Zoledronic acid Teva Generics

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
zoledronsyremonohydrat
Tilgængelig fra:
Teva Generics B.V
ATC-kode:
M05BA08
INN (International Name):
zoledronic acid
Terapeutisk gruppe:
bisfosfonater
Terapeutisk område:
Osteoporose, Osteitis Deformans
Terapeutiske indikationer:
Behandling af osteoporosisin post-menopausale womenin voksen menat øget risiko for fraktur, herunder dem med de seneste lavt-hip fracture trauma. Behandling af osteoporose, der er forbundet med langtids systemisk glukokortikoid therapyin post-menopausale womenin voksen menat øget risiko for fraktur. Behandling af pagets sygdom af knoglerne hos voksne.
Produkt oversigt:
Revision: 2
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002805
Autorisation dato:
2014-03-27
EMEA kode:
EMEA/H/C/002805

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zoledronsyre Teva Generics 5 mg infusionsvæske, opløsning i flasker

zoledronsyre

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du får dette lægemiddel, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, farmaceuten eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, farmaceuten eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du

får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at blive behandlet med Zoledronsyre Teva Generics

Sådan får du Zoledronsyre Teva Generics

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Zoledronsyre Teva Generics indeholder det aktive stof zoledronsyre. Det tilhører en gruppe af stoffer,

kaldet bisfosfonater, og anvendes til behandling af post-menopausale kvinder og voksne mænd med

osteoporose eller osteoporose forårsaget af behandling med steroider, og Pagets sygdom af knoglerne

hos voksne.

Osteoporose (knogleskørhed)

Osteoporose er en sygdom, hvor knoglerne bliver tyndere og svagere, og det er almindeligt hos

kvinder efter overgangsalderen (menopausen), men kan også forekomme hos mænd. I

overgangsalderen holder kvindens æggestokke op med at producere det kvindelige kønshormon

østrogen, som er med til at holde knoglerne sunde og raske. Efter overgangsalderen sker der

knogletab, og knoglerne bliver svagere og brækker lettere. Osteoporose kan også opstå hos mænd og

kvinder på grund af langtidsbrug af steroider, som kan påvirke styrken af knoglerne. Mange patienter

med osteoporose har ingen symptomer, men de har stadig risiko for knoglebrud, fordi osteoporosen

har svækket knoglerne. Nedsat niveau af cirkulerende kønshormoner, især østrogener omdannet fra

androgener spiller også en rolle i det mere gradvise knogletab, der ses hos mænd. Hos både mænd og

kvinder styrker Zoledronsyre Teva Generics knoglerne og mindsker derfor risikoen for brud.

Zoledronsyre Teva Generics bruges også til patienter, der for nylig har brækket deres hofte ved et

mindre uheld, fx ved fald, og som derfor har risiko for yderligere knoglebrud.

Pagets sygdom

Det er normalt, at gammelt knoglevæv nedbrydes og erstattes med nyt knoglevæv. Denne proces

kaldes remodellering. Ved Pagets sygdom er knogleremodelleringen for hurtig, og nyt knoglevæv

dannes på en sygelig måde, som gør det svagere end normalt. Hvis sygdommen ikke behandles, kan

knoglerne blive deforme og smertefulde, og de kan brække. Zoledronsyre Teva Generics virker ved at

normalisere remodelleringsprocessen, sikre dannelse af normalt knoglevæv og dermed genoprette

knoglestyrken.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

2.

Det skal du vide, før du begynder at blive behandlet med Zoledronsyre Teva Generics

Følg nøje alle lægens, farmaceutens eller sundhedspersonalets instruktioner, før du anvender

Zoledronsyre Teva Generics.

Du må ikke få Zoledronsyre Teva Generics:

hvis du er allergisk over for zoledronsyre, andre bisfosfonater eller et af de øvrige

indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i punkt 6).

hvis du har hypokalcæmi (dvs. du har for lavt indhold af calcium i blodet).

hvis du har alvorlige nyreproblemer.

hvis du er gravid.

hvis du ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du får Zoledronsyre Teva Generics:

hvis du er i behandling med et andet bisfosfonat, da den kombinerede effekt af disse lægemidler

taget sammen med Zoledronsyre Teva Generics er ukendt. Dette inkluderer fx Zometa eller

Aclasta (lægemidler, der også indeholder zoledronsyre, og som anvendes til at behandle den

samme sygdom eller knogleskørhed og anden ikke-kræftsygdom i knoglerne).

hvis du har eller har haft nyreproblemer.

hvis du ikke kan tage dagligt kalktilskud.

hvis du har fået fjernet en eller flere af biskjoldbruskkirtlerne på halsen ved en operation.

hvis du har fået fjernet dele af tarmen.

Før du bliver behandlet med Zoledronsyre Teva Generics, skal du fortælle din læge, hvis du har (eller

har haft) smerte, hævelse eller følelsesløshed i dine gummer, din kæbe eller begge steder, hvis din

kæbe føles tung, eller hvis du har mistet en tand. Før du skal have tandbehandling eller gennemgå oral

kirurgi, skal du fortælle din tandlæge, at du er i behandling med Zoledronsyre Teva Generics.

Overvågning

Din læge bør tage en blodprøve for at kontrollere din nyrefunktion (kreatininniveau) før hver

Zoledronsyre Teva Generics-dosis. Det er vigtigt, at du drikker mindst 2 glas væske (fx vand) inden

for et par timer før behandling med Zoledronsyre Teva Generics, som anvist af sundhedspersonalet.

Børn og unge

Zoledronsyre Teva Generics frarådes til personer under 18 år, da brug af Zoledronsyre Teva Generics

til børn og unge ikke er undersøgt.

Brug af anden medicin sammen med Zoledronsyre Teva Generics

Fortæl altid lægen, farmaceuten eller sundhedspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort

det for nylig.

Det er især vigtigt, at lægen har kendskab til al den medicin du bruger, specielt hvis du bruger anden

medicin, som man ved, kan skade nyrerne (fx aminoglykosider) eller diuretika (”vanddrivende

midler”), der kan forårsage dehydrering.

Graviditet og amning

Du må ikke få Zoledronsyre Teva Generics, hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er

gravid, eller planlægger at blive gravid.

Spørg din læge, farmaceuten eller sundhedspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik og arbejdssikkerhed

Zoledronsyre Teva Generics har ingen eller kun ubetydelig indvirkning på evnen til at køre bil og

betjene maskiner. Hvis du føler dig svimmel, mens du tager Zoledronsyre Teva Generics, må du ikke

køre bil eller betjene maskiner, før du har det bedre.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Zoledronsyre Teva Generics indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 100 ml, det vil sige er praktisk

taget "natriumfrit".

3.

Sådan får du Zoledronsyre Teva Generics

Følg nøje alle instruktioner, du får af lægen eller sygeplejersken. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

sygeplejersken.

Osteoporose

Den sædvanlige dosis er 5 mg, der gives som én infusion pr. år i en vene af din læge eller

sygeplejerske. Infusionen vil vare mindst 15 minutter.

Hvis du for nylig har brækket din hofte, anbefales det at Zoledronsyre Teva Generics gives to eller

flere uger efter din hofteoperation.

Det er vigtigt, at du tager tilskud af calcium og D-vitamin (fx tabletter) efter lægens anvisninger.

For osteoporose virker Zoledronsyre Teva Generics i 1 år. Din læge vil fortælle dig, hvornår du skal

komme tilbage og få din næste dosis.

Pagets sygdom

Den sædvanlige dosis er 5 mg, som indgives af din læge eller sygeplejerske som en infusion i en vene.

Infusionen vil vare mindst 15 minutter. Zoledronsyre Teva Generics kan virke i mere end et år, og din

læge vil fortælle dig, om du skal behandles igen.

Din læge kan råde dig til at tage et tilskud af calcium og D-vitamin (fx tabletter) i mindst de første ti

dage, efter du har fået Zoledronsyre Teva Generics. Det er vigtigt, at du følger dette råd nøje, så

mængden af calcium i blodet ikke bliver for lav i perioden efter infusionen. Din læge vil fortælle dig

om de symptomer, som forbindes med hypokalcæmi (for lavt indhold af calcium i blodet).

Brug af Zoledronsyre Teva Generics sammen med mad og drikke

Sørg for at drikke tilstrækkelig væske (mindst 1 eller 2 glas) før og efter behandling med

Zoledronsyre Teva Generics, som din læge har fortalt dig. Det vil hjælpe dig med at undgå væsketab.

Dette er specielt vigtigt for patienter, der tager diuretika (”vandrivende”) og for ældre patienter.

Du kan spise normalt den dag, du får behandling med Zoledronsyre Teva Generics.

Hvis du har glemt en dosis Zoledronsyre Teva Generics

Kontakt din læge eller dit hospital så hurtigt som muligt for at få en ny tid.

Før Zoledronsyre Teva Generics-behandlingen stoppes

Hvis du overvejer at stoppe Zoledronsyre Teva Generics-behandlingen, bedes du gå til din næste tid

og drøfte det med lægen. Din læge vil vejlede dig og beslutte, hvor længe du skal behandles med

Zoledronsyre Teva Generics.

Spørg lægen, farmaceuten eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Det er meget almindeligt, at der ses bivirkninger efter den første infusion (ses hos flere end 30 % af

patienterne), mens det er mindre almindeligt efter de efterfølgende infusioner. Størstedelen af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

bivirkningerne, såsom feber og kulderystelser, smerter i muskler eller led og hovedpine, opstår inden

for de første tre dage efter en dosis Zoledronsyre Teva Generics. Symptomerne er almindeligvis milde

til moderate og forsvinder inden for tre dage. Din læge kan anbefale mild smertestillende medicin som

ibuprofen eller paracetamol for at mindske disse bivirkninger. Risikoen for at få disse bivirkninger

aftager ved de efterfølgende doser Zoledronsyre Teva Generics.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Uregelmæssig hjerterytme (puls), kaldet atrieflimren, er set hos patienter behandlet med Zoledronsyre

Teva Generics for post-menopausal osteoporose. Det er på nuværende tidspunkt uklart, om

Zoledronsyre Teva Generics forårsager denne uregelmæssige hjerterytme, men du skal kontakte din

læge, hvis du oplever sådanne symptomer, efter du har fået Zoledronsyre Teva Generics.

Hævelse og/eller smerte ved infusionsstedet kan forekomme.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Hudreaktioner som fx rødme.

Hævelse omkring øjnene, røde øjne, øjensmerter og øjenkløe eller lysfølsomme øjne.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

Smerter i mund, tænder og kæbe, hævelse eller sår inden i munden, følelsesløshed eller en følelse af

tunghed i kæben, eller løsnen af en tand. Dette kan være tegn på knogleskade i kæben (osteonekrose).

Kontakt straks din tandlæge, hvis du oplever sådanne symptomer.

Nyreproblemer (fx nedsat mængde urin) kan forekomme. Din læge bør tage en blodprøve for at

kontrollere din nyrefunktion før hver Zoledronsyre Teva Generics-dosis. Det er vigtigt, at du drikker

mindst 2 glas væske (fx vand), inden for et par timer før behandling med Zoledronsyre Teva Generics,

som anvist af sundhedspersonalet.

Hvis du oplever nogen af ovenstående bivirkninger, skal du straks kontakte din læge.

Zoledronsyre Teva Generics kan også give andre bivirkninger

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Feber.

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Hovedpine, svimmelhed, kvalme, opkastninger, diarré, muskelsmerter, knogle- og/eller ledsmerter,

smerter i ryg, arme eller ben, influenzalignende symptomer (fx træthed, kuldegysninger, led- og

muskelsmerter), kuldegysninger, følelse af træthed og manglende interesse, svækkelse, smerter,

sygdomsfølelse.

Hos patienter med Pagets sygdom, er symptomer på grund af lavt calciumindhold i blodet, fx

muskelkramper, følelsesløshed eller en snurrende fornemmelse især omkring munden blevet

rapporteret.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Influenza, øvre luftvejsinfektioner, nedsat antal røde blodlegemer, appetitløshed, søvnløshed,

søvnighed, hvilket kan medføre nedsat opmærksomhed, prikkende følelse eller følelsesløshed,

ekstrem træthed, rysten, midlertidig tab af bevidsthed, øjeninfektion eller irritation eller betændelse

med smerter og rødme, følelse af snurren, forhøjet blodtryk, rødme, hoste, åndenød, maveproblemer,

mavesmerter, forstoppelse, mundtørhed, halsbrand, hududslæt, voldsom svedtendens, kløe, rødmen af

huden, smerter i nakken, stivhed i muskler, knogler og/eller led, hævede led, muskelkramper,

skuldersmerter, smerter i brystmuskler og brystkasse, betændelse i led, muskelsvaghed, unormal

nyrefunktionstest, hyppig vandladning, hævede hænder, ankler eller fødder, tørst, tandpine,

smagsforstyrrelser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Usædvanlige brud på lårbensknoglen, primært hos patienter i langtidsbehandling for osteoporose, kan

forekomme i sjældne tilfælde. Kontakt lægen, hvis du får smerter, svaghed eller ubehag i låret, hoften

eller lysken, idet det kan være tidlige tegn på et muligt brud på lårbensknoglen.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Alvorlige allergiske reaktioner inklusive svimmelhed og vejrtrækningsbesvær, hævelse hovedsageligt

af ansigt og hals, lavt blodtryk, dehydrering sekundært til symptomer som feber, opkastning og diarré

efter behandlingen.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulig bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Lægen, apoteket eller sygeplejersken ved, hvordan Zoledronsyre Teva Generics skal opbevares

korrekt.

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og flaskens etiket efter

udløbsdatoen. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Den uåbnede flaske kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Efter åbning er kemisk og fysisk stabilitet påvist i 24 timer ved 2-8°C og 25°C. Ud fra et

mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes straks. Hvis produktet ikke anvendes straks,

er opbevaringstid og -forhold før brug brugerens ansvar og er normalt ikke mere end 24 timer

ved 2°-8°C. Lad den afkølede opløsning få stuetemperatur før administration.

Brug ikke dette lægemiddel, hvis du bemærker misfarvning eller partikler i opløsningen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zoledronsyre Teva Generics indeholder:

Aktivt stof: zoledronsyre. En flaske indeholder 5 mg vandfri zoledronsyre (som monohydrat).

En ml opløsning indeholder 0,05 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, natriumcitrat og vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Zoledronsyre Teva Generics er en klar, farveløs væske til infusion. Den leveres i gennemsigtige

plastikflasker. Hver flaske indeholder 100 ml opløsning. Den leveres i pakningsstørrelser med 1, 5

eller 10. Pakningsstørrelserne med 5 og 10 leveres kun i multipakninger med 5 eller 10 pakker, der

hver indeholder 1 flaske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Holland

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Fremstiller

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82

2100 Gödöllő

Ungarn

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V.

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium S.A.

Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Drugsales Ltd

Τel: +356 21 419 070/1/2

Deutschland

Teva GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti

filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzenimittel

Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97007-0

España

Teva Pharma S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628 500

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

INFORMATION TIL SUNDHEDSPERSONALET

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale:

Tilberedelse og administration af Zoledronsyre Teva Generics:

Zoledronsyre Teva Generics 5 mg infusionsvæske, opløsning er klar til brug.

Kun til engangsbrug. Ubrugt opløsning skal kasseres. Kun en klar opløsning, fri for partikler og

misfarvning må benyttes. Zoledronsyre Teva Generics må ikke blandes eller gives intravenøst med

andre lægemidler og skal gives gennem en separat infusionsslange med en konstant

infusionshastighed. Infusionstiden må ikke være mindre end 15 minutter. Zoledronsyre Teva Generics

må ikke komme i kontakt med calciumholdige opløsninger. Hvis opløsningen opbevares i køleskab,

skal den tempereres til stuetemperatur inden administration. Aseptiske arbejdsmetoder skal følges ved

tilberedelse af infusionen. Infusionen skal gennemføres i henhold til medicinsk standardpraksis.

