Xeloda

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
capecitabin
Tilgængelig fra:
Roche Registration GmbH
ATC-kode:
L01BC06
INN (International Name):
capecitabine
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Colon Neoplasmer, Bryst Neoplasmer, Tyk-Og Endetarmskræft Neoplasmer, Mave Neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Xeloda er angivet for den adjuverende behandling af patienter efter operation af fase III (Dukes' stadium C) tyktarmskræft. Xeloda er indiceret til behandling af metastatisk kolorektal cancer. Xeloda er angivet for first-line behandling af fremskreden gastrisk cancer i kombination med en platin-baseret regime. Xeloda i kombination med docetaxel er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skulle have inkluderet en antracyklin. Xeloda er også indiceret som monoterapi til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxaner og en antracyklin-holdig kemoterapi, eller for hvem yderligere antracyklin terapi er ikke oplyst.
Produkt oversigt:
Revision: 24
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000316
Autorisation dato:
2001-02-02
EMEA kode:
EMEA/H/C/000316

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Xeloda 150 mg filmovertrukne tabletter

Xeloda 500 mg filmovertrukne tabletter

capecitabin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Xeloda til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Xeloda

Sådan skal du tage Xeloda

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

Xeloda tilhører en gruppe lægemidler som kaldes “cytostatika”, som standser væksten af kræftceller.

Xeloda indeholder capecitabin, som i sig selv ikke virker cytostatisk. Kun når det er optaget i kroppen

ændres det til et aktivt anti-cancer stof (fortrinsvis i svulstvæv).

Xeloda bruges til behandling af kræft i tyktarm, endetarm, mave eller bryst.

Desuden bruges Xeloda til forebyggelse af ny optræden af tyktarmskræft efter fuldstændig fjernelse af

svulsten ved operation.

Xeloda kan anvendes enten alene eller i kombination med andre lægemidler.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Xeloda

Tag ikke Xeloda:

hvis du er allergisk over for capecitabin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Xeloda lægemidlet

(angivet i punkt 6). Du skal fortælle din læge, hvis du er overfølsom over for eller reagerer

kraftigt på dette lægemiddel,

hvis du tidligere har haft alvorlige bivirkninger ved fluorpyrimidin-behandling (en gruppe af

kræftlægemidler som fluoruracil),

hvis du er gravid eller ammer,

hvis du har meget få hvide blodlegemer eller blodplader i blodet (leukopeni, neutropeni eller

trombocytopeni),

hvis du har svære lever- eller nyreproblemer,

hvis du ved, at du ikke har nogen aktivitet af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)

hvis du bliver behandlet på nuværende tidspunkt eller inden for de sidste 4 uger har været

behandlet med brivudin som en del af herpes zosterbehandling (skoldkopper eller helvedesild).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Xeloda

hvis du ved, at du har delvis mangel på aktivitet af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase

(DPD)

hvis du har lever- eller nyrelidelser

hvis du har eller har haft problemer med hjertet (for eksempel uregelmæssig puls eller smerter i

brystet, kæben og ryggen i forbindelse med fysisk anstrengelse og på grund af problemer med

blodforsyningen til hjertet)

hvis du har sygdomme i hjernen (for eksempel kræft, der har spredt sig til hjernen) eller

nerveskader (neuropati)

hvis du har forstyrrelser i kalkstofskiftet (kan ses ved blodprøver)

hvis du har sukkersyge

hvis du ikke kan holde på mad eller vand pga. svær kvalme og opkastning

hvis du har diarré

hvis du har eller får væskemangel

hvis du har forstyrrelser i saltbalancen i blodet (elektrolyt-ubalance - kan ses ved blodprøver)

hvis du tidligere har haft problemer med øjnene, da du herved kan have brug for ekstra

kontrol af dine øjne

hvis du har en alvorlig hudreaktion.

