde af

pneumoni-induceret sepsis/organsvigt, 1 tilfælde af pludselig og uforklarlig død ved epilepsi og

1 hovedtraume). I alt 70,4 % af de pædiatriske patienter, som fik zonisamid i det kontrollerede studie

eller dets åbne forlængelse, havde mindst én hydrogencarbonatmåling under 22 mmol/l, som opstod

under behandlingen. De lave hydrogencarbonatmålinger varede også længe (median 188 dage).

En samlet analyse af sikkerhedsdata for 420 pædiatriske patienter (183 patienter i alderen 6 til 11 år og

237 patienter i alderen 12 til 16 år med en gennemsnitlig eksponeringsvarighed på ca. 12 måneder) har

vist en forholdsvis højere indberetningshyppighed af pneumoni, dehydrering, nedsat svedproduktion,

unormale leverfunktionsprøver, otitis media, faryngitis, sinuitis og infektion i de øvre luftveje, hoste,

epistaxis og rhinitis, abdominalsmerter, opkastning, udslæt og eksem samt feber i forhold til den

voksne population (navnlig hos personer under 12 år) og en lav forekomst af amnesi, forhøjet kreatinin,

lymfadenopati og trombocytopeni. Vægttab på 10 % eller derover forekom hos 10,7 % (se pkt. 4.4). I

nogle tilfælde af vægttab var der en forsinkelse i overgangen til næste Tanner-stadie og i

skeletmodningen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der har været tilfælde med utilsigtet og forsætlig overdosering hos voksne og pædiatriske patienter. I

nogle tilfælde var overdoseringen asymptomatisk, specielt hvor opkastning og ventrikelskylning skete

omgående. I andre tilfælde blev overdoseringen efterfulgt af symptomer som døsighed, kvalme,

gastritis, nystagmus, myoklonier, koma, bradycardi, nedsat nyrefunktion, hypotension og

respirationsdepression. En meget høj plasmakoncentration på 100,1 μg/ml zonisamid blev registreret

ca. 31 timer efter, at en patient tog en overdosis af Zonegran og clonazepam. Patienten blev komatøs

og havde respirationsdepression, men kom til bevidsthed fem dage senere og havde ingen

følgevirkninger.

Behandling

Der findes ingen specifikke antidoter til Zonegranoverdosering. Efter en formodet nylig overdosis kan

tømning af maven ved ventrikelskylning eller fremkaldelse af opkastning være indiceret med de

sædvanlige forholdsregler til at sikre luftvejene. Almindelig understøttende behandling er indiceret

herunder hyppig kontrol af vitale funktioner og tæt observation. Zonisamid har en lang

eliminationshalveringstid, så dets virkninger kan være langvarige. Selvom det ikke er undersøgt på

formaliseret måde til behandling af overdosering, reducerede hæmodialyse plasmakoncentrationen af

zonisamid hos en patient med nedsat nyrefunktion og det kan måske overvejes som behandling af

overdosering, hvis det klinisk er indiceret.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX15

Zonisamid er et benzisoxazolderivat. Det er et antiepileptikum med en svag kulsyreanhydrasevirkning

in-vitro. Kemisk er det ikke i familie med andre antiepileptika.

Virkningsmekanisme

Zonisamids virkningsmekanisme er ikke fuldt ud klarlagt, men det synes at virke på

spændingsfølsomme natrium- og calciumkanaler, hvorved det afbryder synkroniseret neuronfyring,

reducerer spredningen af krampeudladninger og afbryder den efterfølgende epileptiske aktivitet.

Zonisamid har også en modulerende virkning på GABA-medieret neuronhæmning.

Farmakodynamisk virkning

Zonisamids antikonvulsive virkning er blevet vurderet i forskellige modeller,og hos flere arter med

inducerede eller medfødte krampeanfald; zonisamid ser ud til at virke som et bredspektret

antiepileptikum i disse modeller. Zonisamid forebygger maksimale elektroshockkramper og begrænser

spredningen af anfald, herunder udbredelsen af anfald fra cortex til subkortikale strukturer, og

undertrykker aktiviteten i et epileptisk fokus. I modsætning til phenytoin og carbamazepin virker

zonisamid imidlertid fortrinsvis på anfald, der udgår fra cortex.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi til partielle anfald med eller uden sekundær generalisering

Virkningen af zonisamid som monoterapi blev klarlagt i en dobbeltblindet, parallelgruppe non-

inferioritets-sammenligning versus carbamazepin-depotformulering (PR) hos 583 nydiagnosticerede

voksne personer med partielle anfald med eller uden sekundært generaliserede tonisk-kloniske

kramper. Personerne blev randomiseret til carbamazepin eller zonisamid og fik behandling i op til 24

måneder afhængigt af respons. Personerne blev titreret til den initiale måldosis på 600 mg

carbamazepin eller 300 mg zonisamid. Personer, som fik et anfald, blev titreret til den næste måldosis,

dvs. 800 mg carbamazepin eller 400 mg zonisamid. Personer, som fik flere anfald, blev titreret til den

maksimale måldosis på 1.200 mg carbamazepin eller 500 mg zonisamid. Personer, som ikke havde

anfald i 26 uger på et måldosisniveau, fortsatte med denne dosis i endnu 26 uger.

De vigtigste resultater fra dette studie vises i denne tabel:

Tabel 6

Resultater for virkning i monoterapistudie 310

Zonisamid

Carbamazepin

n (ITT-population)

Seks måneder uden anfald

Diff

95 %

PP-population*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

ITT-population

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

< 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

> 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

Tolv måneder uden anfald

PP-population

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

- 17,2 % ; 1,5 %

ITT-population

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

- 16,1 % ; 0,7 %

< 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

> 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4 %

Undertype af anfald (6

måneders anfaldsfri PP-

population)

Alle partielle

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

Simple partielle

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7 %

Komplekse partielle

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9 %

Alle generaliserede tonisk-

kloniske

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

Sekundære tonisk-kloniske

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

Generaliserede tonisk-kloniske

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5 %

PP = pr. protokol-population, ITT = Intent To Treat-population

*Primært endepunkt

Supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne

Hos voksne er effekten af Zonegran blevet påvist i 4 dobbeltblindede, placebo-kontrollerede studier i

perioder på op til 24 uger med dosering enten én eller 2 gange dagligt. Disse studier viser, at den

mediane reduktion i partiel krampefrekvens er relateret til Zonegrandosis med vedvarende effekt i

doser på 300-500 mg dagligt.

Pædiatrisk population

Supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos unge

og pædiatriske patienter (6 år og derover)

Hos pædiatriske patienter (på 6 år og derover) er der vist virkning af zonisamid i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret studie, der omfattede 207 personer og havde en behandlingsvarighed på op til 24

uger. Der sås en reduktion på 50 % eller derover i forhold til baseline i frekvensen af krampeanfald i

perioden på 12 uger med stabil dosis hos 50 % af de zonisamidbehandlede patienter og hos 31 % af de

patienter, som fik placebo.

Særlige sikkerhedsmæssige forhold, der forekom i de pædiatriske studier, var: Nedsat appetit og

vægttab, lave hydrogencarbonatniveauer, øget risiko for nyresten og dehydrering. Alle disse

bivirkninger og specifikt vægttabet kan have skadelige konsekvenser for vækst og udvikling og kan

medføre generel forringelse af helbredstilstanden. Der foreligger dog kun begrænsede data om

virkningerne på vækst og udvikling på længere sigt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Zonisamid absorberes næsten fuldstændigt efter oral indgift og når almindeligvis maksimal serum-

eller plasmakoncentration i løbet af 2 til 5 timer efter indgift. First-pass metabolismen menes at være

ubetydelig. Den absolutte biotilgængelighed skønnes at være omkring 100 %. Den orale

biotilgængelighed påvirkes ikke af fødeindtagelse, selv om den maksimale plasma- og

serumkoncentration kan blive forsinket.

Zonisamid AUC- og C

-værdierne steg næsten lineært efter en enkelt dosis i et doseringsområde på

100-800 mg én gang dagligt og efter multiple doser i et doseringsområde på 100 – 400 mg én gang

dagligt. Stigningen ved steady-state var en smule større end forventet på basis af doseringen,

sandsynligvis på grund af bindingen af zonisamid til erytrocytterne, en binding med mætningskinetik.

Steady-state blev opnået i løbet af 13 dage. Akkumulering forekommer i lidt større omfang end

forventet i forhold til enkeltdosering.

Fordeling

Zonisamid er bundet 40 - 50 % til menneskelige plasmaproteiner. In vitro studier viser, at dette ikke

påvirkes af tilstedeværelsen af forskellige antiepileptika (dvs. phenytoin, phenobarbital, carbamazepin

og natriumvalproat). Det åbenbare fordelingsvolumen er omkring 1,1 – 1,7 l/kg hos voksne tydende

på, at zonisamid i udstrakt grad fordeles til vævene. Erytrocyt/plasma-forholdet er omkring 15 ved

lave koncentrationer og omkring 3 ved højere koncentrationer.

Biotransformation

Zonisamid metaboliseres primært af CYP3A4 via en reduktiv spaltning af benzisoxazolringen i

moderstoffet, så der dannes 2-sulphamoylacetylphenol (SMAP) samt også ved N-acetylering.

Moderstof og SMAP kan yderligere blive glukuronideret. Metabolitterne, som ikke kunne spores i

plasma, er helt uden antikonvulsiv virkning. Der er ingen holdepunkter for, at zonisamid inducerer sin

egen metabolisme.

Elimination

Zonisamids tilsyneladende clearance ved ligevægt efter oral indgift er ca. 0,70 l/t og den terminale

eliminationshalveringstid er ca. 60 timer, når CYP3A4-induktorer ikke er til stede.

Eliminationshalveringstiden var uafhængig af dosis og upåvirket af gentagen indgift. Svingninger i

serum- eller plasmakoncentrationer i løbet af et dosisinterval er små (< 30 %). Den vigtigste vej for

udskillelse af zonisamidmetabolitter og uomdannet lægemiddel er gennem urinen. Den renale

clearance af uomdannet zonisamid er forholdsvis lav (ca. 3,5 ml/min). Omkring 15 - 30 % af dosis

elimineres uomdannet.

Linearitet/non-linearitet

Eksponeringen for zonisamid øges med tiden, indtil steady-state nås efter ca. 8 uger. Ved

sammenligning af samme dosisniveau synes patienter med højere total legemsvægt at have lavere

serumkoncentrationer ved steady-state, men denne virkning synes at være forholdsvis beskeden. Efter

justering for virkningerne af legemsvægt synes alder (

12 år) og køn ikke at have nogen virkning på

eksponeringen for zonisamid hos epileptiske patienter ved steady-state-dosering. Dosisjustering er

ikke nødvendig ved administration sammen med andre antiepileptika, herunder CYP3A4-inducere.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Zonisamid reducerer den gennemsnitlige frekvens af krampeanfald i en periode på 28 dage, og

reduktionen er proportional (log-lineær) med gennemsnitskoncentrationen af zonisamid.

Specielle patientgrupper

Hos patienter med nedsat nyrefunktion var den renale clearance af enkeltdoser af zonisamid positivt

korreleret med creatininclearance. Plasma-AUC for zonisamid blev øget med 35 % hos patienter med

creatininclearance <20 ml/min (se også pkt. 4.2.).

Patienter med nedsat leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsat

leverfunktion er ikke undersøgt tilstrækkeligt.

Ældre: Der blev ikke observeret klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken mellem unge (i

alderen 21-40 år) og ældre (65-75 år).

Børn og unge (5-18 år): Begrænsede data tyder på, at farmakokinetikken hos børn og unge, som

doseres til steady-state med 1, 7 eller 12 mg/kg dagligt i delte doser, er den samme, som blev

observeret hos voksne efter korrektion for legemsvægt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Fund, der ikke blev iagttaget i kliniske studier, men blev set hos hunde ved lignende

eksponeringsniveauer svarende til klinisk anvendelse, var leverskader (forstørrelse, mørkebrun

misfarvning, let hepatocytforstørrelse med koncentriske lamellære legemer i cytoplasmaet og

cytoplasmatisk vakuolisering) forbundet med øget metabolisme.

Zonisamid var ikke genotoksisk og er ikke karcinogent.

Zonisamid medførte udviklingsabnormiteter hos mus, rotter og hunde og var dødeligt for fosteret hos

aber ved zonisamiddosering og plasmakoncentrationer hos moderen svarende til eller lavere end den

terapeutiske koncentration hos mennesker, når det blev indgivet i perioden, hvor organerne anlægges.

I et oralt toksicitetsstudie med gentagne doser hos unge rotter ved eksponeringsniveauer svarende til

dem, der ses hos pædiatriske patienter ved den maksimalt anbefalede dosis, sås der fald i legemsvægt,

ændringer i renal histopatologi og kliniske patologiparametre samt adfærdsændringer. Det blev

skønnet, at ændringer i renal histopatologi og kliniske patologiparametre var forbundet med zonisamids

kulsyreanhydrasehæmning. Virkningerne på dette dosisniveau var reversible i perioden med bedring.

Ved et højere dosisniveau (systemisk eksponering på 2-3 gange i forhold til den terapeutiske

eksponering) var de renale histopatologiske virkninger alvorligere og kun delvist reversible. De fleste

bivirkninger, der sås hos unge rotter, svarede til dem, der sås i toksicitetsstudier med gentagne

zonisamiddoser til voksne rotter, men renale tubulære hyalindråber og forbigående hyperplasi blev kun

set hos unge rotter. På dette højere dosisniveau var der hos unge rotter et fald i vækst, indlæring og

udviklingsparametre. Disse virkninger blev anset for sandsynligvis at være forbundet med nedsat

legemsvægt og kraftigere farmakologiske virkninger af zonisamid ved den maksimalt tolererede dosis.

Hos rotter sås der et fald i antallet af corpora lutea og implantationssteder ved eksponeringsniveauer,

der svarer til den maksimale terapeutiske dosis hos mennesker. Der sås uregelmæssige brunstcyklusser

og færre levende fostre ved eksponeringsniveauer, der var tre gange højere.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja)

Natriumlaurilsulfat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Shellac

Propylenglycol

Kaliumhydroxid

Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/aluminium blisters, pakninger med 14, 28, 56 og 84 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/04/307/001

EU/1/04/307/005

EU/1/04/307/002

EU/1/04/307/013

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:

10/03/2005

Dato for seneste fornyelse:

21/12/2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zonegran 50 mg kapsel, hård

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hårde kapsel indeholder 50 mg zonisamid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hårde kapsel indeholder 1,5 mg hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

En hvid, uigennemsigtig underdel og en grå, uigennemsigtig overdel, hvorpå der er trykt logo og

”ZONEGRAN 50” i sort.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zonegran er indiceret som:

monoterapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne

med nydiagnosticeret epilepsi (se pkt. 5.1),

supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne, unge og børn på 6 år og derover.

4.2

Dosering og administration

Dosering - voksne

Dosistitrering og vedligeholdelsesdosis

Zonegran kan tages som monoterapi eller lægges til eksisterende behandling hos voksne. Dosis skal

titreres på basis af klinisk virkning. Anbefalinger for dosistitrering og vedligeholdelsesdoser ses i

tabel 1. Nogle patienter, især dem der ikke tager CYP3A4-induktorer, kan respondere på lavere doser.

Seponering

Når Zonegran seponeres, bør det ske gradvist (se pkt. 4.4). I kliniske studier med voksne patienter har

dosisreduktioner på 100 mg med ugentlige intervaller været anvendt samtidig med dosisjustering af

andre antiepileptika (hvor det er nødvendigt).

