Zoledronic acid Teva

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
zoledronsyre
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
M05BA08
INN (International Name):
zoledronic acid
Terapeutisk gruppe:
Narkotika til behandling af knoglesygdomme
Terapeutisk område:
Frakturer, Ben, Kræft
Terapeutiske indikationer:
Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser og behandling af tumorinduceret hypercalcæmi.
Produkt oversigt:
Revision: 12
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002439
Autorisation dato:
2012-08-16
EMEA kode:
EMEA/H/C/002439

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zoledronsyre Teva 4 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

zoledronsyre

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du får dette lægemiddel, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du får Zoledronsyre Teva

Sådan bliver du behandlet med Zoledronsyre Teva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Zoledronsyre Teva er zoledronsyre, der tilhører en gruppe af stoffer kaldet

bisfosfonater. Zoledronsyre virker ved at binde sig til knoglerne og nedsætte

knogleomsætningshastigheden. Det bruges til:

At forebygge knoglekomplikationer,

fx knoglebrud, hos voksne

patienter med

knoglemetastaser

(spredning af kræft fra den primære kræftknude til knoglerne).

At nedsætte mængden af calcium

i blodet hos voksne, hvor det er for højt som følge af

tilstedeværelsen af en tumor. Tumorer kan accelerere den normale knogleomsætning på en

sådan måde, at afgivelsen af calcium fra knoglerne forøges. Denne tilstand kaldes

tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH).

2.

Det skal du vide, før du får Zoledronsyre Teva

Følg nøje alle instruktioner, som du har fået af din læge.

Lægen vil tage en blodprøve, inden du begynder behandling med Zoledronsyre Teva, og vil med

regelmæssige mellemrum kontrollere, hvordan du reagerer på behandlingen.

Du bør ikke få Zoledronsyre Teva:

hvis du ammer.

hvis du er allergisk over for zoledronsyre, et andet bisfosfonat (den gruppe af stoffer, som

Zoledronsyre Teva tilhører) eller et af de øvrige indholdsstoffer i Zoledronsyre Teva (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler:

Kontakt lægen, før du begynder at få Zoledronsyre Teva:

hvis du har eller har haft en

nyrelidelse.

hvis du har eller har haft

smerte, hævelse eller fornemmelse af følelsesløshed

i kæben,

følelsen af tyngde i kæben eller af løse tænder.

Din læge vil måske bede dig om at få et

tandeftersyn, før du starter behandling med Zoledronsyre Teva.

hvis du er under

tandlægebehandling

eller skal have en tandoperation, bør du fortælle

tandlægen, at du er i behandling med Zoledronsyre Teva og informere din læge om

tandlægebehandlingen.

Mens du er i behandling med Zoledronsyre Teva, skal du holde en god mundhygiejne (inkl.

regelmæssig tandbørstning) og gå til regelmæssige tandeftersyn.

Kontakt straks din læge eller tandlæge, hvis du får nogle problemer med din mund eller tænder, som

fx tab af tænder, smerte eller hævelse, eller manglende sårheling eller pus fra såret, da dette kan være

tegn på en tilstand kaldet osteonekrose i kæben.

Patienter, der er i kemoterapi og/eller strålebehandling, som er i steroidbehandling, som skal have en

tandoperation, som ikke går til regelmæssige tandeftersyn, som har sygdomme i tandkødet, som er

rygere eller som tidligere har været i behandling med bisfosfonater (bruges til at forebygge

knoglesygdomme) kan have en højere risiko for at udvikle osteonekrose i kæberne.

Nedsat indhold af calcium i blodet (hypokalcæmi), som kan medføre muskelkramper, tør hud, en

brændende følelse, er indberettet for patienter i behandling med Zoledronsyre Teva. Uregelmæssig

hjerterytme (hjertearytmi), anfald, spasmer og krampetilfælde (tetani) er indberettet som sekundære

symptomer ved alvorlig hypokalcæmi. I nogle tilfælde kan hypokalcæmien være livstruende. Fortæl

det straks til din læge, hvis du oplever nogen af disse symptomer.Hvis du har hypokalcæmi, skal den

korrigeres, inden du får den første dosis af Zoledronsyre Teva. Du skal have tilstrækkeligt tilskud af

calcium og vitamin D.

Patienter i alderen 65 år og derover

Zoledronsyre Teva kan gives til patienter i alderen 65 år og derover. Der er intet, der tyder på, at der

kræves særlige forholdsregler.

Børn og unge

Zoledronsyre Teva bør ikke bruges til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Zoledronsyre Teva

Fortæl altid lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er især vigtigt, at du fortæller lægen, hvis du også får:

Aminoglykosider (en type medicin til behandling af alvorlige infektioner), calcitonin (en type

medicin til behandling knogleskørhed efter menopausen og til for højt calcium), slyngediuretika

(vanddrivende medicin til behandling af forhøjet blodtryk eller væskesamlinger) eller anden

medicin, der sænker calcium, da kombinationen af disse stoffer og bisfosfonater kan forårsage,

at blodets indhold af calcium bliver for lavt.

Thalidomid (medicin brugt til at behandle en bestemt type blodkræft, der involverer knoglerne)

eller anden medicin, der kan skade nyrerne.

Anden medicin, der også indeholder zoledronsyre og bruges til at behandle knogleskørhed og

andre ikke-kræft sygdomme i knoglerne, eller andre bisfosfonater, da den kombinerede effekt af

at tage disse lægemidler sammen med Zoledronsyre Teva er ukendt.

Anti-angiogenetisk medicin (brugt til behandling af kræft), da en kombination af dette og

Zoledronsyre Teva har været forbundet med en øget risiko for osteonekrose i kæberne.

Graviditet og amning

Du bør ikke få Zoledronsyre Teva, hvis du er gravid. Fortæl lægen, hvis du er gravid eller tror, du er

det.

Du må ikke få Zoledronsyre Teva, hvis du ammer.

Spørg din læge til råds, før du tager nogen form for medicin, mens du er gravid, eller hvis du ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der har været meget sjældne tilfælde af døsighed og søvnighed ved brug af Zoledronsyre Teva. Vær

derfor særlig opmærksom når du kører bil, betjener maskiner eller udfører andre opgaver, der kræver

din fulde opmærksomhed.

Zoledronsyre Teva indeholder natriumklorid (salt)

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas, dvs. det er praktisk

taget ”natriumfrit”.

3.

Sådan bliver du behandlet med Zoledronsyre Teva

Zoledronsyre Teva må kun gives af sundhedspersonale, som er trænet til at indgive

bisfosfonater intravenøst, dvs. gennem en blodåre.

For at undgå væskemangel skal du følge lægens anvisninger og drikke rigeligt med vand inden

infusionerne.

Følg nøje alle de andre instruktioner, som du har fået af din læge, på apoteket eller af

sundhedspersonalet.

Hvis du har fået for meget Zoledronsyre Teva

Den normale enkeltdosis er 4 mg.

Hvis du har problemer med nyrerne, vil lægen give dig en lavere dosis afhængig af

sværhedsgraden af dine nyreproblemer.

Hvor ofte skal du have Zoledronsyre Teva

Hvis du er i forebyggende behandling for knoglekomplikationer pga. knoglemetastaser, vil du få

en infusion af Zoledronsyre Teva hver tredje til fjerde uge.

Hvis du er i behandling for at nedsætte calciumindholdet i blodet, vil du som regel kun få én

enkelt infusion med Zoledronsyre Teva.

Hvordan får du Zoledronsyre Teva

Zoledronsyre Teva gives som drop (infusion) i en vene. Infusionen bør vare mindst 15 minutter

og skal gives som en enkelt intravenøs infusion i en separat infusionsslange.

Patienter, som ikke har for højt calciumindhold i blodet, vil få ordineret dagligt tilskud af calcium og

D-vitamin.

Hvis du har fået mere Zoledronsyre Teva, end du skulle have haft

Hvis du har fået højere doser end dem, der er anbefalet, skal du nøje overvåges af din læge. Grunden

er, at du måske kan udvikle serum-elektrolyt afvigelser (fx unormale niveauer af calcium, fosfor og

magnesium) og/eller ændringer i nyrefunktionen, inkl. alvorlig nedsat nyrefunktion. Hvis dit

calciumniveau falder for meget, skal du måske have ekstra calcium tilført som infusion.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De mest

almindelige bivirkninger er normalt milde og vil sandsynligvis forsvinde efter kort tid.