DPD-mangel

DPD-mangel er en sjælden, medfødt tilstand, der almindeligvis ikke er forbundet med

helbredsproblemer, medmindre man får bestemte lægemidler. Hvis du har DPD-mangel uden at vide

det og tager Xeloda, har du en øget risiko for akut tidlig indtræden af bivirkningerne, anført i punkt 4

Bivirkninger, i svær form. Kontakt din læge med det samme, hvis du er bekymret for en eller flere af

bivirkningerne, eller hvis du får bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel (se punkt 4

Bivirkninger).

Børn og unge

Xeloda er ikke beregnet til børn eller unge. Giv ikke Xeloda til børn eller unge.

Brug af anden medicin sammen med Xeloda

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, eller har gjort det for nylig.

Det er meget vigtigt, da indtagelse af mere end et lægemiddel på samme tid kan forstærke eller

forringe virkningen af lægemidlerne.

Du må ikke tage brivudin (et lægemiddel mod virus til behandling af helvedesild eller

skoldkopper) samtidig med du får capecitabin-behandling (dette gælder også perioder, hvor du

holder pause og ikke tager capecitabin tabletter).

Hvis du har taget brivudin, skal du vente mindst 4 uger efter endt behandling med brivudin før

du må starte behandling med capecitabin. Se også afsnittet ’Tag ikke Xeloda’.

Du skal også være særlig forsigtig, hvis du tager:

medicin mod urinsyregigt (allopurinol),

blodfortyndende medicin (coumarin eller warfarin),

medicin mod kramper eller rystelser (phenytoin),

alfa-interferon,

får strålebehandling og bestemte lægemidler mod kræft (folinsyre, oxaliplatin, bevacizumab,

cisplatin, irinotecan),

lægemidler til behandling af folsyremangel.

Brug af Xeloda sammen med mad og drikke

Du skal tage Xeloda senest 30 minutter efter et måltid.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid , tror du er gravid, påtænker at blive gravid eller hvis du ammer, bør du snakke med

din læge eller apoteketpersonalet inden du tager dette lægemiddel. Du må ikke tage Xeloda, hvis du er

gravid eller tror du er det. Du må ikke amme, hvis du tager Xeloda og i 2 uger efter sidste dosis.

Hvis du er en kvinde, der kan blive gravid, skal du anvende sikker prævention under behandling med

Xeloda og i 6 måneder efter sidste dosis.

Hvis du er en mandlig patient og din kvindelige partner kan blive gravid, så skal du anvende sikker

prævention under behandling med Xeloda og i 3 måneder efter sidste dosis.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Xeloda kan forårsage svimmelhed, kvalme og træthed. Det er derfor muligt, at Xeloda kan påvirke din

evne til at køre bil og betjene maskiner.

Xeloda indeholder lactose, vandfri

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Xeloda

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Xeloda må kun ordineres af læger med erfaring i brug af kræftmedicin.

Din læge vil ordinere en dosis og en behandling som er rigtig for

dig

. Xeloda-dosis er baseret på

arealet af din legemsoverflade. Det beregnes ud fra din højde og vægt. Den normale dosis til voksne er

1250 mg/m

legemsoverflade to gange dagligt (morgen og aften). Her følger to eksempler: En person,

som vejer 64 kg, og som er 1,64 m høj, har et legemsoverfladeareal på 1,7 m

og skal tage 4 tabletter á

500 mg og 1 tablet á 150 mg to gange dagligt. En person, som vejer 80 kg, og som er 1,80 m høj, har

et legemsoverfladeareal på 2,00 m

og skal tage 5 tabletter á 500 mg to gange dagligt.

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis du skal tage, hvornår du skal tage den og hvor længe du skal

tage lægemidlet.

Det kan være din læge vil have at du for hver dosis skal tage en kombination af

150 mg

500 mg

tabletter.

Tag tabletterne

morgen

aften

på den måde, som din læge har ordineret til dig.

Tag tabletterne senest

30 min efter et måltid

(morgenmad og aftensmad)

og slug dem hele

med vand

Du må ikke dele eller knuse tabletterne. Hvis du ikke kan sluge Xeloda

tabletterne hele, skal du kontakte din læge eller sygeplejerske.

Det er vigtigt at du tager al din medicin som foreskrevet af din læge.

