Zoledronic acid medac

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
zoledronsyremonohydrat
Tilgængelig fra:
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
ATC-kode:
M05BA08
INN (International Name):
zoledronic acid
Terapeutisk gruppe:
Narkotika til behandling af knoglesygdomme
Terapeutisk område:
Frakturer, Ben, Kræft
Terapeutiske indikationer:
Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (patologiske frakturer, rygkompression, stråling eller operation til knogle eller tumorinduceret hypercalcæmi) hos voksne patienter med avancerede maligniteter, der involverer knogle. Behandling af voksne patienter med tumor-induceret hypercalcaemia (TIH).
Produkt oversigt:
Revision: 11
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002359
Autorisation dato:
2012-08-03
EMEA kode:
EMEA/H/C/002359

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zoledronsyre medac 4 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Zoledronsyre

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du får dette lægemiddel, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du får Zoledronsyre medac

Sådan skal du bruge Zoledronsyre medac

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Zoledronsyre medac er zoledronsyre, der tilhører en gruppe af stoffer, der kaldes

bisfosfonater. Zoledronsyre virker ved at binde sig til knoglerne og nedsætte knogleomsætnings-

hastigheden. Det bruges til:

at forebygge knoglekomplikationer,

f.eks. knoglebrud, hos voksne

patienter med

knoglemetastaser

(spredning af kræft fra den primære kræftknude til knoglerne).

at nedsætte mængden af calcium

i blodet hos voksne patienter, hvor det er for højt som følge

af tilstedeværelsen af en tumor. Tumorer kan accelerere den normale knogleomsætning på en

sådan måde, at afgivelsen af calcium fra knoglerne forøges. Denne tilstand kaldes

tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH).

2.

Det skal du vide, før du får Zoledronsyre medac

Følg nøje alle instruktioner, som du har fået af din læge.

Lægen vil tage en blodprøve, inden du begynder behandling med Zoledronsyre medac, og vil med

regelmæssige mellemrum kontrollere, hvordan du reagerer på behandlingen.

Du må ikke få Zoledronsyre medac

hvis du ammer.

hvis du er allergisk over for zoledronsyre, et andet bisfosfonat (den gruppe af stoffer, som

Zoledronsyre medac tilhører) eller et af de øvrige indholdsstoffer i Zoledronsyre medac

(angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du får Zoledronsyre medac, hvis du

har eller har haft en

nyrelidelse.

har eller har haft

smerte, hævelse eller fornemmelse af følelsesløshed

i kæben, følelsen af

tyngde i kæben eller af løse tænder. Din læge kan anbefale en tandundersøgelse, før du starter

behandlingen med Zoledronsyre medac.

er under

tandlægebehandling

eller skal have en tandoperation. I så fald bør du fortælle

tandlægen, at du er i behandling med Zoledronsyre medac og informer din læge om din

tandlægebehandling.

Mens du er i behandling med Zoledronsyre medac, skal du opretholde god mundhygiejne (herunder

regelmæssig tandbørstning) og få rutinemæssige tandeftersyn.

Kontakt straks lægen eller tandlægen, hvis du oplever problemer med munden eller tænderne, såsom

løse tænder, smerter eller hævelse, eller ikke helende sår eller udsivning, da disse kan være

symptomer på en tilstand, der kaldes osteonekrose i kæberne.

Patienter, som får kemoterapi og/eller strålebehandling, tager steroider, får foretaget tandoperation,

ikke får rutinemæssig tandpleje, har sygdom i gummerne, ryger eller tidligere er blevet behandlet med

en bisfosfonat (der anvendes til at behandle eller forebygge knoglesygdomme), kan have en større

risiko for at udvikle osteonekrose i kæberne.

Nedsat indhold af calcium i blodet (hypokalcæmi), som kan medføre muskelkramper, tør hud, en

brændende følelse, er indberettet for patienter i behandling med Zoledronsyre medac. Uregelmæssig

hjerterytme (hjertearytmi), anfald, spasmer og krampetilfælde (tetani) er indberettet som sekundære

symptomer ved alvorlig hypokalcæmi. I nogle tilfælde kan hypokalcæmien være livstruende. Fortæl

det straks til din læge, hvis du oplever nogen af disse symptomer. Hvis du har hypokalcæmi, skal den

korrigeres, inden du får den første dosis af Zoledronsyre medac. Du skal have tilstrækkeligt tilskud af

calcium og vitamin D.

Patienter i alderen 65 år og derover

Zoledronsyre medac kan gives til patienter i alderen 65 år og derover. Der er intet, der tyder på, at der

kræves særlige forholdsregler.

Børn og unge

Zoledronsyre medac bør ikke bruges til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Zoledronsyre medac

Fortæl altid lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Det er især vigtigt, at du

fortæller det til lægen, hvis du også tager:

Aminoglykosider (en type medicin til behandling af alvorlige infektioner), calcitonin (en type

medicin til behandling knogleskørhed efter menopausen og til for højt calcium), slyngediuretika

(vanddrivende medicin til behandling af forhøjet blodtryk eller væskesamlinger) eller anden

medicin, der sænker calcium, da kombinationen af disse stoffer og bisfosfonater kan forårsage,

at blodets indhold af calcium bliver for lavt.

Thalidomid (medicin brugt til at behandle en bestemt type blodkræft, der involverer knoglerne)

eller anden medicin, der kan skade nyrerne.

Anden medicin, der også indeholder zoledronsyre og bruges til at behandle knogleskørhed og

andre sygdomme i knoglerne, der ikke er kræft, eller andre bisfosfonater, da den kombinerede

virkning af at tage disse lægemidler sammen med Zoledronsyre medac er ukendt.

Anti-angiogenisk medicin (brugt til behandling af kræft), da kombination af dette og

Zoledronsyre medac har været forbundet med en øget risiko for osteonekrose i kæberne (ONJ).

Graviditet og amning

Du bør ikke få Zoledronsyre medac, hvis du er gravid. Fortæl lægen, hvis du er gravid eller har

mistanke om, at du er det.

Du må ikke få Zoledronsyre medac, hvis du ammer.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der har været meget sjældne tilfælde af døsighed og søvnighed ved brug af zoledronsyre. Vær derfor

særlig opmærksom når du kører bil, betjener maskiner eller udfører andre opgaver, der kræver din

fulde opmærksomhed.

Zoledronsyre medac indeholder natrium

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige

natriumfri.

3.

Sådan skal du bruge Zoledronsyre medac

Zoledronsyre medac må kun gives af sundhedspersonale, som er trænet til at administrere

bisfosfonater intravenøst, dvs. gennem en blodåre.

For at undgå væskemangel skal du følge lægens anvisninger og drikke rigeligt med vand inden

hver behandling.

Følg nøje alle de andre instruktioner, som du har fået af din læge, på apoteket eller af

sundhedspersonalet.

Hvor meget Zoledronsyre medac skal du have

Den normale enkeltdosis er 4 mg.

Hvis du har problemer med nyrerne, vil lægen give dig en lavere dosis afhængigt af

sværhedsgraden af dine nyreproblemer.

Hvor ofte skal du have Zoledronsyre medac

Hvis du er i forebyggende behandling for knoglekomplikationer pga. knoglemetastaser, vil du

få en infusion af Zoledronsyre medac hver tredje til fjerde uge.

Hvis du er i behandling for at nedsætte calciumindholdet i blodet, vil du som regel kun få én

infusion med Zoledronsyre medac.

Sådan gives Zoledronsyre medac

Zoledronsyre medac gives som drop (infusion) i en vene. Infusionen bør vare mindst

15 minutter og skal administreres som en enkelt intravenøs infusion i en separat

infusionsslange.

Patienter, som ikke har for højt calciumindhold i blodet, vil få ordineret dagligt tilskud af calcium og

D-vitamin.

Hvis du har fået for meget Zoledronsyre medac

Hvis du har fået højere doser end dem, der er anbefalet, skal du nøje overvåges af din læge. Grunden

er, at du måske kan udvikle serum-elektrolyt afvigelser (fx unormale niveauer af calcium, fosfor og

magnesium) og/eller ændringer i nyrefunktionen, inkl. alvorlig nedsat nyrefunktion. Hvis dit

calciumniveau falder for meget, skal du måske have ekstra calcium tilført som infusion.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

mest almindelige bivirkninger er normalt milde og vil sandsynligvis forsvinde efter kort tid.

Giv straks lægen besked, hvis du bemærker en eller flere af nedenstående bivirkninger:

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Svært nedsat nyrefunktion (vil normalt blive afgjort af din læge ved hjælp af en speciel type

blodprøver).

Lavt niveau af calcium i blodet.

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Smerter i munden, tænder og/eller kæberne, hævelse eller ikke helende sår inde i munden eller

kæben, udsivning, følelsesløshed eller følelsen af tyngde i kæberne eller løsnen af en tand.

Disse symptomer kan være tegn på skade i kæbeknoglerne (osteonekrose). Fortæl det straks til

din læge eller tandlæge, hvis du får sådanne symptomer under behandling med Zoledronsyre

medac, eller efter behandlingen stoppes.

Uregelmæssig hjerterytme (atrieflimren) er set hos patienter, der fik zoledronsyre for

postmenopausal osteoporose. Det er på nuværende tidspunkt uklart, om zoledronsyre forårsager

uregelmæssig hjerterytme, men du skal sige det til din læge, hvis du oplever sådanne

symptomer efter, at du har fået zoledronsyre.

Alvorlige allergiske reaktioner: åndenød, hævelse hovedsageligt i ansigt og hals.

Sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Som en konsekvens af lave calcium-værdier: uregelmæssig hjerterytme (hjertearytmi;

sekundære symptomer på hypokalcæmi).

En nyresygdom, der hedder Fanconis syndrom (vil normalt blive fastslået af din læge med

nogle bestemte urinprøver).

Meget sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

Som følge af lave calcium-værdier: kramper, følelsesløshed og tetani (sekundære symptomer på

hypokalcæmi).

Sig det til lægen, hvis du får øresmerter, udflåd fra øret og/eller betændelse i øret. Dette kan

være tegn på knoglebeskadigelse i øret.

Der er i meget sjældne tilfælde set osteonekrose af andre knogler end kæben, særligt af hoften

eller låret. Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever symptomer så som nyopstået ømhed,

smerte eller stivhed, eller en forværring af disse symptomer, mens du er i behandling med

Zoledronsyre medac eller efter endt behandling.

Giv lægen besked så hurtigt som muligt, hvis du bemærker en eller flere af nedenstående

bivirkninger:

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

Lavt fosfatindhold i blodet.

Almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

Hovedpine og influenzalignende symptomer som feber, træthed, svaghed, døsighed,

kulderystelser samt knogle-, led- og/eller muskelsmerter. De fleste tilfælde har ikke krævet

speciel behandling, og symptomerne er forsvundet efter kort tid (nogle timer eller dage).

Mave-tarm-symptomer såsom kvalme og opkastning samt appetitløshed.

Betændelse i øjets bindehinde.

Lavt antal røde blodceller (anæmi).

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Overfølsomhedsreaktioner.

Lavt blodtryk.

Brystsmerter.

Hudreaktioner (rødme og hævelse) på infusionsstedet, udslæt, kløe.

Forhøjet blodtryk, åndenød, svimmelhed, søvnforstyrrelser, smagsforstyrrelser, rysten,

følelsesløshed eller prikkende fornemmelse i hænder eller fødder, diarré,

mavesmerter,

mundtørhed.

Lavt antal hvide blodceller og blodplader.

Lavt indhold af magnesium og kalium i blodet. Din læge vil kontrollere dette og tage alle de

nødvendige forholdsregler.

Vægtøgning.

Øget svedtendens.

Søvnighed.

Sløret syn, tåreflåd, lysfølsomhed i øjnene.

Pludselig opstået kuldefølelse med besvimelse, slaphed eller kollaps.

Vejrtrækningsbesvær med hiven efter vejret eller hosten.

Nældefeber.

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 personer):

Langsom hjerterytme.

Forvirring.

Usædvanlige brud på lårbensknoglen, primært hos patienter i langtidsbehandling for

osteoporose kan forekomme i sjældne tilfælde. Kontakt lægen, hvis du får smerter, svaghed

eller ubehag i låret, hoften eller lysken, idet det kan være tidlige tegn på et muligt brud på

lårbensknoglen.

Interstitiel lungesygdom (sygdom i alveolevævet).

Influenza-lignende symptomer herunder gigt (artitis) og hævede led.

Smertefuld rødme og/eller hævelse af øjet.

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

Besvimelse på grund af lavt blodtryk.

Kraftige knogle-, led- og/eller muskelsmerter, lejlighedsvis invaliderende.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet ved, hvordan Zoledronsyre medac skal opbevares

korrekt (se pkt. 6).

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zoledronsyre medac indeholder

Aktivt stof: zoledronsyre. Et hætteglas indeholder 4 mg zoledronsyre.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, natriumcitrat, vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Zoledronsyre medac leveres som koncentration til infusionsvæske, opløsning, i et 5 ml hætteglas af

plastic fremstillet af klar, farveløs plastic (cykloolefin copolymer) med gummiprop (type I brombutyl)

og forseglet med ”flip-off” forsegling (aluminium og polypropylen). Et hætteglas indeholder 5 ml

koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Zoledronsyre medac leveres i enkeltpakninger, som indeholder 1 hætteglas eller 4 hætteglas, og

multipakninger med 4 eller 10 pakninger, der hver indeholder 1 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

Fremstiller

Sanochemia Pharmazeutika AG

Landegger Straße 7

2491 Neufeld/Leitha

Østrig

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om Zoledronsyre medac på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Tilberedelse og administration af Zoledronsyre medac

Når du skal tilberede en infusionsopløsning, der indeholder 4 mg zoledronsyre, skal du fortynde

koncentratet (5,0 ml) yderligere med 100 ml infusionsvæske som er calciumfri eller fri for

andre divalente kationer.

Hvis der kræves en nedsat dosis af Zoledronsyre medac, skal der først udtages en passende

volumen som angivet nedenfor og derefter fortynde yderligere med 100 ml infusionsopløsning.

For at undgå eventuelle uforligeligheder skal der enten bruges natriumchlorid- 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning, eller 5 % w/v glucoseopløsning som infusionsvæske til fortynding.

Efter fortynding af koncentratet skal den fremstillede opløsning være klar, farveløs og uden

synlige partikler.

Zoledronsyre medac koncentrat må ikke blandes med calciumholdige opløsninger eller

andre opløsninger, der indeholder divalente kationer såsom lakteret Ringers væske.

Instruktion for tilberedning af reducerede doser af zoledronsyre

Udtag et passende volumen af den nødvendige opløsning på følgende måde:

4,4 ml til 3,5 mg dosis

4,1 ml til 3,3 mg dosis

3,8 ml til 3,0 mg dosis

Kun til engangsbrug. Al ubrugt opløsning bør bortskaffes. Kun klar opløsning uden partikler og

misfarvning må bruges. Aseptiske teknikker skal anvendes under tilberedning af infusionen.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal den fortyndede infusionsvæske, opløsning, anvendes

straks. Hvis den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -betingelser før brug brugerens

ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C. Den afkølede opløsning skal derefter

tilpasses stuetemperatur før administration.

Opløsningen med Zoledronsyre medac gives som en enkelt intravenøs infusion over

15 minutter. Patienternes hydreringsstatus skal vurderes før og efter administrationen af

Zoledronsyre medac for at sikre, de er tilstrækkeligt hydrerede.

Studier med glasflasker samt flere typer af infusionsposer og infusionsslanger fremstillet af

polyvinylklorid, polyethylen og polypropylen (fyldt med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning, eller 5 % w/v glucoseopløsning), viste ingen uforligelighed med

Zoledronsyre.

Da der ikke eksisterer data om forligeligheden af Zoledronsyre medac med andre intravenøst

administrerede stoffer, må Zoledronsyre medac ikke blandes med andre lægemidler eller stoffer

og bør altid administreres gennem en separat infusionsslange

Opbevaring

Opbevar Zoledronsyre medac utilgængeligt for børn.

Brug ikke Zoledronsyre medac efter den udløbsdato, der står på hætteglasset og kartonen efter

Exp.

Den nyfremstillede Zoledronsyre medac infusionsopløsning skal helst anvendes straks. Hvis

den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -betingelser før brug brugerens ansvar og bør

være i køleskab ved 2-8 °C.