Opbevaring af Zoledronsyre Teva Generics

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på karton og flaske efter udløbsdato.

Den uåbnede flaske kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Efter åbning skal præparatet bruges straks for at undgå mikrobiel forurening. Hvis præparatet

ikke bruges med det samme, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og -betingelser, som

normalt ikke vil være længere end 24 timer ved 2°C - 8°C. Opløsninger, som opbevares i

køleskab, skal have stuetemperatur før administration.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zoledronsyre Teva Generics 5 mg infusionsvæske, opløsning i poser

zoledronsyre

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du får dette lægemiddel, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, farmaceuten eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, farmaceuten eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du

får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at blive behandlet med Zoledronsyre Teva Generics

Sådan får du Zoledronsyre Teva Generics

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Zoledronsyre Teva Generics indeholder det aktive stof zoledronsyre. Det tilhører en gruppe af stoffer,

kaldet bisfosfonater, og anvendes til behandling af post-menopausale kvinder og voksne mænd med

osteoporose eller osteoporose forårsaget af behandling med steroider, og Pagets sygdom af knoglerne

hos voksne.

Osteoporose (knogleskørhed)

Osteoporose er en sygdom, hvor knoglerne bliver tyndere og svagere, og det er almindeligt hos

kvinder efter overgangsalderen (menopausen), men kan også forekomme hos mænd. I

overgangsalderen holder kvindens æggestokke op med at producere det kvindelige kønshormon

østrogen, som er med til at holde knoglerne sunde og raske. Efter overgangsalderen sker der

knogletab, og knoglerne bliver svagere og brækker lettere. Osteoporose kan også opstå hos mænd og

kvinder på grund af langtidsbrug af steroider, som kan påvirke styrken af knoglerne. Mange patienter

med osteoporose har ingen symptomer, men de har stadig risiko for knoglebrud, fordi osteoporosen

har svækket knoglerne. Nedsat niveau af cirkulerende kønshormoner, især østrogener omdannet fra

androgener spiller også en rolle i det mere gradvise knogletab, der ses hos mænd. Hos både mænd og

kvinder styrker Zoledronsyre Teva Generics knoglerne og mindsker derfor risikoen for brud.

Zoledronsyre Teva Generics bruges også til patienter, der for nylig har brækket deres hofte ved et

mindre uheld, fx ved fald, og som derfor har risiko for yderligere knoglebrud.

Pagets sygdom

Det er normalt, at gammelt knoglevæv nedbrydes og erstattes med nyt knoglevæv. Denne proces

kaldes remodellering. Ved Pagets sygdom er knogleremodelleringen for hurtig, og nyt knoglevæv

dannes på en sygelig måde, som gør det svagere end normalt. Hvis sygdommen ikke behandles, kan

knoglerne blive deforme og smertefulde, og de kan brække. Zoledronsyre Teva Generics virker ved at

normalisere remodelleringsprocessen, sikre dannelse af normalt knoglevæv og dermed genoprette

knoglestyrken.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

2.

Det skal du vide, før du begynder at blive behandlet med Zoledronsyre Teva Generics

Følg nøje alle lægens, farmaceutens eller sundhedspersonalets instruktioner, før du anvender

Zoledronsyre Teva Generics.

Du må ikke få Zoledronsyre Teva Generics:

hvis du er allergisk over for zoledronsyre, andre bisfosfonater eller et af de øvrige

indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i punkt 6).

hvis du har hypokalcæmi (dvs. du har for lavt indhold af calcium i blodet).

hvis du har alvorlige nyreproblemer.

hvis du er gravid.

hvis du ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du får Zoledronsyre Teva Generics:

hvis du er i behandling med et andet bisfosfonat, da den kombinerede effekt af disse lægemidler

taget sammen med Zoledronsyre Teva Generics er ukendt. Dette inkluderer fx Zometa eller

Aclasta (lægemidler, der også indeholder zoledronsyre, og som anvendes til at behandle den

samme sygdom eller knogleskørhed og anden ikke-kræftsygdom i knoglerne).

hvis du har eller har haft nyreproblemer.

hvis du ikke kan tage dagligt kalktilskud.

hvis du har fået fjernet en eller flere af biskjoldbruskkirtlerne på halsen ved en operation.

hvis du har fået fjernet dele af tarmen.

Før du bliver behandlet med Zoledronsyre Teva Generics, skal du fortælle din læge, hvis du har (eller

har haft) smerte, hævelse eller følelsesløshed i dine gummer, din kæbe eller begge steder, hvis din

kæbe føles tung, eller hvis du har mistet en tand. Før du skal have tandbehandling eller gennemgå oral

kirurgi, skal du fortælle din tandlæge, at du er i behandling med Zoledronsyre Teva Generics.

Overvågning

Din læge bør tage en blodprøve for at kontrollere din nyrefunktion (kreatininniveau) før hver

Zoledronsyre Teva Generics-dosis. Det er vigtigt, at du drikker mindst 2 glas væske (fx vand) inden

for et par timer før behandling med Zoledronsyre Teva Generics, som anvist af sundhedspersonalet.

Børn og unge

Zoledronsyre Teva Generics frarådes til personer under 18 år, da brug af Zoledronsyre Teva Generics

til børn og unge ikke er undersøgt.

Brug af anden medicin sammen med Zoledronsyre Teva Generics

Fortæl altid lægen, farmaceuten eller sundhedspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort

det for nylig.

Det er især vigtigt, at lægen har kendskab til al den medicin du bruger, specielt hvis du bruger anden

medicin, som man ved, kan skade nyrerne (fx aminoglykosider) eller diuretika (”vanddrivende

midler”), der kan forårsage dehydrering.

Graviditet og amning

Du må ikke få Zoledronsyre Teva Generics, hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er

gravid, eller planlægger at blive gravid.

Spørg din læge, farmaceuten eller sundhedspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik og arbejdssikkerhed

Zoledronsyre Teva Generics har ingen eller kun ubetydelig indvirkning på evnen til at køre bil og

betjene maskiner. Hvis du føler dig svimmel, mens du tager Zoledronsyre Teva Generics, må du ikke

køre bil eller betjene maskiner, før du har det bedre.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Zoledronsyre Teva Generics indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 100 ml, det vil sige er praktisk

taget "natriumfrit".

3.

Sådan får du Zoledronsyre Teva Generics

Følg nøje alle instruktioner, du får af lægen eller sygeplejersken. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

sygeplejersken.

Osteoporose

Den sædvanlige dosis er 5 mg, der gives som én infusion pr. år i en vene af din læge eller

sygeplejerske. Infusionen vil vare mindst 15 minutter.

Hvis du for nylig har brækket din hofte, anbefales det at Zoledronsyre Teva Generics gives to eller

flere uger efter din hofteoperation.

Det er vigtigt, at du tager tilskud af calcium og D-vitamin (fx tabletter) efter lægens anvisninger.

For osteoporose virker Zoledronsyre Teva Generics i 1 år. Din læge vil fortælle dig, hvornår du skal

komme tilbage og få din næste dosis.

Pagets sygdom

Den sædvanlige dosis er 5 mg, som indgives af din læge eller sygeplejerske som en infusion i en vene.

Infusionen vil vare mindst 15 minutter. Zoledronsyre Teva Generics kan virke i mere end et år, og din

læge vil fortælle dig, om du skal behandles igen.

Din læge kan råde dig til at tage et tilskud af calcium og D-vitamin (fx tabletter) i mindst de første ti

dage, efter du har fået Zoledronsyre Teva Generics. Det er vigtigt, at du følger dette råd nøje, så

mængden af calcium i blodet ikke bliver for lav i perioden efter infusionen. Din læge vil fortælle dig

om de symptomer, som forbindes med hypokalcæmi (for lavt indhold af calcium i blodet).

Brug af Zoledronsyre Teva Generics sammen med mad og drikke

Sørg for at drikke tilstrækkelig væske (mindst 1 eller 2 glas) før og efter behandling med

Zoledronsyre Teva Generics, som din læge har fortalt dig. Det vil hjælpe dig med at undgå væsketab.

Dette er specielt vigtigt for patienter, der tager diuretika (”vandrivende”) og for ældre patienter.

Du kan spise normalt den dag, du får behandling med Zoledronsyre Teva Generics.

Hvis du har glemt en dosis Zoledronsyre Teva Generics

Kontakt din læge eller dit hospital så hurtigt som muligt for at få en ny tid.

Før Zoledronsyre Teva Generics-behandlingen stoppes

Hvis du overvejer at stoppe Zoledronsyre Teva Generics-behandlingen, bedes du gå til din næste tid

og drøfte det med lægen. Din læge vil vejlede dig og beslutte, hvor længe du skal behandles med

Zoledronsyre Teva Generics.

Spørg lægen, farmaceuten eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Det er meget almindeligt, at der ses bivirkninger efter den første infusion (ses hos flere end 30 % af

patienterne), mens det er mindre almindeligt efter de efterfølgende infusioner. Størstedelen af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

bivirkningerne, såsom feber og kulderystelser, smerter i muskler eller led og hovedpine, opstår inden

for de første tre dage efter en dosis Zoledronsyre Teva Generics. Symptomerne er almindeligvis milde

til moderate og forsvinder inden for tre dage. Din læge kan anbefale mild smertestillende medicin som

ibuprofen eller paracetamol for at mindske disse bivirkninger. Risikoen for at få disse bivirkninger

aftager ved de efterfølgende doser Zoledronsyre Teva Generics.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Uregelmæssig hjerterytme (puls), kaldet atrieflimren, er set hos patienter behandlet med Zoledronsyre

Teva Generics for post-menopausal osteoporose. Det er på nuværende tidspunkt uklart, om

Zoledronsyre Teva Generics forårsager denne uregelmæssige hjerterytme, men du skal kontakte din

læge, hvis du oplever sådanne symptomer, efter du har fået Zoledronsyre Teva Generics.

Hævelse og/eller smerte ved infusionsstedet kan forekomme.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Hudreaktioner som fx rødme.

Hævelse omkring øjnene, røde øjne, øjensmerter og øjenkløe eller lysfølsomme øjne.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

Smerter i mund, tænder og kæbe, hævelse eller sår inden i munden, følelsesløshed eller en følelse af

tunghed i kæben, eller løsnen af en tand. Dette kan være tegn på knogleskade i kæben (osteonekrose).

Kontakt straks din tandlæge, hvis du oplever sådanne symptomer.

Nyreproblemer (fx nedsat mængde urin) kan forekomme. Din læge bør tage en blodprøve for at

kontrollere din nyrefunktion før hver Zoledronsyre Teva Generics-dosis. Det er vigtigt, at du drikker

mindst 2 glas væske (fx vand), inden for et par timer før behandling med Zoledronsyre Teva Generics,

som anvist af sundhedspersonalet.

Hvis du oplever nogen af ovenstående bivirkninger, skal du straks kontakte din læge.

Zoledronsyre Teva Generics kan også give andre bivirkninger

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Feber.

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Hovedpine, svimmelhed, kvalme, opkastninger, diarré, muskelsmerter, knogle- og/eller ledsmerter,

smerter i ryg, arme eller ben, influenzalignende symptomer (fx træthed, kuldegysninger, led- og

muskelsmerter), kuldegysninger, følelse af træthed og manglende interesse, svækkelse, smerter,

sygdomsfølelse.

Hos patienter med Pagets sygdom, er symptomer på grund af lavt calciumindhold i blodet, fx

muskelkramper, følelsesløshed eller en snurrende fornemmelse især omkring munden blevet

rapporteret.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Influenza, øvre luftvejsinfektioner, nedsat antal røde blodlegemer, appetitløshed, søvnløshed,

søvnighed, hvilket kan medføre nedsat opmærksomhed, prikkende følelse eller følelsesløshed,

ekstrem træthed, rysten, midlertidig tab af bevidsthed, øjeninfektion eller irritation eller betændelse

med smerter og rødme, følelse af snurren, forhøjet blodtryk, rødme, hoste, åndenød, maveproblemer,

mavesmerter, forstoppelse, mundtørhed, halsbrand, hududslæt, voldsom svedtendens, kløe, rødmen af

huden, smerter i nakken, stivhed i muskler, knogler og/eller led, hævede led, muskelkramper,

skuldersmerter, smerter i brystmuskler og brystkasse, betændelse i led, muskelsvaghed, unormal

nyrefunktionstest, hyppig vandladning, hævede hænder, ankler eller fødder, tørst, tandpine,

smagsforstyrrelser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Usædvanlige brud på lårbensknoglen, primært hos patienter i langtidsbehandling for osteoporose, kan

forekomme i sjældne tilfælde. Kontakt lægen, hvis du får smerter, svaghed eller ubehag i låret, hoften

eller lysken, idet det kan være tidlige tegn på et muligt brud på lårbensknoglen.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Alvorlige allergiske reaktioner inklusive svimmelhed og vejrtrækningsbesvær, hævelse hovedsageligt

af ansigt og hals, lavt blodtryk, dehydrering sekundært til symptomer som feber, opkastning og diarré

efter behandlingen.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulig bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Lægen, apoteket eller sygeplejersken ved, hvordan Zoledronsyre Teva Generics skal opbevares

korrekt.

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og flaskens etiket efter

udløbsdatoen. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares ved temperaturer under 30°C.

Efter åbning er kemisk og fysisk stabilitet påvist i 24 timer ved 2-8°C og 25°C. Ud fra et

mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes straks. Hvis produktet ikke anvendes straks,

er opbevaringstid og -forhold før brug brugerens ansvar og er normalt ikke mere end 24 timer

ved 2°-8°C. Lad den afkølede opløsning få stuetemperatur før administration.

Brug ikke dette lægemiddel, hvis du bemærker misfarvning eller partikler i opløsningen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zoledronsyre Teva Generics indeholder:

Aktivt stof: zoledronsyre. En pose indeholder 5 mg vandfri zoledronsyre (som monohydrat).

En ml opløsning indeholder 0,05 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, natriumcitrat og vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Zoledronsyre Teva Generics er en klar, farveløs væske til infusion. Den leveres i en foliepose af

polyolefin/styren-ethylen-butylen (SEB) i en folieyderpose. Hver pose indeholder 100 ml opløsning.

Den leveres i multipakninger bestående af 5 eller 10 poser.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Holland

Fremstiller

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82

2100 Gödöllő

Ungarn

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V.

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium S.A.

Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Drugsales Ltd

Τel: +356 21 419 070/1/2

Deutschland

Teva GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti

filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzenimittel

Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97007-0

España

Teva Pharma S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628 500

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

INFORMATION TIL SUNDHEDSPERSONALET

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale:

Tilberedelse og administration af Zoledronsyre Teva Generics i poser:

Zoledronsyre Teva Generics 5 mg infusionsvæske, opløsning i poser er klar til brug.

Kun til engangsbrug. Ubrugt opløsning skal kasseres. Kun en klar opløsning, fri for partikler og

misfarvning må benyttes. Zoledronsyre Teva Generics må ikke blandes eller gives intravenøst med

andre lægemidler og skal gives gennem en separat infusionsslange med en konstant

infusionshastighed. Infusionstiden må ikke være mindre end 15 minutter. Zoledronsyre Teva Generics

må ikke komme i kontakt med calciumholdige opløsninger. Hvis opløsningen opbevares i køleskab,

skal den tempereres til stuetemperatur inden administration. Aseptiske arbejdsmetoder skal følges ved

tilberedelse af infusionen. Infusionen skal gennemføres i henhold til medicinsk standardpraksis.

Opbevaring af Zoledronsyre Teva Generics

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på karton og flaske efter udløbsdato.

Må ikke opbevares ved temperaturer under 30°C.