Xeloda-tabletter tages normalt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause (hvor der ikke tages tabletter). Denne

21 dages periode er en behandlingsserie.

I kombination med andre lægemidler kan den almindelige dosis for en voksen være mindre end

1250 mg/m

legemsoverfladeareal, og det kan være nødvendigt, at du tager tabletterne i et andet

tidsinterval (for eksempel hver dag uden pause).

Hvis du har taget for mange Xeloda-tabletter

Hvis du har taget for mange Xeloda-tabletter, skal du kontakte lægen så hurtigt som muligt, før du

tager næste dosis.

Du kan få følgende bivirkninger, hvis du kommer til at tage meget mere capecitabin, end du skulle:

kvalme, diarré, irritation eller sårdannelse i tarmen eller munden, smerter og blødning fra tarmene eller

maven eller påvirkning af knoglemarven (nedsat antal bestemte former for blodlegemer). Kontakt

straks lægen, hvis du oplever et eller flere af disse symptomer.

Hvis du har glemt at tage Xeloda

ikke

den glemte dosis. Tag ikke dobbeltdosis for at erstatte den glemte dosis. I stedet for skal du

fortsætte med at tage medicinen som planlagt og tjekke med din læge.

Hvis du holder op med at tage Xeloda

Der er ingen bivirkninger forbundet med at stoppe behandlingen med capecitabin. Hvis du bruger

blodfortyndende medicin (antikoagulantia) af coumarintypen (indeholdende f.eks. phenprocoumon)

kan det blive nødvendigt, at din læge ændrer dosis af denne medicin, hvis behandlingen med

capecitabin stopper.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP

øjeblikkeligt med at tage Xeloda og kontakt lægen, hvis du får nogle af følgende symptomer:

Diarré:

hvis du har en øgning på 4 eller flere afføringer om dagen sammenlignet med dit

normale antal daglige afføringer, eller hvis du får diarré om natten.

Opkastning:

hvis du kaster op mere end én gang i løbet af 24 timer.

Kvalme:

hvis du mister appetitten, og hvis du spiser meget mindre hver dag, end du plejer.

Mundbetændelse:

hvis du har smerter, rødme, hævelse eller sår i din mund og/eller hals.

Hudsymptomer på hænder og fødder:

hvis du har smerter, hævelse, rødme eller prikken i

hænder og/eller fødder.

Feber:

hvis din temperatur stiger til 38 °C eller derover.

Infektion:

hvis du oplever tegn på infektion forårsaget af bakterier eller virus eller andre

organismer.

Brystsmerter:

hvis du får smerter i midten af brystet, specielt hvis det sker under anstrengelse.

Stevens-Johnsons syndrom:

hvis du oplever smertefuldt rødt eller lilla udslæt, der spreder sig

og danner blistre og/eller andre læsioner, der opstår i slimhinderne (fx mund eller læber), især

hvis du tidligere har været følsom over for lys, haft infektioner i luftvejene (fx bronkitis)

og/eller feber.

DPD-mangel:

hvis du ved, at du har DPD-mangel, har du en øget risiko for akut tidlig

indtræden af bivirkninger og svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af

XELODA (f.eks. mundbetændelse, betændelseslignende reaktion (inflammation) i slimhinder,

diarré, neutropeni og neurotoksicitet)

Hvis disse bivirkninger opdages hurtigt, vil de normalt bedres i løbet af 2 til 3 dage efter, at

behandlingen er stoppet. Hvis bivirkningerne alligevel fortsætter, skal du straks kontakte lægen.

Lægen vil måske bede dig om at begynde behandlingen igen med en lavere dosis.

Hudsymptomer på hænder og fødder kan forårsage, at fingeraftrykket forsvinder, som kan påvirke din

identifikation med fingeraftryksscanner.

Udover dette kan Xeloda, når det anvendes alene, have følgende meget almindelige bivirkninger, som

kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer:

mavesmerter

udslæt, tør eller kløende hud

træthed

appetitløshed

Bivirkningerne kan blive alvorlige. Derfor skal du

altid

kontakte lægen

så snart

du får en bivirkning.

