Xtandi

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
enzalutamide
Tilgængelig fra:
Astellas Pharma Europe B.V.
ATC-kode:
L02BB04
INN (International Name):
enzalutamide
Terapeutisk gruppe:
Endokrine terapi
Terapeutisk område:
Prostatiske neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Xtandi er indiceret til:behandling af voksne mænd med høj risiko for ikke-metastatisk kastration-resistent prostatakræft (CRPC). behandling af voksne mænd med metastatisk kastration-resistent prostatakræft, der er asymptomatiske eller mildt symptomatisk efter svigt af androgen deprivation terapi i hvem kemoterapi er endnu ikke klinisk indiceret. behandling af voksne mænd med metastatisk kastration resistent prostatakræft, hvis sygdommen har udviklet sig på eller efter docetaxel terapi.
Produkt oversigt:
Revision: 15
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002639
Autorisation dato:
2013-06-21
EMEA kode:
EMEA/H/C/002639

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Xtandi 40 mg bløde kapsler

enzalutamid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Xtandi

Sådan skal du tage Xtandi

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Xtandi indeholder det aktive stof enzalutamid. Xtandi anvendes til behandling af voksne mænd med

prostatakræft, som ikke længere responderer på androgen deprivationsbehandling.

Sådan virker Xtandi

Xtandi er et lægemiddel, som virker ved at blokere aktiviteten af de hormoner, som kaldes androgener

(såsom testosteron). Ved at blokere androgener standser enzalutamid prostatakræftcellers vækst og

deling.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Xtandi

Tag ikke Xtandi:

hvis du er allergisk over for enzalutamid eller et af de øvrige indholdsstoffer i Xtandi (angivet i

punkt 6).

hvis du er gravid eller i den fødedygtige alder (se "Graviditet, amning og frugtbarhed")

Advarsler og forsigtighedsregler

Krampeanfald

Der er rapporteret krampeanfald hos 4 ud af hver 1.000 personer, der har fået Xtandi, og hos færre end

én ud af hver 1.000 personer, der har fået placebo (inaktivt middel) (se "Brug af anden medicin

sammen med Xtandi" i det følgende og punkt 4, "Bivirkninger").

Hvis du tager medicin, som kan forårsage krampeanfald eller som kan øge tilbøjeligheden til at få

krampeanfald (se "Brug af anden medicin sammen med Xtandi" nedenfor)

Hvis du får et krampeanfald under behandlingen:

Kontakt lægen hurtigst muligt. Lægen kan beslutte, at du skal stoppe med at tage Xtandi.

Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES)

Der har været sjældne rapporter om patienter i behandling med Xtandi, som har fået PRES, en

sjælden, reversibel sygdom, der rammer hjernen. Hvis du får krampeanfald, hovedpine, der bliver

værre, forvirring, blindhed eller andre synsproblemer, skal du hurtigst muligt kontakte din læge. (Se

også punkt 4 ”Bivirkninger”).

Tal med lægen, inden du tager Xtandi

hvis du tager medicin til forebyggelse af blodpropper (f.eks. warfarin, acenocoumarol,

clopidogrel)

hvis du får kemoterapi som f.eks. docetaxel

hvis du har leverproblemer

hvis du har nyreproblemer

Fortæl din læge, hvis du har noget af det følgende:

Hjerte- eller karsygdomme, inklusive problemer med hjerterytmen (arytmi), eller er i behandling med

lægemidler for disse lidelser. Risikoen for problemer med hjerterytmen kan blive større, hvis du tager

Xtandi.

Hvis du er allergisk over for enzalutamid, kan det medføre udslæt eller hævelse af ansigtet, tungen,

læberne eller svælget. Hvis du er allergisk over for enzalutamid eller nogle af indholdsstofferne, må du

ikke tage Xtandi.

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis noget af ovenstående gælder for dig, eller

hvis du er usikker.

Børn og unge

Denne medicin er ikke beregnet til brug af børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Xtandi

Fortæl altid lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Du skal kende navnene på

den medicin, du tager. Medbring en liste over den medicin, du tager, og vis den til lægen, når du får

udskrevet ny medicin. Du bør ikke begynde på eller holde op med at tage anden medicin, før du har

talt med lægen, der udskrev Xtandi til dig.

Fortæl altid lægen, hvis du tager nogen af følgende former for medicin. Når de samtidig tages med

Xtandi, kan disse former for medicin øge risikoen for et krampeanfald:

visse former for medicin, som anvendes til behandling af astma og andre luftvejssygdomme

(f.eks. aminophyllin, theophyllin).

medicin, som anvendes til behandling af visse psykiatriske lidelser, som f.eks. depression og

skizofreni (f.eks. clozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon, bupropion, lithium, chlorpromazin,

mesoridazin, thioridazin, amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin).

visse former for medicin til behandling af smerter (f.eks. pethidin).

Fortæl altid lægen, hvis du tager følgende former for medicin. Disse former for medicin kan påvirke

virkningen af Xtandi, eller Xtandi kan påvirke virkningen af disse former for medicin.

Dette omfatter visse former for medicin, som anvendes til:

sænkning af kolesterol (f.eks. gemfibrozil, atorvastatin, simvastatin)

smertebehandling (f.eks. fentanyl, tramadol)

kræftbehandling (f.eks. cabazitaxel)

epilepsibehandling (f.eks. carbamazepin, clonazepam, phenytoin, primidon, valproinsyre)

behandling af visse psykiatriske lidelser, som f.eks. svær angst eller skizofreni (f.eks. diazepam,

midazolam, haloperidol)

behandling af søvnproblemer (f.eks. zolpidem)

behandling af hjertesygdomme eller sænkning af blodtryk (f.eks. bisoprolol, digoxin, diltiazem,

felodipin, nicardipin, nifedipin, propranolol, verapamil)

behandling af alvorlig sygdom relateret til betændelse (f.eks. dexamethason, prednisolon)

behandling af HIV-infektion (f.eks. indinavir, ritonavir)

behandling af bakterieinfektioner (f.eks. clarithromycin, doxycyclin)

behandling af skjoldbruskkirtelsygdomme (f.eks. levothyroxin)

behandling af urinsyregigt (f.eks. colchicin)

behandling af mavelidelser (f.eks. omeprazol)

forebyggelse af hjertesygdomme eller slagtilfælde (f.eks. dabigatran-etexilat)

forebyggelse af organafstødning (f.eks. tacrolimus)

Xtandi kan påvirke nogle lægemidler, som bruges til at behandle hjerterytmeproblemer (f.eks. kinidin,

procainamid, amiodaron og sotalol), og kan øge risikoen for hjerterytmeproblemer, når det bruges

sammen med visse andre lægemidler (f.eks. methadon, som anvendes til smertelindring og ved

narkotika-afvænning, moxifloxacin (et antibiotikum), antipsykotika, som anvendes til alvorlige

psykiske lidelser).

Fortæl altid lægen, hvis du tager nogen af ovennævnte former for medicin. Det kan være nødvendigt at

ændre dosis af Xtandi eller anden medicin, du tager.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Xtandi er ikke beregnet til anvendelse hos kvinder.

Dette lægemiddel kan forårsage skade på

det ufødte barn eller muligvis abort, hvis det tages af gravide kvinder. Det må ikke tages af

gravide, kvinder i den fødedygtige alder eller kvinder, der ammer.

Dette lægemiddel kan muligvis påvirke mænds frugtbarhed.

Hvis du har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, skal du benytte kondom og en

anden effektiv præventionsform under behandlingen og i 3 måneder efter behandling med dette

lægemiddel. Hvis du har samleje med en gravid kvinde, skal du benytte kondom for at beskytte

det ufødte barn.

Kvindelige omsorgspersoner henvises til punkt 3 "Sådan skal du tage Xtandi" vedrørende

håndtering og brug.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker i moderat grad din evne til at føre motorkøretøj eller betjene værktøj eller

maskiner, da bivirkningerne for Xtandi omfatter psykiatriske og neurologiske hændelser, inklusiv

krampeanfald. Hvis du har højere risiko for krampeanfald, bør du kontakte lægen.

Xtandi indeholder sorbitol

Dette lægemiddel indeholder 57,8 mg sorbitol (en form for sukker) pr. bløde kapsel. Kontakt lægen,

før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Xtandi

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen.

Den sædvanlige dosis er 160 mg (fire bløde kapsler), som tages på samme tidspunkt én gang dagligt.

Sådan tages Xtandi

Synk de bløde kapsler hele med vand.

De bløde kapsler må ikke tygges, opløses eller åbnes, før de synkes.

Xtandi kan tages med eller uden mad.

Xtandi bør ikke håndteres af andre personer end patienten og hans omsorgspersoner, og især

ikke af kvinder, der er eller kan blive gravid.

Din læge kan også ordinere anden medicin samtidig med, at du tager Xtandi.

Hvis du har taget for meget Xtandi

Hvis du har taget flere bløde kapsler end foreskrevet, skal du holde op med at tage Xtandi og kontakte

lægen. Du kan have øget risiko for krampeanfald eller andre bivirkninger.

Hvis du har glemt at tage Xtandi

Hvis du har glemt at tage Xtandi på det sædvanlige tidspunkt, skal du tage din sædvanlige dosis,

så snart du kommer i tanke om det.

Hvis du har glemt at tage Xtandi en hel dag, skal du tage din sædvanlige dosis den følgende dag.

Hvis du har glemt at tage Xtandi i mere end en dag, skal du straks kontakte lægen.

Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Xtandi

Du må ikke holde op med at tage dette lægemiddel, medmindre lægen beder dig om det.

Spørg lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Krampeanfald

Der er rapporteret krampeanfald hos 4 ud af hver 1.000 personer, der har fået Xtandi, og hos færre end

én ud af hver 1.000 personer, der har fået placebo.

Sandsynligheden for krampeanfald øges, hvis du tager mere end den anbefalede dosis af dette

lægemiddel, hvis du tager visse andre lægemidler, eller hvis din risiko for krampeanfald er større end

den sædvanlige risiko.

Hvis du får et krampeanfald

, skal du kontakte lægen hurtigst muligt. Lægen kan beslutte, at du skal

stoppe med at tage Xtandi.

Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES)

Der har været sjældne rapporter (kan forekomme hos 1 ud af 1.000 personer) om patienter i

behandling med Xtandi, som har fået PRES, en sjælden, reversibel sygdom, der rammer hjernen. Hvis

du får krampeanfald, hovedpine, der bliver værre, forvirring, blindhed eller andre synsproblemer, skal

du hurtigst muligt kontakte din læge.

Andre mulige bivirkninger omfatter:

Meget almindelig

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

Træthed, knoglebrud, hedestigninger, højt blodtryk

Almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

Hovedpine, fald, ængstelse, tør hud, kløe, hukommelsesbesvær, blokering af arterierne i

hjertet (iskæmisk hjertesygdom), brystforstørrelse hos mænd (gynækomasti), symptomer på

restless leg

s”-syndrom eller uro i benene (en ukontrollabel trang til at bevæge en del af

kroppen, sædvanligvis et ben), koncentrationsbesvær, glemsomhed

Ikke almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

Hallucinationer, besvær med at tænke klart, lavt antal hvide blodlegemer

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

Muskelsmerter, muskelkramper, muskelsvaghed, rygsmerter, ændringer i EKG (QT-

forlængelse), maveproblemer herunder kvalme, udslæt, opkastning, hævelse af ansigtet, læber,

tunge og/eller svælg, nedsat antal blodplader (hvilket øger risikoen for blødning eller blå

mærker), diarré

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger, som

ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på paptegnebog og den ydre karton af pakningen

efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Tag ikke eventuelt bløde kapsler, som er utætte, beskadigede eller viser tegn på manipulation.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Xtandi indeholder:

Aktivt stof: Enzalutamid. Hver blød kapsel indeholder 40 mg enzalutamid.

Øvrige indholdsstoffer i den bløde kapsel: Caprylocaproyl macrogol-8-glycerider,

butylhydroxyanisol (E 320) og butylhydroxytoluen (E 321).

Indholdsstoffer i den bløde kapselskal: Gelatine, sorbitol-sorbitan-opløsning (se punkt 2),

glycerol, titandioxid (E 171) og renset vand.

Indholdsstoffer i blækket er jernoxidsort (E 172) og polyvinylacetatphthalat.

Udseende og pakningsstørrelser

Xtandi bløde kapsler er hvide til offwhite, aflange, bløde kapsler (ca. 20 mm x 9 mm) præget

med "ENZ" på den ene side.

Hver karton indeholder 112 bløde kapsler i 4 blistertegnebøger a 28 bløde kapsler hver.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva

Biocodex UAB

Tel: +370 37 408 681

България

Астелас Фарма ЕООД

Teл.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V.Branch

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o.

Tel: +420 236 080300

Magyarország

Astellas Pharma Kft.

Tel.: +36 1 577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s

Tlf.: + 45 4343 0355

Malta

E.J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 447184

Deutschland

Astellas Pharma GmbH

Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland

Astellas Pharma B.V.

Tel: + 31 (0)71 5455745

Eesti

Biocodex OÜ

Tel: +372 6 056 014

Norge

Astellas Pharma

Tlf: + 47 66 76 46 00

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Τηλ: + 30 210 8189900

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H.

Tel: + 43 (0)1 8772668

España

Astellas Pharma S.A.

Tel: + 34 91 4952700

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o.

Tel.: + 48 225451 111

France

Astellas Pharma S.A.S.

Tél: + 33 (0)1 55917500

Portugal

Astellas Farma, Lda.

Tel: + 351 21 4401320

Hrvatska

Astellas d.o.o.

Tel: + 385 1 670 01 02

România

S.C.Astellas Pharma SRL

Tel: + 40 (0)21 361 04 95 /96 /92

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd.

Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o.

Tel: + 386 14011 400

Ísland

Vistor hf

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o.,

Tel: + 421 2 4444 2157

Italia

Astellas Pharma S.p.A.

Tel: + 39 02 921381

Suomi/Finland

Astellas Pharma

Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000

Κύπρος

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Eλλάδα

Τηλ: +30 210 8189900

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Latvija

Biocodex SIA

Tel: +371 67 619365

United Kingdom

Astellas Pharma Ltd.

Tel: + 44 (0)203 379 8700

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til patienten

Xtandi 40 mg filmovertrukne tabletter

Xtandi 80 mg filmovertrukne tabletter

enzalutamid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Xtandi

Sådan skal du tage Xtandi

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Xtandi indeholder det aktive stof enzalutamid. Xtandi anvendes til behandling af voksne mænd med

prostatakræft, som ikke længere responderer på androgen deprivationsbehandling.

Sådan virker Xtandi

Xtandi er et lægemiddel, som virker ved at blokere aktiviteten af de hormoner, som kaldes androgener

(såsom testosteron). Ved at blokere androgener standser enzalutamid prostatakræftcellers vækst og

deling.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Xtandi

Tag ikke Xtandi:

hvis du er allergisk over for enzalutamid eller et af de øvrige indholdsstoffer i Xtandi (angivet i

punkt 6).

hvis du er gravid eller i den fødedygtige alder (se "Graviditet, amning og frugtbarhed")

Advarsler og forsigtighedsregler

Krampeanfald

Der er rapporteret krampeanfald hos 4 ud af hver 1.000 personer, der har fået Xtandi, og hos færre end

én ud af hver 1.000 personer, der har fået placebo (inaktivt middel) (se "Brug af anden medicin

sammen med Xtandi" i det følgende og punkt 4, "Bivirkninger").

Hvis du tager medicin, som kan forårsage krampeanfald eller som kan øge tilbøjeligheden til at få

krampeanfald (se "Brug af anden medicin sammen med Xtandi" nedenfor)

Hvis du får et krampeanfald under behandlingen:

Kontakt lægen hurtigst muligt. Lægen kan beslutte, at du skal stoppe med at tage Xtandi.

Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES)

Der har været sjældne rapporter om patienter i behandling med Xtandi, som har fået PRES, en

sjælden, reversibel sygdom, der rammer hjernen. Hvis du får krampeanfald, hovedpine, der bliver

værre, forvirring, blindhed eller andre synsproblemer, skal du hurtigst muligt kontakte din læge. (Se

også punkt 4 ”Bivirkninger”).

Tal med lægen, inden du tager Xtandi

hvis du tager medicin til forebyggelse af blodpropper (f.eks. warfarin, acenocoumarol,

clopidogrel)

hvis du får kemoterapi som f.eks. docetaxel

hvis du har leverproblemer

hvis du har nyreproblemer

Fortæl din læge, hvis du har noget af det følgende:

Hjerte- eller karsygdomme, inklusive problemer med hjerterytmen (arytmi), eller er i behandling med

lægemidler for disse lidelser. Risikoen for problemer med hjerterytmen kan blive større, hvis du tager

Xtandi.

Hvis du er allergisk over for enzalutamid, kan det medføre udslæt eller hævelse af ansigtet, tungen,

læberne eller svælget. Hvis du er allergisk over for enzalutamid eller nogle af indholdsstofferne, må du

ikke tage Xtandi.

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis noget af ovenstående gælder for dig, eller

hvis du er usikker.

Børn og unge

Denne medicin er ikke beregnet til brug af børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Xtandi

Fortæl altid lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Du skal kende navnene på

den medicin, du tager. Medbring en liste over den medicin, du tager, og vis den til lægen, når du får

udskrevet ny medicin. Du bør ikke begynde på eller holde op med at tage anden medicin, før du har

talt med lægen, der udskrev Xtandi til dig.

Fortæl altid lægen, hvis du tager nogen af følgende former for medicin. Når de samtidig tages med

Xtandi, kan disse former for medicin øge risikoen for et krampeanfald:

visse former for medicin, som anvendes til behandling af astma og andre luftvejssygdomme

(f.eks. aminophyllin, theophyllin).

medicin, som anvendes til behandling af visse psykiatriske lidelser, som f.eks. depression og

skizofreni (f.eks. clozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon, bupropion, lithium, chlorpromazin,

mesoridazin, thioridazin, amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin).

visse former for medicin til behandling af smerter (f.eks. pethidin).

Fortæl altid lægen, hvis du tager følgende former for medicin. Disse former for medicin kan påvirke

virkningen af Xtandi, eller Xtandi kan påvirke virkningen af disse former for medicin.

Dette omfatter visse former for medicin, som anvendes til:

sænkning af kolesterol (f.eks. gemfibrozil, atorvastatin, simvastatin)

smertebehandling (f.eks. fentanyl, tramadol)

kræftbehandling (f.eks. cabazitaxel)

epilepsibehandling (f.eks. carbamazepin, clonazepam, phenytoin, primidon, valproinsyre)

behandling af visse psykiatriske lidelser, som f.eks. svær angst eller skizofreni (f.eks. diazepam,

midazolam, haloperidol)

behandling af søvnproblemer (f.eks. zolpidem)

behandling af hjertesygdomme eller sænkning af blodtryk (f.eks. bisoprolol, digoxin, diltiazem,

felodipin, nicardipin, nifedipin, propranolol, verapamil)

behandling af alvorlig sygdom relateret til betændelse (f.eks. dexamethason, prednisolon)

behandling af HIV-infektion (f.eks. indinavir, ritonavir)

behandling af bakterieinfektioner (f.eks. clarithromycin, doxycyclin)

behandling af skjoldbruskkirtelsygdomme (f.eks. levothyroxin)

behandling af urinsyregigt (f.eks. colchicin)

behandling af mavelidelser (f.eks. omeprazol)

forebyggelse af hjertesygdomme eller slagtilfælde (f.eks. dabigatran-etexilat)

forebyggelse af organafstødning (f.eks. tacrolimus)

Xtandi kan påvirke nogle lægemidler, som bruges til at behandle hjerterytmeproblemer (f.eks. kinidin,

procainamid, amiodaron og sotalol), og kan øge risikoen for hjerterytmeproblemer, når det bruges

sammen med visse andre lægemidler (f.eks. methadon, som anvendes til smertelindring og ved

narkotika-afvænning, moxifloxacin (et antibiotikum), antipsykotika, som anvendes til alvorlige

psykiske lidelser).

Fortæl altid lægen, hvis du tager nogen af ovennævnte former for medicin. Det kan være nødvendigt at

ændre dosis af Xtandi eller anden medicin, du tager.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Xtandi er ikke beregnet til anvendelse hos kvinder.

Dette lægemiddel kan forårsage skade på

det ufødte barn eller muligvis abort, hvis det tages af gravide kvinder. Det må ikke tages af

gravide, kvinder i den fødedygtige alder eller kvinder, der ammer.

Dette lægemiddel kan muligvis påvirke mænds frugtbarhed.

Hvis du har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, skal du benytte kondom og en

anden effektiv præventionsform under behandlingen og i 3 måneder efter behandling med dette

lægemiddel. Hvis du har samleje med en gravid kvinde, skal du benytte kondom for at beskytte

det ufødte barn.