Den totale tidsperiode mellem fortynding, opbevaring i køleskab og afslutning af administration

må ikke overskride 24 timer.

Må ikke nedfryses.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning

Zoledronsyre

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du får dette lægemiddel, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du får Zoledronsyre medac

Sådan skal du bruge Zoledronsyre medac

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Zoledronsyre medac er zoledronsyre, der tilhører en gruppe af stoffer, der kaldes

bisfosfonater. Zoledronsyre virker ved at binde sig til knoglerne og nedsætte

knogleomsætningshastigheden. Det bruges til:

at forebygge knoglekomplikationer,

f.eks. knoglebrud, hos voksne

patienter med

knoglemetastaser

(spredning af kræft fra den primære kræftknude til knoglerne).

at nedsætte mængden af calcium

i blodet hos voksne patienter, hvor det er for højt som følge

af tilstedeværelsen af en tumor. Tumorer kan accelerere den normale knogleomsætning på en

sådan måde, at afgivelsen af calcium fra knoglerne forøges. Denne tilstand kaldes

tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH).

2.

Det skal du vide, før du får Zoledronsyre medac

Følg nøje alle instruktioner, som du har fået af din læge.

Lægen vil tage en blodprøve, inden du begynder behandling med Zoledronsyre medac, og vil med

regelmæssige mellemrum kontrollere, hvordan du reagerer på behandlingen.

Du må ikke få Zoledronsyre medac

hvis du ammer.

hvis du er allergisk over for zoledronsyre, et andet bisfosfonat (den gruppe af stoffer, som

Zoledronsyre medac tilhører) eller et af de øvrige indholdsstoffer i Zoledronsyre medac

(angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du får Zoledronsyre medac, hvis du

har eller har haft en

nyrelidelse.

har eller har haft

smerte, hævelse eller fornemmelse af følelsesløshed

i kæben, følelsen af

tyngde i kæben eller af løse tænder. Din læge kan anbefale en tandundersøgelse, før du starter

behandlingen med Zoledronsyre medac.

er under

tandlægebehandling

eller skal have en tandoperation. I så fald bør du fortælle

tandlægen, at du er i behandling med Zoledronsyre medac og informer din læge om din

tandlægebehandling.

Mens du er i behandling med Zoledronsyre medac, skal du opretholde god mundhygiejne (herunder

regelmæssig tandbørstning) og få rutinemæssige tandeftersyn.

Kontakt straks lægen eller tandlægen, hvis du oplever problemer med munden eller tænderne, såsom

løse tænder, smerter eller hævelse, eller ikke helende sår eller udsivning, da disse kan være

symptomer på en tilstand, der kaldes osteonekrose i kæberne.

Patienter, som får kemoterapi og/eller strålebehandling, tager steroider, får foretaget tandoperation,

ikke får rutinemæssig tandpleje, har sygdom i gummerne, ryger eller tidligere er blevet behandlet med

en bisfosfonat (der anvendes til at behandle eller forebygge knoglesygdomme), kan have en større

risiko for at udvikle osteonekrose i kæberne.

Nedsat indhold af calcium i blodet (hypokalcæmi), som kan medføre muskelkramper, tør hud, en

brændende følelse, er indberettet for patienter i behandling med Zoledronsyre medac. Uregelmæssig

hjerterytme (hjertearytmi), anfald, spasmer og krampetilfælde (tetani) er indberettet som sekundære

symptomer ved alvorlig hypokalcæmi. I nogle tilfælde kan hypokalcæmien være livstruende. Fortæl

det straks til din læge, hvis du oplever nogen af disse symptomer.

Hvis du har hypokalcæmi, skal den

korrigeres, inden du får den første dosis af Zoledronsyre medac. Du skal have tilstrækkeligt tilskud af

calcium og vitamin D.

Patienter i alderen 65 år og derover

Zoledronsyre medac kan gives til patienter i alderen 65 år og derover. Der er intet, der tyder på, at der

kræves særlige forholdsregler.

Børn og unge

Zoledronsyre medac bør ikke bruges til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Zoledronsyre medac

Fortæl altid lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Det er især vigtigt, at du

fortæller det til lægen, hvis du også tager:

Aminoglykosider (en type medicin til behandling af alvorlige infektioner), calcitonin (en type

medicin til behandling knogleskørhed efter menopausen og til for højt calcium), slyngediuretika

(vanddrivende medicin til behandling af forhøjet blodtryk eller væskesamlinger) eller anden

medicin, der sænker calcium, da kombinationen af disse stoffer og bisfosfonater kan forårsage,

at blodets indhold af calcium bliver for lavt.

Thalidomid (medicin brugt til at behandle en bestemt type blodkræft, der involverer knoglerne)

eller anden medicin, der kan skade nyrerne.

Anden medicin, der også indeholder zoledronsyre og bruges til at behandle knogleskørhed og

andre sygdomme i knoglerne, der ikke er kræft, eller andre bisfosfonater, da den kombinerede

virkning af at tage disse lægemidler sammen med Zoledronsyre medac er ukendt.

Anti-angiogenisk medicin (brugt til behandling af kræft), da kombination af dette og

Zoledronsyre medac har været forbundet med en øget risiko for osteonekrose i kæberne (ONJ).

Graviditet og amning

Du bør ikke få Zoledronsyre medac, hvis du er gravid. Fortæl lægen, hvis du er gravid eller har

mistanke om, at du er det.

Du må ikke få Zoledronsyre medac, hvis du ammer.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der har været meget sjældne tilfælde af døsighed og søvnighed ved brug af zoledronsyre. Vær derfor

særlig opmærksom når du kører bil, betjener maskiner eller udfører andre opgaver, der kræver din

fulde opmærksomhed.

Zoledronsyre medac indeholder natrium

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige

natriumfri.

3.

Sådan skal du bruge Zoledronsyre medac

Zoledronsyre medac må kun gives af sundhedspersonale, som er trænet til at administrere

bisfosfonater intravenøst, dvs. gennem en blodåre.

For at undgå væskemangel skal du følge lægens anvisninger og drikke rigeligt med vand inden

hver behandling.

Følg nøje alle de andre instruktioner, som du har fået af din læge, på apoteket eller af

sundhedspersonalet.

Hvor meget Zoledronsyre medac skal du have

Den normale enkeltdosis er 4 mg.

Hvis du har problemer med nyrerne, vil lægen give dig en lavere dosis afhængigt af

sværhedsgraden af dine nyreproblemer.

Hvor ofte skal du have Zoledronsyre medac

Hvis du er i forebyggende behandling for knoglekomplikationer pga. knoglemetastaser, vil du

få en infusion af Zoledronsyre medac hver tredje til fjerde uge.

Hvis du er i behandling for at nedsætte calciumindholdet i blodet, vil du som regel kun få én

infusion med Zoledronsyre medac.

Sådan gives Zoledronsyre medac

Zoledronsyre medac administreres som drop (infusion) i en vene. Infusionen bør vare mindst

15 minutter og skal gives som en enkelt intravenøs infusion i en separat infusionsslange.

Patienter, som ikke har for højt calciumindhold i blodet, vil få ordineret dagligt tilskud af calcium og

D-vitamin.

Hvis du har fået for meget Zoledronsyre medac

Hvis du har fået højere doser end dem, der er anbefalet, skal du nøje overvåges af din læge. Grunden

er, at du måske kan udvikle serum-elektrolyt afvigelser (fx unormale niveauer af calcium, fosfor og

magnesium) og/eller ændringer i nyrefunktionen, inkl. alvorlig nedsat nyrefunktion. Hvis dit

calciumniveau falder for meget, skal du måske have ekstra calcium tilført som infusion.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

mest almindelige bivirkninger er normalt milde og vil sandsynligvis forsvinde efter kort tid.

Giv straks lægen besked, hvis du bemærker en eller flere af nedenstående bivirkninger:

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Svært nedsat nyrefunktion (vil normalt blive afgjort af din læge ved hjælp af en speciel type

blodprøver).

Lavt niveau af calcium i blodet.

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Smerter i munden, tænder og/eller kæberne, hævelse eller ikke helende sår inde i munden eller

kæben, udsivning, følelsesløshed eller følelsen af tyngde i kæberne eller løsnen af en tand.

Disse symptomer kan være tegn på skade i kæbeknoglerne (osteonekrose). Fortæl det straks til

din læge eller tandlæge, hvis du får sådanne symptomer under behandling med Zoledronsyre

medac, eller efter behandlingen stoppes.

Uregelmæssig hjerterytme (atrieflimren) er set hos patienter, der fik zoledronsyre for

postmenopausal osteoporose. Det er på nuværende tidspunkt uklart, om zoledronsyre forårsager

uregelmæssig hjerterytme, men du skal sige det til din læge, hvis du oplever sådanne

symptomer efter, at du har fået zoledronsyre.

Alvorlige allergiske reaktioner: åndenød, hævelse hovedsageligt i ansigt og hals.

Sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Som en konsekvens af lave calcium-værdier: uregelmæssig hjerterytme (hjertearytmi;

sekundære symptomer på hypokalcæmi).

En nyresygdom, der hedder Fanconis syndrom (vil normalt blive fastslået af din læge med

nogle bestemte urinprøver).

Meget sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

Som følge af lave calcium-værdier: kramper, følelsesløshed og tetani (sekundære symptomer på

hypokalcæmi).

Sig det til lægen, hvis du får øresmerter, udflåd fra øret og/eller betændelse i øret. Dette kan

være tegn på knoglebeskadigelse i øret.

Der er i meget sjældne tilfælde set osteonekrose af andre knogler end kæben, særligt af hoften

eller låret. Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever symptomer så som nyopstået ømhed,

smerte eller stivhed, eller en forværring af disse symptomer, mens du er i behandling med

Zoledronsyre medac eller efter endt behandling.

Giv lægen besked så hurtigt som muligt, hvis du bemærker en eller flere af nedenstående

bivirkninger:

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

Lavt fosfatindhold i blodet.

Almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

Hovedpine og influenzalignende symptomer som feber, træthed, svaghed, døsighed,

kulderystelser samt knogle-, led- og/eller muskelsmerter. De fleste tilfælde har ikke krævet

speciel behandling, og symptomerne er forsvundet efter kort tid (nogle timer eller dage).

Mave-tarm-symptomer såsom kvalme og opkastning samt appetitløshed.

Betændelse i øjets bindehinde.

Lavt antal røde blodceller (anæmi).

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Overfølsomhedsreaktioner.

Lavt blodtryk.

Brystsmerter.

Hudreaktioner (rødme og hævelse) på infusionsstedet, udslæt, kløe.

Forhøjet blodtryk, åndenød, svimmelhed, søvnforstyrrelser, smagsforstyrrelser, rysten,

følelsesløshed eller prikkende fornemmelse i hænder eller fødder, diarré, mavesmerter,

mundtørhed.

Lavt antal hvide blodceller og blodplader.

Lavt indhold af magnesium og kalium i blodet. Din læge vil kontrollere dette og tage alle de

nødvendige forholdsregler.

Vægtøgning.

Øget svedtendens.

Søvnighed.

Sløret syn, tåreflåd, lysfølsomhed i øjnene.

Pludselig opstået kuldefølelse med besvimelse, slaphed eller kollaps.

Vejrtrækningsbesvær med hiven efter vejret eller hosten.

Nældefeber.

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

Langsom hjerterytme.

Forvirring.

Usædvanlige brud på lårbensknoglen, primært hos patienter i langtidsbehandling for

osteoporose kan forekomme i sjældne tilfælde. Kontakt lægen, hvis du får smerter, svaghed

eller ubehag i låret, hoften eller lysken, idet det kan være tidlige tegn på et muligt brud på

lårbensknoglen.

Interstitiel lungesygdom (sygdom i alveolevævet).

Influenza-lignende symptomer herunder gigt (artitis) og hævede led.

Smertefuld rødme og/eller hævelse af øjet.

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

Besvimelse på grund af lavt blodtryk.

Kraftige knogle-, led- og/eller muskelsmerter, lejlighedsvis invaliderende.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet ved, hvordan Zoledronsyre medac skal opbevares

korrekt (se pkt. 6).

Efter åbning bør Zoledronsyre medac infusionsvæske, opløsning fortrinsvis bruges straks. Hvis

opløsningen ikke bruges straks, skal den opbevares i køleskab ved 2 °C - 8 °C.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zoledronsyre medac indeholder

Aktivt stof: zoledronsyre. En flaske indeholder 4 mg zoledronsyre.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, natriumcitrat, vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Zoledronsyre medac leveres som infusionsvæske, opløsning, i 100 ml farveløs glasflaske (type 1) med

gummipropper (halobutyl, overtrukne med fluorpolymer) og ”flip-off” låg af aluminium. En flaske

indeholder 100 ml opløsning.

Zoledronsyre medac leveres i pakninger, der indeholder 1 flaske, eller multipakninger bestående af 4

eller 10 pakninger, der hver indeholder 1 flaske. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis

markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om Zoledronsyre medac på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Tilberedelse og administration af Zoledronsyre medac

Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning, indeholder 4 mg zoledronsyre i

100 ml infusionsvæske, opløsning, som er klar til brug hos patienter med normal nyrefunktion.

Kun til engangsbrug. Al ubrugt opløsning bør bortskaffes. Kun klar opløsning uden synlige

partikler og misfarvning må bruges. Aseptiske teknikker skal anvendes under tilberedning af

infusionen.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal infusionsvæske, opløsning, anvendes straks efter første

anbrud. Hvis den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -betingelser før brug brugerens

ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C, medmindre fortynding har fundet

sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold. Den afkølede opløsning skal derefter

tilpasses stuetemperatur før administration.

Opløsningen med zoledronsyre må ikke fortyndes yderligere eller blandes med andre

infusionsopløsninger. Det administreres ved en enkelt intravenøs infusion over 15 minutter i en

separat infusionsslange. Patienternes hydreringsstatus skal vurderes før og efter

administrationen af Zoledronsyre medac for at sikre, de er tilstrækkeligt hydrerede.

Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning, kan anvendes straks uden

yderligere tilberedning til patienter med normal nyrefunktion. Patienter med let til moderat

nedsat nyrefunktion skal have nedsatte doser, der tilberedes som beskrevet nedenfor.

For at tilberede nedsatte doser til patienter med baseline CLcr ≤ 60 ml/min henvises til Tabel 1

nedenfor. Udtag den angivne mængde af Zoledronsyre medac-opløsning fra flasken og erstat med en

tilsvarende mængde steril natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning, eller 5 %

glucose, injektionsvæske, opløsning.

Zoledronsyre medac koncentrat må ikke blandes med calciumholdige opløsninger eller andre

opløsninger, der indeholder divalente kationer såsom lakteret Ringers væske.

Tabel 1:

Tilberedning af nedsatte doser af Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml, infusionsvæske,

opløsning

Baseline kreatinin-

clearance (ml/min)

Udtag følgende mængde

af Zoledronsyre medac

infusionsvæske,

opløsning (ml)

Erstat med følgende

volumen af steril

natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) eller 5 % glucose

injektionsvæske, opløsning

(ml)

Tilpasset dosis

(mg

zoledronsyre i

100 ml)

50-60

12,0

12,0

40-49

18,0

18,0

30-39

25,0

25,0

*

Dosis er beregnet ud fra ønsket AUC på 0,66 (mgt/l) (CLcr = 75 ml/min). Den nedsatte dosis til

patienter med nedsat nyrefunktion forventes at give samme AUC, som er set hos patienter med

kreatininclearence på 75 ml/min.

Studier med glasflasker samt flere typer infusionsposer og infusionsslanger af polyvinylklorid,

polyethylen og polypropylen (fyldt med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske,

opløsning, eller 5 % w/v glucoseopløsning), viste ingen uforligelighed med Zoledronsyre.

Da der ikke eksisterer data om forligeligheden af Zoledronsyre medac med andre intravenøst

administrerede stoffer, må Zoledronsyre medac ikke blandes med andre lægemidler eller stoffer

og bør altid administreres gennem en separat infusionsslange.

Opbevaring

Opbevar Zoledronsyre medac utilgængeligt for børn.

Brug ikke Zoledronsyre medac efter den udløbsdato, der står på flasken og kartonen efter Exp.