Efter åbning skal præparatet bruges straks for at undgå mikrobiel forurening. Hvis præparatet

ikke bruges med det samme, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og -betingelser, som

normalt ikke vil være længere end 24 timer ved 2°C - 8°C. Opløsninger, som opbevares i

køleskab, skal have stuetemperatur før administration.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre Teva Generics 5 mg infusionsvæske, opløsning i flasker.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver flaske indeholder 5 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Hver ml af infusionsvæsken indeholder 0,05 mg vandfri zoledronsyre (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning.

Klar og farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af osteoporose

hos postmenopausale kvinder

hos voksne mænd

med øget risiko for knoglebrud, inklusive personer med en nylig lavenergi-hoftefraktur.

Behandling af osteoporose i forbindelse med længerevarende systemisk glukokortikoidbehandling

hos postmenopausale kvinder

hos voksne mænd

med øget risiko for fraktur.

Behandling af Pagets sygdom af knoglerne hos voksne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Patienter skal være passende hydreret før administration af Zoledronsyre Teva Generics. Dette gælder

specielt for ældre patienter og for patienter, som er i behandling med diuretika.

Det anbefales at indtage tilstrækkeligt med calcium og D-vitamin i forbindelse med administration af

Zoledronsyre Teva Generics.

Osteoporose

Til behandling af postmenopausal osteoporose, osteoporose hos mænd og behandling af osteoporose i

forbindelse med længerevarende systemisk glukokortikoidbehandling er den anbefalede dosis en

enkelt intravenøs infusion af 5 mg zoledronsyre administreret en gang om året.

Den optimale varighed af bisfosfonatbehandling af osteoporose er ikke fastlagt. Behovet for fortsat

behandling skal revurderes regelmæssigt, baseret på fordele og mulige risici af zoledronsyre for den

enkelte patient, især efter anvendelse i 5 år eller mere.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hos patienter med nylig lavenergi-hoftefraktur anbefales det at administrere zoledronsyre-infusion i

mindst to uger efter hoftefrakturhelingen (se pkt. 5.1). Det anbefales at give en støddosis D-vitamin på

50.000 til 125.000 IE oralt eller intramuskulært før den første zoledronsyre-infusion hos patienter med

en nylig lavenergi-hoftefraktur.

Pagets sygdom

Til behandling af Pagets sygdom bør zoledronsyre kun ordineres af læger med erfaring i behandlingen

af Pagets sygdom af knoglerne. Den anbefalede dosis er en enkelt intravenøs infusion af 5 mg

zoledronsyre. Det tilrådes kraftigt hos patienter med Pagets sygdom at sikre et tilstrækkeligt

calciumtilskud svarende til mindst 500 mg calcium to gange daglig, i mindst 10 dage efter

administration af zoledronsyre (se pkt. 4.4).

Efterbehandling af Pagets sygdom: Efter den første behandling med zoledronsyre ved Pagets sygdom

er der observeret en længerevarende periode med remission hos responderende patienter.

Efterbehandling gives som en ekstra intravenøs infusion af 5 mg zoledronsyre efter et interval på 1 år

eller længere fra den første behandling til patienter, som har tilbagefald. Der er begrænsede

tilgængelige data om efterbehandling af Pagets sygdom (se pkt. 5.1).

Særlig populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Zoledronsyre er kontraindiceret til patienter med kreatininclearance < 35 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med kreatininclearance ≥ 35 ml/min.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2)

Ældre (≥ 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig, da biotilgængelighed, fordeling og elimination var ens hos ældre

patienter og yngre forsøgspersoner.

Pædiatrisk population

Zoledronsyres sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Zoledronsyre (5 mg i 100 ml infusionsklar opløsning) administreres via en separat infusionsslange og

ved en konstant infusionshastighed. Infusionstiden må ikke være mindre end 15 minutter. For

information angående infusion af zoledronsyre, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre bisfosfonater eller over for et eller flere

af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Hypokalcæmi (se pkt. 4.4).

Svært nedsat nyrefunktion med kreatininclearance < 35 ml/min (se pkt. 4.4).

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrefunktion

Anvendelse af zoledronsyre til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 35 ml/min) er kontraindiceret grundet en øget risiko for nyresvigt hos denne population.

Nedsat nyrefunktion er observeret efter administration af zoledronsyre (se pkt. 4.8), specielt hos

patienter med eksisterende nedsat nyrefunktion eller andre risici såsom fremskreden alder, samtidig

anvendelse af nefrotoksiske lægemidler, samtidig dialysebehandling (se pkt. 4.5) eller dehydrering

som følge af behandling med zoledronsyre. Nedsat nyrefunktion er blevet observeret hos patienter

efter en enkelt administration. Dialysekrævende nyresvigt eller letale tilfælde er i sjældne tilfælde

opstået hos patienter med underliggende nyresygdom eller med en af risikofaktorerne beskrevet

ovenfor.

Følgende forholdsregler bør tages for at minimere risikoen for nyrerelaterede bivirkninger:

Før hver zoledronsyre-dosis bør kreatininclearance beregnes på basis af den faktiske

legemsvægt ved at bruge Cockcroft-Gault formlen.

Forbigående øgning i serumkreatinin kan være højere hos patienter med underliggende

nyresygdom.

Monitorering af serumkreatinin bør overvejes hos risikopatienter.

Zoledronsyre bør anvendes med forsigtighed, når det anvendes samtidigt med andre

lægemidler, som kan påvirke nyrefunktionen (se pkt. 4.5).

Patienter, specielt ældre patienter og patienter i behandling med diuretika, bør være passende

hydreret forud for behandling med zoledronsyre.

En enkelt dosis zoledronsyre bør ikke overstige 5 mg, og infusionsvarigheden bør være mindst

15 minutter (se pkt. 4.2).

Hypokalcæmi

Eksisterende hypokalcæmi skal behandles med tilstrækkelig indgivelse af calcium og D-vitamin, før

behandling med zoledronsyre initieres (se pkt. 4.3). Andre forstyrrelser af mineralmetabolismen skal

ligeledes behandles effektivt (fx hypoparathyroidisme, intestinal calciummalabsorption). Lægen bør

overveje klinisk monitorering for disse patienter.

Forhøjet knogleomsætning er karakteristisk for Pagets sygdom af knoglerne. På grund af

zoledronsyres hurtige effekt på kongleomsætningen kan der udvikles forbigående hypokalcæmi, til

tider symptomatisk og almindeligvis maksimal inden for de første 10 dage efter infusion af

zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Det anbefales at indtage tilstrækkeligt med calcium og D-vitamin i forbindelse med administration af

zoledronsyre. Yderligere tilrådes det kraftigt hos patienter med Pagets sygdom at sikre et

tilstrækkeligt calciumtilskud svarende til mindst 500 mg calcium to gange daglig i mindst 10 dage

efter administration af zoledronsyre (se pkt. 4.2).

Patienterne bør informeres om symptomer på hypokalcæmi og få passende klinisk monitorering i

risikoperioden. Måling af serum calcium inden infusion med zoledronsyre er anbefalet hos patienter

med Pagets sygdom.

Alvorlig og til tider inhabiliterende knogle-, led- og/eller muskelsmerter er sjældent blevet rapporteret

hos patienter behandlet med bisfosfonater, herunder zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Osteonekrose af kæberne

Osteonekrose af kæberne er blevet rapporteret hos patienter behandlet med zoledronsyre. Mange af de

rapporterede tilfælde har været i forbindelse med tandoperationer, så som udtrækning af en tand. Et

tandeftersyn med passende forebyggende tandbehandling bør overvejes før behandling med

bisfosfonater hos patienter med flere samtidige risikofaktorer (fx cancer, kemoterapi, anti-angiogene

lægemidler, kortikosteroider, dårlig mundhygiejne). Under behandling bør disse patienter om muligt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

undgå invasiv tandbehandling. For patienter, som udvikler osteonekrose i kæberne under behandling

med bisfosfonater, kan tandoperationer forværre disse forhold. For patienter med behov for

tandoperationer er der ingen tilgængelige data, der viser, om stop af behandling med bisfosfonater

reducerer risikoen for osteonekrose i kæben. Den behandlende læges kliniske bedømmelse bør

bestemme behandlingsplanen for den enkelte patient baseret på en individuel benefit/risk-vurdering.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer ved bisfosfonatbehandling,

primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke

frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det

suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle

patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af

stressfrakturer, uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte

bilaterale. Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med

bisfosfonater, og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er

også blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisfosfonat hos patienter med mistanke om

atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel

benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under

bisfosfonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en

ufuldstændig femurfraktur.

Generelt

Andre produkter, der indeholder zoledronsyre som aktivt stof, fås til onkologiindikationer. Patienter,

der behandles med Zoledronsyre Teva Generics, bør ikke behandles med sådanne produkter eller

andre bisfosfonater samtidig, da den kombinerede effekt af disse lægemidler er ukendt.

Incidensen af post-dosis-symptomer, der opstår inden for de første tre dage efter administration af

Zoledronsyre Teva Generics, kan reduceres ved at administrere paracetamol eller ibuprofen kort efter

administration af Zoledronsyre Teva Generics.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 100 ml, dvs. det er praktisk

taget ”natriumfrit”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med andre lægemidler. Zoledronsyre metaboliseres ikke

systemisk og påvirker ikke de humane cytokrom P450 enzymer

in vitro

(se pkt. 5.2). Zoledronsyre

bindes ikke mærkbart til plasmaproteiner (cirka 43-55 % bundet), og interaktioner med stærkt

proteinbundende stoffer på grund af fortrængning, er derfor usandsynlig.

Zoledronsyre elimineres via nyrerne. Forsigtighed tilrådes når zoledronsyre administreres samtidig

med lægemidler, der har en signifikant indvirkning på nyrefunktionen (fx aminoglykosider eller

diuretika, som kan forårsage dehydrering) (se pkt. 4.4).

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan den systemiske virkning af samtidigt indgivne lægemidler,

der primært udskilles via nyrerne, øges.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Zoledronsyre er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Der foreligger ikke tilstrækkelige data

om brugen af zoledronsyre hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet

inklusive malformationer (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Amning

Zoledronsyre er kontraindiceret til ammende kvinder (se pkt. 4.3). Det vides ikke, om zoledronsyre

udskilles i human mælk.

Kvinder i den fertile alder

Zoledronsyre anbefales ikke til kvinder i den fertile alder.

Fertilitet

Det blev vurderet, om zoledronsyre havde potentielle bivirkninger i rotter, der påvirkede fertiliteten

hos den parenterale generation og F1-generationen. Dette resulterede i unormalt store farmakologiske

effekter, som blev vurderet til at være relateret til lægemidlets hæmning af mobiliseringen af calcium i

knoglerne, hvilket resulterede i periparturient hypokalcæmi, en klasseeffekt for bisfosfonater, dystocia

og afslutning af studiet før tid. Derfor forhindrede disse resultater bestemmelse af zoledronsyres

definitive effekt på fertilitet i mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Zoledronsyre Teva Generics påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Bivirkninger, såsom svimmelhed, kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner; der er dog ikke foretaget undersøgelser af denne virkning med zoledronsyre.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den overordnede procentdel af patienter, som oplevede bivirkninger, var henholdsvis 44,7 %, 16,7 %

og 10,2 % efter første, anden og tredje infusion. Incidensen af individuelle bivirkninger efter første

infusion var: Feber (17,1 %), muskelsmerter (7,8 %), influenzalignende symptomer (6,7 %),

ledsmerter (4,8 %) og hovedpine (5,1 %). Incidensen af disse bivirkninger faldt markant ved de

efterfølgende årlige doser zoledronsyre. Størstedelen af disse bivirkninger opstår inden for de første

tre dage efter administration af zoledronsyre. Størstedelen af disse bivirkninger var milde til moderate

og ophørte inden for tre dage efter bivirkningens opståen. Procentdelen af patienter, som oplevede

bivirkninger, var lavere i et mindre studie (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % efter henholdsvis den første, anden

og tredje infusion), hvor profylakse mod bivirkninger blev anvendt.

I HORIZON – Betydningsfuld Fraktur Studie [PFT

(se pkt. 5.1) var den generelle forekomst af

atrieflimren 2,5 % (96 ud af 3.852) og 1,9 % (75 ud af 3.852) hos patienter, som fik henholdsvis

zoledronsyre og placebo. Frekvensen af atrieflimren som alvorlig utilsigtet hændelse var øget hos

patienter i behandling med zoledronsyre (1,3 %) (51 ud af 3.862) sammenlignet med patienter som

modtog placebo (0,6 %) (22 ud af 3.852) Mekanismen bag den øgede forekomst af atrieflimren er

ukendt. I osteoporoseforsøget (PFT, HORIZON – Tilbagevendende Fraktur Studie [RFT] var den

samlede incidens for atrieflimren sammenlignelig for zoledronsyre (2,6 %) og placebo (2,1 %). For

alvorlige bivirkninger af atrieflimren var den samlede incidens 1,3 % for zoledronsyre og 0,8 % for

placebo.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne i tabel 1 er anført i henhold til MedDRA organklassificering og frekvens.

Frekvenserne er defineret ved brug af følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Influenza, nasofaryngit

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Anæmi

Immunsystemet

Ikke kendt**

Hypersensitivitetsreaktioner inklusive

sjældne tilfælde af bronkokonstriktion,

urticaria og angioødem og meget sjældne

tilfælde af anafylaktisk reaktion/shock

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypokalcæmi*

Ikke almindelig

Anoreksi, nedsat appetit

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Ikke almindelig

Letargi, paræstesi, somnolens

(søvnlignende bevidsthedssvækkelse),

tremor, synkope, dysgeusi

Øjne

Almindelig

Okulær hyperæmi

Ikke almindelig

Konjunktivit, øjensmerter

Sjælden

Uveit, episklerit, irit

Ikke kendt**

Sklerit og orbital inflammation

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Atrieflimren

Ikke almindelig

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Forhøjet blodtryk, rødmen

Ikke kendt**

Hypotension (nogle af patienterne havde

underliggende risikofaktorer)

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Hoste, dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, opkastning, diarré

Ikke almindelig

Dyspepsi, øvre mavesmerter,

mavesmerter, gastroøsofageal

reflukssygdom, forstoppelse, mundtørhed,

øsofagit, tandpine, gastrit

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Udslæt, hyperhidrose, pruritus, erytem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsmerter, ledsmerter,

knoglesmerter, rygsmerter,

ekstremitetssmerter

Ikke almindelig

Nakkesmerter, stivhed i bevægeapparatet,

hævelse af led, muskelkramper,

skuldersmerter, muskuloskeletale smerter

i brystregionen, muskuloskeletale smerter,

ledstivhed, artrit, muskelsvækkelse

Sjælden

Atypiske subtrokantære og diafyseale

femurfrakturer† (bisfosfonat klasseeffekt)

Ikke kendt**

Kæbeosteonekrose (se pkt. 4.4 og 4.8

Klasseeffekter)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Serumkreatinin øget, pollakisuri,

proteinuri

Ikke kendt**

Nedsat nyrefunktion. Sjældne tilfælde af

dialysekrævende nyresvigt og sjældne

tilfælde med letal udgang er rapporteret

hos patienter med forudeksisterende

nedsat nyrefunktion eller andre

risikofaktorer som fremskreden alder,

samtidig anvendelse af nefrotoksiske

lægemidler, samtidig anvendelse af

diuretika eller dehydrering efter

behandlingen med Zoledronsyre Teva

Generics (se pkt. 4.4 og 4.8

Klasseeffekter)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Feber

Almindelig

Influenzalignende symptomer,

kulderystelser, træthed, asteni, smerter,

utilpashed, reaktioner på infusionsstedet

Ikke almindelig

Perifert ødem, tørst, akut-fase reaktion,

ikke-kardielle brystsmerter

Ikke kendt**

Dehydrering sekundært til symptomer

som feber, opkastning og diarré efter

behandlingen.