Lægen vil måske bede dig om at sætte dosis ned og/eller midlertidigt afbryde behandlingen med

Xeloda. Dermed nedsættes sandsynligheden for at bivirkningen fortsætter eller forværres.

Andre bivirkninger kan være:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat antal hvide og røde blodlegemer (kan ses i blodprøver),

væskemangel, vægttab,

søvnløshed, depression,

hovedpine, søvnighed, svimmelhed, abnorm følelse i huden (følelsesløshed eller prikken og

stikken), ændret smagssans,

irriterede øjne, tåreflåd, røde øjne (øjenbetændelse)

betændelse i venerne (tromboflebitis),

stakåndethed, næseblødning, hoste, løbende næse

forkølelsessår eller andet herpesudbrud,

betændelse i lunger eller luftveje (fx lungebetændelse eller bronkitis),

blødning fra tarmen, forstoppelse, smerter i den øverste del af maven, fordøjelsesproblemer, luft

i maven, tør mund

udslæt, hårtab (alopeci), hudrødme, tør hud, kløe, misfarvet hud, hudafskalning, betændelse i

huden, negleproblemer

ledsmerter, smerter i arme, ben, bryst eller ryg,

feber, hævede arme og ben, sygdomsfølelse,

leverproblemer (kan ses i blodprøver) og stigning af bilirubin i blodet (udskilles gennem

leveren)

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer):

betændelse i blodet, urinvejsinfektion, betændelse i huden, næse- og halsinfektioner, svamp

(også i munden), influenza, maveinfluenza, tandbylder,

knuder under huden (lipom),

fald i blodtal, inklusive blodplader, ”fortyndet” blod (kan ses i blodprøve)

allergi

sukkersyge, nedsat indhold af kalium i blodet, underernæring, øget niveau af triglycerider i

blodet,

forvirring, panikanfald, depression, nedsat sexlyst,

talebesvær, dårlig hukommelse, koordinationsforstyrrelser, balanceforstyrrelser, besvimelse,

nerveskader (neuropati) og føleforstyrrelser,

sløret syn eller dobbeltsyn,

svimmelhed, øresmerter,

uregelmæssige hjerteslag (arytmi) og hjertebanken, brystsmerter og hjertetilfælde (blodprop),

blodprop i de dybe vener, højt eller lavt blodtryk, hedeture, kolde hænder og fødder, lilla

mærker på huden

blodprop i lungerne, sammenklappede lunger, ophostning af blod, astma, stakåndethed ved

anstrengelse,

forstoppelse, væskeansamling i maven, betændelse i tynd- og tyktarm, maven eller spiserøret,

smerter i den nederste del af maven, ubehag i maven, halsbrand (tilbageløb af mad fra maven),

blod i afføringen,

gulsot (gulfarvning af hud og øje)

sår og vabler på huden, solfølsom hud, rødme i håndfladerne, hævelse eller smerter i ansigtet

hævede og/eller stive led, knoglesmerter, muskelsvaghed eller -stivhed,

væskeansamling i nyrerne, øget vandladning om natten, inkontinens, blod i urinen, stigning i

kreatinin i blodet (tegn på nedsat nyrefunktion),

unormal blødning fra skeden

hævelse, kulderystelser og stivhed

Nogle af disse bivirkninger er mere almindelige, når capecitabin bruges sammen med anden

kræftmedicin. Andre bivirkninger, der kan ses i den sammenhæng, er:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat indhold af natrium, magnesium og kalk i blodet, stigning i blodsukker,

nervesmerter,

ringen eller summen i ørerne (tinnitus), høretab,

betændelse i venerne,

hikke, ændret stemme,

smerter eller ændret/unormal følelse i munden, smerter i kæben,

sveden, nattesved,

muskelkramper,

problemer ved vandladning, blod i urinen, skummende urin (protein i urinen),

blå mærker eller reaktioner, hvor du får en indsprøjtning (skyldes anden medicin, der gives

samtidig via indsprøjtning).

