Ziagen

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Ziagen 300 mg filmovertrukne tabletter

Abacavir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

-

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

VIGTIGT - Overfølsomhedsreaktioner

Ziagen indeholder abacavir

(der også er et aktivt stof i medicin som

Kivexa, Triumeq

Trizivir

Nogle personer, der tager abacavir, kan få en

overfølsomhedsreaktion

(en alvorlig allergisk reaktion),

som kan være livstruende, hvis de fortsætter med at tage medicin indeholdende abacavir.

Læs omhyggeligt alle oplysningerne i boksen 'Overfølsomhedsreaktioner' under punkt 4 i

denne indlægsseddel

Der er vedlagt et

oplysningskort

i pakningen med Ziagen for at gøre dig og sundhedspersonalet

opmærksom på overfølsomhed over for abacavir.

Tag kortet ud og hav det altid på dig

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ziagen

Sådan skal du tage Ziagen

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Ziagen anvendes til behandling af hiv-infektioner (humant immundefektvirus).

Ziagen indeholder det aktive stof abacavir. Abacavir tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes

nukleosidanalog revers transkriptasehæmmere (NRTI'er)

Ziagen helbreder ikke hiv-infektionen, men nedsætter mængden af virus i kroppen og holder den på et

lavt niveau. Ziagen øger også antallet af CD4-celler i dit blod. CD4-celler er en type hvid blodcelle,

der spiller en vigtig rolle, når kroppen skal bekæmpe infektioner.

Ikke alle reagerer ens på behandlingen med Ziagen. Din læge vil følge virkningen af din behandling.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Ziagen

Tag ikke Ziagen:

hvis du er

allergisk

(overfølsom) over for abacavir (eller anden medicin, der indeholder abacavir,

f.eks.

Trizivir, Triumeq

eller

Kivexa

) eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

Læs grundigt alle oplysningerne om overfølsomhedsreaktioner under punkt 4

Tal med lægen

, hvis du mener, at ovenstående gælder for dig.

Vær ekstra forsigtig med at tage Ziagen

Nogle personer, der tager Ziagen mod hiv, har større risiko for at få alvorlige bivirkninger end andre.

Vær opmærksom på, at du har en større risiko:

hvis du har en

middelsvær eller svær leversygdom

hvis du tidligere har haft en

leversygdom

, herunder hepatitis B eller C

hvis du er svært

overvægtig

(særligt hvis du er kvinde)

hvis du har en

alvorlig nyresygdom

Tal med lægen

hvis noget af ovenstående gælder for dig

. Det kan være nødvendigt med ekstra

kontrolbesøg, herunder blodprøver, mens du er i behandling.

Se punkt 4 for yderligere

oplysninger.

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir

Selv patienter, som ikke har genet HLA-B*5701, kan udvikle en

overfølsomhedsreaktion

alvorlig allergisk reaktion).

Læs alle oplysninger om overfølsomhedsreaktioner grundigt under punkt 4 i denne

indlægsseddel.

Risiko for hjertetilfælde

Det kan ikke udelukkes, at abacavir kan øge risikoen for at få et hjertetilfælde.

Fortæl det til lægen

, hvis du har hjerteproblemer, hvis du ryger eller har sygdomme, der kan øge

risikoen for at få en hjertesygdom, f.eks. forhøjet blodtryk eller sukkersyge. Du må kun stoppe

behandlingen med Ziagen efter aftale med lægen.

Hold øje med vigtige symptomer

Nogle personer, der tager medicin mod hiv-infektioner, får andre bivirkninger, der kan være alvorlige.

Du skal kende til vigtige tegn og symptomer, du skal holde øje med, mens du tager Ziagen.

Læs oplysningerne under 'Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af hiv' i punkt 4

i denne indlægsseddel

Beskyt andre mennesker

Hiv-infektion spredes ved seksuel kontakt med en person, der har infektionen, eller via smittet blod

(f.eks. ved at dele nåle). Du kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel,

selvom risikoen er nedsat ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler

der er nødvendige for at undgå at smitte andre personer.

Brug af anden medicin sammen med Ziagen

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin

eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og

mineraler. Husk at fortælle det til lægen eller på apoteket, hvis du begynder at tage anden medicin,

mens du er i behandling med Ziagen.

Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Ziagen og omvendt

Disse omfatter:

Phenytoin,

til behandling af

epilepsi

Tal med lægen

, hvis du tager phenytoin. Lægen vil eventuelt holde ekstra øje med dig, så længe

du tager Ziagen.

Methadon,

der anvendes som

erstatning for

heroin

. Abacavir øger den hastighed, hvormed

methadon udskilles fra kroppen. Hvis du tager methadon, vil lægen holde øje med, om du får

abstinenser. Det kan være nødvendigt at ændre dosis af methadon.

Tal med lægen,

hvis du tager methadon.

Graviditet

Det anbefales ikke at tage Ziagen under graviditet.

Ziagen og lignende medicin kan give fosteret

bivirkninger.

Hvis du har taget Ziagen under din graviditet, kan din læge bede om regelmæssige blodprøver og

andre diagnostiske undersøgelser for at overvåge barnets udvikling. For de børn, hvis mødre har taget

NRTI'er i løbet af graviditeten, opvejede fordelen ved beskyttelsen mod hiv risikoen ved

bivirkningerne.

Amning

Kvinder, der er hiv-positive, må ikke amme deres børn

, da hiv-infektionen kan overføres til barnet

gennem mælken. Indholdsstofferne i Ziagen kan også udskilles i små mængder i mælken.

Hvis du ammer eller planlægger at amme:

Kontakt straks lægen

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kør ikke bil og betjen ikke maskiner,

hvis du føler dig utilpas.

3.

Sådan skal du tage Ziagen

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Tabletterne skal synkes hele med vand. Ziagen kan tages med eller uden mad.

Hvis du ikke kan synke hele tabletter, kan du knuse dem og blande dem i lidt mad eller væske og

derefter straks tage hele dosis.

Hold regelmæssig kontakt med lægen

Ziagen hjælper med at holde din sygdom under kontrol. Du skal tage medicinen hver dag for at

forhindre, at sygdommen forværres. Du kan stadig udvikle andre infektioner og sygdomme, der er

forbundet med hiv-infektionen.

Hold kontakt med lægen, og stop ikke med at tage Ziagen

uden at tale med lægen først.

Så meget skal du tage

Voksne, unge og børn, der vejer mindst 25 kg:

Den sædvanlige dosis af Ziagen er 600 mg daglig

Denne kan tages enten som en 300 mg tablet 2

gange daglig eller som to 300 mg tabletter én gang daglig.

Børn fra 1 år, der vejer mindre end 25 kg:

Dosis afhænger af barnets kropsvægt. Den anbefalede dosis er:

Børn, der vejer mindst 20 kg og mindre end 25 kg:

Den sædvanlige dosis er 450 mg daglig.

Denne dosis kan gives enten som 150 mg (en halv tablet) om morgenen og 300 mg (en hel tablet)

om aftenen eller som 450 mg (en og en halv tablet) én gang daglig. Følg lægens anvisning.

Børn, der vejer mindst 14 kg og mindre end 20 kg:

Den sædvanlige dosis er 300 mg daglig.

Denne dosis kan gives enten som 150 mg (en halv tablet) 2 gange daglig eller som 300 mg (en hel

tablet) én gang daglig. Følg lægens anvisning.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

Ziagen findes også som oral opløsning (20 mg abacavir/ml) til børn over tre måneder med en

kropsvægt under 14 kg, eller til patienter, der har behov for en lavere dosis, eller som ikke kan synke

tabletter.

Hvis du har taget for meget Ziagen

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere Ziagen, end der står her, eller mere

end lægen har foreskrevet.

Hvis du har glemt at tage Ziagen

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt

derefter behandlingen som før.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Det er vigtigt, at du tager Ziagen regelmæssigt, da der er større risiko for at få en

overfølsomhedsreaktion, hvis du tager medicinen uregelmæssigt.

Hvis du holder op med at tage Ziagen

Hvis du er holdt op med at tage Ziagen af en eller anden grund - særligt hvis det er fordi, du mener, at

du får bivirkninger, eller fordi du har en anden sygdom:

Tal med lægen, inden du begynder at tage Ziagen igen.

Lægen vil undersøge, om dine

bivirkninger skyldtes en overfølsomhedsreaktion. Hvis lægen mener, de kan være forårsaget af en

overfølsomhedsreaktion,

vil lægen råde dig til aldrig mere at tage Ziagen eller nogen anden

medicin, som indeholder abacavir (f.eks. Triumeq, Trizivir eller Kivexa).

Det er vigtigt, at du

følger lægens råd.

Hvis lægen vurderer, at du kan begynde at tage Ziagen igen, bliver du muligvis bedt om at tage de

første doser på et sted, hvor du hurtigt kan få lægehjælp, hvis det skulle blive nødvendigt.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger.

Når du bliver behandlet for hiv, kan det være svært at afgøre, om dine symptomer skyldes Ziagen eller

anden medicin, eller om de skyldes hiv-sygdommen i sig selv.

Det er derfor meget vigtigt, at du

fortæller lægen om enhver ændring i dit helbred.

Selv patienter, som ikke har genet HLA-B*5701, kan udvikle en

overfølsomhedsreaktion

alvorlig allergisk reaktion) beskrevet i denne indlægsseddel under overskriften

”Overfølsomhedsreaktioner”.

Det er meget vigtigt, at du læser og forstår oplysningerne om denne alvorlige reaktion

Ud over bivirkninger ved Ziagen nævnt nedenfor,

kan du få andre sygdomme, når du får

kombinationsbehandling mod hiv.

Det er vigtigt, at du læser oplysningerne under 'Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af

hiv' senere i dette afsnit.

Overfølsomhedsreaktioner

Ziagen

indeholder

abacavir

(der også er et aktivt stof i medicin som

Trizivir, Triumeq

Kivexa

Abacavir kan forårsage en alvorlig allergisk reaktion, kendt som en overfølsomhedsreaktion. Disse

overfølsomhedsreaktioner er set oftere hos patienter, som tager medicin, der indeholder abacavir.

Hvem får en overfølsomhedsreaktion?

Alle, der tager Ziagen, kan få en overfølsomhedsreaktion over for abacavir, der kan være livstruende,

hvis de fortsætter med at tage Ziagen.

Du har større risiko for at få sådan en overfølsomhedsreaktion, hvis du har et gen, som kaldes

HLA-

B*5701

(men du kan også få en reaktion, selvom du ikke har dette gen). Du skal derfor undersøges

for, om du har dette gen, inden lægen ordinerer Ziagen.

Hvis du ved, at du har dette gen, skal du

fortælle det til lægen, før du begynder at tage Ziagen

. I et klinisk forsøg udviklede 3-4 ud af 100

patienter, der blev behandlet med abacavir, og som ikke havde et gen, som kaldes HLA-B*5701, en

overfølsomhedsreaktion.

Hvad er symptomerne?

De almindeligste symptomer er:

feber

(høj kropstemperatur) og

udslæt

Andre almindelige symptomer:

kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, udtalt træthed.

Øvrige symptomer omfatter:

Smerter i led og/eller muskler, hævelse af halsen, åndenød, ondt i halsen, hoste, lejlighedsvis

hovedpine, øjenbetændelse (

konjunktivit

), mundsår, lavt blodtryk, snurren eller følelsesløshed i

hænder og/eller fødder.

Hvornår opstår disse reaktioner?

Du kan få en overfølsomhedsreaktion på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen med

Ziagen, men risikoen er størst i de første 6 uger af behandlingen.

Hvis du plejer et barn, der er i behandling med Ziagen, er det vigtigt, at du forstår

oplysningerne om overfølsomhedsreaktioner. Hvis barnet får symptomerne nævnt nedenfor, er

det vigtigt, at du følger de angivne instrukser.

Kontakt straks lægen:

1

hvis du får udslæt, ELLER

2

hvis du får symptomer fra mindst to af følgende grupper:

- feber

- åndenød, ondt i halsen eller hoste

- kvalme, opkastning, diarré eller mavesmerter

- udtalt træthed, ømhed eller almen utilpashed.

Lægen vil muligvis bede dig stoppe med at tage Ziagen

Hvis du holder op med at tage Ziagen

Hvis du holder op med at tage Ziagen på grund af en overfølsomhedsreaktion,

må du ALDRIG

MERE tage Ziagen eller anden medicin, der indeholder abacavir (f.eks. Trizivir, Triumeq eller

Kivexa).

Hvis du gør det, kan du inden for få timer få et alvorligt blodtryksfald, der kan medføre død.

Hvis du er holdt op med at tage Ziagen af en eller anden grund - særligt hvis det er, fordi du mener, du

har bivirkninger, eller fordi du har en anden sygdom:

Tal med lægen, inden du begynder at tage Ziagen igen.

Lægen vil undersøge, om dine bivirkninger

skyldtes en overfølsomhedsreaktion. Hvis lægen mener, de kan være forårsaget af en

overfølsomhedsreaktion,

vil lægen råde dig til aldrig mere at tage Ziagen eller nogen anden

medicin, som indeholder abacavir (f.eks. Trizivir, Triumq eller Kivexa).

Det er vigtigt, at du

følger lægens råd.

I nogle tilfælde er overfølsomhedsreaktioner opstået hos personer, der genoptog behandling med

abacavir, og som kun havde et af symptomerne på oplysningskortet, før de stoppede med at tage

medicinen.

I meget sjældne tilfælde er overfølsomhedsreaktioner opstået hos personer, der genoptog behandling

med abacavir, og som ikke havde nogle symptomer på overfølsomhed, før de stoppede med at tage

medicinen.

Hvis lægen vurderer, at du kan begynde at tage Ziagen igen, bliver du muligvis bedt om at tage de

første doser på et sted, hvor du hurtigt kan få lægehjælp, hvis det skulle blive nødvendigt.

Hvis du er overfølsom over for Ziagen, skal du returnere alle dine Ziagen-tabletter, så de kan

blive destrueret korrekt.

Spørg lægen eller apoteket til råds.

Der er vedlagt et

oplysningskort

i pakningen med Ziagen for at gøre dig og sundhedspersonalet

opmærksom på overfølsomhedsreaktioner over for abacavir.

Tag kortet ud og hav det altid på dig.

Almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 10

personer:

overfølsomhedsreaktioner

kvalme

hovedpine

opkastning

diarré

appetitløshed

træthed, manglende energi

feber (høj kropstemperatur)

udslæt.

Sjældne bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000

personer:

betændelse i bugspytkirtlen

(pankreatitis)

Meget sjældne bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 10.000

personer:

udslæt, der kan danne blister, og som ligner små målskiver (mørk plet i midten omgivet af et

lysere område, omsluttet af en mørk ring)

(erythema multiforme)

udbredt udslæt med blisterdannelse og hudafskalning, særligt omkring munden, næsen, øjnene og

kønsdelene

(Stevens-Johnsons syndrom)

og i alvorlige tilfælde med hudafskalning på mere end 30

% af kroppens overflade

(toksisk epidermal nekrolyse)

for meget mælkesyre i blodet (laktacidose).

Kontakt straks lægen, hvis du får nogle af disse symptomer

Hvis du får bivirkninger

Tal med lægen eller apoteket

, hvis en bivirkning er

generende eller bliver værre, eller hvis du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af hiv

Kombinationsbehandling såsom Ziagen kan forårsage udvikling af andre sygdomme under

behandlingen af hiv.

Symptomer på infektion eller betændelseslignende reaktioner (inflammation)

Gamle infektioner kan blusse op

Personer med fremskreden hiv-infektion (aids) har et svækket immunsystem og har større risiko for at

få alvorlige infektioner

(opportunistiske infektioner)

. Når sådanne personer starter behandlingen, kan

gamle, skjulte infektioner blusse op igen og medføre tegn og symptomer på betændelse. Disse

symptomer opstår sandsynligvis, fordi kroppens immunsystem bliver stærkere, og kroppen begynder

at bekæmpe disse infektioner. Symptomer omfatter som regel

feber

, samt nogle af følgende:

hovedpine

mavesmerter

åndenød

I sjældne tilfælde kan immunforsvaret, når det bliver stærkere, også angribe raskt kropsvæv

autoimmune forstyrrelser

). Symptomer på autoimmune forstyrrelser kan opstå mange måneder efter,

at du er startet med at tage medicin til behandling af din hiv-infektion. Symptomerne kan inkludere:

hjertebanken (hurtig eller uregelmæssig hjerterytme) eller rysten

hyperaktivitet (voldsom rastløshed og bevægelse)

svaghed, der starter i hænderne og fødderne og efterfølgende bevæger sig ind mod kroppen.

Hvis du får symptomer på en infektion, mens du tager Ziagen:

Kontakt straks lægen

. Tag ikke anden medicin mod infektioner uden at tale med lægen først.

Du kan få knogleproblemer

Nogle personer, der får kombinationsbehandling mod hiv, udvikler en sygdom, der kaldes

osteonekrose.

Med denne sygdom dør dele af knoglevævet på grund af nedsat blodtilførsel til

knoglerne. Du har større risiko for at få denne sygdom:

hvis du har fået kombinationsbehandling i lang tid

hvis du også tager betændelseshæmmende medicin, kaldet kortikosteroider

hvis du drikker alkohol

hvis dit immunsystem er meget svækket

hvis du er overvægtig.

Symptomer på osteonekrose omfatter:

stive led

smerter (særligt i hofterne, knæene eller skuldrene)

bevægelsesbesvær.

Hvis du bemærker et eller flere af disse symptomer:

Tal med lægen.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ziagen indeholder

Aktivt stof: Hver Ziagen filmovertrukken tablet med delekærv indeholder 300 mg abacavir (som

sulfat).

Øvrige indholdsstoffer: Tabletkerne: Mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycolat,

magnesiumstearat og kolloid vandfri silica. Tabletovertræk: Triacetin, methylhydroxypropylcellulose,

titandioxid, polysorbat 80 og gul jernoxid.

Udseende og pakningsstørrelser

Ziagen filmovertrukne tabletter er præget med 'GX 623' på begge sider og forsynet med delekærv.

Tabletterne er gule og kapselformede og fås i blisterpakninger med 60 tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist, Holland

Fremstiller:

Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware,

Hertfordshire, SG12 0DJ, Storbritannien.