Undersøgelser

Almindelig

Stigning i C-reaktivt protein

Ikke almindelig

Nedsat calcium i blodet

Observeret i patienter, der samtidigt tager glukokortikoider.

Kun almindelig ved Pagets sygdom.

Baseret på post-marketing rapporter. Frekvens kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data.

Set efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Klasseeffekter:

Nedsat nyrefunktion

Zoledronsyre er associeret med nedsat nyrefunktion manifesteret som en forringelse af nyrefunktionen

(dvs. øget serumkreatinin) og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Nedsat nyrefunktion er set efter

administration af zoledronsyre, specielt hos patienter med eksisterende nyreproblemer eller yderligere

risikofaktorer (fx ældre patienter, cancerpatienter i kemoterapibehandling, samtidig behandling med

nefrotoksiske lægemidler, samtidig behandling med diuretika, svær dehydrering), hvoraf de fleste

modtog en dosis på 4 mg hver 3.-4. uge, men det er set hos patienter efter en enkelt administration.

I kliniske studier om osteoporose var ændringen i kreatininclearance (målt årligt før dosering) og

incidensen af nyresvigt og nedsat nyrefunktion sammenlignelig for zoledronsyre- og

placebobehandlings-gruppen over tre år. Der sås en forbigående stigning i serumkreatinin inden for

10 dage hos 1,8 % af patienterne behandlet med zoledronsyre mod 0,8 % hos patienterne behandlet

med placebo.

Hypokalcæmi

I kliniske studier om osteoporose havde omkring 0,2 % af patienterne et betydeligt fald i

serumcalciumniveauet (mindre end 1,87 mmol/l) efter administration af zoledronsyre. Der sås ingen

symptomatiske tilfælde af hypokalcæmi.

I forsøgene med Pagets sygdom sås der hypokalcæmi hos ca. 1 % af patienterne, og det forsvandt hos

alle.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Laboratorieundersøgelser viste forbigående kalciumniveauer under den normale referenceværdi

(mindre end 2,10 mmol/l) hos 2,3 % af de zoledronsyre-behandlede patienter i et større klinisk studie

sammenlignet med 21 % af zoledronsyre-behandlede patienter i de kliniske forsøg med Pagets

sygdom. Frekvensen af hypokalcæmi var meget lavere efter de efterfølgende infusioner.

Alle patienter modtog tilstrækkeligt D-vitamin- og calciumtilskud i det postmenopausale

osteoporosestudie, forebyggelsesstudiet af kliniske frakturer efter hoftefraktur, og studierne med

Pagets sygdom (se også pkt. 4.2). I forebyggelsesstudiet for kliniske frakturer efter en nylig

hoftefraktur blev D-vitamin niveauet ikke målt rutinemæssigt, men flertallet af patienter modtog en

støddosis D-vitamin forud for administrationen af zoledronsyre (se pkt. 4.2).

Lokale reaktioner

I et større klinisk studie blev der rapporteret lokale reaktioner som rødme, hævelse og/eller smerter på

infusionsstedet (0,7 %) efter administration af zoledronsyre.

Osteonekrose af kæberne

I sjældne tilfælde er osteonekrose (primært i kæberne) blevet rapporteret overvejende hos

cancerpatienter, der er i behandling med bisfosfonater, herunder zoledronsyre. Mange af disse

patienter viste tegn på lokal infektion inklusive osteomyelitis, og størstedelen af rapporterne refererer

til cancerpatienter, som har fået trukket en tand ud eller har fået foretaget andre tandoperationer. Der

er mange veldokumenterede risikofaktorer for osteonekrose i kæberne inklusive cancer-diagnose,

samtidige behandlinger (fx kemoterapi, anti-angiogene lægemidler, strålebehandling, kortikosteroider)

og følgesygdomme (fx anæmi, koagulationslidelse, infektion, præ-eksisterende tandsygdomme). Det

er klogt at undgå tandoperationer, fordi helbredelsen kan blive forlænget (se pkt. 4.4). I et større

klinisk studie med 7.736 patienter er der rapporteret om osteonekrose i kæberne hos en patient

behandlet med zoledronsyre og en patient behandlet med placebo. I begge tilfælde er det forsvundet.

Atypiske frakturer på femur

Efter dette lægemiddel kom på markedet er følgende reaktioner blevet rapporteret (sjælden

hyppighed): atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (en klasseeffekt for bisfosfonater).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset klinisk erfaring med akut overdosering. Patienter, som har fået højere doser end de

anbefalede, bør derfor overvåges nøje. I tilfælde af klinisk signifikant hypokalcæmi kan tilstanden

reverseres ved supplerende oral calcium og/eller intravenøs infusion af calciumglukonat.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler til behandling af knoglesygdomme, bisfosfonater,

ATC-kode: M05BA08

Virkningsmekanisme

Zoledronsyre tilhører gruppen af nitrogenholdige bisfosfonater og virker primært på knoglerne. Det er

en inhibitor af osteoklastisk medieret knogleresorption.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Farmakodynamisk virkning

De selektive virkninger af bisfosfonater på knogler er baseret på deres høje affinitet til mineraliseret

knogle.

Zoledronsyres primære molekylære mål i osteoklasterne er enzymet farnesylpyrofosfatsyntase. Den

lange virkningsvarighed af zoledronsyre kan tilskrives høj bindingsaffinitet til det aktive site i

farnesylpyrofosfatsyntase (FPP) og dets stærke bindingsaffinitet til knoglemineral.

Forhøjede postmenopausal knogleomsætning mindskedes hurtigt ved behandling med zoledronsyre.

Laveste niveau blev nået for resorptionsmarkørerne efter 7 dage og for formationsmarkørerne efter 12

uger. Derefter stabiliseredes knoglemarkørerne inden for det præmenopausale interval. Der var ingen

progressiv reduktion af knogleomsætningsmarkørerne ved gentagen årlig dosering.

Klinisk effekt ved behandling af postmenopausal osteoporose [PFT]

Virkning og sikkerhed af zoledronsyre 5 mg en gang årligt i 3 konsekutive år er påvist hos post-

menopausale kvinder (7.736 kvinder i alderen 65-89 år) med enten: en knoglemineraltæthed (BMD)

med en t-score for lårbenshalsen ≤ -1,5, og mindst to milde eller en moderat eksisterende vertebral(e)

fraktur(er); eller en BMD T-score for lårbenshalsen ≤ -2,5 med eller uden bevis for eksisterende

vertebral (e) fraktur(er). 85 % af patienterne blev behandlet med bisfosfonat for første gang. Kvinder,

som blev evalueret for incidens af vertebrale frakturer, modtog ikke samtidig osteoporosebehandling,

hvilket var tilladt for kvinder, som bidrog til evalueringerne af hoftefrakturer og alle kliniske

frakturer. Samtidig osteoporosebehandling omfattede: calcitonin, raloxifen, tamoxifen,

hormonsubstitutionsbehandling, tibolon, men udelukkede andre bisfosfonater. Alle kvinder modtog

1.000 til 1.500 mg usammensat calcium og 400 til 1.200 IU D-vitamintilskud dagligt.

Effekt på morfometriske vertebrale frakturer

Zoledronsyre reducerede incidensen af en eller flere nye vertebrale frakturer signifikant over 3 år og

så tidligt som ved 1 år (se tabel 2).

Tabel 2

Resumé af effekt på vertebrale frakturer ved 12, 24 og 36 måneder

Resultat

Zoledrons

yre (%)

Placebo

Absolut reduktion af

frakturincidens % (CI)

Relativ reduktion af

frakturincidens % (CI)

Mindst en ny vertebral

fraktur (0-1 år)

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

Mindst en ny vertebral

fraktur (0-2 år)

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

Mindst en ny vertebral

fraktur (0-3 år)

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

** p <0,0001

Patienter på 75 år og derover, der blev behandlet med zoledronsyre, reducerede risikoen med 60 % for

vertebral fraktur sammenlignet med placebo patienter (p<0,0001).

Effekt på hoftefrakturer

Zoledronsyre viste en konsistent effekt over 3 år på 41 % reduktion i risikoen for hoftefrakturer (95 %

CI, 17 % til 58 %). Hændelsesraten for hoftefrakturer var 1,44 % for patienter behandlet med

zoledronsyre sammenlignet med 2,49 % for patienter behandlet med placebo. Risikoreduktionen var

51 % for patienter som ikke havde fået bisfosfonat tidligere og 42 % for patienter, som fik lov at være

i samtidig osteoporosebehandling.

Effekt på alle kliniske frakturer

Alle kliniske frakturer blev verificeret ud fra radiografi og/eller klinisk dokumentation. Et resumé

af resultaterne er præsenteret i tabel 3.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 3

Sammenligninger mellem behandlinger af incidensen af vigtige kliniske

frakturvariabler over 3 år

Resultat

Zoledronsy

(N=3.875)

hændelses-

rate (%)

Placebo

(N=3.861)

hændelses-

rate (%)

Absolut reduktion i

frakturhændelses-

rate %

(CI)

Relativ

risikoreduktion i

frakturincidens

% (CI)

Alle kliniske frakturer (1)

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Klinisk vertebral fraktur (2)

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Ikke-vertebral fraktur (1)

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*p-værdi <0,001, **p-værdi <0,0001

(1) Ekskl. frakturer på fingre, tær og ansigt

(2) Inkl. kliniske frakturer på torakale og lumbale ryghvirvler

Effekt på knoglemineraltæthed (BMD)

Zoledronsyre øgede BMD signifikant ved den lumbale columna, hofte og distale radius i forhold til

behandling med placebo på alle tidspunkter (6, 12, 24 og 36 måneder). Behandling med Zoledronsyre

resulterede i en øgning af BMD med 6,7 % ved den lumbale columna, 6,0 % ved total hofte, 5,1 %

ved lårbenshals og 3,2 % ved den distale radius over 3 år sammenlignet med placebo.

Knoglehistologi

Der blev udført biopsier fra crista iliaca 1 år efter den tredje årlige dose på 152 postmenopausale

patienter med osteoporose behandlet med zoledronsyre (N=82) eller placebo (N=70). Den

histomorfometriske analyse viste en 63 % reduktion i knogleomsætningen. Hos patienter behandlet

med zoledronsyre blev der ikke påvist nogen osteomalaci, marvfibrose eller dannelse af spongiøst

knoglevæv. Tetracyklinmarkering kunne påvises i alle, undtagen en, af de 82 biopsier fra patienter på

zoledronsyre. MikroCT-analysen (μCT) påviste øget trabekulær knoglevolumen og bevarelse af

trabekulær knoglearkitektur hos patienter behandlet med Zoledronsyre Teva Generics sammenlignet

med placebo.

Knogleomsætningsmarkører

Knoglespecifik basisk fosfatase (bone-specific alkaline phosphatase – BSAP), serum N-terminal

propeptid af type I-collagen (P1NP) og serum beta-C-telopeptider (b-CTx) blev evalueret i subsæt fra

517 til 1.246 patienter med jævne mellemrum under hele studiet. Behandling med en årlig

zoledronsyre-dosis på 5 mg reducerede BSAP signifikant med 30 % i forhold til baseline ved

12 måneder, hvilket blev opretholdt med 28 % under baselineniveau ved 36 måneder. P1NP var

signifikant reduceret med 61 % under baselineniveau ved 12 måneder, og dette blev opretholdt med

52 % under baseline ved 36 måneder. B-CTx var signifikant reduceret med 61 % under

baselineniveau ved 12 måneder, og det blev opretholdt med 55 % under baseline ved 36 måneder. I

hele denne periode lå knogleomsætningsmarkørerne inden for det præmenopausale interval ved

udgangen af hvert år. Gentagen dosering førte ikke til yderligere reduktion af

knogleomsætningsmarkørerne.

Effekt på højde

I det treårige osteoporosestudie blev den stående højde målt årligt med et stadiometer.

Zoledronsyre-gruppen viste ca. 2,5 mm mindre højdetab sammenlignet med placebo (95 % CI:

1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Dage med nedsat funktionsevne

Zoledronsyre reducerede signifikant det gennemsnitlige antal dage med begrænset aktivitet og antal

dage med sengeleje på grund af rygsmerter med henholdsvis 17,9 dage og 11,3 dage sammenlignet

med placebo og reducerede signifikant det gennemsnitlige antal dage med begrænset aktivitet og dage

med sengeleje på grund af frakturer med henholdsvis 2,9 dage og 0,5 dage sammenlignet med placebo

(alle p<0,01).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Klinisk effekt i behandlingen af osteoporose hos patienter med øget frakturrisiko efter nylig

hoftefraktur (RTF)

Incidensen af kliniske frakturer, herunder vertebrale og non-vertebrale frakturer samt hoftefrakturer,

blev bedømt i 2.127 mænd og kvinder i alderen 50-59 år (gennemsnitsalder 74,5 år) med en nylig

(inden for 90 dage) lavenergi-hoftefraktur, som blev fulgt i gennemsnitligt 2 år på studiemedicin.

Omkring 42 % af patienterne havde en lårbenshals BMD T-score lavere end -2,5 og omkring 45 % af

patienterne havde en lårbenshals BMD T-score over -2,5. Zoledronsyre blev administreret en gang

årligt, indtil mindst 211 patienter i forsøgspopulationen havde bekræftede kliniske frakturer. D-

vitamin niveauerne blev ikke målt rutinemæssigt, men en støddosis D-vitamin (50.000 til 125.000 IE

oralt eller intramuskulært) blev givet til flertallet af patienterne 2 uger før infusionen. Alle deltagerne

modtog dagligt 1.000 til 1.500 mg usammensat calcium plus 800 til 1.200 IE D-vitaminsupplement.

95 % af patienterne modtog deres infusion to eller flere uger efter hoftefrakturen blev behandlet, og

gennemsnitstidspunktet for infusion var ca. 6 uger efter hoftefrakturhelingen. Den primære

effektvariabel var incidensen af kliniske frakturer i løbet af studiet.

Effekt på alle kliniske frakturer

Incidensraten af vigtige kliniske frakturvariabler er angivet i tabel 4.

Tabel 4

Sammenligninger mellem behandlinger af incidensen af vigtige kliniske

frakturvariabler

Resultat

Zoledronsy

(N=1.065)

hændelses-

rate (%)

Placebo

(N=1.062)

hændelses-

rate (%)

Absolut reduktion i

frakturhændelses-

rate %

(CI)

Relativ

risikoreduktion i

frakturincidens

% (CI)

Alle kliniske frakturer (1)

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (26, 50)**

Klinisk vertebral fraktur (2)

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Ikke-vertebral fraktur (1)

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p-værdi <0,05, **p-værdi <0,01

(1) Ekskl. frakturer på fingre, tæer og ansigt

(2) Inkl. kliniske frakturer på torakale og lumbale ryghvirvler

Studiet var ikke designet til at måle signifikante forskelle i hoftefraktur, men der ses en tendens mod

reduktion i nye hoftefrakturer.

All cause mortaliteten var 10 % (101 patienter) i gruppen behandlet med zoledronsyre sammenlignet

med 13 % (141 patienter) i placebogruppen. Det svarer til en reduktion på 28 % i risikoen for all

cause mortalitet (p=0,01).

Incidensen af forsinket heling af hoftefrakturer var sammenlignelig mellem zoledronsyre (34 [3,2 %])

og placebo (29 [2,7 %]).

