Zepatier

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
elbasvir, grazoprevir
Tilgængelig fra:
Merck Sharp & Dohme B.V.
ATC-kode:
J05AP54
INN (International Name):
elbasvir / grazoprevir
Terapeutisk gruppe:
Direkte handler antivirale midler, antivirale midler til systemisk brug, , antivirale lægemidler til behandling af HCV-infektion
Terapeutisk område:
Hepatitis C Kronisk
Terapeutiske indikationer:
Behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos voksne. For hepatitis C-virus genotype-specifikke aktivitet.
Produkt oversigt:
Revision: 8
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004126
Autorisation dato:
2016-07-22
EMEA kode:
EMEA/H/C/004126

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

ZEPATIER 50 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

elbasvir/grazoprevir

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage ZEPATIER

Sådan skal du tage ZEPATIER

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad ZEPATIER er

ZEPATIER virker mod virus (antiviralt lægemiddel), som indeholder de aktive stoffer elbasvir og

grazoprevir.

Anvendelse

ZEPATIER anvendes til at behandle langvarig hepatitis C-infektion hos voksne i alderen 18 år og

derover.

Virkning

Hepatitis C er en virusinfektion i leveren. De aktive stoffer i dette lægemiddel arbejder sammen ved at

blokere to forskellige proteiner, som hepatitis C-virusset skal bruge til at vokse og formere sig. Dette

gør det muligt at bekæmpe infektionen fuldstændigt.

ZEPATIER tages nogle gange sammen med et andet lægemiddel, der hedder ribavirin.

Det er meget vigtigt, at du også læser indlægssedlerne for de andre lægemidler, som du skal tage

sammen med ZEPATIER. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis du har spørgsmål om dine

lægemidler.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage ZEPATIER

Tag ikke ZEPATIER:

hvis du er allergisk over for elbasvir, grazoprevir eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6).

hvis du har visse leverproblemer, enten moderat alvorlige eller alvorlige.

hvis du tager et af følgende lægemidler:

rifampicin, der normalt anvendes til behandling af tuberkulose

proteasehæmmere såsom atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir eller tipranavir til

behandling af hiv-infektion

efavirenz eller etravirin til behandling af hiv-infektion

elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller

elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid til behandling af hiv-infektion

ciclosporin, der bruges til at forebygge, at et transplanteret organ afstødes, eller til

behandling af alvorlige betændelseslignende (inflammatoriske) sygdomme i øjne, nyrer,

led eller hud

bosentan til behandling af højt blodtryk i lungekredsløbet (pulmonal arteriel hypertension

(PAH))

carbamazepin eller phenytoin, der hovedsageligt anvendes til behandling af epilepsi og til

forebyggelse af krampeanfald

modafinil, der hjælper folk med at holde sig vågne

perikon (Hypericum perforatum, et naturlægemiddel) mod depression eller andre

problemer.

Hvis du tager ZEPATIER sammen med ribavirin, skal du sørge for at læse punktet ”Tag ikke” i

indlægssedlen for ribavirin. Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du er i tvivl om oplysningerne

i indlægssedlen.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager ZEPATIER, hvis du:

har eller har haft en infektion med hepatitis B-virus, da din læge måske vil overvåge dig tættere

nogensinde har taget medicin mod hepatitis C

har andre leverproblemer end hepatitis C

har gennemgået en levertransplantation

har diabetes. Det kan være, at dit blodsukker skal overvåges tættere, og/eller at din

diabetesmedicin skal justeres efter påbegyndelse af behandling med ZEPATIER. Nogle

patienter med diabetes har oplevet lavt blodsukker (hypoglykæmi) efter påbegyndelse af

behandling med lægemidler som ZEPATIER

lider af andre sygdomme.

Blodprøver

Din læge vil undersøge dit blod før, under og efter din behandling med ZEPATIER. Derved kan

lægen:

beslutte, om du skal tage ZEPATIER og i hvor lang tid

beslutte, hvilke andre lægemidler du skal tage sammen med ZEPATIER og i hvor lang tid

kontrollere, om der er bivirkninger

kontrollere, om din behandling har virket, og om du er fri for hepatitis C-virus

kontrollere, hvordan din lever virker. Fortæl det straks til lægen, hvis du får et eller flere af

følgende tegn på leverproblemer: appetitløshed; kvalme eller opkastning; føler dig træt eller

svag; får gulfarvning af huden eller øjnene; afføringens farve har ændret sig. Lægen vil

eventuelt undersøge dit blod for at kontrollere, hvordan din lever virker, hvis du udvikler et eller

flere af disse symptomer.

Børn og unge

ZEPATIER må ikke anvendes til børn og unge under 18 år. Det skyldes, at ZEPATIER ikke er

undersøgt i denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med ZEPATIER

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også naturlægemidler og medicin, som ikke er købt på recept. Lav en liste over al den

medicin, du får, og vis den til lægen eller apotekspersonalet, når du får et nyt lægemiddel.

Der er visse lægemidler, som du ikke må tage sammen med ZEPATIER. Se listen under 3. punkt

”hvis du tager et af følgende lægemidler” i punktet “Tag ikke ZEPATIER”.

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

ketoconazol gennem munden til behandling af en svampeinfektion

tacrolimus til forebyggelse af afstødning af et transplanteret organ

dabigatran til forebyggelse af blodpropper

rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin eller lovastatin for at sænke indholdet af

kolesterol i blodet

sunitinib til behandling af visse cancertyper

warfarin og lignende lægemidler, såkaldte vitamin K-antagonister, der anvendes til fortynding

af blodet. Din læge kan være nødt til hyppigere at kontrollere, hvor godt dit blod størkner.

Din leverfunktion kan blive forbedret med behandlingen af hepatitis C og kan derfor påvirke andre

lægemidler, der nedbrydes af leveren. Din læge kan være nødt til nøje at overvåge de andre

lægemidler, du tager samt foretage justeringer under behandlingen med ZEPATIER.

Det kan være nødvendigt, at din læge giver dig et andet lægemiddel eller justerer dosis af det

lægemiddel, du tager.

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du tale med lægen eller

apotekspersonalet, før du tager ZEPATIER.

Graviditet og prævention

Virkningen af ZEPATIER under graviditet er ukendt. Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er

gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

ZEPATIER givet sammen med ribavirin

Du/din partner må ikke blive gravid, hvis du tager ZEPATIER sammen med ribavirin. Ribavirin

kan være meget skadeligt for det ufødte barn. Derfor skal du og din partner tage særlige

forholdsregler ved seksuel aktivitet, hvis der er mulighed for, at du eller din partner kan blive

gravid.

Du eller din partner skal anvende en sikker præventionsmetode under behandlingen med

ZEPATIER og ribavirin og i nogen tid derefter. Spørg din læge, hvilke præventionsmetoder der

er bedst for dig.

Hvis du/ din partner bliver gravid under behandling med ZEPATIER og ribavirin, eller i de

efterfølgende måneder, skal du straks kontakte lægen.

Det er meget vigtigt, at du læser informationen vedrørende graviditet og prævention meget

grundigt i indlægssedlen for ribavirin. Det er vigtigt, at både mænd og kvinder læser

oplysningerne.

Amning

Hvis du ammer, skal du spørge din læge til råds, før du tager ZEPATIER. Det vides ikke, om de to

lægemidler i ZEPATIER udskilles i mælken hos mennesker.

Hvis du tager ZEPATIER sammen med ribavirin, skal du sørge for at læse punkterne ”Graviditet” og

”Amning” i indlægssedlen for lægemidlet med ribavirin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Hvis du føler dig træt efter, at du har taget din medicin, må du ikke køre bil eller betjene maskiner.

ZEPATIER indeholder lactose og natrium

ZEPATIER indeholder lactosemonohydrat. Hvis du ikke tåler lactose (mælkesukker), eller hvis lægen

har fortalt dig, at du ikke kan tåle visse sukkerarter, skal du kontakte lægen, før du tager dette

lægemiddel.

ZEPATIER indeholder natrium. Tal med lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis du er på en diæt

med lavt natriumindhold.

3.

Sådan skal du tage ZEPATIER

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet. Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager ZEPATIER, hvis du

nogensinde har taget medicin mod hepatitis C, eller hvis du har en anden sygdom.

Så meget skal du tage

Den anbefalede dosis er en tablet en gang dagligt med eller uden mad. Din læge vil fortælle dig, i

hvor mange uger du skal tage ZEPATIER.

Slug tabletten hel sammen med eller uden mad. Tabletten må ikke tygges, knuses eller deles. Fortæl

det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du har problemer med at sluge tabletter.

Hvis du har taget for meget ZEPATIER

Hvis du har taget for meget ZEPATIER, skal du straks kontakte lægen. Tag medicinpakningen med, så

du kan vise lægen, hvad du har taget.

Hvis du har glemt at tage ZEPATIER

Det er vigtigt ikke at glemme en dosis af dette lægemiddel. Hvis du glemmer en dosis, skal du regne

ud, hvor længe der er gået, siden du skulle have taget ZEPATIER:

Hvis der er gået mindre end 16 timer, siden du skulle have taget din dosis, skal du hurtigst

muligt tage den manglende dosis. Tag dernæst den næste dosis til sædvanlig tid.

Hvis der er gået mere end 16 timer, siden du skulle have taget din dosis, må du ikke tage den

manglende dosis. Du skal vente og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis (to tabletter samtidigt) som erstatning for den glemte dosis.

Du må ikke holde op med at tage ZEPATIER

Du må ikke holde op med at tage dette lægemiddel, medmindre lægen fortæller dig det. Det er meget

vigtigt, at du gennemfører hele behandlingsprogrammet. Derved får lægemidlet de bedste betingelser

for at behandle din hepatitis C-infektion.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nedenstående bivirkninger kan forekomme, når du tager dette lægemiddel.

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du får en eller flere af følgende bivirkninger:

Meget almindelig: kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer

ekstrem træthed

hovedpine

Almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer

kvalme

svaghedsfølelse eller manglende energi

kløe

diarré

søvnbesvær

ledsmerter eller hævede og smertefulde led

forstoppelse

svimmelhed

appetitløshed

irritabilitet

muskelsmerter

mavesmerter

usædvanligt hårtab eller udtynding af håret

nervøsitet eller ængstelse

depression

mundtørhed

opkastning

Ikke almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer

unormale prøveresultater for leverfunktionen

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisterpakningen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale pakning indtil brug for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

ZEPATIER indeholder:

Aktive stoffer: elbasvir og grazoprevir. Hver filmovertrukken tablet indeholder 50 mg elbasvir

og 100 mg grazoprevir.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne:

Natriumlaurilsulfat; E-vitamin, polyethylenglycolsuccinat; copovidon; hypromellose;

mikrokrystallinsk cellulose; mannitol; lactosemonohydrat; croscarmellosenatrium;

natriumchlorid; kolloid vandfri silica; magnesiumstearat

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat; hypromellose; titandioxid; triacetin; gul jerndioxid (E172); rød jernoxid

(E172); sort jernoxid (E172); carnaubavoks

Udseende og pakningsstørrelser

De filmovertrukne tabletter er ovale beige tabletter med “770” præget på den ene side og uden

prægning på den anden side. Tabletten er 21 mm lang og 10 mm bred.