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polen.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

ViiV Healthcare sprl/bvba

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg

ViiV Healthcare sprl/bvba

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Deutschland

ViiV Healthcare GmbH

Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10

viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland

ViiV Healthcare BV

Tel: + 31 (0)30 6986060

contact-nl@viivhealthcare.com

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

España

Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.

Tel: + 34 902 051 260

es-ci@viivhealthcare.com

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France

ViiV Healthcare SAS

Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969

Infomed@viivhealthcare.com

Portugal

VIIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA

Tel: + 351 21 094 08 01

FI.PT@gsk.com

Hrvatska

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 385 1 6051 999

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

ViiV Healthcare S.r.l

Tel: + 39 (0)45 9212611

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

gskcyprus@gsk.com

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

ViiV Healthcare UK Limited

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Ziagen 20 mg/ml oral opløsning

Abacavir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

-

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

VIGTIGT - Overfølsomhedsreaktioner

Ziagen indeholder abacavir

(der også er et aktivt stof i medicin som

Kivexa, Triumeq

Trizivir

Nogle personer, der tager abacavir, kan få en

overfølsomhedsreaktion

(en alvorlig allergisk reaktion),

som kan være livstruende, hvis de fortsætter med at tage medicin indeholdende abacavir.

Læs omhyggeligt alle oplysningerne i boksen 'Overfølsomhedsreaktioner' under punkt 4 i denne

indlægsseddel

Der er vedlagt et

oplysningskort

i pakningen med Ziagen for at gøre dig og sundhedspersonalet

opmærksom på overfølsomhed over for abacavir.

Tag kortet ud og hav det altid på dig

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ziagen

Sådan skal du tage Ziagen

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Ziagen anvendes til behandling af hiv-infektioner (humant immundefektvirus).

Ziagen indeholder det aktive stof abacavir. Abacavir tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes

nukleosidanalog revers transkriptasehæmmere (NRTI'er)

Ziagen helbreder ikke hiv-infektionen, men nedsætter mængden af virus i kroppen og holder den på et

lavt niveau. Ziagen øger også antallet af CD4-celler i dit blod. CD4-celler er en type hvide blodceller,

der spiller en vigtig rolle, når kroppen skal bekæmpe infektioner.

Ikke alle reagerer ens på behandlingen med Ziagen. Din læge vil følge virkningen af din behandling.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Ziagen

Tag ikke Ziagen:

hvis du er

allergisk

(overfølsom) over for abacavir (eller anden medicin, der indeholder abacavir,

f.eks.

Triumeq, Trizivir

eller

Kivexa

) eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

Læs grundigt alle oplysninger om overfølsomhedsreaktioner under punkt 4

Tal med lægen

, hvis du mener, at ovenstående gælder for dig.

Vær ekstra forsigtig med at tage Ziagen

Nogle personer, der tager Ziagen mod hiv, har større risiko for at få alvorlige bivirkninger end andre.

Vær opmærksom på, at du har en større risiko:

hvis du har en

middelsvær

eller

svær leversygdom

hvis du tidligere har haft en

leversygdom

, herunder hepatitis B eller C

hvis du er svært

overvægtig

(særligt hvis du er kvinde)

hvis du har en

alvorlig nyresygdom

Tal med lægen

hvis noget af ovenstående gælder for dig

. Det kan være nødvendigt med ekstra

kontrolbesøg, herunder blodprøver, mens du er i behandling.

Se punkt 4 for yderligere

oplysninger.

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir

Selv patienter, som ikke har genet HLA-B*5701, kan udvikle en

overfølsomhedsreaktion

alvorlig allergisk reaktion).

Læs alle oplysningerne om overfølsomhedsreaktioner grundigt under punkt 4 i denne

indlægsseddel.

Risiko for hjertetilfælde

Det kan ikke udelukkes, at abacavir kan øge risikoen for at få et hjertetilfælde.

Fortæl det til lægen

, hvis du har hjerteproblemer, hvis du ryger eller har sygdomme, der kan øge

risikoen for at få en hjertesygdom, f.eks. forhøjet blodtryk eller sukkersyge. Du må kun stoppe

din behandling med Ziagen efter aftale med lægen.

Hold øje med vigtige symptomer

Nogle personer, der tager medicin mod hiv-infektioner, får andre bivirkninger, der kan være alvorlige.

Du skal kende til vigtige tegn og symptomer, du skal holde øje med, mens du tager Ziagen.

Læs oplysningerne under 'Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af hiv' i punkt 4 i

denne indlægsseddel

Beskyt andre mennesker

Hiv-infektion spredes ved seksuel kontakt med en person, der har infektionen, eller via smittet blod

(f.eks. ved at dele nåle). Du kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel,

selvom risikoen er nedsat ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler

der er nødvendige for at undgå at smitte andre personer.

Brug af anden medicin sammen med Ziagen

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin

eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og

mineraler.

Husk at fortælle det til lægen eller på apoteket, hvis du begynder at tage anden medicin, mens du er i

behandling med Ziagen.

Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Ziagen og omvendt

Disse omfatter:

Phenytoin,

til behandling af

epilepsi

Tal med lægen

, hvis du tager phenytoin. Lægen vil eventuelt holde ekstra øje med dig, så længe

du tager Ziagen.

Methadon,

der anvendes som

erstatning for

heroin

. Abacavir øger den hastighed, hvormed

methadon udskilles fra kroppen. Hvis du tager methadon, vil lægen holde øje med, om du får

abstinenser. Det kan være nødvendigt at ændre dosis af methadon.

Tal med lægen,

hvis du tager methadon.

Graviditet

Det anbefales ikke at tage Ziagen under graviditet.

Ziagen og lignende medicin kan give fosteret

bivirkninger.

Hvis du har taget Ziagen under din graviditet, kan din læge bede om regelmæssige blodprøver og

andre diagnostiske undersøgelser for at overvåge barnets udvikling. For de børn, hvis mødre har taget

NRTI'er i løbet af graviditeten, opvejede fordelen ved beskyttelsen mod hiv risikoen ved

bivirkningerne.

Amning

Kvinder, der er hiv-positive, må ikke amme deres børn

, da hiv-infektionen kan overføres til barnet

gennem mælken. Indholdsstofferne i Ziagen kan også udskilles i små mængder i mælken.

Hvis du ammer eller planlægger at amme:

Kontakt straks lægen

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kør ikke bil og betjen ikke maskiner,

hvis du føler dig utilpas.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Ziagen oral opløsning

Denne medicin indeholder sødestoffet sorbitol (ca. 5 g i en 15 ml dosis), der kan have en mild

afførende virkning. Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke

tåler visse sukkerarter. Energi: 2,6 kcal pr. g sorbitol.

Ziagen indeholder også konserveringsmidler (

parahydroxybenzoater

), der kan udløse en

overfølsomhedsreaktion (eventuelt forsinket).

3.

Sådan skal du tage Ziagen

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet. Ziagen kan tages med eller uden mad.

Hold regelmæssig kontakt med lægen

Ziagen hjælper med at holde din sygdom under kontrol. Du skal tage medicinen hver dag for at

forhindre, at sygdommen forværres. Du kan stadig udvikle andre infektioner og sygdomme, der er

forbundet med hiv-infektionen.

Hold kontakt med lægen, og stop ikke med at tage Ziagen

uden at tale med lægen først.

Så meget skal du tage

Voksne, unge og børn, der vejer mindst 25 kg:

Den sædvanlige dosis af Ziagen er 600 mg (30 ml) daglig.

Denne kan tages som enten 300 mg

(15 ml) 2 gange daglig eller som 600 mg (30 ml) én gang daglig.

Børn fra 3 månder, der vejer mindre end 25 kg:

Dosis afhænger af barnets kropsvægt. Den sædvanlige dosis er 8 mg/kg 2 gange daglig eller 16 mg/kg

én gang daglig, dog maksimalt en total dosis på 600 mg daglig.

Afmåling og indtagelse af dosis

Brug doseringssprøjten til oral administration, der ligger i pakningen, til at afmåle den nøjagtige dosis.

Når sprøjten er fuld, indeholder den 10 ml opløsning.

Tag hætten af.

Læg den sikkert til side.

Hold godt fast om flasken.

Sæt tilpasningsstykket af plastik i flaskehalsen.

Sæt sprøjten godt fast

i tilpasningsstykket.

Vend flasken på hovedet.

Træk i sprøjtens stempel

, indtil sprøjten indeholder den første mængde af din samlede dosis.

Vend flasken.

Træk sprøjten ud

af tilpasningsstykket.

Placer sprøjten i munden

med spidsen mod indersiden af kinden.

Tryk langsomt stemplet i

bund

, så du får tid til at synke medicinen. Du må

ikke

trykke for hårdt eller sprøjte opløsningen

ned i halsen, da du risikerer kvælning.

Gentag trin 3 til 7

, indtil du har taget din samlede dosis.

Hvis din samlede dosis f.eks. er 30 ml,

skal du tage 3 sprøjter fyldt med medicin.

Tag sprøjten ud af flasken,

vask

den grundigt i rent vand. Lad den tørre helt, inden du

bruger den igen.

Luk flasken godt

med hætten. Lad tilpasningsstykket sidde.

Hvis du har taget for meget Ziagen

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Ziagen, end der står her, eller mere

end lægen har foreskrevet.

Hvis du har glemt at tage Ziagen

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt

derefter behandlingen som før.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Det er vigtigt, at du tager Ziagen regelmæssigt, da der er større risiko for at få en

overfølsomhedsreaktion, hvis du tager medicinen uregelmæssigt.

Hvis du holder op med at tage Ziagen

Hvis du er holdt op med at tage Ziagen af en eller anden grund – særligt hvis det er fordi, du mener, at

du får bivirkninger, eller fordi du har en anden sygdom:

Tal med lægen, inden du begynder at tage Ziagen igen.

Lægen vil undersøge, om dine

bivirkninger skyldtes en overfølsomhedsreaktion. Hvis lægen mener, de kan være forårsaget af en

overfølsomhedsreaktion,

vil lægen råde dig til aldrig mere at tage Ziagen eller nogen anden

medicin, som indeholder abacavir (f.eks. Triumeq, Trizivir eller Kivexa).

Det er vigtigt, at du

følger lægens råd.

Hvis lægen vurderer, at du kan begynde at tage Ziagen igen, bliver du muligvis bedt om at tage de

første doser på et sted, hvor du hurtigt kan få lægehjælp, hvis det skulle blive nødvendigt.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger.

Når du bliver behandlet for hiv, kan det være svært at afgøre, om dine symptomer skyldes Ziagen eller

anden medicin, eller om de skyldes hiv-sygdommen i sig selv.

Det er derfor meget vigtigt, at du

fortæller lægen om enhver ændring i dit helbred.

Selv patienter, som ikke har genet HLA-B*5701, kan udvikle en

overfølsomhedsreaktion

alvorlig allergisk reaktion) beskrevet i denne indlægsseddel under overskriften

”Overfølsomhedsreaktioner”.

Det er meget vigtigt, at du læser og forstår oplysningerne om denne alvorlige reaktion

Ud over bivirkninger ved Ziagen nævnt nedenfor,

kan du få andre sygdomme, når du får

kombinationsbehandling mod hiv.

Det er vigtigt, at du læser oplysningerne under 'Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af

hiv' senere i dette afsnit.

Overfølsomhedsreaktioner

Ziagen

indeholder

abacavir

(der også er et aktivt stof i medicin som

Kivexa, Triumeq

Trizivir)

Abacavir kan forårsage en alvorlig allergisk reaktion, kendt som en overfølsomhedsreaktion.

Disse overfølsomhedsreaktioner er set oftere hos patienter, som tager medicin, der indeholder

abacavir.

Hvem får sådanne reaktioner?

Alle, der tager Ziagen, kan få en overfølsomhedsreaktion over for abacavir, der kan være livstruende,

hvis de fortsætter med at tage Ziagen.

Du har større risiko for at få sådan en overfølsomhedsreaktion, hvis du har et gen, som kaldes

HLA-

B*5701

(men du kan også få en reaktion, selvom du ikke har dette gen). Du skal derfor undersøges

for, om du har dette gen, inden lægen ordinerer Ziagen.

Hvis du ved, at du har genet HLA-B*5701,

skal du fortælle det til lægen, før du begynder at tage Ziagen.

I et klinisk forsøg udviklede 3-4 ud af 100 patienter, der blev behandlet med abacavir, og som ikke

havde et gen, som kaldes HLA-B*5701, en overfølsomhedsreaktion.

Hvad er symptomerne?

De almindeligste symptomer er:

feber

(høj kropstemperatur) og

udslæt

Andre almindelige symptomer:

kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, udtalt træthed.

Øvrige symptomer omfatter:

Smerter i led og/eller muskler, hævelse af halsen, åndenød, ondt i halsen, hoste, lejlighedsvis

hovedpine, øjenbetændelse (konjunktivit), mundsår, lavt blodtryk, snurren eller følelsesløshed i

hænder og/eller fødder.

Hvornår opstår disse reaktioner?

Du kan få en overfølsomhedsreaktion på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen med

Ziagen, men risikoen er størst i de første 6 uger af behandlingen.

Hvis du plejer et barn, der er i behandling med Ziagen, er det vigtigt, at du forstår

oplysningerne om overfølsomhedsreaktioner. Hvis barnet får symptomerne nævnt nedenfor, er

det vigtigt, at du følger de angivne instrukser.

Kontakt straks lægen:

1

Hvis du får udslæt, ELLER

2

Hvis du får symptomer fra mindst to af følgende grupper:

- feber

- åndenød, ondt i halsen eller hoste

- kvalme, opkastning, diarré eller mavesmerter

- udtalt træthed, ømhed eller almen utilpashed.

Lægen vil muligvis bede dig stoppe med at tage Ziagen

Hvis du holder op med at tage Ziagen

Hvis du stopper med at tage Ziagen på grund af en overfølsomhedsreaktion,

må du ALDRIG MERE

tage Ziagen eller anden medicin, der indeholder abacavir (f.eks. Trizivir, Triumeq eller Kivexa).

Hvis du gør det, kan du inden for få timer få et alvorligt blodtryksfald, der kan medføre død.

Hvis du er holdt op med at tage Ziagen af en eller anden grund - særligt hvis det er, fordi du mener, at

du har bivirkninger, eller fordi du har en anden sygdom:

Tal med lægen, inden du begynder at tage Ziagen igen.

Lægen vil undersøge, om dine bivirkninger

skyldtes en overfølsomhedsreaktion. Hvis lægen mener, de kan være forårsaget af en

overfølsomhedsreaktion,

vil lægen råde dig til aldrig mere at tage Ziagen eller nogen anden

medicin med abacavir (f.eks. Trizivir, Triumeq eller Kivexa).

Det er vigtigt, at du følger lægens

råd.

I nogle tilfælde er disse overfølsomhedsreaktioner opstået hos personer, der genoptog behandling med

abacavir, og som kun havde et af symptomerne på oplysningskortet, før de stoppede med at tage

medicinen.

I meget sjældne tilfælde er disse reaktioner opstået hos personer, der genoptog behandling med

abacavir, og som ikke havde haft nogen symptomer på overfølsomhed, før de stoppede med at tage

medicinen.

Hvis lægen vurderer, at du kan begynde at tage Ziagen igen, bliver du muligvis bedt om at tage de

første doser på et sted, hvor du hurtigt kan få lægehjælp, hvis det skulle blive nødvendigt.

Hvis du er overfølsom over for Ziagen, skal du returnere al din Ziagen oral opløsning, så det

kan blive destrueret korrekt.

Spørg lægen eller apoteket til råds.

Der er vedlagt et

oplysningskort

i pakningen med Ziagen for at gøre dig og sundhedspersonalet

opmærksom på overfølsomhedsreaktioner over for abacavir.

Tag kortet ud og hav det altid på dig

Almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 10

personer:

overfølsomhedsreaktioner

kvalme

hovedpine

opkastning

diarré

appetitløshed

træthed, manglende energi

feber (høj kropstemperatur)

udslæt.

Sjældne bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000

personer:

betændelse i bugspytkirtlen

(pankreatitis)

Meget sjældne bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 10.000

personer:

udslæt, der kan danne blister, og som ligner små målskiver (mørk plet i midten omgivet af et

lysere område, omsluttet af en mørk ring)

(erythema multiforme)

udbredt udslæt med blisterdannelse og hudafskalning, særligt omkring munden, næsen, øjnene og

kønsdelene

(Stevens-Johnsons syndrom)

og i alvorlige tilfælde med hudafskalning på mere end 30

% af kroppens overflade

(toksisk epidermal nekrolyse)

for meget mælkesyre i blodet (laktacidose).

Kontakt straks lægen, hvis du får nogle af disse symptomer

Hvis du får bivirkninger

Tal med lægen eller apotekspersonalet

, hvis en bivirkning er

generende eller bliver værre, eller

hvis du får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af hiv

Kombinationsbehandling såsom Ziagen kan forårsage udvikling af andre sygdomme under

behandlingen af hiv.

Symptomer på infektion eller betændelseslignende reaktioner (inflammation)

Gamle infektioner kan blusse op

Personer med fremskreden hiv-infektion (aids) har et svækket immunsystem og har større risiko for at

få alvorlige infektioner

(opportunistiske infektioner)

. Når sådanne personer starter behandlingen, kan

gamle, skjulte infektioner blusse op igen og medføre tegn og symptomer på betændelse. Disse

symptomer opstår sandsynligvis, fordi kroppens immunsystem bliver stærkere, og kroppen begynder

at bekæmpe disse infektioner. Symptomer omfatter som regel

feber

, samt nogle af følgende:

hovedpine

mavesmerter

åndenød.

I sjældne tilfælde kan immunforsvaret, når det bliver stærkere, også angribe raskt kropsvæv

autoimmune forstyrrelser

). Symptomer på autoimmune forstyrrelser kan opstå mange måneder efter,

at du er startet med at tage medicin til behandling af din hiv-infektion. Symptomerne kan inkludere:

hjertebanken (hurtig eller uregelmæssig hjerterytme) eller rysten

hyperaktivitet (voldsom rastløshed og bevægelse)

svaghed, der starter i hænderne og fødderne og efterfølgende bevæger sig ind mod kroppen.