Den nyfremstillede Zoledronsyre medac infusionsopløsning skal helst anvendes straks. Hvis

den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -betingelser før brug brugerens ansvar og bør

være i køleskab ved 2-8 °C.

Den totale tidsperiode mellem fortynding, opbevaring i køleskab og afslutning af administration

må ikke overskride 96 timer.

Må ikke nedfryses.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-ERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC’s vurderingsrapport om PSUR’en/PSUR’erne for zoledronsyre

(indiceret til cancer og frakturer) er CHMP nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

Ved analyse af de individuelle sikkerhedsrapporter fra kliniske forsøg, spontane rapporter og

litteratur, blev der genfundet 62 tilfælde af osteonekrose i forbindelse med zoledronsyre af andre

anatomiske steder, hvoraf hovedparten af disse tilfælde forekom i hoften/femur (46). Forekomsten af

osteonekrose er multifaktoriel og er sammenkædet med forskellige risikofaktorer. Der findes ingen

sted-specifikke risiko faktorer for osteonekrose ud over øgede orale risiko faktorer for osteonekrose af

kæben. På grund af lokale anatomiske forhold er der overægt af en specifik lokalisering (toppen af

femur, humerus og medial kondyl af femur). Tilfældene fra sikkerheds databasen rapporterede om

multifaktorielle risiko faktorer inklusive underliggende malignitet, knoglemetastaser; samtidig

behandling med steroider angiogenesehæmmere, stråleterapi, men den underliggende årsag til

osteonekrose blev ikke fastslået. Rapporterne om osteonekrose af andre steder med zoledronsyre

antyder lighed i forekomsten af hyppighed (femur>knæ>humerus) sammenlignet med de mest

almindeligt påvirkede steder af osteonekrose baseret på anatomiske faktorer. Tidsrummet til opstarten

af osteonekrose har også lignende mønstre sammenlignet med osteonekrose af kæben/øregangen. Den

bidragende rolle af zoledronsyre behandling kunne i disse tilfælde ikke udelukkes. Derfor bør pkt. 4.4

og pkt. 4.8 af produktresuméet blive opdateret for at afspejle en advarsel omkring osteonekrose af

andre anatomiske steder og tilføje denne bivirkning med frekvensen meget sjælden. Indlægssedlen er

tilsvarende opdateret.

CHMP tilslutter sig PRAC’s videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-erne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for zoledronsyre (indiceret til cancer og frakturer) er

CHMP af den opfattelse, at benefit/risk-forholdet for det lægemiddel, der indeholder zoledronsyre

(indiceret til cancer og frakturer), forbliver uændret i forudsætning af, at de foreslåede ændringer

indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre medac 4 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas med 5 ml koncentrat indeholder 4 mg zoledronsyre (som monohydrat).

En ml koncentrat indeholder 0,8 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (patologiske frakturer, spinal kompression,

strålebehandling eller operation af knogler, eller tumorinduceret hyperkalcæmi) hos voksne

patienter med fremskredne maligniteter, som omfatter knoglerne.

Behandling af voksne patienter med tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH).

4.2

Dosering og administration

Zoledronsyre medac må kun ordineres og administreres til patienter af sundhedspersonale med

erfaring i administration af intravenøse bisfosfonater. Patienter, der behandles med Zoledronsyre

medac, skal have indlægssedlen og patientens memokort udleveret.

Dosering

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne maligniteter, som omfatter

knoglerne.

Voksne og ældre

Anbefalet dosis til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne

maligniteter, som omfatter knoglerne, er 4 mg zoledronsyre hver 3.-4. uge.

Patienterne bør også tage oralt calciumtilskud på 500 mg samt 400 IE D-vitamin dagligt.

I beslutningen om at behandle patienter med knoglemetastaser for at forebygge knoglerelaterede

hændelser bør det tages med i betragtning, at behandlingen først har virkning efter 2-3 måneder.

Behandling af TIH

Voksne og ældre

Den anbefalede dosis ved hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serumcalcium ≥12,0 mg/dl eller

3,0 mmol/l) er en enkelt dosis på 4 mg zoledronsyre.

Nedsat nyrefunktion

TIH:

Behandling med Zoledronsyre til TIH-patienter, som også har svært nedsat nyrefunktion, bør kun

overvejes efter vurdering af risici og fordele ved behandlingen. I kliniske studier blev patienter med

serum-kreatinin >400 μmol/l eller >4,5 mg/dl ekskluderet. Det er ikke nødvendigt at dosisjustere

patienter med TIH og serum-kreatinin <400 μmol/l eller <4,5 mg/dl (se pkt. 4.4).

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne maligniteter, som omfatter

knoglerne:

Når behandling med zoledronsyre påbegyndes hos patienter med myelomatose eller knoglemetastatisk

skade fra faste tumorer bør serum-kreatinin og kreatininclearence (CLcr) bestemmes. CLcr beregnes

ud fra serum-kreatinin ved brug af Cockeroft-Gault-formlen. Zoledronsyre anbefales ikke til patienter,

der før behandlingen påbegyndes, har svært nedsat nyrefunktion, som i denne population er defineret

som CLcr <30 ml/min. I kliniske studier blev patienter med serum-kreatinin >265

mol/l eller

>3,0 mg/dl ekskluderet.

Til patienter med knoglemetastaser, der før behandlingen påbegyndes, har let til moderat nedsat

nyrefunktion, som i denne population er defineret som CLcr 30-60 ml/min, anbefales følgende dosis

af zoledronsyre (se også pkt. 4.4):

Baseline kreatininclearance (ml/min)

Anbefalet dosis af zoledronsyre*

>60

4,0 mg

50-60

3,5 mg*

40-49

3,3 mg*

30-39

3,0 mg*

*

Dosis er beregnet ud fra forudsætning om et mål-AUC på 0,66 (mgt/l) (CLcr=75 ml/min). Den

nedsatte dosis til patienter med nedsat nyrefunktion forventes at give samme AUC, som er set hos

patienter med kreatininclearence på 75 ml/min.

Efter påbegyndelse af behandling bør serum-kreatinin måles før hver dosis af zoledronsyre, og

behandlingen bør tilbageholdes, hvis nyrefunktionen forværres. Forværring af nyrefunktion blev i

kliniske studier defineret som følger:

Øgning på 0,5 mg/dl eller 44 μmol/l hos patienter med normal serum-kreatinin ved baseline

(<1,4 mg/dl eller 124 μmol/l).

Øgning på 1,0 mg/dl eller 88 μmol/l hos patienter med unormal kreatinin ved baseline

(>1,4 mg/dl eller >124 μmol/l).

I kliniske studier blev behandling med zoledronsyre først genoptaget, når kreatinin-niveauet vendte

tilbage til inden for 10 % af baselineværdien (se pkt. 4.4). Behandling med zoledronsyre bør

genoptages med den samme dosis som før afbrydelse af behandlingen.

Pædiatrisk population

Zoledronsyres sikkerhed og virkning hos børn i alderen 1-17 år er ikke klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende

dosering.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Zoledronsyre medac 4 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, fortyndet yderligere i 100 ml

(se pkt. 6.6) skal administreres som en enkelt intravenøs infusion over minimum 15 minutter.

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion anbefales nedsatte doser af zoledronsyre (se

pkt. ”Dosering” ovenfor samt pkt. 4.4).

Instruktion i fremstilling af reducerede doser af Zoledronsyre medac

Udtag en passende volumen af koncentratet på følgende måde:

4,4 ml til 3,5 mg dosis

4,1 ml til 3,3 mg dosis

3,8 ml til 3,0 mg dosis

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6. Det udtagne volumen af

koncentratet skal fortyndes yderligere i 100 ml steril 0,9 % w/v natriumchloridopløsning eller 5 %

w/v glucoseopløsning. Dosis skal administreres som en enkelt intravenøs infusion over minimum

15 minutter.

Zoledonsyre medac må ikke blandes med calcium eller anden divalent kationholdig

infusionsopløsning, såsom Ringers lactatopløsning, og bør administreres som en enkelt intravenøs

opløsning i en separat infusionsslange.

Patienter skal holdes velhydrerede før og efter administration af zoledronsyre.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre bisfosfonater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Før administration af zoledronsyre skal patienterne vurderes med henblik på at sikre, at de er

velhydrerede.

Overhydrering bør undgås hos patienter med risiko for hjertesvigt.

Standard hyperkalcæmirelaterede metabolske parametre som serumniveauer af calcium, fosfat og

magnesium, bør monitoreres grundigt efter påbegyndt behandling med zoledronsyre. Hvis

hypokalcæmi, hypofosfatæmi eller hypomagnesæmi forekommer, kan supplerende behandling være

nødvendigt i kort tid. Ubehandlede hyperkalcæmiske patienter har generelt nogen grad af nedsat

nyrefunktion, hvorfor omhyggelig monitorering af nyrefunktionen bør overvejes.

Andre lægemidler, der indeholder zoledronsyre som aktivt stof, er tilgængelige for osteoporose-

indikationer og behandling af Pagets knoglesygdom. Patienter, som behandles med Zoledronsyre

medac, bør ikke samtidig behandles med sådanne lægemidler eller andre bisfosfonater, da den

kombinerede virkning af disse stoffer er ukendt.

Nedsat nyrefunktion

Patienter med TIH og verificeret forværret nyrefunktion bør evalueres på relevant vis, og det bør

overvejes, om den potentielle gavn af behandling med zoledronsyre opvejer de mulige ricisi.

Ved beslutning om at behandle patienter med knoglemetastaser til forebyggelse af skeletrelaterede

hændelser bør det tages i betragtning, at behandlingens effekt først indtræder efter 2-3 måneder.

Zoledronsyre har været forbundet med rapporter om nedsat nyrefunktion. Faktorer, der kan øge

potentialet for nedsættelse af nyrefunktionen, omfatter dehydrering, allerede eksisterende nedsat

nyrefunktion, adskillige cyklusser af zoledronsyre og andre bisfosfonater, såvel som brug af andre

nefrotoksiske lægemidler. Selvom risikoen reduceres ved administration af 4 mg zoledronsyre over

15 minutter, kan der stadig opstå forværring af nyrefunktionen. Der er rapporteret forværring af

nyrefunktion, progression til nyresvigt samt dialyse hos patienter efter indledende dosis eller

enkeltdosis af 4 mg zoledronsyre. Der er hos nogle patienter også set stigninger i serum-kreatinin ved

kronisk administration af zoledronsyre i anbefalede doser til forebyggelse af skeletrelaterede

hændelser, selvom dette er mindre hyppigt.

Patienter bør få deres serum-kreatinin-niveau vurderet før hver dosis af zoledronsyre. Ved

påbegyndelse af behandling til patienter med knoglemetastaser og let til moderat nedsat nyrefunktion

bør der anvendes lavere doser af zoledronsyre. Hos patienter, der har påvist forværret nyrefunktion

under behandling, bør zoledronsyre tilbageholdes. Zoledronsyre medac bør kun genoptages, når

serum-kreatinin igen er inden for 10 % af baseline (se pkt. 4.2). Behandling med Zoledronsyre medac

bør genoptages med samme dosis, som blev givet før afbrydelse af behandlingen.

I betragtning af zoledronsyres potentielle indflydelse på nyrefunktionen, manglende kliniske

sikkerhedsdata hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (i kliniske studier defineret som serum-

kreatinin

mol/l eller

4,5 mg/dl hos patienter med TIH, og ≥265 µmol/l eller ≥3,0 mg/dl hos

patienter med henholdsvis cancer og knoglemetastaser) i forhold til baseline og kun begrænsede

farmakokinetiske data hos patienter med svært nedsat nyrefunktion ved baseline (kreatininclearance

<30 ml/min) kan zoledronsyre ikke anbefales til patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Da der kun eksisterer begrænsede kliniske data for patienter med svært nedsat leverfunktion, kan der

ikke gives nogen specifikke anbefalinger for denne patientgruppe.

Osteonekrose

Osteonekrose af kæberne

Osteonekrose af kæberne (Osteonecrosis of the jaw, ONJ) er blevet rapporteret med hyppigheden ikke

almindelig i kliniske studier og efter markedsføring hos patienter, som modtog zoledronsyre.

Behandlingsstart eller start på et nyt behandlingsforløb bør udskydes hos patienter med ikke helede

åbne bløddelslæsioner i munden, undtagen i medicinske nødsituationer.

Et tandeftersyn med passende forebyggende tandbehandling og en individuel benefit-risk-vurdering

anbefales før behandling med bisfosfonater hos patienter med flere samtidige risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer skal tages i betragtning, når risikoen for at udvikle osteonekrose af kæberne

skal vurderes hos den enkelte patient:

Bisfosfonatets potens (øget risiko ved højpotente stoffer), administrationsvej (øget risiko ved

parenteral administration) og kumuleret dosis af bisfosfonat.

Kræft, komorbide sygdomme (f.eks. anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.

Samtidige behandlinger, kemoterapi, angiogenesehæmmere (se pkt. 4.5), stråleterapi af hals og

hoved, kortikosteroider.

Tandsygdom i anamnesen, dårlig mundhygiejne, parodontal sygdom, invasiv tandbehandling

(f.eks. tandudtrækninger) og dårligt tilpassede tandproteser.

Alle patienter bør opfordres til at opretholde god oral hygiejne, få rutinemæssige tandeftersyn og

straks rapportere alle orale symptomer, såsom tandmobilitet, smerter eller hævelse, eller ikke helende

sår eller udsivning i løbet af behandlingen med Zoledronsyre medac. Under behandling bør der kun

udføres invasiv tandbehandling efter en nøje overvejelse, og de bør undgås tæt på administrationen af

zoledronsyre.

For patienter, som udvikler osteonekrose af kæberne under behandling med bisfosfonater, kan

tandoperationer forværre disse forhold. For patienter med behov for tandoperationer er der ikke nogen

tilgængelige data, der viser, om seponering af behandlingen med bisfosfonater reducerer risikoen for

osteonekrose af kæberne.

Behandlingsplanen for patienter, der udvikler ONJ, bør udfærdiges i tæt samarbejde mellem den

behandlende læge og en tandlæge eller en kæbekirurg med erfaring i ONJ. Det bør overvejes at

afbryde behandlingen med zoledronsyre midlertidigt, indtil tilstanden lindres, og de bidragende

risikofaktorer om muligt reduceres.

Osteonekrose af andre anatomiske steder

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med

langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og

kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose

af øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser

øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Derudover har der været sporadiske rapporter om osteonekrose af andre steder, inklusive hoften og

femur. Disse tilfælde blev overvejende rapporteret hos voksne cancerpatienter, som blev behandlet

med Zoledronsyre medac.

Muskel- og knoglesmerter

Ved erfaring efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige og lejlighedsvis invaliderende

knogle-, led-, og/eller muskelsmerter hos patienter i behandling med bisfosfonater, herunder

zoledronsyre. Sådanne rapporter har dog været sjældent forekommende. Tidsrummet til forekomst af

symptomer varierede fra én dag til flere måneder efter behandlingsstart. De fleste patienter havde

symptomlindring efter afslutning af behandling. En undergruppe havde tilbagevendende symptomer

ved gentagen behandling med zoledronsyre eller med andre bisfosfonater.

Atypiske femurfrakturer

Der er rapporteret om atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer ved bisfosfonatbehandling,

primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte skrå frakturer

kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det

suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, og nogle patienter

får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende scanningskarakteristika af stressfrakturer, uger til

måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den

kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisfosfonater, og som har pådraget

sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det bør

overvejes at seponere bisfosfonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der

foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel vurdering af fordele og risici.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisfosfonat-

behandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en ufuldstændig

femurfraktur.

Hypokalcæmi

Hypokalcæmi er blevet rapporteret hos patienter i behandling med zoledronsyre. Hjertearytmi og

neurologiske bivirkninger (herunder kramper, hypæstesi og tetani) er blevet rapporteret sekundært til

tilfælde af alvorlig hypokalcæmi. Der er blevet rapporteret alvorlige, hospitalskrævende tilfælde af

hypokalcæmi. I nogle tilfælde er livstruende hypokalcæmi forekommet (se pkt. 4.8).