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer):

forsnævring eller blokering af tårekanalen,

leversvigt,

betændelse der medfører, at kroppens udskillelse af galde nedsættes eller ophører (kolestatisk

hepatitis),

bestemte ændringer i EKG’et (QT-forlængelse),

bestemte former for forstyrrelser i hjerterytmen (ventrikelflimren, torsades de pointes og

bradykardi),

inflammation i øjet, der medfører smerter i øjet og muligvis problemer med synet,

inflammation i huden, der medfører røde skællende pletter på grund af en sygdom i

immunsystemet.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer):

svære hudreaktioner såsom hududslæt, sårdannelse og blæredannelse, som kan give sår i

munden, næsen, kønsorganer, hænder, fødder og øjne (røde og opsvulmede øjne).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterkortet efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Xeloda indeholder:

Det aktive stof er capecitabin

Xeloda 150 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder150 mg capecitabine

Xeloda 500 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 500 mg capecitabine

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkernen: vandfri lactose, croscarmellosenatrium, hypromellose (3 mPa.s),

mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat.

Tabletovertrækket: hypromellose (3 mPa.s), titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), rød

jernoxid (E172) og talcum.

Udseende og pakningsstørrelser

Xeloda 150 mg filmovertrukne tabletter

Lys ferskenfarvet filmovertrukken, bikonveks, aflang tablet med mærkningen ”150” på den ene side

og ”Xeloda” på den anden side.

Hver pakning indeholder 60 filmovertrukne tabletter (6 blisterkort à 10 tabletter)

Xeloda 500 mg filmovertrukne tabletter

Ferskenfarvet filmovertrukken, bikonveks, aflang tablet med mærkningen ”500” på den ene side og

”Xeloda” på den anden side.

Hver pakning indeholder 120 filmovertrukne tabletter (12 blisterkort à 10 tabletter)

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0)1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om Xeloda på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Xeloda 150 mg filmovertrukne tabletter.

Xeloda 500 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder enten 150 mg eller 500 mg capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 150 mg filmovertrukket tablet indeholder 15,6 mg lactose, vandfri.

Hver 500 mg filmovertrukket tablet indeholder 52 mg lactose, vandfri.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Xeloda 150 mg filmovertrukne tabletter er lys ferskenfarvede, bikonvekse, aflange tabletter med

mærkningen ”150” på den ene side og ”Xeloda” på den anden side.

Xeloda 500 mg filmovertrukne tabletter er ferskenfarvede, bikonvekse, aflange tabletter med

mærkningen ”500” på den ene side og ”Xeloda” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Xeloda er indiceret som behandling af

-for den adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III (Dukes stadium C)

kolonkræft (se pkt. 5.1).

-metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1).

-1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i kombination med et platinbaseret regime (se

pkt. 5.1).

-i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skal have omfattet et

antracyklin.

-som monoterapi til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter

svigt af taxaner og et kemoterapiregime indeholdende et antracyklin eller hos hvem antracyklin-

behandling ikke er indiceret.

4.2

Dosering og administration

Xeloda må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske lægemidler.

Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under den første behandlingsserie.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel toksicitet.

Standard og reducerede initialdosisberegninger af Xeloda på 1.250 mg/m

og 1.000 mg/m

ud fra

legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved capecitabin-monoterapi, til adjuverende behandling af kolonkræft, til

behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er

1.250 mg/m

administreret to gange dagligt (morgen og aften, svarende til en daglig dosis på

2.500 mg/m

) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den anbefalede totale behandlingsvarighed for

adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til 800 -

1.000 mg/m

, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage eller til

625 mg/m

to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved kombination med irinotecan

er den anbefalede initialdosis 800 mg/m

, når det administreres to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af

en pause på 7 dage kombineret med irinotecan 200 mg/m

på dag 1. Inklusionen af bevacizumab i et

kombinationsregime har ingen indflydelse på initialdosis af capecitabin. Præmedicinering til

opretholdelse af tilstrækkelig hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til

produktresumeet for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får

kombinationsbehandling med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i

overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får kombinationen

af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft

anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af capecitabin til behandling af metastatisk

brystkræft 1.250 mg/m

to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause, kombineret med

docetaxel 75 mg/m

givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge. Præmedicinering med et oralt

kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som får en kombination af capecitabin og

docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel.