Kvindelige omsorgspersoner henvises til punkt 3 "Sådan skal du tage Xtandi" vedrørende

håndtering og brug.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker i moderat grad din evne til at føre motorkøretøj eller betjene værktøj eller

maskiner, da bivirkningerne for Xtandi omfatter psykiatriske og neurologiske hændelser, inklusiv

krampeanfald. Hvis du har højere risiko for krampeanfald, bør du kontakte lægen.

3.

Sådan skal du tage Xtandi

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen.

Den sædvanlige dosis er 160 mg (fire 40 mg filmovertrukne tabletter eller to 80 mg filmovertrukne

tabletter), som tages på samme tidspunkt én gang dagligt.

Sådan tages Xtandi

Synk tabletterne hele med vand.

Tabletterne må ikke deles, knuses eller tygges, før de synkes.

Xtandi kan tages med eller uden mad.

Xtandi bør ikke håndteres af andre personer end patienten og hans omsorgspersoner, og især

ikke af kvinder, der er eller kan blive gravid.

Din læge kan også ordinere anden medicin samtidig med, at du tager Xtandi.

Hvis du har taget for meget Xtandi

Hvis du har taget flere tabletter end foreskrevet, skal du holde op med at tage Xtandi og kontakte

lægen. Du kan have øget risiko for krampeanfald eller andre bivirkninger.

Hvis du har glemt at tage Xtandi

Hvis du har glemt at tage Xtandi på det sædvanlige tidspunkt, skal du tage din sædvanlige dosis,

så snart du kommer i tanke om det.

Hvis du har glemt at tage Xtandi en hel dag, skal du tage din sædvanlige dosis den følgende dag.

Hvis du har glemt at tage Xtandi i mere end en dag, skal du straks kontakte lægen.

Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Xtandi

Du må ikke holde op med at tage dette lægemiddel, medmindre lægen beder dig om det.

Spørg lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Krampeanfald

Der er rapporteret krampeanfald hos 4 ud af hver 1.000 personer, der har fået Xtandi, og hos færre end

én ud af hver 1.000 personer, der har fået placebo.

Sandsynligheden for krampeanfald øges, hvis du tager mere end den anbefalede dosis af dette

lægemiddel, hvis du tager visse andre lægemidler, eller hvis din risiko for krampeanfald er større end

den sædvanlige risiko.

Hvis du får et krampeanfald

, skal du kontakte lægen hurtigst muligt. Lægen kan beslutte, at du skal

stoppe med at tage Xtandi.

Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES)

Der har været sjældne rapporter (kan forekomme hos 1 ud af 1.000 personer) om patienter i

behandling med Xtandi, som har fået PRES, en sjælden, reversibel sygdom, der rammer hjernen. Hvis

du får krampeanfald, hovedpine, der bliver værre, forvirring, blindhed eller andre synsproblemer, skal

du hurtigst muligt kontakte din læge.

Andre mulige bivirkninger omfatter:

Meget almindelig

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

Træthed, knoglebrud, hedestigninger, højt blodtryk

Almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

Hovedpine, fald, ængstelse, tør hud, kløe, hukommelsesbesvær, blokering af arterierne i

hjertet (iskæmisk hjertesygdom), brystforstørrelse hos mænd (gynækomasti), symptomer på

restless leg

s”-syndrom eller uro i benene (en ukontrollabel trang til at bevæge en del af

kroppen, sædvanligvis et ben), koncentrationsbesvær, glemsomhed

Ikke almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

Hallucinationer, besvær med at tænke klart, lavt antal hvide blodlegemer

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

Muskelsmerter, muskelkramper, muskelsvaghed, rygsmerter, ændringer i EKG (QT-

forlængelse), maveproblemer herunder kvalme, udslæt, opkastning, hævelse af ansigtet, læber,

tunge og/eller svælg, nedsat antal blodplader (hvilket øger risikoen for blødning eller blå

mærker), diarré

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger, som

ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på paptegnebog og den ydre karton af pakningen

efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Xtandi indeholder:

Aktivt stof: Enzalutamid.

Hver Xtandi 40 mg filmovertrukken tablet indeholder 40 mg enzalutamid.

Hver Xtandi 80 mg filmovertrukken tablet indeholder 80 mg enzalutamid..

Øvrige indholdsstoffer i de filmovertrukne tabletterer:

Tabletkerne: Hypromellose acetat succinat, mikrokrystalinsk cellulose, kolloid, vandfri silica,

croscarmellosenatrium, magnesiumstearat.

Filmovertræk: Hypromellose, talkum, macrogol 8000, titandioxid (E 171),

gul jernoxid (E 172).

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol natrium (mindre end 23 mg) pr. filmovertrukne tablet,

dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

Udseende og pakningsstørrelser

Xtandi 40 mg filmovertrukne tabletter er gule, runde, filmovertrukne tabletter, præget med E 40. Hver

karton indeholder 112 tabletter i 4 blistertegnebøger a 28 tabletter hver.

Xtandi 80 mg filmovertrukne tabletter er gule, ovale, filmovertrukne tabletter, præget med E 80

Hver karton indeholder 56 tabletter i 4 blistertegnebøger a 14 tabletter hver.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva

Biocodex UAB

Tel: +370 37 408 681

България

Астелас Фарма ЕООД

Teл.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V.Branch

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o.

Tel: +420 236 080300

Magyarország

Astellas Pharma Kft.

Tel.: +36 1 577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s

Tlf.: + 45 4343 0355

Malta

E.J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 447184

Deutschland

Astellas Pharma GmbH

Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland

Astellas Pharma B.V.

Tel: + 31 (0)71 5455745

Eesti

Biocodex OÜ

Tel: +372 6 056 014

Norge

Astellas Pharma

Tlf: + 47 66 76 46 00

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Τηλ: + 30 210 8189900

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H.

Tel: + 43 (0)1 8772668

España

Astellas Pharma S.A.

Tel: + 34 91 4952700

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o.

Tel.: + 48 225451 111

France

Astellas Pharma S.A.S.

Tél: + 33 (0)1 55917500

Portugal

Astellas Farma, Lda.

Tel: + 351 21 4401320

Hrvatska

Astellas d.o.o.

Tel: + 385 1 670 01 02

România

S.C.Astellas Pharma SRL

Tel: + 40 (0)21 361 04 95 /96 /92

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd.

Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o.

Tel: + 386 14011 400

Ísland

Vistor hf

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o.,

Tel: + 421 2 4444 2157

Italia

Astellas Pharma S.p.A.

Tel: + 39 02 921381

Suomi/Finland

Astellas Pharma

Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000

Κύπρος

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Eλλάδα

Τηλ: +30 210 8189900

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Latvija

Biocodex SIA

Tel: +371 67 619365

United Kingdom

Astellas Pharma Ltd.

Tel: + 44 (0)203 379 8700

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Xtandi - 40 mg bløde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Xtandi - 40 mg bløde kapsler

Hver blød kapsel indeholder 40 mg enzalutamid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver blød kapsel indeholder 57,8 mg sorbitol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsel, blød.

Hvide til offwhite, aflange, bløde kapsler (ca. 20 mm x 9 mm) præget med "ENZ" med sort tryk på

den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Xtandi er indiceret til:

behandling af voksne mænd med højrisiko, ikke-metastatisk kastrationsresistent prostatacancer

(CRPC) (se pkt. 5.1).

behandling af voksne mænd med metastatisk CRPC, som er asymptomatiske eller har lette

symptomer efter svigt af androgen deprivationsbehandling, og hvor kemoterapi endnu ikke er

klinisk indiceret (se pkt. 5.1).

behandling af voksne mænd med metastatisk CRPC, hvis sygdom er progredieret under eller efter

docetaxelbehandling.

4.2

Dosering og administration

Behandling med

enzalutamid skal initieres og overvåges af speciallæger med erfaring i medicinsk

behandling af prostatacancer.

Dosering

Den anbefalede dosering er 160 mg enzalutamid (fire 40 mg bløde kapsler) som en daglig oral

enkeltdosis.

Medicinsk kastration med en luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH)-analog bør fortsættes

ved behandling af patienter, som ikke har undergået kirurgisk kastration.

Hvis en patient glemmer at tage Xtandi på det sædvanlige tidspunkt, skal den ordinerede dosis tages så

tæt som muligt på det sædvanlige tidspunkt. Hvis en patient glemmer en dosis en hel dag, skal

behandlingen genoptages den følgende dag med den sædvanlige daglige dosis.

Hvis en patient oplever en toksicitet af grad 3 eller derover eller en uacceptabel bivirkning, skal

doseringen pauseres i en uge, eller indtil symptomerne er mildnet til grad 2 eller derunder, og derpå

genoptages med samme eller reduceret dosis (120 mg eller 80 mg), hvis det er berettiget.

Samtidig anvendelse af kraftige CYP2C8-hæmmere

Samtidig anvendelse af kraftige CYP2C8-hæmmere bør om muligt undgås. Hvis patienterne samtidig

skal have administreret en kraftig CYP2C8-hæmmer, bør dosis af enzalutamid reduceres til 80 mg én

gang dagligt. Hvis samtidig administration af den kraftige CYP2C8-hæmmer stoppes, bør dosis af

enzalutamid ændres tilbage til den dosis, der blev anvendt inden initiering af den kraftige CYP2C8-

hæmmer (se pkt. 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig for ældre patienter (se pkt. 5.1 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion

(henholdsvis Child-Pugh klasse A, B eller C). Der er imidlertid observeret en længere halveringstid for

enzalutamid hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Der tilrådes forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i slutstadiet

(se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for enzalutamid i den pædiatriske population, idet indikationen er

behandling af voksne mænd med CRPC.

Administration

Xtandi er til oral anvendelse. De bløde kapsler må ikke tygges, opløses eller åbnes, men bør synkes

hele med vand og kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det (de) aktive stof(fer) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Gravide og kvinder i den fødedygtige alder (se pkt. 4.6 og 6.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Risiko for krampeanfald

Brug af enzalutamid har været forbundet med krampeanfald (se pkt. 4.8). Beslutningen om at fortsætte

behandlingen af patienter, der udvikler krampeanfald, skal tages fra sag til sag.

Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom

Der har været sjældne rapporter om posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES) hos patienter,

der får Xtandi (se pkt. 4.8). PRES er en sjælden, reversibel, neurologisk lidelse, der kan vise sig med

symptomer, der udvikler sig hurtigt, herunder krampeanfald, hovedpine, forvirring, blindhed og andre

visuelle og neurologiske forstyrrelser, med eller uden ledsagende hypertension. En diagnose med

PRES kræver bekræftelse ved scanning af hjernen, fortrinsvis magnetisk resonans (MR)-scanning. Det

anbefales at seponere behandling med Xtandi til patienter, som udvikler PRES.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Enzalutamid er en stærk enzyminduktor og kan medføre, at mange almindeligt anvendte lægemidler

mister deres effekt (se eksemplerne i pkt. 4.5). Lægemidler, der anvendes samtidigt bør derfor

vurderes, når enzalutamidbehandling indledes. Samtidig brug af enzalutamid og andre lægemidler, der

er sensitive substrater for mange metaboliserende enzymer eller transportører (se pkt. 4.5) bør generelt

undgås, hvis den terapeutiske virkning har stor betydning for patienten og hvis der ikke nemt kan

foretages dosisjusteringer på baggrund af monitorering af effekt eller plasmakoncentrationer.

Samtidig administration af warfarin og coumarinlignende antikoagulantia bør undgås. Hvis Xtandi

administreres samtidig med en antikoagulans, som metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin eller

acenocoumarol), bør der foretages supplerende International Normaliseret Ratio (INR)-monitorering

(se pkt. 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Forsigtighed er påkrævet hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, da enzalutamid ikke er

undersøgt i denne patientpopulation.

Svært nedsat leverfunktion

Der er observeret en længere halveringstid for enzalutamid hos patienter med svært nedsat

leverfunktion, som muligvis har sammenhæng med øget vævsdistribution. Den kliniske relevans af

denne observation er ukendt. Det forventes imidlertid, at der går længere tid, inden

steady

state

-koncentrationer nås, og tiden til den maksimale farmakologiske effekt samt tiden for start og fald

i enzyminduktion (se pkt. 4.5) kan være øget.

Nylig kardiovaskulær sygdom

Fase 3-studierne udelukkede patienter med nylig myokardieinfarkt (inden for de seneste 6 måneder)

eller ustabil angina (inden for de seneste 3 måneder), hjertesvigt af NYHA (New York Heart

Association) klasse III eller IV, medmindre venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) ≥ 45 %,

bradykardi eller ukontrolleret hypertension. Dette skal tages i betragtning, hvis Xtandi ordineres til

disse patienter.

Androgen deprivationsterapi kan forlænge QT-intervallet

Hos patienter med anamnese med eller risikofaktorer for QT-forlængelse og hos patienter, der

samtidig får lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet (se pkt. 4.5), skal risk-benefit forholdet

vurderes, herunder potentialet for torsades de pointes, før Xtandi-behandling påbegyndes.

Anvendelse sammen med kemoterapi

Sikkerheden og effekten af samtidig anvendelse af Xtandi og cytotoksisk kemoterapi er ikke fastslået.

Ved samtidig administration har enzalutamid ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af

intravenøs docetaxel (se pkt. 4.5), dog kan en øget forekomst af docetaxel-induceret neutropeni ikke

udelukkes.

Hjælpestoffer

Xtandi indeholder sorbitol (E 420) og bør ikke anvendes til patienter med arvelig fructoseintolerans.

Overfølsomhedsreaktioner

Der er observeret overfølsomhedsreaktioner med enzalutamid, som viser sig ved symptomer, der

omfatter, men ikke er begrænset til, udslæt eller ansigts-, tunge-, læbe- eller faryngealt ødem (se

pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers potentiale til at påvirke enzalutamideksponeringer

CYP2C8-hæmmere

CYP2C8 spiller en væsentlig rolle i eliminationen af enzalutamid og i dannelsen af den aktive

metabolit deraf. Efter oral administration af den kraftige CYP2C8-hæmmer gemfibrozil (600 mg to

gange dagligt) til raske mandlige forsøgspersoner blev AUC for enzalutamid forøget med 326 %,

mens C

for enzalutamid faldt med 18 %. For summen af ubundet enzalutamid plus den ubundne

aktive metabolit blev AUC forøget med 77 %, mens C

faldt med 19 %. Kraftige hæmmere (f.eks.

gemfibrozil) af CYP2C8 skal undgås eller anvendes med forsigtighed under behandling med

enzalutamid. Hvis patienterne samtidig skal have administreret en kraftig CYP2C8-hæmmer, bør dosis

af enzalutamid reduceres til 80 mg én gang dagligt (se pkt. 4.2).

CYP3A4-hæmmere

CYP3A4 spiller en mindre rolle i metabolismen af enzalutamid. Efter oral administration af den

kraftige CYP3A4-hæmmer itraconazol (200 mg én gang dagligt) til raske mandlige forsøgspersoner

blev AUC for enzalutamid forøget med 41 %, mens C

var uændret. For summen af ubundet

enzalutamid plus den ubundne aktive metabolit blev AUC forøget med 27 %, mens C

igen var

uændret. Dosisjustering er ikke nødvendig, når Xtandi administreres samtidig med hæmmere af

CYP3A4.

CYP2C8- og CYP3A4-induktorer

Efter oral administration af den moderate CYP2C8- og kraftige CYP3A4-induktor rifampin (600 mg

én gang dagligt) til raske mandlige forsøgspersoner blev AUC af enzalutamid plus den aktive

metabolit reduceret med 37 %, mens C

forblev uændret. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering,

når Xtandi administreres samtidig med induktorer af CYP2C8 eller CYP3A4.

Enzalutamids potentiale til at påvirke eksponeringerne for andre lægemidler

Enzyminduktion

Enzalutamid er en stærk enzyminduktor og øger syntesen af mange enzymer og transportører. Derfor

er interaktion med mange almindelige lægemidler, som er substrater for enzymer eller transportører

forventelig. Reduktionen i plasmakoncentrationer kan være væsentlig og medføre tabt eller nedsat

klinisk effekt. Der er også risiko for øget dannelse af aktive metabolitter. Enzymer, der kan være

induceret, omfatter CYP3A i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 og uridin

5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT’er – glucuronidkonjugerende enzymer).

Transportproteinet P-gp kan også være induceret og sandsynligvis også andre transportører, f.eks.

multimedicinsk resistens-associeret protein 2 (MRP2), brystcancerresistent protein (BCRP) og det

organiske aniontransporterende polypeptid 1B1 (OATP1B1).

In vivo

-studier har vist, at enzalutamid er en kraftig induktor af CYP3A4 og en moderat induktor af

CYP2C9 og CYP2C19. Samtidig administration af enzalutamid (160 mg én gang dagligt) og orale

enkeltdoser af følsomme CYP-substrater hos prostatacancerpatienter resulterede i en 86 % mindskning

af AUC for midazolam (CYP3A4-substrat), en 56 % mindskning af AUC for S-warfarin (CYP2C9-

substrat) og en 70 % mindskning af AUC for omeprazol (CYP2C19-substrat). UGT1A1 kan også være

blevet induceret. I et klinisk studie med patienter med metastatisk CRPC havde Xtandi (160 mg én

gang dagligt) ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af intravenøst administreret docetaxel

(75 mg/m

ved infusion hver 3. uge). AUC for docetaxel faldt med 12 % [geometrisk middelratio

(GMR) =0,882 (90 % KI: 0,767-1,02)], mens C

faldt med 4 % [GMR = 0,963 (90 % KI: 0,834-

1,11)].

Der forventes interaktioner med visse lægemidler, der elimineres ved metabolisering eller ved aktiv

transport. Hvis den terapeutiske virkning har stor betydning for patienten og der ikke nemt kan

foretages dosisjusteringer på baggrund af monitorering af effekt eller plasmakoncentrationer, skal den

type lægemidler undgås eller anvendes med forsigtighed. Der er mistanke om, at risikoen for

leverskader efter administration af paracetamol er højere hos patienter, der samtidig behandles med

enzyminduktorer.

De grupper af lægemidler, der kan være påvirket, omfatter, men er ikke begrænset til:

Analgetika (f.eks. fentanyl, tramadol)

Antibiotika (f.eks. clarithromycin, doxycyclin)

Anticancermidler (f.eks. cabazitaxel)

Antiepileptika (f.eks. carbamazepin, clonazepam, phenytoin, primidon, valproinsyre)

Antipsykotika (f.eks. haloperidol)

Tromboseforebyggende midler (f.eks. acenocoumarol, warfarin, clopidogrel)

Betablokkere (f.eks. bisoprolol, propranolol)

Calciumkanalblokkere (f.eks. diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, verapamil)

Hjerteglykosider (f.eks. digoxin)

Kortikosteroider (f.eks. dexamethason, prednisolon)

Antivirale midler mod HIV (f.eks. indinavir, ritonavir)

Hypnotika (f.eks. diazepam, midazolam, zolpidem)

Immunsuppressiva (f.eks. tacrolimus)

Protonpumpehæmmer (f.eks. omeprazol)

Statiner, som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. atorvastatin, simvastatin)

Thyroideamidler (f.eks. levothyroxin)

Enzalutamid opnår måske ikke sit fulde induktionspotentiale før ca. 1 måned efter behandlingsstart,

når steady-state for plasmakoncentrationen af enzalutamid er nået. Der kan dog være nogle påviselige

induktionsvirkninger tidligere. Patienter, som tager lægemidler, der er substrater for CYP2B6,

CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1, bør evalueres for muligt tab af farmakologiske

virkninger (eller øgede virkninger i de tilfælde, hvor der dannes aktive metabolitter) i den første

måned med enzalutamid-behandling, og dosisjustering bør overvejes efter behov. Som følge af

enzalutamids lange halveringstid (5,8 dage, se pkt. 5.2) kan virkninger på enzymer vare ved i en

måned eller mere efter standsning af behandlingen med enzalutamid. En gradvis dosisreduktion af

samtidige lægemidler kan være nødvendig, når behandlingen med enzalutamid afbrydes.

CYP1A2- og CYP2C8-substrater

Enzalutamid (160 mg én gang dagligt) bevirkede ikke en klinisk relevant ændring i AUC eller C

koffein (CYP1A2-substrat) eller pioglitazon (CYP2C8-substrat). AUC for pioglitazon blev forøget

med 20 %, mens C

faldt med 18 %. AUC og C

for koffein blev reduceret med henholdsvis 11 %

og 4 %. Dosisjustering er ikke indiceret, når et CYP1A2- eller CYP2C8-substrat administreres

samtidig med Xtandi.

P-gp-substrater

In vitro

-data indikerer, at enzalutamid kan være hæmmer af effluxtransportøren P-gp. Enzalutamids

virkning på P-gp-substrater er ikke evalueret

in vivo

. Under kliniske anvendelsesbetingelser kan

enzalutamid imidlertid være induktor af P-gp via aktivering af den nukleære pregnanreceptor (PXR).

Lægemidler med et snævert terapeutisk interval, som er substrater for P-gp (f.eks. colchicin,

dabigatran-etexilat, digoxin), bør anvendes med forsigtighed ved administration samtidig med Xtandi

og kan nødvendiggøre dosisjustering for at opretholde optimale plasmakoncentrationer.