Der skal udvises forsigtighed, når zoledronsyre gives sammen med lægemidler, der vides at forårsage

hypokalcæmi, da de kan have en synergistisk effekt, resulterende i svær hypokalcæmi (se pkt 4.5).

Serumcalcium bør måles og hypokalcæmi korrigeres, inden zoledronsyre-behandling påbegyndes.

Patienterne skal have tilstrækkeligt tilskud af calcium og vitamin D.

Natrium

Zoledronsyre medac indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det

væsentlige natriumfri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I kliniske studier er zoledronsyre blevet administreret samtidig med almindeligt anvendte

anticancerlægemidler, diuretika, antibiotika og analgetika uden tilsyneladende kliniske interaktioner.

Zoledronsyre udviser ingen mærkbar binding til plasmaproteiner og hæmmer ikke de humane P450-

enzymer

in vitro

(se pkt. 5.2), men der er ikke udført formelle kliniske interaktionsstudier.

Der tilrådes forsigtighed, når bisfosfonater administreres sammen med aminoglykosider, calcitonin

eller loop-diuretika, da disse stoffer kan have en additiv virkning og give et lavere serum-calcium-

niveau i længere perioder end påkrævet (se pkt. 4.4).

Der bør udvises forsigtighed, når zoledronsyre anvendes sammen med andre potentielt nefrotoksiske

lægemidler. Opmærksomheden henledes endvidere på muligheden for udvikling af hypomagnesiæmi

under behandlingen.

Hos patienter med myelomatose kan risikoen for nedsat nyrefunktion øges, når zoledronsyre anvendes

i kombination med thalidomid.

Der tilrådes forsigtighed, når zoledronsyre indgives sammen med anti-angiogene lægemidler, da der er

set en øget hyppighed af osteonekrose af kæberne hos patienter i samtidig behandling med disse

lægemidler.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen tilstrækkelige data fra anvendelse af zoledronsyre til gravide kvinder. Dyreforsøg med

zoledronsyre har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt. Zoledronsyre bør ikke anvendes under graviditeten. Kvinder i den fertile alder skal tilrådes at

undgå at blive gravide.

Amning

Det er ukendt, om zoledronsyre udskilles i human mælk. Zoledronsyre er kontraindiceret til ammende

kvinder (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Zoledronsyres potentielle bivirkninger på fertiliteten blev vurderet hos rotter hos forældre- og F1-

generationen. Dette resulterede i unormalt store farmakologiske virkninger, der menes at være

relateret til stoffets hæmning af knogle-calcium-metabolismen, resulterende i periparturient

hypokalcæmi, en klasseeffekt for bisfosfonater, dystoci og afslutning af forsøget før tid. Disse

resultater forhindrede bestemmelsen af zoledronsyres definitive virkning på fertiliteten hos

mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bivirkninger såsom svimmelhed og somnolens kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Der skal derfor udvises forsigtighed, når zoledronsyre anvendes, når der føres motorkøretøj

og betjenes maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Inden for 3 dage efter administration af zoledronsyre er en akut fasereaktion blevet indrapporteret,

med symptomer som knoglesmerter, feber, træthed, artralgi, myalgi, stivhed og artritis med

efterfølgende hævede led. Disse symptomer aftager som regel inden for få dage (se beskrivelse af

udvalgte bivirkninger).

Følgende er de vigtige identificerede risici med zoledronsyre for de godkendte indikationer:

Nedsat nyrefunktion, osteonekrose af kæberne, akut fasereaktion, hypokalcæmi, atrieflimren,

anafylaksi, interstitiel lungesygdom. Hyppighederne for hver af disse identificerede risici er vist i

Tabel 1.

Tabel med liste over bivirkninger

De følgende bivirkninger, der er opført i Tabel 1, er samlet fra kliniske studier og post-marketing

rapporter efter fortrinsvis kronisk behandling med 4 mg zoledronsyre:

Tabel 1

Bivirkningerne er klassificeret under overskrifter om hyppighed, de hyppigste først, ved brug af den

følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Anæmi

Ikke almindelig:

Trombocytopeni, leukocytopeni

Sjælden:

Pancytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Overfølsomhedsreaktioner

Sjælden:

Angioneurotisk ødem

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

Angst, søvnforstyrrelser

Sjælden:

Konfusion

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Svimmelhed, paræstesier, dysgeusi, hypæstesi,

hyperæstesi, tremor, somnolens

Meget sjælden:

Kramper, hypæstesi og tetani (sekundært til

hypokalcæmi)

Øjne

Almindelig:

Konjunktivitis

Ikke almindelig:

Sløret syn, skleritis og orbital inflammation

Sjælden:

Meget sjælden:

Uveitis

Episkleritis

Hjerte

Ikke almindelig:

Hypertension, hypotension, atrieflimren,

hypotension førende til synkope eller

kredsløbssvigt

Sjælden:

Bradykardi, hjertearytmi (sekundært til

hypokalcæmi)

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø, hoste, bronkokonstriktion

Sjælden:

Interstitiel lungesygdom

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Kvalme, opkastning, nedsat appetit

Ikke almindelig:

Diarré, obstipation, abdominalsmerter,

dyspepsi, stomatitis, mundtørhed

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Pruritus, udslæt (inklusive erytematøst og

makuløst udslæt), øget svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Knoglesmerter, myalgi, artralgi, generaliserede

smerter

Ikke almindelig:

Meget sjælden:

Muskelspasmer, osteonekrose af kæben

Osteonekrose af øregangen (klasse-bivirkning

for bisfosfonater) og andre anatomiske steder,

inklusive femur og hofte

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Nedsat nyrefunktion

Ikke almindelig:

Sjælden:

Akut nyresvigt, hæmaturi, proteinuri

Erhvervet Fanconis syndrom

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Feber, influenzalignende syndrom

(inkluderende træthed, stivhed, utilpashed og

hedeture)

Ikke almindelig:

Asteni, perifere ødemer, reaktioner ved

injektionsstedet (inklusive smerter, irritation,

hævelse, induration), brystsmerter,

vægtøgning, anafylaktisk reaktion/shock,

urticaria

Sjælden:

Artritis og hævede led som symptomer på en

akut fasereaktion

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypofosfatæmi

Almindelig:

Øgninger i serum-kreatinin og serum-urea,

hypokalcæmi

Ikke almindelig:

Hypomagnesæmi, hypokaliæmi

Sjælden:

Hyperkaliæmi, hypernatriæmi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nedsat nyrefunktion

Der er rapporter om nedsat nyrefunktion i forbindelse med zoledronsyre. I en samlet analyse af

sikkerhedsdata fra zoledronsyre-registreringsstudier vedrørende forebyggelse af knogle-relaterede

hændelser hos patienter med fremskred maligniteter, der involverer knoglerne, var hyppigheden af

bivirkninger med relation til nedsat nyrefunktion, og som formodes at være relateret til zoledronsyre,

følgende: 3,2 % ved myelomatose, 3,1 % ved prostatacancer, 4,3 % ved brystcancer og 3,2 % ved

lunge- og andre faste tumorer. Faktorer, der kan øge risikoen for nedsat nyrefunktion, omfatter

dehydrering, allerede eksisterende nedsat nyrefunktion, flere behandlingscyklusser med zoledronsyre

eller andre bisfosfonater, samt brug af andre nefrotoksiske lægemidler eller brug af en kortere

infusionstid end anbefalet på nuværende tidspunkt. Der er rapporteret om forværring af

nyrefunktionen, progression til nyresvigt og dialyse hos patienter efter den indledende dosis og efter

4 mg enkeltdosis af zoledronsyre (se pkt. 4.4).

Osteonekrose af kæberne

Tilfælde af osteonekrose i kæben er blevet rapporteret, overvejende hos cancerpatienter i behandling

med lægemidler, der hæmmer knogleresorption, såsom Zoledronsyre medac (se pkt. 4.4). Mange af

disse patienter fik også kemoterapi og kortikosteroider og viste tegn på lokal infektion inklusive

osteomyelitis. Størstedelen af rapporterne referer til cancerpatienter, som har fået trukket en tand ud

eller har fået foretaget andre tandoperationer.

Atrieflimren

I et 3-års, randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret studie, som evaluerede virkning og sikkerhed af

zoledronsyre 5 mg én gang årligt versus placebo ved behandling af postmenopausal osteoporose

(PMO), var den generelle forekomst af atrieflimren 2,5 % (96 ud af 3.862) og 1,9 % (75 ud af 3.852)

hos patienter, som fik henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Hyppigheden af atrieflimren som

alvorlig uønsket hændelse var 1,3 % (51 ud af 3.862) og 0,6 % (22 ud af 3.852) hos patienter som fik

henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Skævheden, som blev observeret i studiet, er ikke

observeret i andre studier med zoledronsyre, ej heller i studier med zoledronsyre 4 mg hver 3.-4. uge

hos onkologiske patienter. Mekanismen bag den øgede forekomst af atrieflimren i dette ene kliniske

studie er ukendt.

Akut fasereaktion

Denne bivirkning består af en række symptomer, der omfatter feber, myalgi, hovedpine, smerter i

arme og ben, kvalme, opkastning, diarré, artralgi og artritis med efterfølgende hævede led.

Starttidspunktet er ≤3 dage efter infusion med zoledronsyre, og reaktionen er også refereret til ved

brug af termerne ”influenza-lignende symptomer” eller ”symptomer efter dosering”.

Atypiske femurfrakturer

Efter markedsføringen er følgende bivirkninger blevet rapporteret (sjælden hyppighed):

Atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (bisfosfonat klassevirkning).

Hypokalcæmi-relaterede bivirkninger

Hypokalcæmi er en vigtig, identificeret risiko ved zoledronsyre ved de godkendte indikationer.

Baseret på evalueringen af både kliniske studier og tilfælde post-marketing er der tilstrækkelig

evidens til at understøtte en sammenhæng mellem zoledronsyre-behandling og de rapporterede

tilfælde af hypokalcæmi og den sekundære udvikling af hjertearytmi. Desuden er der en påviselig

association mellem hypokalcæmi og de sekundære neurologiske bivirkninger, der er rapporteret i

disse tilfælde, herunder kramper, hypæstesi og tetani (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Klinisk erfaring med akut overdosis af zoledronsyre er begrænset. Administration af utilsigtede doser

op til 48 mg af zoledronsyre er blevet rapporteret. Patienter, som har fået højere doser end de

anbefalede (se pkt. 4.2), bør derfor overvåges nøje, eftersom nedsat nyrefunktion (inklusive nyresvigt)

og serum-elektrolyt-forstyrrelser (inklusive calcium, fosfor og magnesium) er blevet observeret. I

tilfælde af hypokalcæmi bør calciumglukonat-infusioner administreres, hvis det er klinisk indikeret.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme, bisfosfonater, ATC-

kode: M05BA08

Zoledronsyre tilhører gruppen af bisfosfonater og virker primært på knoglerne. Det er en inhibitor af

osteoklastisk knogleresorption.

Bisfosfonaters selektive virkning på knogler er baseret på deres høje affinitet for mineraliseret knogle,

men den præcise molekylære mekanisme, der fører til inhibition af osteoklastaktiviteten, er stadig

ukendt. I langvarige dyreforsøg inhiberer zoledronsyre knogleresorptionen uden negativ påvirkning af

knogledannelse, knoglemineralisation eller knoglernes mekaniske egenskaber.

Ud over at være en potent hæmmer af knogleresorption har zoledronsyre også adskillige anti-tumor

egenskaber, der kan bidrage til den samlede virkning i behandling af metastaserende knoglesygdom.

Følgende egenskaber er vist i prækliniske studier:

In vivo:

Hæmning af osteoklastisk knogleresorption, hvilket ændrer knoglemarvens mikromiljø

og mindsker bidraget til tumorcellevæksten, den anti-angiogenetiske aktivitet og anti-smerte

aktiviteten.

In vivo:

Hæmning af osteoblastdannelse, direkte cytostatisk og pro-apoptotisk aktivitet på

tumorceller, synergistisk cytostatisk virkning med andre anti-cancerlægemidler, anti-adhæsion-

/invasionsaktivitet.

Resultater fra kliniske studier vedrørende forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter

med fremskredne maligniteter, som omfatter knoglerne

Det første randomiserede, dobbeltblinde placebo-kontrollerede studie sammenlignede zoledronsyre

4 mg med placebo med henblik på forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (SRE’er) hos patienter

med prostatacancer. Zoledronsyre 4 mg reducerede signifikant andelen af patienter, der oplevede

mindst én skeletrelateret hændelse (SRE), forsinkede mediantiden til første SRE med >5 måneder og

reducerede den årlige incidens af hændelser pr. patient - skeletal morbiditet. Analyser af gentagne

hændelser viste en risikoreduktion på 36 % i udviklingen af skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre

4 mg-gruppen sammenlignet med placebo. Patienter, der fik zoledronsyre 4 mg, indberettede mindre

stigning i smerter end patienter, der fik placebo, og forskellen nåede signfikansniveauet ved måned 3,

9, 21 og 24. Færre zoledronsyre 4 mg-patienter oplevede patologiske frakturer. Behandlingens

virkning var mindre udtalt hos patienter med blastiske læsioner. Resultaterne for virkning kan ses i

Tabel 2.

I et andet studie, der inkluderende andre solide tumorer end bryst- eller prostatacancer, reducerede

zoledronsyre 4 mg signifikant andelen af patienter med SRE’er, forsinkede mediantiden til første SRE

med >2 måneder og reducerede den skeletale morbiditetsrate. Analyser af multiple hændelser viste en

risikoreduktion på 30,7 % i udviklingen af skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre 4 mg-gruppen

sammenlignet med placebo. Resultaterne for virkning kan ses i Tabel 3.

Tabel 2:

Resultater for virkning (patienter med prostatacancer i hormonbehandling)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledronsyre

4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,028

0,052

0,119

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,055

Skeletal morbiditets-

rate

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-værdi

0,005

0,023

0,060

Reduktion i risiko for

multiple hændelser**

p-værdi

0,002

Omfatter vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

studiet.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

Tabel 3:

Resultater for virkning (solide tumorer ud over bryst- og prostatacancer)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledronsyre

4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,039

0,064

0,173

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,079

Skeletal morbiditets-

rate

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-værdi

0,012

0,066

0,099

Reduktion i risiko for

multiple hændelser**

30,7

p-værdi

0,003

Omfatter vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

studiet.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

I et tredje randomiseret, dobbeltblindt fase III-studie blev zoledronsyre 4 mg eller 90 mg pamidronat

administreret hver 3.-4. uge sammenlignet hos patienter med myelomatose eller brystcancer og mindst

én knoglelæsion. Resultaterne viste, at zoledronsyre 4 mg havde sammenlignelig virkning med 90 mg

pamidronat til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (SRE’er). Analysen af multiple hændelser

afslørede en signifikant risikoreduktion på 16 % hos patienter behandlet med zoledronsyre 4 mg

sammenlignet med patienter behandlet med pamidronat. Resultaterne for virkning kan ses i Tabel 4.

Tabel 4:

Resultater for virkning (patienter med brystcancer eller myelomatose)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledron-

syre 4 mg

Pamidro-

nat 90 mg

Zoledron-

syre 4 mg

Pamidro-

nat 90 mg

Zoledron-

syre 4 mg

Pamidro-

90 mg

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,198

0,653

0,037

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,151

0,672

0,026

Skeletal morbiditet

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-værdi

0,084

0,614

0,015

Reduktion i risiko for

multiple hændelser**

p-værdi

0,030

Omfatter vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

studiet.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

Zoledronsyre 4 mg blev også undersøgt i et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret studie

hos 228 patienter med dokumenterede knoglemetastaser fra brystkræft, for at evaluere virkningen af

4 mg zoledronsyre på ratioen for forekomst af skeletrelaterede hændelser (SRE) beregnet som det

totale antal af SRE’er (eksklusiv hyperkalcæmi og justeret for tidligere frakturer) delt med den totale

risikoperiode. Patienterne fik enten 4 mg zoledronsyre eller placebo hver fjerde uge i et år. Patienterne

var lige fordelt mellem grupperne med zoledronsyre og placebo.