Hvis du får symptomer på en infektion, mens du tager Ziagen:

Kontakt straks lægen

. Tag ikke anden medicin mod infektioner uden at tale med lægen først.

Du kan få knogleproblemer

Nogle personer, der får kombinationsbehandling mod hiv, udvikler en sygdom, der kaldes

osteonekrose.

Med denne sygdom dør dele af knoglevævet på grund af nedsat blodtilførsel til

knoglerne. Du har større risiko for at få denne sygdom:

hvis du har fået kombinationsbehandling i lang tid

hvis du også tager betændelseshæmmende medicin, kaldet kortikosteroider

hvis du drikker alkohol

hvis dit immunsystem er meget svækket

hvis du er overvægtig.

Symptomerne på osteonekrose omfatter:

stive led

smerter (særligt i hofterne, knæene eller skuldrene)

bevægelsesbesvær.

Hvis du bemærker et eller flere af disse symptomer:

Kontakt lægen.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Kasseres to måneder efter første åbning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ziagen indeholder

Aktivt stof: En ml Ziagen oral opløsning indeholder 20 mg abacavir (som sulfat).

Øvrige indholdsstoffer: Sorbitol 70 % (E420), saccharinnatrium, natriumcitrat, vandfri citronsyre,

methylparahydroxybenzoat (E218), propylparahydroxybenzoat (E216), propylenglycol (E1520),

maltodextrin, mælkesyre, glyceryltriacetat, syntetisk jordbær- og banansmag, renset vand,

natriumhydroxid og/eller saltsyre til pH-justering.

Udseende og pakningsstørrelser

Ziagen oral opløsning er en klar til gullig opløsning, der kan blive brunlig over tid, og som har

jordbær/banansmag. Ziagen oral opløsning leveres i æsker, der indeholder en hvid polyethylenflaske

med børnesikret låg. Flasken indeholder 240 ml (20 mg abacavir/ml) opløsning. Pakningen indeholder

en 10 ml doseringssprøjte og et tilpasningsstykke i plastik til flasken.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist, Holland

Fremstiller:

Glaxo Operations UK Ltd. (registreret som GlaxoWellcome Operations), Harmire Road, Barnard

Castle, Co. Durham DL12 8DT, Storbritannien eller ViiV Healthcare Trading Services UK Limited,

12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

ViiV Healthcare sprl/bvba

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg

ViiV Healthcare sprl/bvba

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Deutschland

ViiV Healthcare GmbH

Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10

viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland

ViiV Healthcare BV

Tel: + 31 (0)30 6986060

contact-nl@viivhealthcare.com

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

España

Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.

Tel: + 34 902 051 260

es-ci@viivhealthcare.com

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France

ViiV Healthcare SAS

Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969

Infomed@viivhealthcare.com

Portugal

VIIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA

Tel: + 351 21 094 08 01

FI.PT@gsk.com

Hrvatska

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 385 1 6051 999

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

ViiV Healthcare S.r.l

Tel: + 39 (0)45 9212611

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

gskcyprus@gsk.com

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

ViiV Healthcare UK Limited

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret marts 2018.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ziagen 300 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg abacavir (som sulfat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Gule, bikonvekse, kapselformede tabletter med delekærv, der er præget ”GX 623” på begge sider.

Tabletten kan deles i to lige store dele.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ziagen er indiceret til antiretroviral kombinationsbehandling af humant immundefektvirus (hiv)-

infektion hos voksne, unge og børn (se pkt. 4.4 og 5.1).

Fordelen ved Ziagen er hovedsageligt påvist i studier med et 2 gange daglig regime hos

behandlingsnaive voksne patienter i kombinationsbehandling (se pkt. 5.1).

Før initiering af behandling med abacavir skal alle hiv-patienter, uanset raceoprindelse, screenes for

eventuelt at være bærer af HLA-B*5701-allel (se pkt. 4.4). Abacavir må ikke anvendes til patienter,

der bærer HLA-B*5701-allel.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Ziagen bør ordineres af læger med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Ziagen kan tages med eller uden mad.

For at sikre optagelse af hele dosis bør tabletterne synkes hele og ikke knuses.

Ziagen findes også som en oral opløsning. Den orale opløsning anvendes til børn, der er over 3

måneder og som vejer under 14 kg, og til patienter hvor tabletformuleringen er uhensigtsmæssig.

Eventuelt kan patienter med synkebesvær knuse tabletterne og opblande dem i en lille mængde væske

eller halvflydende føde. Hele mængden indtages umiddelbart efter (se pkt. 5.2).

Voksne, unge og børn (som vejer mindst 25 kg):

Den anbefalede dosis Ziagen er 600 mg daglig. Denne dosis kan gives som enten 300 mg (en tablet) 2

gange daglig eller som 600 mg (to tabletter) én gang daglig (se pkt. 4.4 og 5.1).

Børn (som vejer under 25 kg):

Dosering af Ziagen-tabletter ud fra vægtgrupper anbefales.

Børn, der vejer >20 til <25 kg:

Den anbefalede dosis er 450 mg daglig. Denne dosis kan gives som

enten 150 mg (en halv tablet) om morgenen og 300 mg (en hel tablet) om aftenen eller som 450 mg (en

og en halv tablet) én gang daglig.

Børn, der vejer 14 til < 20 kg:

Den anbefalede dosis er 300 mg daglig. Denne dosis kan gives som

enten 150 mg (en halv tablet) 2 gange daglig eller 300 mg (en hel tablet) én gang daglig.

Børn under tre måneder:

Den kliniske erfaring med behandling af børn under tre måneder er

begrænset og utilstrækkelig til at foreslå specifikke doseringsanbefalinger (se pkt. 5.2).

Patienter, som skifter fra at tage 2 daglige doser til at tage én daglig dosis, skal tage den anbefalede

ene daglige dosis (som beskrevet ovenfor) ca. 12 timer efter den seneste af de 2 daglige doser.

Herefter fortsættes med at tage den anbefalede dosis én gang daglig (som beskrevet ovenfor) med ca.

24 timers mellemrum. Ved skift tilbage til 2 daglige doser skal patienten tage den første af de to

anbefalede daglige doser ca. 24 timer efter den sidste dosis.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Ziagen er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens. Ziagen bør ikke

anvendes til patienter med nyresvigt (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Det er ikke muligt at give en definitiv doseringsanbefaling

til patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6). Der foreligger ingen kliniske data for

patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion, hvorfor abacavir ikke bør anvendes, medmindre

det vurderes nødvendigt. Hvis abacavir bruges til patienter med let nedsat leverfunktion er omhyggelig

monitorering påkrævet, herunder monitorering af plasmakoncentrationen af abacavir, hvis det er

muligt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre

Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen farmakokinetiske data for patienter over 65 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for abacavir eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Se pkt.

4.4 og 4.8.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhedsreaktioner

(se også pkt. 4.8)

Abacavir er associeret med en risiko for overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.8), karakteriseret ved

feber og/eller udslæt med andre symptomer, som indikerer multiorganinvolvering. Der er observeret

overfølsomhedsreaktioner ved brug af abacavir, nogle af livstruende karakter og i sjældne tilfælde

dødelige, hvis der ikke gives hensigtsmæssig behandling.

Risikoen for at udvikle en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er høj hos de patienter, der er

bærer af HLA-B*5701-allel. Derimod er frekvensen af en overfølsomhedsreaktion over for abacavir

rapporteret med lavere frekvens hos patienter, der ikke er bærer af dette allel.

Derfor bør følgende overholdes:

HLA-B*5701-status skal altid være dokumenteret før initiering af behandling

Ziagen bør aldrig anvendes til patienter med positiv HLA-B*5701-status, ej heller til patienter

med negativ HLA-B*5701-status med tidligere mistanke om en overfølsomhedsreaktion over

for et behandlingsregime indeholdende abacavir (f.eks. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Ziagen skal seponeres uden forsinkelse

, selv hos patienter uden HLA-B*5107-allel, hvis der

opstår mistanke om en overfølsomhedsreaktion. Forsinkelse i seponering af Ziagen efter

indtrædelse af en overfølsomhedsreaktion kan resultere i en livstruende situation.

Efter seponering af Ziagen grundet formodet overfølsomhedsreaktion må behandling med

Ziagen eller andre lægemidler, som indeholder abacavir

(f.eks. Kivexa, Trizivir, Triumeq),

aldrig genoptages

Genoptagelse af behandling med præparater indeholdende abacavir efter en formodet

overfølsomhedsreaktion over for abacavir kan resultere i omgående tilbagevenden af

symptomer inden for timer. Denne tilbagevenden er sædvanligvis alvorligere end ved den

initiale præsentation og kan inkludere livstruende hypotension og død.

For at undgå genoptagelse af abacavir-behandling bør patienter, der har oplevet en formodet

overfølsomhedsreaktion, instrueres i at bortskaffe deres resterende Ziagen-tabletter.

Klinisk beskrivelse af overfølsomhedsreaktion over for abacavir

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir er karakteriseret gennem kliniske studier og via

post

marketing follow-up

. Symptomerne fremkom normalt indenfor de første seks uger (mediantid til debut

var 11 dage) efter behandlingsstart med abacavir,

selvom disse reaktioner kan opstå på et hvilket

som helst tidspunkt under behandlingen

Næsten alle overfølsomhedsreaktioner over for abacavir omfatter feber og/eller udslæt. Andre tegn og

symptomer observeret som en del af en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er beskrevet i

detaljer i pkt. 4.8 (

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

) og inkluderer luftvejssymptomer og

gastrointestinale symptomer.

Disse symptomer kan føre til fejldiagnosticering af overfølsomhed som respiratorisk sygdom

(pneumoni, bronkitis, faryngitis) eller gastroenteritis

Symptomerne i forbindelse med en overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat behandling og kan

være livstruende. Symptomerne bedres sædvanligvis ved seponering af abacavir.

I sjældne tilfælde oplever patienter, der er stoppet behandling med abacavir af andre grunde end

symptomer på en overfølsomhedsreaktion, også livstruende reaktioner indenfor timer efter

genoptagelse af abacavir-behandling (se pkt. 4.8

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

). Genstart af

abacavir hos disse patienter skal foregå under omstændigheder, hvor medicinsk assistance er hurtig

tilgængelig.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket er mest

udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos

hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller postnatalt.

Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst

rapporterede bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske

forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent

forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller

permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære

kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for

nukleosid-/nukleotid-analoger

in utero

. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger

vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal

hiv-overførsel.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Pancreatitis

Pancreatitis er rapporteret, men kausal sammenhæng med abacavir er usikker.

Tripel nukleosidterapi

Hos patienter med høj virusbyrde (> 100.000 kopier/ml) kræver valget af en tripelkombination med

abacavir, lamivudin og zidovudin særlig overvejelse (se pkt. 5.1.).

Der er rapporteret om høj hyppighed af virologisk svigt og forekomst af resistens på et tidligt stadie,

når abacavir kombineres med tenofovirdisoproxilfumerat og lamivudin som et én gang daglig regime.

Leversygdom

Ziagens sikkerhed og virkning er ikke blevet klarlagt hos patienter med betydende, underliggende

leversygdom. Ziagen anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt.

4.2 og 5.2).

Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm leverfunktion

i forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter skal kontrolleres i henhold til

standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring i leversygdommen hos disse patienter, bør afbrydelse

eller ophør med behandlingen overvejes.

Patienter co-inficeret med kronisk hepatitis B eller C

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling, har

større risiko for alvorlige og potentielt letale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B

eller C med antivirale lægemidler henvises til relevant produktinformation for disse lægemidler.

Nyresygdom

Ziagen bør ikke gives til patienter med nyresvigt (se pkt. 5.2).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af

symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller

fokale mycobakterielle infektioner og

pneumocystis carinii

pneumoni. Alle inflammatoriske

symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune sygdomme (som f.eks.

Graves´ sygdom og autoimmun hepatitis) er også blevet rapporteret i forbindelse med

immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan

forekomme mange måneder efter behandlingsstart.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller

hos patienter som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler

(CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider,

alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere

Body Mass Index

(BMI)). Patienter, der oplever

ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge læge.

Opportunistiske infektioner

Patienter, der får Ziagen eller anden antiretroviral behandling, kan fortsat få opportunistiske

infektioner eller andre komplikationer af hiv-infektionen. Patienter bør derfor følges tæt af læger med

erfaring i behandling af disse sygdomme, som ledsager hiv.

Overførsel/transmission

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes

foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale

retningslinjer.

Myokardieinfarkt

Observationsstudier har vist en association mellem myokardieinfarkt og brugen af abacavir. I disse

studier udgjordes patientgruppen hovedsageligt af behandlingserfarne antiretrovirale patienter. Data

fra kliniske studier viste begrænsede tilfælde af myokardieinfarkt, og der kunne ikke afvises en let

forøget risiko. Generelt viser tilgængelige data fra kohortestudier og randomiserede studier

uoverensstemmelser, således kan der hverken be- eller afkræftes en årsagssammenhæng mellem

abacavir behandling og risiko for myokardieinfarkt. Indtil nu er der ingen kendt biologisk mekanisme,

som kan forklare en potentielt forøget risiko. Ved ordinering af Ziagen bør man så vidt muligt forsøge

at minimere samtlige påvirkelige risikofaktorer (såsom rygning, hypertension og hyperlipidæmi).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Muligheden for P

-medierede interaktioner med andre lægemidler, som involverer abacavir, er lille

baseret på resultater af

in vitro

forsøg og de kendte betydende metaboliseringsveje for abacavir. P

spiller ikke en større rolle i metabolismen af abacavir, og abacavir hæmmer ikke metabolisme

forårsaget af CYP3A4. Det er desuden vist

in vitro

, at abacavir ikke hæmmer CYP3A4, CYP2C9 eller

CYP2D6 enzymerne i klinisk relevante koncentrationer. Der er ikke set induktion af levermetabolisme

i kliniske studier. Derfor er der et lille potentiale for interaktioner med antiretrovirale PI’er og andre

lægemidler, som metaboliseres af betydende P

-enzymer. Kliniske studier har vist, at der ikke er

klinisk betydende interaktioner mellem abacavir, zidovudin og lamivudin.

Potente enzymatiske induktorer som rifampicin, phenobarbital og phenytoin kan eventuelt nedsætte

plasmakoncentrationer af abacavir lidt via deres indvirkning på UDP-glucuronyltransferaser.

Ethanol

Metabolismen af abacavir ændres ved tilstedeværelse af ethanol, hvilket medfører en øgning i AUC af

abacavir på ca. 41 %. Disse fund anses for at være uden klinisk betydning. Abacavir har ingen

indvirkning på metabolismen af ethanol.

Methadon

Et farmakokinetisk studie viste, at samtidig administration af 600 mg abacavir 2 gange daglig og

methadon reducerede C

for abacavir med 35 % og udsatte t

med en time, men AUC var uændret.

Ændringerne af abacavirs farmakokinetik betragtes ikke som klinisk relevant. I studiet øgede abacavir

den gennemsnitlige systemiske clearance for methadon med 22 %. Induktion af

lægemiddelmetaboliserende enzymer kan derfor ikke udelukkes. Patienter i behandling med methadon

og abacavir bør monitoreres for tegn på abstinenser, der indikerer underdosering, da det af og til kan

være nødvendigt at dosistitrere methadon igen.

Retinoider

Retinoider elimineres via alkoholdehydrogenase. Interaktion med abacavir er mulig, men er ikke

undersøgt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Som en generel regel skal der, ved stillingtagen til anvendelse af antiretrovirale lægemidler ved

behandling af hiv-infektion hos gravide kvinder og dermed ved reduktion af risikoen for hiv-

overførsel til barnet, tages højde for både dyreforsøg og klinisk erfaring hos gravide kvinder.

Dyrestudier har vist toksicitet over for det udviklende embryon og foster hos rotter, men ikke hos

kaniner (se pkt. 5.3). Abacavir er vist at være karcinogent i dyremodeller (se pkt. 5.3). Klinisk

relevans af disse data hos mennesker er ikke kendt. Det er vist, at abacavir og/eller metabolitter heraf

passerer placenta hos mennesker.

Hos gravide kvinder, i flere end 800 tilfælde efter eksponering i første trimester og i flere end 1.000

tilfælde efter eksponering i andet og tredje trimester, var der ingen indikationer af malformative og

føto/neonatal virkning af abacavir. Den malformative risiko er usandsynlig hos mennesker, baseret på

disse data.

Mitokondriel dysfunktion

Nukleosid- og nukleotidanaloger in vitro og in vivo har påvist at kunne forårsage en variabel grad af

mitokondriel skade. Der er rapporteret mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative nyfødte, der in utero

eller efter fødslen har været eksponeret for nukleosidanaloger se pkt. 4.4).

Amning

Abacavir og metabolitter heraf udskilles i mælken hos diegivende rotter. Abacavir udskilles også i

human mælk. Der foreligger ingen oplysninger om sikkerheden af abacavir givet til spædbørn under 3

måneder. For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen

omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Dyrestudier har vist, at abacavir ikke har nogen virkning på fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

For mange rapporterede bivirkninger er det uklart, om de skyldes Ziagen, den vide udstrækning af

lægemidler, der bruges ved behandling af hiv-infektion, eller er et resultat af sygdomsprocessen.

En del af de bivirkninger, der er nævnt nedenfor, er almindelige hos patienter med overfølsomhed over

for abacavir (kvalme, opkastning, diarré, feber, svær udmatning, udslæt). Derfor skal patienter, der har

et eller flere af disse symptomer, nøje vurderes for at klarlægge, om der er tale om en

overfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4). Der er meget sjældent rapporteret om erythema multiforme,

Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse, hvor overfølsomhed over for abacavir

ikke kunne udelukkes. I disse tilfælde skal behandling med abacavir ophøre permanent.

Mange af bivirkningerne var ikke begrænsende for behandlingen. Følgende termer er anvendt til

klassifikation: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000

til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000).

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

Appetitmangel

Meget sjælden:

Laktacidose

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Mave-tarmkanalen

Almindelig:

Kvalme, opkastning, diarré

Sjælden:

Pancreatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt (uden systemiske reaktioner)

Meget sjælden:

Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Feber, svær udmatning, træthed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhed over for abacavir

Tegn og symptomer på denne overfølsomhedsreaktion er anført nedenfor. De er blevet identificeret

enten i kliniske studier eller fra postmarketing overvågning. De symptomer, der er rapporteret

hos

mindst 10 %

af patienterne med en overfølsomhedsreaktion, er skrevet med fed skrift.