Tabel 1

Voksne – anbefalinger for dosisøgning og vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsprogram

Titreringsfase

Sædvanlig

vedligeholdelsesdosis

Monoterapi

Nydiagnosticerede

voksne patienter

Uge 1 + 2

Uge 3 + 4

Uge 5 + 6

300 mg dagligt

(én gang dagligt).

Hvis der er behov for en

højere dosis: Dosis øges

med 100 mg med 2

ugers intervaller op til

maksimalt 500 mg.

100 mg/dag

(én gang

dagligt)

200 mg/dag

(én gang

dagligt)

300 mg/dag

(én gang dagligt)

Supplerende

behandling

- med CYP3A4-

induktorer

(se pkt. 4.5)

Uge 1

Uge 2

Uge 3 til 5

300 til 500 mg dagligt

(én gang dagligt eller

fordelt på 2 doser).

50 mg/dag

(fordelt på 2

doser)

100 mg /dag

(fordelt på 2

doser)

Dosis øges med

100 mg med

ugentlige

intervaller

- uden CYP3A4-

induktorer eller ved

nedsat nyre- eller

leverfunktion

Uge 1 + 2

Uge 3 + 4

Uge 5 til 10

300 til 500 mg dagligt

(én gang dagligt eller

fordelt på 2 doser).

Nogle patienter kan

respondere på lavere

doser.

50 mg/dag

(fordelt på 2

doser)

100 mg/dag

(fordelt på 2

doser)

Dosis øges med op

til 100 mg med 2-

ugers intervaller

Generelle dosisanbefalinger for Zonegran hos specielle patientpopulationer

Pædiatrisk population (på 6 år og derover)

Dosistitrering og vedligeholdelsesdosis

Zonegran skal lægges til eksisterende behandling hos pædiatriske patienter på 6 år og derover. Dosis

skal titreres på basis af klinisk virkning. Anbefalinger for dosistitrering og vedligeholdelsesdoser ses i

tabel 2. Nogle patienter, især dem der ikke tager CYP3A4-induktorer, kan respondere på lavere doser.

Læger skal gøre pædiatriske patienter og deres forældre/omsorgsgivere opmærksomme på boksen med

patientadvarsler (i indlægssedlen) om forebyggelse af hedeslag (se pkt. 4.4: Pædiatrisk population).

Tabel 2

Pædiatrisk population (6 år og derover) – anbefalet dosistitrering og

vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsprogram

Titreringsfase

Sædvanlig vedligeholdelsesdosis

Supplerende

behandling

– med CYP3A4-

induktorer (se pkt. 4.5)

Uge 1

Uge 2-8

Patienter, der

vejer 20-55 kg

a

Patienter, der

vejer > 55 kg

1 mg/kg/dag

(én gang

dagligt)

Øges med

ugentlige

intervaller i trin

af 1 mg/kg

6-8 mg/kg/dag

(én gang dagligt)

300-500 mg/dag

(én gang dagligt)

- uden CYP3A4-

induktorer

Uge 1+2

Uge ≥ 3

6-8 mg/kg/dag

(én gang dagligt)

300-500 mg/dag

(én gang dagligt)

1 mg/kg/dag

(én gang

dagligt)

Øges med 2-ugers

intervaller

i trin af 1 mg/kg

Bemærk:

For at sikre opretholdelse af en terapeutisk dosis skal barnets vægt monitoreres og dosis justeres i

henhold til ændringer i vægten op til en vægt på 55 kg. Dosis er 6-8 mg/kg/dag op til en dosis på

maksimalt 500 mg/dag.

Zonegrans sikkerhed og virkning hos børn under 6 år eller under 20 kg er endnu ikke klarlagt.

Der findes kun begrænsede data fra kliniske studier hos patienter med legemsvægt under 20 kg. Derfor

skal børn på 6 år og derover med legemsvægt under 20 kg behandles med forsigtighed.

Det er ikke altid muligt at opnå den beregnede dosis præcist med de kommercielt tilgængelige

kapselstyrker af Zonegran. I disse tilfælde anbefales det derfor, at den totale dosis Zonegran rundes op

eller ned til den nærmest tilgængelige dosis, der kan opnås med de kommercielt tilgængelige

kapselstyrker af Zonegran (25 mg, 50 mg og 100 mg).

Seponering

Når Zonegran seponeres, bør det ske gradvist (se pkt. 4.4). I kliniske studier med pædiatriske patienter

blev nedtitrering gennemført ved dosisreduktion med ugentlige intervaller i trin på ca. 2 mg/kg (dvs. i

overensstemmelse med tabel 3).

Tabel 3

Pædiatrisk population (på 6 år og derover) - anbefalet nedtitreringsskema

Vægt

Nedsæt med ugentlige intervaller i trin af:

20-28 kg

25-50 mg/dag*

29-41 kg

50-75 mg/dag*

42-55 kg

100 mg/dag*

> 55 kg

100 mg/dag*

Bemærk:

Alle doser er én gang dagligt.

Ældre

Der skal udvises forsigtighed i starten af behandlingen hos ældre patienter, da der foreligger begrænset

information om brugen af Zonegran til disse patienter. De ordinerende læger bør også tage hensyn til

Zonegrans sikkerhedsprofil (se pkt. 4.8).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, da der er

begrænsede oplysninger om brugen til sådanne patienter og en langsommere titrering af Zonegran kan

være påkrævet. Da zonisamid og dets metabolitter udskilles renalt, bør det seponeres hos patienter,

som udvikler akut nyresvigt eller hvor der observeres en klinisk betydningsfuld vedvarende stigning i

serumcreatinin.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion var den renale clearance af enkeltdoser af zonisamid positivt

korreleret til creatininclearance. Plasma-AUC for zonisamid blev øget med 35 % hos personer med

creatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsat leverfunktion

Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion er ikke undersøgt. Derfor anbefales brugen ikke til

patienter med svært nedsat leverfunktion. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter

med let til moderat nedsat leverfunktion og det kan være nødvendigt med en langsommere titrering af

Zonegran.

Administration

Zonegran kapsel, hård er til oral anvendelse.

Virkning af fødeindtagelse

Zonegran kan indtages sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

eller over for sulfonamider.

Zonegran indeholder hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja). Patienterne må ikke tage denne medicin,

hvis de er overfølsomme over for jordnødder eller soja.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Uforklarligt udslæt

Der forekommer alvorlige udslæt i forbindelse med Zonegranbehandling, herunder tilfælde af

Stevens-Johnsons syndrom.

Seponering af Zonegran bør overvejes hos patienter, som udvikler et i øvrigt uforklarligt udslæt. Alle

patienter, som udvikler et udslæt, mens de tager Zonegran, skal kontrolleres tæt med ekstra grad af

forsigtighed over for de patienter, der får ledsagende antiepileptika, som uafhængigt kan fremkalde

hududslæt.

Krampeanfald ved seponering

I overensstemmelse med gængs klinisk praksis skal seponering af Zonegran hos patienter med epilepsi

ske ved gradvis dosisreduktion for at reducere risikoen for anfald i forbindelse med seponering. Der er

utilstrækkelige data vedrørende seponering af ledsagende antiepileptika, efter der er opnået kontrol

over anfaldene med Zonegran i suppleringssituationen, for at nå frem til monoterapi med Zonegran.

Seponering af ledsagende antiepileptika skal derfor ske med forsigtighed.

Sulfonamidreaktioner

Zonegran er et benzisoxazolderivat, som indeholder en sulfonamidgruppe. Alvorlige immunbaserede

bivirkninger, som har forbindelse med lægemidler indeholdende en sulfonamidgruppe, omfatter

udslæt, allergisk reaktion og alvorlige hæmatologiske sygdomme, inklusive aplastisk anæmi, der i

meget sjældne tilfælde kan være fatalt.

Der er rapporteret tilfælde med agranulocytose, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk anæmi,

pancytopeni og leukocytose. Der findes ikke tilstrækkelig information til at vurdere sammenhængen,

hvis der er nogen, mellem dosis og behandlingsvarigheden og disse hændelser.

Akut myopi og sekundært lukket-vinkel glaukom

Et syndrom bestående af akut myopi forbundet med sekundært lukket-vinkel glaukom er blevet

rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter, der får zonisamid. Symptomerne omfatter akut

opstået nedsat synsskarphed og/eller okulære smerter. Oftalmologiske fund kan omfatte myopi,

forsnævring af øjets forkammer og okulær hyperæmi (rødme) og øget intraokulært tryk. Dette

syndrom kan være forbundet med supraciliær effusion, der fører til anterior forskydning af linsen og

iris, med sekundært lukket-vinkel glaukom. Symptomerne kan opstå inden for timer til uger efter

behandlingsstart. Behandlingen omfatter seponering af zonisamid, så hurtigt som muligt efter den

behandlende læges bedømmelse, og passende foranstaltninger for at nedsætte det intraokulære tryk.

Øget intraokulært tryk uanset ætiologi kan, hvis ubehandlet, medføre alvorlige sequelae, herunder

permanent synstab. Der bør udvises forsigtighed, når patienter med tidligere øjensygdomme behandles

med zonisamid.

Selvmordstanker og -adfærd

Der er blevet rapporteret om selvmordstanker og -adfærd hos patienter, der er blevet behandlet med

antiepileptika for forskellige indikationer. En meta-analyse af randomiserede placebo-kontrollerede

studier af antiepileptika har også vist en let øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen

for denne risiko er ikke kendt, og de tilgængelige data udelukker ikke muligheden for en øget risiko

ved Zonegran.

Patienterne bør derfor kontrolleres for tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling

bør overvejes. Patienterne (og patienternes behandlere) skal tilrådes at søge lægelig rådgivning, hvis

der skulle opstå tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nyresten

Nogle patienter, især dem som er disponeret for nephrolithiasis, kan have en øget risiko for

nyrestensdannelse og dermed forbundne tegn og symptomer såsom nyrekolik og nyre- eller

flankesmerter. Nephrolithiasis kan medføre kroniske nyreskader. Risikofaktorer for nephrolithiasis er

bl.a. tidligere stendannelse, familieanamnese med nephrolithiasis og hyperkalcuri. Ingen af disse

risikofaktorer kan med sikkerhed forudsige stendannelse under behandling med zonisamid. Derudover

kan patienter, der tager andre lægemidler associeret med nephrolithiasis, have en øget risiko. Øget

væskeindtagelse og urinproduktion kan medvirke til at reducere risikoen for stendannelse, især hos

patienter med prædisponerende risikofaktorer.

Metabolisk acidose

Zonegranbehandling er forbundet med hyperkloræmisk, non-aniongap, metabolisk acidose (dvs.

nedsat hydrogencarbonat i serum under det normale referenceinterval i fravær af kronisk respiratorisk

alkalose). Denne metaboliske acidose er forårsaget af et renalt hydrogencarbonattab på grund af den

hæmmende virkning af zonisamid på kulsyreanhydrasen. En sådan elektrolyt-ubalance er blevet

observeret i forbindelse med anvendelse af Zonegran i placebo-kontrollerede kliniske studier og i

perioden efter markedsføringen. Almindeligvis forekommer zonisamid-induceret metabolisk acidose

tidligt i behandlingen, selv om der kan forekomme tilfælde på et hvilket som helst tidspunkt under

behandlingen. Faldet i hydrogencarbonat er sædvanligvis lille til moderat (gennemsnitligt ca.

3,5 mEq/l ved døgndoser på 300 mg hos voksne). Patienterne vil sjældent komme ud for større fald.

Tilstande eller behandlinger, der prædisponerer til acidose (såsom nyresygdom, alvorlige

luftvejssygdomme, status epilepticus, diaré, kirurgi, ketogen diæt eller lægemidler), kan forøge den

hydrogencarbonatsænkende virkning af zonisamid.

Risikoen for zonisamid-induceret metabolisk acidose synes at være hyppigere og mere alvorlig hos

yngre patienter. Der skal foretages passende vurdering og monitorering af serum-hydrogencarbonat

hos patienter, der tager zonisamid, og som har underliggende sygdomme, der vil kunne øge risikoen

for acidose, hos patienter, der har øget risiko for skadelige følger af metabolisk acidose, og hos

patienter med symptomer, der minder om metabolisk acidose. Hvis der udvikles vedvarende

metabolisk acidose, kan det overvejes at reducere dosis eller seponere Zonegran (ved gradvis

dosisreduktion), da der kan udvikles osteopeni.

Hvis det på trods af persisterende acidose besluttes at fortsætte behandlingen med Zonegran, skal

alkaliserende behandling overvejes.

Zonegran skal anvendes med forsigtighed hos voksne patienter, der samtidigt behandles med

kulsyreanhydrasehæmmere som f.eks. topiramat eller acetazolamid, da der foreligger utilstrækkelige

data til at udelukke en farmakodynamisk interaktion (se også pkt. 4.4 Pædiatrisk population og pkt.

4.5).

Hedeslag

Tilfælde med nedsat svedproduktion og forhøjet legemstemperatur er blevet rapporteret hovedsagelig

hos pædiatriske patienter (se den fuldstændige advarsel i pkt. 4.4 Pædiatrisk population). Der skal

udvises forsigtighed hos voksne, når Zonegran ordineres sammen med andre lægemidler, som gør

patienterne modtagelige for varmerelaterede sygdomme. Det omfatter kulsyreanhydrasehæmmere og

lægemidler med antikolinerg virkning (se også pkt. 4.4 Pædiatrisk population).

Pancreatitis

Hos patienter, der tager Zonegran og som udvikler kliniske tegn og symptomer på pancreatitis,

anbefales det at kontrollere niveauerne af pancreaslipase og amylase. Hvis det er klart, at det drejer sig

om pancreatitis uden anden nærliggende årsag, anbefales det at overveje at seponere Zonegran og

påbegynde passende behandling.

Rabdomyolyse

Hos patienter, der tager Zonegran, hvor der udvikles alvorlige muskelsmerter/eller svaghed enten med

eller uden feber, anbefales det, at kontrollere markører for muskelskade herunder niveauerne af

creatinfosfokinase og aldolase i serum. Hvis de er forhøjet uden anden åbenlys årsag som f.eks. traume

eller grand mal-anfald, anbefales det at overveje at seponere Zonegran og påbegynde passende

behandling.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandling med Zonegran og i en

måned efter seponering. (se pkt. 4.6). Zonegran må ikke bruges hos kvinder i den fertile alder, som

ikke anvender sikker kontraception, medmindre det er klart nødvendigt, og kun hvis den potentielle

fordel anses for at opveje risikoen for fosteret. Kvinder i den fertile alder skal rådgives af en specialist

vedrørende Zonegrans mulige bivirkninger på fosteret, og disse risici bør drøftes med patienten i

forhold til fordelene inden behandlingsstart. Kvinder, der planlægger at blive gravide, skal konsultere

deres specialister med henblik på genvurdering af behandlingen med Zonegran og for at overveje

andre behandlingsmuligheder. Læger, der behandler patienter med Zonegran, skal sikre, at patienterne

er grundigt informeret om behovet for brug af passende, sikker kontraception og bør anvende klinisk

skøn ved vurderingen af, hvorvidt orale kontraceptiva eller doseringen af bestanddelene i orale

kontraceptiva er passende, baseret på den enkelte patients kliniske situation.