Forekomsten af SRE (hændelser/person-år) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo. Andelen

af patienter med mindst én SRE (eksklusiv hyperkalcæmi) var 29,8 % i den zoledronsyrebehandlede

gruppe sammenlignet med 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Mediantiden for fremkomst af den

første SRE blev ikke nået i den zoledronsyrebehandlede studiearm ved slutningen af studiet og var

signifikant forlænget sammenlignet med placebo (p=0,007). Zoledronsyre 4 mg reducerede risikoen

for SRE med 41 % i en analyse med multiple hændelser (risikoforhold=0,59, p=0,019) sammenlignet

med placebo.

I den zoledronsyrebehandlede gruppe blev statistisk signifikante forbedringer i smerte-scoringer (ved

brug af Brief Pain Inventory, BPI) set ved 4 uger og ved hver efterfølgende tidsmåling i løbet af

studiet, sammenlignet med placebo (Figur 1). Smertescoringen for zoledronsyre var konsekvent under

baseline og smertereduktionen var ledsaget af en tendens til nedsat smertestillende score.

Tid i studiet (uger)

Figur 1

: Gennemsnitlige ændringer fra baseline i BPI scoringer. Statistisk signifikante forskelle er

markeret (*p<0,05) for sammenligning mellem behandlinger (4 mg zoledronsyre vs. placebo)

Placebo

Zoledronsyre 4 mg

BPI gennemsnitlig ændring fra baseline

Resultater fra kliniske studier vedrørende behandling af TIH

Kliniske studier af tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH) viser, at virkningen af zoledronsyre er

karakteriseret ved fald i serum-calcium og urinudskillelse af calcium. I dosisfindende fase I-studier

med patienter med let til moderat tumorindiceret hyperkalcæmi (TIH) var den afprøvede effektive

dosis cirka 1,2-2,5 mg.

For at vurdere virkningerne af 4 mg zoledronsyre i forhold til pamidronat 90 mg blev resultaterne af to

pivotale multicenterstudier af patienter med TIH kombineret i en forud planlagt analyse. Der optrådte

hurtigere normalisering af korrigeret serum-calcium på 4. dag for 8 mg zoledronsyre og på 7. dag for

4 mg og 8 mg zoledronsyre. Følgende responsrater blev observeret:

Tabel 5:

Andel af patienter med fuldt respons pr. dag i de kombinerede TIH-studier

4. dag

7. dag

10. dag

Zoledronsyre 4 mg

(N = 86)

45,3 % (p = 0,104)

82,6 % (p = 0,005)*

88,4 % (p = 0,002)*

Zoledronsyre 8 mg

(N = 90)

55,6 % (p = 0,021)*

83,3 % (p = 0,010)*

86,7 % (p = 0,015)*

Pamidronat 90 mg (N = 99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

* p-værdier sammenlignet med pamidronat.

Mediantid til normokalcæmi var 4 dage. Mediantid til recidiv (fornyet stigning af albuminkorrigeret

serum-calcium ≥2,9 mmol/l) var 30-40 dage for patienter i behandling med zoledronsyre i forhold til

17 dage for patienter i behandling med 90 mg pamidronat (p-værdier: 0,001 for 4 mg og 0,007 for

8 mg zoledronsyre). Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem de to zoledronsyredoser.

I kliniske studier blev 69 patienter, som fik recidiv eller som var refraktære over for den indledende

behandling (zoledronsyre 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg), genbehandlet med 8 mg zoledronsyre.

Responsraten hos disse patienter var cirka 52 %. Idet disse patienter kun blev efterbehandlet med en

dosis på 8 mg, er der ingen tilgængelige data, som gør det muligt at sammenligne med en dosis på

4 mg zoledronsyre.

I kliniske studier udført hos patienter med tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH) var den samlede

sikkerhedsprofil mellem de tre behandlingsgrupper (zoledronsyre 4 og 8 mg og pamidronat 90 mg)

sammenlignelige i art og alvorlighed.

Pædiatrisk population

Resultater fra kliniske studier af behandlingen for svær osteogenesis imperfecta hos pædiatriske

patienter i alderen 1-17 år

Virkningen af zoledronsyre givet intravenøst til behandling af pædiatriske patienter (i alderen 1-17 år)

med svær osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) blev sammenlignet med intravenøst administreret

pamidronat i et internationalt, multicenter, randomiseret, open-label studie med henholdsvis 74 og

76 patienter i hver behandlingsgruppe. Behandlingsperioden i studiet var 12 måneder forudgået af en

4-9-ugers screeningsperiode, hvor der blev givet tilskud af calcium og D-vitamin i mindst 2 uger. I det

kliniske program fik patienter i alderen 1 til <3 år 0,025 mg/kg zoledronsyre (op til en maksimal

engangsdosis på op til 0,35 mg) hver 3. måned, og patienter i alderen 3-17 år fik 0,05 mg/kg

zoledronsyre (i en maksimal engangsdosis på op til 0,83 mg) hver 3. måned. Der blev udført et

forlænget studie for at vurdere den generelle og renale langtidssikkerhed af zoledronsyre administreret

en eller to gange årligt over en forlænget behandlingsperiode af 12 måneders varighed hos børn, der

havde gennemført et års behandling med enten zoledronsyre eller pamidronat i hovedstudiet.

Undersøgelsens primære endepunkt var den procentuelle ændring i knoglemineralsk densitet (BMD) i

lænderygsøjlen efter 12 måneders behandling. De estimerede behandlingsvirkninger på BMD var ens,

men studiedesignet var ikke robust nok til at etablere en non-inferiør virkning for zoledronsyre. Der

sås i særdeleshed ikke noget klart bevis for virkning på forekomsten af fraktur eller på smerte.

Bivirkninger i form af frakturer på lange knogler i de nedre ekstremiteter var rapporteret hos ca. 24 %

(femur) og 14 % (tibia) af zoledronsyrebehandlede patienter

versus

12 % og 5 % af

pamidronatbehandlede patienter med svær osteogenesis imperfecta uanset sygdomstype og kausalitet.

Samlet var incidensen af frakturer dog sammenlignelig for patienter behandlet med zoledronsyre og

pamidronat: 43 % (32/74)

versus

41 % (31/76). Fortolkning af risikoen for fraktur er vanskeliggjort af

det faktum, at fraktur er en almindelig hændelse hos patienter med svær osteogenesis imperfecta som

et led i sygdomsprocessen.

Typen af bivirkninger, der blev observeret i denne population, var sammenlignelig med tidligere

observerede bivirkninger hos voksne med fremskredne maligniteter, der involverer knoglerne

(se pkt. 4.8). Bivirkningerne, der er ordnet efter hyppighed, er præsenteret i Tabel 6. Følgende

konventionelle klassifikation er anvendt: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10),

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000),

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 6

: Bivirkninger observeret hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Hjerte

Almindelig:

Takykardi

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Nasofaryngitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme

Almindelig:

Abdominalsmerter

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Smerte i ekstremiteter, artralgi,

muskuloskeletal smerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Feber, træthed

Almindelig:

Akut fase reaktion, smerte

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypokalcæmi

Almindelig:

Hypofosfatæmi

Bivirkninger med hyppigheder <5 % blev vurderet medicinsk, og det blev vist, at de er i

overensstemmelse med den veletablerede sikkerhedsprofil for zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta menes zoledronsyre, ved sammenligning

med pamidronat, at være forbundet med mere udbredte risici for akut fasereaktion, hypokalcæmi og

uforklarlig takykardi, men forskellen aftog ved efterfølgende infusioner.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med referencelægemidlet, som indeholder zoledronsyre, i alle undergrupper af den pædiatriske

population ved behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH) og forebyggelse af skeletrelaterede

hændelser hos patienter med fremskredne maligniteter, som omfatter knoglerne (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre til

64 patienter med knoglemetastaser gav nedenstående farmakokinetiske data, som viste sig at være

uafhængige af dosis.

Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre øges plasmakoncentrationen af zoledronsyre hurtigt,

og maksimal koncentration nås ved slutningen af infusionsperioden, efterfulgt af et hurtigt fald til

<10 % af maksimalkoncentrationen efter 4 timer og <1 % af maksimalkoncentrationen efter 24 timer,

med en efterfølgende forlænget periode med meget lave koncentrationer, der ikke overstiger 0,1 % af

den maksimale koncentration inden den 2. infusion af zoledronsyre på dag 28.

Intravenøst administreret zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk elimination fra

det systemiske kredsløb med halveringstider på t

0,24 og t

½β

1,87 timer efterfulgt af en lang

elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på t

½γ

146 timer. Der sås ingen

akkumulering af zoledronsyre i plasma efter gentagne doser administreret hver 28. dag. Zoledronsyre

metaboliseres ikke og udskilles i uændret form gennem nyrerne. I løbet af de første 24 timer genfindes

39±16 % af den administrerede dosis i urinen, hvorimod den resterende mængde primært er bundet til

knoglevævet. Fra knoglevævet afgives den meget langsomt tilbage til det systemiske kredsløb og

elimineres gennem nyrerne. Total legemsclearance er 5,04±2,5 l/h uafhængigt af dosis og uanset køn,

alder, race og legemsvægt. Forøgelse af infusionstiden fra 5 til 15 minutter forårsagede en 30 %

nedgang i zoledronsyre koncentrationen ved afslutningen af infusionen, men havde ingen virkning på

arealet under plasmakoncentrations- versus tidskurven.

Interindividuel variabilitet med hensyn til farmakokinetiske parametre for zoledronsyre var høj, som

det er set med andre bisfosfonater.

Der eksisterer ingen farmakokinetiske data for zoledronsyre hos patienter med hyperkalcæmi eller

patienter med nedsat leverfunktion. Zoledronsyre inhiberer ikke humane P450-enzymer

in vitro

udviser ingen biotransformation, og i dyreforsøg blev <3 % af den administrerede dosis genfundet i

fæces, hvilket antyder, at leverfunktionen ikke spiller en væsentlig rolle for zoledronsyres

farmakokinetiske egenskaber.

Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med kreatininclearance, idet den renale

clearance er ansvarlig for 75 ±33 % af kreatininclearance, hvilket viser et gennemsnit på

84 ±29 ml/min (varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte cancerpatienter.

Populationsanalyser viste, at for en patient med en kreatininclearance på 20 ml/min (svært nedsat

nyrefunktion) eller på 50 ml/min (moderat nedsat funktion), skulle den tilsvarende forventede

clearance af zoledronsyre være henholdsvis 37 % eller 72 % af clearance hos en patient med en

kreatininclearance på 84 ml/min. Der er kun begrænsede farmakokinetiske data vedrørende patienter

med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

I et

in vitro

studie udviste zoledronsyre lav affinitet for cellekomponenterne i humant blod med en

gennemsnitlig blod/plasma-koncentrationsratio på 0,59 i koncentrationsområdet fra 30 ng/ml til

5.000 ng/ml. Plasmaproteinbindingen er lav med den ubundne fraktion varierende fra 60 % ved

2 ng/ml til 77 % ved 2.000 ng zoledronsyre/ml.

Særlige populationer

Pædiatriske patienter

Begrænsede farmakokinetiske data hos børn med svær osteogenesis imperfecta indikerer, at

zoledronsyres farmakokinetik hos børn i alderen 3-17 år er sammenlignelig med voksnes ved samme

mg/kg dosisniveau. Alder, vægt, køn og kreatininclearance synes ikke at have nogen virkning på

systemisk eksponering over for zoledronsyre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6 mg/kg hos

rotter.

Subkronisk og kronisk toksicitet

Zoledronsyre blev fint tolereret, når den blev administreret subkutant til rotter og intravenøst til hunde

i doser indtil 0,02 mg/kg dagligt i 4 uger. Subkutan administration af 0,001 mg/kg/dag til rotter og

0,005 mg/kg intravenøst en gang hver 2.-3. dag til hunde i op til 52 uger blev også fint tolereret.

Det mest almindelige resultat ved studier med gentagen administration var øget primær spongiosa i

rørknoglernes metafyser hos voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler stoffets

farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Sikkerhedsmargenerne i forbindelse med renal påvirkning var smalle i langvarige dyrestudier med

gentaget parenteral administration, men det kumulativ niveau af ingen uønskede hændelser

(NOAELs) ved studier med enkeltdoser (1,6 mg/kg) og flere doser på op til en måned (0,06-

0,6 mg/kg/dag) tydede ikke på renal påvirkning ved doser svarende til eller højere end den højeste

dosis beregnet til human terapi. Længerevarende gentagen administration af doser svarende til den

højeste dosis af zoledronsyre beregnet til human terapi havde toksikologiske virkninger på andre

organer, herunder mave-tarm-kanal, lever, milt og lunger, og på intravenøse injektionssteder.

Reproduktionstoksicitet

Zoledronsyre var teratogen hos rotter i subkutane doser på ≥0,2 mg/kg. Selvom der ikke blev

observeret teratogenicitet eller føtal toksicitet hos kaniner, blev der observeret maternal toksicitet.

Dystoci blev observeret ved den laveste dosis (0,01 mg/kg kropsvægt), der blev testet hos rotter.

Mutagenicitet og karcinogenicitet

Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af karcinogenicitet

kunne ikke påvise karcinogenicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Natriumcitrat

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

For at forhindre eventuelle uforligeligheder skal zoledronsyre medac koncentratet fortyndes med

0,9 % w/v natriumchloridopløsning eller 5 % w/v glucoseopløsning.

Dette lægemiddel må ikke blandes med infusionsopløsninger, opløsninger indeholdende calcium eller

andre divalente kationer så som lakteret Ringer’s væske og bør administreres som en enkelt intravenøs

infusion i en separat infusionsslange.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas: 3 år.

Stabilitet under brug: Kemisk og fysisk stabilitet under brug efter fortynding er blevet påvist i 24

timer ved 2-8 °C og 25 °C

Efter fortynding: Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes straks. Hvis det ikke

anvendes straks, er opbevaringstid og -betingelser før brug brugerens ansvar og bør normalt ikke

overstige 24 timer ved 2-8 °C, medmindre fortyndingen fandt sted under kontrollerede og validerede

aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke nedfryses.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Plastik hætteglas fremstillet af klar, farveløs, cykloolefin copolymer med type I-prop af

brombutylgummi og forseglet med aluminium/polypropylen ”flip-off” forsegling.

Et hætteglas indeholder 5 ml koncentrat.

Zoledronsyre medac leveres som enkeltpakninger, der indeholder 1 hætteglas eller 4 hætteglas, og

som multipakninger med 4 eller 10 kartoner, der hver indeholder 1 hætteglas. Ikke alle

pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Før administration skal 5 ml koncentrat fra et hætteglas eller det volumen af udtaget koncentrat, som

påkræves, fortyndes yderligere med 100 ml calciumfri infusionsvæske (natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) opløsning, eller 5 % w/v glucoseopløsning).

Efter fortynding af koncentratet skal den fremstillede opløsning være klar, farveløs og uden synlige

partikler.

Yderligere information om håndtering af Zoledronsyre medac, inklusive vejledning om forberedelse

af nedsatte doser, er angivet i pkt. 4.2.

Der skal anvendes aseptiske teknikker under fremstilling af infusionsvæsken. Kun til engangsbrug.

Opløsningen skal have tid til at nå til 20 °C - 23,5 °C før administration.

Der må kun anvendes en klar opløsning fri for partikler og misfarvning.

Sundhedspersonalet rådes til ikke at smide ubrugt Zoledronsyre medac i afløbet.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/779/001

EU/1/12/779/002

EU/1/12/779/003

EU/1/12/779/007

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 03 august 2012.

Dato for seneste fornyelse: 28 april 2017.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Zoledronsyre medac findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En flaske med 100 ml opløsning indeholder 4 mg zoledronsyre (som monohydrat).

1 ml opløsning indeholder 0,04 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning

Klar, farveløs opløsning

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (patologiske frakturer, spinal kompression,

strålebehandling eller operation af knogler, eller tumorinduceret hyperkalcæmi) hos voksne

patienter med fremskredne maligniteter, som omfatter knoglerne.

Behandling af voksne patienter med tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH).

4.2

Dosering og administration

Zoledronsyre medac må kun ordineres og administreres til patienter af sundhedspersonale med

erfaring i administration af intravenøse bisfosfonater. Patienter, der behandles med Zoledronsyre

medac, skal have indlægssedlen og patientens memokort udleveret.

Dosering

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne maligniteter, som omfatter

knoglerne

Voksne og ældre

Anbefalet dosis til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne

maligniteter, som omfatter knoglerne, er 4 mg zoledronsyre hver 3.-4. uge.