Tabletterne er pakket i en æske, der indeholder to blisteromslag af karton. Der er 2

aluminiumblisterkort med 7 stk. i hvert blisteromslag. Hver æske indeholder i alt 28 tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller

Schering-Plough Labo NV

Industriepark 30 – Zone A

B-2220 Heist-op-den-Berg

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

BE/LU

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

LT

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

BG

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

HU

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +361 888 53 00

hungary_msd@merck.com

CZ

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

MT

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

DK

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

NL

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 99 99 000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

DE

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

NO

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

EE

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

AT

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

EL

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

PL

MSD Polska Sp.z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

ES

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

PT

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 446 5700

inform_pt@merck.com

FR

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

RO

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

HR

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 66 11 333

croatia_info@merck.com

SI

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

IE

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

SK

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

IS

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

FI

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

IT

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

SE

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

CY

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

UK

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

LV

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

ZEPATIER 50 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 50 mg elbasvir og 100 mg grazoprevir.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukken tablet indeholder 87,02 mg lactose (som monohydrat) og 3,04 mmol (sv.t.

69,85 mg) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Oval beige tablet, 21 mm x 10 mm, med “770” præget på den ene side og uden prægning på den anden

side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

ZEPATIER er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og

5.1).

For genotypespecifik aktivitet af hepatitis C-virus (HCV), se pkt. 4.4 og 5.1.

4.2

Dosering og administration

Behandling med ZEPATIER skal initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

patienter med kronisk hepatitis C.

Dosering

Den anbefalede dosis er en tablet en gang dagligt.

Anbefalede doseringsregimer og behandlingsvarigheder er angivet i tabel 1 nedenfor (se pkt. 4.4 og

5.1).

Tabel 1: Anbefalet behandling med ZEPATIER ved behandling af kronisk hepatitis C-infektion

hos patienter med eller uden kompenseret cirrose (kun Child-Pugh A)

HCV-genotype

Behandling og varighed

ZEPATIER i 12 uger

ZEPATIER i 16 uger plus ribavirin

bør overvejes hos patienter med

HCV-RNA > 800.000 IE/ml ved baseline og/eller med forekomst af

specifikke NS5A-polymorfismer, som medfører mindst 5 gange

reduceret aktivitet af elbasvir, for at minimere risikoen for

behandlingssvigt (se pkt. 5.1).

ZEPATIER i 12 uger

ZEPATIER i 12 uger

ZEPATIER i 16 uger plus ribavirin

bør overvejes hos patienter med

HCV-RNA > 800.000 IE/ml ved baseline for at minimere risikoen for

behandlingssvigt (se pkt. 5.1).

I de kliniske studier var ribavirin-dosis vægtbaseret (< 66 kg = 800 mg/dag; 66-80 kg =

1.000 mg/dag; 81-105 kg = 1.200 mg/dag; > 105 kg = 1.400 mg/dag), og dosis blev fordelt på to doser

sammen med mad.

Se produktresuméet for ribavirin for specifikke instruktioner vedrørende dosering af ribavirin,

inklusive dosisjustering.

Patienterne skal informeres om, at de kan tage en ekstra tablet op til 8 timer før næste dosis, hvis de

kaster op inden for 4 timer efter dosering. Hvis de kaster op mere end 4 timer efter dosering, er en

ekstra tablet ikke nødvendig.

Patienterne skal informeres om, at hvis en dosis af ZEPATIER er blevet glemt, og der er gået mindre

end 16 timer, efter ZEPATIER normalt skulle tages, skal de tage ZEPATIER så hurtigt som muligt og

herefter tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Hvis der er gået mere end 16 timer, efter

ZEPATIER normalt skulle tages, skal patienten IKKE tage den glemte dosis og blot tage den næste

dosis i henhold til det normale doseringsskema. Patienten skal informeres om ikke at tage en

dobbeltdosis.

Ældre

Dosisjustering af ZEPATIER er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion og terminal nyresygdom (ESRD)

Dosisjustering af ZEPATIER er ikke nødvendig hos patienter med let, moderat eller svært nedsat

nyrefunktion (inklusive patienter, der får hæmodialyse eller peritonealdialyse) (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af ZEPATIER er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-

Pugh A). ZEPATIER er kontraindiceret hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion

(Child-Pugh B eller C) (se pkt. 4.3 og 5.2).

ZEPATIERs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter, der har gennemgået en

levertransplantation.

Pædiatrisk population

ZEPATIERs sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

Til oral anvendelse.

De filmovertrukne tabletter skal sluges hele og kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se pkt. 4.2 og 5.2).

Administration sammen med organisk anion-transport-polypeptid 1B- (OATP1B-) hæmmere såsom

rifampicin, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat og ciclosporin (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Administration sammen med CYP3A-induktorer eller P-glykoprotein- (P-gp-) induktorer såsom

efavirenz, phenytoin, carbamazepin, bosentan, etravirin, modafinil eller perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forhøjet ALAT

Forekomst af sene ALAT-forhøjelser under behandlingen er direkte relateret til eksponeringen for

grazoprevir i plasma. I kliniske studier med ZEPATIER med eller uden ribavirin oplevede <1% af

forsøgspersonerne forhøjelse af ALAT fra et normalt niveau til et niveau på mere end 5 gange den

øvre normalgrænse (ULN) (se pkt. 4.8). Sene ALAT-forhøjelser forekom hos kvinder (2% [11/652]),

asiatere (2% [4/165]) og hos forsøgspersoner ≥ 65 år (2% [3/187]) (se pkt. 4.8 og 5.2). Disse sene

ALAT-forhøjelser forekom generelt i eller efter behandlingsuge 8.

Laboratorieanalyser for leverfunktion skal udføres før behandling, i behandlingsuge 8 og som klinisk

indiceret. Yderligere laboratorieanalyser for leverfunktionen skal udføres i behandlingsuge 12 hos

patienter, som får 16 ugers behandling.

Patienterne skal informeres om, at de straks skal kontakte sundhedspersonalet, hvis de oplever

træthed, svaghed, appetitløshed, kvalme og opkastning, gulsot eller unormalt farvet fæces.

Seponering af ZEPATIER skal overvejes, hvis det bekræftes, at ALAT er forhøjet til mere end

10 gange ULN.

ZEPATIER skal seponeres, hvis ALAT-forhøjelse ledsages af symptomer på leverinflammation

eller forhøjelse af konjugeret bilirubin, alkalisk fosfatase eller INR (International Normaliseret

Ratio).

Genotypespecifik aktivitet

Virkning af ZEPATIER er ikke påvist for HCV-genotype 2, 3, 5 og 6. ZEPATIER anbefales ikke til

patienter, som er inficeret med disse genotyper.

Gentagelse af behandling

Virkning af ZEPATIER er ikke påvist hos patienter, der tidligere har været eksponeret for ZEPATIER

eller for lægemidler af samme klasse som ZEPATIER (NS5A-hæmmere eller NS3/4A-hæmmere

bortset fra telaprevir, simeprevir, boceprevir) (se pkt. 5.1).

Lægemiddelinteraktioner

Samtidig administration af ZEPATIER og OATP1B-hæmmere er kontraindiceret, da det kan øge

plasmakoncentrationen af grazoprevir betydeligt.

Samtidig administration af ZEPATIER og CYP3A- eller P-gp-induktorer er kontraindiceret, da det

kan nedsætte plasmakoncentrationen af elbasvir og grazoprevir betydeligt og kan medføre reduceret

terapeutisk virkning af ZEPATIER (se pkt. 4.3, 4.5 og 5.2).

Samtidig brug af ZEPATIER og potente CYP3A-hæmmere øger koncentrationen af elbasvir og

grazoprevir, og samtidig administration anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Co-infektion med HCV og HBV (hepatitis B-virus)

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde,

under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres

på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af

HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Anvendelse hos patienter med diabetes

Patienter med diabetes kan opleve forbedret blodsukkerkontrol efter påbegyndelse af HCV-behandling

med direkte virkende antivirale lægemidler, hvilket potentielt kan resultere i symptomatisk

hypoglykæmi. Blodsukkeret hos patienter med diabetes, der påbegynder behandling med direkte

virkende antivirale lægemidler, bør overvåges nøje, navnlig inden for de første 3 måneder, og

patienternes diabetesmedicinering bør om nødvendigt ændres. Den læge, der er ansvarlig for

patientens diabetesbehandling, bør informeres, når behandling med direkte virkende antivirale

lægemidler påbegyndes.

Pædiatrisk population

ZEPATIER anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da sikkerheden og virkningen ikke er klarlagt

i denne population.

Hjælpestoffer

ZEPATIER indeholder lactosemonohydrat og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

ZEPATIER indeholder 3,04 mmol (sv.t. 69,85 mg) natrium pr. dosis. Dette bør tages i betragtning hos

patienter på en kontrolleret natriumdiæt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers potentielle indvirkning på ZEPATIER

Grazoprevir er substrat for OATP1B-lægemiddeltransportører. Samtidig administration af ZEPATIER

og lægemidler, som hæmmer OATP1B-transportører, er kontraindiceret, da det kan medføre en

signifikant stigning i plasmakoncentrationen af grazoprevir (se pkt. 4.3 og 4.4).

Elbasvir og grazoprevir er substrater for CYP3A og P-gp. Samtidig administration af CYP3A- eller P-

gp-induktorer og ZEPATIER er kontraindiceret, da det kan nedsætte plasmakoncentrationen af

elbasvir og grazoprevir, hvilket kan medføre reduceret terapeutisk virkning af ZEPATIER (se pkt. 4.3

og 4.4).

Samtidig administration af ZEPATIER og potente CYP3A-hæmmere øger plasmakoncentrationen af

elbasvir og grazoprevir, og samtidig administration anbefales ikke (se tabel 2 og pkt. 4.4). Samtidig

administration af ZEPATIER og P-gp-hæmmere forventes at have minimal indflydelse på

plasmakoncentrationen af ZEPATIER.

Det kan ikke udelukkes, at grazoprevir har potentiale til at være substrat for brystcancer-resistent

protein (BCRP).

ZEPATIERs potentielle indvirkning på andre lægemidler

Elbasvir og grazoprevir hæmmer lægemiddeltransportøren BCRP på intestinalt niveau hos mennesker

og kan øge plasmakoncentrationen af samtidigt administrerede BCRP-substrater. Elbasvir hæmmer

ikke CYP3A in vitro, og grazoprevir er en svag CYP3A-hæmmer hos mennesker. Administration

sammen med grazoprevir resulterede ikke i klinisk relevante stigninger i eksponeringen for CYP3A-

substrater. Derfor er dosisjustering af CYP3A-substrater ikke nødvendig, når de administreres sammen

med ZEPATIER.

Elbasvir hæmmer i minimal grad intestinal P-gp hos mennesker og medfører ikke klinisk relevant

stigning i koncentrationen af digoxin (et P-gp-substrat) (stigning på 11% i plasma-AUC). Baseret på in

vitro-data hæmmer grazoprevir ikke P-gp. Elbasvir og grazoprevir hæmmer ikke OATP1B hos

mennesker. Baseret på in vitro-data forventes der ikke klinisk signifikante interaktioner med

ZEPATIER pga. hæmning af andre CYP-enzymer, UGT1A1, esteraser (CES1, CES2 og CatA),

OAT1, OAT3 og OCT2. Baseret på in vitro-data kan det ikke udelukkes, at grazoprevir har potentiale

til at hæmme BSEP. Baseret på in vitro-data er det ikke sandsynligt, at administration af gentagne

doser af elbasvir eller grazoprevir vil inducere metaboliseringen af lægemidler, der metaboliseres via

CYP-isoformer.

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister

Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med ZEPATIER, anbefales tæt monitorering af

INR (international normaliseret ratio).

DAA-behandlings indvirkning på lægemidler, der metaboliseres i leveren

Grazoprevirs svage CYP3A-hæmning kan øge niveauerne af CYP3A-substrater. Derudover kan

plasmakoncentrationen af lægemidler, der er CYP3A-substrater, falde ved forbedring i

leverfunktionen under DAA-behandling, relateret til clearance af HCV. Derfor kan tæt monitorering

og potentiel dosisjustering af CYP3A-substrater med et snævert terapeutisk indeks (f.eks.

calcineurinhæmmere) være nødvendig under behandlingen, da lægemiddelniveauerne kan ændre sig

(se tabel 2).