Legemsvægt

Zonegran kan forårsage vægttab. Kosttilskud eller øget fødeindtagelse kan overvejes, hvis patienten

taber i vægt eller er undervægtig under behandling med dette lægemiddel. Hvis der opstår et betydeligt

uønsket vægttab, bør seponering af Zonegran overvejes. Vægttab kan være mere alvorligt hos børn (se

pkt. 4.4. Pædiatrisk population).

Pædiatrisk population

De advarsler og forsigtighedsregler, der er nævnt herover, gælder også for unge og pædiatriske

patienter. De advarsler og forsigtighedsregler, der er nævnt herunder, er mest relevante for pædiatriske

og unge patienter.

Hedeslag og dehydrering

Forebyggelse af overophedning og dehydrering hos børn

Zonegran kan få børn til at svede mindre og blive overophedet. Hvis barnet ikke behandles, kan det

medføre hjerneskade og død. Børn er specielt udsatte, navnlig i varmt vejr.

Når barnet tager Zonegran:

Barnet må ikke få det for varmt, navnlig i varmt vejr

Barnet skal undgå voldsom fysisk udfoldelse, navnlig i varmt vejr

Barnet skal drikke rigeligt med koldt vand

Barnet må ikke tage nogen af følgende lægemidler:

kulsyreanhydrasehæmmere (såsom topiramat og acetazolamid) og antikolinergika (såsom

clomipramin, hydroxyzin, diphenhydramin, haloperidol, imipramin og oxybutynin).

HVIS EN AF FØLGENDE SITUATIONER OPSTÅR, SKAL BARNET OMGÅENDE HAVE

LÆGEHJÆLP:

Huden føles meget varm, og barnet sveder ikke eller sveder kun lidt, hvis barnet bliver forvirret, hvis

barnet har muskelkramper, eller hvis barnet får hurtig puls eller hurtigt åndedræt.

Barnet skal flyttes til et køligt sted i skyggen

Barnets hud skal holdes kølig med vand

Giv barnet koldt vand at drikke

Tilfælde med nedsat svedproduktion og forhøjet legemstemperatur er blevet rapporteret hovedsagelig

hos pædiatriske patienter. Hedeslag, der krævede hospitalsbehandling, blev diagnosticeret i visse

tilfælde. Der er rapporteret hedeslag, der krævede hospitalsbehandling og medførte døden. De fleste

tilfælde forekom i perioder med varmt vejr. Læger skal drøfte, hvor alvorligt hedeslag kan være, i

hvilke situationer det kan forekomme, samt hvilke handlinger der skal træffes i tilfælde af tegn eller

symptomer, med patienterne og deres omsorgsgivere. Patienter eller deres omsorgsgivere skal gøres

opmærksomme på at opretholde væskebalancen og undgå meget høje temperaturer og anstrengende

fysisk udfoldelse, afhængigt af patientens tilstand. Ordinerende læger skal gøre pædiatriske patienter

og deres forælder/omsorgsgivere opmærksomme på rådene i indlægssedlen om forebyggelse af

hedeslag og overophedning hos børn. Ved tegn og symptomer på dehydrering, nedsat svedtendens eller

forhøjet legemstemperatur skal det overvejes at seponere Zonegran.

Zonegran må ikke bruges til pædiatriske patienter sammen med andre lægemidler, som gør patienterne

modtagelige for varmerelaterede sygdomme. Det omfatter kulsyreanhydrasehæmmere og lægemidler

med antikolinerg aktivitet.

Legemsvægt

Vægttab, der medfører forringelse af almentilstanden og undladelse af at tage antiepileptika har været

forbundet med dødelig udgang (se pkt. 4.8). Zonegran frarådes til pædiatriske patienter, som er

undervægtige (defineret i henhold til WHOs aldersjusterende BMI-kategorier) eller har nedsat appetit.

Hyppigheden af vægttab er ensartet på tværs af alle aldersgrupper (se pkt. 4.8), men i betragtning af

hvor alvorligt vægttab kan være hos børn, bør vægten monitoreres hos denne population. Kosttilskud

eller øget fødeindtagelse skal overvejes, hvis patienten ikke tager på i vægt i henhold til

vækstkurverne. I modsat fald bør Zonegran seponeres.

Der foreligger kun begrænsede data fra kliniske studier hos patienter med legemsvægt under 20 kg.

Børn på 6 år og derover med legemsvægt under 20 kg skal derfor behandles med forsigtighed.

Langtidsvirkningen af vægttab på vækst og udvikling hos børn og unge kendes ikke.

Metabolisk acidose

Risikoen for zonisamidinduceret metabolisk acidose synes at være hyppigere og mere alvorlig hos

pædiatriske og unge patienter. Passende evaluering og monitorering af serum-hydrogencarbonat skal

udføres hos denne population (se hele advarslen i pkt. 4.4 – Metabolisk acidose og pkt. 4.8 vedrørende

forekomsten af lav hydrogencarbonat). Langtidsvirkningen af lave hydrogencarbonatniveauer på

vækst og udvikling er ukendt.

Zonegran må ikke bruges hos pædiatriske patienter samtidig med andre kulsyreanhydrasehæmmere

såsom topiramat og acetazolamid (se pkt. 4.5).

Nyresten

Nyresten er forekommet hos pædiatriske patienter (se den fuldstændige advarsel i pkt. 4.4 Nyresten).

Nogle patienter, især dem som er disponeret for nephrolithiasis, kan have en øget risiko for

nyrestensdannelse og dermed forbundne tegn og symptomer såsom nyrekolik eller nyre- eller

flankesmerter. Nephrolithiasis kan medføre kroniske nyreskader. Risikofaktorer for nephrolithiasis er

bl.a. tidligere stendannelse, familieanamnese med nephrolithiasis og hyperkalcuri. Ingen af disse

risikofaktorer kan med sikkerhed forudsige stendannelse under behandling med zonisamid.

Øget væskeindtagelse og urinproduktion kan reducere risikoen for stendannelse, navnlig hos personer

med disponerende risikofaktorer. Ultralydsskanning af nyrerne skal foretages efter lægens skøn.

Zonegran skal seponeres ved påvisning af nyresten.

Nedsat leverfunktion

Forhøjede lever/galde-tal, såsom ALAT (alaninaminotransferase), ASAT (aspartataminotransferease),

GGT (gamma-glutamyltransferase) og bilirubin er forekommet hos pædiatriske og unge patienter uden

noget ensartet mønster for forekomsten af værdier over øvre normalgrænse. Ved mistanke om en

leverrelateret bivirkning skal leverfunktionen ikke desto mindre evalueres og seponering af Zonegran

overvejes.

Kognition

Kognitiv svækkelse hos patienter med epilepsi har været forbundet med den underliggende patologi

og/eller administration af antiepileptika. I et placebokontrolleret studie af zonisamid hos pædiatriske

og unge patienter var andelen af patienter med nedsat kognition numerisk større i zonisamidgruppen

end i placebogruppen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af Zonegran på CYP-enzymer

In vitro-studier med anvendelse af humane levermikrosomer viser ingen eller lille (<25 %) hæmning

af CYP-isozymerne 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4 ved koncentrationer af

zonisamid, der er omkring 2 gange eller større end klinisk relevante ubundne serumkoncentrationer.

Det forventes derfor ikke, at Zonegran påvirker farmakokinetikken af andre lægemidler via CYP-

medierede mekanismer, som det er vist for carbamazepin, phenytoin, ethinylestradiol og desipramin in

vivo.

Zonegrans mulighed for at indvirke på andre lægemidler

Antiepileptika

Hos epilepsipatienter resulterede steady-state-dosering med Zonegran ikke i klinisk relevante

farmakokinetiske virkninger på carbamazepin, lamotrigin, phenytoin eller natriumvalproat.

Orale kontraceptiva

I kliniske studier af raske forsøgspersoner påvirkede steady-state-dosering med Zonegran ikke

serumkoncentrationen af ethinylestradiol eller norethisteron i et kombineret oralt kontraceptivum.

Kulsyreanhydrasehæmmere

Zonegran bør anvendes med forsigtighed hos voksne patienter, der samtidig behandles med

kulsyreanhydrasehæmmere såsom topiramat og acetazolamid, da der foreligger utilstrækkelige data til

at udelukke en mulig farmakodynamisk interaktion (se pkt. 4.4).

Zonegran må ikke bruges hos pædiatriske patienter samtidig med andre kulsyreanhydrasehæmmere

såsom topiramat og acetazolamid (se pkt. 4.4 Pædiatrisk population).

P-glykoprotein-substrat

Et in vitro-studie viser, at zonisamid er en svag hæmmer af P-glykoprotein (P-gp) (MDR1) med en

på 267 µmol/l, og zonisamid kan i teorien påvirke farmakokinetikken for stoffer, der er P-gp-

substrater. Det tilrådes at udvise forsigtighed, når zonisamid-behandling iværksættes eller standses,

eller når zonisamid-dosis ændres hos patienter, som også får lægemidler, der er substrater for P-gp

(f.eks. digoxin, kinidin).

Mulige lægemiddelinteraktioner, der kan påvirke Zonegran

I kliniske studier havde samtidig indgift af lamotrigin ingen åbenbar virkning på zonisamids

farmakokinetik. Kombinationen af Zonegran med andre lægemidler, som kan medføre urolithiasis kan

øge risikoen for udvikling af nyresten. Samtidig indgift af disse lægemidler bør derfor undgås.

Zonisamid metaboliseres delvist af CYP3A4 (reduktiv nedbrydning) samt også af N-acetyl-

transferaser og konjugering med glukuronsyre. Stoffer, der kan inducere eller hæmme disse enzymer,

kan derfor påvirke zonisamids farmakokinetik:

Enzyminduktion: Eksponeringen for zonisamid er mindre hos epilepsipatienter, der får

CYP3A4-induktorer såsom phenytoin, carbamazepin og phenobarbiton. Det er usandsynligt, at

disse virkninger kan have klinisk betydning, når Zonegran føjes til en eksisterende behandling.

Ændringer i zonisamidkoncentrationen kan dog forekomme, hvis samtidig behandling med et

CYP3A4-inducerende antiepileptikum eller andre lægemidler seponeres, hvor dosis justeres

eller påbegyndes og justering af Zonegrandosis kan blive nødvendig. Rifampicin er en potent

CYP3A4-induktor. Hvis samtidig indgift er nødvendig, skal patienten kontrolleres tæt og

Zonegrandosis og andre CYP3A4-substrater justeres efter behov.

CYP3A4-hæmning: Baseret på kliniske data synes kendte og ukendte uspecifikke CYP3A4-

hæmmere ikke at have klinisk relevant virkning på zonisamids farmakokinetiske

eksponeringsparametre. Steady-state-dosering af enten ketoconazol (400 mg dagligt) eller

cimetidin (1.200 mg dagligt) havde ingen kliniske relevante virkninger på

enkeltdosisfarmakokinetikken for zonisamid givet til raske forsøgspersoner. Ændring af

Zonegrandosis skulle derfor ikke være nødvendig, når det gives samtidigt med kendte CYP3A4-

hæmmere.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Zonegran og i

en måned efter seponeringen.

Zonegran må ikke bruges hos kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception,

medmindre det er klart nødvendigt, og kun hvis den potentielle fordel anses for at opveje risikoen for

fosteret. Der bør gives medicinsk specialistrådgivning til kvinder i den fertile alder, der behandles med

zonisamid. Kvinder, der planlægger at blive gravide, skal konsultere deres specialister med henblik på

genvurdering af behandlingen med zonisamid og for at overveje andre behandlingsmuligheder.

Som med alle typer antiepileptikum skal pludselig seponering af zonisamid undgås, da dette kan

medføre gennembrudsanfald, som vil kunne få alvorlige følger for både moder og barn. Risikoen for

medfødt misdannelse øges med faktor 2 til 3 for børn af mødre, der er behandlet med et

antiepileptikum. De hyppigst rapporterede er læbespalte, kardiovaskulære misdannelser og

neuralrørsdefekt. Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for

kongenitte misdannelser end ved monoterapi.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Zonegran til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Data fra et registerstudie tyder på en øget andel af spædbørn, der fødes med en lav fødselsvægt, for

tidligt eller små i forhold til gestationsalder. Disse forøgelser ligger på omkring 5 % til 8 % for lav

fødselsvægt, på omkring 8 % til 10 % for for tidlig fødsel og på omkring 7 % til 12 % for lille størrelse

i forhold til gestationsalder, hvor alle tilfælde blev sammenlignet med mødre, der blev behandlet med

lamotrigin-monoterapi.

Zonegran må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt, og kun hvis den

potentielle nytte anses for at berettige risikoen for fostret. Hvis Zonegran ordineres under graviditet,

skal patienterne informeres grundigt om den potentielle skade på fosteret, og brugen af minimal

effektiv dosis anbefales sammen med omhyggelig kontrol.

Amning

Zonisamid udskilles i human mælk. Koncentrationen i modermælk er den samme som i moderens

plasma. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med Zonegran seponeres. På

grund af lang retentionstid for zonisamid i organismen bør amning ikke genoptages før en måned efter,

at behandlingen med Zonegran er afsluttet.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data om zonisamids virkning på human fertilitet. Dyrestudier har påvist

ændringer i fertilitetsparametre (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Da

nogle patienter kan opleve døsighed eller koncentrationsbesvær især tidligt i behandlingen eller efter

dosisøgning, skal patienterne dog rådes til at udvise forsigtighed i forbindelse med aktiviteter, der

kræver stor årvågenhed f.eks. bilkørsel eller betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Zonegran er givet til 1.200 patienter i kliniske studier, hvoraf mere end 400 fik Zonegran i mindst 1 år.

Yderligere er der indhentet omfattende erfaringer siden markedsføringen af zonisamid i Japan i 1989

og i USA i 2000.

Det skal bemærkes, at Zonegran er et benzisoxazolderivat, som indeholder en sulfonamidgruppe.

Alvorlige immunbaserede bivirkninger, som har forbindelse med lægemidler indeholdende en

sulfonamidgruppe, omfatter udslæt, allergisk reaktion og alvorlige hæmatologiske sygdomme

inklusive aplastisk anæmi, der i meget sjældne tilfælde kan være fatalt (se pkt. 4.4).