Xeloda-dosisberegninger

Tabel 1

Beregning af standard og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis

af capecitabin på 1.250 mg/m

Dosisniveau på 1.250 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.250 mg/m

Antal 150 mg

tabletter og/eller

500 mg tabletter pr.

dosering (hver

dosering skal gives

morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

950 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

625 mg/m

Legemsover-

fladeareal (m

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr. dosering

(mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

1,26

1.500

1.150

1,27 – 1,38

1.650

1.300

1,39 - 1,52

1.800

1.450

1,53 - 1,66

2.000

1.500

1.000

1,67 - 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 - 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 - 2,06

2.500

1.950

1.300

2,07 - 2,18

2.650

2.000

1.300

2,19

2.800

2.150

1.450

Tabel 2

Beregning af standard- og reducerede doser ud fra legemsoverfladeareal for en

initialdosis af capecitabin på 1.000 mg/m

Dosisniveau på 1.000 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.000 mg/m

Antal 150 mg

tabletter og/eller

500 mg tabletter pr.

dosering (hver

dosering skal gives

morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

750 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

500 mg/m

Legemsover-

fladeareal

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr. dosering

(mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

1,26

1.150

1,27 - 1,38

1.300

1.000

1,39 - 1,52

1.450

1.100

1,53 - 1,66

1.600

1.200

1,67 - 1,78

1.750

1.300

1,79 - 1,92

1.800

1.400

1,93 - 2,06

2.000

1.500

1.000

2,07 - 2,18

2.150

1.600

1.050

2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisjustering under behandlingen

Generelt

Toksicitet som skyldes administration af capecitabin, kan behandles symptomatisk og/eller med

modifikation af Xeloda-dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af dosis). Når dosis først er

reduceret, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de toksiciteter, for hvilke den

behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller

livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes

med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin,

skal informeres om nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der forekommer moderat

eller svær toksicitet. Capectabin-doser, som ikke tages på grund af toksicitet, erstattes ikke. De

anbefalede dosismodifikationer for toksicitet er følgende:

Tabel 3

Dosisreduktion af capecitabin (3 -ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitet

graduering*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for

næste serie/dosis

(% af begyndelsesdosis)

Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

Grad 2

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

100 %

ved 2. forekomst

75 %

ved 3. forekomst

50 %

ved 4. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 3

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

75 %

ved 2. forekomst

50 %

ved 3. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 4

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

eller

hvis lægen skønner at det bedste for

patienten er at fortsætte så afbryd

behandlingen indtil toksiciteten er

reduceret til grad 0-1

50 %

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

*I følge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria

(version

1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation

Program, US National Cancer Institute, version

4.0. Vedrørende hånd- og fodsyndrom og hyperbilirubinæmi se

pkt.

4.4).

Hæmatologi

Patienter, som ved

baseline

har et neutrofiltal < 1,5 x 10

/l og/eller et trombocyttal < 100 x 10

/l, bør

ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte laboratorieresultater under en behandlingsserie viser,

at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 10

/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 10

/l, bør

behandling med capecitabin seponeres.

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med

andre lægemidler

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal dosisændring

foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det

andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med capecitabin

eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle lægemidler udsættes,

indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle lægemidler er opfyldt.