Patienterne bør også tage oralt calciumtilskud på 500 mg samt 400 IE D-vitamin dagligt.

I beslutningen om at behandle patienter med knoglemetastaser for at forebygge knoglerelaterede

hændelser bør det tages med i betragtning, at behandlingen først har virkning efter 2-3 måneder.

Behandling af TIH

Voksne og ældre

Den anbefalede dosis ved hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serumcalcium ≥12,0 mg/dl eller

3,0 mmol/l) er en enkelt dosis på 4 mg zoledronsyre.

Nedsat nyrefunktion

TIH:

Behandling med zoledronsyre til TIH-patienter, som også har svært nedsat nyrefunktion, bør kun

overvejes efter vurdering af risici og fordele ved behandlingen. I kliniske studier blev patienter med

serum-kreatinin >400 μmol/l eller >4,5 mg/dl ekskluderet. Det er ikke nødvendigt at dosisjustere

patienter med TIH og serum-kreatinin <400 μmol/l eller <4,5 mg/dl (se pkt. 4.4).

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne maligniteter, som omfatter

knoglerne:

Når behandling med zoledronsyre påbegyndes hos patienter med myelomatose eller knoglemetastatisk

skade fra faste tumorer, bør serum-kreatinin og kreatininclearence (CLcr) bestemmes. CLcr beregnes

ud fra serum-kreatinin ved brug af Cockeroft-Gault-formlen. Zoledronsyre anbefales ikke til patienter,

der før behandlingen påbegyndes, har svært nedsat nyrefunktion, som i denne population er defineret

som CLcr <30 ml/min. I kliniske studier blev patienter med serum-kreatinin >265

mol/l eller

>3,0 mg/dl ekskluderet.

For patienter med normal nyrefunktion (defineret som CLcr >60 ml/min) kan

zoledronsyre 4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning, administreres direkte uden nogen yderligere

forberedelse. Til patienter med knoglemetastaser, der før behandlingen påbegyndes, har let til moderat

nedsat nyrefunktion, som i denne population er defineret som CLcr 30–60 ml/min, anbefales den

følgende dosis af zoledronsyre (se også pkt. 4.4).

Baseline kreatininclearance (ml/min)

Anbefalet dosis af zoledronsyre*

>60

4,0 mg

50-60

3,5 mg*

40-49

3,3 mg*

30-39

3,0 mg*

*

Dosis er beregnet ud fra forudsætning om et mål-AUC på 0,66 (mgt/l) (CLcr = 75 ml/min). Den

nedsatte dosis til patienter med nedsat nyrefunktion forventes at give samme AUC, som er set hos

patienter med kreatininclearence på 75 ml/min.

Efter påbegyndelse af behandling bør serum-kreatinin måles før hver dosis af zoledronsyre, og

behandlingen bør tilbageholdes, hvis nyrefunktionen forværres. Forværring af nyrefunktion blev i

kliniske studier defineret som følger:

Øgning på 0,5 mg/dl eller 44 μmol/l hos patienter med normal serum-kreatinin ved baseline

(<1,4 mg/dl eller <124 μmol/l).

Øgning på 1,0 mg/dl eller 88 μmol/l hos patienter med unormal kreatinin ved baseline

(>1,4 mg/dl eller >124 μmol/l).

I kliniske studier blev behandling med zoledronsyre først genoptaget når kreatinin-niveauet vendte

tilbage til inden for 10 % af baselineværdien (se pkt. 4.4). Behandling med zoledronsyre bør

genoptages med den samme dosis som før afbrydelse af behandlingen.

Pædiatrisk population

Zoledronsyres sikkerhed og virkning hos børn i alderen 1-17 år er ikke klarlagt. De foreliggende data

er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning, skal administreres som en enkelt

intravenøs infusion over minimum 15 minutter.

Hos patienter med normal nyrefunktion, defineret som CLcr >60 ml/min, må zoledronsyre

4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning, ikke blive yderligere fortyndet.

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion anbefales nedsatte doser af Zoledronsyre medac

4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning (se pkt. ”Dosering” ovenfor samt pkt. 4.4).

Se Tabel 1 nedenfor, for tilberedning af nedsatte doser til patienter med en baseline på

CLcr ≤60 ml/min. Udtag mængden af Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml opløsning, som angivet på

flasken og erstat med en tilsvarende mængde sterilt natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvæske,

opløsning, eller 5 % glucose.

Tabel 1

: Tilberedning af nedsatte doser af Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml, infusionsvæske,

opløsning

Baseline kreatinin-

clearance (ml/min)

Udtag følgende mængde

af Zoledronsyre medac

infusionsvæske,

opløsning (ml)

Erstat med følgende volumen

af steril natriumchlorid

9 mg/ml (0,9 %), eller 5 %

glucose injektionsvæske,

opløsning (ml)

Tilpasset dosis

(mg zoledronsyre

i 100 ml)

50-60

12,0

12,0

40-49

18,0

18,0

30-39

25,0

25,0

Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning, må ikke blandes med andre

infusionsvæsker og bør administreres som en enkelt intravenøs opløsning i en separat infusionsslange.

Patienter skal holdes velhydrerede før og efter administration af zoledronsyre.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre bisfosfonater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Før administration af zoledronsyre skal patienterne vurderes med henblik på at sikre, at de er

velhydrerede.

Overhydrering bør undgås hos patienter med risiko for hjertesvigt.

Standard hyperkalcæmirelaterede metabolske parametre som serumniveauer af calcium, fosfat og

magnesium, bør monitoreres grundigt efter påbegyndt behandling med zoledronsyre. Hvis

hypokalcæmi, hypofosfatæmi eller hypomagnesæmi forekommer, kan supplerende behandling være

nødvendigt i kort tid. Ubehandlede hyperkalcæmiske patienter har generelt nogen grad af nedsat

nyrefunktion, hvorfor omhyggelig monitorering af nyrefunktionen bør overvejes.

Andre lægemidler, der indeholder zoledronsyre som aktivt stof, er tilgængelige for osteoporose-

indikationer og behandling af Pagets knoglesygdom. Patienter, som behandles med Zoledronsyre

medac, bør ikke samtidig behandles med sådanne lægemidler eller andre bisfosfonater, da den

kombinerede virkning af disse stoffer er ukendt.

Nedsat nyrefunktion

Patienter med TIH og verificeret forværret nyrefunktion bør evalueres på relevant vis, og det bør

overvejes, om den potentielle gavn af behandling med zoledronsyre opvejer de mulige risici.

Ved beslutning om at behandle patienter med knoglemetastaser til forebyggelse af skeletrelaterede

hændelser bør det tages i betragtning, at behandlingens effekt først indtræder efter 2-3 måneder.

Zoledronsyre har været forbundet med rapporter om nedsat nyrefunktion. Faktorer, der kan øge

potentialet for nedsættelse af nyrefunktionen, omfatter dehydrering, allerede eksisterende nedsat

nyrefunktion, adskillige cyklusser af zoledronsyre og andre bisfosfonater, såvel som brug af andre

nefrotoksiske lægemidler. Selvom risikoen reduceres ved administration af 4 mg zoledronsyre over

15 minutter, kan der stadig opstå forværring af nyrefunktionen. Der er rapporteret forværring af

nyrefunktion, progression til nyresvigt samt dialyse hos patienter efter indledende dosis eller

enkeltdosis af 4 mg zoledronsyre. Der er hos nogle patienter også set stigninger i serum-kreatinin ved

kronisk administration af zoledronsyre i anbefalede doser til forebyggelse af skeletrelaterede

hændelser, selvom dette er mindre hyppigt.

Patienter bør få deres serum-kreatinin-niveau vurderet før hver dosis af zoledronsyre. Ved

påbegyndelse af behandling til patienter med knoglemetastaser og let til moderat nedsat nyrefunktion

bør der anvendes lavere doser af zoledronsyre. Hos patienter, der har påvist forværret nyrefunktion

under behandling, bør zoledronsyre tilbageholdes. Zoledronsyre medac bør kun genoptages, når

serum-kreatinin igen er inden for 10 % af baseline. Behandling med Zoledronsyre medac bør

genoptages med samme dosis, som blev givet før afbrydelse af behandlingen.

I betragtning af zoledronsyres potentielle indflydelse på nyrefunktionen, manglende kliniske

sikkerhedsdata hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (i kliniske studier defineret som serum-

kreatinin

mol/l eller

4,5 mg/dl hos patienter med TIH, og ≥265 µmol/l eller ≥3,0 mg/dl hos

patienter med henholdsvis cancer og knoglemetastaser) i forhold til baseline og kun begrænsede

farmakokinetiske data hos patienter med svært nedsat nyrefunktion ved baseline (kreatininclearance

<30 ml/min) kan zoledronsyre ikke anbefales til patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Da der kun eksisterer begrænsede kliniske data for patienter med svært nedsat leverfunktion, kan der

ikke gives nogen specifikke anbefalinger for denne patientgruppe.

Osteonekrose

Osteonekrose af kæberne

Osteonekrose af kæberne (Osteonecrosis of the jaw, ONJ) er blevet rapporteret med hyppigheden ikke

almindelig i kliniske studier og efter markedsføring hos patienter, som modtog zoledronsyre.

Behandlingsstart eller start på et nyt behandlingsforløb bør udskydes hos patienter med ikke helede

åbne bløddelslæsioner i munden, undtagen i medicinske nødsituationer.

Et tandeftersyn med passende forebyggende tandbehandling og en individuel benefit-risk-vurdering

anbefales før behandling med bisfosfonater hos patienter med flere samtidige risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer skal tages i betragtning, når risikoen for at udvikle osteonekrose af kæberne

skal vurderes hos den enkelte patient:

Bisfosfonatets potens (øget risiko ved højpotente stoffer), administrationsvej (øget risiko ved

parenteral administration) og kumuleret dosis af bisfosfonat.

Kræft, komorbide sygdomme (f.eks. anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.

Samtidige behandlinger, kemoterapi, angiogenesehæmmere (se pkt. 4.5), stråleterapi af hals og

hoved, kortikosteroider.

Tandsygdom i anamnesen, dårlig mundhygiejne, parodontal sygdom, invasiv tandbehandling

(f.eks. tandudtrækninger) og dårligt tilpassede tandproteser.

Alle patienter bør opfordres til at opretholde god oral hygiejne, få rutinemæssige tandeftersyn og

straks rapportere alle orale symptomer, såsom tandmobilitet, smerter eller hævelse, eller ikke helende

sår eller udsivning i løbet af behandlingen med Zoledronsyre medac. Under behandling bør der kun

udføres invasiv tandbehandling efter en nøje overvejelse, og de bør undgås tæt på administrationen af

zoledronsyre.

For patienter, som udvikler osteonekrose af kæberne under behandling med bisfosfonater, kan

tandoperationer forværre disse forhold. For patienter med behov for tandoperationer er der ikke nogen

tilgængelige data, der viser, om seponering af behandlingen med bisfosfonater reducerer risikoen for

osteonekrose af kæberne.

Behandlingsplanen for patienter, der udvikler ONJ, bør udfærdiges i tæt samarbejde mellem den

behandlende læge og en tandlæge eller en kæbekirurg med erfaring i ONJ. Det bør overvejes at

afbryde behandlingen med zoledronsyre midlertidigt, indtil tilstanden lindres, og de bidragende

risikofaktorer om muligt reduceres.

Osteonekrose af andre anatomiske steder

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i forbindelse med

langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen inkluderer steroider og

kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose

af øregangen skal overvejes hos patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser

øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.

Derudover har der været sporadiske rapporter om osteonekrose af andre steder, inklusive hoften og

femur. Disse tilfælde blev overvejende rapporteret hos voksne cancerpatienter, som blev behandlet

med Zoledronsyre medac.

Muskel- og knoglesmerter

Ved erfaring efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige og lejlighedsvis invaliderende

knogle-, led-, og/eller muskelsmerter hos patienter i behandling med bisfosfonater, herunder

zoledronsyre. Sådanne rapporter har dog været sjældent forekommende. Tidsrummet til forekomst af

symptomer varierede fra én dag til flere måneder efter behandlingsstart. De fleste patienter havde

symptomlindring efter afslutning af behandling. En undergruppe havde tilbagevendende symptomer

ved gentagen behandling med zoledronsyre eller med andre bisfosfonater.

Atypiske femurfrakturer

Der er rapporteret om atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer ved bisfosfonatbehandling,

primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse transverse eller korte skrå frakturer

kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det

suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, og nogle patienter

får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende scanningskarakteristika af stressfrakturer, uger til

måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den

kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisfosfonater, og som har pådraget

sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet rapporteret. Det bør

overvejes at seponere bisfosfonat hos patienter med mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der

foreligger en evaluering af patienten, baseret på en individuel vurdering af fordele og risici.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisfosfonat-

behandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres for en ufuldstændig

femurfraktur.

Hypokalcæmi

Hypokalcæmi er blevet rapporteret hos patienter i behandling med zoledronsyre. Hjertearytmi og

neurologiske bivirkninger (herunder kramper, hypæstesi og tetani) er blevet rapporteret sekundært til

tilfælde af alvorlig hypokalcæmi. Der er blevet rapporteret alvorlige, hospitalskrævende tilfælde af

hypokalcæmi. I nogle tilfælde er livstruende hypokalcæmi forekommet (se pkt. 4.8).

Der skal udvises forsigtighed, når zoledronsyre gives sammen med lægemidler, der vides at forårsage

hypokalcæmi, da de kan have en synergistisk effekt, resulterende i svær hypokalcæmi (se pkt 4.5).

Serumcalcium bør måles og hypokalcæmi korrigeres, inden zoledronsyre-behandling påbegyndes.

Patienterne skal have tilstrækkeligt tilskud af calcium og vitamin D.

Natrium

Zoledronsyre medac indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det

væsentlige natriumfri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I kliniske studier er zoledronsyre blevet administreret samtidig med almindeligt anvendte

anticancerlægemidler, diuretika, antibiotika og analgetika uden tilsyneladende kliniske interaktioner.

Zoledronsyre udviser ingen mærkbar binding til plasmaproteiner og hæmmer ikke de humane P450-

enzymer

in vitro

(se pkt. 5.2), men der er ikke udført formelle kliniske interaktionsstudier.

Der tilrådes forsigtighed, når bisfosfonater administreres sammen med aminoglykosider, calcitonin

eller loop-diuretika, da disse stoffer kan have en additiv virkning og give et lavere serum-calcium-

niveau i længere perioder end påkrævet (se pkt. 4.4).

Der bør udvises forsigtighed, når zoledronsyre anvendes sammen med andre potentielt nefrotoksiske

lægemidler. Opmærksomheden henledes endvidere på muligheden for udvikling af hypomagnesiæmi

under behandlingen.

Hos patienter med myelomatose kan risikoen for nedsat nyrefunktion øges, når zoledronsyre anvendes

i kombination med thalidomid.

Der tilrådes forsigtighed, når zoledronsyre indgives sammen med anti-angiogene lægemidler, da der er

set en øget hyppighed af osteonekrose af kæberne hos patienter i samtidig behandling med disse

lægemidler.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen tilstrækkelige data fra anvendelse af zoledronsyre til gravide kvinder. Dyreforsøg med

zoledronsyre har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt. Zoledronsyre bør ikke anvendes under graviditet. Kvinder i den fertile alder skal tilrådes at

undgå at blive gravide.

Amning

Det er ukendt, om zoledronsyre udskilles i human mælk. Zoledronsyre er kontraindiceret til ammende

kvinder (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Zoledronsyres potentielle bivirkninger på fertiliteten blev vurderet hos rotter hos forældre- og F1-

generationen. Dette resulterede i unormalt store farmakologiske virkninger, der menes at være

relateret til stoffets hæmning af knogle-calcium-metabolismen, resulterende i periparturient

hypokalcæmi, en klasseeffekt for bisfosfonater, dystoci og afslutning af forsøget før tid. Disse

resultater forhindrede bestemmelsen af zoledronsyres definitive virkning på fertiliteten hos

mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bivirkninger såsom svimmelhed og somnolens kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Der skal derfor udvises forsigtighed, når zoledronsyre anvendes, når der føres motorkøretøj

og betjenes maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Inden for 3 dage efter administration af zoledronsyre er en akut fasereaktion blevet indrapporteret,

med symptomer som knoglesmerter, feber, træthed, artralgi, myalgi, stivhed og artritis med

efterfølgende hævede led. Disse symptomer aftager som regel inden for få dage (se beskrivelse af

udvalgte bivirkninger).