Næsten alle patienter, som får overfølsomhedsreaktioner, vil få feber og/eller udslæt (sædvanligvis

makulopapuløst eller urtikarielt) som del af syndromet. Reaktioner uden udslæt og feber er dog

forekommet. Andre vigtige symptomer omfatter gastrointestinale, respiratoriske eller almene

symptomer som svær udmatning og utilpashed

Hud

Udslæt

(sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt)

Mave-tarmkanalen

Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter

, ulcerationer

i munden

Luftvejene

Åndenød, hoste

, ondt i halsen, akut respiratorisk distress

syndrom, respirationssvigt

Andet

Feber, svær udmatning, utilpashed

, ødem, lymfadenopati,

hypotension, konjunktivitis, anafylaksi

Neurologiske/psykiatriske

Hovedpine

, paræstesi

Hæmatologiske

Lymfopeni

Lever/bugspytkirtel

Forhøjede leverfunktionsprøver

, hepatitis, leversvigt

Skeletmuskulatur

Myalgi

, sjældent myolyse, artralgi, forhøjet kreatinkinase

Urinvejene

Forhøjet kreatinin, nyresvigt

Symptomer relateret til denne overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat abacavir-behandling, kan

være livstruende og har i sjældne tilfælde været dødelig.

Genoptagelse af behandling med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion resulterer i, at

symptomerne omgående vender tilbage (inden for timer). Denne tilbagevenden af

overfølsomhedsreaktionen er som regel alvorligere end den initiale reaktion og kan indebære

livstruende hypotension og død. Tilsvarende reaktioner er også forekommet i sjældne tilfælde efter

genoptagelse af abacavir-behandling hos patienter, der kun havde ét af kernesymptomerne på

overfølsomhed (se ovenfor) forud for ophør med abacavir-behandling. I meget sjældne tilfælde er

overfølsomhedsreaktioner rapporteret hos patienter, der har genoptaget behandlingen, og som ikke

havde haft nogen forudgående symptomer på en overfølsomhedsreaktion (f.eks. patienter, som

tidligere ansås for at være abacavir-tolerante).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt.

4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves´ sygdom og autoimmun

hepatitis) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid

til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart (se

pkt. 4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig

kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der rapporteret om tilfælde af

osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Afvigende laboratoriefund

I kontrollerede kliniske studier var afvigende laboratoriefund, som havde sammenhæng med

behandlingen med Ziagen, usædvanlige. Der var ingen forskel i forekomsten hos patienter, som fik

Ziagen, og kontrolgrupperne.

Pædiatrisk population

1.206 HIV-inficerede patienter i alderen 3 måneder til 17 år blev inkluderet i ARROW-studiet

(COL105677); heraf fik 669 patienter abacavir og lamivudin enten som én daglig dosis eller som 2

daglige doser (se pkt. 5.1). Der blev ikke observeret yderligere sikkerhedsproblemer hos pædiatriske

patienter, som fik én eller 2 daglige doser, sammenlignet med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er givet enkeltdoser op til 1.200 mg og døgndoser op til 1.800 mg Ziagen til patienter i kliniske

studier. Der blev ikke rapporteret bivirkninger ud over dem, som er set efter normal dosis. Effekten af

højere doser kendes ikke. Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges for tegn på

forgiftning (se pkt. 4.8) og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Det vides ikke, om

abacavir kan fjernes ved peritonealdialyse eller hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Nukleosid revers transkriptasehæmmere, ATC-kode: J05AF06.

Virkningsmekanisme

Abacavir er en NRTI. Det er en potent selektiv hæmmer af hiv-1 og hiv-2. Abacavir bliver

metaboliseret intracellulært til den aktive del, carbovir 5’- triphosphat (TP).

In vitro

-studier har vist, at

virkningsmekanismen over for hiv er en hæmning af hiv-revers transkriptaseenzymet. En virkning

som medfører afslutning af kæden og afbrydelse af den virale replikationscyklus. I cellekulturer blev

abacavirs antivirale aktivitet ikke antagoniseret ved kombination med nukleosid revers

transkriptasehæmmerne (NRTI’er) didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir eller

zidovudin, non-nukleosid revers transkriptasehæmmeren (NNRTI) nevirapin eller proteasehæmmeren

(PI) amprenavir.

Resistens

In vitro-resistens:

Der er påvist abacavirresistente isolater af hiv-1

in vitro

, som er forbundet med

specifikke genotypeforandringer i revers transkriptase (RT)-codonregionen (codoner M184V, K65R,

L74V og Y115F). Viral resistens over for abacavir udvikles relativt langsomt

in vitro

og kræver

multiple mutationer for at nå en klinisk relevant stigning i EC

i forhold til vildtype virus.

In vivo-resistens (behandlingsnaive patienter):

Isolater fra patienter, som har haft virologisk svigt

under en behandling med abacavir i pivotale kliniske studier, viste i de fleste tilfælde enten ingen

NRTI-relaterede ændringer i forhold til baseline (45 %) eller kun M184V- eller M1841-mutationer (45

%). Den generelle forekomst af M184V eller M1841 var høj (54 %). Mindre almindelige var

mutationerne L74V (5 %), K65R (1 %) og Y115F (1 %). Når zidovudin inkluderes i behandlingen

med abacavir, reduceres forekomsten af L74V- og K65R-mutationerne (med zidovudin: 0/40, uden

zidovudin: 15/192, 8 %).

Behandling

Abacavir +

Combivir

1

Abacavir +

lamivudin +

NNRTI

Abacavir +

lamivudin + PI

(eller

PI/ritonavir)

I alt

Antal

forsøgspersoner

1094

2285

Antal virologiske

svigt

Antal genotyper i

behandling

40 (100 %)

51 (100 %)

41 (100 %)

232 (100 %)

K65R

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

2 (4 %)

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAM’er

3

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

1 Combivir er en fastdosiskombination af lamivudin og zidovudin

2 Omfatter tre ikke-virologiske svigt og fire ubekræftede, virologiske svigt

3 Antal forsøgspersoner med ≥1 thymidinanaloge mutationer (TAM’er)

TAM’er kan opstå, når thymidinanaloger anvendes sammen med abacavir. I en metaanalyse med seks

kliniske studier sås ingen TAM’er i behandlingsregimerne med abacavir uden zidovudin (0/127), men

der blev påvist TAM’er i behandlingsregimerne indeholdende abacavir og thymidinanalogen

zidovudin (22/86, 26 %).

In vivo-resistens (tidligere behandlede patienter):

Der er påvist klinisk signifikant reduktion af

følsomhed over for abacavir i kliniske isolater fra patienter med ukontrolleret virusreplikation, som

tidligere er behandlet med, og nu er resistente over for, andre nukleosidinhibitorer. I en metaanalyse

med fem kliniske studier, blev abacavir tilføjet for at intensivere behandlingen. 123 (74 %) ud af de

166 forsøgspersoner havde M184V/I, 50 (30 %) havde T215Y/F, 45 (27 %) havde M4IL, 30 (18 %)

havde K70R og 25 (15 %) havde D67N. K65R blev ikke fundet, og L74V og Y115F forekom sjældent

(≤ 3 %). Den logistiske regressionsmodel for den prædiktive værdi af genotype (justeret for baseline-

plasma hiv-1-RNA [vRNA], CD4+-celletal, antal og varighed af tidligere antiretrovirale behandlinger)

viste, at tilstedeværelsen af 3 eller flere NRTI-resistens-forbundne mutationer var forbundet med

nedsat respons i uge 4 (p = 0,015) eller 4 eller flere mutationer ved median uge 24 (p ≤ 0,012).

Ydermere kan 69-indsættelseskomplekset eller Q151M-mutationen, sædvanligvis fundet i

kombination med A62V, V751, F77L og F116Y, forårsage et højt niveau af resistens over for

abacavir.

Revers transkriptase-

mutation ved baseline

Uge 4

(n = 166)

n

Median ændring vRNA

(log

10

c/ml)

Procent med < 400 pr. ml

vRNA

Ingen

-0,96

40 %

M184V alene

-0,74

64 %

En NRTI-mutation

-0,72

65 %

To NRTI-forbundne

mutationer

-0,82

32 %

Tre NRTI-forbundne

mutationer

-0,30

Fire eller flere NRTI-

forbundne mutationer

-0,07

11 %

Fænotyperesistens og krydsresistens:

Fænotyperesistens over for abacavir kræver M184V med mindst

en anden abacavir-mutation eller M184V med flere TAM’er. Fænotypisk krydsresistens over for andre

NRTI’er med kun M184V- eller M1841-mulationen er begrænset. Zidovudin, didanosin, stavudin og

tenofovir fastholder deres antiretrovirale aktiviteter mod sådanne hiv-1-varianter. Tilstedeværelsen af

M184V sammen med K65R giver mulighed for krydsresistens mellem abacavir, tenofovir, didanosin

og lamivudin. Ligeledes kan tilstedeværelsen af M184V sammen med L74V være årsag til

krydsresistens mellem abacavir, didanosin og lamivudin. Tilstedeværelsen af M184V sammen med

Y115F kan være årsag til krydsresistens mellem abacavir og lamivudin. Gældende resistens-

algoritmer kan vejlede om hensigtsmæssig brug af abacavir.

Der er sandsynligvis ingen krydsresistens mellem abacavir og antiretroviraler fra andre grupper (f.eks.

PI’er eller NNRTI’er).

Klinisk virkning og sikkerhed

Fordelen ved Ziagen er hovedsageligt baseret på resultater af studier med voksne behandlingsnaive

patienter med et regime af Ziagen 300 mg 2 gange daglig i kombination med zidovudin og lamivudin.

Administration 2 gange daglig (300 mg):

Behandlingsnaive voksne

Hos voksne, behandlet med abacavir i kombination med lamivudin og zidovudin, var andelen af

patienter med en udetekterbar virusbyrde (< 400 kopier/ml) ca. 70 % (”intention to treat”-analyse efter

48 uger) med et tilsvarende øget CD4-celletal.

Kombinationen af abacavir, lamivudin og zidovudin er i ét randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret klinisk studie hos voksne sammenlignet med kombinationen af indinavir,

lamivudin og zidovudin. På grund af den høje andel af tidligt ophør (42 % af patienterne var stoppet

med randomiseret behandling senest i uge 48) kan der ikke drages nogen definitiv konklusion med

hensyn til ækvivalensen mellem behandlingsregimerne ved uge 48. Skønt en lignende antiviral effekt

fandtes mellem regimerne med abacavir og indinavir, hvad angår andelen af patienter med

udetekterbar virusbyrde (≤ 400 kopier/ml; ”intention to treat”-analyse (ITT) på 47 %

versus

49 %;

analyse af behandlede (AB) på 86 %

versus

94 % for kombinationerne med henholdsvis abacavir og

indinavir), var resultaterne til fordel for kombinationen med indinavir, særligt hos undergruppen af

patienter med høj virusbyrde (udgangsværdi > 100.000 kopier/ml; ITT på 46 %

versus

55 %; AB på

84 %

versus

93 % for henholdsvis abacavir og indinavir).

I et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie (CNA30024) blev 654 hiv-inficerede, antiretroviral

behandlingsnaive patienter randomiseret til at modtage enten abacavir 300 mg 2 gange daglig eller

zidovudin 300 mg 2 gange daglig, begge i kombination med lamivudin 150 mg 2 gange daglig og

efavirenz 600 mg én gang daglig. Varigheden af dobbeltblindet behandling var mindst 48 uger. I

”intent-to-treat” (ITT) populationen, opnåede 70 % af patienterne i abacavirgruppen, sammenlignet

med 69 % af patienterne i zidovudingruppen, et virologisk respons af plasma hiv-1-RNA

kopier/ml ved uge 48 (punktestimat for behandlingsforskel: 0,8, 95 % CI -6,3 - 7,9). I ”as treated”

(AS) analysen var forskellen mellem begge behandlingsarme mere synlig (88 % af patienterne i

abacavirgruppen, sammenlignet med 95 % af patienterne i zidovudingruppen (punktestimat for

behandlingsforskel: -6,8, 95 % CI -11,8; -1,7). Begge analyser var dog sammenlignelige med en

konklusion om ikke-inferioritet mellem begge behandlingsarme.

ACTG5095 var et randomiseret (1:1:1), dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med 1.147

antiretrovirale naive hiv-1-inficerede voksne, som sammenlignede tre behandlingsregimer: zidovudin

(ZDV), lamivudin (3TC), abacavir (ABC) og efavirenz (EFV)

versus

ZDV/3TC/EFV

versus

ZDV/3TC/ABC. Ved en middelvurdering efter 32 uger blev 3-stofskombinationen af de tre

nucleosider ZDV/3TC/ABC påvist at være virologisk inferiør til de to andre behandlingsregimer

uanset baseline for den virale påvirkning (< eller > 100.000 kopier/ml). Hos 26 % af patienterne, der

fik ZDV/3TC/ABC-kombinationen var der manglende virologisk effekt (hiv-RNA > 200 kopier/ml),

mens det tilsvarende var 16 % for ZDV/3TC/EFV og 13 % for 4-stofskombinationen. Ved uge 48 var

andelen af patienter med hiv-RNA < 50 kopier/ml 63 %, 80 % og 86 % for henholdsvis

ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV og ZDV/3TC/ABC/EFV. Data- og sikkerhedsmonitoreringskomitéen

for studiet stoppede behandlingsarmen med ZDV/3TC/ABC baseret på den højere andel af patienter

med virologiske svigt. De resterende arme fortsatte i den blindede form. Ved en middelvurdering efter

144 uger blev 25 % af patienterne i behandling med ZDV/3TC/ABC/EFV og 26 % af patienterne i

behandling med ZDV/3TC/EFV kategoriseret, som havende virologisk svigt. Der var ingen signifikant

forskel i tiden indtil første virologiske svigt (p = 0,73; log- rank test) mellem de to arme. Tilføjelsen af

ABC til ZDV/3TC/EFV forbedrede ikke signifikant effekten i dette studie.

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Virologisk svigt (hiv-

RNA > 200 kopier/ml)

32 uger

26 %

16 %

13 %

144 uger

26 %

25 %

Virologisk succes (48

ugers hiv-RNA < 50

kopier/ml)

63 %

80 %

86 %

Tidligere behandlede voksne

Hos voksne, som tidligere havde modtaget begrænset antiretroviral behandling, havde tillæg af

abacavir til kombineret antiretroviral behandling begrænset værdi i reduktion af virusbyrden (median

for ændring 0,44 log

kopier/ml efter 16 uger).

Hos patienter som forud har modtaget massiv behandling med nukleosid revers

transkriptasehæmmere, NTRI, er effekten af abacavir meget lille. Hvor stor fordelen er som del af et

nyt kombinationsregime vil afhænge af arten og varigheden af forudgående behandling, som eventuelt

har selekteret for hiv-1-varianter med krydsresistens over for abacavir.

Administration én gang daglig (600 mg):

Behandlingsnaive voksne

Én gang daglig regimet med abacavir støttes af et 48 ugers multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret

studie (CNA30021) af 770 hiv-inficerede, behandlingsnaive voksne. Disse var primært

asymptomatiske hiv-inficerede patienter –

Centre for Disease Control and Prevention

(CDC) stadie A.

De blev randomiseret til at modtage enten abacavir 600 mg én gang daglig eller 300 mg 2 gange

daglig, i kombination med efavirenz og lamivudin givet én gang daglig. Ensartet klinisk succes

(punktestimat for behandlingsforskel -1.7, 95 % CI -8.4 - 4.9) blev observeret for begge regimer. Ud

fra disse resultater kan det konkluderes med 95 % konfidens at den sande forskel ikke er større end 8.4

% til fordel for 2 gange daglig regimet. Denne potentielle forskel er tilstrækkelig lille til at drage en

overordnet konklusion om ikke-inferioritet af abacavir én gang daglig over for abacavir 2 gange

daglig.

Der var en lav, ensartet overordnet forekomst af virologisk svigt (viral load > 50 kopier/ml) både i én

gang daglig og 2 gange daglig behandlingsgrupperne (henholdsvis 10 % og 8 %). I den lille sample

størrelse for genotypeanalyse, var der en tendens mod en højere hyppighed af NRTI-associerede

mutationer i én gang daglig

versus

2 gange daglig abacavir regimet. Ingen fast konklusion kunne

drages ud fra de begrænsede data fra dette studie. Langsigtede data med abacavir brugt som et én gang

daglig regime (over 48 uger) er for tiden begrænsede.

Tidligere behandlede voksne

I studiet CAL30001 blev 182 tidligere behandlede patienter med virologisk svigt randomiseret og de

modtog enten fastdosiskombinationen (FDC) af abacavir/lamivudin én gang daglig, eller abacavir 300

mg 2 gange daglig plus lamivudin 300 mg én gang daglig, begge i kombination med tenofovir og en

PI eller en NNRTI i 48 uger. Resultater indikerer, at FDC-gruppen var ikke-inferiør over for gruppen

med abacavir 2 gange daglig baseret på ensartede reduktioner i hiv-1-RNA målt som det

gennemsnitlige areal under kurven minus baseline (A

AUCMB

, henholdsvis -1,65 log

kopier/ml

versus

1,83 log

kopier/ml, 95 % CI -0,13 - 0,38). Forholdene mellem hiv-1 < 50 kopier/ml (50 %

versus

%) og < 400 kopier/ml (54 %

versus

57 %) var ligeledes ensartet i hver gruppe (ITT population). Da

der dog kun var moderat erfarne patienter inkluderet i dette studie, med en uligevægt i baseline viral

load mellem armene, skal disse resultater tolkes med forsigtighed.

I studiet ESS30008 blev 260 patienter med virologisk suppression på et ”first line” behandlingsregime

bestående af abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg begge givet 2 gange daglig og en PI eller

NNRTI, randomiseret til at fortsætte dette regime eller at skifte til abacavir/lamivudin FDC plus en PI

eller NNRTI i 48 uger. Resultaterne indikerer, at FDC-gruppen kunne associeres med et ensartet

virologisk udfald (ikke-inferiørt) sammenlignet med abacavir plus lamivudingruppen baseret på

forholdet mellem individer med hiv-1 RNA < 50 kopier/ml (henholdsvis 90 % og 85 %, 95 %

CI -2,7 - 13,5).