Effekt på knoglemineraldensitet (BMD)

I HORIZON-RFT-studiet forøgede zoledronsyre-behandling signifikant BMD i forhold til placebo

ved hofteledet og lårbenshalsen ved alle tidspunkter (12, 24 og 36 måneder). Behandling med

zoledronsyre resulterede i 5,4 % stigning i BMD på hele hoften og 4,3 % ved lårbenshalsen over

24 måneder sammenlignet med placebo.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Klinisk effekt hos mænd

I HORIZON-RTF studiet blev 508 mænd randomiseret og 185 patienter fik BMD bedømt ved

24 måneder. Ved 24 måneder blev der observeret en signifikant øgning på 3,6 % i BMD over hele

hoften hos patienter, som blev behandlet med zoledronsyre, svarende til effekten observeret hos post-

menopausale kvinder i HORIZON-PFT studiet. Studiet var ikke dimensioneret til at vise en reduktion

i kliniske frakturer hos mænd; incidensen af kliniske frakturer var 7,5 % hos mænd behandlet med

zoledronsyre i forhold til 8,7 % for placebo.

I et andet studie, som omfattede mænd, (studie CZOL446M2308) var en årlig infusion af zoledronsyre

non-inferiør i forhold til ugentlig alendronat for den procentuelle ændring i lænderyg-BMD ved

måned 24 i forhold til baseline.

Klinisk effekt ved osteoporose i forbindelse med længerevarende systemisk glukokortikoidbehandling

Effekten og sikkerheden af zoledronsyre ved behandling og forebyggelse af osteoporose i forbindelse

med længerevarende systemisk glukokortikoidbehandling blev vurderet i et randomiseret, multicenter,

dobbeltblindet, stratificeret, aktivt kontrolleret studie med 833 mænd og kvinder i alderen 18-85 år

(gennemsnitsalder for mænd 56,4 år; for kvinder 53,5 år) behandlet med > 7,5 mg prednisolon (eller

tilsvarende) oralt dagligt. Patienterne blev inddelt i forhold til varigheden af deres

glukokortikoidbehandling før randomisering (≤ 3 måneder

versus

> 3 måneder). Varigheden af

forsøget var 1 år. Patienterne blev randomiseret til behandling med enten en enkelt infusion

zoledronsyre 5 mg eller oralt risedronat 5 mg daglig i 1 år. Alle deltagere fik 1.000 mg usammensat

calcium plus 400 til 1.000 IE D-vitamin pr. dag. Effekt blev påvist, hvis non-inferioritet over for

risedronat blev vist sekventielt med hensyn til den procentuelle forandring i BMD i lænderygsøjlen

efter 12 måneder i forhold til basisniveau i undergrupperne for henholdsvis behandling og

forebyggelse. Hovedparten af patienterne fortsatte med at få glukokortikoider i det år, studiet varede.

Effekt på knoglemineraltætheden (BMD)

Stigningen i BMD var signifikant større i lænderygsøjlen og lårbenshalsen efter 12 måneder i gruppen

behandlet med zoledronsyre sammenlignet med risedronat (alle p < 0,03). I undergruppen med

patienter, der havde fået glukokortikoider i 3 måneder eller derunder før randomisering, øgede

zoledronsyre lænderygsøjlens BMD med 4,06 % i forhold til 2,71 % for risedronat (middeldifference:

1,36 %; p < 0,001). I undergruppen med patienter, der havde fået glukokortikoider i mindre end

3 måneder før randomisering, øgede zoledronsyre BMD i lænderygsøjlen med 2,60 % i forhold til

0,64 % for risedronat (middeldifference: 1,96 %; p > 0,001). Studiet havde ikke styrke til at vise

reduktion i kliniske frakturer sammenlignet med risedronat. Incidensen af frakturer var 8 for

zoledronsyre-behandlede patienter

versus

7 for risedronatbehandlede patienter (p=0,8055).

Klinisk effekt ved behandling af Pagets sygdom af knoglerne

Zoledronsyre blev undersøgt hos mænd og kvinder i alderen over 30 år med primært mild til moderat

Pagets sygdom af knoglerne (gennemsnitlig serum alkalisk fosfatase niveau på 2,6-3,0 gange den øvre

grænseværdi for det normale aldersspecifikke referenceområde ved inklusion i studiet) bekræftet ved

radiografisk påvisning.

Effekten af én infusion på 5 mg zoledronsyre versus daglige doser på 30 mg risedronat i 2 måneder

blev vist i to sammenligningsstudier med en varighed på 6 måneder. Efter 6 måneder viste

zoledronsyre respons hos 96 % (169/176) og en serum alkalisk fosfatase (SAP) normaliseringsrate

hos 89 % (156/176) sammenlignet med 74 % (127/171) og 58 % (99/171) for risedronat (alle

p < 0,001).

I de poolede resultater blev der for zoledronsyre og risedronat observeret lignende nedsættelse i

sværhedsgraden af smerte og score for smerteinterferens relativt i forhold til baseline i løbet af

6 måneder.

Patienter, som blev klassificeret som respondere efter 6 måneders hovedstudie, var egnet til at deltage

i et udvidet opfølgningsstudie. Af de 153 patienter behandlet med zoledronsyre og 115 patienter

behandlet med risedronat, som deltog i et udvidet observationsstudie, var andelen af patienter, som

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

afsluttede den udvidede observationsperiode (efter en gennemsnitlig opfølgningsvarighed på 3,8 år

efter dosering) pga. behov for efterbehandling (klinisk bedømmelse), højere for risedronat

(48 patienter eller 41,7 %) end for zoledronsyre (11 patienter eller 7,2 %). Ved Pagets sygdom var

gennemsnitstiden fra den første dosis til afslutning af den udvidede observationsperiode pga. behov

for efterbehandling længere for zoledronsyre (7,7 år) end for risedronat (5,1 år).

Seks patienter, som opnåede terapeutisk respons 6 måneder efter behandling med zoledronsyre, og

som senere fik sygdomstilbagefald i den udvidede opfølgningsperiode, blev efterbehandlet med

zoledronsyre gennemsnitligt 6,5 år efter første behandling. Fem af de 6 patienter havde SAP inden for

normalområdet ved måned 6 (

Last Observation Carried Forward

, LOCF).

Knoglehistologi blev evalueret hos 7 patienter med Pagets sygdom 6 måneder efter behandling med

5 mg zoledronsyre. Resultater af knoglebiopsi viste knogler af normal kvalitet og ingen nedsat

remodellering af knoglerne og ingen mineraliseringsdefekter. Disse resultater var i overensstemmelse

med målinger af biokemiske markører, som viste normal knogleomsætning.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med zoledronsyre i alle undergrupper af den pædiatriske population for Pagets knoglesygdom,

osteoporose hos mænd og post-menopausale kvinder med øget risiko for fraktur, og forebyggelse af

kliniske frakturer efter hoftefraktur hos mænd og kvinder (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre til

64 patienter gav nedenstående farmakokinetiske data, som viste sig at være uafhængige af dosis.

Fordeling

Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre, øges plasmakoncentrationen af den aktive substans

hurtigt, og maksimal koncentration nås ved slutningen af infusionsperioden, efterfulgt af et hurtigt

fald til < 10 % af maksimalkoncentrationen efter 4 timer og < 1 % af maksimalkoncentrationen efter

24 timer, med en efterfølgende forlænget periode med meget lave koncentrationer der ikke overstiger

0,1 % af den maksimale koncentration.

Elimination

Intravenøst administreret zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk elimination fra

det systemiske kredsløb med halveringstider på t

0,24 og t

½β

1,87 timer efterfulgt af en lang

elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på t

½γ

146 timer. Der var ingen

akkumulering af den aktive substans i plasma efter gentagne doser administreret hver 28. dag. De

tidlige dispositionsfaser (α og β med ovenstående t

-værdier) repræsenterer formodentlig hurtigt

optag i knogle og udskillelse via nyrerne.

Zoledronsyre metaboliseres ikke og udskilles i uændret form gennem nyrerne. I løbet af de første

24 timer findes 39±16 % af den indgivne dosis i urinen, hvorimod den resterende mængde primært er

bundet til knoglevævet. Denne optagelse i knoglevævet er fælles for alle bisfosfonater og er

formentlig en konsekvens af den strukturelle lighed med pyrofosfat. Som for andre bisfosfonater er

retentionsstiden af zoledronsyre i knogler meget lang. Fra knoglevævet afgives den meget langsomt

tilbage til det systemiske kredsløb og elimineres gennem nyrerne. Total legemsclearance er

5,04±2,5 l/time uafhængigt af dosis og uanset køn, alder, race og legemsvægt. Inter- og intraindividuel

variation i zoledronsyreclearance i plasma er vist at være henholdsvis 36 % og 34 %. Forøgelse af

infusionstiden fra 5 til 15 minutter forårsagede en 30 % nedgang i zoledronsyrekoncentrationen ved

afslutningen af infusionen, men havde ingen effekt på arealet under plasmakoncentration

versus

kurven.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med andre lægemidler og zoledronsyre. Siden

zoledronsyre ikke metaboliseres i mennesker, og da stoffet havde lille eller ingen effekt som en

direkte virkende og/eller irreversibel metabolismeafhængig hæmmer af P450 enzymer, er det

usandsynligt, at zoledronsyre reducerer den metaboliske udskillelse af stoffer, som metaboliseres af

cytokrom P450 enzymsystemet. Zoledronsyre bindes ikke mærkbart til plasmaproteiner (cirka

43-55 % bundet), og bindingen er uafhængig af koncentrationen. Af denne grund er interaktioner med

stærkt proteinbundede stoffer på grund af fortrængning usandsynlig.

Specielle populationer (se pkt. 4.2)

Nedsat nyrefunktion

Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med kreatininclearance, idet den renale

clearance udgjorde 75

33 % af kreatininclearance, hvilket viste en median på 84

29 ml/min

(varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte patienter. Der blev observeret mindre

stigninger i AUC

(0-24t)

på 30 % til 40 % ved mild til moderat nedsat nyrefunktion i forhold til en

patient med normal nyrefunktion. Manglende akkumulering af stof givet som flere doser uanset

nyrefunktionen, indikerer, at dosisjustering af zoledronsyre ved mild (Cl

= 50–80 ml/min) og

moderat nedsat nyrefunktion ned til en kreatininclearance på 35 ml/min ikke er nødvendig.

Anvendelse af zoledronsyre til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 35 ml/min) er kontraindiceret grundet en øget risiko for nyresvigt hos denne population.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6 mg/kg hos

rotter. I enkelt-dosis infusions hundestudier, administreret over 15 minutter, var 1,0 mg/kg (6 gange

den anbefalede humane terapeutiske eksponering baseret på AUC) fint tolereret uden nyreproblemer.

Subkronisk og kronisk toksicitet

I intravenøse infusionsstudier blev renal tolerabilitet overfor zoledronsyre bestemt hos rotter, som fik

0,6 mg/kg givet som 15 minutters infusion i alt seks gange med 3 dages interval (for en kumulativ

dosis svarende til AUC niveau cirka 6 gange højere den humane terapeutiske eksponering), mens fem

15 minutters infusioner af 0,25 mg/kg blev administreret med 2–3 ugers interval (en kumulativ dosis

svarende til 7 gange den humane terapeutiske eksponering) hos hunde var fint tolereret. I intravenøse

bolusstudier faldt dosis, som var fint tolereret med stigende studievarighed: 0,2 og 0,02 mg/kg dagligt

var fint tolereret i 4 uger hos henholdsvis rotter og hunde, men kun 0,01 mg/kg og 0,005 mg/kg hos

henholdsvis rotter og hunde, når det indgives i 52 uger.

Længerevarende gentaget administration, som gav tilstrækkelig kumulativ højere eksponering end

maksimal dosis beregnet til human terapi, viste toksikologiske effekter på andre organer, inklusiv

mavetarmkanalen og lever, og på det intravenøse injektionssted. Den kliniske relevans af resultaterne

er ikke kendt. Det mest almindelige resultat ved studier med gentaget indgift var øget primær

spongiosa i rørknoglernes metafyser hos voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler

stoffets farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Reproduktionstoksicitet

Teratogenstudier blev udført på to arter, begge via subkutan administration. Der blev observeret

teratogenicitet hos rotter ved doser på

0,2 mg/kg og sås tydeligt i form af ydre og viscerale

misdannelser samt misdannelser i skelettet. Dystoki blev observeret ved den laveste dosis (0,01 mg/kg

kropsvægt), der blev afprøvet i rotter. Der blev ikke observeret teratogene eller embryo/føtal effekter

hos kaniner, selvom maternal toksicitet blev bemærket ved 0,1 mg/kg på grund af nedsat niveau af

serum calcium.

Mutagenicitet og cancerogent potentiale

Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af carcinogenicitet

kunne ikke påvise carcinogent potentiale.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Natriumcitrat

Vand til injektionsvæsker

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml hætteglas, dvs. det er i

det væsentlige natriumfrit.

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke komme i kontakt med calcium-holdige opløsninger. Lægemidlet må ikke

blandes eller gives intravenøst sammen med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

18 måneder.

Kemisk og fysisk stabilitet er påvist i 24 timer ved 2-8°C og 25°C.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes straks. Hvis produktet ikke anvendes med

det samme, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og -betingelser, og vil normalt ikke være længere

end 24 timer ved 2°C - 8°C.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

For opbevaringsbetingelser efter åbning af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Plastikflaske (cykloolefinik polymer) lukket med chlorbutyl/butyl-gummiprop og et aluminium fliplåg

med violet flip-off plastskive.

Hver flaske indeholder 100 ml opløsning.

Zoledronsyre Teva Generics leveres i pakninger bestående af 1, 5 eller 10 flasker.

Pakningsstørrelserne bestående af 5 og 10 flasker leveres kun i multipakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. Kun en

klar infusionsvæske fri for partikler og misfarvning må benyttes.

Hvis infusionsvæsken opbevares i køleskab, skal den tempereres til stuetemperatur inden

administration. Aseptiske arbejdsmetoder skal følges ved tilberedelse af infusionen.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/912/001

EU/1/14/912/002

EU/1/14/912/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

01/04/2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre Teva Generics 5 mg infusionsvæske, opløsning i poser.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver pose indeholder 5 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Hver ml af infusionsvæsken indeholder 0,05 mg vandfri zoledronsyre (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning.

Klar og farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af osteoporose

hos postmenopausale kvinder

hos voksne mænd

med øget risiko for knoglebrud, inklusive personer med en nylig lavenergi-hoftefraktur.

Behandling af osteoporose i forbindelse med længerevarende systemisk glukokortikoidbehandling

hos postmenopausale kvinder

hos voksne mænd

med øget risiko for fraktur.

Behandling af Pagets sygdom af knoglerne hos voksne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Patienter skal være passende hydreret før administration af Zoledronsyre Teva Generics. Dette gælder

specielt for ældre patienter og for patienter, som er i behandling med diuretika.

Det anbefales at indtage tilstrækkeligt med calcium og D-vitamin i forbindelse med administration af

Zoledronsyre Teva Generics.

Osteoporose

Til behandling af postmenopausal osteoporose, osteoporose hos mænd og behandling af osteoporose i

forbindelse med længerevarende systemisk glukokortikoidbehandling er den anbefalede dosis en

enkelt intravenøs infusion af 5 mg zoledronsyre administreret en gang om året.

Den optimale varighed af bisfosfonatbehandling af osteoporose er ikke fastlagt. Behovet for fortsat

behandling skal revurderes regelmæssigt, baseret på fordele og mulige risici af zoledronsyre for den

enkelte patient, især efter anvendelse i 5 år eller mere.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hos patienter med nylig lavenergi-hoftefraktur anbefales det at administrere zoledronsyre-infusion i

mindst to uger efter hoftefrakturhelingen (se pkt. 5.1). Det anbefales at give en støddosis D-vitamin på

50.000 til 125.000 IE oralt eller intramuskulært før den første zoledronsyre-infusion hos patienter med

en nylig lavenergi-hoftefraktur.