Følgende er de vigtige identificerede risici med zoledronsyre for de godkendte indikationer:

Nedsat nyrefunktion, osteonekrose af kæberne, akut fasereaktion, hypokalcæmi, atrieflimren,

anafylaksi, interstitiel lungesygdom. Hyppighederne for hver af disse identificerede risici er vist i

Tabel 2.

Tabel med liste over bivirkninger

De følgende bivirkninger, der er opført i Tabel 2, er samlet fra kliniske studier og post-marketing

rapporter efter fortrinsvis kronisk behandling med 4 mg zoledronsyre:

Tabel 2

Bivirkningerne er klassificeret under overskrifter om hyppighed, de hyppigste først, ved brug af den

følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Anæmi

Ikke almindelig:

Trombocytopeni, leukocytopeni

Sjælden:

Pancytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Overfølsomhedsreaktioner

Sjælden:

Angioneurotisk ødem

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

Angst, søvnforstyrrelser

Sjælden:

Konfusion

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Svimmelhed, paræstesier, dysgeusi, hypæstesi,

hyperæstesi, tremor, somnolens

Meget sjælden:

Kramper, hypæstesi og tetani (sekundært til

hypokalcæmi)

Øjne

Almindelig:

Konjunktivitis

Ikke almindelig:

Sløret syn, skleritis og orbital inflammation

Sjælden:

Meget sjælden:

Uveitis

Episkleritis

Hjerte

Ikke almindelig:

Hypertension, hypotension, atrieflimren,

hypotension førende til synkope eller

kredsløbssvigt

Sjælden:

Bradykardi, hjertearytmi (sekundært til

hypokalcæmi)

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø, hoste, bronkokonstriktion

Sjælden:

Interstitiel lungesygdom

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Kvalme, opkastning, nedsat appetit

Ikke almindelig:

Diarré, obstipation, abdominalsmerter,

dyspepsi, stomatitis, mundtørhed

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Pruritus, udslæt (inklusive erytematøst og

makuløst udslæt), øget svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Knoglesmerter, myalgi, artralgi, generaliserede

smerter

Ikke almindelig:

Meget sjælden:

Muskelspasmer, osteonekrose af kæben

Osteonekrose af øregangen (klasse-bivirkning

for bisfosfonater) og andre anatomiske steder,

inklusive femur og hofte

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Nedsat nyrefunktion

Ikke almindelig:

Sjælden:

Akut nyresvigt, hæmaturi, proteinuri

Erhvervet Fanconis syndrom

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Feber, influenzalignende syndrom

(inkluderende træthed, stivhed, utilpashed og

hedeture)

Ikke almindelig:

Asteni, perifere ødemer, reaktioner ved

injektionsstedet (inklusive smerter, irritation,

hævelse, induration), brystsmerter,

vægtøgning, anafylaktisk reaktion/shock,

urticaria

Sjælden:

Artritis og hævede led som symptomer på en

akut fasereaktion

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypofosfatæmi

Almindelig:

Øgninger i serum-kreatinin og serum-urea,

hypokalcæmi

Ikke almindelig:

Hypomagnesæmi, hypokaliæmi

Sjælden:

Hyperkaliæmi, hypernatriæmi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nedsat nyrefunktion

Der er rapporter om nedsat nyrefunktion i forbindelse med zoledronsyre. I en samlet analyse af

sikkerhedsdata fra zoledronsyre-registreringsstudier vedrørende forebyggelse af knogle-relaterede

hændelser hos patienter med fremskred maligniteter, der involverer knoglerne, var hyppigheden af

bivirkninger med relation til nedsat nyrefunktion, og som formodes at være relateret til zoledronsyre,

følgende: 3,2 % ved myelomatose, 3,1 % ved prostatacancer, 4,3 % ved brystcancer og 3,2 % ved

lunge- og andre faste tumorer. Faktorer, der kan øge risikoen for nedsat nyrefunktion, omfatter

dehydrering, allerede eksisterende nedsat nyrefunktion, flere behandlingscyklusser med zoledronsyre

eller andre bisfosfonater, samt brug af andre nefrotoksiske lægemidler eller brug af en kortere

infusionstid end anbefalet på nuværende tidspunkt. Der er rapporteret om forværring af

nyrefunktionen, progression til nyresvigt og dialyse hos patienter efter den indledende dosis og efter

enkeltdosis af 4 mg zoledronsyre (se pkt. 4.4).

Osteonekrose af kæberne

Tilfælde af osteonekrose i kæben er blevet rapporteret, overvejende hos cancerpatienter i behandling

med lægemidler, der hæmmer knogleresorption, såsom Zoledronsyre medac (se pkt. 4.4). Mange af

disse patienter fik også kemoterapi og kortikosteroider og viste tegn på lokal infektion inklusive

osteomyelitis. Størstedelen af rapporterne referer til cancerpatienter, som har fået trukket en tand ud

eller har fået foretaget andre tandoperationer.

Atrieflimren

I et 3-års, randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret studie, som evaluerede virkning og sikkerhed af

zoledronsyre 5 mg én gang årligt versus placebo ved behandling af postmenopausal osteoporose

(PMO), var den generelle forekomst af atrieflimren 2,5 % (96 ud af 3.862) og 1,9 % (75 ud af 3.852)

hos patienter, som fik henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Hyppigheden af atrieflimren som

alvorlig uønsket hændelse var 1,3 % (51 ud af 3.862) og 0,6 % (22 ud af 3.852) hos patienter som fik

henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Skævheden, som blev observeret i studiet, er ikke

observeret i andre studier med zoledronsyre, ej heller i studier med zoledronsyre 4 mg hver 3.-4. uge

hos onkologiske patienter. Mekanismen bag den øgede forekomst af atrieflimren i dette ene kliniske

studie er ukendt.

Akut fasereaktion

Denne bivirkning består af en række symptomer, der omfatter feber, myalgi, hovedpine, smerter i

arme og ben, kvalme, opkastning, diarré, artralgi og artritis med efterfølgende hævede led.

Starttidspunktet er ≤3 dage efter infusion med zoledronsyre, og reaktionen er også refereret til ved

brug af termerne ”influenza-lignende symptomer” eller ”symptomer efter dosering”.

Atypiske femurfrakturer

Efter markedsføringen er følgende bivirkninger blevet rapporteret (sjælden hyppighed):

Atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (bisfosfonat klassevirkning).

Hypokalcæmi-relaterede bivirkninger

Hypokalcæmi er en vigtig, identificeret risiko ved zoledronsyre ved de godkendte indikationer.

Baseret på evalueringen af både kliniske studier og tilfælde post-marketing er der tilstrækkelig

evidens til at understøtte en sammenhæng mellem zoledronsyre-behandling og de rapporterede

tilfælde af hypokalcæmi og den sekundære udvikling af hjertearytmi. Desuden er der en påviselig

association mellem hypokalcæmi og de sekundære neurologiske bivirkninger, der er rapporteret i

disse tilfælde, herunder kramper, hypæstesi og tetani (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Klinisk erfaring med akut overdosis af zoledronsyre er begrænset. Administration af utilsigtede doser

op til 48 mg af zoledronsyre er blevet rapporteret. Patienter, som har fået højere doser end de

anbefalede (se pkt. 4.2), bør derfor overvåges nøje, eftersom nedsat nyrefunktion (inklusive nyresvigt)

og serum-elektrolyt-forstyrrelser (inklusive calcium, fosfor og magnesium) er blevet observeret. I

tilfælde af hypokalcæmi bør calciumglukonat-infusioner administreres, hvis det er klinisk indikeret.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til behandling af knoglesygdomme, bisfosfonater, ATC-

kode: M05BA08

Zoledronsyre tilhører gruppen af bisfosfonater og virker primært på knoglerne. Det er en inhibitor af

osteoklastisk knogleresorption.

Bisfosfonaters selektive virkning på knogler er baseret på deres høje affinitet for mineraliseret knogle,

men den præcise molekylære mekanisme, der fører til inhibition af osteoklastaktiviteten, er stadig

ukendt. I langvarige dyreforsøg inhiberer zoledronsyre knogleresorptionen uden negativ påvirkning af

knogledannelse, knoglemineralisation eller knoglernes mekaniske egenskaber.

Ud over at være en potent hæmmer af knogleresorption, har zoledronsyre også adskillige anti-tumor

egenskaber, der kan bidrage til den samlede virkning i behandling af metastaserende knoglesygdom.

Følgende egenskaber er vist i prækliniske studier:

In vivo:

Hæmning af osteoklastisk knogleresorption, hvilket ændrer knoglemarvens mikromiljø

og mindsker bidraget til tumorcellevæksten, den anti-angiogenetiske aktivitet og anti-smerte

aktiviteten.

In vivo:

Hæmning af osteoblastdannelse, direkte cytostatisk og pro-apoptotisk aktivitet på

tumorceller, synergistisk cytostatisk virkning med andre anti-cancerlægemidler, anti-adhæsion-

/invasionsaktivitet.

Resultater fra kliniske studier vedrørende forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter

med fremskredne maligniteter, som omfatter knoglerne

Det første randomiserede, dobbeltblinde placebo-kontrollerede studie sammenlignede zoledronsyre

4 mg med placebo med henblik på forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (SRE’er) hos patienter

med prostatacancer. Zoledronsyre 4 mg reducerede signifikant andelen af patienter, der oplevede

mindst én skeletrelateret hændelse (SRE), forsinkede mediantiden til første SRE med >5 måneder og

reducerede den årlige incidens af hændelser pr. patient - skeletal morbiditet. Analyser af gentagne

hændelser viste en risikoreduktion på 36 % i udviklingen af skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre

4 mg-gruppen sammenlignet med placebo. Patienter, der fik zoledronsyre 4 mg, indberettede mindre

stigning i smerter end patienter, der fik placebo, og forskellen nåede signfikansniveauet ved måned 3,

9, 21 og 24. Færre zoledronsyre 4 mg-patienter oplevede patologiske frakturer. Behandlingens

virkning var mindre udtalt hos patienter med blastiske læsioner. Resultaterne for virkning kan ses i

Tabel 3.

I et andet studie, der inkluderende andre solide tumorer end bryst- eller prostatacancer, reducerede

zoledronsyre 4 mg signifikant andelen af patienter med SRE’er, forsinkede mediantiden til første SRE

med >2 måneder og reducerede den skeletale morbiditetsrate. Analyser af multiple hændelser viste en

risikoreduktion på 30,7 % i udviklingen af skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre 4 mg-gruppen

sammenlignet med placebo. Resultaterne for virkning kan ses i Tabel 4.

Tabel 3:

Resultater for virkning (patienter med prostatacancer i hormonbehandling)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledronsyre

4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,028

0,052

0,119

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,055

Skeletal

morbiditetsrate

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-værdi

0,005

0,023

0,060

Reduktion i risiko for

multiple hændelser**

p-værdi

0,002

Omfatter vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

studiet.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

Tabel 4:

Resultater for virkning (solide tumorer ud over bryst- og prostatacancer)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledronsyre

4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,039

0,064

0,173

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,079

Skeletal

morbiditetsrate

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-værdi

0,012

0,066

0,099

Reduktion i risiko for

multiple hændelser**

30,7

p-værdi

0,003

Omfatter vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

studiet.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

I et tredje randomiseret, dobbeltblindt fase III-studie blev zoledronsyre 4 mg eller 90 mg pamidronat

administreret hver 3.-4. uge sammenlignet hos patienter med myelomatose eller brystcancer og mindst

én knoglelæsion. Resultaterne viste, at zoledronsyre 4 mg havde sammenlignelig virkning med 90 mg

pamidronat til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (SRE’er). Analysen af multiple hændelser

afslørede en signifikant risikoreduktion på 16 % hos patienter behandlet med zoledronsyre 4 mg

sammenlignet med patienter behandlet med pamidronat. Resultaterne for virkning kan ses i Tabel 5.

Tabel 5:

Resultater for virkning (patienter med brystcancer eller myelomatose)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledron-

syre 4 mg

Pamidro-

nat 90 mg

Zoledron-

syre 4 mg

Pamidro-

nat 90 mg

Zoledron-

syre 4 mg

Pamidro-

90 mg

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,198

0,653

0,037

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,151

0,672

0,026

Skeletal morbiditet

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-værdi

0,084

0,614

0,015

Reduktion i risiko for

multiple hændelser**

p-værdi

0,030

Omfatter vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

studiet.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

Zoledronsyre 4 mg blev også undersøgt i et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret studie

hos 228 patienter med dokumenterede knoglemetastaser fra brystkræft, for at evaluere virkningen af

4 mg zoledronsyre på ratioen for forekomst af skeletrelaterede hændelser (SRE) beregnet som det

totale antal af SRE’er (eksklusiv hyperkalcæmi og justeret for tidligere frakturer) delt med den totale

risikoperiode. Patienterne fik enten 4 mg zoledronsyre eller placebo hver fjerde uge i et år. Patienterne

var lige fordelt mellem grupperne med zoledronsyre og placebo.

Forekomsten af SRE (hændelser/person-år) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo. Andelen

af patienter med mindst én SRE (eksklusiv hyperkalcæmi) var 29,8 % i den zoledronsyrebehandlede

gruppe sammenlignet med 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Mediantiden for fremkomst af den

første SRE blev ikke nået i den zoledronsyrebehandlede studiearm ved slutningen af studiet og var

signifikant forlænget sammenlignet med placebo (p=0,007). Zoledronsyre 4 mg reducerede risikoen

for SRE med 41 % i en analyse med multiple hændelser (risikoforhold=0,59, p=0,019) sammenlignet

med placebo.

I den zoledronsyrebehandlede gruppe blev statistisk signifikante forbedringer i smerte-scoringer (ved

brug af Brief Pain Inventory, BPI) set ved 4 uger og ved hver efterfølgende tidsmåling i løbet af

studiet, sammenlignet med placebo (Figur 1). Smertescoringen for zoledronsyre var konsekvent under

baseline og smertereduktionen var ledsaget af en tendens til nedsat smertestillende score.

Resultater fra kliniske studier vedrørende behandling af TIH

Kliniske studier af tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH) viser, at virkningen af zoledronsyre er

karakteriseret ved fald i serum-calcium og urinudskillelse af calcium. I dosisfindende fase I-studier

med patienter med let til moderat tumorindiceret hyperkalcæmi (TIH) var den afprøvede effektive

dosis cirka 1,2-2,5 mg.

For at vurdere virkningerne af 4 mg zoledronsyre i forhold til pamidronat 90 mg blev resultaterne af to

pivotale multicenterstudier af patienter med TIH kombineret i en forud planlagt analyse. Der optrådte

hurtigere normalisering af korrigeret serum-calcium på 4. dag for 8 mg zoledronsyre og på 7. dag for

4 mg og 8 mg zoledronsyre. Følgende responsrater blev observeret:

Tabel 6:

Andel af patienter med fuldt respons pr. dag i de kombinerede TIH-studier

4. dag

7. dag

10. dag

Zoledronsyre 4 mg

(N = 86)

45,3 % (p = 0,104)

82,6 % (p = 0,005)*

88,4 % (p = 0,002)*

Zoledronsyre 8 mg

(N = 90)

55,6 % (p = 0,021)*

83,3 % (p = 0,010)*

86,7 % (p = 0,015)*

Pamidronat 90 mg (N = 99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

* p-værdier sammenlignet med pamidronat.

Mediantid til normokalcæmi var 4 dage. Mediantid til recidiv (fornyet stigning af albuminkorrigeret

serum-calcium ≥2,9 mmol/l) var 30-40 dage for patienter i behandling med zoledronsyre i forhold til

17 dage for patienter i behandling med 90 mg pamidronat (p-værdier: 0,001 for 4 mg og 0,007 for

8 mg zoledronsyre). Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem de to zoledronsyredoser.