BCRP-, MRP2-, OAT3- og OCT1-substrater

Ud fra

in vitro

-data kan hæmning af BCRP og MRP2 (i tarmen), samt organisk aniontransportør 3

(OAT3) og organisk kationtransportør 1 (OCT1) (systemisk) ikke udelukkes. Teoretisk er induktion af

disse transportører også mulig, og nettovirkningen er endnu ikke kendt.

Lægemidler, som forlænger QT-intervallet

Eftersom androgen deprivationsterapi kan forlænge QT-intervallet, skal brug af Xtandi sammen med

lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, eller lægemidler, som kan inducere torsades

de pointes, såsom antiarytmika af klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks.

amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsykotika osv. vurderes nøje (se

pkt. 4.4).

Virkningen af fødeindtagelse på enzalutamideksponeringen

Mad har ingen klinisk signifikant virkning på graden af eksponering for enzalutamid. I kliniske studier

blev Xtandi administreret uden hensyntagen til fødeindtagelse.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Der er ingen humane data fra anvendelse af Xtandi under graviditet, og dette lægemiddel er ikke

beregnet til kvinder i den fertile alder. Dette lægemiddel kan forårsage skade på det ufødte barn eller

potentielt abort, hvis det tages af gravide kvinder (se pkt. 4.3, 5.3 og 6.6).

Kontraception hos mænd og kvinder

Det vides ikke, om enzalutamid eller metabolitter deraf er til stede i sæd. Der skal anvendes kondom

under og i 3 måneder efter behandling med enzalutamid, hvis patienten er seksuelt aktiv med en gravid

kvinde. Hvis patienten har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, skal der anvendes kondom

og anden form for prævention under og i 3 måneder efter behandling. Dyrestudier har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Graviditet

Enzalutamid er ikke beregnet til anvendelse hos kvinder. Enzalutamid er kontraindiceret hos kvinder,

som er eller kan blive gravide (se pkt. 4.3, 5.3 og 6.6).

Amning

Enzalutamid er ikke beregnet til anvendelse hos kvinder. Det vides ikke, om enzalutamid udskilles i

human mælk. Enzalutamid og/eller dets metabolitter udskilles i mælken hos rotter (se pkt. 5.3).

Fertilitet

Dyrestudier har påvist, at enzalutamid påvirker det reproduktive system hos hanrotter og -hunde (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Xtandi påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, da der er

indberettet psykiatriske og neurologiske hændelser, herunder krampeanfald (se pkt. 4.8). Patienter bør

advares om den potentielle risiko for at opleve en psykiatrisk eller neurologisk hændelse når de fører

motorkøretøj eller betjener maskiner. Der er ikke udført studier til vurdering af virkningerne af

enzalutamid på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigste bivirkninger er asteni/træthed, hedestigninger, frakturer og hypertension. Andre vigtige

bivirkninger inkluderer fald, kognitiv forstyrrelse og neutropeni.

Der forekom krampeanfald hos 0,4 % af de enzalutamidbehandlede patienter, hos 0,1 % af patienterne

i placebogruppen og hos 0,3 % af de bicalutamidbehandlede patienter.

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af posteriort reversibelt encefalopati-syndrom hos

enzalutamidbehandlede patienter (se pkt. 4.4).

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger observeret under kliniske studier er anført nedenfor baseret på frekvenskategori.

Frekvenskategorierne er defineret som følger: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til

<1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

(<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er

anført først.

Tabel 1: Bivirkninger identificeret i kontrollerede kliniske studier og efter markedsføring

MedDRA-

systemorganklasse

Bivirkning og hyppighed

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig: Leukopeni, neutropeni

Ikke kendt*: Trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke kendt*: Ansigtsødem, tungeødem, læbeødem, faryngealt ødem

Psykiske forstyrrelser

Almindelig: Angst

Ikke almindelig: Visuelle hallucinationer

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine, hukommelsessvækkelse, amnesi,

opmærksomhedsforstyrrelse,

restless legs

-syndrom

Ikke almindelig: Kognitiv forstyrrelse, krampeanfald

Ikke kendt*: Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom

Hjerte

Almindelig: Iskæmisk hjertesygdom

Ikke kendt*: QT-forlængelse (se pkt. 4.4 og 4.5)

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig: Hedestigning, hypertension

Mave-tarm-kanalen

Ikke kendt*: Kvalme, opkastning, diarré

Hud og subkutane væv

Almindelig: Tør hud, pruritus

Ikke kendt*: Udslæt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget almindelig: Frakturer

Ikke kendt*: Myalgi, muskelkramper, muskelsvaghed, rygsmerter

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig: Gynækomasti

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig: Asteni, træthed

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Almindelig: Fald

* Spontane indberetninger efter markedsføring

Som vurderet ved afgrænsede SMQs (

Standardised MedDRA Queries

) af ”Konvulsioner” herunder krampe, grand mal

krampe, komplekse partielle anfald, partielle anfald og status epilepticus. Dette inkluderer sjældne tilfælde af anfald med

komplikationer som fører til død.

Som vurderet ved afgrænsede SMQs af ”Myokardieinfarkt” og ”Andre Iskæmiske Hjertesygdomme” inklusive følgende

foretrukne termer observeret i mindst 2 patienter i randomiserede placebokontrollerede fase 3 studier: Angina pectoris,

koronararteriesygdom, myokardieinfarkt, akut myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom, ustabil angina, myokardie iskæmi

og åreforkalkning af koronararterie.

Omfatter alle foretrukne termer med ordet ”fraktur” i skelettet.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Krampeanfald

I de kontrollerede kliniske studier forekom der et krampeanfald hos 13 patienter (0,4 %) ud af 3179

patienter, som blev behandlet med en daglig dosis på 160 mg enzalutamid, hos én patient (0,1 %) i

placebogruppen, og hos én patient (0,3 %), som blev behandlet med bicalutamid. Dosis synes at være

en væsentlig indikator for risikoen for krampeanfald, som afspejlet i prækliniske data og data fra et

dosistitreringsstudie. I de kontrollerede kliniske studier blev patienter med tidligere krampeanfald eller

risikofaktorer for krampeanfald udelukket.

I enkeltarmet studiet 9785-CL-0403 (UPWARD) til at vurdere forekomsten af krampeanfald hos

patienter med prædisponerende faktorer for krampeanfald (hvoraf 1,6% havde en anamnese med

krampeanfald), oplevede 8 ud af 366 (2,2%) patienter, behandlet med enzalutamid, et krampeanfald.

Median behandlingstid var 9,3 måneder.

Mekanismen, hvormed enzalutamid kan sænke krampetærsklen, kendes ikke, men der er måske en

forbindelse til de data fra

in vitro

-studier, der viser, at enzalutamid og dets aktive metabolit bindes til

og kan hæmme aktiviteten af den GABA-styrede chloridkanal.

Iskæmisk hjertesygdom

I randomiserede placebokontrollerede kliniske studier forekom iskæmisk hjertesygdom hos 2,5 % af

patienterne behandlet med enzalutamid plus ADT sammenlignet med 1,3 % af patienterne behandlet

med placebo plus ADT.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes

om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen antidot til enzalutamid. I tilfælde af overdosering bør behandling med enzalutamid

afbrydes og generelle understøttende foranstaltninger initieres under hensyntagen til halveringstiden

på 5,8 dage. Patienterne kan have en øget risiko for at få krampeanfald efter overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Hormon-antagonister og lignende stoffer, antiandrogener, ATC-

kode: L02BB04.

Virkningsmekanisme

Prostatacancer vides at være androgenfølsom og responderer på hæmning af

androgenreceptorsignalering. På trods af lave eller endda upåviselige niveauer af serumandrogen

fremmer androgenreceptorsignalering fortsat sygdomsprogression. Stimulering af tumorcellevækst via

androgenreceptoren kræver kernelokalisering og DNA-binding. Enzalutamid er en potent hæmmer af

androgenreceptorsignalering, der blokerer flere trin i androgenreceptorsignaleringssystemet.

Enzalutamid hæmmer kompetitivt androgen binding til androgenreceptorer og hæmmer dermed også

kernetranslokation af aktiverede receptorer og associering af den aktiverede androgenreceptor med

DNA – selv i tilfælde af overekspression af androgenreceptor og i prostatacancerceller, som er

resistente over for anti-androgener. Enzalutamidbehandling nedsætter væksten af prostatacancerceller

og kan inducere cancercelledød og tumorregression. I prækliniske studier har enzalutamid ikke

androgenreceptor-agonistaktivitet.

Farmakodynamisk virkning

I et klinisk fase 3-studie (AFFIRM) med patienter, som ikke havde gavn af tidligere kemoterapi med

docetaxel, faldt PSA-niveauerne mindst 50 % i forhold til

baseline

hos 54 % af patienterne behandlet

med enzalutamid i forhold til 1,5 % af patienterne på placebo.

I et andet klinisk fase 3-studie (PREVAIL) med kemoterapi-naive patienter viste patienter, der fik

enzalutamid, en signifikant højere total PSA-responsrate (defineret som ≥ 50 % reduktion fra

baseline

sammenlignet med patienter, der fik placebo, 78,0 %

versus

3,5 % (forskel = 74,5 %, p < 0,0001).

I et klinisk fase 2-studie (TERRAIN) med kemoterapi-naive patienter viste patienter, der fik

enzalutamid, en signifikant højere total PSA-responsrate (defineret som ≥ 50 % reduktion fra

baseline

sammenlignet med patienter, der fik bicalutamid, 82,1 %

versus

20,9 % (forskel = 61,2 %,

p < 0,0001).

I et enkeltarmet studie (9785-CL-0410) med patienter, tidligere behandlet i mindst 24 uger med

abirateron (plus prednison), havde 22,4 % en reduktion på ≥ 50 % i PSA-niveauerne fra

baseline

Ifølge tidligere kemoterapianamnese var andelen af patienter med ≥ 50 % reduktion i PSA-niveauerne

22,1 % og 23,2 % for henholdsvis de ikke tidligere kemoterapi- og tidligere kemoterapi-

patientgrupper.

I det kliniske studie MDV3100-009 (STRIVE) af ikke-metastatisk og metastatisk CRPC, viste

patienter, der fik enzalutamid, en signifikant højere total bekræftet PSA-responsrate (defineret som ≥

50 % reduktion fra

baseline

) sammenlignet med patienter, der fik bicalutamid, 81,3 %

versus

31,3 %

(forskel = 50,0 %, p < 0,0001).

I det kliniske studie MDV3100-14 (PROSPER) af ikke-metastatisk CRPC, viste patienter, der fik

enzalutamid, en signifikant højere bekræftet PSA-responsrate (defineret som ≥ 50 % reduktion fra

baseline

) sammenlignet med patienter, der fik placebo, 76,3 %

versus

2,4 % (forskel = 73,9 %, p

< 0,0001).

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af enzalutamid er fastlagt i tre randomiserede placebokontrollerede kliniske fase 3-

multicenterstudie [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] hos

patienter med progressiv prostatacancer, som ikke responderede på androgen deprivationsbehandling

[LHRH-analog eller efter bilateral orkiektomi]. PREVAIL-studiet inkluderede kemoterapi-naive

patienter med metastatisk CRPC, mens AFFIRM-studiet inkluderede patienter med metastatisk CRPC,

der tidligere havde fået docetaxel, og PROSPER-studiet inkluderede patienter med ikke-metastatisk

CRPC. Alle patienter fortsatte med en LHRH-analog eller havde tidligere fået foretaget bilateral

orkiektomi. I den aktive behandlingsarm blev Xtandi administreret oralt med en dosis på 160 mg

dagligt. I de tre kliniske studier fik patienter i kontrolarmen placebo, og det var tilladt, men ikke

påkrævet, at patienterne fik prednison (maksimal daglig tilladte dosis var 10 mg prednison eller

ækvivalent).

Ændring i PSA-serumkoncentrationen alene er ikke altid en indikator for en klinisk gavnlig effekt. Det

blev derfor i de tre studier anbefalet, at patienterne fortsatte med deres studiebehandling, indtil

ophørskriterierne var opfyldt som specificeret nedenfor for hvert enkelt studie.

MDV3100-14 (PROSPER)-studiet (patienter med ikke-metastatisk CRPC)

PROSPER-studiet inkluderede 1401 patienter med asymptomatisk, højrisiko, ikke-metastatisk CRPC,

som fortsatte med androgen deprivationsbehandling (ADT, defineret som LHRH-analog eller tidligere

bilateral orkiektomi). Patienterne skulle have en PSA-fordoblingstid på ≤ 10 måneder, PSA ≥ 2 ng /

mL og bekræftelse af ikke-metastatisk sygdom ved blindet uafhængig central evaluering (

Blinded

Independent Central Review, BICR

Patienter med let til moderat hjertesvigt (NYHA-klasse I eller II) i anamnesen, og patienter som tog

lægemidler forbundet med sænkning af krampetærsklen blev inkluderet. Patienter med krampeanfald i

anamnesen, en sygdom som kan prædisponere dem for krampeanfald eller visse tidligere behandlinger

for prostatacancer (dvs. kemoterapi, ketoconazol, abirateronacetat, aminoglutetimid og/eller

enzalutamid) blev ekskluderet.

Patienterne blev randomiseret 2:1 til at modtage enten enzalutamid i en dosis på 160 mg én gang

dagligt (N = 933) eller placebo (N = 468). Patienterne blev stratificeret efter Prostata Specifik Antigen

(PSA) fordoblingstid (PSADT) (< 6 måneder eller ≥ 6 måneder) og brug af midler mod knogleskørhed

(ja eller nej).

De demografiske kendetegn, samt kendetegnene ved

baseline

, var velafbalanceret mellem de to

behandlingsarme. Medianalderen ved randomisering var 74 år i enzalutamidarmen og 73 år i

placeboarmen. De fleste patienter (ca. 71 %) i studiet var kaukasiere; 16 % var asiatiske og 2 % var

sorte. Enogfirs procent (81 %) af patienterne havde en ECOG- funktionsscore på 0, og 19 % patienter

havde en ECOG- funktionsscore på 1.

Det primære endepunkt var metastasefri overlevelse (MFS), defineret som tiden fra randomisering til

radiografisk progression eller død, indenfor 112 dage efter afsluttet behandling uden tegn på

radiografisk progression, uafhængigt af hvad der indtraf først. De vigtigste sekundære endepunkter

vurderet i studiet var tid til PSA progression, tid til første brug af ny antineoplastisk behandling

(TTA), samlet overlevelse (OS). Yderligere sekundære endepunkter inkluderede tid til første brug af

cytotoksisk kemoterapi og kemoterapifri overlevelse. Se resultater nedenfor (tabel 2).

Enzalutamid viste en statistisk signifikant reduktion på 71 % i den relative risiko for radiografisk

progression eller død sammenlignet med placebo [HR = 0,29 (95 % KI: 0,24, 0,35), p < 0,0001].

Median MFS var 36,6 måneder (95 % KI: 33,1, NR) i enzalutamidarmen mod 14,7 måneder (95 % KI:

14,2, 15,0) i placeboarmen. Konsistente MFS resultater blev også observeret i alle

forhåndsspecificerede patientundergrupper, inklusive PSADT (< 6 måneder eller ≥ 6 måneder),

demografisk område (Nordamerika, Europa, resten af verden), alder (< 75 måneder eller ≥ 75),

tidligere brug af midler mod knogleskørhed

(ja eller nej).

Tabel 2: Resumé af effektresultater i PROSPER-studiet (intent-to-treat-analyse)

Enzalutamid

N = 933

Placebo

N = 468

Primært endepunkt

Metastasefri overlevelse

Antal hændelser ( %)

219 (23,5)

228 (48,7)

Median, måneder (95 % KI)

36,6 (33,1, NR)

14,7 (14,2, 15,0)

Hazard

ratio (95 % KI)

0,29 (0,24, 0,35)

P-værdi

p < 0,0001

Vigtigste sekundære effektendepunkter

Tid til PSA-progression

Antal hændelser ( %)

208 (22,3)

324 (69,2)

Median, måneder (95 % KI)

37,2 (33,1, NR)

3,9 (3,8, 4,0)

Hazard

ratio (95 % KI)

0,07 (0,05, 0,08)

P-værdi

p < 0,0001

Tid til første brug af ny antineoplastisk behandling

Antal hændelser ( %)

142 (15,2)

226 (48,3)

Median, måneder (95 % KI)

39,6 (37,7, NR)

17,7 (16,2, 19,7)

Hazard

ratio (95 % KI)

0,21 (0,17, 0,26)

P-værdi

p < 0,0001

NR = Ikke nået.

Baseret på Kaplan-Meier-estimater.

HR er baseret på en Cox-regressjonsmodel (med behandling som eneste kovariat) stratificeret ved PSA-

fordoblingstid og tidligere eller samtidig brug af et middel mod knogleskørhed. HR står i forhold til placebo med <

1 favoriserende enzalutamid.

P-værdien er baseret på en stratificeret log-rank test ved PSA-fordoblingstid (< 6 måneder, ≥ 6 måneder) og

tidligere eller samtidig brug af et middel mod knogleskørhed (ja, nej).

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver for metastasefri overlevelse i PROSPER-studiet (intent-to-treat-

analyse)

Samlet overlevelse blev evalueret ved 2 forudspecificerede interimanalyser til dato; den første på

tidspunktet for den endelige MFS (n = 165) [HR = 0,80 (95 % KI: 0,58, 1,09), p = 0,1519], og den

anden interimanalyse (n = 288) [HR = 0,83 (95 % KI: 0,65, 1,06), p = 0,1344]. Medianen blev ikke

nået i begge behandlingsgrupper og ingen analyse viste en statistisk signifikant forskel mellem

behandlingsarme.

Enzalutamid viste en statistisk signifikant reduktion på 93 % i den relative risiko for PSA-progression

sammenlignet med placebo [HR = 0,07 (95 % KI: 0,05, 0,08), p < 0,0001]. Median tid til PSA-

progression var 37,2 måneder (95 % KI: 33,1, NR) i enzalutamidarmen mod 3,9 måneder (95 % KI:

3,8, 4,0) i placeboarmen.

Enzalutamid viste en statistisk signifikant forsinkelse i tiden til første brug af ny antineoplastisk

behandling sammenlignet med placebo [HR = 0,21 (95 % KI: 0,17, 0,26, p < 0,0001]. Mediantid til

første brug af ny antineoplastisk behandling var 39,6 måneder (95 % KI: 37,7, NR) i

enzalutamidarmen mod 17,7 måneder (95 % KI: 16,2, 19,7) i placeboarmen.

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for tid til første brug af ny antineoplastisk behandling i

PROSPER-studiet (intent-to-treat-analyse)

MDV3100-09 (STRIVE)-studiet (kemoterapi-naive patienter med non-metastatisk/metastatisk CRPC

STRIVE-studiet inkluderede 396 ikke-metastatiske eller metastatiske CRPC patienter som havde

serologisk eller radiografisk sygdomsprogression til trods for primær androgen

deprivationsbehandling, som blev randomiseret til at modtage enten enzalutamid i en dosis på 160 mg

én gang dagligt (N = 198) eller bicalutamid i en dosis på 50 mg én gang dagligt (N = 198). Det

primære endepunkt var PFS, defineret som tiden fra randomisering til det tidligste objektive bevis på

radiografisk progression, PSA-progression eller død under studiet. Median PFS var 19,4 måneder (95

% KI: 16,5, ikke nået) i enzalutamidgruppen mod 5,7 måneder (95 % KI: 5,6, 8,1) i

bicalutamidgruppen [HR = 0,24 (95 % KI: 0,18, 0,32, p < 0,0001]. Der blev observeret en konsistent

fordel af enzalutamid over bicalutamid på PFS i alle forhåndsspecificerede patientundergrupper. I den

ikke-metastatiske undergruppe (N = 139) havde i alt 19 ud af 70 (27,1 %) patienter behandlet med

enzalutamid og 49 ud af 69 (71 %) patienter behandlet med bicalutamid, PFS-hændelser (til sammen

68 hændelser). Hazard ratio var 0,24 (95 % KI: 0,14, 0,42) og mediantiden til en PFS-hændelse blev

ikke nået i enzalutamidgruppen, mod 8,6 måneder i bicalutamidgruppen.

Figur 3: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse i STRIVE-studiet (intent-to-treat-

analyse)

9785-CL-0222 (TERRAIN)-studiet (kemoterapi-naive patienter med metastatisk CRPC)

TERRAIN studiet indrullerede 375 kemo- og antiandrogen-terapi-naive patienter med metastatisk

CRPC, som blev randomiseret til at få enten 160 mg enzalutamid én gang dagligt (N = 184) eller

bicalutamid 50 mg én gang dagligt (N = 191). Median PFS var 15,7 måneder for patienter behandlet

med enzalutamid mod 5,8 måneder for patienter behandlet med bicalutamid [HR = 0,44 (95 % KI:

0,34; 0,57), p < 0,0001].