Lægemiddelinteraktioner mellem ZEPATIER og andre lægemidler

Tabel 2 viser en liste over dokumenterede eller potentielle lægemiddelinteraktioner. Pil op “↑” eller

ned “↓” angiver en ændring i eksponering, som kræver monitorering eller dosisjustering af det

pågældende lægemiddel, eller samtidig administration anbefales ikke eller er kontraindiceret. Ingen

klinisk relevant ændring i eksponering er angivet med en vandret pil “↔”.

De beskrevne lægemiddelinteraktioner er baseret på resultater fra studier udført med enten ZEPATIER

eller elbasvir (EBR) og grazoprevir (GZR) som enkeltstoffer, eller de lægemiddelinteraktioner, der

kan forventes at opstå med elbasvir eller grazoprevir. Tabellen er ikke udtømmende.

Tabel 2: Lægemiddelinteraktioner med andre lægemidler og dosisanbefalinger

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

SYREREDUCERENDE MIDLER

H

2

-receptorantagonister

Famotidin

(20 mg enkeltdosis)/

elbasvir (50 mg

enkeltdosis)/grazoprevir

(100 mg enkeltdosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,05 (0,92; 1,18)

1,11 (0,98; 1,26)

1,03 (0,91; 1,17)

↔ Grazoprevir

AUC 1,10 (0,95; 1,28)

0,89 (0,71; 1,11)

1,12 (0,97; 1,30)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Protonpumpehæmmere

Pantoprazol

(40 mg en gang

dagligt)/elbasvir (50 mg

enkeltdosis)/grazoprevir

(100 mg enkeltdosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,05 (0,93; 1,18)

1,02 (0,92; 1,14)

1,03 (0,92; 1,17)

↔ Grazoprevir

AUC 1,12 (0,96; 1,30)

1,10 (0,89; 1,37)

1,17 (1,02; 1,34)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Antacida

Aluminium- eller

magnesiumhydroxid;

calciumcarbonat

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↔ Elbasvir

↔ Grazoprevir

Dosisjustering er ikke nødvendig.

ANTIARYTMIKA

Digoxin

(0,25 mg enkeltdosis)/

elbasvir (50 mg en gang

dagligt)

↔ Digoxin

AUC 1,11 (1,02; 1,22)

1,47 (1,25; 1,73)

(P-gp-hæmning)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

ANTIKOAGULANTIA

Dabigatranetexilat

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↑ Dabigatran

(P-gp-hæmning)

Koncentrationen af dabigatran kan

stige ved administration sammen med

elbasvir med mulig øget

blødningsrisiko. Klinisk overvågning

og laboratorieovervågning anbefales.

Vitamin K-antagonister

Interaktion er ikke undersøgt.

Tæt monitorering af INR anbefales

ved alle vitamin K-antagonister.

Dette skyldes, at leverfunktionen kan

ændre sig under behandling med

ZEPATIER.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Phenytoin

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A- eller P-gp-induktion)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol

(400 mg oralt en gang

dagligt)/ elbasvir (50 mg

enkeltdosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,80 (1,41; 2,29)

1,29 (1,00; 1,66)

1,89 (1,37; 2,60)

Samtidig administration anbefales

ikke.

(400 mg oralt en gang

dagligt)/ grazoprevir

(100 mg enkeltdosis)

Grazoprevir

AUC 3,02 (2,42; 3,76)

1,13 (0,77; 1,67)

(CYP3A-hæmning)

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

(600 mg intravenøs

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg enkeltdosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,22 (1,06; 1,40)

1,41 (1,18; 1,68)

1,31 (1,12; 1,53)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

(600 mg intravenøs

enkeltdosis)/grazoprevir

(200 mg enkeltdosis)

↑ Grazoprevir

AUC 10,21 (8,68; 12,00)

10,94 (8,92; 13,43)

1,77 (1,40; 2,24)

(OATP1B-hæmning)

(600 mg oral

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg enkeltdosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,17 (0,98; 1,39)

1,29 (1,06; 1,58)

1,21 (1,03; 1,43)

(600 mg oral

enkeltdosis)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↑ Grazoprevir

AUC 8,35 (7,38; 9,45)

6,52 (5,16; 8,24)

1,31 (1,12; 1,53)

(OATP1B-hæmning)

(600 mg oralt en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Grazoprevir

AUC 0,93 (0,75; 1,17)

1,16 (0,82; 1,65)

0,10 (0,07; 0,13)

(OATP1B-hæmning og CYP3A-induktion)

ASTMAMIDLER

Montelukast

(10 mg

enkeltdosis)/grazoprevir

(200 mg enkeltdosis)

↔ Montelukast

AUC 1,11 (1,01; 1,20)

0,92 (0,81; 1,06)

1,39 (1,25; 1,56)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

ENDOTHELIN-ANTAGONISTER

Bosentan

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A- eller P-gp-induktion)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

HCV-ANTIVIRALE MIDLER

Sofosbuvir

(400 mg enkeltdosis

sofosbuvir)/elbasvir

(50 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Sofosbuvir

AUC 2,43 (2,12; 2,79)

2,27 (1,72; 2,99)

↔ GS-331007

AUC 1,13 (1,05; 1,21)

0,87 (0,78; 0,96)

1,53 (1,43; 1,63)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

NATURLÆGEMIDLER

Perikon (Hypericum

perforatum)

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A- eller P-gp-induktion)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

HBV- OG HIV-ANTIVIRALE MIDLER: NUKLEOS(T)ID REVERS TRANSKRIPTASE-

HÆMMERE

Tenofovirdisoproxilfumarat

(300 mg en gang

dagligt)/elbasvir (50 mg

en gang dagligt)

↔ Elbasvir

AUC 0,93 (0,82; 1,05)

0,88 (0,77; 1,00)

0,92 (0,18; 1,05)

↔ Tenofovir

AUC 1,34 (1,23; 1,47)

1,47 (1,32; 1,63)

1,29 (1,18; 1,41)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

(300 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Grazoprevir

AUC 0,86 (0,55; 1,12)

0,78 (0,51; 1,18)

0,89 (0,78; 1,01)

↔ Tenofovir

AUC 1,18 (1,09; 1,28)

1,14 (1,04; 1,25)

1,24 (1,10; 1,39)

(300 mg en gang

dagligt)/elbasvir (50 mg

en gang

dagligt)/grazoprevir

(100 mg en gang

dagligt)

↔ Tenofovir

AUC 1,27 (1,20; 1,35)

1,14 (0,95; 1,36)

1,23 (1,09; 1,40)

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

Lamivudin

Abacavir

Entecavir

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↔ Elbasvir

↔ Grazoprevir

↔ Lamivudin

↔ Abacavir

↔ Entecavir

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Emtricitabin

(200 mg en gang

dagligt)

Interaktion er undersøgt med

elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(fastdosiskombination)

↔ Emtricitabin

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

0,96 (0,90; 1,02)

1,19 (1,13; 1,25)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: PROTEASEHÆMMERE

Atazanavir/ritonavir

(300 mg en gang

dagligt)/ritonavir

(100 mg en gang

dagligt/elbasvir (50 mg

en gang dagligt)

↑ Elbasvir

AUC 4,76 (4,07; 5,56)

4,15 (3,46; 4,97)

6,45 (5,51; 7,54)

(kombination af mekanismer, inklusive

CYP3A-hæmning)

↔ Atazanavir

AUC 1,07 (0,98; 1,17)

1,02 (0,96; 1,08)

1,15 (1,02; 1,29)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

(300 mg en gang

dagligt)/ritonavir

(100 mg en gang

dagligt/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↑ Grazoprevir

AUC 10,58 (7,78; 14,39)

6,24 (4,42; 8,81)

11,64 (7,96; 17,02)

(kombination af OATP1B- og CYP3A-

hæmning)

↔ Atazanavir

AUC 1,43 (1,30; 1,57)

1,12 (1,01; 1,24)

1,23 (1,13; 2,34)

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

Darunavir/ritonavir

(600 mg to gange

dagligt)/ritonavir

(100 mg to gange

dagligt/elbasvir (50 mg

en gang dagligt)

↔ Elbasvir

AUC 1,66 (1,35; 2,05)

1,67 (1,36; 2,05)

1,82 (1,39; 2,39)

↔ Darunavir

AUC 0,95 (0,86; 1,06)

0,95 (0,85; 1,05)

0,94 (0,85; 1,05)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

(600 mg to gange

dagligt)/ritonavir

(100 mg to gange

dagligt/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↑ Grazoprevir

AUC 7,50 (5,92; 9,51)

5,27 (4,04; 6,86)

8,05 (6,33; 10,24)

(kombination af OATP1B- og CYP3A-

hæmning)

↔ Darunavir

AUC 1,11 (0,99; 1,24)

1,10 (0,96; 1,25)

1,00 (0,85; 1,18)

Lopinavir/ritonavir

(400 mg to gange

dagligt)/ritonavir

(100 mg to gange

dagligt/elbasvir (50 mg

en gang dagligt)

↑ Elbasvir

AUC 3,71 (3,05; 4,53)

2,87 (2,29; 3,58)

4,58 (3,72; 5,64)

(kombination af mekanismer, inklusive

CYP3A-hæmning)

↔ Lopinavir

AUC 1,02 (0,93; 1,13)

1,02 (0,92; 1,13)

1,07 (0,97; 1,18)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

(400 mg to gange

dagligt)/ritonavir

(100 mg to gange

dagligt/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↑ Grazoprevir

AUC 12,86 (10,25; 16,13)

7,31 (5,65; 9,45)

21,70 (12,99; 36,25)

(kombination af OATP1B- og CYP3A-

hæmning)

↔ Lopinavir

AUC 1,03 (0,96; 1,16)

0,97 (0,88; 1,08)

0,97 (0,81; 1,15)

Saquinavir/ritonavir

Tipranavir/ritonavir

Atazanavir

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↑ Grazoprevir

(kombination af mekanismer, inklusive

CYP3A-hæmning)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: NON-NUKLEOSID REVERS TRANSKRIPTASE-HÆMMERE

Efavirenz

(600 mg en gang

dagligt)/elbasvir (50 mg

en gang dagligt)

↓ Elbasvir

AUC 0,46 (0,36; 0,59)

0,55 (0,41; 0,73)

0,41 (0,28; 0,59)

(CYP3A- eller P-gp-induktion)

↔ Efavirenz

AUC 0,82 (0,78; 0,86)

0,74 (0,67; 0,82)

0,91 (0,87; 0,96)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

(600 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↓ Grazoprevir

AUC 0,17 (0,13; 0,24)

0,13 (0,09; 0,19)

0,31 (0,25; 0,38)

(CYP3A- eller P-gp-induktion)

↔ Efavirenz

AUC 1,00 (0,96; 1,05)

1,03 (0,99; 1,08)

0,93 (0,88; 0,98)

Etravirin

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A- eller P-gp-induktion)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

Rilpivirin

(25 mg en gang

dagligt)/elbasvir (50 mg

en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Elbasvir

AUC 1,07 (1,00; 1,15)

1,07 (0,99; 1,16)

1,04 (0,98; 1,11)

↔ Grazoprevir

AUC 0,98 (0,89; 1,07)

0,97 (0,83; 1,14)

1,00 (0,93; 1,07)

↔ Rilpivirin

AUC 1,13 (1,07; 1,20)

1,07 (0,97; 1,17)