De mest almindelige bivirkninger i kontrollerede studier med supplerende behandlinger var døsighed,

svimmelhed og anoreksi. De mest almindelige bivirkninger i et randomiseret, kontrolleret studie med

monoterapi, der sammenlignede zonisamid med carbamazepin-depotformulering, var nedsat

hydrogencarbonat, nedsat appetit og vægttab. Hyppigheden af abnormt lav serum-hydrogencarbonat

(en reduktion til under 17 mEq/l eller med over 5 mEq/l) var 3,8 %. Hyppigheden af markant vægttab

på 20 % eller mere var 0,7 %.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger forbundet med Zonegran registreret fra kliniske studier og overvågning efter

markedsføring er anført i nedenstående tabel. Hyppighederne er ordnet efter følgende skema:

Meget almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til < 1/100

Sjælden

≥ 1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden

< 1/10.000

Ikke kendt

kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

Tabel 4

Bivirkninger forbundet med Zonegran, som blev set ved supplerende behandling

i kliniske studier og overvågning efter markedsføring

Systemorgan-

klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Pneumoni

Urinvejsinfektion

Blod og

lymfesystem

Ekkymose

Agranulocytose

Aplastisk anæmi

Leucocytose

Leukopeni

Lymphadenopathi

Pancytopeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndr

Lægemiddeludslæt

med eosinofili og

systemiske

symptomer

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Hypokaliæmi

Metabolisk acidose

Renal tubulær

acidose

Psykiske

forstyrrelser

Agitation

Irritabilitet

Konfusions-

tilstande

Depression

Affektlabilitet

Angst

Insomni

Psykotisk tilstand

Vrede

Aggression

Selvmordstanker

Selvmordsforsøg

Hallucinationer

Systemorgan-

klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Nervesystemet

Ataksi

Svimmelhed

Hukommel-

sesbesvær

Døsighed

Bradyfreni

Opmærksomhedsfors

tyrrelser

Nystagmus

Paræstesi

Taleforstyrrelser

Tremor

Krampeanfald

Amnesi

Koma

Grand mal-anfald

Myasthenisk

syndrom

Malignt

neuroleptikumsyndro

Status epilepticus

Øjne

Dobbeltsyn

Lukket-vinkel

glaukom

Øjensmerter

Myopi

Sløret syn

Nedsat synsskarphed

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø

Aspirationspneumoni

Respirations-

problemer

Pneumonitis af

overfølsomhedstypen

Mave-tarm-

kanalen

Abdominalsmerter

Obstipation

Diaré

Dyspepsi

Kvalme

Opkastning

Pancreatitis

Lever og

galdeveje

Cholecystitis

Cholelithiasis

Levercelleskade

Hud og

subkutane væv

Udslæt

Pruritus

Alopeci

Anhidrose

Erythema multiforme

Stevens-Johnsons

syndrom

Toksisk epidermal

nekrolyse

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rabdomyolyse

Nyrer og

urinveje

Nephrolithiasis

Sten i urinvejene

Hydronephrose

Nyresvigt

Abnorm

urinsammensætning

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed

Influenzalignende

sygdom

Feber

Perifert ødem

Systemorgan-

klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Undersøgelser

Nedsat

hydrogen-

carbonat

Vægttab

Øget kreatinkinase i

blodet

Øget kreatinin i

blodet

Øget carbamid i

blodet

Abnorme

leverfunktionsprøver

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Hedeslag

Desuden har der været isolerede tilfælde af pludselig uforklarlig død hos epilepsipatienter (SUDEP),

der har fået Zonegran.

Tabel 5

Bivirkninger i et randomiseret, kontrolleret studie med monoterapi, der

sammenlignede zonisamid med carbamazepin-depotformulering

Systemorganklasser

(MedDRA-terminologi†)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Infektioner og

parasitære sygdomme

Urinvejsinfektioner

Pneumoni

Blod og lymfesystem

Leukopeni

Trombocytopeni

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Agitation

Depression

Insomni

Humørsvingninger

Angst

Konfusion

Akut psykose

Aggression

Selvmordstanker

Hallucinationer

Nervesystemet

Ataksi

Svimmelhed

Hukommelsesbesvær

Døsighed

Bradyfreni

Opmærksomhedsforstyrrelser

Paræstesi

Nystagmus

Talebesvær

Tremor

Krampeanfald

Øjne

Diplopi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Respirations-

forstyrrelser

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Diarré

Dyspepsi

Kvalme

Opkastning

Abdominalsmerter

Lever og galdeveje

Akut cholecystitis

Hud og subkutane væv

Udslæt

Pruritus

Ekkymose

Systemorganklasser

(MedDRA-terminologi†)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Pyreksi

Irritabilitet

Undersøgelser

Nedsat

hydrogen-

carbonat

Vægttab

Forhøjet kreatininkinase i

blodet

Forhøjet

alaninaminotransferase

Forhøjet

aspartataminotransferase

Unormale urinanalyser

† MedDRA version 13.1

Yderligere information om specielle populationer:

Ældre

En samlet analyse af sikkerhedsdata for 95 ældre personer har vist en relativt højere

rapporteringshyppighed af perifert ødem og pruritus sammenlignet med den voksne population.

Gennemgang af data efter markedsføringen tyder på, at patienter på 65 år og derover har en højere

hyppighed end den generelle befolkning af følgende bivirkninger: Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og

lægemiddelinduceret overfølsomhedssyndrom (Drug Induced Hypersensitivity Syndrome, DIHS).

Pædiatrisk population

Zonisamids bivirkningsprofil hos pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år var i placebo-kontrollerede

kliniske studier i overensstemmelse med bivirkningsprofilen hos voksne. Blandt de 465 patienter i den

pædiatriske sikkerhedsdatabase (inkl. yderligere 67 patienter fra det kontrollerede kliniske studies

forlængelsesfase) var der 7 dødsfald (1,5 %; 14,6/1.000 personår): 2 tilfælde af status epilepticus,

hvoraf den ene var forbundet med kraftigt vægttab (10 % i løbet af 3 måneder) hos en undervægtig

person og efterfølgende undladelse af at tage medicin, 1 tilfælde af hovedtraume/hæmatom og 4

dødsfald hos patienter med eksisterende svigt i neurologisk funktion af forskellige årsager (2 tilfælde

af pneumoni-induceret sepsis/organsvigt, 1 tilfælde af pludselig og uforklarlig død ved epilepsi og

1 hovedtraume). I alt 70,4 % af de pædiatriske patienter, som fik zonisamid i det kontrollerede studie

eller dets åbne forlængelse, havde mindst én hydrogencarbonatmåling under 22 mmol/l, som opstod

under behandlingen. De lave hydrogencarbonatmålinger varede også længe (median 188 dage).

En samlet analyse af sikkerhedsdata for 420 pædiatriske patienter (183 patienter i alderen 6 til 11 år og

237 patienter i alderen 12 til 16 år med en gennemsnitlig eksponeringsvarighed på ca. 12 måneder) har

vist en forholdsvis højere indberetningshyppighed af pneumoni, dehydrering, nedsat svedproduktion,

unormale leverfunktionsprøver, otitis media, faryngitis, sinuitis og infektion i de øvre luftveje, hoste,

epistaxis og rhinitis, abdominalsmerter, opkastning, udslæt og eksem samt feber i forhold til den

voksne population (navnlig hos personer under 12 år) og en lav forekomst af amnesi, forhøjet

kreatinin, lymfadenopati og trombocytopeni. Vægttab på 10 % eller derover forekom hos 10,7 % (se

pkt. 4.4). I nogle tilfælde af vægttab var der en forsinkelse i overgangen til næste Tanner-stadie og i

skeletmodningen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der har været tilfælde med utilsigtet og forsætlig overdosering hos voksne og pædiatriske patienter. I

nogle tilfælde var overdoseringen asymptomatisk, specielt hvor opkastning og ventrikelskylning skete

omgående. I andre tilfælde blev overdoseringen efterfulgt af symptomer som døsighed, kvalme,

gastritis, nystagmus, myoklonier, koma, bradycardi, nedsat nyrefunktion, hypotension og

respirationsdepression. En meget høj plasmakoncentration på 100,1 μg/ml zonisamid blev registreret

ca. 31 timer efter, at en patient tog en overdosis af Zonegran og clonazepam. Patienten blev komatøs

og havde respirationsdepression, men kom til bevidsthed fem dage senere og havde ingen

følgevirkninger.

Behandling

Der findes ingen specifikke antidoter til Zonegranoverdosering. Efter en formodet nylig overdosis kan

tømning af maven ved ventrikelskylning eller fremkaldelse af opkastning være indiceret med de

sædvanlige forholdsregler til at sikre luftvejene. Almindelig understøttende behandling er indiceret

herunder hyppig kontrol af vitale funktioner og tæt observation. Zonisamid har en lang

eliminationshalveringstid, så dets virkninger kan være langvarige. Selvom det ikke er undersøgt på

formaliseret måde til behandling af overdosering, reducerede hæmodialyse plasmakoncentrationen af

zonisamid hos en patient med nedsat nyrefunktion og det kan måske overvejes som behandling af

overdosering, hvis det klinisk er indiceret.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX15

Zonisamid er et benzisoxazolderivat. Det er et antiepileptikum med en svag kulsyreanhydrasevirkning

in-vitro. Kemisk er det ikke i familie med andre antiepileptika.

Virkningsmekanisme

Zonisamids virkningsmekanisme er ikke fuldt ud klarlagt, men det synes at virke på

spændingsfølsomme natrium- og calciumkanaler, hvorved det afbryder synkroniseret neuronfyring,

reducerer spredningen af krampeudladninger og afbryder den efterfølgende epileptiske aktivitet.

Zonisamid har også en modulerende virkning på GABA-medieret neuronhæmning.

Farmakodynamisk virkning

Zonisamids antikonvulsive virkning er blevet vurderet i forskellige modeller,og hos flere arter med

inducerede eller medfødte krampeanfald; zonisamid ser ud til at virke som et bredspektret

antiepileptikum i disse modeller. Zonisamid forebygger maksimale elektroshockkramper og begrænser

spredningen af anfald, herunder udbredelsen af anfald fra cortex til subkortikale strukturer, og

undertrykker aktiviteten i et epileptisk fokus. I modsætning til phenytoin og carbamazepin virker

zonisamid imidlertid fortrinsvis på anfald, der udgår fra cortex.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi til partielle anfald med eller uden sekundær generalisering

Virkningen af zonisamid som monoterapi blev klarlagt i en dobbeltblindet, parallelgruppe non-

inferioritets-sammenligning versus carbamazepin-depotformulering (PR) hos 583 nydiagnosticerede

voksne personer med partielle anfald med eller uden sekundært generaliserede tonisk-kloniske

kramper. Personerne blev randomiseret til carbamazepin eller zonisamid og fik behandling i op til 24

måneder afhængigt af respons. Personerne blev titreret til den initiale måldosis på 600 mg

carbamazepin eller 300 mg zonisamid. Personer, som fik et anfald, blev titreret til den næste måldosis,

dvs. 800 mg carbamazepin eller 400 mg zonisamid. Personer, som fik flere anfald, blev titreret til den

maksimale måldosis på 1.200 mg carbamazepin eller 500 mg zonisamid. Personer, som ikke havde

anfald i 26 uger på et måldosisniveau, fortsatte med denne dosis i endnu 26 uger.

De vigtigste resultater fra dette studie vises i denne tabel:

Tabel 6

Resultater for virkning i monoterapistudie 310

Zonisamid

Carbamazepin

n (ITT-population)

Seks måneder uden anfald

Diff

95 %

PP-population*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

ITT-population

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

< 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

> 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

Tolv måneder uden anfald

PP-population

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

- 17,2 % ; 1,5 %

ITT-population

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

- 16,1 % ; 0,7 %

< 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

> 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4 %

Undertype af anfald (6

måneders anfaldsfri PP-

population)

Alle partielle

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

Simple partielle

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7 %

Komplekse partielle

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9 %

Alle generaliserede tonisk-

kloniske

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

Sekundære tonisk-kloniske

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

Generaliserede tonisk-kloniske

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5 %

PP = pr. protokol-population, ITT = Intent To Treat-population

*Primært endepunkt

Supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne

Hos voksne er effekten af Zonegran blevet påvist i 4 dobbeltblindede, placebo-kontrollerede studier i

perioder på op til 24 uger med dosering enten én eller 2 gange dagligt. Disse studier viser, at den

mediane reduktion i partiel krampefrekvens er relateret til Zonegrandosis med vedvarende effekt i

doser på 300-500 mg dagligt.

Pædiatrisk population

Supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos unge

og pædiatriske patienter (6 år og derover)

Hos pædiatriske patienter (på 6 år og derover) er der vist virkning af zonisamid i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret studie, der omfattede 207 personer og havde en behandlingsvarighed på op til 24

uger. Der sås en reduktion på 50 % eller derover i forhold til baseline i frekvensen af krampeanfald i

perioden på 12 uger med stabil dosis hos 50 % af de zonisamidbehandlede patienter og hos 31 % af de

patienter, som fik placebo.

Særlige sikkerhedsmæssige forhold, der forekom i de pædiatriske studier, var: Nedsat appetit og

vægttab, lave hydrogencarbonatniveauer, øget risiko for nyresten og dehydrering. Alle disse

bivirkninger og specifikt vægttabet kan have skadelige konsekvenser for vækst og udvikling og kan

medføre generel forringelse af helbredstilstanden. Der foreligger dog kun begrænsede data om

virkningerne på vækst og udvikling på længere sigt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Zonisamid absorberes næsten fuldstændigt efter oral indgift og når almindeligvis maksimal serum-

eller plasmakoncentration i løbet af 2 til 5 timer efter indgift. First-pass metabolismen menes at være

ubetydelig. Den absolutte biotilgængelighed skønnes at være omkring 100 %. Den orale

biotilgængelighed påvirkes ikke af fødeindtagelse, selv om den maksimale plasma- og

serumkoncentration kan blive forsinket.

Zonisamid AUC- og C

-værdierne steg næsten lineært efter en enkelt dosis i et doseringsområde på

100-800 mg én gang dagligt og efter multiple doser i et doseringsområde på 100 – 400 mg én gang

dagligt. Stigningen ved steady-state var en smule større end forventet på basis af doseringen,

sandsynligvis på grund af bindingen af zonisamid til erytrocytterne, en binding med mætningskinetik.

Steady-state blev opnået i løbet af 13 dage. Akkumulering forekommer i lidt større omfang end

forventet i forhold til enkeltdosering.

Fordeling

Zonisamid er bundet 40 - 50 % til menneskelige plasmaproteiner. In vitro studier viser, at dette ikke

påvirkes af tilstedeværelsen af forskellige antiepileptika (dvs. phenytoin, phenobarbital, carbamazepin

og natriumvalproat). Det åbenbare fordelingsvolumen er omkring 1,1 – 1,7 l/kg hos voksne tydende

på, at zonisamid i udstrakt grad fordeles til vævene. Erytrocyt/plasma-forholdet er omkring 15 ved

lave koncentrationer og omkring 3 ved højere koncentrationer.

Biotransformation

Zonisamid metaboliseres primært af CYP3A4 via en reduktiv spaltning af benzisoxazolringen i

moderstoffet, så der dannes 2-sulphamoylacetylphenol (SMAP) samt også ved N-acetylering.

Moderstof og SMAP kan yderligere blive glukuronideret. Metabolitterne, som ikke kunne spores i

plasma, er helt uden antikonvulsiv virkning. Der er ingen holdepunkter for, at zonisamid inducerer sin

egen metabolisme.

Elimination

Zonisamids tilsyneladende clearance ved ligevægt efter oral indgift er ca. 0,70 l/t og den terminale

eliminationshalveringstid er ca. 60 timer, når CYP3A4-induktorer ikke er til stede.

Eliminationshalveringstiden var uafhængig af dosis og upåvirket af gentagen indgift. Svingninger i

serum- eller plasmakoncentrationer i løbet af et dosisinterval er små (< 30 %). Den vigtigste vej for

udskillelse af zonisamidmetabolitter og uomdannet lægemiddel er gennem urinen. Den renale

clearance af uomdannet zonisamid er forholdsvis lav (ca. 3,5 ml/min). Omkring 15 - 30 % af dosis

elimineres uomdannet.

Linearitet/non-linearitet

Eksponeringen for zonisamid øges med tiden, indtil steady-state nås efter ca. 8 uger. Ved

sammenligning af samme dosisniveau synes patienter med højere total legemsvægt at have lavere

serumkoncentrationer ved steady-state, men denne virkning synes at være forholdsvis beskeden. Efter

justering for virkningerne af legemsvægt synes alder (

12 år) og køn ikke at have nogen virkning på

eksponeringen for zonisamid hos epileptiske patienter ved steady-state-dosering. Dosisjustering er

ikke nødvendig ved administration sammen med andre antiepileptika, herunder CYP3A4-inducere.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Zonisamid reducerer den gennemsnitlige frekvens af krampeanfald i en periode på 28 dage, og

reduktionen er proportional (log-lineær) med gennemsnitskoncentrationen af zonisamid.