Progressionsfri overlevelse blev defineret som objektiv evidens for radiografisk sygdomsprogression

ved uafhængig central vurdering, skeletrelaterede hændelser, initiering af ny antineoplastisk

behandling eller død uanset årsag, uafhængigt af hvad der indtraf først. Konsistent PFS-fordel blev

observeret på tværs af alle forhåndsspecificerede patientundergrupper.

MDV3100-03 (PREVAIL)-studiet (kemoterapi-naive patienter med metastatisk CRPC)

I alt 1.717 kemoterapi-naive patienter, som var asymptomatiske eller havde lette symptomer, blev

randomiseret 1:1 til at få enten 160 mg enzalutamid oralt én gang dagligt (N = 872) eller placebo oralt

én gang dagligt (N = 845). Patienter med visceral sygdom, patienter med let til moderat

hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I eller II), og patienter, der tog lægemidler, der er

forbundet med sænkning af krampetærsklen, blev inkluderet. Patienter med en anamnese med

krampeanfald eller en tilstand, der kan prædisponere for krampeanfald, og patienter med moderate

eller kraftige smerter fra prostatacancer blev udelukket. Studiebehandlingen fortsatte indtil

sygdomsprogression (evidens for radiografisk progression, en skeletrelateret hændelse eller klinisk

progression) og initiering af cytotoksisk kemoterapi eller et forsøgsmiddel eller indtil uacceptabel

toksicitet.

Patientdemografi og sygdomskarakteristika ved

baseline

var afbalanceret mellem de 2 arme.

Medianalderen var 71 år (interval 42-93), og racefordelingen var 77 % kaukasiere, 10 % asiater, 2 %

sorte og 11 % andre eller ukendt. 68 % af patienterne havde en ECOG-funktionsscore på 0, og 32 % af

patienterne havde en ECOG-funktionsscore på 1. Smerte vurderet ved hjælp af

Brief Pain Inventory

Short Form

(værste smerte i løbet af de seneste 24 timer på en skala fra 0 til 10) var ved

baseline

(asymptomatisk) hos 67 % af patienterne og 2-3 (let symptomatisk) hos 32 % af patienterne. Ca. 45 %

af patienterne havde målbar bløddelssygdom ved inklusion i studiet, og 12 % af patienterne havde

viscerale metastaser (i lunge og/eller lever).

Co-primære effektendepunkter var samlet overlevelse og radiografisk progressionsfri overlevelse

(rPFS). Foruden de co-primære endepunkter blev den gavnlige effekt af behandlingen vurderet ved

anvendelse af tiden til initiering af cytotoksisk kemoterapi, bedste samlede bløddelsrespons, tiden til

første skeletrelaterede hændelse, PSA-respons (≥50 % fald fra

baseline

), tiden til PSA-progression og

tiden til forringelse af FACT-P total score.

Radiografisk progression blev vurderet ved anvendelse af sekventielle billeddiagnostiske

undersøgelser ifølge PCWG2 (

Prostate Cancer Clinical Trials Working Group

2)-kriterier (for

knoglelæsioner) og/eller RECIST v 1.1 (

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

)-kriterier (for

bløddelslæsioner). Analysen af rPFS benyttede centralt bedømte radiografiske vurderinger af

progression.

Ved den forudspecificerede interimanalyse for samlet overlevelse, da 540 dødsfald var observeret,

viste behandling med enzalutamid en statistisk signifikant forbedring i samlet overlevelse

sammenlignet med placebo med en 29,4 % reduktion i risiko for død [HR = 0,706 (95 % KI: 0,60,

0,84), p < 0,0001]. Der blev udført en opdateret analyse af overlevelse, da 784 dødsfald var observeret.

Resultaterne fra denne analyse var i overensstemmelse med resultaterne fra interimanalysen (tabel 3,

figur 4). Ved den opdaterede analyse havde 52 % af patienterne i enzalutamidgruppen og 81 % i

placebogruppen fået efterfølgende behandling for metastatisk CRPC, der kan forlænge den samlede

overlevelse.

Tabel 3:

Samlet overlevelse hos patienter behandlet med enten enzalutamid eller placebo i

PREVAIL-studiet (intent-to-treat-analyse)

Enzalutamid

(N = 872)

Placebo

(N = 845)

Forudspecificeret interimanalyse

Antal dødsfald (%)

241 (27,6 %)

299 (35,4 %)

Median overlevelse, måneder (95 % KI)

32,4 (30,1; NR)

30,2 (28,0; NR)

P-værdi

p < 0,0001

Hazard

ratio (95 % KI)

0,71 (0,60; 0,84)

Opdateret overlevelsesanalyse

Antal dødsfald (%)

368 (42,2 %)

416 (49,2 %)

Median overlevelse, måneder (95 % KI)

35,3 (32,2, NR)

31,3 (28,8, 34,2)

P-værdi

p = 0,0002

Hazard

ratio (95 % KI)

0,77 (0,67, 0,88)

NR = Ikke nået.

1. P-værdien er afledt fra en ikke-stratificeret log-rank-test

Hazard

ratio er afledt fra en ikke-stratificeret, proportional

hazards

-model.

Hazard

ratio <1 favoriserer enzalutamid

Figur 4: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse baseret på opdateret overlevelsesanalyse i

PREVAIL-studiet (intent-to-treat-analyse)

Figur 5: Opdateret analyse af samlet overlevelse baseret på undergruppe: Hazard ratio og 95 %

konfidensinterval i PREVAIL-studiet (intent-to-treat-analyse)

Den forudspecificerede rPFS-analyse viste en statistisk signifikant forbedring mellem

behandlingsgrupperne med en 81,4 % reduktion i risiko for radiografisk progression eller død [HR =

0,19 (95 % KI: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. 118 (14 %) af de enzalutamidbehandlede patienter og 321

(40 %) af patienterne i placebogruppen oplevede en hændelse. Den mediane rPFS blev ikke nået (95 %

KI: 13,8; ikke nået) i enzalutamidgruppen og var 3,9 måneder (95 % KI: 3,7; 5,4) i placebogruppen

(figur 6). Der blev observeret en ensartet gavnlig effekt på rPFS i alle forudspecificerede

patientundergrupper (f.eks. alder, ECOG-funktion ved

baseline

, PSA og LDH ved

baseline

, Gleason-

score ved diagnosticering og visceral sygdom ved screening). En forudspecificeret rPFS-

opfølgningsanalyse baseret på investigators vurdering af radiografisk progression viste en statistisk

signifikant forbedring mellem behandlingsgrupperne med 69,3 % reduktion i risiko for radiografisk

progression eller død [HR = 0,31 (95 % KI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Den mediane rPFS var

19,7 måneder i enzalutamidgruppen og 5,4 måneder i placebogruppen.

På tidspunktet for den primære analyse var der 1.633 randomiserede patienter.

Figur 6: Kaplan-Meier-kurver over radiografisk progressionsfri overlevelse i PREVAIL-studiet

(intent-to-treat-analyse)

Foruden de co-primære effektendepunkter blev der endvidere påvist statistisk signifikante forbedringer

i følgende prospektivt definerede endepunkter:

Mediantiden til initiering af cytotoksisk kemoterapi var 28,0 måneder for patienter, der fik

enzalutamid, og 10,8 måneder for patienter, der fik placebo [HR = 0,35 (95 % KI: 0,30, 0,40), p <

0,0001].

Andelen af enzalutamidbehandlede patienter med registrerbar sygdom ved

baseline

, der havde en

objektiv bløddelsrespons, var 58,8 % (95 % KI: 53,8, 63,7) sammenlignet med 5,0 % (95 % KI: 3,0,

7,7) af patienterne, der fik placebo. Den absolutte forskel i objektiv bløddelsrespons mellem

enzalutamid- og placebogruppen var [53,9 % (95 % KI: 48,5, 59,1), p < 0,0001]. Komplet respons

blev rapporteret hos 19,7 % af de enzalutamidbehandlede patienter sammenlignet med 1,0 % af

patienterne i placebogruppen, og partiel respons blev rapporteret hos 39,1 % af de

enzalutamidbehandlede patienter i forhold til 3,9 % af patienterne i placebogruppen.

Enzalutamid reducerede signifikant risikoen for første skeletrelaterede hændelse med 28 %

[HR = 0,718 (95 % KI: 0,61, 0,84), p < 0,0001]. En skeletrelateret hændelse blev defineret som

strålebehandling af knogler eller knoglekirurgi som følge af prostatacancer, patologisk knoglefraktur,

rygmarvskompression eller ændring af antineoplastisk behandling for at behandle knoglesmerter.

Analysen inkluderede 587 skeletrelaterede hændelser, hvoraf 389 hændelser (66,3 %) var

strålebehandling af knogler, 79 hændelser (13,5 %) var rygmarvskompression, 70 hændelser (11,9 %)

var patologisk knoglefraktur, 45 hændelser (7,6 %) var ændring af antineoplastisk behandling for at

behandle knoglesmerter, og 22 hændelser (3,7 %) var knoglekirurgi.

Patienter, der fik enzalutamid, viste en signifikant højere total PSA-responsrate (defineret som ≥ 50 %

reduktion fra

baseline

) sammenlignet med patienter, der fik placebo, 78,0 %

versus

3,5 % (forskel =

74,5 %, p < 0,0001).

Mediantiden til PSA-progression ifølge PCWG2-kriterier var 11,2 måneder for patienter behandlet

med enzalutamid og 2,8 måneder for patienter, der fik placebo [HR = 0,17 (95 % KI: 0,15, 0,20),

p < 0,0001].

Behandling med enzalutamid reducerede risikoen for forringelse af FACT-P med 37,5 %

sammenlignet med placebo (p < 0,0001). Mediantiden til forringelse af FACT-P var 11,3 måneder i

enzalutamidgruppen og 5,6 måneder i placebogruppen.

CRPC2 (AFFIRM)-studiet (patienter med metastatisk CRPC, der tidligere havde fået kemoterapi)

Virkningen og sikkerheden af enzalutamid hos patienter med metastatisk CRPC, som havde fået

docetaxel, og som blev behandlet med en LHRH-analog eller havde fået foretaget orkiektomi, blev

vurderet i et randomiseret, placebokontrolleret, klinisk fase 3-multicenterstudie. I alt 1.199 patienter

blev randomiseret i forholdet 2:1 til at modtage enten enzalutamid oralt i en dosis på 160 mg én gang

dagligt (N = 800) eller placebo én gang dagligt (N = 399). Det var tilladt, men ikke påkrævet for

patienterne at tage prednison (den maksimalt tilladte daglige dosis var 10 mg prednison eller

ækvivalent). Efter randomisering skulle patienterne i begge behandlingsarme fortsætte med

behandlingen indtil sygdomsprogression (defineret som bekræftet radiografisk progression eller

forekomst af en skeletrelateret hændelse) og initiering af ny systemisk antineoplastisk behandling,

uacceptabel toksicitet eller udtrædelse.

Følgende patientdemografi og sygdomskarakteristika ved

baseline

var afbalanceret mellem

behandlingsarmene. Medianalderen var 69 år (interval 41-92), og racefordelingen var 93 %

kaukasiere, 4 % sorte, 1 % asiater og 2 % andre. ECOG-funktionsscoren var 0-1 for 91,5 % af

patienterne og 2 for 8,5 % af patienterne; 28 % havde en gennemsnitlig Brief Pain Inventory-score på

≥4 (gennemsnit af patientens rapporterede værste smerter inden for de forudgående 24 timer beregnet

for syv dage forud for randomisering). De fleste patienter (91 %) havde knoglemetastaser, og 23 %

havde viscerale lunge- og/eller levermetastaser. Ved indtrædelse i studiet havde 41 % af de

randomiserede patienter kun PSA-progression, mens 59 % af patienterne havde radiografisk

progression. 51 % af patienterne var på bisphosphonater ved

baseline

Patienter med sygdomstilstande, der kan prædisponere dem for krampeanfald, (se pkt. 4.8) og

anvendelse af lægemidler, der vides at sænke krampetærsklen, samt klinisk signifikant kardiovaskulær

sygdom, såsom ukontrolleret hypertension, nyligt overstået myokardieinfarkt eller ustabil angina

pectoris, hjerteinsufficiens i New York Heart Association-klasse III eller IV (medmindre

ejektionsfraktionen var ≥45 %), klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller AV-blok (uden

permanent pacemaker), blev udelukket fra AFFIRM-studiet.

Den i protokollen forudspecificerede interimanalyse efter 520 dødsfald påviste en statistisk signifikant

superioritet i samlet overlevelse for patienter behandlet med enzalutamid sammenlignet med placebo

(tabel 4 og figur 7 og 8).

Tabel 4: Samlet overlevelse for patienter behandlet med enten enzalutamid

eller placebo i

AFFIRM-studiet (intent-to-treat-analyse)

Enzalutamid

(N = 800)

Placebo (N = 399)

Dødsfald (%)

308 (38,5 %)

212 (53,1 %)

Medianoverlevelse (måneder) (95 %

18,4 (17,3, NR)

13,6 (11,3, 15,8)

P-værdi

p < 0,0001

Hazard

ratio (95 % KI)

0,63 (0,53, 0,75)

NR = Ikke nået.

1. P-værdien er baseret på en log-rank-test stratificeret efter ECOG-funktionsscore (0-1 ift. 2) og gennemsnitlig

smertescore (<4 ift. ≥4)

Hazard

ratio er baseret på en stratificeret proportional

hazards

-model. En

Hazard

ratio <1 favoriserer

enzalutamid

Figur 7: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse i AFFIRM-studiet (intent-to-treat-analyse)

ECOG:

Eastern Cooperative Oncology Group

, BPI-SF:

Brief Pain Inventory-Short Form

, PSA: Prostataspecifikt antigen

Figur 8: Samlet overlevelse baseret på undergruppe i AFFIRM-studiet – Hazard ratio og 95 %

konfidensinterval

Ud over den observerede forbedring i samlet overlevelse favoriserede centrale sekundære endepunkter

(PSA-progression, radiografisk progressionsfri overlevelse og tid indtil første skeletrelaterede

hændelse) enzalutamid, og de var desuden statistisk signifikante efter justering for multipel testning.

Radiografisk progressionsfri overlevelse som vurderet af investigatoren ved anvendelse af RECIST

v1.1 for bløddele og forekomst af 2 eller flere knoglelæsioner ved knoglescanning var 8,3 måneder for

patienter behandlet med enzalutamid og 2,9 måneder for patienter, som modtog placebo [HR = 0,40

(95 % KI: 0,35, 0,47), p <0,0001]. Analysen omfattede 216 dødsfald uden dokumenteret progression

og 645 dokumenterede progressionshændelser, hvoraf 303 (47 %) skyldtes bløddelsprogression,

268 (42 %) skyldtes knoglelæsionsprogression og 74 (11 %) skyldtes både bløddels- og

knoglelæsioner.

Bekræftet PSA-fald på 50 % eller 90 % var henholdsvis 54,0 % og 24,8 % for patienter behandlet med

enzalutamid og henholdsvis 1,5 % og 0,9 % for patienter, som modtog placebo (p <0,0001).

Mediantiden indtil PSA-progression var 8,3 måneder for patienter behandlet med enzalutamid og

3,0 måneder for patienter, som modtog placebo [HR = 0,25 (95 % KI: 0,20, 0,30, p <0,0001].

Mediantiden indtil første skeletrelaterede hændelse var 16,7 måneder for patienter behandlet med

enzalutamid og 13,3 måneder for patienter, som modtog placebo [HR = 0,69 (95 % KI: 0,57, 0,84),

p <0,0001]. En skeletrelateret hændelse blev defineret som strålebehandling af knogler eller

knoglekirurgi, patologisk knoglefraktur, rygmarvskompression eller ændring af antineoplastisk

behandling med henblik på behandling af knoglesmerter. Analysen omfattede 448 skeletrelaterede

hændelser, hvoraf 277 (62 %) var strålebehandling af knogler, 95 (21 %) var rygmarvskompression,

47 (10 %) var patologisk knoglefraktur, 36 (8 %) var ændring i antineoplastisk behandling med

henblik på behandling af knoglesmerter og 7 (2 %) var knoglekirurgi.

9785-CL-0410 studie (enzalutamid post abirateron hos patienter med metastatisk CRPC)

Studiet var et enkeltarmet studie med 214 patienter med progressiv metastatisk CRPC, der fik

enzalutamid (160 mg en gang daglig) efter mindst 24 ugers behandling med abirateronacetat plus

prednison. Median rPFS (radiologisk progressionsfri overlevelse, studiets primære endepunkt) var 8,1

måneder (95 % KI: 6,1, 8,3). Median samlet overlevelse (OS) blev ikke nået. PSA respons (defineret

som ≥ 50 % reduktion fra

baseline

var 22,4 % (95 % KI: 17,0, 28,6).

For de 69 patienter, der tidligere modtog kemoterapi, var median rPFS 7,9 måneder (95 % KI: 5,5,

10,8). PSA respons var 23,2 % (95 % KI: 13,9, 34,9).

For de 145 patienter, der ikke tidligere havde modtaget kemoterapi, var median rPFS 8,1 måneder (95

% KI: 5,7, 8,3). PSA respons var 22,1 % (95 % KI: 15,6, 29,7).

Selv om der hos nogle patienter var et begrænset respons fra behandling med enzalutamid efter

abirateron, er årsagen til dette fund på nuværende tidspunkt ukendt. Studiedesignet kunne hverken

identificere hvilke patienter, behandlingen sandsynligvis vil gavne, eller den rækkefølge, hvori

enzalutamid og abirateron optimalt bør administreres.

Ældre

Af de 3179 patienter i de klinisk kontrollerede studier, der fik enzalutamid, var 2518 patienter (79 %)

65 år og derover, og 1162 patienter (37 %) var 75 år og derover. Der observeredes ingen forskelle i

sikkerhed eller effekt mellem ældre og yngre patienter.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med enzalutamid i alle undergrupper af den pædiatriske population ved prostatakarcinom (se pkt. 4.2

for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enzalutamid opløses ikke nemt i vand. Opløseligheden af enzalutamid øges af

caprylocapryolmacrogolglycerider som emulgator/overfladeaktivt stof. I prækliniske studier blev

absorptionen af enzalutamid øget, når det blev opløst i caprylcaproylmacrogolglycerider.

Enzalutamids farmakokinetik er evalueret hos prostatacancerpatienter og hos raske mandlige

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige terminale halveringstid (t

) for enzalutamid hos patienter efter

en oral enkeltdosis er 5,8 dage (interval 2,8 til 10,2 dage), og steady-state opnås inden for ca. en

måned. Ved daglig oral administration akkumuleres enzalutamid med en faktor ca. 8,3 i forhold til en

enkeltdosis. De daglige udsving i plasmakoncentrationerne er små (variationerne mellem laveste og

højeste koncentration (peak/trough-ratio) er 1,25). Clearance af enzalutamid sker primært via hepatisk

metabolisme, hvorved der produceres en aktiv metabolit, der er lige så aktiv som enzalutamid og

cirkulerer i ca. samme plasmakoncentration som enzalutamid.

Absorption

De maksimale plasmakoncentrationer (C

) af enzalutamid hos patienter observeres 1 til 2 timer efter

administration. Baseret på et massebalancestudie hos mennesker vurderes den orale absorption af

enzalutamid at være mindst 84,2 %. Enzalutamid er ikke substrat for effluxtransportørerne P-gp eller

BCRP. Ved steady-state er de gennemsnitlige C

-værdier for enzalutamid og dens aktive metabolit

henholdsvis 16,6 μg/ml (23 % variationskoefficient [CV]) og 12,7 μg/ml (30 % CV).

Mad har ingen klinisk signifikant virkning på graden af absorption. I kliniske studier blev Xtandi

administreret uden hensyntagen til mad.

Fordeling

Det gennemsnitlige tilsyneladende distributionsvolumen (V/F) for enzalutamid hos patienter efter en

oral enkeltdosis er 110 l (29 % CV). Distributionsvolumenet for enzalutamid er større end kroppens

totale vandvolumen, hvilket indikerer omfattende ekstravaskulær distribution. Studier hos gnavere

indikerer, at enzalutamid og den aktive metabolit deraf kan krydse blod-hjerne-barrieren.

Enzalutamid bindes 97 % til 98 % til plasmaproteiner, primært albumin. Den aktive metabolit bindes

95 % til plasmaproteiner. Der var ingen proteinbindingsfortrængning mellem enzalutamid og andre

stærkt bundne lægemidler (warfarin, ibuprofen og salicylsyre)

in vitro

Biotransformation

Enzalutamid metaboliseres i stor udstrækning. Der er to væsentlige metabolitter i humant plasma:

desmethyl-enzalutamid (aktivt) og et carboxylsyrederivat (inaktivt). Enzalutamid metaboliseres af

CYP2C8 og i mindre grad af CYP3A4/5 (se pkt. 4.5), som begge spiller en rolle i dannelsen af den

aktive metabolit.