Yderligere oplysninger:

Sikkerheden og effekten af Ziagen i et antal forskellige multistof kombinationsregimer er stadig ikke

fuldstændigt vurderet (specielt i kombination med NNRTI’er).

Abacavir penetrerer cerebrospinalvæsken (CSF) (se pkt. 5.2) og nedsætter påviseligt mængden af hiv-

1-RNA i CSF. Der er dog ikke set nogen effekt på den neuropsykologiske tilstand ved administration

af stoffet til patienter med aids demens kompleks.

Pædiatrisk population

Randomiseret sammenligning af en behandling, som indeholdt dosering med abacavir og lamivudin én

gang daglig

vs

. dosering 2 gange daglig blev foretaget indenfor et randomiseret, multicenter,

kontrolleret studie med HIV-inficerede pædiatriske patienter. 1.206 pædiatriske patienter i alderen 3

måneder til 17 år blev inkluderet i ARROW-studiet (COL105677) og blev doseret i henhold til

vægtgruppe-anbefalingerne i WHO’s behandlingsvejledning (

Antiretroviral therapy of HIV infection

in infants and children, 2006

). Efter 36 uger på et behandlingsregime indeholdende abacavir og

lamivudin 2 gange daglig blev 669 egnede patienter randomiseret til enten at fortsætte med dosering 2

gange daglig eller skifte til abacavir og lamivudin én gang daglig i minimum 96 uger. Bemærk, at der

fra dette studie ikke er data tilgængelige for patienter under 1 år. Resultaterne er opsummeret i tabellen

nedenfor.

Virologisk respons baseret på HIV-1-RNA under 80 kopier/ml plasma ved uge 48 og uge 96 ved

én gang daglig versus 2 gange daglig dosering af abacavir + lamivudin; randomisering af

ARROW (observationsanalyse)

2 gange daglig

N (%)

Én gang daglig

N (%)

Uge 0 (efter ≥36 ugers behandling)

Plasma HIV-1-RNA

<80 kopier/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Risikodifference (én

gang daglig

vs.

to gange

daglig)

-4,8 % (95 % CI -11,5 % - +1,9 %), p=0,16

Uge 48

Plasma HIV-1-RNA

<80 kopier/ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Risikodifference (én

gang daglig

vs

. to gange

daglig)

-1,6 % (95 % CI -8.4 % - +5,2 %), p=0,65

Uge 96

Plasma HIV-1-RNA

<80 kopier/ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Risikodifference (én

gang daglig

vs

. to gange

daglig)

-2,3 % (95 % CI -9,3 % - +4,7 %), p=0,52

Abacavir + lamivudin-gruppen, som fik én daglig dosis, blev vist at være non-inferior til gruppen med

2 daglige doser ifølge den præspecificerede non-inferioritetsmargin på -12 % ved det primære

endepunkt, som var <80 kopier/ml ved uge 48, og ligeledes ved uge 96 (sekundært endepunkt) samt

alle andre grænser testet (< 200 kopier/ml, < 400 kopier/ml, < 1.000 kopier/ml), som alle var indenfor

denne non-inferioritetsmargin. Subgruppe-analyse for heterogenicitet af én daglig dosis

vs

. 2 daglige

doser viste ingen signifikant effekt af køn, alder eller virusmængde ved randomisering.

Konklusionerne understøttede non-inferioritet uanset analysemetode.

I et selvstændigt studie, som sammenlignede de ikke-blindede NRTI kombinationer (med og uden

blindet nelfinavir) hos børn, havde en større andel af patienter behandlet med abacavir og lamivudin

(71 %) eller abacavir og zidovudin (60 %) HIV-1-RNA

400 kopier/ml efter 48 uger, sammenlignet

med de patienter, som blev behandlet med lamivudin og zidovudin (47 %) [p=0,09,

intention-to-treat

” analyse]. Ligeledes havde en større andel af børn behandlet med kombinationer,

som indeholdte abacavir, HIV-1-RNA

50 kopier/ml ved 48 uger (henholdsvis 53 %, 42 % og 28 %,

p=0,07).

I et farmakokinetisk studie (PENTA 15) skiftede fire virologisk kontrollerede patienter under 12

måneder fra abacavir plus lamivudin oral opløsning to gange daglig til dosering én gang daglig. Tre

patienter havde ikke-detekterbar virusmængde og én havde HIV-RNA på 900 kopier/ml plasma ved

uge 48. Ingen sikkerhedsproblemer blev observeret hos disse patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Abacavir absorberes hurtigt og godt efter oral administration. Den absolutte orale biotilgængelighed af

abacavir hos voksne er ca. 83 %. Efter oral administration er den gennemsnitlige tid (t

) til

maksimale serumkoncentrationer af abacavir ca. 1,5 time for tabletterne og ca. 1,0 time for den orale

opløsning.

Ved terapeutiske doser, en dosis på 300 mg 2 gange daglig, er den gennemsnitlige (CV)

steady state

og C

for abacavir cirka 3,00

g/ml (30 %) henholdsvis 0,01

g/ml (99 %). Den gennemsnitlige

(CV) AUC over et doseringsinterval på 12 timer var 6,02

g·time/ml (29 %), ækvivalent med en

daglig AUC på ca. 12,0

g·time/ml. C

værdien for den orale opløsning er lidt højere end for

tabletten. Efter dosering af 600 mg abacavir som tablet, var den gennemsnitlige (CV) abacavir C

4,26

g/ml (28 %) og den gennemsnitlige (CV) AUC

var 11,95

g·time/ml (21 %).

Fødeindtagelse forsinkede absorptionen og reducerede C

, men påvirkede ikke den totale

plasmakoncentration (AUC). Derfor kan Ziagen tages med eller uden mad.

Administration af knuste tabletter sammen med lidt væske eller halvflydende føde forventes ikke at

have indflydelse på kvaliteten af tabletten. Den kliniske effekt forventes derfor ikke at blive ændret.

Dette er baseret på fysiskkemiske og farmakokinetiske data og forudsætter, at patienten opblander hele

tabletten og at hele mængden indtages straks.

Fordeling

Efter intravenøs administration var det tilsyneladende fordelingsvolumen ca. 0,8 l/kg, hvilket tyder på,

at abacavir nemt trænger ud i kropsvæv.

Studier af hiv-inficerede patienter har vist god penetration af abacavir til cerebrospinalvæsken (CSF)

med et fordelingsforhold mellem CSF og plasma AUC på mellem 30 og 44 %. De observerede

værdier for maksimale plasmakoncentrationer er 9 gange større end IC

for abacavir, som er

0,08

g/ml eller 0,26

M, når der gives 600 mg abacavir 2 gange daglig.

In vitro

-studier for plasmaproteinbinding indikerer, at abacavir kun i begrænset til moderat omfang

(~ 49 %) bindes til humane plasmaproteiner ved terapeutiske koncentrationer. Dette indikerer, at

sandsynligheden for interaktioner med andre lægemidler ved fortrængning af plasmaproteinbinding er

lille.

Biotransformation

Abacavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og ca. 2 % af den administrerede dosis udskilles

uomdannet via nyrerne. De primære metaboliseringsveje hos mennesker er ved hjælp af

alkoholdehydrogenase og glukuronidering at danne 5

-carboxylsyre og 5

-glucuronid, som udgør ca.

66 % af den administrerede dosis. Metabolitterne bliver udskilt i urinen.

Elimination

Den gennemsnitlige halveringstid af abacavir er ca. 1,5 time. Der er ingen betydende akkumulering af

abacavir efter multiple orale doser af abacavir 300 mg 2 gange daglig. Elimination af abacavir sker via

hepatisk metabolisme med efterfølgende udskillelse af metabolitterne primært i urinen. Metabolitterne

og uomdannet abacavir udgør ca. 83 % af den administrerede dosis abacavir i urinen. Resten

elimineres i fæces.

Intracellulære farmakokinetikker

I et studie af 20 hiv-inficerede patienter, der fik abacavir 300 mg 2 gange daglig, med kun én 300 mg

dosis indtaget før prøveudtagning efter 24 timer, var den geometriske gennemsnitlige terminale

carbovir-TP intracellulære halveringstid ved

steady state

20,6 timer, sammenlignet med den

geometriske gennemsnitlige abacavir plasmahalveringstid i dette studie på 2,6 timer. I et ”crossover-

studie” med 27 hiv-inficerede patienter fandt man en højere intracellulær eksponering af carbovir-TP

ved behandling med 600 mg abacavir én gang daglig (AUC

24,ss

+ 32 %, C

max24,ss

+ 99 % og C

trough

+ 18 %) sammenlignet med behandling med 300 mg 2 gange daglig. Disse data støtter brugen af

abacavir 600 mg én gang daglig til behandling af hiv-inficerede patienter. Derudover er effekten og

sikkerheden af abacavir, givet én gang daglig, blevet demonstreret i et pivotalt klinisk studie (CNA-

30021 - se pkt. 5.1 Klinisk erfaring).

Særlige patientpopulationer

Nedsat leverfunktion

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Abacavirs farmakokinetik er blevet undersøgt hos patienter

med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6), der fik en enkelt dosis på 600 mg; den mediane

(interval) AUC var 24,1 (10,4 - 54,8) mikrog∙time/ml. Resultaterne viste, at AUC for abacavir i

gennemsnit (90 % CI) steg 1,89 gange (1,32 - 2,70), og abacavirs halveringstid steg 1,58 gange (1,22 -

2,04). En definitiv anbefaling for dosisreduktion til patienter med let nedsat leverfunktion kan ikke

gives på grund af en betydelig variation i eksponeringen af abacavir.

Abacavir anbefales ikke til patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Abacavir metaboliseres primært i leveren, og ca. 2 % abacavir udskilles uomdannet i urinen.

Farmakokinetikken af abacavir hos patienter med nyresvigt svarer til den hos patienter med normal

nyrefunktion. Derfor er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Baseret

på begrænset erfaring bør Ziagen undgås til patienter med nyresvigt.

Pædiatrisk population

Ifølge kliniske studier med børn absorberes abacavir hurtigt og godt, når det gives som oral opløsning

og tabletter. Eksponering af abacavir i plasma er blevet vist at være den samme for begge

formuleringer, når den samme dosis administreres. Børn, som får abacavir oral opløsning i henhold til

den doseringsanbefalingerne, opnår abacavir-plasmaniveauer indenfor det interval, der er observeret

hos voksne. Børn, som får abacavir-tabletter i henhold til doseringsanbefalingerne, opnår højere

abacavir-plasmaniveauer end børn, som får oral opløsning, da der administreres højere mg/kg-doser

med tabletformuleringen.

Der er ikke tilstrækkelige sikkerhedsdata til at anbefale brugen af Ziagen til børn under tre måneder.

De begrænsede tilgængelige data indikerer, at en dosis på 2 mg/kg oral opløsning til nyfødte, der er

under 30 dage gamle, giver lignende eller større AUC’er, sammenlignet med en dosis på 8 mg/kg oral

opløsning givet til ældre børn.

Farmakokinetiske data blev beregnet fra 3 farmakokinetiske studier (PENTA 13, PENTA 15 og

ARROW PK substudie), som inkluderede børn under 12 år. Disse data er vist i tabellen nedenfor:

Opsummering af steady state abacavir-AUC (0-24) (µg

time/ml) i plasma og statistiske

sammenligninger af dosering én gang daglig og 2 gange daglig på tværs af studier

Studie

Aldersgruppe

Abacavir

16 mg/kg én gang

daglig

Geometrisk

gennemsnit

(95 % CI)

Abacavir

8 mg/kg 2 gange

daglig

Geometrisk

gennemsnit

(95 % CI)

Sammenligning af

versus

daglige doser

Geometrisk

gennemsnitsratio

beregnet efter

mindste

kvadraters metode

(90 % CI)

ARROW PK

Substudie

Del 1

3 til 12 år

(N=36)

15,3

(13,3 - 17,5)

15,6

(13,7 - 17,8)

0,98

(0,89 - 1,08)

PENTA 13

3 til 12 år

(N=14)

13,4

(11,8 - 15,2)

9,91

(8,3 - 11,9)

1,35

(1,19 - 1,54)

PENTA 15

3 til 36 måneder

(N=18)

11,6

(9,89 - 13,5)

10,9

(8,9 - 13,2)

1,07

(0,92 - 1,23)

I PENTA 15-studiet er abacavirs geometriske gennemsnits-AUC (0 - 24) (95 % CI) i plasma for de

fire patienter under 12 måneder, som skiftede fra 2 daglige doser til én daglig dosis (se pkt. 5.1), 15,9

(8,86 - 28,5) µg∙time/ml ved én daglig dosis og 12,7 (6,52 - 24,6) µg∙time/ml ved 2 daglige doser.

Ældre

Farmakokinetikken af abacavir er ikke undersøgt hos patienter over 65 år.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Abacavir var ikke mutagent i bakterietests, men viste aktivitet

in vitro

i kromosomafvigelsesprøven

med humane lymfocytter, muselymfomcelletesten og i

in vivo

mikronukleustesten. Det svarer til den

kendte aktivitet af andre nukleosidanaloger. Resultaterne indikerer, at abacavir har et svagt potentiale

for at forårsage kromosomskader både

in vitro

in vivo

ved høje testkoncentrationer.

Karcinogenicitetsstudier hos mus og rotter af oralt administreret abacavir viste en stigning i

forekomsten af ond- og godartede tumorer. Ondartede tumorer opstod i forhudskirtlen hos hannerne

og i clitoriskirtlen hos hunnerne hos begge arter og i leveren, urinblæren, lymfekirtler og i underhuden

hos hunrotter.

Størstedelen af tumorerne opstod ved den højeste dosis af abacavir på 330 mg/kg/dag hos mus og

600 mg/kg/dag hos rotter. Tumorer i forhudskirtlen opstod dog ved en dosis på 110 mg/kg hos mus.

Den systemiske eksponering, hvor der ikke var nogen effekt hos mus og rotter, svarede til 3 og 7

gange den systemiske eksponering hos mennesker under behandling. Mens det karcinogene potentiale

hos mennesker er ukendt, indikerer disse data, at den karcinogene risiko hos mennesker opvejes af de

potentielle kliniske fordele.

I non-kliniske toksikologiske studier blev det påvist, at behandling med abacavir øgede levervægten

hos rotter og aber. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Fra kliniske studier er der ingen tegn på, at

abacavir skulle være hepatotoksisk. Desuden er der ikke hos mennesker observeret autoinduktion af

metabolismen af abacavir eller induktion af metabolismen af andre stoffer, som metaboliseres i

leveren.

Let myokardiel degeneration i hjertet hos mus og rotter blev observeret efter administration af

abacavir i to år. Den systemiske eksponering svarede til 7-24 gange den forventede systemiske

eksponering hos mennesker. Den kliniske relevans af dette fund er ikke fastlagt.

I reproduktionstoksicitetsstudier blev der observeret embryo- og føtal-toksicitet hos rotter, men ikke

hos kaniner. Disse fund inkluderede nedsat fostervægt, føtale ødemer og øget antal

skeletalevariationer/misdannelser, tidlig intrauterin død og dødsfødsler. Der kan ikke drages nogen

konklusion med hensyn til det teratogene potentiale for abacavir som følge af denne embryo- og føtal-

toksicitet.

Et fertilitetsstudie hos rotter viste, at abacavir ikke påvirkede hanlig eller hunlig fertilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Natriumstivelsesglycolat

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica.

Filmovertræk:

Triacetin

Metylhydroxypropylcellulose

Titandioxid

Polysorbat 80

Gult jernoxid.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Børnesikrede folie-blisterpakninger (polyvinylchlorid/aluminium/papir) indeholdende 60 tabletter.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ViiV Healthcare BV

Huis ter Heideweg 62

3705 LZ Zeist

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/112/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. juli 1999

Dato for seneste fornyelse: 21. marts 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ziagen 20 mg/ml oral opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml oral opløsning indeholder 20 mg abacavir (som sulfat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Sorbitol (E420) 340 mg/ml

Methylparahydroxybenzoat (E218) 1,5 mg/ml

Propylparahydroxybenzoat (E216) 0,18 mg/ml

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Den orale opløsning er en klar til svagt opaliserende gullig, vandig opløsning, der kan blive brunlig

over tid.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ziagen er indiceret til antiretroviral kombinationsbehandling af humant immundefektvirus (hiv)-

infektion hos voksne, unge og børn (se pkt. 4.4 og 5.1).

Fordelen ved Ziagen er hovedsageligt påvist i studier med et 2 gange daglig regime hos

behandlingsnaive voksne patienter i kombinationsbehandling (se pkt. 5.1).

Før initiering af behandling med abacavir skal alle hiv-patienter, uanset raceoprindelse, screenes for

eventuelt at være bærer af HLA-B*5701-allel (se pkt 4.4). . Abacavir må ikke anvendes til patienter,

der bærer HLA-B*5701-allel.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Ziagen bør ordineres af læger med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Ziagen kan tages med eller uden mad.

Ziagen forefindes også i tabletform.

Voksne, unge og børn (som vejer mindst 25 kg):

Den anbefalede dosis Ziagen er 600 mg daglig (30 ml). Denne dosis kan gives som enten 300 mg (15

ml) 2 gange daglig eller som 600 mg (30 ml) én gang daglig (se pkt. 4.4 og 5.1).

Børn (som vejer under 25 kg):

Børn fra 1 år

Den anbefalede dosis er 8 mg/kg 2 gange daglig eller 16 mg/kg én gang daglig. Maksimal total

døgndosis er 600 mg (30 ml).

Børn fra 3 måneder til 1 år

Den anbefalede dosis er 8 mg/kg to gange daglig. Hvis behandling med 2 daglige doser er

uhensigtsmæssig, kan behandling med én daglig dosis (16 mg/kg) overvejes. Der skal tages højde for,

at data vedrørende behandling med én daglig dosis er meget begrænsede hos denne population (se pkt.

5.1 og 5.2).