Specielle patientgrupper

Hos patienter med nedsat nyrefunktion var den renale clearance af enkeltdoser af zonisamid positivt

korreleret med creatininclearance. Plasma-AUC for zonisamid blev øget med 35 % hos patienter med

creatininclearance <20 ml/min (se også pkt. 4.2.).

Patienter med nedsat leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsat

leverfunktion er ikke undersøgt tilstrækkeligt.

Ældre: Der blev ikke observeret klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken mellem unge (i

alderen 21-40 år) og ældre (65-75 år).

Børn og unge (5-18 år): Begrænsede data tyder på, at farmakokinetikken hos børn og unge, som

doseres til steady-state med 1, 7 eller 12 mg/kg dagligt i delte doser, er den samme, som blev

observeret hos voksne efter korrektion for legemsvægt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Fund, der ikke blev iagttaget i kliniske studier, men blev set hos hunde ved lignende

eksponeringsniveauer svarende til klinisk anvendelse, var leverskader (forstørrelse, mørkebrun

misfarvning, let hepatocytforstørrelse med koncentriske lamellære legemer i cytoplasmaet og

cytoplasmatisk vakuolisering) forbundet med øget metabolisme.

Zonisamid var ikke genotoksisk og er ikke karcinogent.

Zonisamid medførte udviklingsabnormiteter hos mus, rotter og hunde og var dødeligt for fosteret hos

aber ved zonisamiddosering og plasmakoncentrationer hos moderen svarende til eller lavere end den

terapeutiske koncentration hos mennesker, når det blev indgivet i perioden, hvor organerne anlægges.

I et oralt toksicitetsstudie med gentagne doser hos unge rotter ved eksponeringsniveauer svarende til

dem, der ses hos pædiatriske patienter ved den maksimalt anbefalede dosis, sås der fald i legemsvægt,

ændringer i renal histopatologi og kliniske patologiparametre samt adfærdsændringer. Det blev

skønnet, at ændringer i renal histopatologi og kliniske patologiparametre var forbundet med

zonisamids kulsyreanhydrasehæmning. Virkningerne på dette dosisniveau var reversible i perioden

med bedring. Ved et højere dosisniveau (systemisk eksponering på 2-3 gange i forhold til den

terapeutiske eksponering) var de renale histopatologiske virkninger alvorligere og kun delvist

reversible. De fleste bivirkninger, der sås hos unge rotter, svarede til dem, der sås i toksicitetsstudier

med gentagne zonisamiddoser til voksne rotter, men renale tubulære hyalindråber og forbigående

hyperplasi blev kun set hos unge rotter. På dette højere dosisniveau var der hos unge rotter et fald i

vækst, indlæring og udviklingsparametre. Disse virkninger blev anset for sandsynligvis at være

forbundet med nedsat legemsvægt og kraftigere farmakologiske virkninger af zonisamid ved den

maksimalt tolererede dosis.

Hos rotter sås der et fald i antallet af corpora lutea og implantationssteder ved eksponeringsniveauer,

der svarer til den maksimale terapeutiske dosis hos mennesker. Der sås uregelmæssige brunstcyklusser

og færre levende fostre ved eksponeringsniveauer, der var tre gange højere.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja)

Natriumlaurilsulfat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Shellac

Propylenglycol

Kaliumhydroxid

Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/aluminium blisters, pakninger med 14, 28, 56 og 84 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/04/307/010

EU/1/04/307/009

EU/1/04/307/003

EU/1/04/307/012

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:

10/03/2005

Dato for seneste fornyelse:

21/12/2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zonegran 100 mg kapsel, hård

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hårde kapsel indeholder 100 mg zonisamid.

Hjælpestoffer: 0,002 mg sunset yellow FCF (E110) og 0,147 mg allura red AC (E129).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hårde kapsel indeholder 3 mg hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

En hvid, uigennemsigtig underdel og en rød, uigennemsigtig overdel, hvorpå der er trykt logo og

”ZONEGRAN 100” i sort.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zonegran er indiceret som:

monoterapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne

med nydiagnosticeret epilepsi (se pkt. 5.1),

supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne, unge og børn på 6 år og derover.

4.2

Dosering og administration

Dosering - voksne

Dosistitrering og vedligeholdelsesdosis

Zonegran kan tages som monoterapi eller lægges til eksisterende behandling hos voksne. Dosis skal

titreres på basis af klinisk virkning. Anbefalinger for dosistitrering og vedligeholdelsesdoser ses i

tabel 1. Nogle patienter, især dem der ikke tager CYP3A4-induktorer, kan respondere på lavere doser.

Seponering

Når Zonegran seponeres, bør det ske gradvist (se pkt. 4.4). I kliniske studier med voksne patienter har

dosisreduktioner på 100 mg med ugentlige intervaller været anvendt samtidig med dosisjustering af

andre antiepileptika (hvor det er nødvendigt).

Tabel 1

Voksne – anbefalinger for dosisøgning og vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsprogram

Titreringsfase

Sædvanlig

vedligeholdelsesdosis

Monoterapi

Nydiagnosticerede

voksne patienter

Uge 1 + 2

Uge 3 + 4

Uge 5 + 6

300 mg dagligt

(én gang dagligt).

Hvis der er behov for en

højere dosis: Dosis øges

med 100 mg med 2

ugers intervaller op til

maksimalt 500 mg.

100 mg/dag

(én gang

dagligt)

200 mg/dag

(én gang

dagligt)

300 mg/dag

(én gang dagligt)

Supplerende

behandling

- med CYP3A4-

induktorer

(se pkt. 4.5)

Uge 1

Uge 2

Uge 3 til 5

300 til 500 mg dagligt

(én gang dagligt eller

fordelt på 2 doser).

50 mg/dag

(fordelt på 2

doser)

100 mg /dag

(fordelt på 2

doser)

Dosis øges med

100 mg med

ugentlige

intervaller

- uden CYP3A4-

induktorer eller ved

nedsat nyre- eller

leverfunktion

Uge 1 + 2

Uge 3 + 4

Uge 5 til 10

300 til 500 mg dagligt

(én gang dagligt eller

fordelt på 2 doser).

Nogle patienter kan

respondere på lavere

doser.

50 mg/dag

(fordelt på 2

doser)

100 mg/dag

(fordelt på 2

doser)

Dosis øges med op

til 100 mg med 2-

ugers intervaller

Generelle dosisanbefalinger for Zonegran hos specielle patientpopulationer

Pædiatrisk population (på 6 år og derover)

Dosistitrering og vedligeholdelsesdosis

Zonegran skal lægges til eksisterende behandling hos pædiatriske patienter på 6 år og derover. Dosis

skal titreres på basis af klinisk virkning. Anbefalinger for dosistitrering og vedligeholdelsesdoser ses i

tabel 2. Nogle patienter, især dem der ikke tager CYP3A4-induktorer, kan respondere på lavere doser.

Læger skal gøre pædiatriske patienter og deres forældre/omsorgsgivere opmærksomme på boksen med

patientadvarsler (i indlægssedlen) om forebyggelse af hedeslag (se pkt. 4.4: Pædiatrisk population).

Tabel 2

Pædiatrisk population (6 år og derover) – anbefalet dosistitrering og

vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsprogram

Titreringsfase

Sædvanlig vedligeholdelsesdosis

Supplerende

behandling

– med CYP3A4-

induktorer (se pkt. 4.5)

Uge 1

Uge 2-8

Patienter, der

vejer 20-55 kg

a

Patienter, der

vejer > 55 kg

1 mg/kg/dag

(én gang

dagligt)

Øges med

ugentlige

intervaller i trin

af 1 mg/kg

6-8 mg/kg/dag

(én gang dagligt)

300-500 mg/dag

(én gang dagligt)

- uden CYP3A4-

induktorer

Uge 1+2

Uge ≥ 3

6-8 mg/kg/dag

(én gang dagligt)

300-500 mg/dag

(én gang dagligt)

1 mg/kg/dag

(én gang

dagligt)

Øges med 2-ugers

intervaller

i trin af 1 mg/kg

Bemærk:

For at sikre opretholdelse af en terapeutisk dosis skal barnets vægt monitoreres og dosis justeres i

henhold til ændringer i vægten op til en vægt på 55 kg. Dosis er 6-8 mg/kg/dag op til en dosis på

maksimalt 500 mg/dag.

Zonegrans sikkerhed og virkning hos børn under 6 år eller under 20 kg er endnu ikke klarlagt.

Der findes kun begrænsede data fra kliniske studier hos patienter med legemsvægt under 20 kg. Derfor

skal børn på 6 år og derover med legemsvægt under 20 kg behandles med forsigtighed.

Det er ikke altid muligt at opnå den beregnede dosis præcist med de kommercielt tilgængelige

kapselstyrker af Zonegran. I disse tilfælde anbefales det derfor, at den totale dosis Zonegran rundes op

eller ned til den nærmest tilgængelige dosis, der kan opnås med de kommercielt tilgængelige

kapselstyrker af Zonegran (25 mg, 50 mg og 100 mg).

Seponering

Når Zonegran seponeres, bør det ske gradvist (se pkt. 4.4). I kliniske studier med pædiatriske patienter

blev nedtitrering gennemført ved dosisreduktion med ugentlige intervaller i trin på ca. 2 mg/kg (dvs. i

overensstemmelse med tabel 3).

Tabel 3

Pædiatrisk population (på 6 år og derover) - anbefalet nedtitreringsskema

Vægt

Nedsæt med ugentlige intervaller i trin af:

20-28 kg

25-50 mg/dag*

29-41 kg

50-75 mg/dag*

42-55 kg

100 mg/dag*

> 55 kg

100 mg/dag*

Bemærk:

Alle doser er én gang dagligt.

Ældre

Der skal udvises forsigtighed i starten af behandlingen hos ældre patienter, da der foreligger begrænset

information om brugen af Zonegran til disse patienter. De ordinerende læger bør også tage hensyn til

Zonegrans sikkerhedsprofil (se pkt. 4.8).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, da der er

begrænsede oplysninger om brugen til sådanne patienter og en langsommere titrering af Zonegran kan

være påkrævet. Da zonisamid og dets metabolitter udskilles renalt, bør det seponeres hos patienter,

som udvikler akut nyresvigt eller hvor der observeres en klinisk betydningsfuld vedvarende stigning i

serumcreatinin.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion var den renale clearance af enkeltdoser af zonisamid positivt

korreleret til creatininclearance. Plasma-AUC for zonisamid blev øget med 35 % hos personer med

creatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsat leverfunktion

Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion er ikke undersøgt. Derfor anbefales brugen ikke til

patienter med svært nedsat leverfunktion. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter

med let til moderat nedsat leverfunktion og det kan være nødvendigt med en langsommere titrering af

Zonegran.

Administration

Zonegran kapsel, hård er til oral anvendelse.

Virkning af fødeindtagelse

Zonegran kan indtages sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

eller over for sulfonamider.

Zonegran indeholder hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja). Patienterne må ikke tage denne medicin,

hvis de er overfølsomme over for jordnødder eller soja.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Uforklarligt udslæt

Der forekommer alvorlige udslæt i forbindelse med Zonegranbehandling, herunder tilfælde af

Stevens-Johnsons syndrom.

Seponering af Zonegran bør overvejes hos patienter, som udvikler et i øvrigt uforklarligt udslæt. Alle

patienter, som udvikler et udslæt, mens de tager Zonegran, skal kontrolleres tæt med ekstra grad af

forsigtighed over for de patienter, der får ledsagende antiepileptika, som uafhængigt kan fremkalde

hududslæt.

Krampeanfald ved seponering

I overensstemmelse med gængs klinisk praksis skal seponering af Zonegran hos patienter med epilepsi

ske ved gradvis dosisreduktion for at reducere risikoen for anfald i forbindelse med seponering. Der er

utilstrækkelige data vedrørende seponering af ledsagende antiepileptika, efter der er opnået kontrol

over anfaldene med Zonegran i suppleringssituationen, for at nå frem til monoterapi med Zonegran.

Seponering af ledsagende antiepileptika skal derfor ske med forsigtighed.

Sulfonamidreaktioner

Zonegran er et benzisoxazolderivat, som indeholder en sulfonamidgruppe. Alvorlige immunbaserede

bivirkninger, som har forbindelse med lægemidler indeholdende en sulfonamidgruppe, omfatter

udslæt, allergisk reaktion og alvorlige hæmatologiske sygdomme, inklusive aplastisk anæmi, der i

meget sjældne tilfælde kan være fatalt.

Der er rapporteret tilfælde med agranulocytose, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk anæmi,

pancytopeni og leukocytose. Der findes ikke tilstrækkelig information til at vurdere sammenhængen,

hvis der er nogen, mellem dosis og behandlingsvarigheden og disse hændelser.

Akut myopi og sekundært lukket-vinkel glaukom

Et syndrom bestående af akut myopi forbundet med sekundært lukket-vinkel glaukom er blevet

rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter, der får zonisamid. Symptomerne omfatter akut

opstået nedsat synsskarphed og/eller okulære smerter. Oftalmologiske fund kan omfatte myopi,

forsnævring af øjets forkammer og okulær hyperæmi (rødme) og øget intraokulært tryk. Dette

syndrom kan være forbundet med supraciliær effusion, der fører til anterior forskydning af linsen og

iris, med sekundært lukket-vinkel glaukom. Symptomerne kan opstå inden for timer til uger efter

behandlingsstart. Behandlingen omfatter seponering af zonisamid, så hurtigt som muligt efter den

behandlende læges bedømmelse, og passende foranstaltninger for at nedsætte det intraokulære tryk.

Øget intraokulært tryk uanset ætiologi kan, hvis ubehandlet, medføre alvorlige sequelae, herunder

permanent synstab. Der bør udvises forsigtighed, når patienter med tidligere øjensygdomme behandles

med zonisamid.

Selvmordstanker og -adfærd

Der er blevet rapporteret om selvmordstanker og -adfærd hos patienter, der er blevet behandlet med

antiepileptika for forskellige indikationer. En meta-analyse af randomiserede placebo-kontrollerede

studier af antiepileptika har også vist en let øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen

for denne risiko er ikke kendt, og de tilgængelige data udelukker ikke muligheden for en øget risiko

ved Zonegran.

Patienterne bør derfor kontrolleres for tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling

bør overvejes. Patienterne (og patienternes behandlere) skal tilrådes at søge lægelig rådgivning, hvis

der skulle opstå tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nyresten

Nogle patienter, især dem som er disponeret for nephrolithiasis, kan have en øget risiko for

nyrestensdannelse og dermed forbundne tegn og symptomer såsom nyrekolik og nyre- eller

flankesmerter. Nephrolithiasis kan medføre kroniske nyreskader. Risikofaktorer for nephrolithiasis er

bl.a. tidligere stendannelse, familieanamnese med nephrolithiasis og hyperkalcuri. Ingen af disse

risikofaktorer kan med sikkerhed forudsige stendannelse under behandling med zonisamid. Derudover

kan patienter, der tager andre lægemidler associeret med nephrolithiasis, have en øget risiko. Øget

væskeindtagelse og urinproduktion kan medvirke til at reducere risikoen for stendannelse, især hos

patienter med prædisponerende risikofaktorer.