Pagets sygdom

Til behandling af Pagets sygdom bør zoledronsyre kun ordineres af læger med erfaring i behandlingen

af Pagets sygdom af knoglerne. Den anbefalede dosis er en enkelt intravenøs infusion af 5 mg

zoledronsyre. Det tilrådes kraftigt hos patienter med Pagets sygdom at sikre et tilstrækkeligt

calciumtilskud svarende til mindst 500 mg calcium to gange daglig, i mindst 10 dage efter

administration af zoledronsyre (se pkt. 4.4).

Efterbehandling af Pagets sygdom: Efter den første behandling med zoledronsyre ved Pagets sygdom

er der observeret en længerevarende periode med remission hos responderende patienter.

Efterbehandling gives som en ekstra intravenøs infusion af 5 mg zoledronsyre efter et interval på 1 år

eller længere fra den første behandling til patienter, som har tilbagefald. Der er begrænsede

tilgængelige data om efterbehandling af Pagets sygdom (se pkt. 5.1).

Særlig populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Zoledronsyre er kontraindiceret til patienter med kreatininclearance < 35 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med kreatininclearance ≥ 35 ml/min.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2)

Ældre (≥ 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig, da biotilgængelighed, fordeling og elimination var ens hos ældre

patienter og yngre forsøgspersoner.

Pædiatrisk population

Zoledronsyres sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Zoledronsyre (5 mg i 100 ml infusionsklar opløsning) administreres via en separat infusionsslange og

ved en konstant infusionshastighed. Infusionstiden må ikke være mindre end 15 minutter. For

information angående infusion af Zoledronsyre Teva Generics se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre bisfosfonater eller over for et eller flere

af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Hypokalcæmi (se pkt. 4.4).

Svært nedsat nyrefunktion med kreatininclearance < 35 ml/min (se pkt. 4.4).

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrefunktion

Anvendelse af zoledronsyre til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 35 ml/min) er kontraindiceret grundet en øget risiko for nyresvigt hos denne population.

Nedsat nyrefunktion er observeret efter administration af zoledronsyre (se pkt. 4.8), specielt hos

patienter med eksisterende nedsat nyrefunktion eller andre risici såsom fremskreden alder, samtidig

anvendelse af nefrotoksiske lægemidler, samtidig dialysebehandling (se pkt. 4.5) eller dehydrering

som følge af behandling med zoledronsyre. Nedsat nyrefunktion er blevet observeret hos patienter

efter en enkelt administration. Dialysekrævende nyresvigt eller letale tilfælde er i sjældne tilfælde

opstået hos patienter med underliggende nyresygdom eller med en af risikofaktorerne beskrevet

ovenfor.

Følgende forholdsregler bør tages for at minimere risikoen for nyrerelaterede bivirkninger:

Før hver zoledronsyre-dosis bør kreatininclearance beregnes på basis af den faktiske

legemsvægt ved at bruge Cockcroft-Gault formlen.

Forbigående øgning i serumkreatinin kan være højere hos patienter med underliggende

nyresygdom.

Monitorering af serumkreatinin bør overvejes hos risikopatienter.

Zoledronsyre Teva Generics bør anvendes med forsigtighed, når det anvendes samtidigt med

andre lægemidler, som kan påvirke nyrefunktionen (se pkt. 4.5).

Patienter, specielt ældre patienter og patienter i behandling med diuretika, bør være passende

hydreret forud for behandling med Zoledronsyre Teva Generics.

En enkelt dosis Zoledronsyre Teva Generics bør ikke overstige 5 mg, og infusionsvarigheden

bør være mindst 15 minutter (se pkt. 4.2).

Hypokalcæmi

Eksisterende hypokalcæmi skal behandles med tilstrækkelig indgivelse af calcium og D-vitamin, før

behandling med zoledronsyre initieres (se pkt. 4.3). Andre forstyrrelser af mineralmetabolismen skal

ligeledes behandles effektivt (fx hypoparathyroidisme, intestinal calciummalabsorption). Lægen bør

overveje klinisk monitorering for disse patienter.

Forhøjet knogleomsætning er karakteristisk for Pagets sygdom af knoglerne. På grund af

zoledronsyres hurtige effekt på kongleomsætningen kan der udvikles forbigående hypokalcæmi, til

tider symptomatisk og almindeligvis maksimal inden for de første 10 dage efter infusion af

zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Det anbefales at indtage tilstrækkeligt med calcium og D-vitamin i forbindelse med administration af

zoledronsyre. Yderligere tilrådes det kraftigt hos patienter med Pagets sygdom at sikre et

tilstrækkeligt calciumtilskud svarende til mindst 500 mg calcium to gange daglig i mindst 10 dage

efter administration af zoledronsyre (se pkt. 4.2).

Patienterne bør informeres om symptomer på hypokalcæmi og få passende klinisk monitorering i

risikoperioden. Måling af serum calcium inden infusion med zoledronsyre er anbefalet hos patienter

med Pagets sygdom.

Alvorlig og til tider inhabiliterende knogle-, led- og/eller muskelsmerter er sjældent blevet rapporteret

hos patienter behandlet med bisfosfonater, herunder zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Osteonekrose af kæberne

Osteonekrose af kæberne er blevet rapporteret hos patienter behandlet med zoledronsyre. Mange af de

rapporterede tilfælde har været i forbindelse med tandoperationer, så som udtrækning af en tand. Et

tandeftersyn med passende forebyggende tandbehandling bør overvejes før behandling med

bisfosfonater hos patienter med flere samtidige risikofaktorer (fx cancer, kemoterapi, anti-angiogene

lægemidler, kortikosteroider, dårlig mundhygiejne). Under behandling bør disse patienter om muligt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

undgå invasiv tandbehandling. For patienter, som udvikler osteonekrose i kæberne under behandling

med bisfosfonater, kan tandoperationer forværre disse forhold. For patienter med behov for

tandoperationer er der ingen tilgængelige data, der viser, om stop af behandling med bisfosfonater

reducerer risikoen for osteonekrose i kæben. Den behandlende læges kliniske bedømmelse bør

bestemme behandlingsplanen for den enkelte patient baseret på en individuel benefit/risk-vurdering.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer ved bisfosfonatbehandling,

primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte oblikke

frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det

suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle

patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af

stressfrakturer, uger til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte

bilaterale. Derfor bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med

bisfosfonater, og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er

også blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisfosfonat hos patienter med mistanke om

atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel

benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under

bisfosfonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en

ufuldstændig femurfraktur.

Generelt

Andre produkter, der indeholder zoledronsyre som aktivt stof, fås til onkologiindikationer. Patienter,

der behandles med zoledronsyre, bør ikke behandles med sådanne produkter eller andre bisfosfonater

samtidig, da den kombinerede effekt af disse lægemidler er ukendt.

Incidensen af post-dosis-symptomer, der opstår inden for de første tre dage efter administration af

zoledronsyre, kan reduceres ved at administrere paracetamol eller ibuprofen kort efter administration

af zoledronsyre.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 100 ml, dvs. det er praktisk

taget ”natriumfrit”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med andre lægemidler. Zoledronsyre metaboliseres ikke

systemisk og påvirker ikke de humane cytokrom P450 enzymer

in vitro

(se pkt. 5.2). Zoledronsyre

bindes ikke mærkbart til plasmaproteiner (cirka 43-55 % bundet), og interaktioner med stærkt

proteinbundende stoffer på grund af fortrængning, er derfor usandsynlig.

Zoledronsyre elimineres via nyrerne. Forsigtighed tilrådes når zoledronsyre administreres samtidig

med lægemidler, der har en signifikant indvirkning på nyrefunktionen (fx aminoglykosider eller

diuretika, som kan forårsage dehydrering) (se pkt. 4.4).

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan den systemiske virkning af samtidigt indgivne lægemidler,

der primært udskilles via nyrerne, øges.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Zoledronsyre er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Der foreligger ikke tilstrækkelige data

om brugen af zoledronsyre hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet

inklusive malformationer (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Amning

Zoledronsyre er kontraindiceret til ammende kvinder (se pkt. 4.3). Det vides ikke, om zoledronsyre

udskilles i human mælk.

Kvinder i den fertile alder

Zoledronsyre anbefales ikke til kvinder i den fertile alder.

Fertilitet

Det blev vurderet, om zoledronsyre havde potentielle bivirkninger i rotter, der påvirkede fertiliteten

hos den parenterale generation og F1-generationen. Dette resulterede i unormalt store farmakologiske

effekter, som blev vurderet til at være relateret til lægemidlets hæmning af mobiliseringen af calcium i

knoglerne, hvilket resulterede i periparturient hypokalcæmi, en klasseeffekt for bisfosfonater, dystocia

og afslutning af studiet før tid. Derfor forhindrede disse resultater bestemmelse af zoledronsyres

definitive effekt på fertilitet i mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Zoledronsyre Teva Generics påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Bivirkninger, såsom svimmelhed, kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner; der er dog ikke foretaget undersøgelser af denne virkning med zoledronsyre.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den overordnede procentdel af patienter, som oplevede bivirkninger, var henholdsvis 44,7 %, 16,7 %

og 10,2 % efter første, anden og tredje infusion. Incidensen af individuelle bivirkninger efter første

infusion var: Feber (17,1 %), muskelsmerter (7,8 %), influenzalignende symptomer (6,7 %),

ledsmerter (4,8 %) og hovedpine (5,1 %). Incidensen af disse bivirkninger faldt markant ved de

efterfølgende årlige doser zoledronsyre. Størstedelen af disse bivirkninger opstår inden for de første

tre dage efter administration af zoledronsyre. Størstedelen af disse bivirkninger var milde til moderate

og ophørte inden for tre dage efter bivirkningens opståen. Procentdelen af patienter, som oplevede

bivirkninger, var lavere i et mindre studie (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % efter henholdsvis den første, anden

og tredje infusion), hvor profylakse mod bivirkninger blev anvendt.

I HORIZON – Betydningsfuld Fraktur Studie [PFT

(se pkt. 5.1) var den generelle forekomst af

atrieflimren 2,5 % (96 ud af 3.852) og 1,9 % (75 ud af 3.852) hos patienter, som fik henholdsvis

zoledronsyre og placebo. Frekvensen af atrieflimren som alvorlig utilsigtet hændelse var øget hos

patienter i behandling med zoledronsyre (1,3 %) (51 ud af 3.862) sammenlignet med patienter som

modtog placebo (0,6 %) (22 ud af 3.852) Mekanismen bag den øgede forekomst af atrieflimren er

ukendt. I osteoporoseforsøget (PFT, HORIZON – Tilbagevendende Fraktur Studie [RFT] var den

samlede incidens for atrieflimren sammenlignelig for zoledronsyre (2,6 %) og placebo (2,1 %). For

alvorlige bivirkninger af atrieflimren var den samlede incidens 1,3 % for zoledronsyre og 0,8 % for

placebo.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne i tabel 1 er anført i henhold til MedDRA organklassificering og frekvens.

Frekvenserne er defineret ved brug af følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Influenza, nasofaryngit

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Anæmi

Immunsystemet

Ikke kendt**

Hypersensitivitetsreaktioner inklusive

sjældne tilfælde af bronkokonstriktion,

urticaria og angioødem og meget sjældne

tilfælde af anafylaktisk reaktion/shock

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypokalcæmi*

Ikke almindelig

Anoreksi, nedsat appetit

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Ikke almindelig

Letargi, paræstesi, somnolens

(søvnlignende bevidsthedssvækkelse),

tremor, synkope, dysgeusi

Øjne

Almindelig

Okulær hyperæmi

Ikke almindelig

Konjunktivit, øjensmerter

Sjælden

Uveit, episklerit, irit

Ikke kendt**

Sklerit og orbital inflammation

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Atrieflimren

Ikke almindelig

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Forhøjet blodtryk, rødmen

Ikke kendt**

Hypotension (nogle af patienterne havde

underliggende risikofaktorer)

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Hoste, dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, opkastning, diarré

Ikke almindelig

Dyspepsi, øvre mavesmerter,

mavesmerter, gastroøsofageal

reflukssygdom, forstoppelse, mundtørhed,

øsofagit, tandpine, gastrit

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Udslæt, hyperhidrose, pruritus, erytem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsmerter, ledsmerter,

knoglesmerter, rygsmerter,

ekstremitetssmerter

Ikke almindelig

Nakkesmerter, stivhed i bevægeapparatet,

hævelse af led, muskelkramper,

skuldersmerter, muskuloskeletale smerter

i brystregionen, muskuloskeletale smerter,

ledstivhed, artrit, muskelsvækkelse

Sjælden

Atypiske subtrokantære og diafyseale

femurfrakturer† (bisfosfonat klasseeffekt)

Ikke kendt**

Kæbeosteonekrose (se pkt. 4.4 og 4.8

Klasseeffekter)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Serumkreatinin øget, pollakisuri,

proteinuri

Ikke kendt**

Nedsat nyrefunktion. Sjældne tilfælde af

dialysekrævende nyresvigt og sjældne

tilfælde med letal udgang er rapporteret

hos patienter med forudeksisterende

nedsat nyrefunktion eller andre

risikofaktorer som fremskreden alder,

samtidig anvendelse af nefrotoksiske

lægemidler, samtidig anvendelse af

diuretika eller dehydrering efter

behandlingen med Zoledronsyre Teva

Generics (se pkt. 4.4 og 4.8

Klasseeffekter)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Feber

Almindelig

Influenzalignende symptomer,

kulderystelser, træthed, asteni, smerter,

utilpashed, reaktioner på infusionsstedet

Ikke almindelig

Perifert ødem, tørst, akut-fase reaktion,

ikke-kardielle brystsmerter

Ikke kendt**

Dehydrering sekundært til symptomer

som feber, opkastning og diarré efter

behandlingen.

Undersøgelser

Almindelig

Stigning i C-reaktivt protein

Ikke almindelig

Nedsat calcium i blodet

Observeret i patienter, der samtidigt tager glukokortikoider.

Kun almindelig ved Pagets sygdom.

Baseret på post-marketing rapporter. Frekvens kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data.

Set efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Klasseeffekter:

Nedsat nyrefunktion

Zoledronsyre er associeret med nedsat nyrefunktion manifesteret som en forringelse af nyrefunktionen

(dvs. øget serumkreatinin) og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Nedsat nyrefunktion er set efter

administration af zoledronsyre, specielt hos patienter med eksisterende nyreproblemer eller yderligere

risikofaktorer (fx ældre patienter, cancerpatienter i kemoterapibehandling, samtidig behandling med

nefrotoksiske lægemidler, samtidig behandling med diuretika, svær dehydrering), hvoraf de fleste

modtog en dosis på 4 mg hver 3.-4. uge, men det er set hos patienter efter en enkelt administration.

I kliniske studier om osteoporose var ændringen i kreatininclearance (målt årligt før dosering) og

incidensen af nyresvigt og nedsat nyrefunktion sammenlignelig for zoledronsyre- og

placebobehandlings-gruppen over tre år. Der sås en forbigående stigning i serumkreatinin inden for

10 dage hos 1,8 % af patienterne behandlet med zoledronsyre mod 0,8 % hos patienterne behandlet

med placebo.

Hypokalcæmi

I kliniske studier om osteoporose havde omkring 0,2 % af patienterne et betydeligt fald i

serumcalciumniveauet (mindre end 1,87 mmol/l) efter administration af zoledronsyre. Der sås ingen

symptomatiske tilfælde af hypokalcæmi.

I forsøgene med Pagets sygdom sås der hypokalcæmi hos ca. 1 % af patienterne, og det forsvandt hos

alle.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Laboratorieundersøgelser viste forbigående kalciumniveauer under den normale referenceværdi

(mindre end 2,10 mmol/l) hos 2,3 % af de zoledronsyre-behandlede patienter i et større klinisk studie

sammenlignet med 21 % af zoledronsyre-behandlede patienter i de kliniske forsøg med Pagets

sygdom. Frekvensen af hypokalcæmi var meget lavere efter de efterfølgende infusioner.