In vitro

metaboliseres N-desmethyl-enzalutamid til carboxylsyremetabolitten af

carboxylesterase 1, som også spiller en mindre rolle i metaboliseringen af enzalutamid til

carboxylsyremetabolitten.

N-desmethyl-enzalutamid blev ikke metaboliseret af CYP-isoenzymer

in

vitro

Under betingelser svarende til klinisk brug er enzalutamid en potent CYP3A4-induktor, en moderat

induktor af CYP2C9 og CYP2C19, og stoffet har ingen klinisk relevant virkning på CYP2C8 (se pkt.

4.5).

Elimination

Den gennemsnitlige tilsyneladende clearance (CL/F) af enzalutamid hos patienter er fra 0,520 til

0,564 l/h.

Efter oral administration af

C-enzalutamid genfindes 84,6 % af radioaktiviteten 77 dage efter

dosering: Der genfindes 71,0 % i urinen (primært som den inaktive metabolit, med spormængder af

enzalutamid og den aktive metabolit), og 13,6 % genfindes i fæces (0,39 % af dosis som uændret

enzalutamid).

In vitro

-data indikerer, at enzalutamid ikke er substrat for OATP1B1, OATP1B3 eller OCT1, og N-

desmethyl-enzalutamid er ikke substrat for P-gp eller BCRP.

In vitro

-data indikerer, at enzalutamid og dets væsentlige metabolitter ikke hæmmer følgende

transportører ved klinisk relevante koncentrationer: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 eller OAT1.

Linearitet/non-linearitet

Der er ikke observeret væsentlige afvigelser fra dosisproportionalitet over dosisintervallet 40 til

160 mg. C

-værdierne for enzalutamid og dets aktive metabolit hos individuelle patienter ved

steady-state forblev konstante gennem mere end et års kronisk behandling, hvilket viser, at der er

tidslineær farmakokinetik, når steady-state er opnået.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke gennemført et formelt studie af nedsat nyrefunktion for enzalutamid. Patienter med

serumkreatinin >177 μmol/l (2 mg/dl) blev udelukket fra kliniske studier. Baseret på en

populationsfarmakokinetisk analyse er dosisjustering ikke nødvendig for patienter med beregnede

kreatininclearance (CrCL)-værdier ≥30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).

Enzalutamid er ikke evalueret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL <30 ml/min) eller

nyresygdom i slutstadiet, og der tilrådes forsigtighed ved behandling af disse patienter. Det er

usandsynligt, at enzalutamid vil blive fjernet i væsentlig grad ved intermitterende hæmodialyse eller

kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse.

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion havde ikke nogen udtalt effekt på den samlede eksponering for enzalutamid eller

dets aktive metabolit. Halveringstiden for enzalutamid blev imidlertid fordoblet hos patienter med

svært nedsat leverfunktion i sammenligning med raske forsøgspersoner (10,4 dage sammenlignet med

4,7 dage), hvilket muligvis har sammenhæng med en øget vævsdistribution.

Enzalutamids farmakokinetik blev undersøgt hos personer, der ved

baseline

havde let (N = 6), moderat

(N = 8) eller svært (N=8) nedsat leverfunktion (henholdsvis Child-Pugh-klasse A, B eller C), og hos

22 matchede kontrolpersoner med normal leverfunktion. Efter en oral enkeltdosis på 160 mg

enzalutamid steg AUC og C

for enzalutamid hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion med

henholdsvis 5 % og 24 %, AUC for enzalutamid hos forsøgspersoner med moderat nedsat

leverfunktion steg med 29 % og C

faldt med 11 %, og AUC og C

for enzalutamid hos

forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion henholdsvis øgedes med 5 % og faldt med 41 %,

sammenlignet med raske forsøgspersoner. For summen af ubundet enzalutamid plus den ubundne

aktive metabolit steg AUC og C

hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion med henholdsvis

14 % og 19 %, og AUC hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion steg med 14 %, mens

faldt med 17 %. AUC og C

hos forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion henholdsvis

øgedes med 34 % og faldt med 27 %, sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Race

De fleste patienter i de kontrollerede kliniske studier (>74 %) var kaukasiere. Farmakokinetiske data

fra studier med japanske og kinesiske patienter med prostatacancer viste ingen klinisk relevante

forskelle i eksponering mellem populationerne. Der var utilstrækkelige data til at evaluere potentielle

forskelle i enzalutamids farmakokinetik hos andre racer.

Ældre

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant virkning af alder på enzalutamids farmakokinetik i den

farmakokinetiske analyse af den ældre population.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enzalutamidbehandling af drægtige mus resulterede i en øget forekomst af enbryoføtal død og ydre og

skeletale forandringer. Der er ikke udført reproduktionstoksikologiske studier for enzalutamid, men i

studier med rotter (4 og 26 uger) og hunde (4, 13 og 39 uger) blev der observeret atrofi,

aspermi/hypospermi og hypertrofi/hyperplasi i det reproduktive system, hvilket er i overensstemmelse

med den farmakologiske aktivitet af enzalutamid. I studier med mus (4 uger), rotter (4 og 26 uger) og

hunde (4, 13 og 39 uger) var ændringer i de reproduktive organer associeret med enzalutamid fald i

organvægt med atrofi af prostata og epididymis. Leydigcellehypertrofi og/eller –hyperplasi blev

observeret hos mus (4 uger) og hunde (39 uger). Yderligere ændringer af reproduktivt væv omfattede

hypertrofi/hyperplasi af hypofysen og atrofi i sædblærer hos rotter og testikelhypospermi og

degeneration af sædkanaler hos hunde. Der blev observeret kønsforskelle i brystkirtler hos rotter

(atrofi hos hanner og lobulær hyperplasi hos hunner). Ændringer i de reproduktive organer hos begge

arter var i overensstemmelse med den farmakologiske aktivitet af enzalutamid og var reverseret eller

delvist forsvundet efter en 8-ugers restitutionsperiode. Der var ingen andre væsentlige ændringer i den

kliniske patologi eller histopatologi for noget andet organsystem, herunder leveren, hos nogen af

arterne.

Studier med drægtige rotter har vist, at enzalutamid og/eller dets metabolitter overføres til fostre. Efter

oral administration af radioaktivt mærket

C-enzalutamid til rotter på dag 14 af drægtigheden, i en

dosis på 30 mg/kg (~ 1,9 gange den maksimale dosis rekommanderet til mennesker), blev den

maksimale radioaktivitet i fosteret nået 4 timer efter administration og var lavere end i moderens

plasma med et væv/plasma-forhold på 0,27. Radioaktiviteten i fosteret faldt til 0,08 gange

maksimumkoncentrationen 72 timer efter administration.

Studier med diegivende rotter har vist, at enzalutamid og/eller dets metabolitter udskilles i mælken hos

rotter.

Efter oral administration af radioaktivt mærket

C-enzalutamid til diegivende rotter, i en dosis på 30

mg/kg (~ 1,9 gange den maksimale dosis rekommanderet til mennesker), blev den maksimale

radioaktivitet i mælken nået 4 timer efter administration og var op til 3,54 gange højere end i

moderens plasma. Studieresultater har også vist, at enzalutamid og/eller dets metabolitter overføres til

væv hos nyfødte rotter via mælk og efterfølgende elimineres.

Enzalutamid var negativ for genotoksicitet i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests. I et 6-

måneders studie på transgene rasH2-mus viste enzalutamid ikke karsinogent potentiale (fravær af

neoplastiske fund) ved doser op til 20 mg/kg/dag (AUC

~ 317 µg·t/ml, hvilket resulterede i

eksponeringsniveauer i plasma svarende til den kliniske eksponering (AUC

~ 322 µg·t/ml) hos

mCRPC-patienter, der fik 160 mg daglig.

Daglig dosering med enzalutamid på 10-100 mg/kg/dag hos rotter i 2 år førte til øget forekomst af

flere, hovedsagelig benigne, tumortyper. De mest fremtrædende af disse var benigne Leydigs celle-

tumorer, urotelialt papillom og karcinom i urinblæren. Benigne Leydigs celle-tumorer er forventet

baseret på de farmakologiske egenskaber af dette antiandrogene lægemiddel, og anses ikke som

relevant for mennesker. Nogle uroteliale papillomer og karcinomer i urinblæren er forventet i rotter

baseret på den horisontale struktur af rottens urinblære, som kan være udsat for koncentreret urin og

langvarig irritation fra blæresten. I studiet blev der observeret sten og krystaller i rotte urinblærer.

Ingen indlysende mekanistisk begrundelse, til specifikt at forklare denne malignitet, kan etableres, og

under hensyntagen til at eksponeringsniveauerne opnået i studiet, baseret på AUC, for enzalutamid

plus dets metabolitter var mindre end eller tilsvarende niveauerne hos patienter med prostatacancer

ved den anbefalede dosis på 160 mg/dag, kan enzalutamids potentiale for urinblærecarcinogenicitet

hos mennesker imidlertid ikke udelukkes. Andre tumorer, som også potentielt er relateret til den

primære farmakologi, omfatter fibroadenom i brystkirtlerne og benignt tymom i thymus hos hankøn,

benigne granulosacelletumorer i ovarierne hos hunkøn, og adenom i pars distalis i hypofysen hos

begge køn. Eksponeringsniveauerne opnået i dette studie hos hanrotter i uge 26 ved 100 mg/kg/day for

enzalutamid plus dets aktive metabolitter M1 og M2 (AUC

: enzalutamid ~ 457 µg·t/ml, M1 ~ 321

µg·t/ml, M2 ~ 35 µg·t/ml) var mindre end eller tilsvarende niveauerne hos patienter med

prostatacancer ved den anbefalede dosis (160 mg/dag) af enzalutamid (AUC

: enzalutamid ~ 322

µg·t/ml, M1 ~ 193 µg·t/ml, M2 ~ 278 µg·t/ml).

Enzalutamid var ikke fototoksisk

in vitro

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Caprylocaproyl macrogol-8-glycerider

Butylhydroxyanisol (E 320)

Butylhydroxytoluen (E 321)

Kapselskal

Gelatine

Sorbitol-sorbitan-opløsning

Glycerol

Titandioxid (E 171)

Renset vand

Printblæk

Jernoxidsort (E 172)

Polyvinylacetatphthalat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Paptegnebog indeholdende en PVC/PCTFE/aluminium-blister med 28 bløde kapsler. Hver æske

indeholder 4 tegnebøger (112 bløde kapsler).

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Xtandi bør ikke håndteres af andre personer end patienten og hans omsorgspersoner, og især ikke af

kvinder, der er eller kan blive gravid. De bløde kapsler bør ikke opløses eller åbnes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/846/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. juni 2013

Dato for seneste fornyelse: 8. februar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Xtandi findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Xtandi – 40 mg filmovertrukne tabletter

Xtandi – 80 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Xtandi – 40 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 40 mg enzalutamid.

Xtandi – 80 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder indeholder 80 mg enzalutamid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Xtandi – 40 mg filmovertrukne tabletter

Gule, runde – filmovertrukne tabletter, præget med E 40.

Xtandi – 80 mg filmovertrukne tabletter

Gule, ovale – filmovertrukne tabletter, præget med E 80.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Xtandi er indiceret til:

behandling af voksne mænd med højrisiko, ikke-metastatisk kastrationsresistent prostatacancer

(CRPC) (se pkt. 5.1).

behandling af voksne mænd med metastatisk CRPC, som er asymptomatiske eller har lette

symptomer efter svigt af androgen deprivationsbehandling, og hvor kemoterapi endnu ikke er

klinisk indiceret (se pkt. 5.1).

behandling af voksne mænd med metastatisk CRPC, hvis sygdom er progredieret under eller efter

docetaxelbehandling.

4.2

Dosering og administration

Behandling med

enzalutamid skal initieres og overvåges af speciallæger med erfaring i medicinsk

behandling af prostatacancer.

Dosering

Den anbefalede dosering er 160 mg enzalutamid (fire 40 mg filmovertrukne tabletter eller to 80 mg

filmovertrukne tabletter) som en daglig oral enkeltdosis.

Medicinsk kastration med en luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH)-analog bør fortsættes

ved behandling af patienter, som ikke har undergået kirurgisk kastration.

Hvis en patient glemmer at tage Xtandi på det sædvanlige tidspunkt, skal den ordinerede dosis tages så

tæt som muligt på det sædvanlige tidspunkt. Hvis en patient glemmer en dosis en hel dag, skal

behandlingen genoptages den følgende dag med den sædvanlige daglige dosis.

Hvis en patient oplever en toksicitet af grad 3 eller derover eller en uacceptabel bivirkning, skal

doseringen pauseres i en uge, eller indtil symptomerne er mildnet til grad 2 eller derunder, og derpå

genoptages med samme eller reduceret dosis (120 mg eller 80 mg), hvis det er berettiget.

Samtidig anvendelse af kraftige CYP2C8-hæmmere

Samtidig anvendelse af kraftige CYP2C8-hæmmere bør om muligt undgås. Hvis patienterne samtidig

skal have administreret en kraftig CYP2C8-hæmmer, bør dosis af enzalutamid reduceres til 80 mg én

gang dagligt. Hvis samtidig administration af den kraftige CYP2C8-hæmmer stoppes, bør dosis af

enzalutamid ændres tilbage til den dosis, der blev anvendt inden initiering af den kraftige CYP2C8-

hæmmer (se pkt. 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig for ældre patienter (se pkt. 5.1 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion

(henholdsvis Child-Pugh klasse A, B eller C). Der er imidlertid observeret en længere halveringstid for

enzalutamid hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Der tilrådes forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i slutstadiet

(se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for enzalutamid i den pædiatriske population, idet indikationen er

behandling af voksne mænd med CRPC.

Administration

Xtandi er til oral anvendelse. De filmovertrukne tabletter må ikke deles, knuses eller tygges, men bør

synkes hele med vand og kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det (de) aktive stof(fer) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Gravide og kvinder i den fødedygtige alder (se pkt. 4.6 og 6.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Risiko for krampeanfald

Brug af enzalutamid har været forbundet med krampeanfald (se pkt. 4.8). Beslutningen om at fortsætte

behandlingen af patienter, der udvikler krampeanfald, skal tages fra sag til sag.

Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom

Der har været sjældne rapporter om posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES) hos patienter,

der får Xtandi (se pkt. 4.8). PRES er en sjælden, reversibel, neurologisk lidelse, der kan vise sig med

symptomer, der udvikler sig hurtigt, herunder krampeanfald, hovedpine, forvirring, blindhed og andre

visuelle og neurologiske forstyrrelser, med eller uden ledsagende hypertension. En diagnose med

PRES kræver bekræftelse ved scanning af hjernen, fortrinsvis magnetisk resonans (MR)-scanning. Det

anbefales at seponere behandling med Xtandi til patienter, som udvikler PRES.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Enzalutamid er en stærk enzyminduktor og kan medføre, at mange almindeligt anvendte lægemidler

mister deres effekt (se eksemplerne i pkt. 4.5). Lægemidler, der anvendes samtidigt bør derfor

vurderes, når enzalutamidbehandling indledes. Samtidig brug af enzalutamid og andre lægemidler, der

er sensitive substrater for mange metaboliserende enzymer eller transportører (se pkt. 4.5) bør generelt

undgås, hvis den terapeutiske virkning har stor betydning for patienten og hvis der ikke nemt kan

foretages dosisjusteringer på baggrund af monitorering af effekt eller plasmakoncentrationer.

Samtidig administration af warfarin og coumarinlignende antikoagulantia bør undgås. Hvis Xtandi

administreres samtidig med en antikoagulans, som metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin eller

acenocoumarol), bør der foretages supplerende International Normaliseret Ratio (INR)-monitorering

(se pkt. 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Forsigtighed er påkrævet hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, da enzalutamid ikke er

undersøgt i denne patientpopulation.

Svært nedsat leverfunktion

Der er observeret en længere halveringstid for enzalutamid hos patienter med svært nedsat

leverfunktion, som muligvis har sammenhæng med øget vævsdistribution. Den kliniske relevans af

denne observation er ukendt. Det forventes imidlertid, at der går længere tid, inden

steady

state

-koncentrationer nås, og tiden til den maksimale farmakologiske effekt samt tiden for start og fald

i enzyminduktion (se pkt. 4.5) kan være øget.

Nylig kardiovaskulær sygdom

Fase 3-studierne udelukkede patienter med nylig myokardieinfarkt (inden for de seneste 6 måneder)

eller ustabil angina (inden for de seneste 3 måneder), hjertesvigt af NYHA (New York Heart

Association) klasse III eller IV, medmindre venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) ≥ 45 %,

bradykardi eller ukontrolleret hypertension. Dette skal tages i betragtning, hvis Xtandi ordineres til

disse patienter.

Androgen deprivationsterapi kan forlænge QT-intervallet

Hos patienter med anamnese med eller risikofaktorer for QT-forlængelse og hos patienter, der

samtidig får lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet (se pkt. 4.5), skal risk-benefit forholdet

vurderes, herunder potentialet for torsades de pointes, før Xtandi-behandling påbegyndes.

Anvendelse sammen med kemoterapi

Sikkerheden og effekten af samtidig anvendelse af Xtandi og cytotoksisk kemoterapi er ikke fastslået.

Ved samtidig administration har enzalutamid ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af

intravenøs docetaxel (se pkt. 4.5), dog kan en øget forekomst af docetaxel-induceret neutropeni ikke

udelukkes.

Overfølsomhedsreaktioner

Der er observeret overfølsomhedsreaktioner med enzalutamid, som viser sig ved symptomer, der

omfatter, men ikke er begrænset til, udslæt eller ansigts-, tunge-, læbe- eller faryngealt ødem (se

pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers potentiale til at påvirke enzalutamideksponeringer

CYP2C8-hæmmere

CYP2C8 spiller en væsentlig rolle i eliminationen af enzalutamid og i dannelsen af den aktive

metabolit deraf. Efter oral administration af den kraftige CYP2C8-hæmmer gemfibrozil (600 mg to

gange dagligt) til raske mandlige forsøgspersoner blev AUC for enzalutamid forøget med 326 %,

mens C

for enzalutamid faldt med 18 %. For summen af ubundet enzalutamid plus den ubundne

aktive metabolit blev AUC forøget med 77 %, mens C

faldt med 19 %. Kraftige hæmmere (f.eks.

gemfibrozil) af CYP2C8 skal undgås eller anvendes med forsigtighed under behandling med

enzalutamid. Hvis patienterne samtidig skal have administreret en kraftig CYP2C8-hæmmer, bør dosis

af enzalutamid reduceres til 80 mg én gang dagligt (se pkt. 4.2).

CYP3A4-hæmmere

CYP3A4 spiller en mindre rolle i metabolismen af enzalutamid. Efter oral administration af den

kraftige CYP3A4-hæmmer itraconazol (200 mg én gang dagligt) til raske mandlige forsøgspersoner

blev AUC for enzalutamid forøget med 41 %, mens C

var uændret. For summen af ubundet

enzalutamid plus den ubundne aktive metabolit blev AUC forøget med 27 %, mens C

igen var

uændret. Dosisjustering er ikke nødvendig, når Xtandi administreres samtidig med hæmmere af

CYP3A4.

CYP2C8- og CYP3A4-induktorer

Efter oral administration af den moderate CYP2C8- og kraftige CYP3A4-induktor rifampin (600 mg

én gang dagligt) til raske mandlige forsøgspersoner blev AUC af enzalutamid plus den aktive

metabolit reduceret med 37 %, mens C

forblev uændret. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering,

når Xtandi administreres samtidig med induktorer af CYP2C8 eller CYP3A4.

Enzalutamids potentiale til at påvirke eksponeringerne for andre lægemidler

Enzyminduktion

Enzalutamid er en stærk enzyminduktor og øger syntesen af mange enzymer og transportører. Derfor

er interaktion med mange almindelige lægemidler, som er substrater for enzymer eller transportører

forventelig. Reduktionen i plasmakoncentrationer kan være væsentlig og medføre tabt eller nedsat

klinisk effekt. Der er også risiko for øget dannelse af aktive metabolitter. Enzymer, der kan være

induceret, omfatter CYP3A i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 og uridin

5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT’er – glucuronidkonjugerende enzymer).

Transportproteinet P-gp kan også være induceret og sandsynligvis også andre transportører, f.eks.

multimedicinsk resistens-associeret protein 2 (MRP2), brystcancerresistent protein (BCRP) og det

organiske aniontransporterende polypeptid 1B1 (OATP1B1).

In vivo

-studier har vist, at enzalutamid er en kraftig induktor af CYP3A4 og en moderat induktor af

CYP2C9 og CYP2C19. Samtidig administration af enzalutamid (160 mg én gang dagligt) og orale

enkeltdoser af følsomme CYP-substrater hos prostatacancerpatienter resulterede i en 86 % mindskning

af AUC for midazolam (CYP3A4-substrat), en 56 % mindskning af AUC for S-warfarin (CYP2C9-

substrat) og en 70 % mindskning af AUC for omeprazol (CYP2C19-substrat). UGT1A1 kan også være

blevet induceret. I et klinisk studie med patienter med metastatisk CRPC havde Xtandi (160 mg én

gang dagligt) ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af intravenøst administreret docetaxel

(75 mg/m

ved infusion hver 3. uge). AUC for docetaxel faldt med 12 % [geometrisk middelratio

(GMR) =0,882 (90 % KI: 0,767-1,02)], mens C

faldt med 4 % [GMR = 0,963 (90 % KI: 0,834-

1,11)].