1,16 (1,09; 1,23)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: INTEGRASEHÆMMERE (AF GENOMOVERFØRSEL)

Dolutegravir

(50 mg

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Elbasvir

AUC 0,98 (0,93; 1,04)

0,97 (0,89; 1,05)

0,98 (0,93; 1,03)

↔ Grazoprevir

AUC 0,81 (0,67; 0,97)

0,64 (0,44; 0,93)

0,86 (0,79; 0,93)

↔ Dolutegravir

AUC 1,16 (1,00; 1,34)

1,22 (1,05; 1,40)

1,14 (0,95; 1,36)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Raltegravir

(400 mg

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg enkeltdosis)

↔ Elbasvir

AUC 0,81 (0,57; 1,17)

0,89 (0,61; 1,29)

0,80 (0,55; 1,16)

↔ Raltegravir

AUC 1,02 (0,81; 1,27)

1,09 (0,83; 1,44)

0,99 (0,80; 1,22)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

(400 mg to gange

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Grazoprevir

AUC 0,89 (0,72; 1,09)

0,85 (0,62; 1,16)

0,90 (0,82; 0,99)

↔ Raltegravir

AUC 1,43 (0,89; 2,30)

1,46 (0,78; 2,73)

1,47 (1,08; 2,00)

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: ANDRE

Elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (fastdosiskombination)

elvitegravir (150 mg en

gang dagligt)/cobicistat

(150 mg en gang

dagligt)/emtricitabin

(200 mg en gang

dagligt)/tenofovir

disoproxilfumarat

(300 mg en gang

dagligt)/elbasvir (50 mg

en gang dagligt)/

grazoprevir (100 mg en

gang dagligt)

↑ Elbasvir

AUC 2,18 (2,02; 2,35)

1,91 (1,77; 2,05)

2,38 (2,19; 2,60)

(CYP3A- og OATP1B-hæmning)

↑ Grazoprevir

AUC 5,36 (4,48; 6,43)

4,59 (3,70; 5,69)

2,78 (2,48; 3,11)

(CYP3A- og OATP1B-hæmning)

↔ Elvitegravir

AUC 1,10 (1,00; 1,21)

1,02 (0,93; 1,11)

1,31 (1,11; 1,55)

↔ Cobicistat

AUC 1,49 (1,42; 1,57)

1,39 (1,29; 1,50)

↔ Emtricitabin

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

0,96 (0,90; 1,02)

1,19 (1,13; 1,25)

↔ Tenofovir

AUC 1,18 (1,13; 1,24)

1,25 (1,14; 1,37)

1,20 (1,15; 1,26)

Administration sammen med

ZEPATIER er kontraindiceret.

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMERE

Atorvastatin

(20 mg

enkeltdosis)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↑ Atorvastatin

AUC 3,00 (2,42; 3,72)

5,66 (3,39; 9,45)

(primært på grund af intestinal BCRP-

hæmning)

↔ Grazoprevir

AUC 1,26 (0,97; 1,64)

1,26 (0,83; 1,90)

1,11 (1,00; 1,23)

Atorvastatin-dosis må ikke overstige

20 mg dagligt ved administration

sammen med ZEPATIER.

(10 mg

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↑ Atorvastatin

AUC 1,94 (1,63; 2,33)

4,34 (3,10; 6,07)

0,21 (0,17; 0,26)

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

Rosuvastatin

(10 mg

enkeltdosis)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↑ Rosuvastatin

AUC 1,59 (1,33; 1,89)

4,25 (3,25; 5,56)

0,80 (0,70; 0,91)

(intestinal BCRP-hæmning)

↔ Grazoprevir

AUC 1,16 (0,94; 1,44)

1,13 (0,77; 1,65)

0,93 (0,84; 1,03)

Rosuvastatin-dosis må ikke overstige

10 mg dagligt ved administration

sammen med ZEPATIER.

(10 mg

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↑ Rosuvastatin

AUC 2,26 (1,89; 2,69)

5,49 (4,29; 7,04)

0,98 (0,84; 1,13)

(intestinal BCRP-hæmning)

↔ Elbasvir

AUC 1,09 (0,98; 1,21)

1,11 (0,99; 1,26)

0,96 (0,86; 1,08)

↔ Grazoprevir

AUC 1,01 (0,79; 1,28)

0,97 (0,63; 1,50)

0,95 (0,87; 1,04)

Fluvastatin

Lovastatin

Simvastatin

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↑ Fluvastatin

(primært på grund af intestinal BCRP-

hæmning)

↑ Lovastatin

(CYP3A-hæmning)

↑ Simvastatin

(primært på grund af intestinal BCRP-

hæmning og CYP3A-hæmning)

Fluvastatin-, lovastatin- eller

simvastatin-dosis må ikke overstige

20 mg dagligt ved administration

sammen med ZEPATIER.

Pitavastatin

(1 mg

enkeltdosis)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Pitavastatin

AUC 1,11 (0,91; 1,34)

1,27 (1,07; 1,52)

↔ Grazoprevir

AUC 0,81 (0,70; 0,95)

0,72 (0,57; 0,92)

0,91 (0,82; 1,01)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

Pravastatin

(40 mg

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Pravastatin

AUC 1,33 (1,09; 1,64)

1,28 (1,05; 1,55)

↔ Elbasvir

AUC 0,98 (0,93; 1,02)

0,97 (0,89; 1,05)

0,97 (0,92; 1,02)

↔ Grazoprevir

AUC 1,24 (1,00; 1,53)

1,42 (1,00; 2,03)

1,07 (0,99; 1,16)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

(400 mg

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Elbasvir

AUC 1,98 (1,84; 2,13)

1,95 (1,84; 2,07)

2,21 (1,98; 2,47)

↑ Grazoprevir

AUC 15,21 (12,83; 18,04)

17,00 (12,94; 22,34)

3,39 (2,82; 4,09)

(dels på grund af OATP1B- og CYP3A-

hæmning)

↔ Ciclosporin

AUC 0,96 (0,90; 1,02)

0,90 (0,85; 0,97)

1,00 (0,92; 1,08)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

Mycophenolatmofetil

(1.000 mg

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Elbasvir

AUC 1,07 (1,00; 1,14)

1,07 (0,98; 1,16)

1,05 (0,97; 1,14)

↔ Grazoprevir

AUC 0,74 (0,60; 0,92)

0,58 (0,42; 0,82)

0,97 (0,89; 1,06)

↔ Mycophenolsyre

AUC 0,95 (0,87; 1,03)

0,85 (0,67; 1,07)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

Prednison

(40 mg enkeltdosis)/

elbasvir (50 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Elbasvir

AUC 1,17 (1,11; 1,24)

1,25 (1,16; 1,35)

1,04 (0,97; 1,12)

↔ Grazoprevir

AUC 1,09 (0,95; 1,25)

1,34 (1,10; 1,62)

0,93 (0,87; 1,00)

↔ Prednison

AUC 1,08 (1,00; 1,17)

1,05 (1,00; 1,10)

↔ Prednisolon

AUC 1,08 (1,01; 1,16)

1,04 (0,99; 1,09)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Tacrolimus

(2 mg enkeltdosis)/

elbasvir (50 mg en gang

dagligt)/ grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ Elbasvir

AUC 0,97 (0,90; 1,06)

0,99 (0,88; 1,10)

0,92 (0,83; 1,02)

↔ Grazoprevir

AUC 1,12 (0,97; 1,30)

1,07 (0,83; 1,37)

0,94 (0,87; 1,02)

↑ Tacrolimus

AUC 1,43 (1,24; 1,64)

0,60 (0,52; 0,69)

1,70 (1,49; 1,94)

(CYP3A-hæmning)

Efter initiering af samtidig

administration anbefales hyppig

monitorering af tacrolimus-

koncentrationen i fuldblod, for

ændringer i nyrefunktionen og for

tacrolimus-associerede bivirkninger.

Tæt monitorering og potentiel

dosisjustering af tacrolimus kan være

nødvendig under behandlingen, da

tacrolimusniveauerne kan falde

relateret til clearance af HCV.

KINASEHÆMMER

Sunitinib

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↑ sunitinib

(muligvis på grund af intestinal BCRP-

hæmning)

Administration af ZEPATIER

sammen med sunitinib kan øge

koncentrationen af sunitinib, hvilket

fører til en øget risiko for sunitinib-

associerede bivirkninger. Skal

anvendes med forsigtighed.

Dosisjustering af sunitinib kan være

nødvendig.

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

OPIOID-SUBSTITUTIONSBEHANDLING

Buprenorphin/naloxon

(8 mg/2 mg

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg enkeltdosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,22 (0,98; 1,52)

1,13 (0,87; 1,46)

1,22 (0,99; 1,51)

↔ Buprenorphin

AUC 0,98 (0,89; 1,08)

0,94 (0,82; 1,08)

0,98 (0,88; 1,09)

↔ Naloxon

AUC 0,88 (0,76; 1,02)

0,85 (0,66; 1,09)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

(8-24 mg/2-6 mg en

gang dagligt)/

grazoprevir (200 mg en

gang dagligt

↔ Grazoprevir

AUC 0,80 (0,53; 1,22)

0,76 (0,40; 1,44)

0,69 (0,54; 0,88)

↔ Buprenorphin

AUC 0,98 (0,81; 1,19)

0,90 (0,76; 1,07)

Methadon

(20-120 mg en gang

dagligt)/elbasvir (50 mg

en gang dagligt)

↔ R-methadon

AUC 1,03 (0,92; 1,15)

1,07 (0,95; 1,20)

1,10 (0,96; 1,26)

↔ S-methadon

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

1,09 (0,95; 1,25)

1,20 (0,98; 1,47)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

(20-150 mg en gang

dagligt)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ R-methadon

AUC 1,09 (1,02; 1,17)

1,03 (0,96; 1,11)

↔ S-methadon

AUC 1,23 (1,12; 1,35)

1,15 (1,07; 1,25)

ORALE KONTRACEPTIVA

Ethinylestradiol (EE)/Levonorgestrel (LNG)

(0,03 mg EE/0,15 mg

LNG som

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg en gang dagligt)

↔ EE

AUC 1,01 (0,97; 1,05)

1,10 (1,05; 1,16)

↔ LNG

AUC 1,14 (1,04; 1,24)

1,02 (0,95; 1,08)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

(0,03 mg EE/0,15 mg

LNG som

enkeltdosis)/grazoprevir

(200 mg en gang

dagligt)

↔ EE

AUC 1,10 (1,05; 1,14)

1,05 (0,98; 1,12)

↔ LNG

AUC 1,23 (1,15; 1,32)

0,93 (0,84; 1,03)

Lægemiddel i henhold

til terapeutiske

områder

Virkning på lægemiddelniveauer.

Gennemsnitsratio (90% konfidensinterval)

for AUC, C

max,

C

12

eller C

24

(sandsynlig interaktionsmekanisme)

Anbefalinger vedrørende

administration sammen med

ZEPATIER

PHOSPHATBINDERE

Calciumacetat

(2.668 mg

enkeltdosis)/elbasvir

(50 mg enkeltdosis)/

grazoprevir (100 mg

enkeltdosis)

↔ Elbasvir

AUC 0,92 (0,75; 1,14)

0,86 (0,71; 1,04)

0,87 (0,70; 1,09)

↔ Grazoprevir

AUC 0,79 (0,68; 0,91)

0,57 (0,40; 0,83)

0,77 (0,61; 0,99)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Sevelamercarbonat

(2.400 mg enkeltdosis)/

elbasvir (50 mg

enkeltdosis)/grazoprevir

(100 mg enkeltdosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,13 (0,94; 1,37)

1,07 (0,88; 1,29)

1,22 (1,02; 1,45)

↔ Grazoprevir

AUC 0,82 (0,68; 0,99)

0,53 (0,37; 0,76)

0,84 (0,71; 0,99)

SEDATIVA

Midazolam

(2 mg enkeltdosis)/

grazoprevir (200 mg en

gang dagligt)

↔ Midazolam

AUC 1,34 (1,29; 1,39)

1,15 (1,01; 1,31)

Dosisjustering er ikke nødvendig.