Alle patienter modtog tilstrækkeligt D-vitamin- og calciumtilskud i det postmenopausale

osteoporosestudie, forebyggelsesstudiet af kliniske frakturer efter hoftefraktur, og studierne med

Pagets sygdom (se også pkt. 4.2). I forebyggelsesstudiet for kliniske frakturer efter en nylig

hoftefraktur blev D-vitamin niveauet ikke målt rutinemæssigt, men flertallet af patienter modtog en

støddosis D-vitamin forud for administrationen af zoledronsyre (se pkt. 4.2).

Lokale reaktioner

I et større klinisk studie blev der rapporteret lokale reaktioner som rødme, hævelse og/eller smerter på

infusionsstedet (0,7 %) efter administration af zoledronsyre.

Osteonekrose af kæberne

I sjældne tilfælde er osteonekrose (primært i kæberne) blevet rapporteret overvejende hos

cancerpatienter, der er i behandling med bisfosfonater, herunder zoledronsyre. Mange af disse

patienter viste tegn på lokal infektion inklusive osteomyelitis, og størstedelen af rapporterne refererer

til cancerpatienter, som har fået trukket en tand ud eller har fået foretaget andre tandoperationer. Der

er mange veldokumenterede risikofaktorer for osteonekrose i kæberne inklusive cancer-diagnose,

samtidige behandlinger (fx kemoterapi, anti-angiogene lægemidler, strålebehandling, kortikosteroider)

og følgesygdomme (fx anæmi, koagulationslidelse, infektion, præ-eksisterende tandsygdomme). Det

er klogt at undgå tandoperationer, fordi helbredelsen kan blive forlænget (se pkt. 4.4). I et større

klinisk studie med 7.736 patienter er der rapporteret om osteonekrose i kæberne hos en patient

behandlet med Zoledronsyre Teva Generics og en patient behandlet med placebo. I begge tilfælde er

det forsvundet.

Atypiske frakturer på femur

Efter dette lægemiddel kom på markedet er følgende reaktioner blevet rapporteret (sjælden

hyppighed): atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (en klasseeffekt for bisfosfonater).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset klinisk erfaring med akut overdosering. Patienter, som har fået højere doser end de

anbefalede, bør derfor overvåges nøje. I tilfælde af klinisk signifikant hypokalcæmi kan tilstanden

reverseres ved supplerende oral calcium og/eller intravenøs infusion af calciumglukonat.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler til behandling af knoglesygdomme, bisfosfonater,

ATC-kode: M05BA08

Virkningsmekanisme

Zoledronsyre tilhører gruppen af nitrogenholdige bisfosfonater og virker primært på knoglerne. Det er

en inhibitor af osteoklastisk medieret knogleresorption.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Farmakodynamisk virkning

De selektive virkninger af bisfosfonater på knogler er baseret på deres høje affinitet til mineraliseret

knogle.

Zoledronsyres primære molekylære mål i osteoklasterne er enzymet farnesylpyrofosfatsyntase. Den

lange virkningsvarighed af zoledronsyre kan tilskrives høj bindingsaffinitet til det aktive site i

farnesylpyrofosfatsyntase (FPP) og dets stærke bindingsaffinitet til knoglemineral.

Forhøjede postmenopausal knogleomsætning mindskedes hurtigt ved behandling med zoledronsyre.

Laveste niveau blev nået for resorptionsmarkørerne efter 7 dage og for formationsmarkørerne efter 12

uger. Derefter stabiliseredes knoglemarkørerne inden for det præmenopausale interval. Der var ingen

progressiv reduktion af knogleomsætningsmarkørerne ved gentagen årlig dosering.

Klinisk effekt ved behandling af postmenopausal osteoporose [PFT]

Virkning og sikkerhed af zoledronsyre 5 mg en gang årligt i 3 konsekutive år er påvist hos post-

menopausale kvinder (7.736 kvinder i alderen 65-89 år) med enten: en knoglemineraltæthed (BMD)

med en t-score for lårbenshalsen ≤ -1,5, og mindst to milde eller en moderat eksisterende vertebral(e)

fraktur(er); eller en BMD T-score for lårbenshalsen ≤ -2,5 med eller uden bevis for eksisterende

vertebral (e) fraktur(er). 85 % af patienterne blev behandlet med bisfosfonat for første gang. Kvinder,

som blev evalueret for incidens af vertebrale frakturer, modtog ikke samtidig osteoporosebehandling,

hvilket var tilladt for kvinder, som bidrog til evalueringerne af hoftefrakturer og alle kliniske

frakturer. Samtidig osteoporosebehandling omfattede: calcitonin, raloxifen, tamoxifen,

hormonsubstitutionsbehandling, tibolon, men udelukkede andre bisfosfonater. Alle kvinder modtog

1.000 til 1.500 mg usammensat calcium og 400 til 1.200 IU D-vitamintilskud dagligt.

Effekt på morfometriske vertebrale frakturer

Zoledronsyre Teva Generics reducerede incidensen af en eller flere nye vertebrale frakturer

signifikant over 3 år og så tidligt som ved 1 år (se tabel 2).

Tabel 2

Resumé af effekt på vertebrale frakturer ved 12, 24 og 36 måneder

Resultat

Zoledrons

yre (%)

Placebo

Absolut reduktion af

frakturincidens % (CI)

Relativ reduktion af

frakturincidens % (CI)

Mindst en ny vertebral

fraktur (0-1 år)

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

Mindst en ny vertebral

fraktur (0-2 år)

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

Mindst en ny vertebral

fraktur (0-3 år)

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

** p <0,0001

Patienter på 75 år og derover, der blev behandlet med zoledronsyre, reducerede risikoen med 60 % for

vertebral fraktur sammenlignet med placebo patienter (p<0,0001).

Effekt på hoftefrakturer

Zoledronsyre viste en konsistent effekt over 3 år på 41 % reduktion i risikoen for hoftefrakturer (95 %

CI, 17 % til 58 %). Hændelsesraten for hoftefrakturer var 1,44 % for patienter behandlet med

Zoledronsyre sammenlignet med 2,49 % for patienter behandlet med placebo. Risikoreduktionen var

51 % for patienter som ikke havde fået bisfosfonat tidligere og 42 % for patienter, som fik lov at være

i samtidig osteoporosebehandling.

Effekt på alle kliniske frakturer

Alle kliniske frakturer blev verificeret ud fra radiografi og/eller klinisk dokumentation. Et resumé

af resultaterne er præsenteret i tabel 3.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 3

Sammenligninger mellem behandlinger af incidensen af vigtige kliniske

frakturvariabler over 3 år

Resultat

Zoledronsy

(N=3.875)

hændelses-

rate (%)

Placebo

(N=3.861)

hændelses-

rate (%)

Absolut reduktion i

frakturhændelses-

rate %

(CI)

Relativ

risikoreduktion i

frakturincidens

% (CI)

Alle kliniske frakturer (1)

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Klinisk vertebral fraktur (2)

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Ikke-vertebral fraktur (1)

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*p-værdi <0,001, **p-værdi <0,0001

(1) Ekskl. frakturer på fingre, tær og ansigt

(2) Inkl. kliniske frakturer på torakale og lumbale ryghvirvler

Effekt på knoglemineraltæthed (BMD)

Zoledronsyre øgede BMD signifikant ved den lumbale columna, hofte og distale radius i forhold til

behandling med placebo på alle tidspunkter (6, 12, 24 og 36 måneder). Behandling med zoledronsyre

resulterede i en øgning af BMD med 6,7 % ved den lumbale columna, 6,0 % ved total hofte, 5,1 %

ved lårbenshals og 3,2 % ved den distale radius over 3 år sammenlignet med placebo.

Knoglehistologi

Der blev udført biopsier fra crista iliaca 1 år efter den tredje årlige dose på 152 postmenopausale

patienter med osteoporose behandlet med zoledronsyre (N=82) eller placebo (N=70). Den

histomorfometriske analyse viste en 63 % reduktion i knogleomsætningen. Hos patienter behandlet

med zoledronsyre blev der ikke påvist nogen osteomalaci, marvfibrose eller dannelse af spongiøst

knoglevæv. Tetracyklinmarkering kunne påvises i alle, undtagen en, af de 82 biopsier fra patienter på

zoledronsyre. MikroCT-analysen (μCT) påviste øget trabekulær knoglevolumen og bevarelse af

trabekulær knoglearkitektur hos patienter behandlet med zoledronsyre sammenlignet med placebo.

Knogleomsætningsmarkører

Knoglespecifik basisk fosfatase (bone-specific alkaline phosphatase – BSAP), serum N-terminal

propeptid af type I-collagen (P1NP) og serum beta-C-telopeptider (b-CTx) blev evalueret i subsæt fra

517 til 1.246 patienter med jævne mellemrum under hele studiet. Behandling med en årlig

zoledronsyre-dosis på 5 mg reducerede BSAP signifikant med 30 % i forhold til baseline ved

12 måneder, hvilket blev opretholdt med 28 % under baselineniveau ved 36 måneder. P1NP var

signifikant reduceret med 61 % under baselineniveau ved 12 måneder, og dette blev opretholdt med

52 % under baseline ved 36 måneder. B-CTx var signifikant reduceret med 61 % under

baselineniveau ved 12 måneder, og det blev opretholdt med 55 % under baseline ved 36 måneder. I

hele denne periode lå knogleomsætningsmarkørerne inden for det præmenopausale interval ved

udgangen af hvert år. Gentagen dosering førte ikke til yderligere reduktion af

knogleomsætningsmarkørerne.

Effekt på højde

I det treårige osteoporosestudie blev den stående højde målt årligt med et stadiometer. Zoledronsyre-

gruppen viste ca. 2,5 mm mindre højdetab sammenlignet med placebo (95 % CI: 1,6 mm, 3,5 mm)

[p<0,0001].

Dage med nedsat funktionsevne

Zoledronsyre reducerede signifikant det gennemsnitlige antal dage med begrænset aktivitet og antal

dage med sengeleje på grund af rygsmerter med henholdsvis 17,9 dage og 11,3 dage sammenlignet

med placebo og reducerede signifikant det gennemsnitlige antal dage med begrænset aktivitet og dage

med sengeleje på grund af frakturer med henholdsvis 2,9 dage og 0,5 dage sammenlignet med placebo

(alle p<0,01).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Klinisk effekt i behandlingen af osteoporose hos patienter med øget frakturrisiko efter nylig

hoftefraktur (RTF)

Incidensen af kliniske frakturer, herunder vertebrale og non-vertebrale frakturer samt hoftefrakturer,

blev bedømt i 2.127 mænd og kvinder i alderen 50-59 år (gennemsnitsalder 74,5 år) med en nylig

(inden for 90 dage) lavenergi-hoftefraktur, som blev fulgt i gennemsnitligt 2 år på studiemedicin.

Omkring 42 % af patienterne havde en lårbenshals BMD T-score lavere end -2,5 og omkring 45 % af

patienterne havde en lårbenshals BMD T-score over -2,5. Zoledronsyre blev administreret en gang

årligt, indtil mindst 211 patienter i forsøgspopulationen havde bekræftede kliniske frakturer. D-

vitamin niveauerne blev ikke målt rutinemæssigt, men en støddosis D-vitamin (50.000 til 125.000 IE

oralt eller intramuskulært) blev givet til flertallet af patienterne 2 uger før infusionen. Alle deltagerne

modtog dagligt 1.000 til 1.500 mg usammensat calcium plus 800 til 1.200 IE D-vitaminsupplement.

95 % af patienterne modtog deres infusion to eller flere uger efter hoftefrakturen blev behandlet, og

gennemsnitstidspunktet for infusion var ca. 6 uger efter hoftefrakturhelingen. Den primære

effektvariabel var incidensen af kliniske frakturer i løbet af studiet.

Effekt på alle kliniske frakturer

Incidensraten af vigtige kliniske frakturvariabler er angivet i tabel 4.

Tabel 4

Sammenligninger mellem behandlinger af incidensen af vigtige kliniske

frakturvariabler

Resultat

Zoledronsy

(N=1.065)

hændelses-

rate (%)

Placebo

(N=1.062)

hændelses-

rate (%)

Absolut reduktion i

frakturhændelses-

rate %

(CI)

Relativ

risikoreduktion i

frakturincidens

% (CI)

Alle kliniske frakturer (1)

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (26, 50)**

Klinisk vertebral fraktur (2)

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Ikke-vertebral fraktur (1)

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p-værdi <0,05, **p-værdi <0,01

(1) Ekskl. frakturer på fingre, tæer og ansigt

(2) Inkl. kliniske frakturer på torakale og lumbale ryghvirvler

Studiet var ikke designet til at måle signifikante forskelle i hoftefraktur, men der ses en tendens mod

reduktion i nye hoftefrakturer.

All cause mortaliteten var 10 % (101 patienter) i gruppen behandlet med zoledronsyre sammenlignet

med 13 % (141 patienter) i placebogruppen. Det svarer til en reduktion på 28 % i risikoen for all

cause mortalitet (p=0,01).

Incidensen af forsinket heling af hoftefrakturer var sammenlignelig mellem zoledronsyre (34 [3,2 %])

og placebo (29 [2,7 %]).

Effekt på knoglemineraldensitet (BMD)

I HORIZON-RFT-studiet forøgede zoledronsyre-behandling signifikant BMD i forhold til placebo

ved hofteledet og lårbenshalsen ved alle tidspunkter (12, 24 og 36 måneder). Behandling med

zoledronsyre resulterede i 5,4 % stigning i BMD på hele hoften og 4,3 % ved lårbenshalsen over

24 måneder sammenlignet med placebo.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Klinisk effekt hos mænd

I HORIZON-RTF studiet blev 508 mænd randomiseret og 185 patienter fik BMD bedømt ved

24 måneder. Ved 24 måneder blev der observeret en signifikant øgning på 3,6 % i BMD over hele

hoften hos patienter, som blev behandlet med zoledronsyre, svarende til effekten observeret hos post-

menopausale kvinder i HORIZON-PFT studiet. Studiet var ikke dimensioneret til at vise en reduktion

i kliniske frakturer hos mænd; incidensen af kliniske frakturer var 7,5 % hos mænd behandlet med

zoledronsyre i forhold til 8,7 % for placebo.

I et andet studie, som omfattede mænd, (studie CZOL446M2308) var en årlig infusion af zoledronsyre

non-inferiør i forhold til ugentlig alendronat for den procentuelle ændring i lænderyg-BMD ved

måned 24 i forhold til baseline.

Klinisk effekt ved osteoporose i forbindelse med længerevarende systemisk glukokortikoidbehandling

Effekten og sikkerheden af zoledronsyre ved behandling og forebyggelse af osteoporose i forbindelse

med længerevarende systemisk glukokortikoidbehandling blev vurderet i et randomiseret, multicenter,

dobbeltblindet, stratificeret, aktivt kontrolleret studie med 833 mænd og kvinder i alderen 18-85 år

(gennemsnitsalder for mænd 56,4 år; for kvinder 53,5 år) behandlet med > 7,5 mg prednisolon (eller

tilsvarende) oralt dagligt. Patienterne blev inddelt i forhold til varigheden af deres

glukokortikoidbehandling før randomisering (≤ 3 måneder

versus

> 3 måneder). Varigheden af

forsøget var 1 år. Patienterne blev randomiseret til behandling med enten en enkelt infusion

zoledronsyre 5 mg eller oralt risedronat 5 mg daglig i 1 år. Alle deltagere fik 1.000 mg usammensat

calcium plus 400 til 1.000 IE D-vitamin pr. dag. Effekt blev påvist, hvis non-inferioritet over for

risedronat blev vist sekventielt med hensyn til den procentuelle forandring i BMD i lænderygsøjlen

efter 12 måneder i forhold til basisniveau i undergrupperne for henholdsvis behandling og

forebyggelse. Hovedparten af patienterne fortsatte med at få glukokortikoider i det år, studiet varede.