Giv straks lægen besked, hvis du bemærker en eller flere af nedenstående bivirkninger:

Almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter):

Svært nedsat nyrefunktion (vil normalt blive afgjort af din læge ved hjælp af en speciel type

blodprøver).

Lavt niveau af calcium i blodet.

Ikke almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter):

Smerter i munden, tænder og/eller kæberne, hævelse eller ikke helende sår inde i munden eller

kæben, udflåd af gullig betændelse, følelsesløshed eller følelsen af tyngde i kæberne eller

løsnen af en tand. Disse symptomer kan være tegn på skade i kæbeknoglerne (osteonekrose).

Fortæl det straks til din læge eller tandlæge, hvis du får sådanne symptomer, mens du er i

behandling med Zoledronsyre Teva eller efter behandlingsophør.

Uregelmæssig hjerterytme (atrieflimren) er set hos patienter, der fik zoledronsyre for

postmenopausal osteoporose. Det er på nuværende tidspunkt uklart, om zoledronsyre forårsager

uregelmæssig hjerterytme, men du skal sige det til din læge, hvis du oplever sådanne

symptomer efter, at du har fået zoledronsyre.

Alvorlige overfølsomhedsreaktioner: åndenød, hævelse hovedsageligt i ansigt og hals.

Sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Som følge af lave calcium-værdier: uregelmæssig hjerterytme (hjertearytmi; sekundære

symptomer på hypokalcæmi).

En nyresygdom, der hedder Fanconis syndrom (vil normalt blive fastslået af din læge med nogle

bestemte urinprøver).

Meget sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

Som følge af lave calcium-værdier: kramper, følelsesløshed og tetani (sekundære symptomer på

hypokalcæmi).

Sig det til lægen, hvis du får øresmerter, udflåd fra øret og/eller betændelse i øret. Dette kan

være tegn på knoglebeskadigelse i øret.

Der er i meget sjældne tilfælde set osteonekrose af andre knogler end kæben, særligt af hoften

eller låret. Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever symptomer så som nyopstået ømhed,

smerte eller stivhed, eller en forværring af disse symptomer, mens du er i behandling med

Zoledronsyre Teva eller efter endt behandling.

Giv lægen besked så hurtigt som muligt, hvis du bemærker en eller flere af nedenstående

bivirkninger:

Meget almindelig (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Lavt fosfatindhold i blodet.

Almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine og influenzalignende symptomer som feber, træthed, svaghed, døsighed,

kulderystelser samt knogle-, led- og/eller muskelsmerter. De fleste tilfælde har ikke krævet

speciel behandling, og symptomerne er forsvundet efter kort tid (nogle timer eller dage).

Mave-tarm-symptomer såsom kvalme og opkastning samt appetitløshed.

Lavt antal røde blodceller (anæmi).

Betændelse i øjets bindehinde.

Ikke almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter):

Overfølsomhedsreaktioner.

Lavt blodtryk.

Brystsmerter.

Hudreaktioner (rødme og hævelse) på infusionsstedet, udslæt, kløe.

Forhøjet blodtryk, åndenød, svimmelhed, angst, søvnforstyrrelser, smagsforstyrrelser, rysten,

følelsesløshed eller prikkende fornemmelse i hænder eller fødder, diarré, forstoppelse,

mavesmerter, mundtørhed.

Lavt antal hvide blodceller og blodplader.

Lavt indhold af magnesium og kalium i blodet. Din læge vil kontrollere dette og tage alle de

nødvendige forholdsregler.

Vægtøgning.

Øget svedtendens.

Søvnighed.

Søret syn, tåreflåd, lysfølsomhed i øjnene.

Pludselig opstået kuldefølelse med besvimelse, slaphed eller kollaps.

Vejrtrækningsbesvær med hiven efter vejret eller hosten.

Nældefeber.

Sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Langsom hjerterytme.

Forvirring.

Usædvanlige brud på lårbensknoglen, primært hos patienter i langtidsbehandling for

osteoporose kan forekomme i sjældne tilfælde. Kontakt lægen, hvis du får smerter, svaghed

eller ubehag i låret, hoften eller lysken, idet det kan være tidlige tegn på et muligt brud på

lårbensknoglen.

Interstitiel lungesygdom (sygdom i alveolevævet).

Influenza-lignende symptomer herunder gigt (artritis) og hævede led.

Smertefuld rødme og/eller hævelse af øjet.

Meget sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

Besvimelse på grund af lavt blodtryk.

Kraftige knogle-, led- og/eller muskelsmerter, lejlighedsvis invaliderende.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen og flaskeetiketten efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Efter fortynding er det bedst at anvendende det fortyndede lægemiddel straks. Hvis det ikke anvendes

straks, er opbevaringstid og -betingelser før brug brugerens ansvar. Det samlede tidsrum mellem

fortynding, opbevaring i køleskab ved 2 °C til 8 °C og indgiftens afslutning må ikke overstige

24 timer.

Du må ikke anvende lægemidlet, hvis opløsningen indeholder partikler eller er misfarvet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zoledronsyre Teva indeholder:

Aktivt stof/aktive stoffer: zoledronsyre. Et hætteglas indeholder 4 mg zoledronsyre (som

monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, natriumcitrat, vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Zoledronsyre Teva leveres som

koncentrat til infusionsvæske, opløsning

. Et plastik- eller

gennemsigtigt glashætteglas indeholder 5 ml af en klar, farveløs koncentrat.

Zoledronsyre Teva leveres i pakninger, som indeholder henholdsvis 1, 4 eller 10 hætteglas. Ikke alle

pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

Fremstiller

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

PLIVA Croatia Ltd

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

Kroatien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 02 03

България

Актавис ЕАД

Teл: +359 2 489 95 85

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228400

Eesti

UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: : +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97007-0

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tel: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 214 76 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: + 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628 500

Denne indlægsseddel blev senest ændret <{MM/ÅÅÅÅ}>

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale:

Tilberedelse og indgift af Zoledronsyre Teva

Når du skal tilberede en infusionsvæske indeholdende 4 mg zoledronsyre, skal du opløse

Zoledronsyre Teva-koncentratet (5,0 ml) yderligere med 100 ml calciumfri eller anden

infusionsvæske uden indhold af divalente kationer. Hvis der kræves en nedsat dosis af

zoledronsyre, skal der først udtages en passende mindre volumen som angivet nedenfor og

derefter fortynde yderligere med 100 ml infusionsopløsning. For at forhindre eventuelle

uforligeligheder skal den rekonstituerede opløsning fortyndes med 9 mg/ml (0,9%) w/v

natriumklorid- eller 5% w/v glucoseinjektions-/infusionsvæske.

Den rekonstituerede Zoledronsyre Teva-opløsning må ikke blandes med calciumholdige eller

andre divalente kationholdige opløsninger som lakteret Ringers væske.

Instruktion for tilberedning af reducerede doser af Zoledronsyre Teva:

Udtag det passende volumen af det flydende koncentrat efter følgende:

4,4 ml til 3,5 mg dosis

4,1 ml til 3,3 mg dosis

3,8 ml til 3,0 mg dosis

Kun til engangsbrug. Al ubrugt opløsning bør kasseres. Kun klar opløsning uden partikler og

misfarvning må bruges. Aseptiske teknikker skal anvendes under tilberedning af infusionen.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal opløsningen til infusion anvendes straks efter åbning.

Se nedenfor for maksimal opbevaringstid før anvendelse.

Opløsningen indeholdende zoledronsyre indgives ved en enkelt intravenøs infusion over

15 minutter i en separat infusionsslange. Patienternes hydreringsstatus skal vurderes før og efter

indgivelsen af Zoledronsyre Teva for at sikre, de er tilstrækkeligt hydrerede.

Undersøgelser med forskellige typer af infusionsslanger fremstillet af polyvinylklorid,

polyethylen og polypropylen viste ingen uforligelighed med Zoledronsyre Teva.

Da der ikke eksisterer data om forligeligheden af zoledronsyre med andre intravenøst indgivne

stoffer, må zoledronsyre ikke blandes med andre lægemidler eller stoffer og bør altid indgives

gennem en separat infusionsslange.

Hvordan skal Zoledronsyre Teva opbevares

Uåbnet hætteglas

Zoledronsyre Teva opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Zoledronsyre Teva efter den udløbsdato, der står på hætteglasset og pakningen efter

Exp.