Børn under tre måneder

Erfaring med behandling af børn under tre måneder er begrænset (se pkt. 5.2).

Patienter, som skifter fra at tage 2 daglige doser til at tage én daglig dosis, skal tage den anbefalede

ene daglige dosis (som beskrevet ovenfor) ca. 12 timer efter den seneste af de 2 daglige doser.

Herefter fortsættes med at tage den anbefalede dosis én gang daglig (som beskrevet ovenfor) med ca.

24 timers mellemrum. Ved skift tilbage til 2 daglige doser skal patienten tage den første af de to

anbefalede daglige doser ca. 24 timer efter den sidste dosis.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Ziagen er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens. Ziagen bør ikke

anvendes til patienter med nyresvigt (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Det er ikke muligt at give en definitiv doseringsanbefaling

til patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6). Der foreligger ingen kliniske data for

patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion, hvorfor abacavir ikke bør anvendes, medmindre

det vurderes nødvendigt. Hvis abacavir bruges til patienter med let nedsat leverfunktion er omhyggelig

monitorering påkrævet, herunder monitorering af plasmakoncentrationen af abacavir, hvis det er

muligt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre

Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen farmakokinetiske data for patienter over 65 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for abacavir eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1. Se

section 4.4 og 4.8.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhedsreaktioner

(se også pkt. 4.8)

Abacavir er associeret med en risiko for overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.8), karakteriseret ved

feber og/eller udslæt med andre symptomer, som indikerer multiorganinvolvering. Der er observeret

overfølsomhedsreaktioner ved brug af abacavir, nogle af livstruende karakter og i sjældne tilfælde

dødelige, hvis der ikke gives hensigtsmæssig behandling.

Risikoen for at udvikle en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er høj hos de patienter, der er

bærer af HLA-B*5701-allel. Derimod er frekvensen af en overfølsomhedsreaktion over for abacavir

rapporteret med lavere frekvens hos patienter der ikke er bærer af dette allel.

Derfor bør følgende overholdes:

HLA-B*5701-status skal altid være dokumenteret før initiering af behandling

Ziagen bør aldrig anvendes til patienter med positiv HLA-B*5701-status, ej heller til patienter

med negativ HLA-B*5701-status med tidligere mistanke om en overfølsomhedsreaktion over

for et behandlingsregime indeholdende abacavir (f.eks. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Ziagen skal seponeres uden forsinkelse

, selv hos patienter uden HLA-B*5107-allel, hvis der

opstår mistanke om en overfølsomhedsreaktion. Forsinkelse i seponering af Ziagen efter

indtrædelse af en overfølsomhedsreaktion kan resultere i en livstruende situation.

Efter seponering af Ziagen grundet formodet overfølsomhedsreaktion må behandling med

Ziagen eller andre lægemidler, som indeholder abacavir

(f.eks. Kivexa, Trizivir, Triumeq),

aldrig genoptages

Genoptagelse af behandling med præparater indeholdende abacavir efter en formodet

overfølsomhedsreaktion over for abacavir kan resultere i omgående tilbagevenden af

symptomer inden for timer. Denne tilbagevenden er sædvanligvis alvorligere end ved den

initiale præsentation og kan inkludere livstruende hypotension og død.

For at undgå genoptagelse af abacavir-behandling bør patienter, der har oplevet en formodet

overfølsomhedsreaktion, instrueres i at bortskaffe deres resterende Ziagen-oral opløsning.

Klinisk beskrivelse af overfølsomhedsreaktion over for abacavir

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir er karakteriseret gennem kliniske studier og via

post

marketing follow-up

. Symptomerne fremkom normalt indenfor de første seks uger (mediantid til debut

var 11 dage) efter behandlingsstart med abacavir,

selvom disse reaktioner kan opstå på et hvilket

som helst tidspunkt under behandlingen

Næsten alle overfølsomhedsreaktioner over for abacavir omfatter feber og/eller udslæt. Andre tegn og

symptomer observeret som en del af en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er beskrevet i

detaljer i pkt. 4.8 (

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

) og inkluderer luftvejssymptomer og

gastrointestinale symptomer.

Disse symptomer kan føre til fejldiagnosticering af overfølsomhed som respiratorisk sygdom

(pneumoni, bronkitis, faryngitis) eller gastroenteritis

Symptomerne i forbindelse med en overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat behandling og kan

være livstruende. Symptomer bedres sædvanligvis ved seponering af abacavir.

I sjældne tilfælde oplever patienter, der er stoppet behandling med abacavir af andre grunde end

symptomer på en overfølsomhedsreaktion, også livstruende reaktioner indenfor timer efter

genoptagelse af abacavir-behandling (se pkt. 4.8

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

). Genstart af

abacavir hos disse patienter skal foregå under omstændigheder, hvor medicinsk assistance er hurtig

tilgængelig.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket er mest

udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos

hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller postnatalt.

Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst

rapporterede bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske

forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent

forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller

permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære

kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for

nukleosid-/nukleotid-analoger

in utero

. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger

vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal

hiv-overførsel.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Pancreatitis

Pancreatitis er rapporteret, men kausal sammenhæng med abacavir er usikker.

Tripel nukleosidterapi

Hos patienter med høj virusbyrde (> 100.000 kopier/ml) kræver valget af en tripelkombination med

abacavir, lamivudin og zidovudin særlig overvejelse (se pkt. 5.1.).

Der er rapporteret om høj hyppighed af virologisk svigt og forekomst af resistens på et tidligt stadie,

når abacavir kombineres med tenofovirdisoproxilfumerat og lamivudin som et én gang daglig regime.

Leversygdom

Ziagens sikkerhed og virkning er ikke blevet klarlagt hos patienter med betydende, underliggende

leversygdom. Ziagen anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt.

4.2 og 5.2).

Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm leverfunktion

i forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter skal kontrolleres i henhold til

standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring i leversygdommen hos disse patienter, bør afbrydelse

eller ophør med behandlingen overvejes.

Patienter co-inficeret med kronisk hepatitis B eller C

Patienter med kronisk hepatitis B eller C behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling, har

større risiko for alvorlige og potentielt letale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B

eller C med antivirale lægemidler henvises til relevant produktinformation for disse lægemidler.

Nyresygdom

Ziagen bør ikke gives til patienter med nyresvigt (se pkt. 5.2).

Hjælpestoffer

Ziagen oral opløsning indeholder 340 mg/ml sorbitol og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

fructoseintolerans. Tages den orale opløsning efter doseringsanbefalingerne, indeholder hver dosis på

15 ml ca. 5 g sorbitol. Sorbitol kan have en mild afførende virkning. Energiværdien af sorbitol er 11 kJ

(2,6 kcal)/g.

Ziagen oral opløsning indeholder også methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat, som

kan give allergiske reaktioner (muligvis forsinket).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af

symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller

fokale mycobakterielle infektioner og

pneumocystis carinii

pneumoni. Alle inflammatoriske

symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune sygdomme (som f.eks.

Graves´ sygdom og autoimmun hepatitis) er også blevet rapporteret i forbindelse med

immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan

forekomme mange måneder efter behandlingsstart.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller

hos patienter som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler

(CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider,

alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere

Body Mass Index

(BMI)). Patienter, der oplever

ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge læge.

Opportunistiske infektioner

Patienter, der får Ziagen eller anden antiretroviral behandling, kan fortsat få opportunistiske

infektioner eller andre komplikationer af hiv-infektionen. Patienter bør derfor følges tæt af læger med

erfaring i behandling af disse sygdomme, som ledsager hiv.

Overførsel

transmission

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes

foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale

retningslinjer.

Myokardieinfarkt

Observationsstudier har vist en association mellem myokardieinfarkt og brugen af abacavir. I disse

studier udgjordes patientgruppen hovedsageligt af behandlingserfarne antiretrovirale patienter. Data

fra kliniske studier viste begrænsede tilfælde af myokardieinfarkt, og der kunne ikke afvises en let

forøget risiko. Generelt viser tilgængelige data fra kohortestudier og randomiserede studier

uoverensstemmelser, således kan der hverken be- eller afkræftes en årsagssammenhæng mellem

abacavirbehandling og risiko for myokardieinfarkt. Indtil nu er der ingen kendt biologisk mekanisme,

som kan forklare en potentielt forøget risiko. Ved ordinering af Ziagen bør man så vidt muligt forsøge

at minimere samtlige påvirkelige risikofaktorer (såsom rygning, hypertension og hyperlipidæmi).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Muligheden for P

-medierede interaktioner med andre lægemidler, som involverer abacavir, er lille

baseret på resultater af

in vitro

studier og de kendte betydende metaboliseringsveje for abacavir. P

spiller ikke en større rolle i metabolismen af abacavir, og abacavir hæmmer ikke metabolisme

forårsaget af CYP 3A4. Det er desuden vist

in vitro

, at abacavir ikke hæmmer CYP 3A4, CYP 2C9

eller CYP 2D6 enzymerne i klinisk relevante koncentrationer. Der er ikke set induktion af

levermetabolisme i kliniske studier. Derfor er der et lille potentiale for interaktioner med

antiretrovirale PI’er og andre lægemidler, som metaboliseres af betydende P

-enzymer. Kliniske

studier har vist, at der ikke er klinisk betydende interaktioner mellem abacavir, zidovudin og

lamivudin.

Potente enzymatiske induktorer som rifampicin, phenobarbital og phenytoin kan eventuelt nedsætte

plasmakoncentrationer af abacavir lidt via deres indvirkning på UDP-glucuronyltransferaser.

Ethanol

Metabolismen af abacavir ændres ved tilstedeværelse af ethanol, hvilket medfører en øgning i AUC af

abacavir på ca. 41 %. Disse fund anses for at være uden klinisk betydning. Abacavir har ingen

indvirkning på metabolismen af ethanol.

Methadon

Et farmakokinetisk studie viste, at samtidig administration af 600 mg abacavir 2 gange daglig og

methadon reducerede C

for abacavir med 35 % og udsatte t

med en time, men AUC var uændret.

Ændringerne af abacavirs farmakokinetik betragtes ikke som klinisk relevant. I studiet øgede abacavir

den gennemsnitlige systemiske clearance for methadon med 22 %. Induktion af

lægemiddelmetaboliserende enzymer kan derfor ikke udelukkes. Patienter i behandling med methadon

og abacavir bør monitoreres for tegn på abstinenser, der indikerer underdosering, da det af og til kan

være nødvendigt at dosistitrere methadon igen.

Retinoider

Retinoider elimineres via alkoholdehydrogenase. Interaktion med abacavir er mulig, men er ikke

undersøgt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Som en generel regel skal der, ved stillingtagen til anvendelse af antiretrovirale lægemidler ved

behandling af hiv-infektion hos gravide kvinder og dermed ved reduktion af risikoen for hiv-

overførsel til barnet, tages højde for både dyreforsøg og klinisk erfaring hos gravide kvinder.

Dyrestudier har vist toksicitet over for det udviklende embryon og foster hos rotter, men ikke hos

kaniner (se pkt. 5.3). Abacavir er vist at være karcinogent i dyremodeller (se pkt. 5.3). Klinisk

relevans af disse data hos mennesker er ikke kendt. Det er vist, at abacavir og/eller metabolitter heraf

passerer placenta hos mennesker.

Hos gravide kvinder, i flere end 800 tilfælde efter eksponering i første trimester og i flere end 1.000

tilfælde efter eksponering i andet og tredje trimester, var der ingen indikationer af malformative og

føto/neonatal virkning af abacavir. Den malformative risiko er usandsynlig hos mennesker, baseret på

disse data.

Mitokondriel dysfunktion

Nukleosid- og nukleotidanaloger in vitro og in vivo har påvist at kunne forårsage en variabel grad af

mitokondriel skade. Der er rapporteret mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative nyfødte, der in utero

eller efter fødslen har været eksponeret for nukleosidanaloger se pkt. 4.4).

Amning

Abacavir og metabolitter heraf udskilles i mælken hos diegivende rotter. Abacavir udskilles også i

human mælk. Der foreligger ingen oplysninger om sikkerheden af abacavir givet til spædbørn under 3

måneder. For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen

omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Dyrestudier har vist, at abacavir ikke har nogen virkning på fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

For mange rapporterede bivirkninger er det uklart, om de skyldes Ziagen, den vide udstrækning af

lægemidler, der bruges ved behandling af hiv-infektion, eller er et resultat af sygdomsprocessen.

En del af de bivirkninger, der er nævnt nedenfor, er almindelige hos patienter med en overfølsomhed

over for abacavir (kvalme, opkastning, diarré, feber, svær udmatning, udslæt). Derfor skal patienter,

der har et eller flere af disse symptomer, nøje vurderes for at klarlægge, om der er tale om en

overfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4). Der er meget sjældent rapporteret om erythema multiforme,

Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse, hvor overfølsomhed over for abacavir

ikke kunne udelukkes. I disse tilfælde skal behandling med abacavir ophøre permanent.

Mange af bivirkningerne var ikke begrænsende for behandlingen. Følgende termer er anvendt til

klassifikation: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000

til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000).

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

Appetitmangel

Meget sjælden:

Laktacidose

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Mave-tarmkanalen

Almindelig:

Kvalme, opkastning, diarré

Sjælden:

Pancreatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt (uden systemiske reaktioner)

Meget sjælden:

Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Feber, svær udmatning, træthed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhed over for abacavir

Tegn og symptomer på denne overfølsomhedsreaktion er anført nedenfor. De er blevet identificeret

enten i kliniske studier eller fra postmarketing overvågning. De symptomer, der er rapporteret

hos

mindst 10 %

af patienterne med en overfølsomhedsreaktion, er skrevet med fed skrift.

Næsten alle patienter, som får overfølsomhedsreaktioner, vil få feber og/eller udslæt (sædvanligvis

makulopapuløst eller urtikarielt) som del af syndromet. Reaktioner uden udslæt og feber er dog

forekommet. Andre vigtige symptomer omfatter gastrointestinale, respiratoriske eller almene

symptomer som svær udmatning og utilpashed

Hud

Udslæt

(sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt)

Mave-tarmkanalen

Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter

, ulcerationer

i munden

Luftvejene

Åndenød, hoste

, ondt i halsen, akut respiratorisk distress

syndrom, respirationssvigt

Andet

Feber, svær udmatning, utilpashed

, ødem, lymfadenopati,

hypotension, konjunktivitis, anafylaksi

Neurologiske/psykiatriske

Hovedpine

, paræstesi

Hæmatologiske

Lymfopeni

Lever/bugspytkirtel

Forhøjede leverfunktionsprøver

, hepatitis, leversvigt

Skeletmuskulatur

Myalgi

, sjældent myolyse, atralgi, forhøjet kreatinkinase

Urinvejene

Forhøjet kreatinin, nyresvigt

Symptomer relateret til denne overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat abacavir-behandling, kan

være livstruende og har i sjældne tilfælde været dødelig.

Genoptagelse af behandling med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion resulterer i, at

symptomerne omgående vender tilbage (inden for timer). Denne tilbagevenden af

overfølsomhedsreaktionen er som regel alvorligere end den initiale reaktion og kan indebære

livstruende hypotension og død. Tilsvarende reaktioner er også forekommet i sjældne tilfælde efter

genoptagelse af abacavir-behandling hos patienter, der kun havde ét af kernesymptomerne på

overfølsomhed (se ovenfor) forud for ophør med abacavir-behandling. I meget sjældne tilfælde er

overfølsomhedsreaktioner rapporteret hos patienter, der har genoptaget behandlingen, og som ikke

havde haft nogen forudgående symptomer på en overfølsomhedsreaktion (f.eks. patienter, som

tidligere ansås for at være abacavir-tolerante).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt.

4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves´ sygdom og autoimmun

hepatitis) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid

til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart (se

pkt. 4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig

kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der rapporteret om tilfælde af

osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Afvigende laboratoriefund

I kontrollerede kliniske studier var afvigende laboratoriefund, som havde sammenhæng med

behandlingen med Ziagen, usædvanlige. Der var ingen forskel i forekomsten hos patienter, som fik

Ziagen, og kontrolgrupperne.

Pædiatrisk population

1.206 HIV-inficerede patienter i alderen 3 måneder til 17 år blev inkluderet i ARROW-studiet

(COL105677); heraf fik 669 patienter abacavir og lamivudin enten som én daglig dosis eller som 2

daglige doser (se pkt. 5.1). Der blev ikke observeret yderligere sikkerhedsproblemer hos pædiatriske

patienter, som fik én eller 2 daglige doser, sammenlignet med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er givet enkeltdoser op til 1.200 mg og døgndoser op til 1.800 mg Ziagen til patienter i kliniske

studier. Der blev ikke rapporteret bivirkninger ud over dem, som er set efter normal dosis. Effekten af

højere doser kendes ikke. Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges for tegn på

forgiftning (se pkt. 4.8), og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Det vides ikke, om

abacavir kan fjernes ved peritonealdialyse eller hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Nukleosid revers transkriptasehæmmere, ATC-kode: J05AF06.

Virkningsmekanisme

Abacavir er en NRTI. Det er en potent selektiv hæmmer af hiv-1 og hiv-2. Abacavir bliver

metaboliseret intracellulært til den aktive del, carbovir 5’- triphosphat (TP).

In vitro

studier har vist, at

virkningsmekanismen over for hiv er en hæmning af hiv-revers transkriptaseenzymet. En virkning

som medfører afslutning af kæden og afbrydelse af den virale replikationscyklus. I celleklturer blev

abacavirs antivirale aktivitet ikke antagoniseret ved kombination med nukleosid revers

transkriptasehæmmerne (NRTI’er) didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir eller

zidovudin, non-nukleosid revers transkriptasehæmmeren (NNRTI) nevirapin eller proteasehæmmeren

(PI) amprenavir.

Resistens

In vitro-resistens:

Der er påvist abacavirresistente isolater af hiv-1

in vitro

, som er forbundet med

specifikke genotypeforandringer i revers transkriptase (RT)-codonregionen (codoner M184V, K65R,

L74V og Y115F). Viral resistens over for abacavir udvikles relativt langsomt

in vitro

og kræver

multiple mutationer for at nå en klinisk relevant stigning i EC

i forhold til vildtype virus.