Tid i studiet (uger)

Figur 1:

Gennemsnitlige ændringer fra baseline i BPI scoringer. Statistisk signifikante forskelle er

markeret (*p<0,05) for sammenligning mellem behandlinger (4 mg zoledronsyre vs. placebo)

Placebo

Zoledronsyre 4 mg

BPI gennemsnitlig ændring fra baseline

I kliniske studier blev 69 patienter, som fik recidiv eller som var refraktære over for den indledende

behandling (zoledronsyre 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg), genbehandlet med 8 mg zoledronsyre.

Responsraten hos disse patienter var cirka 52 %. Idet disse patienter kun blev efterbehandlet med en

dosis på 8 mg, er der ingen tilgængelige data som gør det muligt at sammenligne med en dosis på

4 mg zoledronsyre.

I kliniske studier udført hos patienter med tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH), var den samlede

sikkerhedsprofil mellem de tre behandlingsgrupper (zoledronsyre 4 og 8 mg og pamidronat 90 mg)

sammenlignelige i art og alvorlighed.

Pædiatrisk population

Resultater fra kliniske studier af behandlingen for svær osteogenesis imperfecta hos pædiatriske

patienter i alderen 1-17 år

Virkningen af zoledronsyre givet intravenøst til behandling af pædiatriske patienter (i alderen 1-17 år)

med svær osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) blev sammenlignet med intravenøst administreret

pamidronat i et internationalt, multicenter, randomiseret, open-label studie med henholdsvis 74 og

76 patienter i hver behandlingsgruppe. Behandlingsperioden i studiet var 12 måneder forudgået af en

4-9-ugers screeningsperiode, hvor der blev givet tilskud af calcium og D-vitamin i mindst 2 uger. I det

kliniske program fik patienter i alderen 1 til <3 år 0,025 mg/kg zoledronsyre (op til en maksimal

engangsdosis på op til 0,35 mg) hver 3. måned, og patienter i alderen 3-17 år fik 0,05 mg/kg

zoledronsyre (i en maksimal engangsdosis på op til 0,83 mg) hver 3. måned. Der blev udført et

forlænget studie for at vurdere den generelle og renale langtidssikkerhed af zoledronsyre administreret

en eller to gange årligt over en forlænget behandlingsperiode af 12 måneders varighed hos børn, der

havde gennemført et års behandling med enten zoledronsyre eller pamidronat i hovedstudiet.

Undersøgelsens primære endepunkt var den procentuelle ændring i knoglemineralsk densitet (BMD) i

lænderygsøjlen efter 12 måneders behandling. De estimerede behandlingsvirkninger på BMD var ens,

men studiedesignet var ikke robust nok til at etablere en non-inferiør virkning for zoledronsyre. Der

sås i særdeleshed ikke noget klart bevis for virkning på forekomsten af fraktur eller på smerte.

Bivirkninger i form af frakturer på lange knogler i de nedre ekstremiteter var rapporteret hos ca. 24 %

(femur) og 14 % (tibia) af zoledronsyrebehandlede patienter

versus

12 % og 5 % af

pamidronatbehandlede patienter med svær osteogenesis imperfecta uanset sygdomstype og kausalitet.

Samlet var incidensen af frakturer dog sammenlignelig for patienter behandlet med zoledronsyre og

pamidronat: 43 % (32/74)

versus

41 % (31/76). Fortolkning af risikoen for fraktur er vanskeliggjort af

det faktum, at fraktur er en almindelig hændelse hos patienter med svær osteogenesis imperfecta som

et led i sygdomsprocessen.

Typen af bivirkninger, der blev observeret i denne population, var sammenlignelig med tidligere

observerede bivirkninger hos voksne med fremskredne maligniteter, der involverer knoglerne (se pkt.

4.8). Bivirkningerne, der er ordnet efter hyppighed, er præsenteret i Tabel 7. Følgende konventionelle

klassifikation er anvendt: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 7

: Bivirkninger observeret hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Hjerte

Almindelig:

Takykardi

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Nasofaryngitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme

Almindelig:

Abdominalsmerter

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Smerte i ekstremiteter, artralgi,

muskuloskeletal smerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Feber,, træthed

Almindelig:

Akut fase reaktion, smerte

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypokalcæmi

Almindelig:

Hypofosfatæmi

Bivirkninger med hyppigheder <5 % blev vurderet medicinsk, og det blev vist, at de er i

overensstemmelse med den veletablerede sikkerhedsprofil for zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta menes zoledronsyre, ved sammenligning

med pamidronat, at være forbundet med mere udbredte risici for akut fasereaktion, hypokalcæmi og

uforklarlig takykardi, men forskellen aftog ved efterfølgende infusioner.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med referencelægemidlet, som indeholder zoledronsyre, i alle undergrupper af den pædiatriske

population ved behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH) og forebyggelse af skeletrelaterede

hændelser hos patienter med fremskredne maligniteter, som omfatter knoglerne (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre til

64 patienter med knoglemetastaser gav nedenstående farmakokinetiske data, som viste sig at være

uafhængige af dosis.

Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre øges plasmakoncentrationen af zoledronsyre hurtigt,

og maksimal koncentration nås ved slutningen af infusionsperioden, efterfulgt af et hurtigt fald til

<10 % af maksimalkoncentrationen efter 4 timer og <1 % af maksimalkoncentrationen efter 24 timer,

med en efterfølgende forlænget periode med meget lave koncentrationer, der ikke overstiger 0,1 % af

den maksimale koncentration inden den 2. infusion af zoledronsyre på dag 28.

Intravenøst administreret zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk elimination fra

det systemiske kredsløb med halveringstider på t

0,24 og t

½β

1,87 timer efterfulgt af en lang

elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på t

½γ

146 timer. Der sås ingen

akkumulering af zoledronsyre i plasma efter gentagne doser administreret hver 28. dag. Zoledronsyre

metaboliseres ikke og udskilles i uændret form gennem nyrerne. I løbet af de første 24 timer genfindes

39±16 % af den administrerede dosis i urinen, hvorimod den resterende mængde primært er bundet til

knoglevævet. Fra knoglevævet afgives den meget langsomt tilbage til det systemiske kredsløb og

elimineres gennem nyrerne. Total legemsclearance er 5,04±2,5 l/h uafhængigt af dosis og uanset køn,

alder, race og legemsvægt. Forøgelse af infusionstiden fra 5 til 15 minutter forårsagede en 30 %

nedgang i zoledronsyre koncentrationen ved afslutningen af infusionen, men havde ingen virkning på

arealet under plasmakoncentrations- versus tidskurven.

Interindividuel variabilitet med hensyn til farmakokinetiske parametre for zoledronsyre var høj, som

det er set med andre bisfosfonater.

Der eksisterer ingen farmakokinetiske data for zoledronsyre hos patienter med hyperkalcæmi eller

patienter med nedsat leverfunktion. Zoledronsyre inhiberer ikke humane P450-enzymer

in vitro

udviser ingen biotransformation, og i dyreforsøg blev <3 % af den administrerede dosis genfundet i

fæces, hvilket antyder, at leverfunktionen ikke spiller en væsentlig rolle for zoledronsyres

farmakokinetiske egenskaber.

Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med kreatininclearance, idet den renale

clearance er ansvarlig for 75 ±33 % af kreatininclearance, hvilket viser et gennemsnit på

84 ±29 ml/min (varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte cancerpatienter.

Populationsanalyser viste, at for en patient med en kreatininclearance på 20 ml/min (svært nedsat

nyrefunktion) eller på 50 ml/min (moderat nedsat funktion), skulle den tilsvarende forventede

clearance af zoledronsyre være henholdsvis 37 % eller 72 % af clearance hos en patient med en

kreatininclearance på 84 ml/min. Der er kun begrænsede farmakokinetiske data vedrørende patienter

med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

I et

in vitro

studie udviste zoledronsyre lav affinitet for cellekomponenterne i humant blod med en

gennemsnitlig blod/plasma-koncentrationsratio på 0,59 i koncentrationsområdet fra 30 ng/ml til

5.000 ng/ml. Plasmaproteinbindingen er lav med den ubundne fraktion varierende fra 60 % ved

2 ng/ml til 77 % ved 2.000 ng zoledronsyre/ml.

Særlige populationer

Pædiatriske patienter

Begrænsede farmakokinetiske data hos børn med svær osteogenesis imperfecta indikerer, at

zoledronsyres farmakokinetik hos børn i alderen 3-17 år er sammenlignelig med voksnes ved samme

mg/kg dosisniveau. Alder, vægt, køn og kreatininclearance synes ikke at have nogen virkning på

systemisk eksponering over for zoledronsyre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6 mg/kg hos

rotter.

Subkronisk og kronisk toksicitet

Zoledronsyre blev fint tolereret, når den blev administreret subkutant til rotter og intravenøst til hunde

i doser indtil 0,02 mg/kg dagligt i 4 uger. Subkutan administration af 0,001 mg/kg/dag til rotter og

0,005 mg/kg intravenøst en gang hver 2.-3. dag til hunde i op til 52 uger blev også fint tolereret.

Det mest almindelige resultat ved studier med gentagen administration var øget primær spongiosa i

rørknoglernes metafyser hos voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler stoffets

farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Sikkerhedsmargenerne i forbindelse med renal påvirkning var smalle i langvarige dyrestudier med

gentaget parenteral administration, men det kumulativ niveau af ingen uønskede hændelser

(NOAELs) ved studier med enkeltdoser (1,6 mg/kg) og flere doser på op til en måned (0,06-

0,6 mg/kg/dag) tydede ikke på renal påvirkning ved doser svarende til eller højere end den højeste

dosis beregnet til human terapi. Længerevarende gentagen administration af doser svarende til den

højeste dosis af zoledronsyre beregnet til human terapi havde toksikologiske virkninger på andre

organer, herunder mave-tarm-kanal, lever, milt og lunger, og på intravenøse injektionssteder.

Reproduktionstoksicitet

Zoledronsyre var teratogen hos rotter i subkutane doser på ≥0,2 mg/kg. Selvom der ikke blev

observeret teratogenicitet eller føtal toksicitet hos kaniner, blev der observeret maternal toksicitet.

Dystoci blev observeret ved den laveste dosis (0,01 mg/kg kropsvægt), der blev testet hos rotter.

Mutagenicitet og karcinogenicitet

Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af karcinogenicitet

kunne ikke påvise karcinogenicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Natriumcitrat

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke komme i kontakt med nogle opløsninger indeholdende calcium, og det må

ikke blandes med eller gives intravenøst med noget andet lægemiddel i samme infusionsslange.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet flaske: 3 år.

Efter første anbrud: Kemisk og fysisk stabilitet under brug er blevet påvist i 4 dage ved 2-8 °C og

25 °C

Kemisk og fysisk stabilitet under brug er blevet påvist for glasflasker, infusionsslanger og -poser af

polyethylen, polyvinylchlorid og polypropylen (fyldt med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning, eller 5 % w/v glucoseopløsning) i 96 timer ved 2-8 °C og 25 °C.

Efter første anbrud og fortynding: Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes

straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -betingelser før brug brugerens ansvar og

bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C, medmindre fortyndingen fandt sted under

kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke nedfryses.

Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Farveløs glasflaske af type I med en prop af halobutylgummi, der er overtrukket med fluorpolymer og

et ”flip-off” låg af aluminium.

Et hætteglas indeholder 100 ml opløsning.

Zoledronsyre medac leveres som pakninger, der indeholder 1 flaske, eller som multipakninger med 4

eller 10 kartoner, der hver indeholder 1 flaske. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis

markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Yderligere information om håndtering af Zoledronsyre medac 4 mg/100 ml infusionsvæske,

opløsning, inklusive vejledning om forberedelse af nedsatte doser ved brug af flasken med

Zoledronsyre medac, der er klar til brug, er angivet i pkt. 4.2.

Der skal anvendes aseptiske teknikker under fremstilling af infusionsvæsken. Kun til engangsbrug.

Der må kun anvendes en klar opløsning uden synlige partikler og misfarvning.

Sundhedspersonalet rådes til ikke at smide ubrugt Zoledronsyre medac i afløbet.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/779/004

EU/1/12/779/005

EU/1/12/779/006

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 03 august 2012.

Dato for seneste fornyelse: 28 april 2017.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Zoledronsyre medac findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/681300/2015

EMEA/H/C/002359

EPAR - sammendrag for offentligheden

Zoledronsyre medac

zoledronsyre

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Zoledronsyre medac. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om, hvordan Zoledronsyre medac skal bruges.

Hvad er Zoledronsyre medac?

Zoledronsyre medac er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof zoledronsyre. Det fås som en

4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning (drop i en vene), og som et 4 mg/5 ml koncentrat til

infusionsvæske, opløsning.

Zoledronsyre medac er et "generisk lægemiddel". Det betyder, at Zoledronsyre medac er identisk med

et "referencelægemiddel", som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder

Zometa. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her.

Hvad anvendes Zoledronsyre medac til?

Zoledronsyre medac kan anvendes til forebyggelse af knoglekomplikationer hos voksne med

fremskreden kræft, der påvirker knoglerne. Komplikationerne kan bl.a. være brud (knoglebrud),

rygmarvskompression (når rygmarven presses sammen af knoglen), knoglelidelser, der kræver

stråleterapi eller operation, og forhøjet calciumindhold i blodet (hypercalcæmi). Zoledronsyre medac

kan også anvendes til at behandle forhøjet calciumindhold i blodet, der skyldes svulster (tumorer).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Zoledronsyre medac?

Zoledronsyre medac må kun anvendes af en læge med erfaring i brugen af denne type lægemiddel,

som indgives i en vene.

Zoledronsyre medac

EMA/681300/2015

Side 2/3

Den normale dosis Zoledronsyre medac er én infusion på 4 mg over mindst 15 minutter. Når

lægemidlet anvendes til forebyggelse af knoglekomplikationer, kan infusionen gentages hver tredje til

fjerde uge, og patienterne bør desuden tage calcium- og D-vitamintilskud. Det anbefales at give en

lavere dosis til patienter med knoglemetastaser (når kræften har spredt sig til knoglerne), hvis de har

milde til moderate nyreproblemer. Det anbefales heller ikke til patienter med svære nyreproblemer.

Hvordan virker Zoledronsyre medac?

Det aktive stof i Zoledronsyre medac, zoledronsyre, er et bisphosphonat. Det blokerer virkningen af

osteoklasterne, der er de celler i kroppen, som medvirker ved nedbrydningen af knoglevævet. Derved

nedsættes knogletabet. Nedsættelsen af knogletabet mindsker risikoen for knoglebrud. Dette er en

fordel for kræftpatienter med knoglemetastaser.

Patienter med svulster kan have forhøjet mængde calcium i blodet, der er afgivet fra knoglerne. Idet

Zoledronsyre medac forebygger nedbrydningen af knoglerne, hjælper det samtidig med at reducere

den mængde calcium, der afgives til blodet.

Hvordan blev Zoledronsyre medac undersøgt?

Virksomheden fremlagde oplysninger fra den offentliggjorte litteratur om zoledronsyre. Der krævedes

ingen supplerende undersøgelser, da Zoledronsyre medac er et generisk lægemiddel, der gives ved

infusion og indeholder det samme aktive stof som referencelægemidlet Zometa.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Zoledronsyre medac?

Da Zoledronsyre medac er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Zoledronsyre medac godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU's krav er blevet påvist, at Zoledronsyre medac

er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Zometa. Det var derfor CHMP's opfattelse, at

fordelene opvejer de identificerede risici som for Zometa. Udvalget anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Zoledronsyre medac.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Zoledronsyre medac?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Zoledronsyre medac anvendes så sikkert som

muligt. På baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen

for Zoledronsyre medac, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal

følge.

Virksomheden, som markedsfører Zoledronsyre medac, vil desuden udarbejde et patientkort med

oplysninger om risikoen for osteonekrose i kæben (beskadigelse af kæbebenene, der kan medføre

smerter, sår i munden eller løse tænder) og en instruks til patienter om at kontakte deres læge, hvis

de oplever symptomer.

Zoledronsyre medac

EMA/681300/2015

Side 3/3

Andre oplysninger om Zoledronsyre medac

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Zoledronsyre medac den 3. august 2012.

Den fuldstændige EPAR for Zoledronsyre medac findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om behandling med Zoledronsyre medac, kan du læse indlægssedlen

(også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2015.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information