Fortyndet opløsning

Den færdigfremstillede Zoledronsyre Teva infusionsvæske bør anvendes straks. Hvis

opløsningen ikke anvendes straks, er brugeren ansvarlig for, at opløsningen før brug opbevares i

køleskab ved 2°C – 8°C.

Den samlede tid mellem rekonstituering, opbevaring i køleskab og indgiftens afslutning må ikke

overskride 24 timer.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre Teva 4 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas med 5 ml koncentrat indeholder 4 mg zoledronsyre (som monohydrat).

En ml koncentrat indeholder 0,8 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Klar og farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (patologiske frakturer, spinal kompression,

strålebehandling eller operation af knogler, eller tumorinduceret hyperkalcæmi) hos voksne

patienter med fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser.

Behandling af voksne patienter med tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH).

4.2

Dosering og administration

Zoledronsyre Teva må kun udskrives og administreres til patienter af sundhedspersonale med erfaring

i administration af intravenøse bisfosfonater.

Patienter i behandling med Zoledronsyre Teva bør

få udleveret indlægssedlen og patienthuskekortet.

Dosering

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign sygdom og

knoglemetastaser

Voksne og ældre

Anbefalet dosis til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign

sygdom og knoglemetastaser er 4 mg zoledronsyre hver 3. til 4. uge.

Patienterne bør også tage oralt calciumtilskud på 500 mg samt 400 IE D-vitamin daglig.

I beslutningen om at behandle patienter med knoglemetastaser for at forebygge knoglerelaterede

hændelser bør det tages med i betragtning, at behandlingen først har effekt efter 2-3 måneder.

Behandling af TIH

Voksne og ældre

Den anbefalede dosis ved hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serumcalcium

12,0 mg/dl eller

3,0 mmol/l) er en enkelt dosis på 4 mg zoledronsyre.

Nyreinsufficiens

TIH:

Behandling med Zoledronsyre Teva til TIH-patienter, som også har svær nyreinsufficiens, bør kun

overvejes efter vurdering af risici og fordele ved behandlingen. I kliniske forsøg blev patienter med

serum-kreatinin >400 μmol/l eller >4,5 mg/dl ekskluderet. Det er ikke nødvendigt at dosisjustere

patienter med TIH og serum-kreatinin <400 μmol/l eller <4,5 mg/dl (se afsnit 4.4).

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign sygdom og

knoglemetastaser:

Når behandling med Zoledronsyre Teva initieres hos patienter med multipelt myelom eller

knoglemetastatisk skade fra solide tumorer bør serum-kreatinin og kreatininclearence (CLcr)

bestemmes. CLcr beregnes ud fra serum-kreatinin ved brug af Cockeroft-Gault formlen. Zoledronsyre

Teva anbefales ikke til patienter, der før behandlingen initieres, har svær nyreinsufficiens, som i denne

population er defineret som CLcr <30 ml/min. I kliniske forsøg med zoledronsyre blev patienter med

serum-kreatinin >265

mol/l eller >3,0 mg/dl ekskluderet.

Til patienter med knoglemetastaser, der før behandlingen initieres, har mild til moderat

nyreinsufficiens, som i denne population er defineret som CLcr 30–60 ml/min, anbefales følgende

dosis af Zoledronsyre Teva (se også afsnit 4.4):

Baseline kreatinin clearance (ml/min)

Anbefalet dosis af Zoledronsyre Teva*

>60

4,0 mg zoledronsyre

50–60

3,5 mg* zoledronsyre

40–49

3,3 mg* zoledronsyre

30–39

3,0 mg* zoledronsyre

*

Dosis er beregnet ud fra forudsætning om et mål-AUC på 0,66 (mgt/l) (CLcr = 75 ml/min). Den

nedsatte dosis til patienter med nyreinsufficiens forventes at give samme AUC, som er set hos

patienter med kreatinin clearence på 75 ml/min.

Efter påbegyndelse af behandling bør serum-kreatinin måles før hver dosis af Zoledronsyre Teva, og

behandlingen bør tilbageholdes, hvis nyrefunktionen

forværres. Forværring af nyrefunktion blev i

kliniske studier defineret som følger:

Øgning på 0,5 mg/dl eller 44 μmol/l hos patienter med normal serum-kreatinin ved baseline

(<1,4 mg/dl eller <124 μmol/l).

Øgning på 1,0 mg/dl eller 88 μmol/l hos patienter med abnorm kreatinin ved baseline

(>1,4 mg/dl eller >124 μmol/l).

I kliniske studier blev behandling med zoledronsyre først genoptaget når kreatinin-niveauet faldt inden

for 10% over baselineværdien (se afsnit 4.4). Behandling med zoledronsyre bør genoptages med den

samme dosis som blev givet før afbrydelse af behandlingen.

Pædiatrisk population

Zoledronsyres sikkerhed og virkning hos børn i alderen 1 år til17 år er ikke klarlagt. De foreliggende

data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Zoledronsyre Teva 4 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning rekonstitueret yderligere i 100 ml

(se pkt. 6.6) skal indgives som en enkelt intravenøs infusion over minimum 15 minutter.

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, anbefales nedsatte doser af zoledronsyre (se

afsnittet ”Dosering” ovenfor samt pkt. 4.4).

Instruktion i fremstilling af reducerede doser Zoledronsyre Teva

Udtag en passende volumen af koncentratet efter følgende:

4,4 ml til 3,5 mg dosis

4,1 ml til 3,3 mg dosis

3,8 ml til 3,0 mg dosis

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6. Den

udtagne mængde af koncentratet skal fortyndes yderligere i 100 ml sterilt 9 mg/ml (0,9%) w/v

natriumchlorid- eller 5% w/v glucoseinjektions-/infusionsvæske. Dosis skal indgives som en enkelt

intravenøs infusion over minimum 15 minutter.

Zoledronsyre Teva koncentrat må ikke blandes med calcium eller anden divalent kationholdig

infusionsopløsning såsom Ringer-lactatopløsning, og bør indgives som en enkelt intravenøs opløsning

i en separat infusionsslange.

Patienter skal holdes velhydrerede før og efter administration af zoledronsyre.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre bisfosfonater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Amning (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Før indgift af Zoledronsyre Teva skal patienterne vurderes med henblik på at sikre, de er vel

hydrerede.

Overhydrering bør undgås hos patienter med risiko for hjertesvigt.

Standard hyperkalcæmirelaterede metabolske parametre som serumniveauer af calcium, fosfat og

magnesium, bør monitoreres grundigt efter påbegyndt behandling med Zoledronsyre Teva. Hvis

hypokalcæmi, hypofosfatæmi eller hypomagnesiæmi forekommer kan supplement behandling være

nødvendigt i kort tid. Ubehandlede hyperkalcæmiske patienter har generelt nogen grad af nedsat

nyrefunktion, hvorfor omhyggelig monitorering af nyrefunktionen bør overvejes.

Andre lægemidler, der indeholder zoledronsyre som aktiv substans, er tilgængelige til osteoporose-

indikationer og behandling af Pagets sygdom af knoglerne. Patienter, der bliver behandlet med

Zoledronsyre Teva, bør ikke behandles samtidig med sådanne lægemidler eller andre bisphosphonater,

da den kombinerede virkning er ukendt.

Nyreinsufficiens

Patienter med TIH og verificeret forværret nyrefunktion bør evalueres på relevant vis, og det bør

overvejes om den potentielle gavn af behandling med Zoledronsyre Teva opvejer de mulige ricisi.

Ved beslutning om at behandle patienter med knoglemetastaser til forebyggelse af skeletrelaterede

hændelser, bør det tages i betragtning at behandlingens effekt først indtræder efter 2–3 måneder.

Zoledronsyre Teva har været forbundet med rapporter om nedsat nyrefunktion. Faktorer, der kan øge

potentialet for nedsættelse af nyrefunktionen, inkluderer dehydrering, allerede eksisterende

nyreinsufficiens, adskillige cyklus af zoledronsyre og andre bisfosfonater så vel som brug af andre

nefrotoksiske lægemidler. Selvom risikoen reduceres ved administration af 4 mg zoledronsyre over

15 minutter, kan der stadig opstå forværring af nyrefunktionen. Der er rapporteret forværring af

nyrefunktion, progression til nyresvigt samt dialyse hos patienter efter initial dosis eller enkeltdosis af

4 mg zoledronsyre. Der er hos nogen patienter også set stigninger i serum-kreatinin ved kronisk

administration af zoledronsyre i anbefalede doser til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser,

selvom dette er mindre hyppigt.