Der forventes interaktioner med visse lægemidler, der elimineres ved metabolisering eller ved aktiv

transport. Hvis den terapeutiske virkning har stor betydning for patienten og der ikke nemt kan

foretages dosisjusteringer på baggrund af monitorering af effekt eller plasmakoncentrationer, skal den

type lægemidler undgås eller anvendes med forsigtighed. Der er mistanke om, at risikoen for

leverskader efter administration af paracetamol er højere hos patienter, der samtidig behandles med

enzyminduktorer.

De grupper af lægemidler, der kan være påvirket, omfatter, men er ikke begrænset til:

Analgetika (f.eks. fentanyl, tramadol)

Antibiotika (f.eks. clarithromycin, doxycyclin)

Anticancermidler (f.eks. cabazitaxel)

Antiepileptika (f.eks. carbamazepin, clonazepam, phenytoin, primidon, valproinsyre)

Antipsykotika (f.eks. haloperidol)

Tromboseforebyggende midler (f.eks. acenocoumarol, warfarin, clopidogrel)

Betablokkere (f.eks. bisoprolol, propranolol)

Calciumkanalblokkere (f.eks. diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, verapamil)

Hjerteglykosider (f.eks. digoxin)

Kortikosteroider (f.eks. dexamethason, prednisolon)

Antivirale midler mod HIV (f.eks. indinavir, ritonavir)

Hypnotika (f.eks. diazepam, midazolam, zolpidem)

Immunsuppressiva (f.eks. tacrolimus)

Protonpumpehæmmer (f.eks. omeprazol)

Statiner, som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. atorvastatin, simvastatin)

Thyroideamidler (f.eks. levothyroxin)

Enzalutamid opnår måske ikke sit fulde induktionspotentiale før ca. 1 måned efter behandlingsstart,

når steady-state for plasmakoncentrationen af enzalutamid er nået. Der kan dog være nogle påviselige

induktionsvirkninger tidligere. Patienter, som tager lægemidler, der er substrater for CYP2B6,

CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1, bør evalueres for muligt tab af farmakologiske

virkninger (eller øgede virkninger i de tilfælde, hvor der dannes aktive metabolitter) i den første

måned med enzalutamid-behandling, og dosisjustering bør overvejes efter behov. Som følge af

enzalutamids lange halveringstid (5,8 dage, se pkt. 5.2) kan virkninger på enzymer vare ved i en

måned eller mere efter standsning af behandlingen med enzalutamid. En gradvis dosisreduktion af

samtidige lægemidler kan være nødvendig, når behandlingen med enzalutamid afbrydes.

CYP1A2- og CYP2C8-substrater

Enzalutamid (160 mg én gang dagligt) bevirkede ikke en klinisk relevant ændring i AUC eller C

koffein (CYP1A2-substrat) eller pioglitazon (CYP2C8-substrat). AUC for pioglitazon blev forøget

med 20 %, mens C

faldt med 18 %. AUC og C

for koffein blev reduceret med henholdsvis 11 %

og 4 %. Dosisjustering er ikke indiceret, når et CYP1A2- eller CYP2C8-substrat administreres

samtidig med Xtandi.

P-gp-substrater

In vitro

-data indikerer, at enzalutamid kan være hæmmer af effluxtransportøren P-gp. Enzalutamids

virkning på P-gp-substrater er ikke evalueret

in vivo

. Under kliniske anvendelsesbetingelser kan

enzalutamid imidlertid være induktor af P-gp via aktivering af den nukleære pregnanreceptor (PXR).

Lægemidler med et snævert terapeutisk interval, som er substrater for P-gp (f.eks. colchicin,

dabigatran-etexilat, digoxin), bør anvendes med forsigtighed ved administration samtidig med Xtandi

og kan nødvendiggøre dosisjustering for at opretholde optimale plasmakoncentrationer.

BCRP-, MRP2-, OAT3- og OCT1-substrater

Ud fra

in vitro

-data kan hæmning af BCRP og MRP2 (i tarmen), samt organisk aniontransportør 3

(OAT3) og organisk kationtransportør 1 (OCT1) (systemisk) ikke udelukkes. Teoretisk er induktion af

disse transportører også mulig, og nettovirkningen er endnu ikke kendt.

Lægemidler, som forlænger QT-intervallet

Eftersom androgen deprivationsterapi kan forlænge QT-intervallet, skal brug af Xtandi sammen med

lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, eller lægemidler, som kan inducere torsades

de pointes, såsom antiarytmika af klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks.

amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsykotika osv. vurderes nøje (se

pkt. 4.4).

Virkningen af fødeindtagelse på enzalutamideksponeringen

Mad har ingen klinisk signifikant virkning på graden af eksponering for enzalutamid. I kliniske studier

blev Xtandi administreret uden hensyntagen til fødeindtagelse.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Der er ingen humane data fra anvendelse af Xtandi under graviditet, og dette lægemiddel er ikke

beregnet til kvinder i den fertile alder. Dette lægemiddel kan forårsage skade på det ufødte barn eller

potentielt abort, hvis det tages af gravide kvinder (se pkt. 4.3, 5.3 og 6.6).

Kontraception hos mænd og kvinder

Det vides ikke, om enzalutamid eller metabolitter deraf er til stede i sæd. Der skal anvendes kondom

under og i 3 måneder efter behandling med enzalutamid, hvis patienten er seksuelt aktiv med en gravid

kvinde. Hvis patienten har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, skal der anvendes kondom

og anden form for prævention under og i 3 måneder efter behandling. Dyrestudier har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Graviditet

Enzalutamid er ikke beregnet til anvendelse hos kvinder. Enzalutamid er kontraindiceret hos kvinder,

som er eller kan blive gravide (se pkt. 4.3, 5.3 og 6.6).

Amning

Enzalutamid er ikke beregnet til anvendelse hos kvinder. Det vides ikke, om enzalutamid udskilles i

human mælk. Enzalutamid og/eller dets metabolitter udskilles i mælken hos rotter (se pkt. 5.3).

Fertilitet

Dyrestudier har påvist, at enzalutamid påvirker det reproduktive system hos hanrotter og -hunde (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Xtandi påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, da der er

indberettet psykiatriske og neurologiske hændelser, herunder krampeanfald (se pkt. 4.8). Patienter bør

advares om den potentielle risiko for at opleve en psykiatrisk eller neurologisk hændelse når de fører

motorkøretøj eller betjener maskiner. Der er ikke udført studier til vurdering af virkningerne af

enzalutamid på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigste bivirkninger er asteni/træthed, hedestigninger, frakturer og hypertension. Andre vigtige

bivirkninger inkluderer fald, kognitiv forstyrrelse og neutropeni.

Der forekom krampeanfald hos 0,4 % af de enzalutamidbehandlede patienter, hos 0,1 % af patienterne

i placebogruppen og hos 0,3 % af de bicalutamidbehandlede patienter.

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af posteriort reversibelt encefalopati-syndrom hos

enzalutamidbehandlede patienter (se pkt. 4.4).

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger observeret under kliniske studier er anført nedenfor baseret på frekvenskategori.

Frekvenskategorierne er defineret som følger: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til

<1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

(<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er

anført først.

Tabel 1: Bivirkninger identificeret i kontrollerede kliniske studier og efter markedsføring

MedDRA-

systemorganklasse

Bivirkning og hyppighed

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig: Leukopeni, neutropeni

Ikke kendt*: Trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke kendt*: Ansigtsødem, tungeødem, læbeødem, faryngealt ødem

Psykiske forstyrrelser

Almindelig: Angst

Ikke almindelig: Visuelle hallucinationer

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine, hukommelsessvækkelse, amnesi,

opmærksomhedsforstyrrelse,

restless legs

-syndrom

Ikke almindelig: Kognitiv forstyrrelse, krampeanfald

Ikke kendt*: Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom

Hjerte

Almindelig: Iskæmisk hjertesygdom

Ikke kendt*: QT-forlængelse (se pkt. 4.4 og 4.5)

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig: Hedestigning, hypertension

Mave-tarm-kanalen

Ikke kendt*: Kvalme, opkastning, diarré

Hud og subkutane væv

Almindelig: Tør hud, pruritus

Ikke kendt*: Udslæt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget almindelig: Frakturer

Ikke kendt*: Myalgi, muskelkramper, muskelsvaghed, rygsmerter

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig: Gynækomasti

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig: Asteni, træthed

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Almindelig: Fald

* Spontane indberetninger efter markedsføring

Som vurderet ved afgrænsede SMQs (

Standardised MedDRA Queries

) af ”Konvulsioner” herunder krampe, grand mal

krampe, komplekse partielle anfald, partielle anfald og status epilepticus. Dette inkluderer sjældne tilfælde af anfald med

komplikationer som fører til død.

Som vurderet ved afgrænsede SMQs af ”Myokardieinfarkt” og ”Andre Iskæmiske Hjertesygdomme” inklusive følgende

foretrukne termer observeret i mindst 2 patienter i randomiserede placebokontrollerede fase 3 studier: Angina pectoris,

koronararteriesygdom, myokardieinfarkt, akut myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom, ustabil angina, myokardie iskæmi

og åreforkalkning af koronararterie.

Omfatter alle foretrukne termer med ordet ”fraktur” i skelettet.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Krampeanfald

I de kontrollerede kliniske studier forekom der et krampeanfald hos 13 patienter (0,4 %) ud af 3179

patienter, som blev behandlet med en daglig dosis på 160 mg enzalutamid, hos én patient (0,1 %) i

placebogruppen, og hos én patient (0,3 %), som blev behandlet med bicalutamid. Dosis synes at være

en væsentlig indikator for risikoen for krampeanfald, som afspejlet i prækliniske data og data fra et

dosistitreringsstudie. I de kontrollerede kliniske studier blev patienter med tidligere krampeanfald eller

risikofaktorer for krampeanfald udelukket.

I enkeltarmet studiet 9785-CL-0403 (UPWARD) til at vurdere forekomsten af krampeanfald hos

patienter med prædisponerende faktorer for krampeanfald (hvoraf 1,6% havde en anamnese med

krampeanfald), oplevede 8 ud af 366 (2,2%) patienter, behandlet med enzalutamid, et krampeanfald.

Median behandlingstid var 9,3 måneder.

Mekanismen, hvormed enzalutamid kan sænke krampetærsklen, kendes ikke, men der er måske en

forbindelse til de data fra

in vitro

-studier, der viser, at enzalutamid og dets aktive metabolit bindes til

og kan hæmme aktiviteten af den GABA-styrede chloridkanal.

Iskæmisk hjertesygdom

I randomiserede placebokontrollerede kliniske studier forekom iskæmisk hjertesygdom hos 2,5 % af

patienterne behandlet med enzalutamid plus ADT sammenlignet med 1,3 % af patienterne behandlet

med placebo plus ADT.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes

om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen antidot til enzalutamid. I tilfælde af overdosering bør behandling med enzalutamid

afbrydes og generelle understøttende foranstaltninger initieres under hensyntagen til halveringstiden

på 5,8 dage. Patienterne kan have en øget risiko for at få krampeanfald efter overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Hormon-antagonister og lignende stoffer, antiandrogener, ATC-

kode: L02BB04.

Virkningsmekanisme

Prostatacancer vides at være androgenfølsom og responderer på hæmning af

androgenreceptorsignalering. På trods af lave eller endda upåviselige niveauer af serumandrogen

fremmer androgenreceptorsignalering fortsat sygdomsprogression. Stimulering af tumorcellevækst via

androgenreceptoren kræver kernelokalisering og DNA-binding. Enzalutamid er en potent hæmmer af

androgenreceptorsignalering, der blokerer flere trin i androgenreceptorsignaleringssystemet.

Enzalutamid hæmmer kompetitivt androgen binding til androgenreceptorer og hæmmer dermed også

kernetranslokation af aktiverede receptorer og associering af den aktiverede androgenreceptor med

DNA – selv i tilfælde af overekspression af androgenreceptor og i prostatacancerceller, som er

resistente over for anti-androgener. Enzalutamidbehandling nedsætter væksten af prostatacancerceller

og kan inducere cancercelledød og tumorregression. I prækliniske studier har enzalutamid ikke

androgenreceptor-agonistaktivitet.

Farmakodynamisk virkning

I et klinisk fase 3-studie (AFFIRM) med patienter, som ikke havde gavn af tidligere kemoterapi med

docetaxel, faldt PSA-niveauerne mindst 50 % i forhold til

baseline

hos 54 % af patienterne behandlet

med enzalutamid i forhold til 1,5 % af patienterne på placebo.

I et andet klinisk fase 3-studie (PREVAIL) med kemoterapi-naive patienter viste patienter, der fik

enzalutamid, en signifikant højere total PSA-responsrate (defineret som ≥ 50 % reduktion fra

baseline

sammenlignet med patienter, der fik placebo, 78,0 %

versus

3,5 % (forskel = 74,5 %, p < 0,0001).

I et klinisk fase 2-studie (TERRAIN) med kemoterapi-naive patienter viste patienter, der fik

enzalutamid, en signifikant højere total PSA-responsrate (defineret som ≥ 50 % reduktion fra

baseline

sammenlignet med patienter, der fik bicalutamid, 82,1 %

versus

20,9 % (forskel = 61,2 %,

p < 0,0001).

I et enkeltarmet studie (9785-CL-0410) med patienter, tidligere behandlet i mindst 24 uger med

abirateron (plus prednison), havde 22,4 % en reduktion på ≥ 50 % i PSA-niveauerne fra

baseline

Ifølge tidligere kemoterapianamnese var andelen af patienter med ≥ 50 % reduktion i PSA-niveauerne

22,1 % og 23,2 % for henholdsvis de ikke tidligere kemoterapi- og tidligere kemoterapi-

patientgrupper.

I det kliniske studie MDV3100-009 (STRIVE) af ikke-metastatisk og metastatisk CRPC, viste patienter,

der fik enzalutamid, en signifikant højere total bekræftet PSA-responsrate (defineret som ≥ 50 %

reduktion fra

baseline

) sammenlignet med patienter, der fik bicalutamid, 81,3 %

versus

31,3 % (forskel

= 50,0 %, p < 0,0001).

I det kliniske studie MDV3100-14 (PROSPER) af ikke-metastatisk CRPC, viste patienter, der fik

enzalutamid, en signifikant højere bekræftet PSA-responsrate (defineret som ≥ 50 % reduktion fra

baseline

) sammenlignet med patienter, der fik placebo, 76,3 %

versus

2,4 % (forskel = 73,9 %, p

< 0,0001).

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af enzalutamid er fastlagt i tre randomiserede placebokontrollerede kliniske fase 3-

multicenterstudie [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] hos

patienter med progressiv prostatacancer, som ikke responderede på androgen deprivationsbehandling

[LHRH-analog eller efter bilateral orkiektomi]. PREVAIL-studiet inkluderede kemoterapi-naive

patienter med metastatisk CRPC, mens AFFIRM-studiet inkluderede patienter med metastatisk CRPC,

der tidligere havde fået docetaxel, og PROSPER-studiet inkluderede patienter med ikke-metastatisk

CRPC. Alle patienter fortsatte med en LHRH-analog eller havde tidligere fået foretaget bilateral

orkiektomi. I den aktive behandlingsarm blev Xtandi administreret oralt med en dosis på 160 mg

dagligt. I de tre kliniske studier fik patienter i kontrolarmen placebo, og det var tilladt, men ikke

påkrævet, at patienterne fik prednison (maksimal daglig tilladte dosis var 10 mg prednison eller

ækvivalent).

Ændring i PSA-serumkoncentrationen alene er ikke altid en indikator for en klinisk gavnlig effekt. Det

blev derfor i de tre studier anbefalet, at patienterne fortsatte med deres studiebehandling, indtil

ophørskriterierne var opfyldt som specificeret nedenfor for hvert enkelt studie.

MDV3100-14 (PROSPER)-studiet (patienter med ikke-metastatisk CRPC)

PROSPER-studiet inkluderede 1401 patienter med asymptomatisk, højrisiko, ikke-metastatisk CRPC,

som fortsatte med androgen deprivationsbehandling (ADT, defineret som LHRH-analog eller tidligere

bilateral orkiektomi). Patienterne skulle have en PSA-fordoblingstid på ≤ 10 måneder, PSA ≥ 2 ng /

mL og bekræftelse af ikke-metastatisk sygdom ved blindet uafhængig central evaluering (

Blinded

Independent Central Review, BICR

Patienter med let til moderat hjertesvigt (NYHA-klasse I eller II) i anamnesen, og patienter som tog

lægemidler forbundet med sænkning af krampetærsklen blev inkluderet. Patienter med krampeanfald i

anamnesen, en sygdom som kan prædisponere dem for krampeanfald eller visse tidligere behandlinger

for prostatacancer (dvs. kemoterapi, ketoconazol, abirateronacetat, aminoglutetimid og/eller

enzalutamid) blev ekskluderet.

Patienterne blev randomiseret 2:1 til at modtage enten enzalutamid i en dosis på 160 mg én gang

dagligt (N = 933) eller placebo (N = 468). Patienterne blev stratificeret efter Prostata Specifik Antigen

(PSA) fordoblingstid (PSADT) (< 6 måneder eller ≥ 6 måneder) og brug af middel mod

knogleskørhed

(ja eller nej).

De demografiske kendetegn, samt kendetegnene ved

baseline

, var velafbalanceret mellem de to

behandlingsarme. Medianalderen ved randomisering var 74 år i enzalutamidarmen og 73 år i

placeboarmen. De fleste patienter (ca. 71 %) i studiet var kaukasiere; 16 % var asiatiske og 2 % var

sorte. Enogfirs procent (81 %) af patienterne havde en ECOG- funktionsscore på 0, og 19 % patienter

havde en ECOG- funktionsscore på 1.

Det primære endepunkt var metastasefri overlevelse (MFS), defineret som tiden fra randomisering til

radiografisk progression eller død, indenfor 112 dage efter afsluttet behandling uden tegn på

radiografisk progression, uafhængigt af hvad der indtraf først. De vigtigste sekundære endepunkter

vurderet i studiet var tid til PSA progression, tid til første brug af ny antineoplastisk behandling

(TTA), samlet overlevelse (OS). Yderligere sekundære endepunkter inkluderede tid til første brug af

cytotoksisk kemoterapi og kemoterapifri overlevelse. Se resultater nedenfor (tabel 2).

Enzalutamid viste en statistisk signifikant reduktion på 71 % i den relative risiko for radiografisk

progression eller død sammenlignet med placebo [HR = 0,29 (95 % KI: 0,24, 0,35), p < 0,0001].

Median MFS var 36,6 måneder (95 % KI: 33,1, NR) i enzalutamidarmen mod 14,7 måneder (95 % KI:

14,2, 15,0) i placeboarmen. Konsistente MFS resultater blev også observeret i alle

forhåndsspecificerede patientundergrupper, inklusive PSADT (< 6 måneder eller ≥ 6 måneder),

demografisk område (Nordamerika, Europa, resten af verden), alder (< 75 måneder eller ≥ 75),

tidligere brug af et middel mod knogleskørhed

(ja eller nej).

Tabel 2: Resumé af effektresultater i PROSPER-studiet (intent-to-treat-analyse)

Enzalutamid

N = 933

Placebo

N = 468

Primært endepunkt

Metastasefri overlevelse

Antal hændelser ( %)

219 (23,5)

228 (48,7)

Median, måneder (95 % KI)

36,6 (33,1, NR)

14,7 (14,2, 15,0)

Hazard

ratio (95 % KI)

0,29 (0,24, 0,35)

P-værdi

p < 0,0001

Vigtigste sekundære effektendepunkter

Tid til PSA-progression

Antal hændelser ( %)

208 (22,3)

324 (69,2)

Median, måneder (95 % KI)

37,2 (33,1, NR)

3,9 (3,8, 4,0)

Hazard

ratio (95 % KI)

0,07 (0,05, 0,08)

P-værdi

p < 0,0001

Tid til første brug af ny antineoplastisk behandling

Antal hændelser ( %)

142 (15,2)

226 (48,3)

Median, måneder (95 % KI)

39,6 (37,7, NR)

17,7 (16,2, 19,7)

Hazard

ratio (95 % KI)

0,21 (0,17, 0,26)

P-værdi

p < 0,0001

NR = Ikke nået.

Baseret på Kaplan-Meier-estimater.

HR er baseret på en Cox-regressjonsmodel (med behandling som eneste kovariat) stratificeret ved PSA-

fordoblingstid og tidligere eller samtidig brug af et middel mod knogleskørhed. HR står i forhold til placebo med <

1 favoriserende enzalutamid.