STIMULANTIA

Modafinil

Interaktion er ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A- eller P-gp-induktion)

Samtidig administration er

kontraindiceret.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Hvis ZEPATIER administereres sammen med ribavirin gælder informationen for ribavirin med

hensyn til kontraception, graviditetstest, graviditet, amning og fertilitet også for dette

kombinationsregime (se produktresuméet for det lægemiddel, der administreres sammen med

ZEPATIER, for yderligere oplysninger).

Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder

Når ZEPATIER anvendes i kombination med ribavirin, skal kvinder i den fertile alder eller deres

mandlige partner anvende sikker kontraception under behandlingen og i en periode efter ophørt

behandling.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier fra anvendelse af ZEPATIER til gravide

kvinder. Dyrestudier indikerer ingen skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet.

Eftersom reproduktionsstudier hos dyr ikke altid er prædiktive for human respons, må ZEPATIER kun

anvendes, hvis den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om elbasvir eller grazoprevir eller deres metabolitter udskilles i human mælk. De

tilgængelige farmakokinetiske data fra dyrestudier viser, at elbasvir og grazoprevir udskilles i mælk.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med ZEPATIER skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om elbasvirs og grazoprevirs indvirkning på human fertilitet. Dyrestudier

indikerer ingen skadelige virkninger af elbasvir eller grazoprevir på fertilitet ved eksponering for

elbasvir og grazoprevir, der var højere end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske

dosis (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Det er ikke sandsynligt, at ZEPATIER (administreret som monoterapi eller i kombination med

ribavirin) påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne skal informeres om,

at der er rapporteret om træthed ved behandling med ZEPATIER (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

ZEPATIERs sikkerhed blev vurderet på basis af 3 placebokontrollerede studier og 7 ikke-

kontrollerede kliniske fase II- og III-studier hos cirka 2.000 forsøgspersoner med kronisk hepatitis C-

infektion med kompenseret leversygdom (med eller uden cirrose).

I kliniske studier var de hyppigst rapporterede bivirkninger (hos flere end 10%) træthed og hovedpine.

Under 1% af forsøgspersonerne, der fik ZEPATIER med eller uden ribavirin, havde alvorlige

bivirkninger (abdominalsmerter, transitorisk cerebral iskæmi og anæmi). Under 1% af

forsøgspersonerne, der fik ZEPATIER med eller uden ribavirin, seponerede behandlingen permanent

som følge af bivirkninger. Hyppigheden af alvorlige bivirkninger og seponering som følge af

bivirkninger hos forsøgspersoner med kompenseret cirrose var sammenlignelig med hyppigheden hos

forsøgspersoner uden cirrose.

Når elbasvir/grazoprevir blev givet i kombination med ribavirin, var de hyppigst rapporterede

bivirkninger i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for ribavirin.

Bivirkningstabel

Følgende bivirkninger blev identificeret hos patienter, der har taget ZEPATIER uden ribavirin i

12 uger. Bivirkningerne er anført nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheder er

defineret på følgende måde: Meget almindelig (≥ 1/10), Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), Ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) eller Meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 3: Bivirkninger, som blev identificeret med ZEPATIER*

Hyppighed

Bivirkning

Metabolisme og ernæring:

Almindelig

Appetitløshed

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig

Insomni, angst, depression

Nervesystemet:

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig

Kvalme, diarré, obstipation, øvre adominalsmerter,

abdominalsmerter, mundtørhed, opkastning

Hud og subkutane væv:

Almindelig

Pruritus, alopeci

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Almindelig

Artralgi, myalgi

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig

Træthed

Almindelig

Asteni, irritabilitet

Baseret på puljede data fra patienter, der fik ZEPATIER i 12 uger uden ribavirin

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormale laboratorieværdier

Ændringer i udvalgte laboratorieparametre er beskrevet i tabel 4.

Tabel 4: Udvalgte unormale laboratorieværdier, der er opstået under behandlingen

Laboratorieparametre

ZEPATIER

*

N = 834

n (%)

ALAT (IE/l)

5,1-10,0 × ULN

(grad 3)

6 (0,7%)

>10,0 × ULN (grad 4)

6 (0,7%)

Total bilirubin (mg/dl)

2,6-5,0 × ULN (grad 3)

3 (0,4%)

>5,0 × ULN (grad 4)

Baseret på puljede data fra patienter, der fik ZEPATIER i 12 uger uden ribavirin

ULN: Øvre normalgrænse i henhold til testlaboratoriet.

Sene ALAT-forhøjelser i serum

Uanset behandlingsvarighed oplevede <1% (13/1.690) af forsøgspersonerne forhøjet ALAT fra et

normalt niveau til et niveau på mere end 5 gange ULN, som regel i eller efter behandlingsuge 8

(gennemsnitlig tid til indtræden 10 uger, interval 6-12 uger) i kliniske studier med ZEPATIER med

eller uden ribavirin. Disse sene ALAT-forhøjelser var typisk asymptomatiske. De fleste sent forhøjede

ALAT-niveauer faldt igen med fortsat behandling med ZEPATIER eller efter behandlingsophør (se

pkt. 4.4). Hyppigheden af sene ALAT-forhøjelser var større hos forsøgspersoner med en højere

plasmakoncentration af grazoprevir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2). Incidensen af sene ALAT-forhøjelser blev

ikke påvirket af behandlingsvarigheden. Cirrose var ikke en risikofaktor for sene ALAT-forhøjelser.

Mindre end 1% af forsøgspersonerne, som blev behandlet med ZEPATIER med eller uden ribavirin,

oplevede ALAT-forhøjelser >2,5-5 gange ULN i løbet af behandlingen. Der var ingen, der seponerede

behandlingen som følge af disse ALAT-forhøjelser.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med overdosering af ZEPATIER hos mennesker. Den højeste dosis af

elbasvir var 200 mg en gang dagligt i 10 dage og en enkeltdosis på 800 mg. Den højeste dosis af

grazoprevir var 1.000 mg en gang dagligt i 10 dage og en enkeltdosis på 1.600 mg. I disse studier med

raske frivillige var bivirkningerne sammenlignelige med de bivirkninger, der blev rapporteret i

placebogrupperne, med hensyn til hyppighed og sværhedsgrad.

I tilfælde af overdosering anbefales det at overvåge patienten for symptomer på bivirkninger og

iværksætte behandling af eventuelle symptomer.

Hæmodialyse fjerner ikke elbasvir eller grazoprevir. Det forventes ikke, at elbasvir og grazoprevir kan

fjernes ved peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, direkte virkende antivirale

midler, antivirale midler til behandling af HCV-infektioner, ATC-kode: J05AP54.

Virkningsmekanisme

ZEPATIER kombinerer to direkte virkende antivirale midler med forskellige virkningsmekanismer og

ikke-overlappende resistensprofiler, der er målrettet HCV i flere faser af den virale livscyklus.

Elbasvir hæmmer HCV-NS5A, som er afgørende for viral RNA-replikation og samling af virioner.

Grazoprevir hæmmer HCV-NS3/4A-protease, der er nødvendig for proteolytisk spaltning af det HCV-

kodede polyprotein (til modne former af proteinerne NS3, NS4A, NS4B, NS5A og NS5B), og som er

afgørende for viral replikation. I en biokemisk analyse hæmmede grazoprevir den proteolytiske

aktivitet af de rekombinante NS3/4A-proteaseenzymer fra HCV-genotype 1a, 1b, 3 og 4a med IC50-

værdier i intervallet 4 til 690 pM.

Antiviral aktivitet

EC50-værdierne for elbasvir og grazoprevir mod replikoner i fuld længde eller kimære replikoner, der

koder NS5A- eller NS3-sekvenser fra referencesekvenser og kliniske isolater, er vist i tabel 5.

Tabel 5: Elbasvirs og grazoprevirs aktivitet i GT1a-, GT1b- og GT4-referencesekvenser og

kliniske isolater i replikon-celler

Elbasvir

Grazoprevir

Reference

EC

50

nM

GT1a (H77)

0,004

GT1b (con 1)

0,003

GT4 (ED43)

0,0003

Kliniske isolater

Median EC

50

(interval) nM

GT1a

0,005 (0,003 – 0,009)

0,8 (0,4 – 5,1)

GT1b

0,009 (0,005 – 0,01)

0,3 (0,2 – 5,9)

0,0007 (0,0002 – 34)

0,2 (0,11 – 0,33)

Antal testede isolater: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9

Resistens

I cellekultur

I cellekultur er der blevet fundet HCV-replikoner med nedsat følsomhed for elbasvir og grazoprevir

for genotype 1a, 1b og 4.

Elbasvir: I HCV-genotype 1a-replikoner reducerede enkeltsubstitutionerne Q30D/E/H/R, L31M/V og

Y93C/H/N i NS5A elbasvirs antivirale aktivitet 6 til 2.000 gange. I genotype 1b-replikoner reducerede

enkeltsubstitutionerne L31F og Y93H i NS5A elbasvirs antivirale aktivitet 17 gange. I genotype 4-

replikoner reducerede enkeltsubstitutionerne L30S, M31V og Y93H i NS5A elbasvirs antivirale

aktivitet 3 til 23 gange. I HCV-genotype 1a-, 1b- og 4-replikoner reducerede kombinationer af

elbasvir-resistens-associerede substitutioner generelt elbasvirs antivirale aktivitet yderligere.

Grazoprevir: I HCV-genotype 1a-replikoner reducerede enkeltsubstitutionerne D168A/E/G/S/V i NS3

grazoprevirs antivirale aktivitet 2 til 81 gange. I genotype 1b-replikoner reducerede

enkeltsubstitutionerne F43S, A156S/T/V og D168A/G/V i NS3 grazoprevirs antivirale aktivitet 3 til

375 gange. I genotype 4-replikoner reducerede enkeltsubstitutionerne D168A/V i NS3 grazoprevirs

antivirale aktivitet 110 til 320 gange. I HCV-genotype 1a-, 1b- eller 4-replikoner reducerede

kombinationer af grazoprevir-resistens-associerede substitutioner generelt grazoprevirs antivirale

aktivitet yderligere.

I kliniske studier

I en puljet analyse af forsøgspersoner, som blev behandlet med regimer indeholdende

elbasvir/grazoprevir eller elbasvir + grazoprevir med eller uden ribavirin i kliniske fase II- og III-

studier, blev der udført resistensanalyser hos 50 forsøgspersoner, som oplevede virologisk svigt, og

som havde tilgængelige sekvensdata (6 med virologisk svigt under behandlingen, 44 med recidiv efter

behandlingen).

Behandlingsrelaterede substitutioner, som blev observeret i viruspopulationer hos disse

forsøgspersoner, er vist i tabel 6 på basis af genotype. Behandlingsrelaterede substitutioner blev

detekteret i targets for begge HCV-lægemidler hos 23/37 (62%) forsøgspersoner med genotype 1a, 1/8

(13%) forsøgspersoner med genotype 1b og 2/5 (40%) forsøgspersoner med genotype 4.