Patienter bør få deres serum-kreatinin niveau vurderet før hver dosis af zoledronsyre. Ved initiering af

behandling til patienter med knoglemetastaser og mild til moderat nyreinsufficiens anbefales nedsatte

doser af zoledronsyre. Hos patienter, der har påvist forværret nyrefunktion under behandling, bør

Zoledronsyre Teva tilbageholdes. Zoledronsyre Teva bør kun genoptages, når serum-kreatinin igen er

inden for 10% af baseline. Zoledronsyre Teva behandling bør genoptages med samme dosis som givet

før afbrydelse af behandlingen.

I betragtning af zoledronsyres potentielle indflydelse på nyrefunktionen, manglende omfattende

kliniske sikkerhedsdata hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (i kliniske studier defineret

som serumkreatinin

mol/l eller

4,5 mg/dl hos patienter med TIH, og ≥265 µmol/l eller

≥3,0 mg/dl hos patienter med henholdsvis cancer og knoglemetastaser) i forhold til deres baseline

værdi og kun begrænsede farmakokinetiske data hos patienter med svært nedsat nyrefunktion ved

baselinien (serumkreatinin clearance <30 ml/min), kan Zoledronsyre Teva ikke anbefales til patienter

med alvorlig nedsat nyrefunktion.

Leverinsufficiens

Da der kun eksisterer begrænsede kliniske data for patienter med kraftigt nedsat leverfunktion, kan der

ikke gives nogen specifikke anbefalinger for denne patientgruppe.

Osteonekrose

Osteonekrose af kæberne

Osteonekrose af kæberne er blevet rapporteret med frekvensen ”ikke almindelig” i kliniske forsøg og

efter markedsføring hos patienter behandlet med Zoledronsyre Teva.

Behandlingens start eller en ny behandling bør udskydes hos patienter med uhelede sår i det bløde væv

i munden, undtaget i akutte medicinsk tilfælde. Et tandeftersyn med passende forebyggende

tandbehandling og en individuel benefit/risk-vurdering anbefales inden behandling med bisfosfonater

hos patienter med samtidige risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer skal tages i betragtning, når risikoen for at udvikle osteonekrose af kæberne

skal vurderes hos den enkelte patient:

Bisfosfonatets potens (øget risiko ved højpotente stoffer), administrationsvej (øget risiko ved

parenteral administration) og kumuleret dosis af bisfosfonater.

Cancer, følgesygdomme (fx anæmi, koagulationslidelse, infektion), rygning.

Samtidig behandling: kemoterapi, angiogenesehæmmere (se pkt. 4.5), stråleterapi i nakke og

hoved, kortikosteorider

Tandsygdom i anamnesen, dårlig mundhygiejne, parodontal sygdom, invasiv tandbehandling (fx

tandudtrækninger) og dårligt tilpassede tandproteser

Alle patienter bør opfordres til at opretholde en god mundhygiejne, gennemgå rutinemæssige

tandeftersyn og straks rapportere eventuelle orale symptomer såsom tandmobilitet, smerter eller

hævelse eller vedvarende sår eller sekretion under behandling med Zoledronsyre Teva. Under

behandling bør invasiv tandbehandling udføres med forsigtighed og undgås tæt på administration af

zoledronsyre

For patienter, som udvikler osteonekrose af kæberne under behandling med bisfosfonater, kan

tandoperationer forværre disse forhold. For patienter med behov for tandoperationer er der ikke nogen

tilgængelige data, der viser, om stop af behandlingen med bisfosfonater reducerer risikoen for

osteonekrose af kæben.

Planen for patienter, der udvikler osteonekrose, bør laves i tæt samarbejde mellem den behandlende

læge og en tandlæge eller oral kirurg med ekspertise i osteonekrose. Midlertidig afbrydelse af

zoledronsyrebehandling bør overvejes, indtil tilstanden er afhjulpet og bidragende risikofaktorer er

mindsket så vidt muligt.

Osteonekrose af andre anatomiske steder

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med

langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og

kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose

af øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser

øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Derudover har der været sporadiske rapporter om osteonekrose af andre steder, inklusive hoften og

femur. Disse tilfælde blev overvejende rapporteret hos voksne cancerpatienter, som blev behandlet

med zoledronsyre.

Muskel- og knoglesmerter

Ved erfaring efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige og lejlighedsvis invaliderende

knogle-, led-, og/eller muskelsmerter hos patienter i behandling med zoledronsyre. Sådanne rapporter

har dog været sjældent forekommende. Tidsrummet til forekomst af symptomer varierede fra én dag

til flere måneder efter behandlingsstart. De fleste patienter havde symptomlindring efter afslutning af

behandling. Nogle havde tilbagevendende symptomer ved gentagen behandling med zoledronsyre

eller med andre bisfosfonater.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer ved bisfosfonatbehandling,

primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke

frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det

suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle

patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer,

uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør

den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisfosfonater, og som har

pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det

bør overvejes at seponere bisfosfonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der

foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under

bisfosfonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en

ufuldstændig femurfraktur.

Hypokalcæmi

Hypokalcæmi er blevet rapporteret hos patienter i behandling med Zoledronsyre Teva. Hjertearytmi

og neurologiske bivirkninger (herunder kramper, hypæstesi og tetani) er blevet rapporteret sekundært

til tilfælde af alvorlig hypokalcæmi. Der er blevet rapporteret alvorlige, hospitalskrævende tilfælde af

hypokalcæmi. I nogle tilfælde er livstruende hypokalcæmi forekommet (se pkt. 4.8). Der skal udvises

forsigtighed, når Zoledronsyre Teva gives sammen med lægemidler, der vides at forårsage

hypokalcæmi, da de kan have en synergistisk effekt, resulterende i svær hypokalcæmi (se pkt 4.5).

Serumcalcium bør måles og hypokalcæmi korrigeres, inden Zoledronsyre Teva-behandling

påbegyndes. Patienterne skal have tilstrækkeligt tilskud af calcium og vitamin D.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det

væsentlige natriumfri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I kliniske studier er zoledronsyre indgivet samtidig med almindeligt anvendte anticancerlægemidler,

diuretika, antibiotika og analgesika uden tilsyneladende kliniske interaktioner. Zoledronsyre udviser

ingen mærkbar binding til plasmaproteiner og hæmmer ikke de humane P450-enzymer

in vitro

afsnit 5.2), men der er ikke udført nogen formelle kliniske interaktionsstudier.

Der tilrådes forsigtighed, når bisfosfonater indgives sammen med aminoglykosider, calcitonin eller

loop-diuretika, da disse stoffer kan have en additiv effekt og give et lavere serumcalciumniveau i

længere perioder end påkrævet (se pkt.4.4).

Der bør udvises forsigtighed når Zoledronsyre Teva anvendes sammen med andre potentielt

nefrotoksiske lægemidler. Opmærksomheden henledes endvidere på muligheden for udvikling af

hypomagnesæmi under behandlingen.

Hos patienter med multipelt myelom kan risikoen for nedsat nyrefunktion øges når Zoledronsyre Teva

anvendes i kombination med thalidomid.

Der tilrådes forsigtighed, når Zoledronsyre Teva indgives sammen med anti-angiogene lægemidler, da

der er set en øget hyppighed af osteonekrose af kæberne hos patienter i samtidig behandling med disse

lægemidler.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af zoledronsyre til gravide kvinder. Dyrestudier med

zoledronsyre har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt. Zoledronsyre Teva bør ikke anvendes under graviditet. Kvinder i den fertile alder skal tilrådes

at undgå at blive gravide.

Amning

Det er ukendt, om zoledronsyre udskilles i human mælk. Zoledronsyre Teva er kontraindikeret hos

kvinder, der ammer (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Zoledronsyres potentielle uønskede virkninger på fertiliteten blev vurderet i rotter hos forældre og

F1 generationen. Dette resulterede i unormalt store farmakologiske effekter, der menes at være

relateret til stoffets hæmning af knogle-calcium-metabolismen, resulterende i periparturient

hypokalcæmi, en klasseeffekt for bisfosfonater, dystoci og afslutning af forsøget før tid. Disse

resultater forhindrede bestemmelsen af zoledronsyres definitive effekt på fertiliteten hos mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Bivirkninger såsom svimmelhed og døsighed kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, der skal derfor iagttages forsigtighed når Zoledronsyre Teva anvendes i forbindelse med

bilkørsel og betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Inden for 3 dage efter indgivelse af zoledronsyre, er en akut fasereaktion almindeligvis blevet

indrapporteret med symptomer som knoglesmerter, feber, træthed, artralgi, myalgi, stivhed og artritis

med efterfølgende hævede led; disse symptomer aftager som regel inden for få dage (se beskrivelse af

udvalgte bivirkninger).