In vivo-resistens (behandlingsnaive patienter):

Isolater fra patienter, som har haft virologisk svigt

under en behandling med abacavir i pivotale kliniske studier, viste i de fleste tilfælde enten ingen

NRTI-relaterede ændringer i forhold til baseline (45 %) eller kun M184V- eller M1841-mutationer (45

%). Den generelle forekomst af M184V eller M1841 var høj (54 %). Mindre almindelige var

mutationerne L74V (5 %), K65R (1 %) og Y115F (1 %). Når zidovudin inkluderes i behandlingen

med abacavir, reduceres forekomsten af L74V- og K65R-mutationerne (med zidovudin: 0/40, uden

zidovudin: 15/192, 8 %).

Behandling

Abacavir +

Combivir

1

Abacavir +

lamivudin +

NNRTI

Abacavir +

lamivudin + PI

(eller

PI/ritonavir)

I alt

Antal

forsøgspersoner

1094

2285

Antal virologiske

svigt

Antal genotyper i

behandling

40 (100 %)

51 (100 %)

41 (100 %)

232 (100 %)

K65R

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

2 (4 %)

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAM’er

3

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

1 Combivir er en fastdosiskombination af lamivudin og zidovudin

2 Omfatter tre ikke-virologiske svigt og fire ubekræftede, virologiske svigt

3 Antal forsøgspersoner med ≥ 1 thymidinanaloge mutationer (TAM’er)

TAM’er kan opstå, når thymidinanaloger anvendes sammen med abacavir. I en metaanalyse med seks

kliniske studier sås ingen TAM’er i behandlingsregimerne med abacavir uden zidovudin (0/127), men

der blev påvist TAM’er i behandlingsregimerne indeholdende abacavir og thymidinanalogen

zidovudin (22/86, 26 %).

In vivo-resistens (tidligere behandlede patienter):

Der er påvist klinisk signifikant reduktion af

følsomhed over for abacavir i kliniske isolater fra patienter med ukontrolleret virusreplikation, som

tidligere er behandlet med, og nu er resistente over for, andre nukleosidinhibitorer. I en metaanalyse

med fem kliniske studier, blev abacavir tilføjet for at intensivere behandlingen. 123 (74 %) ud af de

166 forsøgspersoner havde M184V/I, 50 (30 %) havde T215Y/F, 45 (27 %) havde M4IL, 30 (18 %)

havde K70R og 25 (15 %) havde D67N. K65R blev ikke fundet, og L74V og Y115F forekom sjældent

(≤ 3 %). Den logistiske regressionsmodel for den prædiktive værdi af genotype (justeret for baseline-

plasma hiv-1-RNA [vRNA], CD4+-celletal, antal og varighed af tidligere antiretrovirale behandlinger)

viste, at tilstedeværelsen af 3 eller flere NRTI-resistens-forbundne mutationer var forbundet med

nedsat respons i uge 4 (p = 0,015) eller 4 eller flere mutationer ved median uge 24 (p ≤ 0,012).

Ydermere kan 69-indsættelseskomplekset eller Q151M-mutationen, sædvanligvis fundet i

kombination med A62V, V751, F77L og F116Y, forårsage et højt niveau af resistens over for

abacavir.

Revers transkriptase-

mutation ved baseline

Uge 4

(n = 166)

n

Median ændring vRNA

(log

10

c/ml)

Procent med < 400 pr. ml

vRNA

Ingen

-0,96

40 %

M184V alene

-0,74

64 %

En NRTI-mutation

-0,72

65 %

To NRTI-forbundne

mutationer

-0,82

32 %

Tre NRTI-forbundne

mutationer

-0,30

Fire eller flere NRTI-

forbundne mutationer

-0,07

11 %

Fænotyperesistens og krydsresistens:

Fænotyperesistens over for abacavir kræver M184V med mindst

en anden abacavir-mutation eller M184V med flere TAM’er. Fænotypisk krydsresistens over for andre

NRTI’er med kun M184V- eller M1841-mulationen er begrænset. Zidovudin, didanosin, stavudin og

tenofovir fastholder deres antiretrovirale aktiviteter mod sådanne hiv-1-varianter. Tilstedeværelsen af

M184V sammen med K65R giver mulighed for krydsresistens mellem abacavir, tenofovir, didanosin

og lamivudin. Ligeledes kan tilstedeværelsen af M184V sammen med L74V være årsag til

krydsresistens mellem abacavir, didanosin og lamivudin. Tilstedeværelsen af M184V sammen med

Y115F kan være årsag til krydsresistens mellem abacavir og lamivudin. Gældende resistens-

algoritmer kan vejlede om hensigtsmæssig brug af abacavir.

Der er sandsynligvis ingen krydsresistens mellem abacavir og antiretroviraler fra andre grupper (f.eks.

PI’er eller NNRTI’er).

Klinisk virkning og sikkerhed

Fordelen ved Ziagen er hovedsageligt baseret på resultater af studier med voksne behandlingsnaive

patienter med et regime af Ziagen 300 mg 2 gange daglig i kombination med zidovudin og lamivudin.

Administration 2 gange daglig (300 mg):

Behandlingsnaive voksne

Hos voksne, behandlet med abacavir i kombination med lamivudin og zidovudin, var andelen af

patienter med en udetekterbar virusbyrde (< 400 kopier/ml) ca. 70 % (”intention to treat”-analyse efter

48 uger) med et tilsvarende øget CD4-celletal.

Kombinationen af abacavir, lamivudin og zidovudin er i ét randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret klinisk studie hos voksne sammenlignet med kombinationen af indinavir,

lamivudin og zidovudin. På grund af den høje andel af tidligt ophør (42 % af patienterne var stoppet

med randomiseret behandling senest i uge 48) kan der ikke drages nogen definitiv konklusion med

hensyn til ækvivalensen mellem behandlingsregimerne ved uge 48. Skønt en lignende antiviral effekt

fandtes mellem regimerne med abacavir og indinavir, hvad angår andelen af patienter med

udetekterbar virusbyrde (≤ 400 kopier/ml; ”intention to treat”-analyse (ITT) på 47 %

versus

49 %;

analyse af behandlede (AB) på 86 %

versus

94 % for kombinationerne med henholdsvis abacavir og

indinavir), var resultaterne til fordel for kombinationen med indinavir, særligt hos undergruppen af

patienter med høj virusbyrde (udgangsværdi > 100.000 kopier/ml; ITT på 46 %

versus

55 %; AB på

84 %

versus

93 % for henholdsvis abacavir og indinavir).

I et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie (CNA30024), blev 654 hiv-inficerede,

antiretroviral behandlingsnaive patienter randomiseret til at modtage enten abacavir 300 mg 2 gange

daglig eller zidovudin 300 mg 2 gange daglig, begge i kombination med lamivudin 150 mg 2 gange

daglig og efavirenz 600 mg én gang daglig. Varigheden af dobbeltblindet behandling var mindst 48

uger. I ”intent-to-treat” (ITT) populationen, opnåede 70 % af patienterne i abacavirgruppen,

sammenlignet med 69 % af patienterne i zidovudingruppen, et virologisk respons af plasma hiv-1-

50 kopier/ml ved uge 48 (punktestimat for behandlingsforskel: 0,8, 95 % CI -6,3 - 7,9). I ”as

treated” (AT) analysen var forskellen mellem begge behandlingsarme mere påfaldende (88 % af

patienterne i abacavirgruppen, sammenlignet med 95 % af patienterne i zidovudingruppen

(punktestimat for behandlingsforskel: -6,8, 95 % CI -11,8; -1,7). Begge analyser var dog

sammenlignelige med en konklusion af ikke-inferioritet mellem begge behandlingsarme.

ACTG5095 var et randomiseret (1:1:1), dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med 1.147

antiretrovirale naive hiv-1-inficerede voksne, som sammenlignede tre behandlingsregimer: zidovudin

(ZDV), lamivudin (3TC), abacavir (ABC) og efavirenz (EFV)

versus

ZDV/3TC/EFV

versus

ZDV/3TC/ABC. Ved en middelvurdering efter 32 uger blev 3-stofskombinationen af de tre

nucleosider ZDV/3TC/ABC påvist at være virologisk inferiør til de to andre behandlingsregimer

uanset baseline for den virale påvirkning (< eller > 100.000 kopier/ml). Hos 26 % af patienterne, der

fik ZDV/3TC/ABC-kombinationen var der manglende virologisk effekt (hiv-RNA > 200 kopier/ml),

mens det tilsvarende var 16 % for ZDV/3TC/EFV og 13 % for 4-stofskombinationen. Ved uge 48 var

andelen af patienter med hiv-RNA < 50 kopier/ml 63 %, 80 % og 86 % for henholdsvis

ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV og ZDV/3TC/ABC/EFV. Data- og sikkerhedsmonitoreringskomitéen

for studiet stoppede behandlingsarmen med ZDV/3TC/ABC baseret på den højere andel af patienter

med virologiske svigt. De resterende arme fortsatte i den blindede form. Ved en middelvurdering efter

144 uger blev 25 % af patienterne i behandling med ZDV/3TC/ABC/EFV og 26 % af patienterne i

behandling med ZDV/3TC/EFV kategoriseret, som havende virologisk svigt. Der var ingen signifikant

forskel i tiden indtil første virologiske svigt (p = 0,73; log- rank test) mellem de to arme. Tilføjelsen af

ABC til ZDV/3TC/EFV forbedrede ikke signifikant effekten i dette studie.

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Virologisk svigt (hiv-

RNA > 200 kopier/ml)

32 uger

26 %

16 %

13 %

144 uger

26 %

25 %

Virologisk succes (48

ugers hiv-RNA < 50

kopier/ml)

63 %

80 %

86 %

Tidligere behandlede voksne

Hos voksne som tidligere havde modtaget begrænset antiretroviral behandling, havde tillæg af

abacavir til kombineret antiretroviral behandling begrænset værdi i reduktion af virusbyrden (median

for ændring 0,44 log

kopier/ml efter 16 uger).

Hos patienter som forud har modtaget massiv behandling med nukleosid revers

transkriptasehæmmere, NTRI, er effekten af abacavir meget lille. Hvor stor fordelen er som del af et

nyt kombinationsregime vil afhænge af arten og varigheden af forudgående behandling, som eventuelt

har selekteret for hiv-1-varianter med krydsresistens over for abacavir.

Administration én gang daglig (600 mg):

Behandlingsnaive voksne

Én gang daglig regimet med abacavir støttes af et 48 ugers multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret

studie (CNA30021) af 770 hiv-inficerede, behandlingsnaive voksne. Disse var primært

asymptomatiske hiv-inficerede patienter –

Centre for Disease Control and Prevention

(CDC) stadie A.

De blev randomiseret til at modtage enten abacavir 600 mg én gang daglig eller 300 mg 2 gange

daglig, i kombination med efavirenz og lamivudin givet én gang daglig. Ensartet klinisk succes

(punktestimat for behandlingsforskel -1,7, 95 % CI -8.4 - 4,9) blev observeret for begge regimer. Ud

fra disse resultater kan det konkluderes med 95 % konfidens at den sande forskel ikke større end 8,4 %

til fordel for 2 gange daglig regimet. Denne potentielle forskel er tilstrækkelig lille til at drage en

overordnet konklusion om ikke-inferioritet af abacavir én gang daglig over for abacavir 2 gange

daglig.

Der var en lav, ensartet overordnet forekomst af virologisk svigt (viral load > 50 kopier/ml) både i én

gang daglig og 2 gange daglig behandlingsgrupperne (henholdsvis 10 % og 8 %). I den lille sample

størrelse for genotypeanalyse, var der en tendens mod en højere hyppighed af NRTI-associerede

mutationer i én gang daglig

versus

2 gange daglig abacavir regimet. Ingen fast konklusion kunne

drages ud fra de begrænsede data fra dette studie. Langsigtede data med abacavir brugt som én gang

daglig regime (over 48 uger) er for tiden begrænsede.

Tidligere behandlede voksne

I studiet CAL30001 blev 182 tidligere behandlede patienter med virologisk svigt randomiseret og de

modtag enten fastdosiskombinationen (FDC) af abacavir/lamivudin én gang daglig, eller abacavir 300

mg 2 gange daglig plus lamivudin 300 mg én gang daglig, begge i kombination med tenofovir og en

PI eller en NNRTI i 48 uger. Resultater indikerer, at FDC-gruppen var ikke-inferiør over for gruppen

med abacavir 2 gange daglig baseret på ensartede reduktioner i hiv-1-RNA målt som det

gennemsnitlige areal under kurven minus baseline (A

AUCMB

, henholdsvis -1,65 log

kopier/ml

versus

1,83 log

kopier/ml, 95 % CI -0,13 - 0,38). Forholdene mellem hiv-1 < 50 kopier/ml (50 %

versus

%) og < 400 kopier/ml (54 %

versus

57 %) var ligeledes ensartet i hver gruppe (ITT population). Da

der dog kun var moderat erfarne patienter inkluderet i dette studie, med en uligevægt i baseline viral

load mellem armene, skal disse resultater tolkes med forsigtighed.

I studiet ESS30008 blev 260 patienter, med virologisk suppression på et ”first line”

behandlingsregime bestående af abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg begge givet 2 gange daglig

og en PI eller NNRTI, randomiseret til at fortsætte dette regime eller at skifte til abacavir/lamivudin

FDC plus en PI eller NNRTI i 48 uger. Resultaterne indikerer, at FDC-gruppen kunne associeres med

et ensartet virologisk udfald (ikke-inferiørt) sammenlignet med abacavir plus lamivudingruppen

baseret på forholdet mellem individer med hiv-1-RNA < 50 kopier/ml (henholdsvis 90 % og 85 %,

95 % CI -2,7 - 13,5).

Yderligere oplysninger

Sikkerheden og effekten af Ziagen i et antal forskellige multistof kombinationsregimer er stadig ikke

fuldstændigt vurderet (specielt i kombination med NNRTI’er).

Abacavir penetrerer cerebrospinalvæsken (CSF) (se pkt. 5.2) og nedsætter påviseligt mængden af hiv-

1-RNA i CSF. Der er dog ikke set nogen effekt på den neuropsykologiske tilstand ved administration

af stoffet til patienter med aids demens kompleks.

Pædiatrisk population

Randomiseret sammenligning af en behandling, som indeholdt dosering med abacavir og lamivudin én

gang daglig

vs

. dosering 2 gange daglig blev foretaget indenfor et randomiseret, multicenter,

kontrolleret studie med HIV-inficerede pædiatriske patienter. 1.206 pædiatriske patienter i alderen 3

måneder til 17 år blev inkluderet i ARROW-studiet (COL105677) og blev doseret i henhold til

vægtgruppe-anbefalingerne i WHO’s behandlingsvejledning (

Antiretroviral therapy of HIV infection

in infants and children, 2006

). Efter 36 uger på et behandlingsregime indeholdende abacavir og

lamivudin 2 gange daglig blev 669 egnede patienter randomiseret til enten at fortsætte med dosering 2

gange daglig eller skifte til abacavir og lamivudin én gang daglig i minimum 96 uger. Bemærk, at der

fra dette studie ikke er data tilgængelige for patienter under 1 år. Resultaterne er opsummeret i tabellen

nedenfor.

Virologisk respons baseret på HIV-1-RNA under 80 kopier/ml plasma ved uge 48 og uge 96 ved

én gang daglig versus 2 gange daglig dosering af abacavir + lamivudin; randomisering af

ARROW (observationsanalyse)

2 gange daglig

N (%)

Én gang daglig

N (%)

Uge 0 (efter ≥36 ugers behandling)

Plasma HIV-1-RNA

<80 kopier/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Risikodifference (én

gang daglig

vs

. to gange

daglig)

-4,8 % (95 % CI -11,5 % - +1,9 %), p=0,16

Uge 48

Plasma HIV-1-RNA

<80 kopier/ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Risikodifference (én

gang daglig

vs

. to gange

daglig)

-1,6 % (95 % CI -8.4 % - +5,2 %), p=0,65

Uge 96

Plasma HIV-1-RNA

<80 kopier/ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Risikodifference (én

gang daglig

vs

. to gange

daglig)

-2,3 % (95 % CI -9,3 % - +4,7 %), p=0,52

Abacavir + lamivudin-gruppen, som fik én daglig dosis, blev vist at være non-inferior til gruppen med

2 daglige doser ifølge den præspecificerede non-inferioritetsmargin på -12 % ved det primære

endepunkt, som var <80 kopier/ml ved uge 48, og ligeledes ved uge 96 (sekundært endepunkt) samt

alle andre grænser testet (< 200 kopier/ml, < 400 kopier/ml, < 1.000 kopier/ml), som alle disse var

indenfor denne non-inferioritetsmargin. Subgruppe-analyse for heterogenicitet af én daglig dosis

vs

daglige doser viste ingen signifikant effekt af køn, alder eller virusmængde ved randomisering.

Konklusionerne understøttede non-inferioritet uanset analysemetode.

I et selvstændigt studie, som sammenlignede de ikke-blindede NRTI kombinationer (med og uden

blindet nelfinavir) hos børn, havde en større andel af patienter behandlet med abacavir og lamivudin

(71 %) eller abacavir og zidovudin (60 %) HIV-1-RNA

400 kopier/ml efter 48 uger, sammenlignet

med de patienter, som blev behandlet med lamivudin og zidovudin (47 %) [p=0,09,

intention-to-treat

” analyse]. Ligeledes havde en større andel af børn behandlet med kombinationer,

som indeholdte abacavir, HIV-1-RNA

500 kopier/ml ved 48 uger (henholdsvis 53 %, 42 % og 28 %,

p=0,07).

I et farmakokinetisk studie (PENTA 15) skiftede fire virologisk kontrollerede patienter under 12

måneder fra abacavir plus lamivudin oral opløsning to gange daglig til dosering én gang daglig. Tre

patienter havde ikke-detekterbar virusmængde og én havde HIV-RNA på 900 kopier/ml plasma ved

uge 48. Ingen sikkerhedsproblemer blev observeret hos disse patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Abacavir absorberes hurtigt og godt efter oral administration. Den absolutte orale biotilgængelighed af

abacavir hos voksne er ca. 83 %. Efter oral administration er den gennemsnitlige tid (t

) til

maksimale serumkoncentrationer af abacavir ca. 1,5 time for tabletterne og ca. 1,0 time for den orale

opløsning.