P-værdien er baseret på en stratificeret log-rank test ved PSA-fordoblingstid (< 6 måneder, ≥ 6 måneder) og

tidligere eller samtidig brug af et middel mod knogleskørhed (ja, nej).

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver for metastasefri overlevelse i PROSPER-studiet (intent-to-treat-

analyse)

Samlet overlevelse blev evalueret ved 2 forudspecificerede interimanalyser til dato; den første på

tidspunktet for den endelige MFS (n = 165) [HR = 0,80 (95 % KI: 0,58, 1,09), p = 0,1519], og den

anden interimanalyse (n = 288) [HR = 0,83 (95 % KI: 0,65, 1,06), p = 0,1344]. Medianen blev ikke

nået i begge behandlingsgrupper og ingen analyse viste en statistisk signifikant forskel mellem

behandlingsarme.

Enzalutamid viste en statistisk signifikant reduktion på 93 % i den relative risiko for PSA-progression

sammenlignet med placebo [HR = 0,07 (95 % KI: 0,05, 0,08), p < 0,0001]. Median tid til PSA-

progression var 37,2 måneder (95 % KI: 33,1, NR) i enzalutamidarmen mod 3,9 måneder (95 % KI:

3,8, 4,0) i placeboarmen.

Enzalutamid viste en statistisk signifikant forsinkelse i tiden til første brug af ny antineoplastisk

behandling sammenlignet med placebo [HR = 0,21 (95 % KI: 0,17, 0,26, p < 0,0001]. Mediantid til

første brug af ny antineoplastisk behandling var 39,6 måneder (95 % KI: 37,7, NR) i

enzalutamidarmen mod 17,7 måneder (95 % KI: 16,2, 19,7) i placeboarmen.

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for tid til første brug af ny antineoplastisk behandling i

PROSPER-studiet (intent-to-treat-analyse)

MDV3100-09 (STRIVE)-studiet (kemoterapi-naive patienter med non-metastatisk/metastatisk CRPC

STRIVE-studiet inkluderede 396 ikke-metastatiske eller metastatiske CRPC patienter som havde

serologisk eller radiografisk sygdomsprogression til trods for primær androgen

deprivationsbehandling, som blev randomiseret til at modtage enten enzalutamid i en dosis på 160 mg

én gang dagligt (N = 198) eller bicalutamid i en dosis på 50 mg én gang dagligt (N = 198). Det

primære endepunkt var PFS, defineret som tiden fra randomisering til det tidligste objektive bevis på

radiografisk progression, PSA-progression eller død under studiet. Median PFS var 19,4 måneder (95

% KI: 16,5, ikke nået) i enzalutamidgruppen mod 5,7 måneder (95 % KI: 5,6, 8,1) i

bicalutamidgruppen [HR = 0,24 (95 % KI: 0,18, 0,32, p < 0,0001]. Der blev observeret en konsistent

fordel af enzalutamid over bicalutamid på PFS i alle forhåndsspecificerede patientundergrupper. I den

ikke-metastatiske undergruppe (N = 139) havde i alt 19 ud af 70 (27,1 %) patienter behandlet med

enzalutamid og 49 ud af 69 (71 %) patienter behandlet med bicalutamid, PFS-hændelser (til sammen

68 hændelser). Hazard ratio var 0,24 (95 %

KI: 0,14, 0,42) og mediantiden til en PFS-hændelse blev ikke nået i enzalutamidgruppen, mod 8,6

måneder i bicalutamidgruppen.

Figur 3: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse i STRIVE-studiet (intent-to-treat-

analyse)

9785-CL-0222 (TERRAIN)-studiet (kemoterapi-naive patienter med metastatisk CRPC)

TERRAIN studiet indrullerede 375 kemo- og antiandrogen-terapi-naive patienter med metastatisk

CRPC, som blev randomiseret til at få enten 160 mg enzalutamid én gang dagligt (N = 184) eller

bicalutamid 50 mg én gang dagligt (N = 191). Median PFS var 15,7 måneder for patienter behandlet

med enzalutamid mod 5,8 måneder for patienter behandlet med bicalutamid [HR = 0,44 (95 % KI:

0,34; 0,57), p < 0,0001].

Progressionsfri overlevelse blev defineret som objektiv evidens for radiografisk sygdomsprogression

ved uafhængig central vurdering, skeletrelaterede hændelser, initiering af ny antineoplastisk

behandling eller død uanset årsag, uafhængigt af hvad der indtraf først. Konsistent PFS-fordel blev

observeret på tværs af alle forhåndsspecificerede patientundergrupper.

MDV3100-03 (PREVAIL)-studiet (kemoterapi-naive patienter med metastatisk CRPC)

I alt 1.717 kemoterapi-naive patienter, som var asymptomatiske eller havde lette symptomer, blev

randomiseret 1:1 til at få enten 160 mg enzalutamid oralt én gang dagligt (N = 872) eller placebo oralt

én gang dagligt (N = 845). Patienter med visceral sygdom, patienter med let til moderat

hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I eller II), og patienter, der tog lægemidler, der er

forbundet med sænkning af krampetærsklen, blev inkluderet. Patienter med en anamnese med

krampeanfald eller en tilstand, der kan prædisponere for krampeanfald, og patienter med moderate

eller kraftige smerter fra prostatacancer blev udelukket. Studiebehandlingen fortsatte indtil

sygdomsprogression (evidens for radiografisk progression, en skeletrelateret hændelse eller klinisk

progression) og initiering af cytotoksisk kemoterapi eller et forsøgsmiddel eller indtil uacceptabel

toksicitet.

Patientdemografi og sygdomskarakteristika ved

baseline

var afbalanceret mellem de 2 arme.

Medianalderen var 71 år (interval 42-93), og racefordelingen var 77 % kaukasiere, 10 % asiater, 2 %

sorte og 11 % andre eller ukendt. 68 % af patienterne havde en ECOG-funktionsscore på 0, og 32 % af

patienterne havde en ECOG-funktionsscore på 1. Smerte vurderet ved hjælp af

Brief Pain Inventory

Short Form

(værste smerte i løbet af de seneste 24 timer på en skala fra 0 til 10) var ved

baseline

(asymptomatisk) hos 67 % af patienterne og 2-3 (let symptomatisk) hos 32 % af patienterne. Ca. 45 %

af patienterne havde målbar bløddelssygdom ved inklusion i studiet, og 12 % af patienterne havde

viscerale metastaser (i lunge og/eller lever).

Co-primære effektendepunkter var samlet overlevelse og radiografisk progressionsfri overlevelse

(rPFS). Foruden de co-primære endepunkter blev den gavnlige effekt af behandlingen vurderet ved

anvendelse af tiden til initiering af cytotoksisk kemoterapi, bedste samlede bløddelsrespons, tiden til

første skeletrelaterede hændelse, PSA-respons (≥50 % fald fra

baseline

), tiden til PSA-progression og

tiden til forringelse af FACT-P total score.

Radiografisk progression blev vurderet ved anvendelse af sekventielle billeddiagnostiske

undersøgelser ifølge PCWG2 (

Prostate Cancer Clinical Trials Working Group

2)-kriterier (for

knoglelæsioner) og/eller RECIST v 1.1 (

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

)-kriterier (for

bløddelslæsioner). Analysen af rPFS benyttede centralt bedømte radiografiske vurderinger af

progression.

Ved den forudspecificerede interimanalyse for samlet overlevelse, da 540 dødsfald var observeret,

viste behandling med enzalutamid en statistisk signifikant forbedring i samlet overlevelse

sammenlignet med placebo med en 29,4 % reduktion i risiko for død [HR = 0,706 (95 % KI: 0,60,

0,84), p < 0,0001]. Der blev udført en opdateret analyse af overlevelse, da 784 dødsfald var observeret.

Resultaterne fra denne analyse var i overensstemmelse med resultaterne fra interimanalysen (tabel 3,

figur 4). Ved den opdaterede analyse havde 52 % af patienterne i enzalutamidgruppen og 81 % i

placebogruppen fået efterfølgende behandling for metastatisk CRPC, der kan forlænge den samlede

overlevelse.

Tabel 3:

Samlet overlevelse hos patienter behandlet med enten enzalutamid eller placebo i

PREVAIL-studiet (intent-to-treat-analyse)

Enzalutamid

(N = 872)

Placebo

(N = 845)

Forudspecificeret interimanalyse

Antal dødsfald (%)

241 (27,6 %)

299 (35,4 %)

Median overlevelse, måneder (95 % KI)

32,4 (30,1; NR)

30,2 (28,0; NR)

P-værdi

p < 0,0001

Hazard

ratio (95 % KI)

0,71 (0,60; 0,84)

Opdateret overlevelsesanalyse

Antal dødsfald (%)

368 (42,2 %)

416 (49,2 %)

Median overlevelse, måneder (95 % KI)

35,3 (32,2, NR)

31,3 (28,8, 34,2)

P-værdi

p = 0,0002

Hazard

ratio (95 % KI)

0,77 (0,67, 0,88)

NR = Ikke nået.

1. P-værdien er afledt fra en ikke-stratificeret log-rank-test

Hazard

ratio er afledt fra en ikke-stratificeret, proportional

hazards

-model.

Hazard

ratio <1 favoriserer enzalutamid

Figur 4: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse baseret på opdateret overlevelsesanalyse i

PREVAIL-studiet (intent-to-treat-analyse)

Figur 5: Opdateret analyse af samlet overlevelse baseret på undergruppe: Hazard ratio og 95 %

konfidensinterval i PREVAIL-studiet (intent-to-treat-analyse)

Den forudspecificerede rPFS-analyse viste en statistisk signifikant forbedring mellem

behandlingsgrupperne med en 81,4 % reduktion i risiko for radiografisk progression eller død [HR =

0,19 (95 % KI: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. 118 (14 %) af de enzalutamidbehandlede patienter og 321

(40 %) af patienterne i placebogruppen oplevede en hændelse. Den mediane rPFS blev ikke nået (95 %

KI: 13,8; ikke nået) i enzalutamidgruppen og var 3,9 måneder (95 % KI: 3,7; 5,4) i placebogruppen

(figur 6). Der blev observeret en ensartet gavnlig effekt på rPFS i alle forudspecificerede

patientundergrupper (f.eks. alder, ECOG-funktion ved

baseline

, PSA og LDH ved

baseline

, Gleason-

score ved diagnosticering og visceral sygdom ved screening). En forudspecificeret rPFS-

opfølgningsanalyse baseret på investigators vurdering af radiografisk progression viste en statistisk

signifikant forbedring mellem behandlingsgrupperne med 69,3 % reduktion i risiko for radiografisk

progression eller død [HR = 0,31 (95 % KI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Den mediane rPFS var

19,7 måneder i enzalutamidgruppen og 5,4 måneder i placebogruppen.

På tidspunktet for den primære analyse var der 1.633 randomiserede patienter.

Figur 6: Kaplan-Meier-kurver over radiografisk progressionsfri overlevelse i PREVAIL-studiet

(intent-to-treat-analyse)

Foruden de co-primære effektendepunkter blev der endvidere påvist statistisk signifikante forbedringer

i følgende prospektivt definerede endepunkter:

Mediantiden til initiering af cytotoksisk kemoterapi var 28,0 måneder for patienter, der fik

enzalutamid, og 10,8 måneder for patienter, der fik placebo [HR = 0,35 (95 % KI: 0,30, 0,40), p <

0,0001].

Andelen af enzalutamidbehandlede patienter med registrerbar sygdom ved

baseline

, der havde en

objektiv bløddelsrespons, var 58,8 % (95 % KI: 53,8, 63,7) sammenlignet med 5,0 % (95 % KI: 3,0,

7,7) af patienterne, der fik placebo. Den absolutte forskel i objektiv bløddelsrespons mellem

enzalutamid- og placebogruppen var [53,9 % (95 % KI: 48,5, 59,1), p < 0,0001]. Komplet respons

blev rapporteret hos 19,7 % af de enzalutamidbehandlede patienter sammenlignet med 1,0 % af

patienterne i placebogruppen, og partiel respons blev rapporteret hos 39,1 % af de

enzalutamidbehandlede patienter i forhold til 3,9 % af patienterne i placebogruppen.

Enzalutamid reducerede signifikant risikoen for første skeletrelaterede hændelse med 28 %

[HR = 0,718 (95 % KI: 0,61, 0,84), p < 0,0001]. En skeletrelateret hændelse blev defineret som

strålebehandling af knogler eller knoglekirurgi som følge af prostatacancer, patologisk knoglefraktur,

rygmarvskompression eller ændring af antineoplastisk behandling for at behandle knoglesmerter.

Analysen inkluderede 587 skeletrelaterede hændelser, hvoraf 389 hændelser (66,3 %) var

strålebehandling af knogler, 79 hændelser (13,5 %) var rygmarvskompression, 70 hændelser (11,9 %)

var patologisk knoglefraktur, 45 hændelser (7,6 %) var ændring af antineoplastisk behandling for at

behandle knoglesmerter, og 22 hændelser (3,7 %) var knoglekirurgi.

Patienter, der fik enzalutamid, viste en signifikant højere total PSA-responsrate (defineret som ≥ 50 %

reduktion fra

baseline

) sammenlignet med patienter, der fik placebo, 78,0 %

versus

3,5 % (forskel =

74,5 %, p < 0,0001).

Mediantiden til PSA-progression ifølge PCWG2-kriterier var 11,2 måneder for patienter behandlet

med enzalutamid og 2,8 måneder for patienter, der fik placebo [HR = 0,17 (95 % KI: 0,15, 0,20),

p < 0,0001].

Behandling med enzalutamid reducerede risikoen for forringelse af FACT-P med 37,5 %

sammenlignet med placebo (p < 0,0001). Mediantiden til forringelse af FACT-P var 11,3 måneder i

enzalutamidgruppen og 5,6 måneder i placebogruppen.

CRPC2 (AFFIRM)-studiet (patienter med metastatisk CRPC, der tidligere havde fået kemoterapi)

Virkningen og sikkerheden af enzalutamid hos patienter med metastatisk CRPC, som havde fået

docetaxel, og som blev behandlet med en LHRH-analog eller havde fået foretaget orkiektomi, blev

vurderet i et randomiseret, placebokontrolleret, klinisk fase 3-multicenterstudie. I alt 1.199 patienter

blev randomiseret i forholdet 2:1 til at modtage enten enzalutamid oralt i en dosis på 160 mg én gang

dagligt (N = 800) eller placebo én gang dagligt (N = 399). Det var tilladt, men ikke påkrævet for

patienterne at tage prednison (den maksimalt tilladte daglige dosis var 10 mg prednison eller

ækvivalent). Efter randomisering skulle patienterne i begge behandlingsarme fortsætte med

behandlingen indtil sygdomsprogression (defineret som bekræftet radiografisk progression eller

forekomst af en skeletrelateret hændelse) og initiering af ny systemisk antineoplastisk behandling,

uacceptabel toksicitet eller udtrædelse.

Følgende patientdemografi og sygdomskarakteristika ved

baseline

var afbalanceret mellem

behandlingsarmene. Medianalderen var 69 år (interval 41-92), og racefordelingen var 93 %

kaukasiere, 4 % sorte, 1 % asiater og 2 % andre. ECOG-funktionsscoren var 0-1 for 91,5 % af

patienterne og 2 for 8,5 % af patienterne; 28 % havde en gennemsnitlig Brief Pain Inventory-score på

≥4 (gennemsnit af patientens rapporterede værste smerter inden for de forudgående 24 timer beregnet

for syv dage forud for randomisering). De fleste patienter (91 %) havde knoglemetastaser, og 23 %

havde viscerale lunge- og/eller levermetastaser. Ved indtrædelse i studiet havde 41 % af de

randomiserede patienter kun PSA-progression, mens 59 % af patienterne havde radiografisk

progression. 51 % af patienterne var på bisphosphonater ved

baseline

Patienter med sygdomstilstande, der kan prædisponere dem for krampeanfald, (se pkt. 4.8) og

anvendelse af lægemidler, der vides at sænke krampetærsklen, samt klinisk signifikant kardiovaskulær

sygdom, såsom ukontrolleret hypertension, nyligt overstået myokardieinfarkt eller ustabil angina

pectoris, hjerteinsufficiens i New York Heart Association-klasse III eller IV (medmindre

ejektionsfraktionen var ≥45 %), klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller AV-blok (uden

permanent pacemaker), blev udelukket fra AFFIRM-studiet.

Den i protokollen forudspecificerede interimanalyse efter 520 dødsfald påviste en statistisk signifikant

superioritet i samlet overlevelse for patienter behandlet med enzalutamid sammenlignet med placebo

(tabel 4 og figur 7 og 8).

Tabel 4: Samlet overlevelse for patienter behandlet med enten enzalutamid

eller placebo i

AFFIRM-studiet (intent-to-treat-analyse)

Enzalutamid

(N = 800)

Placebo (N = 399)

Dødsfald (%)

308 (38,5 %)

212 (53,1 %)

Medianoverlevelse (måneder) (95 %

18,4 (17,3, NR)

13,6 (11,3, 15,8)

P-værdi

p < 0,0001

Hazard

ratio (95 % KI)

0,63 (0,53, 0,75)

NR = Ikke nået.

P-værdien er baseret på en log-rank-test stratificeret efter ECOG-funktionsscore (0-1 ift. 2)

og gennemsnitlig smertescore (<4 ift. ≥4)

Hazard

ratio er baseret på en stratificeret proportional

hazards

-model. En

Hazard

ratio <1

favoriserer enzalutamid

Figur 7: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse i AFFIRM-studiet (intent-to-treat-analyse)

ECOG:

Eastern Cooperative Oncology Group

, BPI-SF:

Brief Pain Inventory-Short Form

PSA: Prostataspecifikt antigen

Figur 8: Samlet overlevelse baseret på undergruppe i AFFIRM-studiet – Hazard ratio og 95 %

konfidensinterval

Ud over den observerede forbedring i samlet overlevelse favoriserede centrale sekundære endepunkter

(PSA-progression, radiografisk progressionsfri overlevelse og tid indtil første skeletrelaterede

hændelse) enzalutamid, og de var desuden statistisk signifikante efter justering for multipel testning.

Radiografisk progressionsfri overlevelse som vurderet af investigatoren ved anvendelse af RECIST

v1.1 for bløddele og forekomst af 2 eller flere knoglelæsioner ved knoglescanning var 8,3 måneder for

patienter behandlet med enzalutamid og 2,9 måneder for patienter, som modtog placebo [HR = 0,40

(95 % KI: 0,35, 0,47), p <0,0001]. Analysen omfattede 216 dødsfald uden dokumenteret progression

og 645 dokumenterede progressionshændelser, hvoraf 303 (47 %) skyldtes bløddelsprogression,

268 (42 %) skyldtes knoglelæsionsprogression og 74 (11 %) skyldtes både bløddels- og

knoglelæsioner.

Bekræftet PSA-fald på 50 % eller 90 % var henholdsvis 54,0 % og 24,8 % for patienter behandlet med

enzalutamid og henholdsvis 1,5 % og 0,9 % for patienter, som modtog placebo (p <0,0001).

Mediantiden indtil PSA-progression var 8,3 måneder for patienter behandlet med enzalutamid og

3,0 måneder for patienter, som modtog placebo [HR = 0,25 (95 % KI: 0,20, 0,30), p <0,0001].

Mediantiden indtil første skeletrelaterede hændelse var 16,7 måneder for patienter behandlet med

enzalutamid og 13,3 måneder for patienter, som modtog placebo [HR = 0,69 (95 % KI: 0,57, 0,84),

p <0,0001]. En skeletrelateret hændelse blev defineret som strålebehandling af knogler eller

knoglekirurgi, patologisk knoglefraktur, rygmarvskompression eller ændring af antineoplastisk

behandling med henblik på behandling af knoglesmerter. Analysen omfattede 448 skeletrelaterede

hændelser, hvoraf 277 (62 %) var strålebehandling af knogler, 95 (21 %) var rygmarvskompression,

47 (10 %) var patologisk knoglefraktur, 36 (8 %) var ændring i antineoplastisk behandling med

henblik på behandling af knoglesmerter og 7 (2 %) var knoglekirurgi.

9785-CL-0410 studie (enzalutamid post abirateron hos patienter med metastatisk CRPC)

Studiet var et enkeltarmet studie med 214 patienter med progressiv metastatisk CRPC, der fik

enzalutamid (160 mg en gang daglig) efter mindst 24 ugers behandling med abirateronacetat plus

prednison. Median rPFS (radiologisk progressionsfri overlevelse, studiets primære endepunkt) var 8,1

måneder (95 % KI: 6,1, 8,3). Median samlet overlevelse (OS) blev ikke nået. PSA respons (defineret

som ≥ 50 % reduktion fra

baseline

var 22,4 % (95 % KI: 17,0, 28,6).

For de 69 patienter, der tidligere modtog kemoterapi, var median rPFS 7,9 måneder (95 % KI: 5,5,

10,8). PSA respons var 23,2 % (95 % KI: 13,9, 34,9).