Følgende er de vigtigste identificerede risici med zoledronsyre for de godkendte indikationer:

Nedsat nyrefunktion, osteonekrose af kæberne, akut fasereaktion, hypokalcæmi, atrieflimren,

anafylaksi, interstitial lyngesygdom. Frekvenserne for hver af de identificerede risici er vist i Tabel 1.

Tabel over bivirkninger

De følgende bivirkninger, opført i Tabel 1, er samlet fra kliniske forsøg og post-marketing rapporter

efter fortrinsvis kronisk behandling med 4 mg zoledronsyre:

Tabel 1

Bivirkningerne er ordnet under overskrifter om hyppighed, den hyppigste først, ved brug af de

følgende konventionelle regler: Meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til <1/10), ikke

almindelig (

1/1.000 til <1/100), sjælden (

1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Anæmi

Ikke almindelig:

Trombocytopeni, leukopeni

Sjælden:

Pancytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Overfølsomhedsreaktioner

Sjælden:

Angioneurotisk ødem

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

Angst, søvnforstyrrelser

Sjælden:

Konfusion

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Svimmelhed, paræstesier, dysgeusi, hypæstesi,

hyperæstesi, tremor, døsighed

Meget sjælden

Kramper, hypæstesi og tetani (sekundært til

hypokalcæmi)

Øjne

Almindelig:

Konjunktivitis

Ikke almindelig:

Sløret syn, sklerit og orbital inflammation

Sjælden:

Uveitis

Meget sjælden:

Episcleritis

Hjerte

Ikke almindelig:

Hypertension, hypotension, atrieflimren,

hypotension førende til synkope eller

kredsløbssvigt

Sjælden:

Bradykardi, hjertearytmi (sekundært til

hypokalcæmi)

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Sjælden:

Dyspnø, hoste, bronkokonstriktion

Interstitieal lungesygdom

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Kvalme, opkastning, nedsat appetit

Ikke almindelig:

Diarré, obstipation, abdominalsmerter,

dyspepsi, stomatitis, mundtørhed

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Pruritus, udslæt (inklusive erythematøst og

makuløst udslæt), øget svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Knoglesmerter, myalgi, ledsmerter, generel

smerte

Ikke almindelig:

Muskelspasmer, osteonekrose af kæberne*

Meget sjælden:

Osteonekrose af øregangen (klasse-bivirkning

for bisfosfonater) og andre anatomiske steder,

inklusive femur og hofte

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Nedsat nyrefunktion

Ikke almindelig:

Akut nyresvigt, hæmaturi, proteinuri

Sjælden:

Erhvervet Fanconis syndrom

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Feber, influenzalignende syndrom

(inkluderende træthed, kulderystelser,

utilpashed og hedeture)

Ikke almindelig:

Asteni, perifere ødemer, reaktioner ved

injektionsstedet (inklusive smerter, irritation,

hævelse, induration), brystsmerter,

vægtøgning, anafylaktisk reaktion/shock,

urticaria

Sjælden:

Artritis og hævede led som symptom på akut

fasereaktion

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypofosfatæmi

Almindelig:

Øgninger i serumkreatinin og serumurea,

hypokalcæmi

Ikke almindelig:

Hypomagnesiæmi, hypokaliæmi

Sjælden:

Hyperkaliæmi, hypernatriæmi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nedsat nyrefunktion

Der er rapporter om nedsat nyrefunktion i forbindelse med Zoledronsyre Teva. I en pooled analyse af

sikkerhedsdata fra zoledronsyre-registreringsstudier vedrørende forebyggelse af knogle-relaterede

hændelser hos patienter med fremskreden malign sygdom, der involverer knoglerne, var frekvensen af

bivirkninger med relation til nedsat nyrefunktion, og som formodes at være relateret til zoledronsyre,

følgende: 3,2% ved multipelt myelom, 3,1% ved prostatacancer, 4,3% ved brystcancer og 3,2% ved

lunge- og andre solide tumorer. Faktorer, der kan øge risikoen for nedsat nyrefunktion, inkluderer

dehydrering, allerede eksisterende nyreinsufficiens, flere behandlingscyklusser af zoledronsyre eller

andre bisfosfonater så vel som brug af andre nefrotoksiske lægemidler eller brug af en kortere

infusionstid end anbefalet på nuværende tidspunkt. Der er rapporteret om forværring af

nyrefunktionen, progression til nyresvigt og dialyse hos patienter efter den initiale dosis og efter 4 mg

enkeltdosis af zoledronsyre (se pkt. 4.4).

Osteonekrose af kæberne

Tilfælde af osteonekrose i kæberne er blevet rapporteret, overvejende hos cancerpatienter i behandling

med lægemidler, der hæmmer knogleresorption, såsom zoledronsyre (se pkt. 4.4). Mange af disse

patienter har også modtaget kemoterapi og kortikosteroider og viste tegn på lokal infektion inklusive

osteomyelitis. Størstedelen af rapporterne referer til cancerpatienter, som har fået trukket en tand ud

eller har fået foretaget andre tandoperationer.

Atrieflimren

I et 3-års, randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret studie, som evaluerede effekt og sikkerhed af

zolendronsyre 5 mg én gang årligt versus placebo ved behandling af postmenopausal osteoporose

(PMO), var den generelle forekomst af atrieflimren 2,5 % (96 ud af 3.862) og 1,9 % (75 ud af 3.852)

hos patienter, som fik henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Frekvensen af atrieflimren som

alvorlig utilsigtigt hændelse var 1,3 % (51 ud af 3.862) og 0,6 % (22 ud af 3.852) hos patienter som fik

henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Skævheden som blev observeret i studiet er ikke

observeret i andre studier med zoledronsyre, ej heller i studier med zoledronsyre 4 mg hver 3-4 uge i

onkologiske patienter. Mekanismen bag den øgede forekomst af atrieflimren i dette ene kliniske studie

er ukendt.

Akut fasereaktion

Denne bivirkning består af en række symptomer der inkluderer feber, myalgi, hovedpine, smerter i

arme og ben, kvalme, opkastning, diarré, artralgi og artritis med efterfølgende hævede led.

Starttidspunktet er ≤ 3 dage efter infusion med zoledronsyre, og reaktionen er også refereret til ved

brug af termerne ”inluenza-lignende symptomer” eller ”symptomer efter dosering”.

Atypiske femurfrakturer

Efter markedsføringen er følgende bivirkninger blevet rapporteret (hyppighed sjælden):

Atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (bisfosfonat klasseeffekt).

Hypokalcæmi-relaterede bivirkninger

Hypokalcæmi er en vigtig, identificeret risiko ved Zoledronsyre Teva ved de godkendte indikationer.

Baseret på evalueringen af både kliniske studier og tilfælde post-marketing er der tilstrækkelig evidens

til at understøtte en sammenhæng mellem Zoledronsyre Teva -behandling og de rapporterede tilfælde

af hypokalcæmi og den sekundære udvikling af hjertearytmi. Desuden synes der at være en association

mellem hypokalcæmi og de sekundære neurologiske bivirkninger, der er rapporteret i disse tilfælde,

herunder kramper, hypæstesi og tetani (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Klinisk erfaring med akut overdosis af zoledronsyre er begrænset. Indgivelse af doser op til 48 mg af

zoledronsyre er fejlagtigt blevet rapporteret. Patienter, som har fået højere doser end de anbefalede (se

pkt. 4.2), bør derfor overvåges nøje, eftersom nedsat nyrefunktion (inklusiv nyresvigt) og

serum-elektrolyt (inklusiv calcium, fosfor og magnesium) forstyrrelser er blevet observeret. I tilfælde

af hypocalkæmi bør calciumglukonat-infusioner administreres, hvis det er klinisk indikeret.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler til behandling af knoglesygdomme, bisfosfonater,

ATC-kode: M05BA08

Zoledronsyre tilhører gruppen af bisfosfonater og virker primært på knoglerne. Det er en inhibitor af

osteoklastisk knogleresorption.