Tabel 6: Aminosyresubstitutioner, der opstod under behandlingen, i den puljede analyse af

ZEPATIER med og uden ribavirin i kliniske fase II- og III-studier

Mål

Opståede

aminosyresubstitutioner

Genotype 1a

N = 37

% (n)

Genotype 1b

N = 8

% (n)

Genotype 4

N = 5

% (n)

NS5A

Enhver af følgende NS5A-

substitutioner: M/L28A/G/T/S*

Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V,

H/P58D, Y93H/N/S

81% (30)

88% (7)

100% (5)

M/L28A/G/T/S

19% (7)

13% (1)

60% (3)

Q30H/K/Y

14% (5)

Q30R

46% (17)

L/M31M/F/I/V

11% (4)

25% (2)

40% (2)

H/P58D

5% (3)

20% (1)

Y93H/N/S

14% (5)

63% (5)

20% (1)

Enhver af følgende NS3-

substitutioner: V36L/M, Y56F/H,

V107I, R155I/K, A156G/M/T/V,

V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y,

V170I

78% (29)

25% (2)

40% (2)

V36L/M

11% (4)

Y56F/H

14% (5)

13% (1)

V107I

3% (1)

13% (1)

R155I/K

5% (2)

A156T

27% (10)

13% (1)

20% (1)

A156G/V/M

8% (3)

60% (3)

V158A

5% (2)

D168A

35% (13)

20% (1)

D168C/E/G/N/V/Y

14% (5)

20% (1)

V170I

20% (1)

*Referencesekvenser for NS5A ved aminosyreposition 28 er: M (genotype 1a) og L (genotype 1b og genotype 4a og 4d).

Referencesekvenser for NS5A ved aminosyreposition 31 er: L (genotype 1a og genotype 1b) og M (genotype 4a og 4d).

Referencesekvenser for NS5A ved aminosyreposition 58 er: H (genotype 1a) og P (genotype 1b og genotype 4a og 4d).

Krydsresistens

Elbasvir er aktivt in vitro mod genotype 1a NS5A-substitutionerne M28V og Q30L, genotype 1b-

substitutionerne L28M/V, R30Q, L31V og Y93C og genotype 4-substitutionen M31V, der giver

resistens over for andre NS5A-hæmmere. Andre NS5A-substitutioner, der giver resistens over for

NS5A-hæmmere, kan generelt også give resistens over for elbasvir. NS5A-substitutioner, der giver

resistens over for elbasvir, kan reducere den antivirale aktivitet af andre NS5A-hæmmere.

Grazoprevir er aktivt in vitro mod følgende genotype 1a NS3-substitutioner, der giver resistens over

for andre NS3/4A-proteasehæmmere: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R,

V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S og I170T/V. Grazoprevir er aktivt in vitro

mod følgende genotype 1b NS3-substitutioner, der giver resistens over for andre NS3/4A-

proteasehæmmere: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I,

S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S og V170A/I/T. Nogle NS3-substitutioner ved

position A156 og position D168 giver reduceret antiviral aktivitet over for grazoprevir og over for

andre NS3/4A-proteasehæmmere.

Substitutioner, der er associeret med resistens over for NS5B-hæmmere, påvirker ikke elbasvirs eller

grazoprevirs aktivitet.

Persistens af resistens-associerede substitutioner

Persistensen af behandlingsrelaterede elbasvir- og grazoprevir-aminosyresubstitutioner i henholdsvis

NS5A og NS3 blev vurderet ved hjælp af populationssekventering (eller Sanger-sekventering) i fase

II- og III-studier hos genotype 1-inficerede forsøgspersoner, hvis virus havde behandlingsrelateret

resistens-associeret substitution i target for henholdsvis elbasvir og grazoprevir, og som havde

tilgængelige data til og med mindst 24 uger efter behandlingen.

Viruspopulationer med behandlingsrelaterede NS5A-resistens-associerede substitutioner var generelt

mere persistente end NS3-resistens-associerede substitutioner. Blandt genotype 1a-inficerede

forsøgspersoner var NS5A-resistens-associerede substitutioner persistente med detekterbare niveauer

ved opfølgningsuge 12 hos 95% (35/37) af forsøgspersonerne og hos 100% (9/9) af forsøgspersonerne

med data fra opfølgningsuge 24. Blandt genotype 1b-inficerede forsøgspersoner var NS5A-resistens-

associerede substitutioner persistente med detekterbare niveauer hos 100% (7/7) af forsøgspersonerne

ved opfølgningsuge 12 og hos 100% (3/3) af forsøgspersonerne med data fra opfølgningsuge 24.

Blandt genotype 1a-inficerede forsøgspersoner var NS3-resistens-associerede substitutioner

persistente med detekterbare niveauer ved opfølgningsuge 24 hos 31% (4/13) af forsøgspersonerne.

Blandt genotype 1b-inficerede forsøgspersoner var NS3-resistens-associerede substitutioner

persistente med detekterbare niveauer ved opfølgningsuge 24 hos 50% (1/2) af forsøgspersonerne.

På grund af et begrænset antal genotype 4-inficerede forsøgspersoner med behandlingsrelaterede

NS5A- og NS3-resistens-associerede substitutioner kunne tendenser i persistensen af

behandlingsrelaterede substitutioner ikke klarlægges hos denne genotype.

Den kliniske langtidseffekt ved forekomst af eller persistens hos virus, der har ZEPATIER-resistens-

associerede substitutioner, kendes ikke.

Indvirkning af HCV-polymorfismer ved baseline på behandlingsrespons

I puljede analyser af forsøgspersoner, som opnåede SVR12 (vedvarende virologisk respons (sustained

virologic response, SVR) 12 uger efter behandlingsophør) eller opfyldte kriterierne for virologisk

svigt, blev prævalensen og indvirkningen af NS5A-polymorfismer (inklusive M28T/A,

Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D og Y93C/H/N) og NS3-polymorfismer (substitutioner i position

36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 og 175), der giver mere en 5 gange

reduktion i hhv. elbasvirs og grazoprevirs antivirale aktivitet in vitro, evalueret. Tabel 7 opsummerer

de observerede forskelle i behandlingsrespons hos specifikke patientpopulationer med eller uden

NS5A- eller NS3-polymorfismer ved baseline ud fra behandlingsregime.

Tabel 7: SVR hos GT1a-, GT1b- eller behandlingserfarne GT4-inficerede forsøgspersoner, der

bærer NS5A- eller NS3-polymorfismer ved baseline

SVR12 ud fra behandlingsregime

ZEPATIER, 12 uger

ZEPATIER + RBV, 16 uger

Patient-

population

Forsøgspersoner

uden NS5A-

polymorfismer

ved baseline,

*

% (n/N)

Forsøgspersoner

med NS5A-

polymorfismer

ved baseline,

*

% (n/N)

Forsøgspersoner

uden NS5A-

polymorfismer

ved baseline,

*

% (n/N)

Forsøgspersoner

med NS5A-

polymorfismer

ved baseline,

*

% (n/N)

GT1a

(464/476)

(16/30)

100%

(51/51)

100%

(4/4)

GT1b

(259/260)

(36/39)

Forsøgspersoner

uden NS3-

polymorfismer

ved baseline

% (n/N)

Forsøgspersoner

med NS3-

polymorfismer

ved baseline

% (n/N)

GT4

(behandlings-

erfarne)

(25/29)

100%

(7/7)

*

NS5A-polymorfismer (der giver et tab i potens for elbasvir på >5 gange) inkluderede M28T/A,

Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D og Y93C/H/N

Den samlede prævalens af GT1a-inficerede forsøgspersoner med NS5A-polymorfismer ved baseline i de

puljede analyser var 7% (55/825)

Den samlede prævalens af GT1b-inficerede forsøgspersoner med NS5A-polymorfismer ved baseline i de

puljede analyser var 14% (74/540)

Relevante NS3-polymorfismer var enhver aminosyresubstitution i position 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132,

155, 156, 158, 168, 170 og 175

Den samlede prævalens af GT4-inficerede forsøgspersoner med NS3-polymorfismer ved baseline i de puljede

analyser var 19% (7/36)

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og virkningen af elbasvir/grazoprevir (administreret samtidigt som en

fastdosiskombination; EBR/GZR) eller elbasvir + grazoprevir (administreret samtidigt som

enkeltstoffer; EBR + GZR) blev vurderet i 8 kliniske studier med cirka 2.000 forsøgspersoner (se

tabel 8).

Tabel 8: Studier udført med ZEPATIER

Studie

Population

Studiearme og

behandlingsvarighed

(antal behandlede

forsøgspersoner)

Yderligere oplysninger om

studiet

C-EDGE TN

(dobbeltblindet)

GT 1, 4, 6

TN med eller uden

cirrose

EBR/GZR* i

12 uger (N=316)

Placebo i 12 uger

(N=105)

Placebokontrolleret studie,

hvor forsøgspersonerne blev

randomiseret i forholdet 3:1

til EBR/GZR i 12 uger

(øjeblikkelig

behandlingsgruppe [ITG])

eller placebo i 12 uger

efterfulgt af ikke-blindet

behandling med EBR/GZR i

12 uger (udskudt

behandlingsgruppe (DTG)).

C-EDGE

COINFECTION

(ikke-blindet)

GT 1, 4, 6

TN med eller uden

cirrose

HCV/hiv 1-co-infektion

EBR/GZR i

12 uger (N=218)

C-SURFER

(dobbeltblindet)

GT 1

TN eller TE med eller

uden cirrose

Kronisk nyresygdom

EBR* + GZR* i

12 uger (N=122)

Placebo i 12 uger

(N=113)

Placebokontrolleret studie

med forsøgspersoner med

kronisk nyresygdom (CKD) i

stadium 4 (eGFR 15-

29 ml/min/1,73 m

) eller

stadium 5 (eGFR

<15 ml/min/1,73 m

inklusive forsøgspersoner i

hæmodialyse.

Forsøgspersonerne blev

randomiseret i forholdet 1:1

til en af følgende

behandlingsgrupper: EBR +

GZR i 12 uger (ITG) eller

placebo i 12 uger efterfulgt

af ikke-blindet behandling

med EBR/GZR i 12 uger

(DTG). Derudover fik

11 forsøgspersoner ikke-

blindet EBR + GZR i

12 uger (intensiv

farmakokinetisk arm).

Studie

Population

Studiearme og

behandlingsvarighed

(antal behandlede

forsøgspersoner)

Yderligere oplysninger om

studiet

C-WORTHY

(ikke-blindet)

GT 1, 3

TN med eller uden

cirrose

TE med nul respons med

eller uden cirrose

TN HCV/hiv 1-co-

infektion uden cirrose

EBR* + GZR* i

8, 12 eller 18 uger

(N= hhv. 31, 136

og 63)

EBR* + GZR* +

RBV† i 8, 12 eller

18 uger (N= hhv.

60, 152 og 65)

Flertrinsstudie med flere

behandlingsarme.

Forsøgspersoner med GT 1b-

infektion uden cirrose blev

randomiseret i forholdet 1:1

til EBR + GZR med eller

uden RBV i 8 uger.

TN forsøgspersoner med GT

3-infektion uden cirrose blev

randomiseret til EBR + GZR

med RBV i 12 eller 18 uger.

TN forsøgspersoner med GT

1-infektion med eller uden

cirrose (med eller uden

HCV/hiv 1-co-infektion),

eller som havde nul respons

på peg-IFN + RBV, blev

randomiseret til EBR + GZR

med eller uden RBV i 8, 12

eller 18 uger.

C-SCAPE

(ikke-blindet)

GT 4, 6

TN uden cirrose

EBR* + GZR* i

12 uger (N=14)

EBR* + GZR* +

RBV† i 12 uger

(N=14)

Forsøgspersonerne blev

randomiseret i forholdet 1:1

til studiearmene.