For de 145 patienter, der ikke tidligere havde modtaget kemoterapi, var median rPFS 8,1 måneder (95

% KI: 5,7, 8,3). PSA respons var 22,1 % (95 % KI: 15,6, 29,7).

Selv om der hos nogle patienter var et begrænset respons fra behandling med enzalutamid efter

abirateron, er årsagen til dette fund på nuværende tidspunkt ukendt. Studiedesignet kunne hverken

identificere hvilke patienter, behandlingen sandsynligvis vil gavne, eller den rækkefølge, hvori

enzalutamid og abirateron optimalt bør administreres.

Ældre

Af de 3179 patienter i de klinisk kontrollerede studier, der fik enzalutamid, var 2518 patienter (79 %)

65 år og derover, og 1162 patienter (37 %) var 75 år og derover. Der observeredes ingen forskelle i

sikkerhed eller effekt mellem ældre og yngre patienter.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med enzalutamid i alle undergrupper af den pædiatriske population ved prostatakarcinom (se pkt. 4.2

for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enzalutamid opløses ikke nemt i vand. Opløseligheden af enzalutamid øges af

caprylocapryolmacrogolglycerider som emulgator/overfladeaktivt stof. I prækliniske studier blev

absorptionen af enzalutamid øget, når det blev opløst i caprylcaproylmacrogolglycerider.

Enzalutamids farmakokinetik er evalueret hos prostatacancerpatienter og hos raske mandlige

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige terminale halveringstid (t

) for enzalutamid hos patienter efter

en oral enkeltdosis er 5,8 dage (interval 2,8 til 10,2 dage), og steady-state opnås inden for ca. en

måned. Ved daglig oral administration akkumuleres enzalutamid med en faktor ca. 8,3 i forhold til en

enkeltdosis. De daglige udsving i plasmakoncentrationerne er små (variationerne mellem laveste og

højeste koncentration (peak/trough-ratio) er 1,25). Clearance af enzalutamid sker primært via hepatisk

metabolisme, hvorved der produceres en aktiv metabolit, der er lige så aktiv som enzalutamid og

cirkulerer i ca. samme plasmakoncentration som enzalutamid.

Absorption

Oral absorption af enzalutamid filmovertrukne tabletter blev vurderet hos raske mandlige

forsøgspersoner efter en enkelt 160 mg dosis Xtandi – filmovertrukne tabletter, og farmakokinetisk

modellering og simulering blev anvendt til at forudsige den farmakokinetiske profil ved steady state.

Baseret på disse forudsigelser samt andre understøttende data er mediantiden for at opnå maksimal

plasmakoncentration af enzalutamid (C

) 2 timer (i intervallet 0,5 til 6 timer), og de

farmakokinetiske profiler for enxalutamid og dens aktive metabolit ved steady-state er ens for de

filmovertrukne tabletter og Xtandi bløde kapsler. Efter oral administration af den bløde

kapselformulering (Xtandi 160 mg dagligt) til patienter med metastatisk CRPC er de gennemsnitlige

-værdier i plasma for enzalutamid og dens aktive metabolit ved steady state henholdsvis.

16,6 μg/ml (23 % CV) og 12,7 μg/ml (30 % CV).

Baseret på et massebalancestudie hos mennesker vurderes den orale absorption af enzalutamid at være

mindst 84,2 %. Enzalutamid er ikke substrat for effluxtransportørerne P-gp eller BCRP.

Mad har ingen klinisk signifikant virkning på graden af absorption. I kliniske studier blev Xtandi

administreret uden hensyntagen til mad.

Fordeling

Det gennemsnitlige tilsyneladende distributionsvolumen (V/F) for enzalutamid hos patienter efter en

oral enkeltdosis er 110 l (29 % CV). Distributionsvolumenet for enzalutamid er større end kroppens

totale vandvolumen, hvilket indikerer omfattende ekstravaskulær distribution. Studier hos gnavere

indikerer, at enzalutamid og den aktive metabolit deraf kan krydse blod-hjerne-barrieren.

Enzalutamid bindes 97 % til 98 % til plasmaproteiner, primært albumin. Den aktive metabolit bindes

95 % til plasmaproteiner. Der var ingen proteinbindingsfortrængning mellem enzalutamid og andre

stærkt bundne lægemidler (warfarin, ibuprofen og salicylsyre)

in vitro

Biotransformation

Enzalutamid metaboliseres i stor udstrækning. Der er to væsentlige metabolitter i humant plasma:

desmethyl-enzalutamid (aktivt) og et carboxylsyrederivat (inaktivt). Enzalutamid metaboliseres af

CYP2C8 og i mindre grad af CYP3A4/5 (se pkt. 4.5), som begge spiller en rolle i dannelsen af den

aktive metabolit.

In vitro

metaboliseres N-desmethyl-enzalutamid til carboxylsyremetabolitten af

carboxylesterase 1, som også spiller en mindre rolle i metaboliseringen af enzalutamid til

carboxylsyremetabolitten.

N-desmethyl-enzalutamid blev ikke metaboliseret af CYP-isoenzymer

in

vitro

Under betingelser svarende til klinisk brug er enzalutamid en potent CYP3A4-induktor, en moderat

induktor af CYP2C9 og CYP2C19, og stoffet har ingen klinisk relevant virkning på CYP2C8 (se pkt.

4.5).

Elimination

Den gennemsnitlige tilsyneladende clearance (CL/F) af enzalutamid hos patienter er fra 0,520 til

0,564 l/h.

Efter oral administration af

C-enzalutamid genfindes 84,6 % af radioaktiviteten 77 dage efter

dosering: Der genfindes 71,0 % i urinen (primært som den inaktive metabolit, med spormængder af

enzalutamid og den aktive metabolit), og 13,6 % genfindes i fæces (0,39 % af dosis som uændret

enzalutamid).

In vitro

-data indikerer, at enzalutamid ikke er substrat for OATP1B1, OATP1B3 eller OCT1, og N-

desmethyl-enzalutamid er ikke substrat for P-gp eller BCRP.

In vitro

-data indikerer, at enzalutamid og dets væsentlige metabolitter ikke hæmmer følgende

transportører ved klinisk relevante koncentrationer: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 eller OAT1.

Linearitet/non-linearitet

Der er ikke observeret væsentlige afvigelser fra dosisproportionalitet over dosisintervallet 40 til

160 mg. C

-værdierne for enzalutamid og dets aktive metabolit hos individuelle patienter ved

steady-state forblev konstante gennem mere end et års kronisk behandling, hvilket viser, at der er

tidslineær farmakokinetik, når steady-state er opnået.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke gennemført et formelt studie af nedsat nyrefunktion for enzalutamid. Patienter med

serumkreatinin >177 μmol/l (2 mg/dl) blev udelukket fra kliniske studier. Baseret på en

populationsfarmakokinetisk analyse er dosisjustering ikke nødvendig for patienter med beregnede

kreatininclearance (CrCL)-værdier ≥30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).

Enzalutamid er ikke evalueret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL <30 ml/min) eller

nyresygdom i slutstadiet, og der tilrådes forsigtighed ved behandling af disse patienter. Det er

usandsynligt, at enzalutamid vil blive fjernet i væsentlig grad ved intermitterende hæmodialyse eller

kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse.

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion havde ikke nogen udtalt effekt på den samlede eksponering for enzalutamid eller

dets aktive metabolit. Halveringstiden for enzalutamid blev imidlertid fordoblet hos patienter med

svært nedsat leverfunktion i sammenligning med raske forsøgspersoner (10,4 dage sammenlignet med

4,7 dage), hvilket muligvis har sammenhæng med en øget vævsdistribution.

Enzalutamids farmakokinetik blev undersøgt hos personer, der ved

baseline

havde let (N = 6), moderat

(N = 8) eller svært (N=8) nedsat leverfunktion (henholdsvis Child-Pugh-klasse A, B eller C), og hos

22 matchede kontrolpersoner med normal leverfunktion. Efter en oral enkeltdosis på 160 mg

enzalutamid steg AUC og C

for enzalutamid hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion med

henholdsvis 5 % og 24 %, AUC for enzalutamid hos forsøgspersoner med moderat nedsat

leverfunktion steg med 29 % og C

faldt med 11 %, og AUC og C

for enzalutamid hos

forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion henholdsvis øgedes med 5 % og faldt med 41 %,

sammenlignet med raske forsøgspersoner. For summen af ubundet enzalutamid plus den ubundne

aktive metabolit steg AUC og C

hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion med henholdsvis

14 % og 19 %, og AUC hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion steg med 14 %, mens

faldt med 17 %. AUC og C

hos forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion henholdsvis

øgedes med 34 % og faldt med 27 %, sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Race

De fleste patienter i de kontrollerede kliniske studier (>74 %) var kaukasiere. Farmakokinetiske data

fra studier med japanske og kinesiske patienter med prostatacancer viste ingen klinisk relevante

forskelle i eksponering mellem populationerne. Der var utilstrækkelige data til at evaluere potentielle

forskelle i enzalutamids farmakokinetik hos andre racer.

Ældre

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant virkning af alder på enzalutamids farmakokinetik i den

farmakokinetiske analyse af den ældre population.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enzalutamidbehandling af drægtige mus resulterede i en øget forekomst af enbryoføtal død og ydre og

skeletale forandringer. Der er ikke udført reproduktionstoksikologiske studier for enzalutamid, men i

studier med rotter (4 og 26 uger) og hunde (4, 13 og 39 uger) blev der observeret atrofi,

aspermi/hypospermi og hypertrofi/hyperplasi i det reproduktive system, hvilket er i overensstemmelse

med den farmakologiske aktivitet af enzalutamid. I studier med mus (4 uger), rotter (4 og 26 uger) og

hunde (4, 13 og 39 uger) var ændringer i de reproduktive organer associeret med enzalutamid fald i

organvægt med atrofi af prostata og epididymis. Leydigcellehypertrofi og/eller –hyperplasi blev

observeret hos mus (4 uger) og hunde (39 uger). Yderligere ændringer af reproduktivt væv omfattede

hypertrofi/hyperplasi af hypofysen og atrofi i sædblærer hos rotter og testikelhypospermi og

degeneration af sædkanaler hos hunde. Der blev observeret kønsforskelle i brystkirtler hos rotter

(atrofi hos hanner og lobulær hyperplasi hos hunner). Ændringer i de reproduktive organer hos begge

arter var i overensstemmelse med den farmakologiske aktivitet af enzalutamid og var reverseret eller

delvist forsvundet efter en 8-ugers restitutionsperiode. Der var ingen andre væsentlige ændringer i den

kliniske patologi eller histopatologi for noget andet organsystem, herunder leveren, hos nogen af

arterne.

Studier med drægtige rotter har vist, at enzalutamid og/eller dets metabolitter overføres til fostre. Efter

oral administration af radioaktivt mærket

C-enzalutamid til rotter på dag 14 af drægtigheden, i en

dosis på 30 mg/kg (~ 1,9 gange den maksimale dosis rekommanderet til mennesker), blev den

maksimale radioaktivitet i fosteret nået 4 timer efter administration og var lavere end i moderens

plasma med et væv/plasma-forhold på 0,27. Radioaktiviteten i fosteret faldt til 0,08 gange

maksimumkoncentrationen 72 timer efter administration.

Studier med diegivende rotter har vist, at enzalutamid og/eller dets metabolitter udskilles i mælken hos

rotter.

Efter oral administration af radioaktivt mærket

C-enzalutamid til diegivende rotter, i en dosis på 30

mg/kg (~ 1,9 gange den maksimale dosis rekommanderet til mennesker), blev den maksimale

radioaktivitet i mælken nået 4 timer efter administration og var op til 3,54 gange højere end i

moderens plasma. Studieresultater har også vist, at enzalutamid og/eller dets metabolitter overføres til

væv hos nyfødte rotter via mælk og efterfølgende elimineres.

Enzalutamid var negativ for genotoksicitet i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests. I et 6-

måneders studie på transgene rasH2-mus viste enzalutamid ikke karsinogent potentiale (fravær af

neoplastiske fund) ved doser op til 20 mg/kg/dag (AUC

~ 317 µg·t/ml, hvilket resulterede i

eksponeringsniveauer i plasma svarende til den kliniske eksponering (AUC

~ 322 µg·t/ml) hos

mCRPC-patienter, der fik 160 mg daglig.

Daglig dosering med enzalutamid på 10-100 mg/kg/dag hos rotter i 2 år førte til øget forekomst af

flere, hovedsagelig benigne, tumortyper. De mest fremtrædende af disse var benigne Leydigs celle-

tumorer, urotelialt papillom og karcinom i urinblæren. Benigne Leydigs celle-tumorer er forventet

baseret på de farmakologiske egenskaber af dette antiandrogene lægemiddel, og anses ikke som

relevant for mennesker. Nogle uroteliale papillomer og karcinomer i urinblæren er forventet i rotter

baseret på den horisontale struktur af rottens urinblære, som kan være udsat for koncentreret urin og

langvarig irritation fra blæresten. I studiet blev der observeret sten og krystaller i rotte urinblærer.

Ingen indlysende mekanistisk begrundelse, til specifikt at forklare denne malignitet, kan etableres, og

under hensyntagen til at eksponeringsniveauerne opnået i studiet, baseret på AUC, for enzalutamid

plus dets metabolitter var mindre end eller tilsvarende niveauerne hos patienter med prostatacancer

ved den anbefalede dosis på 160 mg/dag, kan enzalutamids potentiale for urinblærecarcinogenicitet

hos mennesker imidlertid ikke udelukkes. Andre tumorer, som også potentielt er relateret til den

primære farmakologi, omfatter fibroadenom i brystkirtlerne og benignt tymom i thymus hos hankøn,

benigne granulosacelletumorer i ovarierne hos hunkøn, og adenom i pars distalis i hypofysen hos

begge køn. Eksponeringsniveauerne opnået i dette studie hos hanrotter i uge 26 ved 100 mg/kg/day for

enzalutamid plus dets aktive metabolitter M1 og M2 (AUC

: enzalutamid ~ 457 µg·t/ml, M1 ~ 321

µg·t/ml, M2 ~ 35 µg·t/ml) var mindre end eller tilsvarende niveauerne hos patienter med

prostatacancer ved den anbefalede dosis (160 mg/dag) af enzalutamid (AUC

: enzalutamid ~ 322

µg·t/ml, M1 ~ 193 µg·t/ml, M2 ~ 278 µg·t/ml).

Enzalutamid var ikke fototoksisk

in vitro

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Hypromellose acetat succinat

Mikrokrystalinsk cellulose

Kolloid, vandfri silica

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Talkum

Macrogol (8000)

Titandioxid (E 171)

Jernoxid gul (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

40 mg filmovertrukne tabletter

Paptegnebog indeholdende en PVC/PCTFE/aluminium-blister med 28 filmovertrukne tabletter. Hver

æske indeholder 112 filmovertrukne tabletter (4 tegnebøger).

80 mg filmovertrukne tabletter

Paptegnebog indeholdende en PVC/PCTFE/aluminium-blister med 14 filmovertrukne tabletter. Hver

æske indeholder 56 filmovertrukne tabletter (4 tegnebøger).

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Xtandi bør ikke håndteres af andre personer end patienten og hans omsorgspersoner, og især ikke af

kvinder, der er eller kan blive gravid. De bløde kapsler bør ikke opløses eller åbnes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/846/002 (filmovertrukken tablet 40 mg)

EU/1/13/846/003 (filmovertrukken tablet 80 mg)

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. juni 2013

Dato for seneste fornyelse: 8. februar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Xtandi findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/689371/2018

EMEA/H/C/002639

Xtandi (enzalutamid)

En oversigt over Xtandi, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Xtandi, og hvad anvendes det til?

Xtandi er et kræftlægemiddel til behandling af mænd med prostatakræft.

Det anvendes, når kræften er metastatisk (har bredt sig til andre dele af kroppen), er

kastrationsresistent (forværres trods behandling til nedbringelse af produktionen af testosteron eller

efter kirurgisk fjernelse af testiklerne) og når enten:

behandling med docetaxel (et kræftlægemiddel) ikke har virket eller ikke længere virker, eller

hormonterapi ikke har virket, og når patienten ingen symptomer har eller kun oplever milde

symptomer og endnu ikke har brug for kemoterapi (en anden type kræftbehandling).

Xtandi kan også anvendes mod kastrationsresistent prostatakræft, der ikke er metastatisk (endnu ikke

har bredt sig) men har en høj risiko for at blive det.

Lægemidlet indeholder det aktive stof enzalutamid.

Hvordan anvendes Xtandi?

Behandling med Xtandi bør indledes og overvåges af en læge med erfaring i behandling for

prostatakræft.

Xtandi fås som kapsler (40 mg) og tabletter (40 og 80 mg) og udleveres kun efter recept. Den

anbefalede dosis er 160 mg, der skal tages én gang dagligt på omtrent samme tidspunkt hver dag.

Lægen kan være nødt til at nedsætte dosen eller afbryde behandlingen, hvis patienten får visse

bivirkninger.

For mere information om brug af Xtandi, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller apotekspersonalet.

Hvordan virker Xtandi?

Det aktive stof i Xtandi, enzalutamid, virker ved at blokere for effekten af det mandlige kønshormon

testosteron og andre mandlige kønshormoner, der kaldes androgener. Enzalutamid virker mere

specifikt ved at blokere for de receptorer, som disse hormoner binder sig til. Da prostatakræft har brug

for testosteron og andre mandlige kønshormoner for at overleve og vokse, bremser enzalutamid

væksten af prostatakræft ved at blokere for effekten af disse hormoner.

Xtandi (enzalutamid)

EMA/689371/2018

Side 2/3

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Xtandi?

Metastatisk prostatakræft

Xtandi er blevet sammenlignet med placebo (en uvirksom behandling) i et hovedstudie, der omfattede

1 199 patienter med metastatisk, kastrationsresistent prostatakræft, som tidligere var blevet

behandlet med docetaxel. I dette studie var Xtandi mere effektivt end placebo til at forlænge

patienternes liv. De patienter, der fik Xtandi, havde en gennemsnitlig overlevelse på 18 måneder,

mens de patienter, der fik placebo, havde en gennemsnitlig overlevelse på 14 måneder.

Xtandi er også blevet sammenlignet med placebo i et andet hovedstudie, der omfattede

1 717 patienter med metastatisk, kastrationsresistent prostatakræft, som havde oplevet

behandlingssvigt ved hormonterapi, men som ingen eller kun milde symptomer havde, og som ikke

tidligere havde fået kemoterapi. De patienter, der fik Xtandi, havde en gennemsnitlig overlevelse på

ca. 32 måneder, mens de patienter, der fik placebo, havde en gennemsnitlig overlevelse på

30 måneder. De patienter, der fik Xtandi, levede desuden længere, uden at deres sygdom viste tegn

på forværring på røntgenbilleder, nemlig 20 måneder sammenholdt med 5 måneder for de patienter,

der fik placebo.

Ikkemetastatisk prostatakræft

Xtandi er blevet sammenlignet med placebo i et studie, der omfattede 1 401 patienter med

kastrationsresistent prostatakræft, der havde en høj risiko for at blive metastatisk. De patienter, som

fik Xtandi, levede gennemsnitligt i 37 måneder uden sygdomsforværring sammenlignet med

15 måneder hos dem, der fik placebo.

Hvilke risici er der forbundet med Xtandi?

De hyppigste bivirkninger ved Xtandi (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er træthed,

knoglebrud, hedeture og forhøjet blodtryk. Andre væsentlige bivirkninger omfatter fald, kognitive

forstyrrelser (problemer med koncentration, indlæring og hukommelse) og neutropeni (lavt antal

neutrofiler, en type hvide blodlegemer). Desuden kan krampeanfald forekomme hos ca. 4 ud af

1 000 patienter. Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Xtandi fremgår af

indlægssedlen.

Xtandi er ikke beregnet til kvinder og må ikke gives til kvinder, som er eller kan være gravide. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Xtandi godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur fandt, at det var klart påvist, at Xtandi havde en

kræftbekæmpende effekt, og at lægemidlets livsforlængende egenskaber var gavnlige for patienter

med metastatisk sygdom. Xtandi har også vist sig at forsinke udviklingen af metastatisk sygdom. Hvad

angår sikkerheden, var bivirkningerne ved Xtandi generelt milde og kunne behandles tilstrækkeligt.

Agenturet konkluderede derfor, at fordelene ved Xtandi opvejer risiciene, og at det kan godkendes til

anvendelse i EU.

Xtandi (enzalutamid)

EMA/689371/2018

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Xtandi?

Virksomheden, der markedsfører Xtandi, vil fremlægge resultaterne af et igangværende studie om de

langsigtede virkninger af Xtandi hos mænd med ikkemetastatisk prostatakræft.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Xtandi.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Xtandi løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Xtandi vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at beskytte

patienterne.

Andre oplysninger om Xtandi

Xtandi fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 21. juni 2013.

Yderligere information om Xtandi findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/Xtandi

Denne oversigt blev sidst ajourført i 11-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information