Bisfosfonaters selektive virkning på knogler er baseret på deres høje affinitet for mineraliseret knogle,

men den præcise molekylære mekanisme, der fører til inhibition af osteoklastaktiviteten, er stadig

ukendt. I langsigtede dyreundersøgelser inhiberer zoledronsyre knogleresorptionen uden negativ

påvirkning af knogledannelse, knoglemineralisation eller knoglernes mekaniske egenskaber.

Ud over at være en potent hæmmer af knogleresorption, har zolendronsyre også adskillige anti-tumor

egenskaber der kan bidrage til den samlede effekt i behandling af metastaserende knoglesygdom.

Følgende egenskaber er vist i prækliniske undersøgelser:

In vivo:

Hæmning af osteoklastisk knogleresorption, hvilket ændrer knoglemarvens mikromiljø

og mindsker bidraget til tumorcellevæksten, den anti-angiogenetiske aktivitet og anti-smerte

aktiviteten.

In vivo:

Hæmning af osteoblastdannelse, direkte cytostatisk og pro-apoptotisk aktivitet på

tumorceller, synergistisk cytostatisk effekt med andre anti-cancermidler, anti-adhæsion-

/invasionsaktivitet.

Resultater fra kliniske studier vedrørende forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med

fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser

Det første randomiserede, dobbeltblinde placebo-kontrollerede studie sammenlignede zoledronsyre

4 mg med placebo med henblik på forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (SRE’er) hos patienter

med prostatacancer. Zoledronsyre 4 mg reducerede signifikant andelen af patienter, der oplevede

mindst én skeletrelateret hændelse (SRE), forsinkede den gennemsnitlige tid til første SRE med

>5 måneder og reducerede den årlige incidens af hændelser per patient - skeletal morbiditet. Analyser

af gentagne hændelser viste risikoreduktion på 36% i udviklingen af skeletrelaterede hændelser i

zoledronsyre 4 mg-gruppen sammenlignet med placebo. Patienter, der fik zoledronsyre 4 mg,

indberettede mindre stigning i smerter end patienter, der fik placebo, og forskellen nåede

signfikansniveauet ved måned 3, 9, 21 og 24. Færre zoledronsyre 4 mg-patienter oplevede patologiske

frakturer. Behandlingseffekten var mindre udtalt hos patienter med blastiske læsioner.

Effektresultaterne kan ses i Tabel 2.

I et andet studie inkluderende andre solide tumorer end bryst- eller prostatacancer, reducerede

zoledronsyre 4 mg signifikant andelen af patienter med SRE’er, forsinkede gennemsnitstiden til første

SRE med >2 måneder og reducerede den skeletale morbiditets rate. Analyser af gentagne hændelser

viste risikoreduktion på 30,7% i udviklingen af skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre 4 mg-

gruppen sammenlignet med placebo. Effektresultaterne kan ses i Tabel 3.

Tabel 2:

Effektresultater (patienter med prostatacancer i hormonbehandling)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledronsyre

4 mg

Placebo

Zoledron-

syre

4 mg

Placebo

Zoledron-

syre

4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,028

0,052

0,119

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,055

Skeletal morbiditets

rate

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-værdi

0,005

0,023

0,060

Reduktion i risiko for

gentagne hændelser**

p-værdi

0,002

Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

undersøgelsen.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

Tabel 3:

Effektresultater (solide tumorer udover bryst- og prostatacancer)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledronsyre

4 mg

Placebo

Zoledron-

syre

4 mg

Placebo

Zoledron-

syre

4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,039

0,064

0,173

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,079

Skeletal morbiditets

rate

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-værdi

0,012

0,066

0,099

Reduktion i risiko for

gentagne hændelser**

30,7

p-værdi

0,003

Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

undersøgelsen.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

I et tredje fase III randomiseret, dobbeltblindt studie blev zoledronsyre 4 mg eller pamidronat 90 mg

administreret hver 3. til 4. uge sammenlignet hos patienter med multipelt myelom eller brystkræft og

mindst én knoglelæsion. Resultaterne viste, at zoledronsyre 4 mg havde sammenlignelig effekt med

90 mg pamidronat til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (SRE). Analysen vedrørende

gentagne hændelser afslørede en signifikant risikoreduktion på 16% hos patienter behandlet med

zoledronsyre 4 mg sammenlignet med patienter behandlet med pamidronat. Effektresultaterne kan ses

i Tabel 4.

Tabel 4:

Effektresultater (patienter med brystcancer eller multipelt myelom)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledronsyre

4 mg

90 mg

Zoledron-

syre

4 mg

90 mg

Zoledron-

syre

4 mg

90 mg

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,198

0,653

0,037

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,151

0,672

0,026

Skeletal morbiditet

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-værdi

0,084

0,614

0,015

Reduktion i risiko for

gentagne hændelser**

p-værdi

0,030

Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

undersøgelsen.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

Zoledronsyre 4 mg blev også undersøgt i et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret studie i

228 patienter med dokumenterede knoglemetastaser fra brystkræft, for at evaluere effekten af 4 mg

zoledronsyre på skeletrelaterede hændelser (SRE) forekomsts-ratio beregnet som det totale antal af

SRE hændelser (eksklusiv hyperkalcæmi og justeret for tidligere frakturer) delt med den totale

risikoperiode. Patienterne fik enten 4 mg zoledronsyre eller placebo hver fjerde uge i et år. Patienterne

var lige fordelt mellem den zoledronsyrebehandlede og placebo grupperne.

SRE forekomsten (hændelser/person-år) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo. Andelen af

patienter med mindst én SRE (eksklusiv hyperkalcæmi) var 29,8% i den zoledronsyrebehandlede

gruppe sammenlignet med 49,6% i placebo gruppen (p=0,003). Median tiden for fremkomst af den

første SRE blev ikke nået i den zoledronsyrebehandlede studiearm ved slutningen af studiet og var

signifikant forlænget sammenlignet med placebo (p=0,007). Zoledronsyre 4 mg reducerede risikoen

for SRE med 41% i en analyse med multiple hændelser (risikoforhold=0,59, p=0,019) sammenlignet

med placebo.

I den zoledronsyrebehandlede gruppe blev statistisk signifikante forbedringer i smerte-scoringer (ved

brug af Brief Pain Inventory, BPI) set ved 4 uger og ved hver efterfølgende tidsmåling i løbet af

studiet, når sammenlignet med placebo (Figur 1). Smerte-scoringen for zoledronsyre var konsekvent

under baseline og smertereduktionen var ledsaget af en tendens til nedsat smertestillende score.

Figur 1: Gennemsnitlige ændringer fra baseline i BPI scoringer. Statistisk signifikante forskelle

er markeret (*p<0,05) for sammenligning mellem behandlinger (4 mg zoledronsyre vs. placebo)

Resultater fra kliniske undersøgelser vedrørende behandling af TIH

Kliniske studier af tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH) viser, at effekten af zoledronsyre er

karakteriseret ved fald i serumcalcium og urinudskillelse af calcium. I fase I doseringsundersøgelser i

patienter med mild til moderat tumorindiceret hyperkalcæmi (TIH), var den afprøvede effektive dosis

cirka 1,2–2,5 mg.

For at vurdere virkningerne af 4 mg zoledronsyre i forhold til 90 mg pamidronat blev resultaterne af to

pivotale multicenterundersøgelser af patienter med TIH kombineret i en forud planlagt analyse. Der

optrådte hurtigere normalisering af korrigeret serumcalcium på 4. dag for 8 mg zoledronsyre og på

7. dag for 4 mg og 8 mg zoledronsyre. Følgende responsrater blev observeret:

Tabel 5:

Andel af patienter med fuldt respons pr. dag i de kombinerede TIH-studier

4. dag

7. dag

10. dag

Zoledronsyre 4 mg

(N = 86)

45,3% (p = 0,104)

82,6% (p = 0,005)*

88,4% (p = 0,002)*

Zoledronsyre 8 mg

(N = 90)

55,6% (p = 0,021)*

83,3% (p = 0,010)*

86,7% (p = 0,015)*

Pamidronat 90 mg (N = 99)

33,3%

63,6%

69,7%

* p-værdier sammenlignet med pamidronat.