Effekt på knoglemineraltætheden (BMD)

Stigningen i BMD var signifikant større i lænderygsøjlen og lårbenshalsen efter 12 måneder i gruppen

behandlet med zoledronsyre sammenlignet med risedronat (alle p < 0,03). I undergruppen med

patienter, der havde fået glukokortikoider i 3 måneder eller derunder før randomisering, øgede

zoledronsyre lænderygsøjlens BMD med 4,06 % i forhold til 2,71 % for risedronat (middeldifference:

1,36 %; p < 0,001). I undergruppen med patienter, der havde fået glukokortikoider i mindre end

3 måneder før randomisering, øgede zoledronsyre BMD i lænderygsøjlen med 2,60 % i forhold til

0,64 % for risedronat (middeldifference: 1,96 %; p > 0,001). Studiet havde ikke styrke til at vise

reduktion i kliniske frakturer sammenlignet med risedronat. Incidensen af frakturer var 8 for

zoledronsyre-behandlede patienter

versus

7 for risedronatbehandlede patienter (p=0,8055).

Klinisk effekt ved behandling af Pagets sygdom af knoglerne

Zoledronsyre blev undersøgt hos mænd og kvinder i alderen over 30 år med primært mild til moderat

Pagets sygdom af knoglerne (gennemsnitlig serum alkalisk fosfatase niveau på 2,6-3,0 gange den øvre

grænseværdi for det normale aldersspecifikke referenceområde ved inklusion i studiet) bekræftet ved

radiografisk påvisning.

Effekten af én infusion på 5 mg zoledronsyre versus daglige doser på 30 mg risedronat i 2 måneder

blev vist i to sammenligningsstudier med en varighed på 6 måneder. Efter 6 måneder viste

zoledronsyre respons hos 96 % (169/176) og en serum alkalisk fosfatase (SAP) normaliseringsrate

hos 89 % (156/176) sammenlignet med 74 % (127/171) og 58 % (99/171) for risedronat (alle

p < 0,001).

I de poolede resultater blev der for zoledronsyre og risedronat observeret lignende nedsættelse i

sværhedsgraden af smerte og score for smerteinterferens relativt i forhold til baseline i løbet af

6 måneder.

Patienter, som blev klassificeret som respondere efter 6 måneders hovedstudie, var egnet til at deltage

i et udvidet opfølgningsstudie. Af de 153 patienter behandlet med zoledronsyre og 115 patienter

behandlet med risedronat, som deltog i et udvidet observationsstudie, var andelen af patienter, som

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

afsluttede den udvidede observationsperiode (efter en gennemsnitlig opfølgningsvarighed på 3,8 år

efter dosering) pga. behov for efterbehandling (klinisk bedømmelse), højere for risedronat

(48 patienter eller 41,7 %) end for zoledronsyre (11 patienter eller 7,2 %). Ved Pagets sygdom var

gennemsnitstiden fra den første dosis til afslutning af den udvidede observationsperiode pga. behov

for efterbehandling længere for zoledronsyre (7,7 år) end for risedronat (5,1 år).

Seks patienter, som opnåede terapeutisk respons 6 måneder efter behandling med zoledronsyre, og

som senere fik sygdomstilbagefald i den udvidede opfølgningsperiode, blev efterbehandlet med

zoledronsyre gennemsnitligt 6,5 år efter første behandling. Fem af de 6 patienter havde SAP inden for

normalområdet ved måned 6 (

Last Observation Carried Forward

, LOCF).

Knoglehistologi blev evalueret hos 7 patienter med Pagets sygdom 6 måneder efter behandling med

5 mg zoledronsyre. Resultater af knoglebiopsi viste knogler af normal kvalitet og ingen nedsat

remodellering af knoglerne og ingen mineraliseringsdefekter. Disse resultater var i overensstemmelse

med målinger af biokemiske markører, som viste normal knogleomsætning.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med zoledronsyre i alle undergrupper af den pædiatriske population for Pagets knoglesygdom,

osteoporose hos mænd og post-menopausale kvinder med øget risiko for fraktur, og forebyggelse af

kliniske frakturer efter hoftefraktur hos mænd og kvinder (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre til

64 patienter gav nedenstående farmakokinetiske data, som viste sig at være uafhængige af dosis.

Fordeling

Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre, øges plasmakoncentrationen af den aktive substans

hurtigt, og maksimal koncentration nås ved slutningen af infusionsperioden, efterfulgt af et hurtigt

fald til < 10 % af maksimalkoncentrationen efter 4 timer og < 1 % af maksimalkoncentrationen efter

24 timer, med en efterfølgende forlænget periode med meget lave koncentrationer der ikke overstiger

0,1 % af den maksimale koncentration.

Elimination

Intravenøst administreret zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk elimination fra

det systemiske kredsløb med halveringstider på t

0,24 og t

½β

1,87 timer efterfulgt af en lang

elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på t

½γ

146 timer. Der var ingen

akkumulering af den aktive substans i plasma efter gentagne doser administreret hver 28. dag. De

tidlige dispositionsfaser (α og β med ovenstående t

-værdier) repræsenterer formodentlig hurtigt

optag i knogle og udskillelse via nyrerne.

Zoledronsyre metaboliseres ikke og udskilles i uændret form gennem nyrerne. I løbet af de første

24 timer findes 39±16 % af den indgivne dosis i urinen, hvorimod den resterende mængde primært er

bundet til knoglevævet. Denne optagelse i knoglevævet er fælles for alle bisfosfonater og er

formentlig en konsekvens af den strukturelle lighed med pyrofosfat. Som for andre bisfosfonater er

retentionsstiden af zoledronsyre i knogler meget lang. Fra knoglevævet afgives den meget langsomt

tilbage til det systemiske kredsløb og elimineres gennem nyrerne. Total legemsclearance er

5,04±2,5 l/time uafhængigt af dosis og uanset køn, alder, race og legemsvægt. Inter- og intraindividuel

variation i zoledronsyreclearance i plasma er vist at være henholdsvis 36 % og 34 %. Forøgelse af

infusionstiden fra 5 til 15 minutter forårsagede en 30 % nedgang i zoledronsyrekoncentrationen ved

afslutningen af infusionen, men havde ingen effekt på arealet under plasmakoncentration

versus

kurven.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med andre lægemidler og zoledronsyre. Siden

zoledronsyre ikke metaboliseres i mennesker, og da stoffet havde lille eller ingen effekt som en

direkte virkende og/eller irreversibel metabolismeafhængig hæmmer af P450 enzymer, er det

usandsynligt, at zoledronsyre reducerer den metaboliske udskillelse af stoffer, som metaboliseres af

cytokrom P450 enzymsystemet. Zoledronsyre bindes ikke mærkbart til plasmaproteiner (cirka

43-55 % bundet), og bindingen er uafhængig af koncentrationen. Af denne grund er interaktioner med

stærkt proteinbundede stoffer på grund af fortrængning usandsynlig.

Specielle populationer (se pkt. 4.2)

Nedsat nyrefunktion

Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med kreatininclearance, idet den renale

clearance udgjorde 75

33 % af kreatininclearance, hvilket viste en median på 84

29 ml/min

(varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte patienter. Der blev observeret mindre

stigninger i AUC

(0-24t)

på 30 % til 40 % ved mild til moderat nedsat nyrefunktion i forhold til en

patient med normal nyrefunktion. Manglende akkumulering af stof givet som flere doser uanset

nyrefunktionen, indikerer, at dosisjustering af zoledronsyre ved mild (Cl

= 50–80 ml/min) og

moderat nedsat nyrefunktion ned til en kreatininclearance på 35 ml/min ikke er nødvendig.

Anvendelse af Zoledronsyre Teva Generics til patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 35 ml/min) er kontraindiceret grundet en øget risiko for nyresvigt hos denne

population.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6 mg/kg hos

rotter. I enkelt-dosis infusions hundestudier, administreret over 15 minutter, var 1,0 mg/kg (6 gange

den anbefalede humane terapeutiske eksponering baseret på AUC) fint tolereret uden nyreproblemer.

Subkronisk og kronisk toksicitet

I intravenøse infusionsstudier blev renal tolerabilitet overfor zoledronsyre bestemt hos rotter, som fik

0,6 mg/kg givet som 15 minutters infusion i alt seks gange med 3 dages interval (for en kumulativ

dosis svarende til AUC niveau cirka 6 gange højere den humane terapeutiske eksponering), mens fem

15 minutters infusioner af 0,25 mg/kg blev administreret med 2–3 ugers interval (en kumulativ dosis

svarende til 7 gange den humane terapeutiske eksponering) hos hunde var fint tolereret. I intravenøse

bolusstudier faldt dosis, som var fint tolereret med stigende studievarighed: 0,2 og 0,02 mg/kg dagligt

var fint tolereret i 4 uger hos henholdsvis rotter og hunde, men kun 0,01 mg/kg og 0,005 mg/kg hos

henholdsvis rotter og hunde, når det indgives i 52 uger.

Længerevarende gentaget administration, som gav tilstrækkelig kumulativ højere eksponering end

maksimal dosis beregnet til human terapi, viste toksikologiske effekter på andre organer, inklusiv

mavetarmkanalen og lever, og på det intravenøse injektionssted. Den kliniske relevans af resultaterne

er ikke kendt. Det mest almindelige resultat ved studier med gentaget indgift var øget primær

spongiosa i rørknoglernes metafyser hos voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler

stoffets farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Reproduktionstoksicitet

Teratogenstudier blev udført på to arter, begge via subkutan administration. Der blev observeret

teratogenicitet hos rotter ved doser på

0,2 mg/kg og sås tydeligt i form af ydre og viscerale

misdannelser samt misdannelser i skelettet. Dystoki blev observeret ved den laveste dosis (0,01 mg/kg

kropsvægt), der blev afprøvet i rotter. Der blev ikke observeret teratogene eller embryo/føtal effekter

hos kaniner, selvom maternal toksicitet blev bemærket ved 0,1 mg/kg på grund af nedsat niveau af

serum calcium.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Mutagenicitet og cancerogent potentiale

Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af carcinogenicitet

kunne ikke påvise carcinogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Natriumcitrat

Vand til injektionsvæsker

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml hætteglas, dvs. det er i

det væsentlige natriumfrit.

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke komme i kontakt med calcium-holdige opløsninger. Lægemidlet må ikke

blandes eller gives intravenøst sammen med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

18 måneder.

Kemisk og fysisk stabilitet er påvist i 24 timer ved 2-8°C og 25°C.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes straks. Hvis produktet ikke anvendes med

det samme, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og -betingelser, og vil normalt ikke være længere

end 24 timer ved 2°C - 8°C.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares under temperaturer på 30°C.

For opbevaringsbetingelser efter åbning af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flerlagspose af polyolefin/styren-ethylen-butylen (SEB) med SFC polypropyleninfusionsport lukket

med gummiprop og låg.

Hver pose indeholder 100 ml opløsning.

Zoledronsyre Teva Generics leveres i multipakninger bestående af 5 eller 10 poser.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. Kun en

klar infusionsvæske fri for partikler og misfarvning må benyttes.

Hvis infusionsvæsken opbevares i køleskab, skal den tempereres til stuetemperatur inden

administration. Aseptiske arbejdsmetoder skal følges ved tilberedelse af infusionen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/912/004

EU/1/14/912/005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

01/04/2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2014. EMA Gengivelse af indholdet heri er tilladt med kildeangivelse.

EMA/179055/2014

EMEA/H/C/002805

EPAR - sammendrag for offentligheden

generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva

zoledronsyre

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for generiske

lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for

at kunne anbefale udstedelse af en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge

anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk vejledning i, hvordan generiske lægemidler svarende

til Zoledronsyre Teva bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre

Teva, kan du læse indlægssedlen eller kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva, og hvad

anvendes de til?

Generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva er lægemidler, der indeholder zoledronsyre

(5 mg). De anvendes til behandling af knogleskørhed (osteoporose) hos kvinder efter

overgangsalderen og hos mænd. De anvendes hos patienter med risiko for knoglebrud (fraktur) og hos

patienter med knogleskørhed som følge af langvarig behandling med steroider af typen

binyrebarkhormoner.

Generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva anvendes desuden til behandling af Pagets

sygdom hos voksne. Ved denne sygdom er den normale knoglevækst ændret.

At generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva er “generiske”, betyder, at de svarer til et

“referencelægemiddel”, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU). Referencelægemidlet

er her Aclasta. Flere oplysninger om generiske lægemidler med spørgsmål og svar kan du finde her

Hvordan anvendes generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva?

Generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva leveres som en infusionsvæske, opløsning, der

gives med drop i en vene. De udleveres kun på recept.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva

EMA/179055/2014

Side 2/3

Generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva gives som en infusion, der varer mindst 15

minutter. Dette kan gentages en gang om året hos patienter i behandling for knogleskørhed. Til Pagets

sygdom gives sædvanligvis kun én infusion af generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva,

men der kan gives ekstra infusioner, hvis sygdommen vender tilbage. Virkningen af hver infusion varer

et år eller længere.

Patienten skal have tilstrækkelig væske før og efter behandlingen og skal have passende tilskud af

vitamin D og calcium. Til behandling af Pagets sygdom må generiske lægemidler svarende til

Zoledronsyre Teva kun gives af en læge med erfaring i behandling af sygdommen. Fuldstændige

oplysninger herom fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva ?

Knogleskørhed opstår, når der ikke dannes tilstrækkelig ny knogle til at erstatte den, der nedbrydes

naturligt. Knoglerne bliver derved efterhånden tynde og skrøbelige og er mere udsat for brud. Hos

kvinder er knogleskørhed mere almindelig efter overgangsalderen, hvor indholdet af det kvindelige

kønshormon østrogen falder. Knogleskørhed kan forekomme hos begge køn som bivirkning af

behandlingen med binyrebarkhormon. Ved Pagets sygdom nedbrydes knoglevævet hurtigere, og når

det gendannes, er det svagere end normalt.

Det aktive stof i generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva, zoledronsyre, er et bifosfonat.

Det hæmmer virkningen af osteoklasterne, dvs. de celler i kroppen, der medvirker ved nedbrydning af

knoglevæv. Dette mindsker knogletabet ved knogleskørhed og nedsætter sygdomsaktiviteten ved

Pagets sygdom.

Hvordan blev generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva

undersøgt?

Der var ikke brug for yderligere undersøgelser, da generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre

Teva gives ved infusion og indeholder samme aktive stof som referencelægemidlet Aclasta.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med generiske lægemidler

svarende til Zoledronsyre Teva?

Da generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva er generiske lægemidler, antages de at have

de samme fordele og risici som referencelægemidlet.

Hvorfor er generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva blevet

godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) fandt, at generiske lægemidler svarende til

Zoledronsyre Teva i overensstemmelse med EU-kravene er påvist at have en kvalitet svarende til

Aclasta. CHMP fandt derfor, at fordelene er større end risiciene, ligesom for Aclasta. Udvalget

anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse i EU for generiske lægemidler svarende til

Zoledronsyre Teva.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre

Teva anvendes så risikofrit som muligt. I produktresuméet og indlægssedlen for generiske lægemidler

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva

EMA/179055/2014

Side 3/3

svarende til Zoledronsyre Teva er der indsat sikkerhedsoplysninger baseret på denne plan, herunder

passende forholdsregler, der skal følges af sundhedspersonale og patienter.

Yderligere information findes i sammenfatningen af risikohåndteringsplanen.

Andre oplysninger om generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva den 27. marts 2014.

Den fuldstændige EPAR og en sammenfatning af risikohåndteringsplanen for generiske lægemidler

svarende til Zoledronsyre Teva findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med generiske lægemidler svarende til Zoledronsyre Teva, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes ligeledes på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2014.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information