Metabolisk acidose

Zonegranbehandling er forbundet med hyperkloræmisk, non-aniongap, metabolisk acidose (dvs.

nedsat hydrogencarbonat i serum under det normale referenceinterval i fravær af kronisk respiratorisk

alkalose). Denne metaboliske acidose er forårsaget af et renalt hydrogencarbonattab på grund af den

hæmmende virkning af zonisamid på kulsyreanhydrasen. En sådan elektrolyt-ubalance er blevet

observeret i forbindelse med anvendelse af Zonegran i placebo-kontrollerede kliniske studier og i

perioden efter markedsføringen. Almindeligvis forekommer zonisamid-induceret metabolisk acidose

tidligt i behandlingen, selv om der kan forekomme tilfælde på et hvilket som helst tidspunkt under

behandlingen. Faldet i hydrogencarbonat er sædvanligvis lille til moderat (gennemsnitligt ca.

3,5 mEq/l ved døgndoser på 300 mg hos voksne). Patienterne vil sjældent komme ud for større fald.

Tilstande eller behandlinger, der prædisponerer til acidose (såsom nyresygdom, alvorlige

luftvejssygdomme, status epilepticus, diaré, kirurgi, ketogen diæt eller lægemidler), kan forøge den

hydrogencarbonatsænkende virkning af zonisamid.

Risikoen for zonisamid-induceret metabolisk acidose synes at være hyppigere og mere alvorlig hos

yngre patienter. Der skal foretages passende vurdering og monitorering af serum-hydrogencarbonat

hos patienter, der tager zonisamid, og som har underliggende sygdomme, der vil kunne øge risikoen

for acidose, hos patienter, der har øget risiko for skadelige følger af metabolisk acidose, og hos

patienter med symptomer, der minder om metabolisk acidose. Hvis der udvikles vedvarende

metabolisk acidose, kan det overvejes at reducere dosis eller seponere Zonegran (ved gradvis

dosisreduktion), da der kan udvikles osteopeni.

Hvis det på trods af persisterende acidose besluttes at fortsætte behandlingen med Zonegran, skal

alkaliserende behandling overvejes.

Zonegran skal anvendes med forsigtighed hos voksne patienter, der samtidigt behandles med

kulsyreanhydrasehæmmere som f.eks. topiramat eller acetazolamid, da der foreligger utilstrækkelige

data til at udelukke en farmakodynamisk interaktion (se også pkt. 4.4 Pædiatrisk population og pkt.

4.5).

Hedeslag

Tilfælde med nedsat svedproduktion og forhøjet legemstemperatur er blevet rapporteret hovedsagelig

hos pædiatriske patienter (se den fuldstændige advarsel i pkt. 4.4 Pædiatrisk population). Der skal

udvises forsigtighed hos voksne, når Zonegran ordineres sammen med andre lægemidler, som gør

patienterne modtagelige for varmerelaterede sygdomme. Det omfatter kulsyreanhydrasehæmmere og

lægemidler med antikolinerg virkning (se også pkt. 4.4 Pædiatrisk population).

Pancreatitis

Hos patienter, der tager Zonegran og som udvikler kliniske tegn og symptomer på pancreatitis,

anbefales det at kontrollere niveauerne af pancreaslipase og amylase. Hvis det er klart, at det drejer sig

om pancreatitis uden anden nærliggende årsag, anbefales det at overveje at seponere Zonegran og

påbegynde passende behandling.

Rabdomyolyse

Hos patienter, der tager Zonegran, hvor der udvikles alvorlige muskelsmerter/eller svaghed enten med

eller uden feber, anbefales det, at kontrollere markører for muskelskade herunder niveauerne af

creatinfosfokinase og aldolase i serum. Hvis de er forhøjet uden anden åbenlys årsag som f.eks. traume

eller grand mal-anfald, anbefales det at overveje at seponere Zonegran og påbegynde passende

behandling.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandling med Zonegran og i en

måned efter seponering. (se pkt. 4.6). Zonegran må ikke bruges hos kvinder i den fertile alder, som

ikke anvender sikker kontraception, medmindre det er klart nødvendigt, og kun hvis den potentielle

fordel anses for at opveje risikoen for fosteret. Kvinder i den fertile alder skal rådgives af en specialist

vedrørende Zonegrans mulige bivirkninger på fosteret, og disse risici bør drøftes med patienten i

forhold til fordelene inden behandlingsstart. Kvinder, der planlægger at blive gravide, skal konsultere

deres specialister med henblik på genvurdering af behandlingen med Zonegran og for at overveje

andre behandlingsmuligheder. Læger, der behandler patienter med Zonegran, skal sikre, at patienterne

er grundigt informeret om behovet for brug af passende, sikker kontraception og bør anvende klinisk

skøn ved vurderingen af, hvorvidt orale kontraceptiva eller doseringen af bestanddelene i orale

kontraceptiva er passende, baseret på den enkelte patients kliniske situation.

Legemsvægt

Zonegran kan forårsage vægttab. Kosttilskud eller øget fødeindtagelse kan overvejes, hvis patienten

taber i vægt eller er undervægtig under behandling med dette lægemiddel. Hvis der opstår et betydeligt

uønsket vægttab, bør seponering af Zonegran overvejes. Vægttab kan være mere alvorligt hos børn (se

pkt. 4.4. Pædiatrisk population).

Pædiatrisk population

De advarsler og forsigtighedsregler, der er nævnt herover, gælder også for unge og pædiatriske

patienter. De advarsler og forsigtighedsregler, der er nævnt herunder, er mest relevante for pædiatriske

og unge patienter.

Hedeslag og dehydrering

Forebyggelse af overophedning og dehydrering hos børn

Zonegran kan få børn til at svede mindre og blive overophedet. Hvis barnet ikke behandles, kan det

medføre hjerneskade og død. Børn er specielt udsatte, navnlig i varmt vejr.

Når barnet tager Zonegran:

Barnet må ikke få det for varmt, navnlig i varmt vejr

Barnet skal undgå voldsom fysisk udfoldelse, navnlig i varmt vejr

Barnet skal drikke rigeligt med koldt vand

Barnet må ikke tage nogen af følgende lægemidler:

kulsyreanhydrasehæmmere (såsom topiramat og acetazolamid) og antikolinergika (såsom

clomipramin, hydroxyzin, diphenhydramin, haloperidol, imipramin og oxybutynin).

HVIS EN AF FØLGENDE SITUATIONER OPSTÅR, SKAL BARNET OMGÅENDE HAVE

LÆGEHJÆLP:

Huden føles meget varm, og barnet sveder ikke eller sveder kun lidt, hvis barnet bliver forvirret, hvis

barnet har muskelkramper, eller hvis barnet får hurtig puls eller hurtigt åndedræt.

Barnet skal flyttes til et køligt sted i skyggen

Barnets hud skal holdes kølig med vand

Giv barnet koldt vand at drikke

Tilfælde med nedsat svedproduktion og forhøjet legemstemperatur er blevet rapporteret hovedsagelig

hos pædiatriske patienter. Hedeslag, der krævede hospitalsbehandling, blev diagnosticeret i visse

tilfælde. Der er rapporteret hedeslag, der krævede hospitalsbehandling og medførte døden. De fleste

tilfælde forekom i perioder med varmt vejr. Læger skal drøfte, hvor alvorligt hedeslag kan være, i

hvilke situationer det kan forekomme, samt hvilke handlinger der skal træffes i tilfælde af tegn eller

symptomer, med patienterne og deres omsorgsgivere. Patienter eller deres omsorgsgivere skal gøres

opmærksomme på at opretholde væskebalancen og undgå meget høje temperaturer og anstrengende

fysisk udfoldelse, afhængigt af patientens tilstand. Ordinerende læger skal gøre pædiatriske patienter

og deres forælder/omsorgsgivere opmærksomme på rådene i indlægssedlen om forebyggelse af

hedeslag og overophedning hos børn. Ved tegn og symptomer på dehydrering, nedsat svedtendens eller

forhøjet legemstemperatur skal det overvejes at seponere Zonegran.

Zonegran må ikke bruges til pædiatriske patienter sammen med andre lægemidler, som gør patienterne

modtagelige for varmerelaterede sygdomme. Det omfatter kulsyreanhydrasehæmmere og lægemidler

med antikolinerg aktivitet.

Legemsvægt

Vægttab, der medfører forringelse af almentilstanden og undladelse af at tage antiepileptika har været

forbundet med dødelig udgang (se pkt. 4.8). Zonegran frarådes til pædiatriske patienter, som er

undervægtige (defineret i henhold til WHOs aldersjusterende BMI-kategorier) eller har nedsat appetit.

Hyppigheden af vægttab er ensartet på tværs af alle aldersgrupper (se pkt. 4.8), men i betragtning af

hvor alvorligt vægttab kan være hos børn, bør vægten monitoreres hos denne population. Kosttilskud

eller øget fødeindtagelse skal overvejes, hvis patienten ikke tager på i vægt i henhold til vækstkurverne.

I modsat fald bør Zonegran seponeres.

Der foreligger kun begrænsede data fra kliniske studier hos patienter med legemsvægt under 20 kg.

Børn på 6 år og derover med legemsvægt under 20 kg skal derfor behandles med forsigtighed.

Langtidsvirkningen af vægttab på vækst og udvikling hos børn og unge kendes ikke.

Metabolisk acidose

Risikoen for zonisamidinduceret metabolisk acidose synes at være hyppigere og mere alvorlig hos

pædiatriske og unge patienter. Passende evaluering og monitorering af serum-hydrogencarbonat skal

udføres hos denne population (se hele advarslen i pkt. 4.4 – Metabolisk acidose og pkt. 4.8 vedrørende

forekomsten af lav hydrogencarbonat). Langtidsvirkningen af lave hydrogencarbonatniveauer på vækst

og udvikling er ukendt.

Zonegran må ikke bruges hos pædiatriske patienter samtidig med andre kulsyreanhydrasehæmmere

såsom topiramat og acetazolamid (se pkt. 4.5).

Nyresten

Nyresten er forekommet hos pædiatriske patienter (se den fuldstændige advarsel i pkt. 4.4 Nyresten).

Nogle patienter, især dem som er disponeret for nephrolithiasis, kan have en øget risiko for

nyrestensdannelse og dermed forbundne tegn og symptomer såsom nyrekolik eller nyre- eller

flankesmerter. Nephrolithiasis kan medføre kroniske nyreskader. Risikofaktorer for nephrolithiasis er

bl.a. tidligere stendannelse, familieanamnese med nephrolithiasis og hyperkalcuri. Ingen af disse

risikofaktorer kan med sikkerhed forudsige stendannelse under behandling med zonisamid.

Øget væskeindtagelse og urinproduktion kan reducere risikoen for stendannelse, navnlig hos personer

med disponerende risikofaktorer. Ultralydsskanning af nyrerne skal foretages efter lægens skøn.

Zonegran skal seponeres ved påvisning af nyresten.

Nedsat leverfunktion

Forhøjede lever/galde-tal, såsom ALAT (alaninaminotransferase), ASAT (aspartataminotransferease),

GGT (gamma-glutamyltransferase) og bilirubin er forekommet hos pædiatriske og unge patienter uden

noget ensartet mønster for forekomsten af værdier over øvre normalgrænse. Ved mistanke om en

leverrelateret bivirkning skal leverfunktionen ikke desto mindre evalueres og seponering af Zonegran

overvejes.

Kognition

Kognitiv svækkelse hos patienter med epilepsi har været forbundet med den underliggende patologi

og/eller administration af antiepileptika. I et placebokontrolleret studie af zonisamid hos pædiatriske og

unge patienter var andelen af patienter med nedsat kognition numerisk større i zonisamidgruppen end i

placebogruppen.

Hjælpestoffer

Zonegran 100 mg hårde kapsel indeholder en gul farve, der kaldes sunset yellow FCF (E110), og en

rød farve, der kaldes allura red AC (E129), som kan være årsag til allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af Zonegran på CYP-enzymer

In vitro-studier med anvendelse af humane levermikrosomer viser ingen eller lille (<25 %) hæmning

af CYP-isozymerne 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4 ved koncentrationer af

zonisamid, der er omkring 2 gange eller større end klinisk relevante ubundne serumkoncentrationer.

Det forventes derfor ikke, at Zonegran påvirker farmakokinetikken af andre lægemidler via CYP-

medierede mekanismer, som det er vist for carbamazepin, phenytoin, ethinylestradiol og desipramin in

vivo.

Zonegrans mulighed for at indvirke på andre lægemidler

Antiepileptika

Hos epilepsipatienter resulterede steady-state-dosering med Zonegran ikke i klinisk relevante

farmakokinetiske virkninger på carbamazepin, lamotrigin, phenytoin eller natriumvalproat.

Orale kontraceptiva

I kliniske studier af raske forsøgspersoner påvirkede steady-state-dosering med Zonegran ikke

serumkoncentrationen af ethinylestradiol eller norethisteron i et kombineret oralt kontraceptivum.

Kulsyreanhydrasehæmmere

Zonegran bør anvendes med forsigtighed hos voksne patienter, der samtidig behandles med

kulsyreanhydrasehæmmere såsom topiramat og acetazolamid, da der foreligger utilstrækkelige data til

at udelukke en mulig farmakodynamisk interaktion (se pkt. 4.4).

Zonegran må ikke bruges hos pædiatriske patienter samtidig med andre kulsyreanhydrasehæmmere

såsom topiramat og acetazolamid (se pkt. 4.4 Pædiatrisk population).

P-glykoprotein-substrat

Et in vitro-studie viser, at zonisamid er en svag hæmmer af P-glykoprotein (P-gp) (MDR1) med en

på 267 µmol/l, og zonisamid kan i teorien påvirke farmakokinetikken for stoffer, der er P-gp-

substrater. Det tilrådes at udvise forsigtighed, når zonisamid-behandling iværksættes eller standses,

eller når zonisamid-dosis ændres hos patienter, som også får lægemidler, der er substrater for P-gp

(f.eks. digoxin, kinidin).

Mulige lægemiddelinteraktioner, der kan påvirke Zonegran

I kliniske studier havde samtidig indgift af lamotrigin ingen åbenbar virkning på zonisamids

farmakokinetik. Kombinationen af Zonegran med andre lægemidler, som kan medføre urolithiasis kan

øge risikoen for udvikling af nyresten. Samtidig indgift af disse lægemidler bør derfor undgås.

Zonisamid metaboliseres delvist af CYP3A4 (reduktiv nedbrydning) samt også af N-acetyl-

transferaser og konjugering med glukuronsyre. Stoffer, der kan inducere eller hæmme disse enzymer,

kan derfor påvirke zonisamids farmakokinetik:

Enzyminduktion: Eksponeringen for zonisamid er mindre hos epilepsipatienter, der får

CYP3A4-induktorer såsom phenytoin, carbamazepin og phenobarbiton. Det er usandsynligt, at

disse virkninger kan have klinisk betydning, når Zonegran føjes til en eksisterende behandling.

Ændringer i zonisamidkoncentrationen kan dog forekomme, hvis samtidig behandling med et

CYP3A4-inducerende antiepileptikum eller andre lægemidler seponeres, hvor dosis justeres

eller påbegyndes og justering af Zonegrandosis kan blive nødvendig. Rifampicin er en potent

CYP3A4-induktor. Hvis samtidig indgift er nødvendig, skal patienten kontrolleres tæt og

Zonegrandosis og andre CYP3A4-substrater justeres efter behov.