Mediantid til normo kalcæmi var 4 dage. Mediantid til recidiv (fornyet stigning af albuminkorrigeret

serumcalcium

2,9 mmol/l) var 30–40 dage for patienter i behandling med zoledronsyre i forhold til

17 dage for patienter i behandling med 90 mg pamidronat (p-værdier: 0,001 for 4 mg og 0,007 for

8 mg zoledronsyre). Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem de to zoledronsyredoser.

I kliniske undersøgelser blev 69 patienter, som fik recidiv eller som var uimodtagelig for den

indledende behandling (zoledronsyre 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg), efterbehandlet med 8 mg

zoledronsyre. Responsraten i disse patienter var cirka 52%. Idet disse patienter kun blev efterbehandlet

med en dosis på 8 mg, er der ingen tilgængelige data som sammenligner med en dosis på 4 mg

zoledronsyre.

Tid i studiet (uger)

BPI gennemsnitlig ændring fra baseline

Placebo

Zoledronsyre

I kliniske undersøgelser udført i patienter med tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH), var den

overordnede sikkerhedsprofil mellem de tre behandlingsgrupper (zoledronsyre 4 og 8 mg og

pamidronat 90 mg) lignende i art og alvorlighed.

Pædiatrisk population

Resultater fra kliniske undersøgelser hos pædiatriske patienter i alderen 1 til 17 år behandlet for svær

osteogenesis imperfecta

Virkningen af zoledronsyre givet intravenøst til pædiatriske patienter (i alderen 1 til 17 år) med svær

osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) blev sammenlignet med intravenøst administreret

pamidronat i en international, multicenter, randomiseret, åben undersøgelse med henholdsvis 74 og

76 patienter i hver behandlingsgruppe. Behandlingsperioden var 12 måneder forudgået af en 4-9-ugers

screeningsperiode, hvor der blev givet tilskud af calcium og D-vitamin i mindst 2 uger. I det kliniske

program fik patienter i alderen 1 til <3 år 0,025 mg/kg zoledronsyre (i en maksimal engangsdosis på

op til 0,35 mg) hver 3. måned, og patienter i alderen 3 til 17 år fik 0,05 mg/kg zoledronsyre (i en

maksimal engangsdosis på op til 0,83 mg) hver 3. måned. Der blev udført en forlænget undersøgelse

for at vurdere den generelle og renale langtidssikkerhed af zoledronsyre administreret en eller to gange

årligt over en forlænget behandlingsperiode af 12 måneders varighed hos børn, der havde fuldendt et

års behandling med enten zoledronsyre eller pamidronat i hovedstudiet.

Undersøgelsens primære endepunkt var den procentuelle ændring i knoglemineraltætheden (BMD) i

lænderygsøjlen efter 12 måneders behandling. De estimerede behandlingseffekter på BMD var ens,

men studiedesignet var ikke stærkt nok til at etablere en non-inferiør effekt for zoledronsyre. Der sås i

særdeleshed ikke noget klart bevis for effekt på hyppigheden af fraktur eller på smerte. Bivirkninger i

form af frakturer på lange knogler i de nedre ekstremiteter var rapporteret hos ca. 24% (femur) og 14%

(tibia) af zoledronsyrebehandlede patienter

vs.

12% og 5% af pamidronatbehandlede patienter med

svær osteogenesis imperfecta uanset sygdomstype og kausalitet. Overordnet var incidensen af

frakturer dog sammenlignelig for patienter behandlet med zoledronsyre og pamidronat: 43% (32/74)

vs. 41% (31/76). Fortolkning af risikoen for fraktur er vanskeliggjort af det faktum, at fraktur er en

almindelig hændelse hos patienter med svær osteogenesis imperfecta som et led i sygdomsprocessen.

Typen af bivirkninger, der blev observeret i denne befolkningsgruppe, var sammenlignelig med

tidligere observerede bivirkninger hos voksne med fremskeden malign sygdom, der involverer

knoglerne (se pkt. 4.8). Bivirkningerne, der er ordnet efter hyppighed, er præsenteret i Tabel 6.

Følgende konventionelle klassifikation er anvendt: Meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til

<1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100), sjælden (

1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 6

: Bivirkninger observeret hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Hjerte

Almindelig:

Takykardi

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Nasopharyngitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme

Almindelig:

Abdominalsmerter

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Smerte i ekstremiteter, artralgi,

muskuloskeletal smerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Feber, træthed

Almindelig:

Akut fase reaktion, smerte

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypokalcæmi

Almindelig:

Hypofosfatæmi

Bivirkninger med frekvenser <5% blev vurderet medicinsk, og det blev vist, at de er i

overensstemmelse med den veletablerede sikkerhedsprofil for zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta menes zoledronsyre, ved sammenligning

med pamidronat, at være forbundet med mere udbredte risici for akut fase reaktion, hypokalcæmi og

uforklarlig takykardi, men forskellen aftog ved efterfølgende infusioner.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med referenceproduktet indeholdende zoledronsyre i alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH) og forebyggelse af skeletrelaterede hændelser

hos patienter med fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre til

64 patienter med knoglemetastaser gav nedenstående farmakokinetiske data, som viste sig at være

uafhængige af dosis.

Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre, øges plasmakoncentrationen af zoledronsyre hurtigt,

og maksimal koncentration nås ved slutningen af infusionsperioden, efterfulgt af et hurtigt fald til

<10% af maksimalkoncentrationen efter 4 timer og <1% af maksimalkoncentrationen efter 24 timer,

med en efterfølgende forlænget periode med meget lave koncentrationer der ikke overstiger 0,1% af

den maksimale koncentration inden den 2. infusion af zoledronsyre på dag 28.

Intravenøst indgivet zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk elimination fra det

systemiske kredsløb med halveringstider på t

0,24 og t

1,87 timer efterfulgt af en lang

elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på t

146 timer. Der sås ingen

akkumulering af zoledronsyre i plasma efter gentagne doser administreret hver 28. dag. Zoledronsyre

metaboliseres ikke og udskilles i uændret form gennem nyrerne. I løbet af de første 24 timer findes

39±16% af den indgivne dosis i urinen, hvorimod den resterende mængde primært er bundet til

knoglevævet. Fra knoglevævet afgives den meget langsomt tilbage til det systemiske kredsløb og

elimineres gennem nyrerne. Total legemsclearance er 5,04±2,5 l/h uafhængigt af dosis og uanset køn,

alder, race og legemsvægt. Forøgelse af infusionstiden fra 5 til 15 minutter forårsagede en 30%

nedgang i zoledronsyre koncentrationen ved afslutningen af infusionen, men havde ingen effekt på

areal under plasma koncentration mod tid kurven.

Interpatient variabilitet med hensyn til farmakokinetiske parametre for zoledronsyre var højt, som det

er set med andre bisfosfonater.

Der eksisterer ingen farmakokinetiske data for zoledronsyre til patienter med hyperkalcæmi eller

patienter med leverinsufficiens. Zoledronsyre inhiberer ikke humane P450-enzymer

in vitro

og udviser

ingen biotransformation, og i dyreforsøg blev <3% af den indgivne dosis fundet i fæces, hvilket

antyder, at leverfunktionen ikke spiller en væsentlig rolle for zoledronsyres farmakokinetiske

egenskaber.

Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med kreatininclearance, idet den renale

clearance er ansvarlig for 75

33% af kreatininclearance, hvilket viser en median på 84

29 ml/min

(varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte cancerpatienter. Populationsanalyser viste, at

for en patient med en kreatinineclearance på 20 ml/min (svær nyreinsufficiens) eller på 50 ml/min

(moderat insufficiens), skulle den tilsvarende beregnede clearance af zoledronsyre være henholdsvis

37% eller 72% af clearance hos en patient med en kreatinineclearance på 84 ml/min. Der er kun

begrænsede farmakokinetiske data vedrørende patienter med svær nyreinsufficiens

(kreatinineclearance <30 ml/min).

I et

in vitro

studie udviste zoledronsyre lav affinitet for cellekomponenterne i humant blod med en

gennemsnitlig blod/plasma-koncentrationsratio på 0,59 i koncentrationsområdet fra 30 ng/ml til

5.000 ng/ml. Plasmaproteinbindingen er lav med den ubundne fraktion varierende fra 60 % ved

2 ng/ml til 77 % ved 2.000 ng zoledronsyre/ml.