C-EDGE TE

(ikke-blindet)

GT 1, 4, 6

TE med eller uden

cirrose og med eller uden

HCV/hiv 1-co-infektion

EBR/GZR i 12

eller 16 uger (N=

hhv. 105 og 105)

EBR/GZR +

RBV† i 12 eller

16 uger (N= hhv.

104 og 106)

Forsøgspersonerne blev

randomiseret i forholdet

1:1:1:1 til studiearmene.

C-SALVAGE

(ikke-blindet)

GT 1

TE med HCV-

proteasehæmmerregime

med eller uden cirrose

EBR* + GZR* +

RBV† i 12 uger

(N=79)

Forsøgspersoner, som har

haft svigt af tidligere

behandling med boceprevir,

simeprevir eller telaprevir i

kombination med peg-IFN +

RBV, fik EBR + GZR med

RBV i 12 uger.

Studie

Population

Studiearme og

behandlingsvarighed

(antal behandlede

forsøgspersoner)

Yderligere oplysninger om

studiet

C-EDGE

COSTAR

(dobbeltblindet)

GT 1, 4, 6

TN med eller uden

cirrose

Behandling med

opiatagonist

EBR/GZR i

12 uger (N=201)

Placebo i 12 uger

(N=100)

Placebokontrolleret studie,

hvor forsøgspersonerne blev

randomiseret i forholdet 2:1

til EBR/GZR i 12 uger (ITG)

eller placebo i 12 uger

efterfulgt af ikke-blindet

behandling med EBR/GZR i

12 uger (DTG).

Forsøgspersonerne blev ikke

ekskluderet og udtrådte ikke

af studiet på grund af en

positiv urinprøve ved

rusmiddeltestning.

GT = Genotype

TN = Behandlingsnaive

TE = Behandlingserfarne (svigt af tidligere behandling med interferon [IFN] eller peginterferon alfa [peg-

IFN] med eller uden ribavirin (RBV), eller som var intolerante over for tidligere behandling)

*EBR = elbasvir 50 mg, GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = administreret samtidigt som en

fastdosiskombination; EBR + GZR = administreret samtidigt som separate enkeltstoffer

RBV blev administreret med en samlet daglig dosis på 800-1.400 mg på basis af vægt (se pkt. 4.2)

Tidligere behandlingssvigt med boceprevir, telaprevir eller simeprevir i kombination med peg-IFN + RBV

Vedvarende virologisk respons (SVR) var det primære endepunkt i alle studier og blev defineret som

HCV-RNA under den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ: 15 HCV-RNA IE/ml undtagen i C-

WORTHY og C-SCAPE [25 HCV-RNA IE/ml]) 12 uger efter behandlingsophør (SVR12).

Blandt genotype 1b/1 andet-inficerede forsøgspersoner var medianalderen 55 år (22 til 82); 61% var

mænd; 60% var kaukasere; 20% var negroide eller afroamerikanere; 6% var latinamerikanere; 82%

var behandlingsnaive; 18% var behandlingserfarne; gennemsnitligt BMI (body mass index) var

26 kg/m

; 64% havde HCV-RNA over 800.000 IE/ml ved baseline; 22% havde cirrose; 71% havde

ikke-C/C IL28B-alleler (CT- eller TT-genotyper); 18% havde HCV/hiv 1-co-infektion.

Behandlingsresultater for genotype 1b-inficerede forsøgspersoner, som blev behandlet med

elbasvir/grazoprevir i 12 uger, er vist i tabel 9.

Tabel 9: SVR hos genotype 1b

-inficerede forsøgspersoner

Baseline-karakteristika

SVR

EBR med GZR i 12 uger (N = 312)

Samlet SVR

96% (301/312)

Resultat for forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR

Virologisk svigt under behandling

0% (0/312)

Recidiv

1% (4/312)

Andet

2% (7/312)

SVR ud fra cirrosestatus

Uden cirrose

95% (232/243)

Med cirrose

100% (69/69)

Inkluderer fire forsøgspersoner inficeret med andre genotype 1-subtyper end 1a eller 1b.

Inkluderer forsøgspersoner fra C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY og C-

SURFER.

Inkluderer forsøgspersoner med virologisk gennembrud.

Andet inkluderer forsøgspersoner, som afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, manglende opfølgning

eller udtræden af studiet.

Blandt genotype 1a-inficerede forsøgspersoner var medianalderen 54 år (19 til 76); 71% var mænd;

71% var kaukasere; 22% var negroide eller afroamerikanere; 9% var latinamerikanere; 74% var

behandlingsnaive; 26% var behandlingserfarne; gennemsnitligt BMI var 27 kg/m

; 75% havde HCV-

RNA over 800.000 IE/ml ved baseline; 23% havde cirrose; 72% havde ikke-C/C IL28B-alleler (CT-

eller TT-genotyper); 30% havde HCV/hiv 1-co-infektion.

Behandlingsresultater for genotype 1a-inficerede forsøgspersoner, som blev behandlet med

elbasvir/grazoprevir i 12 uger eller elbasvir/grazoprevir med ribavirin i 16 uger, er vist i tabel 10.

Tabel 10: SVR hos genotype 1a-inficerede forsøgspersoner

Baseline-karakteristika

SVR

EBR med GZR

EBR med GZR + RBV

12 uger

16 uger

N=519

N=58

Samlet SVR

93% (483/519)

95% (55/58)

Resultat for forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR

Virologisk svigt under behandling

1% (3/519)

0% (0/58)

Recidiv

4% (23/519)

0% (0/58)

Andet

2% (10/519)

5% (3/58)

SVR ud fra cirrosestatus

Uden cirrose

93% (379/408)

92% (33/36)

Med cirrose

94% (104/111)

100% (22/22)

SVR ud fra forekomst af NS5A-resistens-associerede polymorfismer ved baseline

†, §

Ikke til stede

97% (464/476)

100% (51/51)

Til stede

53% (16/30)

100% (4/4)

SVR ud fra HCV-RNA ved baseline

≤800.000 IE/ml

98% (135/138)

100% (9/9)

>800.000 IE/ml

91% (348/381)

94% (46/49)

Inkluderer forsøgspersoner fra C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY og C-

SURFER.

Inkluderer forsøgspersoner med virologisk gennembrud.

Andet inkluderer forsøgspersoner, som afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, manglende opfølgning

eller udtræden af studiet.

Inkluderer forsøgspersoner med sekventeringsdata ved baseline, og som enten opnåede SVR12 eller opfyldte

kriterierne for virologisk svigt.

GT1a-NS5A-polymorfismer: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D og Y93C/H/N.

Blandt genotype 4-inficerede forsøgspersoner var medianalderen 51 år (28 til 75); 66% var mænd;

88% var kaukasere; 8% var negroide eller afroamerikanere; 11% var latinamerikanere; 77% var

behandlingsnaive; 23% var behandlingserfarne; gennemsnitligt BMI var 25 kg/m

; 56% havde HCV-

RNA over 800.000 IE/ml ved baseline; 22% havde cirrose; 73% havde ikke-C/C IL28B-alleler (CT-

eller TT-genotyper); 40% havde HCV/hiv 1-co-infektion.

Behandlingsresultater for genotype 4-inficerede forsøgspersoner, som blev behandlet med

elbasvir/grazoprevir i 12 uger eller elbasvir/grazoprevir med ribavirin i 16 uger, er vist i tabel 11.

Tabel 11: SVR hos genotype 4-inficerede forsøgspersoner

Baseline-karakteristika

SVR

EBR med GZR

EBR med GZR + RBV

12 uger

16 uger

N=65

N=8

Samlet SVR

94% (61/65)

100% (8/8)

Resultat for forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR

Virologisk svigt under behandling

0% (0/65)

0% (0/8)

Recidiv

3% (2/65)

0% (0/8)

Andet

3% (2/65)

0% (0/8)

SVR ud fra cirrosestatus

Uden cirrose

96% (51/53)

100% (4/4)

Med cirrose

83% (10/12)

100% (4/4)

SVR ud fra HCV-RNA ved baseline

≤800.000 IE/ml

93% (27/29)

100% (3/3)

>800.000 IE/ml

94% (34/36)

100% (5/5)

Inkluderer forsøgspersoner fra C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE og C-SCAPE.

Inkluderer forsøgspersoner med virologisk gennembrud.

Begge forsøgspersoner med recidiv havde HCV-RNA >800.000 IE/ml ved baseline.

Begge forsøgspersoner, som ikke opnåede SVR af andre årsager end virologisk svigt, havde HCV-RNA

≤800.000 IE/ml ved baseline.

Inkluderer 1 forsøgsperson med cirrosestatus “ukendt” i C-SCAPE.

Klinisk studie med forsøgspersoner med fremskreden kronisk nyresygdom med kronisk hepatitis C-

infektion af genotype 1

I C-SURFER-studiet blev samlet SVR opnået hos 94% (115/122) af forsøgspersonerne, som fik EBR

+ GZR i 12 uger.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med ZEPATIER i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af kronisk

hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter administration af elbasvir/grazoprevir til HCV-inficerede forsøgspersoner nås den maksimale

plasmakoncentration for elbasvir med en median T

på 3 timer (3-6 timer); den maksimale

plasmakoncentration for grazoprevir nås med en median T

på 2 timer (30 minutter til 3 timer). For

elbasvir er den absolutte biotilgængelighed estimeret til at være 32%. For grazoprevir lå den absolutte

biotilgængelighed efter enkelt dosis på 200 mg i intervallet 15–27%, og efter flere doser på 200 mg lå

den i intervallet 20–40%.

I forhold til fastende tilstand medførte administration af en enkelt dosis elbasvir/grazoprevir sammen

med et måltid med højt fedtindhold (900 kcal, 500 kcal fra fedt) til raske forsøgspersoner fald i AUC

og C

for elbasvir på hhv. cirka 11% og 15% og stigning i AUC

0-inf

og C

for grazoprevir på

hhv. cirka 1,5 og 2,8 gange. Disse forskelle i eksponeringen for elbasvir og grazoprevir er ikke klinisk

relevante. Derfor kan elbasvir/grazoprevir indtages uden hensyntagen til mad.

Farmakokinetikken for elbasvir er sammenlignelig hos raske forsøgspersoner og HCV-inficerede

forsøgspersoner. Orale eksponeringer for grazoprevir er cirka 2 gange højere hos HCV-inficerede

forsøgspersoner sammenlignet med raske forsøgspersoner. På basis af farmakokinetiske

populationsanalyser hos HCV-inficerede forsøgspersoner uden cirrose var den geometrisk

gennemsnitlige steady state AUC

0-24

og C

for elbasvir ved 50 mg hhv. 2.180 nMt og 137 nM, og

den geometriske gennemsnitlige steady state AUC

0-24

og C

for grazoprevir ved 100 mg var hhv.

1.860 nMt og 220 nM. Efter administration af elbasvir/grazoprevir en gang dagligt til HCV-inficerede

forsøgspersoner blev steady state for elbasvir og grazoprevir opnået inden for cirka 6 dage.

Fordeling

Elbasvir og grazoprevir har en høj bindingsgrad (hhv. >99,9% og 98,8%) til humane plasmaproteiner.

Både elbasvir og grazoprevir bindes til humant serum-albumin og surt

1-glykoprotein.

Plasmaproteinbindingen er ikke nævneværdigt ændret hos patienter med nedsat nyre- eller

leverfunktion.

Elimination

Den geometriske gennemsnitlige tilsyneladende terminale halveringstid (geometrisk gennemsnitlig

variationskoefficient i %) hos HCV-inficerede forsøgspersoner er cirka 24 (24%) timer ved 50 mg

elbasvir og cirka 31 (34%) timer ved 100 mg grazoprevir.

Biotransformation

Elbasvir og grazoprevir elimineres delvist ved oxidativ metabolisering, hovedsageligt via CYP3A. Der

blev hverken påvist cirkulerende metabolitter af elbasvir eller af grazoprevir i humant plasma.