Der er ikke observeret forskelle mellem AUC for tabletten eller den orale opløsning. Ved terapeutiske

doser, en dosis på 300 mg 2 gange daglig, er den gennemsnitlige (CV)

steady state

og C

abacavir cirka 3,00

g/ml (30 %) henholdsvis 0,01

g/ml (99 %). Den gennemsnitlige (CV) AUC over

et doseringsinterval på 12 timer var 6,02

g·time/ml (29 %), ækvivalent med en daglig AUC på ca.

12,0

g·time/ml. C

max-

værdien for den orale opløsning er lidt højere end for tabletten. Efter dosering af

600 mg abacavir som tablet var den gennemsnitlige (CV) abacavir C

ca. 4,26

g/ml (28 %) og den

gennemsnitlige (CV) AUC

var 11,95

g·time/ml (21 %).

Fødeindtagelse forsinkede absorptionen og reducerede C

, men påvirkede ikke den totale

plasmakoncentration (AUC). Derfor kan Ziagen tages med eller uden mad.

Fordeling

Efter intravenøs administration var det tilsyneladende fordelingsvolumen ca. 0,8 l/kg, hvilket tyder på,

at abacavir nemt trænger ud i kropsvæv.

Studier af hiv-inficerede patienter har vist god penetration af abacavir til cerebrospinalvæsken (CSF)

med et fordelingsforhold mellem CSF og plasma AUC på mellem 30 og 44 %. De observerede

værdier for maksimale plasmakoncentrationer er 9 gange større end IC

for abacavir, som er

0,08

g/ml eller 0,26

M, når der gives 600 mg abacavir 2 gange daglig.

In vitro

studier for plasmaproteinbinding indikerer, at abacavir kun i begrænset til moderat omfang (~

49 %) bindes til humane plasmaproteiner ved terapeutiske koncentrationer. Dette indikerer, at

sandsynligheden for interaktioner med andre lægemidler ved fortrængning af plasmaproteinbinding er

lille.

Biotransformation

Abacavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og ca. 2 % af den administrerede dosis udskilles

uomdannet via nyrerne. De primære metaboliseringsveje hos mennesker er ved hjælp af

alkoholdehydrogenase og glukuronidering at danne 5

-carboxylsyre og 5

-glucuronid, som udgør ca.

66 % af den administrerede dosis. Metabolitterne bliver udskilt i urinen.

Elimination

Den gennemsnitlige halveringstid af abacavir er ca. 1,5 time. Der er ingen betydende akkumulering af

abacavir efter multiple orale doser af abacavir 300 mg 2 gange daglig. Elimination af abacavir sker via

hepatisk metabolisme med efterfølgende udskillelse af metabolitterne primært i urinen. Metabolitterne

og uomdannet abacavir udgør ca. 83 % af den administrerede dosis abacavir i urinen. Resten

elimineres i fæces.

Intracellulære farmakokinetikker

I et studie af 20 hiv-inficerede patienter der fik abacavir 300 mg 2 gange daglig, med kun én 300 mg

dosis indtaget før prøveudtagning efter 24 timer, var den geometriske gennemsnitlige terminale

carbovir-TP intracellulære halveringstid ved

steady state

20,6 timer, sammenlignet med den

geometriske gennemsnitlige abacavir plasmahalveringstid i dette studie på 2,6 timer. I et ”crossover-

studie” med 27 hiv-inficerede patienter fandt man en højere intracellulær eksponering af carbovir-TP

ved behandling med 600 mg abacavir én gang daglig (AUC

24,ss

+ 32 %, C

max24,ss

+ 99 % og C

trough

+ 18 %) sammenlignet med behandling med 300 mg to gange daglig. Disse data støtter brugen af

abacavir 600 mg én gang daglig til behandling af hiv-inficerede patienter. Derudover er effekten og

sikkerheden af abacavir, givet én gang daglig, blevet demonstreret i et pivotalt klinisk studie (CNA-

30021- se pkt. 5.1 Klinisk erfaring).

Særlige patientpopulationer

Nedsat leverfunktion

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Abacavirs farmakokinetik er blevet undersøgt hos patienter

med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6), der fik en enkelt dosis på 600 mg; den mediane

(interval) AUC var 24,1 (10,4 - 54,8) mikrog∙time/ml. Resultaterne viste, at AUC for abacavir i

gennemsnit (90 % CI) steg 1,89 gange (1,32 - 2,70), og abacavirs halveringstid steg 1,58 gange (1,22 -

2,04). En definitiv anbefaling for dosisreduktion til patienter med let nedsat leverfunktion kan ikke

gives på grund af en betydelig variation i eksponeringen af abacavir.

Abacavir anbefales ikke til patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Abacavir metaboliseres primært i leveren, og ca. 2 % abacavir udskilles uomdannet i urinen.

Farmakokinetikken af abacavir hos patienter med nyresvigt svarer til den hos patienter med normal

nyrefunktion. Derfor er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Baseret

på begrænset erfaring bør Ziagen undgås til patienter med nyresvigt.

Pædiatrisk population

Ifølge kliniske studier med børn absorberes abacavir hurtigt og godt, når det gives som oral opløsning

og tabletter. Eksponering af abacavir i plasma er blevet vist at være den samme for begge

formuleringer, når den samme dosis administreres. Børn, som får abacavir oral opløsning i henhold til

doseringsanbefalingerne, opnår lamivudin-plasmaniveauer indenfor de værdier der er observeret hos

voksne. Børn, som får abacavir-tabletter i henhold til doseringsanbefalingerne, opnår højere abacavir-

plasmaniveauer end børn, som får oral opløsning, da der administreres højere mg/kg-doser med

tabletformuleringen.

Der er ikke tilstrækkelige sikkerhedsdata til at anbefale brugen af Ziagen til børn under tre måneder.

De begrænsede tilgængelige data indikerer, at en dosis på 2 mg/kg oral opløsning til nyfødte, der er

under 30 dage gamle, giver lignende eller større AUC’er, sammenlignet med en dosis på 8 mg/kg oral

opløsning givet til ældre børn.

Farmakokinetisk data blev beregnet fra 3 farmakokinetiske studier (PENTA 13, PENTA 15 og

ARROW PK substudie) som inkluderede børn under 12 år. Disse data er vist i tabellen nedenfor:

Opsummering af steady state abacavir-AUC (0-24) (µg

time/ml) i plasma og statistiske

sammenligninger af dosering én gang daglig og 2 gange daglig på tværs af studier

Studie

Aldersgruppe

Abacavir

16 mg/kg én gang

daglig

Geometrisk

gennemsnit

(95 % CI)

Abacavir

8 mg/kg 2 gange

daglig

Geometrisk

gennemsnit

(95 % CI)

Sammenligning af

versus

daglige doser

Geometrisk

gennemsnitsratio

beregnet efter

mindste

kvadraters metode

(90 % CI)

ARROW PK

Substudie

Del 1

3 til 12 år

(N=36)

15,3

(13,3 - 17,5)

15,6

(13,7 - 17,8)

0,98

(0,89 - 1,08)

PENTA 13

3 til 12 år

(N=14)

13,4

(11,8 - 15,2)

9,91

(8,3 - 11,9)

1,35

(1,19 - 1,54)

PENTA 15

3 til 36 måneder

(N=18)

11,6

(9,89 - 13,5)

10,9

(8,9 - 13,2)

1,07

(0,92 - 1,23)

I PENTA 15-studiet er abacavirs geometriske gennemsnits-AUC (0 - 24) (95 % CI) i plasma for de

fire forsøgspersoner under 12 måneder, som skiftede fra 2 daglige doser til én daglig dosis (se pkt.

5.1), 15,9 (8,86; 28,5) µg∙time/ml ved én daglig dosis og 12,7 (6,52 - 24,6) µg∙time/ml ved 2 daglige

doser.

Ældre

Farmakokinetikken af abacavir er ikke undersøgt hos patienter over 65 år.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Abacavir var ikke mutagent i bakterietests, men viste aktivitet

in vitro

i kromosomafvigelsesprøven

med humane lymfocytter, muselymfomcelletesten og i

in vivo

mikronukleustesten. Det svarer til den

kendte aktivitet af andre nukleosidanaloger. Resultaterne indikerer, at abacavir har et svagt potentiale

for at forårsage kromosomskader både

in vitro

in vivo

ved høje testkoncentrationer.

Karcinogenicitetsstudier hos mus og rotter af oralt administreret abacavir viste en stigning i

forekomsten af ond- og godartede tumorer. Ondartede tumorer opstod i forhudskirtlen hos hannerne

og i clitoriskirtlen hos hunnerne hos begge arter og i leveren, urinblæren, lymfekirtler og i underhuden

hos hunrotter.

Størstedelen af tumorerne opstod ved den højeste dosis af abacavir på 330 mg/kg/dag hos mus og

600 mg/kg/dag hos rotter. Tumorer i forhudskirtlen opstod dog ved en dosis på 110 mg/kg hos mus.

Den systemiske eksponering, hvor der ikke var nogen effekt hos mus og rotter, svarede til 3 og 7

gange den systemiske eksponering hos mennesker under behandling. Mens det karcinogene potentiale

hos mennesker er ukendt, indikerer disse data, at den karcinogene risiko hos mennesker opvejes af de

potentielle kliniske fordele.

I non-kliniske toksikologiske studier blev det påvist, at behandling med abacavir øgede levervægten

hos rotter og aber. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Fra kliniske studier er der ingen tegn på, at

abacavir skulle være hepatotoksisk. Desuden er der ikke hos mennesker observeret autoinduktion af

metabolismen af abacavir eller induktion af metabolismen af andre stoffer, som metaboliseres i

leveren.

Let myokardiel degeneration i hjertet hos mus og rotter blev observeret efter administration af

abacavir i to år. Den systemiske eksponering svarede til 7-24 gange den forventede systemiske

eksponering hos mennesker. Den kliniske relevans af dette fund er ikke fastlagt.

I reproduktionstoksicitetsstudier blev der observeret embryo- og føtal-toksicitet hos rotter, men ikke

hos kaniner. Disse fund inkluderede nedsat fostervægt, føtale ødemer og øget antal skeletale

variationer/misdannelser, tidlig intrauterin død og dødsfødsler. Der kan ikke drages nogen konklusion

med hensyn til det teratogene potentiale for abacavir som følge af denne embryo- og føtal-toksicitet.

Et fertilitetsstudie hos rotter viste, at abacavir ikke påvirkede hanlig eller hunlig fertilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Sorbitol 70 % (E420)

Saccharinnatrium

Natriumcitrat

Vandfri citronsyre

Methylparahydroxybenzoat (E218)

Propylparahydroxybenzoat (E216)

Propylenglycol (E1520)

Maltodextrin

Mælkesyre

Glyceryltriacetat

Syntetisk jordbær- og banansmagsstof

Renset vand

Natriumhydroxid og/eller saltsyre til justering af pH

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter første åbning af flasken: 2 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

6.6

Emballagetype og pakningsstørrelser

Ziagen oral opløsning findes i high density polyethylenflasker med børnesikret låg, som indeholder

240 ml.

Pakningen indeholder desuden et tilpasningsstykke af polyethylen samt en 10 ml doseringssprøjte

bestående af et kammer af polypropylen (med angivelse af ml) og et stempel af polyethylen.

6.6

Regler for bortskaffelse

En plastikadapter og en doseringssprøjte er vedlagt til nøjagtig afmåling af den foreskrevne dosis oral

opløsning. Adapteren sættes i flaskehalsen og sprøjten sættes fast i adaptoren. Flasken vendes på

hovedet og den korrekte mængde trækkes ud.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ViiV Healthcare BV

Huis ter Heideweg 62

3705 LZ Zeist

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/112/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. juli 1999

Dato for seneste fornyelse: 21 marts 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/274599/2016

EMEA/H/C/000252

EPAR - sammendrag for offentligheden

Ziagen

abacavir

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Ziagen.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Ziagen.

Hvad er Ziagen?

Ziagen er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof abacavir. Det fås som tabletter (300 mg) og

som oral opløsning (20 mg/ml).

Hvad anvendes Ziagen til?

Ziagen anvendes i kombination med andre antivirale lægemidler til at behandle patienter, der er

smittet med humant immundefektvirus (hiv), som er den virus, der forårsager erhvervet

immundefektsyndrom (aids).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Ziagen?

Ziagen skal ordineres af en læge med erfaring i at behandle hivinfektion.

Inden behandlingen med abacavir indledes, skal alle patienter undersøges for, om de har et bestemt

gen kaldet »HLA-B (type 5701)«. Patienter med dette gen har øget risiko for overfølsomhed over for

abacavir og skal derfor ikke have Ziagen.

Ziagen

EMA/274599/2016

Side 2/3

Den anbefalede dosis af Ziagen til voksne og børn, der vejer mindst 25 kg er 600 mg dagligt. Det kan

enten tages som en enkelt daglig dosis eller opdelt i 300 mg to gange dagligt. Hos børn på under 25

kg afhænger den anbefalede dosis af legemsvægten. Patienter, der ikke kan sluge tabletter, bør

anvende den orale opløsning, eller alternativt knuse tabletterne og komme dem i lidt mad eller drikke,

umiddelbart inden de synker det. Yderligere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Ziagen?

Det aktive stof i Ziagen, abacavir, er en nukleosid revers transkriptasehæmmer (NRTI). Det virker ved

at blokere revers transkriptase, et enzym, som hiv bruger til at fremskaffe den genetiske information,

der skal til for at danne flere vira, når først cellen er angrebet. Ved at blokere dette enzym reducerer

Ziagen, når det tages i kombination med andre antivirale lægemidler, koncentrationen af hiv i blodet

og holder den på et lavt niveau. Det kurerer ikke hivinfektion eller aids, men det kan udsætte

beskadigelsen af immunsystemet og hindre udvikling af infektioner og sygdomme, der er forbundet

med aids.

Hvordan blev Ziagen undersøgt?

Ziagen er blevet undersøgt i seks større undersøgelser af 1 843 hivinficerede voksne (på 18 år og

derover). Ziagen blev taget alene eller føjet til kombinationen af lamivudin og zidovudin (andre

antivirale lægemidler) eller patienternes eksisterende hivbehandling. En undersøgelse sammenlignede

virkningerne af at tage Ziagen en og to gange om dagen i kombination med lamivudin og efavirenz

(andre antivirale lægemidler) hos 784 patienter.

Ziagen er også blevet undersøgt i tre hovedundersøgelser af 489 hivinficerede patienter i alderen fra

tre måneder til 18 år. Der blev desuden gennemført undersøgelser med én daglig dosis og to daglige

doser hos børn.

Virkningerne af Ziagen blev sammenlignet med andre antivirale lægemidler, placebo (en uvirksom

behandling) eller ingen behandling.

Virkningen blev hovedsagelig målt på ændringen i koncentrationen af hiv i blodet (viral belastning) og

antallet af CD4 T-celler i blodet (CD4-celletal). CD4 T-celler er hvide blodlegemer, som er vigtige for,

at kroppen kan bekæmpe infektioner, men som dræbes af HIV.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Ziagen?

I alle undersøgelserne forårsagede Ziagen et fald i viral belastning, især når det blev taget sammen

med andre antivirale lægemidler. Det var mere effektivt end placebo og lige så effektivt som andre

antivirale lægemidler til at reducere den virale belastning hos alle aldersgrupper. I en af

undersøgelserne af voksne patienter havde 77 % (67 af 87) af de patienter, der tog Ziagen sammen

med lamivudin og zidovudin, virale belastninger på under 400 kopier/ml efter 16 uger, sammenlignet

med 38 % (33 af 86) af de voksne, der tog lamivudin og zidovudin uden Ziagen. Ziagen havde den

samme virkning på den virale belastning, hvad enten det blev taget en eller to gange dagligt.

Patienter, der fik Ziagen, havde også stigninger i deres CD4-celletal.

Hvilken risiko er der forbundet med Ziagen?

De hyppigste bivirkninger ved behandling med Ziagen (som ses hos mellem 1 og 10 patienter ud af

100) er appetitløshed, hovedpine, kvalme, opkast, diarré, udslæt, feber, apati (mangel på energi) og

træthed.

Ziagen

EMA/274599/2016

Side 3/3

Overfølsomhedsreaktioner (allergiske reaktioner) opstår hos patienter, der tager Ziagen, normalt inden

for de første seks uger af behandlingen, og de kan være livstruende. Risikoen for overfølsomhed er

højere hos patienter, der har HLA-B-genet (type 5701). Symptomerne omfatter næsten altid feber eller

udslæt, men også meget ofte kvalme, opkast, diarré, mavesmerter, dyspnø (vejrtrækningsbesvær),

hoste, feber, apati, utilpashed, hovedpine, tegn på leverskade i blodet og muskelsmerter. Behandling

med Ziagen skal stoppes øjeblikkeligt, hvis patienten har overfølsomhedsreaktioner.

Den fuldstændige liste over de indberettede bivirkninger ved Ziagen fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Ziagen godkendt?

CHMP bemærkede, at den påviste fordel ved Ziagen var baseret på resultaterne af undersøgelser, der

hovedsagelig blev udført, hvor lægemidlet blev taget to gange om dagen i kombination med andre

lægemidler af voksne, som ikke tidligere havde været i hivbehandling. På baggrund af gennemgangen

af kvaliteten, sikkerheden og virkningen af lægemidlet fandt udvalget, at fordelene ved Ziagen opvejer

risiciene, og anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Ziagen?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Ziagen anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Ziagen, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Virksomheden, der markedsfører Ziagen, udleverer desuden undervisningsmateriale til læger

vedrørende overfølsomhedsreaktioner med lægemidlet, herunder at det er nødvendigt at teste

patienter for HLA-B (type 5701)-genet og at minde patienterne om, at de skal kontakte deres læge

omgående, hvis de udvikler symptomer, der tyder på overfølsomhed. Patienterne vil ligeledes modtage

et patientinformationskort med de vigtigste oplysninger om sikkerhed vedrørende

overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med dette lægemiddel.

Andre oplysninger om Ziagen

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Ziagen den 8. juli 1999.

Den fuldstændige EPAR for Ziagen findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Ziagen, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 04-2016.