Særlige populationer

Pædiatriske patienter

Begrænsede farmakokinetiske data hos børn med svær osteogenesis imperfecta indikerer, at

zoledronsyres farmakokinetik hos børn i alderen 3 til 17 år er sammenlignelig med voksnes ved

samme mg/kg dosisniveau. Alder, vægt, køn og kreatininclearance synes ikke at have nogen effekt på

systemisk eksponering af zoledronsyre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6 mg/kg hos

rotter.

Subkronisk og kronisk toksicitet

Zoledronsyre blev fint tolereret, når den blev indgivet subkutant til rotter og intravenøst til hunde i

doser indtil 0,02 mg/kg dagligt i 4 uger. Subkutan indgift af 0,001 mg/kg/dag til rotter og 0,005 mg/kg

intravenøst en gang hver 2–3 dag til hunde i indtil 52 uger blev også fint tolereret.

Det mest almindelige resultat ved studier med gentaget indgift var øget primær spongiosa i

rørknoglernes metafyser hos voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler stoffets

farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Sikkerhedsmargenerne i forbindelse med renal påvirkning var smalle i langvarige dyrestudier med

gentaget parenteral indgift, men det kumulativ niveau af ingen uønskede hændelser (NOAELs) ved

studier med enkeltdoser (1,6 mg/kg) og flere doser på op til en måned (0,06–0,6 mg/kg/dag) tydede

ikke på renal påvirkning ved doser svarende til eller højere end den højeste dosis beregnet til human

terapi. Længerevarende gentaget indgift af doser svarende til den højeste dosis af zoledronsyre

beregnet til human terapi havde toksikologiske virkninger på andre organer, herunder mavetarmkanal,

lever, milt og lunger, og på intravenøse injektionssteder.

Reproduktionstoksicitet

Zoledronsyre var teratogen hos rotter i subkutane doser på

0,2 mg/kg. Selv om der ikke blev

observeret teratogenicitet eller føtal toksicitet hos kaniner, blev der observeret maternal toksicitet.

Dystoci blev observeret ved den laveste dosis (0,01 mg/kg kropsvægt) testet i rotter.

Mutagenicitet og cancerogent potentiale

Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af cancerogenicitet

kunne ikke påvise cancerogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Natriumcitrat

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

For at forhindre eventuelle uforligeligheder skal Zoledronsyre Teva koncentratet fortyndes med 9

mg/ml (0,9%) w/v natriumklorid- eller 5% w/v glucoseinjektions-/infusionsvæske.

Dette lægemiddel må ikke blandes med infusionsopløsninger, opløsninger indeholdende calcium eller

andre divalente kationer så som lakteret Ringer’s væske og bør administreres som en enkelt intravenøs

infusion i en separat infusionsslange.

Studier med glasflasker, såvel som med flere typer af infusionsposer og infusionsslanger lavet af

polyvinylchlorid, polyethylen og polypropylen (forfyldt med 9 mg/ml (0,9%) w/v natriumklorid- eller

5% w/v glukoseopløsning) viste ingen uforligelighed.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter fortynding: Kemisk og fysisk stabilitet er blevet påvist at være op til 24 timer ved 2-8 °C og

25 °C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør lægemidlet anvendes straks. Hvis det ikke bruges

straks, er opbevaringstiderne og -betingelserne efter anbrud indtil anvendelse brugerens ansvar og vil

normalt ikke være længere end 24 timer ved opbevaring ved 2 °C til 8 °C. Den afkølede opløsning

skal derefter tilpasses stuetemperatur før administration.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af infusionsvæsken, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Cyklisk olefin-polymer (COP) plastik hætteglas eller gennemsigtigt hætteglas (type I) med Flurotec

chlorobutyl/butyl gummiprop og aluminiumslåg med plastik afrivningshætte.

Hvert hætteglas indeholder 5 ml koncentrat.

Pakninger indeholdende 1, 4 eller 10 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Før administration skal 5,0 ml koncentrat fra et hætteglas eller det påkrævede udtagende volumen af

koncentratet fortyndes yderligere med 100 ml calciumfri infusionsvæske (9 mg/ml (0,9%) w/v

natriumklorid- eller 5% w/v glucoseinjektions-/infusionsvæske).

Yderligere information om håndtering af Zoledronsyre Teva, inklusive vejledning om forberedelse af

nedsatte doser er angivet i pkt. 4.2.

Der skal anvendes aseptiske teknikker under fremstilling af infusionsvæsken. Kun til engangsbrug.

Der må kun anvendes en klar opløsning fri for partikler og misfarvning.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/771/001-006

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. august 2012

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/552883/2014

EMEA/H/C/002439

EPAR - sammendrag for offentligheden

Zoledronsyre Teva

zoledronsyre

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Zoledronsyre Teva. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om, hvordan Zoledronsyre Teva skal anvendes.

Hvad er Zoledronsyre Teva?

Zoledronsyre Teva er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof zoledronsyre. Det leveres som

koncentrat (4 mg/5 ml), der anvendes til fremstilling af en infusionsvæske, opløsning, til drop i en

vene, og som en infusionsvæske, opløsning (4 mg/100 ml).

Zoledronsyre Teva er et »generisk lægemiddel«. Det betyder, at Zoledronsyre Teva er identisk med et

»referencelægemiddel«, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder

Zometa. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Zoledronsyre Teva til?

Zoledronsyre Teva kan anvendes til forebyggelse af knoglekomplikationer hos voksne med

fremskreden kræft, der angriber knoglerne. Komplikationerne kan bl.a. være brud (knoglebrud),

rygmarvskompression (når rygmarven presses sammen af knoglen), knoglelidelser, der kræver

stråleterapi eller operation, og forhøjet calciumindhold i blodet (hypercalcæmi). Zoledronsyre Teva kan

også anvendes til at behandle hypercalcæmi forårsaget af tumorer.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Zoledronsyre Teva?

Zoledronsyre Teva må kun anvendes af en læge med erfaring i brug af denne form for lægemiddel

givet i en vene.

Zoledronsyre Teva

EMA/552883/2014

Side 2/3

Den normale dosis Zoledronsyre Teva er en infusion a 4 mg over mindst 15 minutter. Når lægemidlet

anvendes til forebyggelse af knoglekomplikationer, kan infusionen gentages hver tredje til fjerde uge,

og patienterne bør desuden tage calcium- og D-vitamintilskud. Det anbefales at give en lavere dosis til

patienter med knoglemetastaser (når kræften har spredt sig til knoglerne), hvis de har milde til

moderate nyreproblemer. Det anbefales heller ikke til patienter med svære nyreproblemer.

Hvordan virker Zoledronsyre Teva?

Det aktive stof i Zoledronsyre Teva, zoledronsyre, er et bisphosphonat. Det blokerer virkningen af

osteoklasterne, der er de celler i kroppen, som medvirker ved nedbrydningen af knoglevævet. Dette

bevirker et mindre tab af knoglemasse. Reduktionen af knogletabet bidrager til at mindske

sandsynligheden for knoglebrud, og dette hjælper med at forebygge knoglebrud hos kræftpatienter

med knoglemetastaser.

Patienter med tumorer kan have øget calciumindhold i blodet, der er afgivet fra knoglerne. Ved at

forebygge nedbrydning af knoglerne medvirker Zoledronsyre Teva også til at mindske den mængde

calcium, der afgives til blodet.

Hvordan blev Zoledronsyre Teva undersøgt?

Der krævedes ingen supplerende undersøgelser, da Zoledronsyre Teva er et generisk lægemiddel, der

gives ved infusion og indeholder det samme aktive stof som referencelægemidlet Zometa.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Zoledronsyre Teva?

Da Zoledronsyre Teva er et generisk lægemiddel, anses benefit/risk-forholdet for at være det samme

som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Zoledronsyre Teva godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er påvist, at Zoledronsyre Teva er

sammenlignelig med Zometa. Det var derfor CHMP's opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede

risici som for Zometa. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Zoledronsyre

Teva.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Zoledronsyre Teva?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Zoledronsyre Teva anvendes så sikkert som

muligt. På baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen

for Zoledronsyre Teva, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal

følge.

Andre oplysninger om Zoledronsyre Teva

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Zoledronsyre Teva den 16. august 2012.

Den fuldstændige EPAR for Zoledronsyre Teva findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker

Zoledronsyre Teva

EMA/552883/2014

Side 3/3

yderligere oplysninger om behandling med Zoledronsyre Teva, kan du læse indlægssedlen (også en del

af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2014.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information