CYP3A4-hæmning: Baseret på kliniske data synes kendte og ukendte uspecifikke CYP3A4-

hæmmere ikke at have klinisk relevant virkning på zonisamids farmakokinetiske

eksponeringsparametre. Steady-state-dosering af enten ketoconazol (400 mg dagligt) eller

cimetidin (1.200 mg dagligt) havde ingen kliniske relevante virkninger på

enkeltdosisfarmakokinetikken for zonisamid givet til raske forsøgspersoner. Ændring af

Zonegrandosis skulle derfor ikke være nødvendig, når det gives samtidigt med kendte CYP3A4-

hæmmere.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Zonegran og i

en måned efter seponeringen.

Zonegran må ikke bruges hos kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception,

medmindre det er klart nødvendigt, og kun hvis den potentielle fordel anses for at opveje risikoen for

fosteret. Der bør gives medicinsk specialistrådgivning til kvinder i den fertile alder, der behandles med

zonisamid. Kvinder, der planlægger at blive gravide, skal konsultere deres specialister med henblik på

genvurdering af behandlingen med zonisamid og for at overveje andre behandlingsmuligheder.

Som med alle typer antiepileptikum skal pludselig seponering af zonisamid undgås, da dette kan

medføre gennembrudsanfald, som vil kunne få alvorlige følger for både moder og barn. Risikoen for

medfødt misdannelse øges med faktor 2 til 3 for børn af mødre, der er behandlet med et

antiepileptikum. De hyppigst rapporterede er læbespalte, kardiovaskulære misdannelser og

neuralrørsdefekt. Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for

kongenitte misdannelser end ved monoterapi.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Zonegran til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Data fra et registerstudie tyder på en øget andel af spædbørn, der fødes med en lav fødselsvægt, for

tidligt eller små i forhold til gestationsalder. Disse forøgelser ligger på omkring 5 % til 8 % for lav

fødselsvægt, på omkring 8 % til 10 % for for tidlig fødsel og på omkring 7 % til 12 % for lille størrelse

i forhold til gestationsalder, hvor alle tilfælde blev sammenlignet med mødre, der blev behandlet med

lamotrigin-monoterapi.

Zonegran må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt, og kun hvis den

potentielle nytte anses for at berettige risikoen for fostret. Hvis Zonegran ordineres under graviditet,

skal patienterne informeres grundigt om den potentielle skade på fosteret, og brugen af minimal

effektiv dosis anbefales sammen med omhyggelig kontrol.

Amning

Zonisamid udskilles i human mælk. Koncentrationen i modermælk er den samme som i moderens

plasma. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med Zonegran seponeres. På

grund af lang retentionstid for zonisamid i organismen bør amning ikke genoptages før en måned efter,

at behandlingen med Zonegran er afsluttet.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data om zonisamids virkning på human fertilitet. Dyrestudier har påvist

ændringer i fertilitetsparametre (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Da

nogle patienter kan opleve døsighed eller koncentrationsbesvær især tidligt i behandlingen eller efter

dosisøgning, skal patienterne dog rådes til at udvise forsigtighed i forbindelse med aktiviteter, der

kræver stor årvågenhed f.eks. bilkørsel eller betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Zonegran er givet til 1.200 patienter i kliniske studier, hvoraf mere end 400 fik Zonegran i mindst 1 år.

Yderligere er der indhentet omfattende erfaringer siden markedsføringen af zonisamid i Japan i 1989

og i USA i 2000.

Det skal bemærkes, at Zonegran er et benzisoxazolderivat, som indeholder en sulfonamidgruppe.

Alvorlige immunbaserede bivirkninger, som har forbindelse med lægemidler indeholdende en

sulfonamidgruppe, omfatter udslæt, allergisk reaktion og alvorlige hæmatologiske sygdomme

inklusive aplastisk anæmi, der i meget sjældne tilfælde kan være fatalt (se pkt. 4.4).

De mest almindelige bivirkninger i kontrollerede studier med supplerende behandlinger var døsighed,

svimmelhed og anoreksi. De mest almindelige bivirkninger i et randomiseret, kontrolleret studie med

monoterapi, der sammenlignede zonisamid med carbamazepin-depotformulering, var nedsat

hydrogencarbonat, nedsat appetit og vægttab. Hyppigheden af abnormt lav serum-hydrogencarbonat

(en reduktion til under 17 mEq/l eller med over 5 mEq/l) var 3,8 %. Hyppigheden af markant vægttab

på 20 % eller mere var 0,7 %.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger forbundet med Zonegran registreret fra kliniske studier og overvågning efter

markedsføring er anført i nedenstående tabel. Hyppighederne er ordnet efter følgende skema:

Meget almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til < 1/100

Sjælden

≥ 1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden

< 1/10.000

Ikke kendt

kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

Tabel 4

Bivirkninger forbundet med Zonegran, som blev set ved supplerende behandling

i kliniske studier og overvågning efter markedsføring

Systemorgan-

klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Pneumoni

Urinvejsinfektion

Blod og

lymfesystem

Ekkymose

Agranulocytose

Aplastisk anæmi

Leucocytose

Leukopeni

Lymphadenopathi

Pancytopeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndr

Lægemiddeludslæt

med eosinofili og

systemiske

symptomer

Systemorgan-

klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Hypokaliæmi

Metabolisk acidose

Renal tubulær

acidose

Psykiske

forstyrrelser

Agitation

Irritabilitet

Konfusions-

tilstande

Depression

Affektlabilitet

Angst

Insomni

Psykotisk tilstand

Vrede

Aggression

Selvmordstanker

Selvmordsforsøg

Hallucinationer

Nervesystemet

Ataksi

Svimmelhed

Hukommel-

sesbesvær

Døsighed

Bradyfreni

Opmærksomhedsfors

tyrrelser

Nystagmus

Paræstesi

Taleforstyrrelser

Tremor

Krampeanfald

Amnesi

Koma

Grand mal-anfald

Myasthenisk

syndrom

Malignt

neuroleptikumsyndro

Status epilepticus

Øjne

Dobbeltsyn

Lukket-vinkel

glaukom

Øjensmerter

Myopi

Sløret syn

Nedsat synsskarphed

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø

Aspirationspneumoni

Respirations-

problemer

Pneumonitis af

overfølsomhedstypen

Mave-tarm-

kanalen

Abdominalsmerter

Obstipation

Diaré

Dyspepsi

Kvalme

Opkastning

Pancreatitis

Lever og

galdeveje

Cholecystitis

Cholelithiasis

Levercelleskade

Hud og

subkutane væv

Udslæt

Pruritus

Alopeci

Anhidrose

Erythema multiforme

Stevens-Johnsons

syndrom

Toksisk epidermal

nekrolyse

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rabdomyolyse

Nyrer og

urinveje

Nephrolithiasis

Sten i urinvejene

Hydronephrose

Nyresvigt

Abnorm

urinsammensætning

Systemorgan-

klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed

Influenzalignende

sygdom

Feber

Perifert ødem

Undersøgelser

Nedsat

hydrogen-

carbonat

Vægttab

Øget kreatinkinase i

blodet

Øget kreatinin i

blodet

Øget carbamid i

blodet

Abnorme

leverfunktionsprøver

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Hedeslag

Desuden har der været isolerede tilfælde af pludselig uforklarlig død hos epilepsipatienter (SUDEP),

der har fået Zonegran.

Tabel 5

Bivirkninger i et randomiseret, kontrolleret studie med monoterapi, der

sammenlignede zonisamid med carbamazepin-depotformulering

Systemorganklasser

(MedDRA-terminologi†)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Infektioner og

parasitære sygdomme

Urinvejsinfektioner

Pneumoni

Blod og lymfesystem

Leukopeni

Trombocytopeni

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Agitation

Depression

Insomni

Humørsvingninger

Angst

Konfusion

Akut psykose

Aggression

Selvmordstanker

Hallucinationer

Nervesystemet

Ataksi

Svimmelhed

Hukommelsesbesvær

Døsighed

Bradyfreni

Opmærksomhedsforstyrrelser

Paræstesi

Nystagmus

Talebesvær

Tremor

Krampeanfald

Øjne

Diplopi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Respirations-

forstyrrelser

Systemorganklasser

(MedDRA-terminologi†)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Diarré

Dyspepsi

Kvalme

Opkastning

Abdominalsmerter

Lever og galdeveje

Akut cholecystitis

Hud og subkutane væv

Udslæt

Pruritus

Ekkymose

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Pyreksi

Irritabilitet

Undersøgelser

Nedsat

hydrogen-

carbonat

Vægttab

Forhøjet kreatininkinase i

blodet

Forhøjet

alaninaminotransferase

Forhøjet

aspartataminotransferase

Unormale urinanalyser

† MedDRA version 13.1

Yderligere information om specielle populationer:

Ældre

En samlet analyse af sikkerhedsdata for 95 ældre personer har vist en relativt højere

rapporteringshyppighed af perifert ødem og pruritus sammenlignet med den voksne population.

Gennemgang af data efter markedsføringen tyder på, at patienter på 65 år og derover har en højere

hyppighed end den generelle befolkning af følgende bivirkninger: Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og

lægemiddelinduceret overfølsomhedssyndrom (Drug Induced Hypersensitivity Syndrome, DIHS).

Pædiatrisk population

Zonisamids bivirkningsprofil hos pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år var i placebo-kontrollerede

kliniske studier i overensstemmelse med bivirkningsprofilen hos voksne. Blandt de 465 patienter i den

pædiatriske sikkerhedsdatabase (inkl. yderligere 67 patienter fra det kontrollerede kliniske studies

forlængelsesfase) var der 7 dødsfald (1,5 %; 14,6/1.000 personår): 2 tilfælde af status epilepticus,

hvoraf den ene var forbundet med kraftigt vægttab (10 % i løbet af 3 måneder) hos en undervægtig

person og efterfølgende undladelse af at tage medicin, 1 tilfælde af hovedtraume/hæmatom og 4

dødsfald hos patienter med eksisterende svigt i neurologisk funktion af forskellige årsager (2 tilfælde af

pneumoni-induceret sepsis/organsvigt, 1 tilfælde af pludselig og uforklarlig død ved epilepsi og

1 hovedtraume). I alt 70,4 % af de pædiatriske patienter, som fik zonisamid i det kontrollerede studie

eller dets åbne forlængelse, havde mindst én hydrogencarbonatmåling under 22 mmol/l, som opstod

under behandlingen. De lave hydrogencarbonatmålinger varede også længe (median 188 dage).

En samlet analyse af sikkerhedsdata for 420 pædiatriske patienter (183 patienter i alderen 6 til 11 år og

237 patienter i alderen 12 til 16 år med en gennemsnitlig eksponeringsvarighed på ca. 12 måneder) har

vist en forholdsvis højere indberetningshyppighed af pneumoni, dehydrering, nedsat svedproduktion,

unormale leverfunktionsprøver, otitis media, faryngitis, sinuitis og infektion i de øvre luftveje, hoste,

epistaxis og rhinitis, abdominalsmerter, opkastning, udslæt og eksem samt feber i forhold til den

voksne population (navnlig hos personer under 12 år) og en lav forekomst af amnesi, forhøjet kreatinin,

lymfadenopati og trombocytopeni. Vægttab på 10 % eller derover forekom hos 10,7 % (se pkt. 4.4). I

nogle tilfælde af vægttab var der en forsinkelse i overgangen til næste Tanner-stadie og i

skeletmodningen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der har været tilfælde med utilsigtet og forsætlig overdosering hos voksne og pædiatriske patienter. I

nogle tilfælde var overdoseringen asymptomatisk, specielt hvor opkastning og ventrikelskylning skete

omgående. I andre tilfælde blev overdoseringen efterfulgt af symptomer som døsighed, kvalme,

gastritis, nystagmus, myoklonier, koma, bradycardi, nedsat nyrefunktion, hypotension og

respirationsdepression. En meget høj plasmakoncentration på 100,1 μg/ml zonisamid blev registreret

ca. 31 timer efter, at en patient tog en overdosis af Zonegran og clonazepam. Patienten blev komatøs

og havde respirationsdepression, men kom til bevidsthed fem dage senere og havde ingen

følgevirkninger.

Behandling

Der findes ingen specifikke antidoter til Zonegranoverdosering. Efter en formodet nylig overdosis kan

tømning af maven ved ventrikelskylning eller fremkaldelse af opkastning være indiceret med de

sædvanlige forholdsregler til at sikre luftvejene. Almindelig understøttende behandling er indiceret

herunder hyppig kontrol af vitale funktioner og tæt observation. Zonisamid har en lang

eliminationshalveringstid, så dets virkninger kan være langvarige. Selvom det ikke er undersøgt på

formaliseret måde til behandling af overdosering, reducerede hæmodialyse plasmakoncentrationen af

zonisamid hos en patient med nedsat nyrefunktion og det kan måske overvejes som behandling af

overdosering, hvis det klinisk er indiceret.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX15

Zonisamid er et benzisoxazolderivat. Det er et antiepileptikum med en svag kulsyreanhydrasevirkning

in-vitro. Kemisk er det ikke i familie med andre antiepileptika.

Virkningsmekanisme

Zonisamids virkningsmekanisme er ikke fuldt ud klarlagt, men det synes at virke på

spændingsfølsomme natrium- og calciumkanaler, hvorved det afbryder synkroniseret neuronfyring,

reducerer spredningen af krampeudladninger og afbryder den efterfølgende epileptiske aktivitet.

Zonisamid har også en modulerende virkning på GABA-medieret neuronhæmning.

Farmakodynamisk virkning

Zonisamids antikonvulsive virkning er blevet vurderet i forskellige modeller,og hos flere arter med

inducerede eller medfødte krampeanfald; zonisamid ser ud til at virke som et bredspektret

antiepileptikum i disse modeller. Zonisamid forebygger maksimale elektroshockkramper og begrænser

spredningen af anfald, herunder udbredelsen af anfald fra cortex til subkortikale strukturer, og

undertrykker aktiviteten i et epileptisk fokus. I modsætning til phenytoin og carbamazepin virker

zonisamid imidlertid fortrinsvis på anfald, der udgår fra cortex.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi til partielle anfald med eller uden sekundær generalisering

Virkningen af zonisamid som monoterapi blev klarlagt i en dobbeltblindet, parallelgruppe non-

inferioritets-sammenligning versus carbamazepin-depotformulering (PR) hos 583 nydiagnosticerede

voksne personer med partielle anfald med eller uden sekundært generaliserede tonisk-kloniske

kramper. Personerne blev randomiseret til carbamazepin eller zonisamid og fik behandling i op til 24

måneder afhængigt af respons. Personerne blev titreret til den initiale måldosis på 600 mg

carbamazepin eller 300 mg zonisamid. Personer, som fik et anfald, blev titreret til den næste måldosis,

dvs. 800 mg carbamazepin eller 400 mg zonisamid. Personer, som fik flere anfald, blev titreret til den

maksimale måldosis på 1.200 mg carbamazepin eller 500 mg zonisamid. Personer, som ikke havde

anfald i 26 uger på et måldosisniveau, fortsatte med denne dosis i endnu 26 uger.