Udskillelse

Den primære eliminationsvej for elbasvir og grazoprevir er via fæces med størstedelen (>90%) af den

radioaktive dosis genfundet i fæces sammenlignet med <1% i urin.

Linearitet/non-linearitet

Elbasvirs farmakokinetik var nogenlunde dosisproportional inden for et interval på 5-100 mg en gang

dagligt. Grazoprevirs farmakokinetik steg mere end dosisproportionalt inden for et interval på 10-

800 mg en gang dagligt hos HCV-inficerede forsøgspersoner.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Hos forsøgspersoner uden HCV-infektion med svært nedsat nyrefunktion (eGFR

<30 ml/min/1,73 m

), som ikke var i dialyse, steg AUC-værdierne for elbasvir og grazoprevir med

hhv. 86% og 65% i forhold til forsøgspersoner uden HCV-infektion med normal nyrefunktion (eGFR

>80 ml/min/1,73 m

). Hos forsøgspersoner uden HCV-infektion med dialyseafhængig svært nedsat

nyrefunktion var AUC-værdierne for elbasvir og grazoprevir uændrede i forhold til forsøgspersoner

med normal nyrefunktion. Koncentrationen af elbasvir var ikke kvantificerbar i dialysatprøver. Mindre

end 0,5% af grazoprevir blev genfundet i dialysat i løbet af en 4-timers dialysesession.

I en farmakokinetisk populationsanalyse af patienter med HCV-infektion var AUC for elbasvir og

grazoprevir hhv. 25% og 10% højere hos dialyseafhængige patienter og hhv. 46% og 40% højere hos

ikke-dialyseafhængige patienter med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med AUC for elbasvir

og grazoprevir hos patienter uden svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Hos forsøgspersoner uden HCV-infektion med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A [CP-A], score

på 5-6) var AUC

0-inf

for elbasvir 40% lavere og steady state AUC

0-24

for grazoprevir 70% højere

sammenlignet med tilsvarende raske forsøgspersoner.

Hos forsøgspersoner uden HCV-infektion med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B [CP-B],

score på 7-9) og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C [CP-C], score på 10-15) var AUC for

elbasvir hhv. 28% og 12% lavere, hvorimod steady state AUC

0-24

for grazoprevir var hhv. 5 gange og

12 gange højere sammenlignet med tilsvarende raske forsøgspersoner (se pkt. 4.2 og 4.3).

Farmakokinetiske populationsanalyser af patienter med HCV-infektion i fase II- og III-studier viste, at

steady state AUC

0-24

for grazoprevir var cirka 65% højere hos patienter med HCV-infektion med

kompenseret cirrose (alle med CP-A) sammenlignet med patienter med HCV-infektion uden cirrose,

mens steady state AUC for elbasvir var sammenlignelige (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken for elbasvir/grazoprevir hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke klarlagt (se

pkt. 4.2).

Ældre

I farmakokinetiske populationsanalyser estimeres AUC for elbasvir og grazoprevir at være hhv. 16%

og 45% højere hos forsøgspersoner ≥65 år sammenlignet med forsøgspersoner under 65 år. Disse

ændringer er ikke klinisk relevante, og dosisjustering af elbasvir/grazoprevir på basis af alder

anbefales derfor ikke (se pkt. 4.2 og 4.4).

Køn

I farmakokinetiske populationsanalyser estimeres AUC for elbasvir og grazoprevir at være hhv. 50%

og 30% højere hos kvinder sammenlignet med mænd. Disse ændringer er ikke klinisk relevante, og

dosisjustering af elbasvir/grazoprevir på basis af køn anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

Vægt/BMI

I farmakokinetiske populationsanalyser var der ingen indvirkning af vægt på elbasvirs farmakokinetik.

AUC for grazoprevir estimeres at være 15% højere hos en forsøgsperson, der vejer 53 kg, i forhold til

en forsøgsperson, der vejer 77 kg. Denne ændring for grazoprevir er ikke klinisk relevant.

Dosisjustering af elbasvir/grazoprevir på basis af vægt/BMI anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

Race/etnisk oprindelse

I farmakokinetiske populationsanalyser estimeres AUC for elbasvir og grazoprevir at være hhv. 15%

og 50% højere for asiater sammenlignet med kaukasere. Populationsfarmakokinetiske estimater for

eksponeringen for elbasvir og grazoprevir var sammenlignelige mellem kaukasere og

negroide/afroamerikanere. Disse ændringer er ikke klinisk relevante, og dosisjustering af

elbasvir/grazoprevir på basis af race/etnisk oprindelse anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet samt reproduktions- og

udviklingstoksicitet med elbasvir eller grazoprevir. I prækliniske studier blev der kun iagttaget

virkninger ved doser, der anses for at overstige den maksimale humane eksponering i væsentlig grad.

Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe klinisk relevans. Der er ikke udført

karcinogenicitetsstudier med elbasvir og grazoprevir.

Embryo-føtal og postnatal udvikling

Elbasvir

Elbasvir blev givet til rotter og kaniner uden at fremkalde en negativ virkning på embryo-føtal eller

postnatal udvikling ved de højeste testede doser (for rotter og kaniner hhv. cirka 9 og 17 gange over

eksponeringen hos mennesker). Det er vist, at elbasvir passerer placenta hos rotter og kaniner. Elbasvir

blev udskilt i mælken hos diegivende rotter i koncentrationer, der var 4 gange højere end de maternelle

plasmakoncentrationer.

Grazoprevir

Grazoprevir blev givet til rotter og kaniner uden at fremkalde en negativ virkning på embryo-føtal

eller postnatal udvikling ved de højeste testede doser (for rotter og kaniner hhv. cirka 79 og 39 gange

over eksponeringen hos mennesker). Det er vist, at grazoprevir passerer placenta hos rotter og kaniner.

Grazoprevir blev udskilt i mælken hos diegivende rotter i koncentrationer, der var lavere end de

maternelle plasmakoncentrationer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Natriumlaurilsulfat

E-vitamin, polyethylenglycolsuccinat

Copovidon

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

Natriumchlorid

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titandioxid

Triacetin

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

Carnaubavoks

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel. Opbevares i den

originale pakning indtil brug for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Tabletterne er pakket i en æske, der indeholder 2 blisteromslag af karton. Der er 2 x 7 stk.

aluminiumblisterkort i hvert blisteromslag, hvilket giver i alt 28 tabletter.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1119/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. juli 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/377766/2016

EMEA/H/C/004126

EPAR – sammendrag for offentligheden

Zepatier

elbasvir/grazoprevir

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Zepatier. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Zepatier bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Zepatier, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Zepatier, og hvad anvendes det til?

Zepatier er et lægemiddel mod virus (et antiviralt lægemiddel), og det anvendes til behandling af

voksne med kronisk hepatitis C, der er en smitsom leversygdom, som forårsages af hepatitis C-virus.

Zepatier indeholder de aktive stoffer elbasvir og grazoprevir.

Hvordan anvendes Zepatier?

Zepatier udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med

erfaring i behandling af patienter med kronisk hepatitis C.

Der findes forskellige varianter af hepatitis C-virusset (kaldet genotyper). Zepatier anbefales til brug

hos patienter, der er smittet med hepatitis C-virus genotype 1a, 1b og 4, og som har eller ikke har

kompenseret levercirrose (ardannelse på leveren, men hvor leveren stadig fungerer tilstrækkeligt).

Zepatier fås som tabletter, der indeholder 50 mg elbasvir og 100 mg grazoprevir. Den anbefalede dosis

er én tablet dagligt i 12 uger. I nogle tilfælde kan behandlingen vare længere, og Zepatier kan

anvendes sammen med et andet lægemiddel, der hedder ribavirin. De nærmere oplysninger fremgår af

produktresuméet, der ligeledes er en del af denne EPAR.

Zepatier

EMA/377766/2016

Side 2/3

Hvordan virker Zepatier?

De aktive stoffer i Zepatier, elbasvir og grazoprevir, blokerer to proteiner, som hepatitis C-virusset

behøver for at formere sig. Elbasvir blokerer et protein, der hedder "NS5A", mens grazoprevir blokerer

et enzym, der hedder "NS3/4A-protease". Ved at blokere disse proteiner forhindrer Zepatier

hepatitis C-virusset i at formere sig og inficere nye celler.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Zepatier?

Zepatier med eller uden ribavirin er undersøgt i otte hovedundersøgelser med ca. 2 000 patienter, der

er inficeret med hepatitis C-virus af forskellige genotyper, og hvis lever fungerer normalt eller

tilstrækkeligt. I alle undersøgelserne blev behandlingens virkning hovedsagelig bedømt på den andel af

patienterne, hvis blodprøver ikke viste tegn på hepatitis C-virus 12 uger efter afslutningen af

behandlingen. Samlet viser undersøgelserne, at 96 % af patienterne med genotype 1b-virus (301 ud af

312) havde en negativ test for virusset efter 12 ugers behandling med Zepatier. For så vidt angår

patienterne med genotype 1a-virus, havde 93 % (483 ud af 519) af de patienter, der blev behandlet

med Zepatier, en negativ test sammenholdt med 95 % (55 ud af 58) af de patienter, der blev

behandlet med Zepatier + ribavirin. For så vidt angår patienterne med genotype 4-virus, havde 94 %

(61 ud af 65) af de patienter, der blev behandlet med Zepatier, en negativ test sammenholdt med

100 % (8 ud af 8) af de patienter, der blev behandlet med Zepatier + ribavirin. Der sås også en

gavnlig virkning hos de patienter, der også havde hiv, eller som havde kronisk nyresygdom. De

tilgængelige data for patienter med genotype 3-virus var ikke tilstrækkelige til at understøtte brugen af

Zepatier ved denne genotype.

Hvilke risici er der forbundet med Zepatier?

De hyppigste bivirkninger ved Zepatier (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er

træthed og hovedpine. Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Zepatier fremgår af

indlægssedlen.

Zepatier må ikke bruge bruges til patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-

Pugh B- eller C-cirrose). Lægemidlet må heller ikke bruges sammen med lægemidler som f.eks.

antibiotikummet rifampicin, visse hiv-lægemidler og cyclosporin (der anvendes mod organafstødning),

da Zepatier kan påvirke den måde, disse lægemidler virker på. Det må heller ikke bruges sammen

med prikbladet perikum, der anvendes mod depression og angst, eller carbamazepin og phenytoin, der

anvendes mod epilepsi, da disse lægemidler kan påvirke den måde, Zepatier virker på. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Zepatier godkendt?

Det er påvist, at Zepatier er meget effektivt til at fjerne hepatitis C-virus genotype 1a, 1b og 4 fra

blodet hos patienter, der har eller ikke har kompenseret levercirrose, herunder patienter, der er

inficeret med hiv, eller som har kronisk nyresygdom. I de fleste undersøgelser blev Zepatier ikke

sammenlignet med anden behandling eller ingen behandling. Det blev anset for at være acceptabelt,

da kronisk hepatitis C-virus meget sjældent kureres uden behandling, og da der på det tidspunkt,

undersøgelserne blev igangsat, ikke fandtes anden antiviral behandling af samme type som Zepatier.

Zepatier var veltolereret og havde en positiv sikkerhedsprofil.

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede derfor, at fordelene ved

Zepatier opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU.

Zepatier

EMA/377766/2016

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Zepatier?

I produktresuméet og indlægssedlen er der indføjet anbefalinger og forholdsregler, som

sundhedspersonale og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Zepatier.

Andre oplysninger om Zepatier

Den fuldstændige EPAR for Zepatier findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Zepatier, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information