De vigtigste resultater fra dette studie vises i denne tabel:

Tabel 6

Resultater for virkning i monoterapistudie 310

Zonisamid

Carbamazepin

n (ITT-population)

Seks måneder uden anfald

Diff

95 %

PP-population*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

ITT-population

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

< 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

> 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

Tolv måneder uden anfald

PP-population

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

- 17,2 % ; 1,5 %

ITT-population

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

- 16,1 % ; 0,7 %

< 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

> 4 anfald i løbet af 3-

måneders-baselineperioden

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4 %

Undertype af anfald (6

måneders anfaldsfri PP-

population)

Alle partielle

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

Simple partielle

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7 %

Komplekse partielle

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9 %

Alle generaliserede tonisk-

kloniske

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

Sekundære tonisk-kloniske

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

Generaliserede tonisk-kloniske

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5 %

PP = pr. protokol-population, ITT = Intent To Treat-population

*Primært endepunkt

Supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne

Hos voksne er effekten af Zonegran blevet påvist i 4 dobbeltblindede, placebo-kontrollerede studier i

perioder på op til 24 uger med dosering enten én eller 2 gange dagligt. Disse studier viser, at den

mediane reduktion i partiel krampefrekvens er relateret til Zonegrandosis med vedvarende effekt i

doser på 300-500 mg dagligt.

Pædiatrisk population

Supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos unge

og pædiatriske patienter (6 år og derover)

Hos pædiatriske patienter (på 6 år og derover) er der vist virkning af zonisamid i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret studie, der omfattede 207 personer og havde en behandlingsvarighed på op til 24

uger. Der sås en reduktion på 50 % eller derover i forhold til baseline i frekvensen af krampeanfald i

perioden på 12 uger med stabil dosis hos 50 % af de zonisamidbehandlede patienter og hos 31 % af de

patienter, som fik placebo.

Særlige sikkerhedsmæssige forhold, der forekom i de pædiatriske studier, var: Nedsat appetit og

vægttab, lave hydrogencarbonatniveauer, øget risiko for nyresten og dehydrering. Alle disse

bivirkninger og specifikt vægttabet kan have skadelige konsekvenser for vækst og udvikling og kan

medføre generel forringelse af helbredstilstanden. Der foreligger dog kun begrænsede data om

virkningerne på vækst og udvikling på længere sigt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Zonisamid absorberes næsten fuldstændigt efter oral indgift og når almindeligvis maksimal serum-

eller plasmakoncentration i løbet af 2 til 5 timer efter indgift. First-pass metabolismen menes at være

ubetydelig. Den absolutte biotilgængelighed skønnes at være omkring 100 %. Den orale

biotilgængelighed påvirkes ikke af fødeindtagelse, selv om den maksimale plasma- og

serumkoncentration kan blive forsinket.

Zonisamid AUC- og C

-værdierne steg næsten lineært efter en enkelt dosis i et doseringsområde på

100-800 mg én gang dagligt og efter multiple doser i et doseringsområde på 100 – 400 mg én gang

dagligt. Stigningen ved steady-state var en smule større end forventet på basis af doseringen,

sandsynligvis på grund af bindingen af zonisamid til erytrocytterne, en binding med mætningskinetik.

Steady-state blev opnået i løbet af 13 dage. Akkumulering forekommer i lidt større omfang end

forventet i forhold til enkeltdosering.

Fordeling

Zonisamid er bundet 40 - 50 % til menneskelige plasmaproteiner. In vitro studier viser, at dette ikke

påvirkes af tilstedeværelsen af forskellige antiepileptika (dvs. phenytoin, phenobarbital, carbamazepin

og natriumvalproat). Det åbenbare fordelingsvolumen er omkring 1,1 – 1,7 l/kg hos voksne tydende

på, at zonisamid i udstrakt grad fordeles til vævene. Erytrocyt/plasma-forholdet er omkring 15 ved

lave koncentrationer og omkring 3 ved højere koncentrationer.

Biotransformation

Zonisamid metaboliseres primært af CYP3A4 via en reduktiv spaltning af benzisoxazolringen i

moderstoffet, så der dannes 2-sulphamoylacetylphenol (SMAP) samt også ved N-acetylering.

Moderstof og SMAP kan yderligere blive glukuronideret. Metabolitterne, som ikke kunne spores i

plasma, er helt uden antikonvulsiv virkning. Der er ingen holdepunkter for, at zonisamid inducerer sin

egen metabolisme.

Elimination

Zonisamids tilsyneladende clearance ved ligevægt efter oral indgift er ca. 0,70 l/t og den terminale

eliminationshalveringstid er ca. 60 timer, når CYP3A4-induktorer ikke er til stede.

Eliminationshalveringstiden var uafhængig af dosis og upåvirket af gentagen indgift. Svingninger i

serum- eller plasmakoncentrationer i løbet af et dosisinterval er små (< 30 %). Den vigtigste vej for

udskillelse af zonisamidmetabolitter og uomdannet lægemiddel er gennem urinen. Den renale

clearance af uomdannet zonisamid er forholdsvis lav (ca. 3,5 ml/min). Omkring 15 - 30 % af dosis

elimineres uomdannet.

Linearitet/non-linearitet

Eksponeringen for zonisamid øges med tiden, indtil steady-state nås efter ca. 8 uger. Ved

sammenligning af samme dosisniveau synes patienter med højere total legemsvægt at have lavere

serumkoncentrationer ved steady-state, men denne virkning synes at være forholdsvis beskeden. Efter

justering for virkningerne af legemsvægt synes alder (

12 år) og køn ikke at have nogen virkning på

eksponeringen for zonisamid hos epileptiske patienter ved steady-state-dosering. Dosisjustering er

ikke nødvendig ved administration sammen med andre antiepileptika, herunder CYP3A4-inducere.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Zonisamid reducerer den gennemsnitlige frekvens af krampeanfald i en periode på 28 dage, og

reduktionen er proportional (log-lineær) med gennemsnitskoncentrationen af zonisamid.

Specielle patientgrupper

Hos patienter med nedsat nyrefunktion var den renale clearance af enkeltdoser af zonisamid positivt

korreleret med creatininclearance. Plasma-AUC for zonisamid blev øget med 35 % hos patienter med

creatininclearance <20 ml/min (se også pkt. 4.2.).

Patienter med nedsat leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsat

leverfunktion er ikke undersøgt tilstrækkeligt.

Ældre: Der blev ikke observeret klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken mellem unge (i

alderen 21-40 år) og ældre (65-75 år).

Børn og unge (5-18 år): Begrænsede data tyder på, at farmakokinetikken hos børn og unge, som

doseres til steady-state med 1, 7 eller 12 mg/kg dagligt i delte doser, er den samme, som blev

observeret hos voksne efter korrektion for legemsvægt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Fund, der ikke blev iagttaget i kliniske studier, men blev set hos hunde ved lignende

eksponeringsniveauer svarende til klinisk anvendelse, var leverskader (forstørrelse, mørkebrun

misfarvning, let hepatocytforstørrelse med koncentriske lamellære legemer i cytoplasmaet og

cytoplasmatisk vakuolisering) forbundet med øget metabolisme.

Zonisamid var ikke genotoksisk og er ikke karcinogent.

Zonisamid medførte udviklingsabnormiteter hos mus, rotter og hunde og var dødeligt for fosteret hos

aber ved zonisamiddosering og plasmakoncentrationer hos moderen svarende til eller lavere end den

terapeutiske koncentration hos mennesker, når det blev indgivet i perioden, hvor organerne anlægges.

I et oralt toksicitetsstudie med gentagne doser hos unge rotter ved eksponeringsniveauer svarende til

dem, der ses hos pædiatriske patienter ved den maksimalt anbefalede dosis, sås der fald i legemsvægt,

ændringer i renal histopatologi og kliniske patologiparametre samt adfærdsændringer. Det blev

skønnet, at ændringer i renal histopatologi og kliniske patologiparametre var forbundet med zonisamids

kulsyreanhydrasehæmning. Virkningerne på dette dosisniveau var reversible i perioden med bedring.

Ved et højere dosisniveau (systemisk eksponering på 2-3 gange i forhold til den terapeutiske

eksponering) var de renale histopatologiske virkninger alvorligere og kun delvist reversible. De fleste

bivirkninger, der sås hos unge rotter, svarede til dem, der sås i toksicitetsstudier med gentagne

zonisamiddoser til voksne rotter, men renale tubulære hyalindråber og forbigående hyperplasi blev kun

set hos unge rotter. På dette højere dosisniveau var der hos unge rotter et fald i vækst, indlæring og

udviklingsparametre. Disse virkninger blev anset for sandsynligvis at være forbundet med nedsat

legemsvægt og kraftigere farmakologiske virkninger af zonisamid ved den maksimalt tolererede dosis.

Hos rotter sås der et fald i antallet af corpora lutea og implantationssteder ved eksponeringsniveauer,

der svarer til den maksimale terapeutiske dosis hos mennesker. Der sås uregelmæssige brunstcyklusser

og færre levende fostre ved eksponeringsniveauer, der var tre gange højere.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydrogeneret vegetabilsk olie (fra soja)

Natriumlaurilsulfat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Allura red AC (E129)

Sunset yellow FCF (E110)

Shellac

Propylenglycol

Kaliumhydroxid

Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/aluminium blisters, pakninger med 28, 56, 84, 98 og 196 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/04/307/006

EU/1/04/307/004

EU/1/04/307/011

EU/1/04/307/007

EU/1/04/307/008

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:

10/03/2005

Dato for seneste fornyelse:

21/12/2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/610232/2013

EMEA/H/C/000577

EPAR - sammendrag for offentligheden

Zonegran

zonisamid

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Zonegran. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Zonegran.

Hvad er Zonegran?

Zonegran er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof zonisamid. Det fås som kapsler (25, 50 og

100 mg) og smeltetabletter (25, 50, 100 og 300 mg). Smeltetabletter er tabletter, som opløses i

munden.

Hvad anvendes Zonegran til?

Zonegran anvendes til behandling af patienter med partielle anfald (epileptiske anfald, der udløses i en

del af hjernen), herunder patienter med sekundær generalisering (dvs. anfald, der efterfølgende

breder sig til hele hjernen). Det anvendes alene hos nydiagnosticerede voksne eller som

tillægsbehandling hos voksne og børn fra seksårsalderen, der i forvejen får andre epilepsilægemidler.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Zonegran?

Når Zonegran anvendes alene hos nydiagnosticerede voksne, er den anbefalede startdosis 100 mg én

gang dagligt i to uger. Dosis kan sættes op med 100 mg ad gangen med to ugers mellemrum. Den

sædvanlige vedligeholdelsesdosis er 300 mg dagligt.

Når Zonegran anvendes som tillægsbehandling til voksne, der allerede er under behandling, er den

anbefalede startdosis 25 mg to gange dagligt. Efter en uge kan dosis sættes op til 50 mg to gange

dagligt og derefter yderligere sættes op 100 mg ad gangen hver uge, afhængigt af patientens respons.

Når der er nået en egnet dosis, kan Zonegran gives én eller to gange dagligt. Den sædvanlige

vedligeholdelsesdosis er mellem 300 og 500 mg dagligt.

Zonegran

EMA/610232/2013

Side 2/3

Når Zonegran anvendes som tillægsbehandling til børn fra seksårsalderen, der allerede er under

behandling, afhænger dosis af legemsvægten. Den anbefalede startdosis er 1 mg pr. kg legemsvægt

én gang om dagen. Efter én eller to uger kan den daglige dosis gradvist øges med 1 mg pr. kg

legemsvægt hver uge eller hver anden uge, indtil en egnet dosis er nået. Den samlede dosis må ikke

overstige 500 mg om dagen.

Hos patienter, der har lever- eller nyresygdom, eller som er i behandling med visse andre lægemidler,

kan det være nødvendigt med længere mellemrum mellem dosisforøgelserne. Hvis behandlingen med

Zonegran afbrydes, bør dosis nedsættes gradvist. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Zonegran?

Det aktive stof i Zonegran, zonisamid, er et antiepileptisk lægemiddel. Epileptiske anfald skyldes

abnorm elektrisk aktivitet i hjernen. Zonisamid virker ved at blokere de særlige porer på

nervecellernes overflade, der kaldes natriumkanaler og kalciumkanaler. Disse kanaler overfører de

elektriske impulser mellem nervecellerne. Ved at blokere kanalerne forhindrer zonisamid nervecellerne

i at synkronisere deres aktivitet, hvorved den abnorme elektriske aktivitet forhindres i at brede sig til

hele hjernen. Dette mindsker risikoen for et epileptisk anfald. Zonegran virker desuden på signalstoffet

gammaaminosmørsyre (GABA, et kemisk stof, der anvendes af nervecellerne i deres indbyrdes

kommunikation). Dette kan medvirke til at stabilisere den elektriske aktivitet i hjernen.

Hvordan blev Zonegran undersøgt?

Zonegran anvendt alene blev sammenlignet med carbamazepin, et andet antieleptisk lægemiddel, i en

hovedundersøgelse med 583 voksne, som for nylig havde fået stillet diagnosen partiel epilepsi. Det

primære effektmål var andelen af patienterne, der var anfaldsfrie i seks måneder.

To andre hovedundersøgelser - én med 351 voksne og én med 207 børn (i alderen seks til 17 år) -

vedrørte Zonegran som tillægsbehandling til eksisterende behandling. I disse undersøgelser blev

Zonegran sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling). I voksenundersøgelsen var det

primære effektmål ændringen i hyppigheden af partielle anfald i tidsrummet fra de 12 uger før

behandlingens start til den 18-ugers periode, hvor patienterne fik en fast dosis. I børneundersøgelsen

var det primære effektmål andelen af patienter, der som minimum oplevede et halvering i antallet af

anfald i tidsrummet fra de otte uger før behandlingens start til den 12-ugers periode, hvor patienterne

fik en fast dosis.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Zonegran?

Zonegran anvendt alene viste sig at være gavnligt for voksne med partielle anfald: 69,4 % af

patienterne på Zonegran var anfaldsfrie i seks måneder. Af patienterne på carbamazepin var 74,7 %

anfaldsfrie i seks måneder.

Zonegran var mere effektivt end placebo til at mindske hyppigheden af anfald, når det blev anvendt

som tillægsbehandling til eksisterende behandling. Hyppigheden af anfald hos voksne, der fik 500 mg

Zonegran dagligt, faldt i gennemsnit med 51 % sammenholdt med 16 % hos dem, der fik placebo. Hos

børn blev antallet af anfald mindst halveret hos 50 % af de patienter, der fik Zonegran, sammenlignet

med 31 % hos dem, der fik placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Zonegran?

De hyppigste bivirkninger ved Zonegran (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

appetitløshed, uro, irritabilitet, omtågethed, depression, ataksi (forstyrrelse i koordineringen af

Zonegran

EMA/610232/2013

Side 3/3

muskelbevægelserne), svimmelhed, hukommelsessvækkelse, somnolens (søvnighed), diplopi

(dobbeltsyn) og mindsket indhold af bikarbonat i blodet. Selv om sikkerhedsprofilen er ens for børn og

voksne, er der hyppigere blevet indberettet bivirkninger hos børn end hos voksne. Zonegran kan

forårsage hedeslag og dehydrering, navnlig hos børn, og disse skal behandles omgående. Der er

forekommet alvorligt udslæt hos patienter, som fik Zonegran, herunder tilfælde af Stevens-Johnsons

syndrom (en svær, livstruende allergisk hud- og slimhindereaktion). Den fuldstændige liste over

indberettede bivirkninger ved Zonegran fremgår af indlægssedlen.

Zonegran må ikke anvendes hos patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for zonisamid, over

for andre af indholdsstofferne eller over for sulfonamider (såsom visse antibiotika).

Hvorfor blev Zonegran godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Zonegran opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Zonegran.

Andre oplysninger om Zonegran:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Zonegran den 10. marts 2005.

Den fuldstændige EPAR for Zonegran findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Zonegran, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2013.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information