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke anses for at

være relateret til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsætte, og dosis af det andet

lægemiddel bør justeres i henhold til det pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det andet lægemiddel/de andre lægemidler skal afbrydes permanent, kan

behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med

capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når

capecitabin

anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende

produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Dosisjusteringer for særlige populationer:

Nedsat leverfunktion

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat

leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende

leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nedsat nyrefunktion

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nedsat nyrefunktion (creatininclearance under

30 ml/min ved

baseline

Cockcroft og Gault

. Incidensen af bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er

højere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (creatininclearance 30 – 50 ml/min ved

baseline

), sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion

baseline

anbefales det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m

. Til patienter

med moderat nedsat nyrefunktion ved

baseline

er det for en initialdosis på 1.000 mg/m

ikke

nødvendigt med dosisjustering. Til patienter med let nedsat nyrefunktion (creatininclearance 51 -

80 ml/min ved

baseline

) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får

uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af

behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3 ovenfor. Xeloda bør seponeres,

hvis den beregnede creatininclearance under behandling falder til et niveau under 30 ml/min.

Rekommendationer for dosisjustering ved nedsat nyrefunktion gælder både for monoterapi og for

kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig. Behandlingsrelaterede

bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos patienter

60 år sammenlignet med

yngre patienter.

Ældre patienter ((≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4,

inklusiv dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre

lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter

60 år tilrådes.

I kombination med docetaxel:

Der blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger hos patienter

på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at reducere

initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950 mg/m

to gange dagligt). Hvis der

ikke ses toksicitet hos patienter

60 år, som behandles med en nedsat initialdosis af capecitabin

i kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis med forsigtighed øges til 1.250 mg/m

gange dagligt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende capecitabin til indikationerne kolonkræft, kolorektalkræft,

ventrikelkræft og brystkræft hos den pædiatriske population.

Administration

Xeloda tabletter skal synkes hele med vand senest 30 minutter efter et måltid.

Xeloda tabletter må ikke deles eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluorpyrimidin,

Overfølsomhed overfor capecitabin eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller

fluoruracil,

Patienter med kendt fuldstændig mangel på dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) aktivitet

(se pkt. 4.4)

Graviditet og amning,

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni,

Patienter med svær leverinsufficiens,

Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min),

Nylig eller samtidig behandling med brivudin (se pkt. 4.4 og 4.5 for interaktioner mellem

lægemidler).

Hvis der forekommer kontraindikationer til et af lægemidlerne i kombinationsregimet, bør det

pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hånd- og

fodsyndrom (hånd- og fodhudreaktioner, palmoplantar erytrodysæstesi). De fleste bivirkninger er

reversible og kræver ikke seponering af behandlingen selvom nogle doser måske skal springes over

eller reduceres.

Diarré

Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud, hvis de

dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC CTC grad 2

diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré som som

en øgning til 7 til 9 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning

til flere end 10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling.

Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering

Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer. Patienter med anoreksi, asteni,

kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede. Dehydrering kan forårsage akut

nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende kompromitteret nyrefunktion, eller når

capecitabin gives samtidigt med lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens

sekundært til dehydrering kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør

behandlingen med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke

genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede eller kontrollerede. Dosis

ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende bivirkning (se pkt. 4.2).

Hånd- og fodsyndrom

Hånd- og fodsyndrom også kendt som hånd- og fodhudreaktion, palmoplantar erytrodysæstesi eller

kemoterapiinduceret akralt erytem. Grad 1 hånd- og fodsyndrom defineres som følelsesløshed,

dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller

ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 2 hånd- og fodsyndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller

fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd- og fodsyndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og svær

smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag der forårsager at patienten ikke kan passe

sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Vedvarende eller svært hånd-og

fodsyndrom (grad 2 og højere) kan i sidste ende forårsage, at fingeraftrykket forsvinder, som kan

påvirke patientens identifikation. Hvis der optræder grad 2 eller 3 af hånd- og fodsyndrom skal

behandlingen med capecitabin afbrydes indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til

grad 1. Efter grad 3 hånd- og fodsyndrom skal dosis sættes ned. Hvis capecitabin og cisplatin

anvendes i kombination, frarådes anvendelse af vitamin B

(pyridoxin) til behandling af symptomatisk

eller sekundær profylaktisk behandling af hånd- og fodsyndrom, da der er offentliggjort meddelelser

om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol er virksomt

som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der behandles med Xeloda.

Kardiotoksicitet

Fluorpyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive myokardieinfarkt, angina

pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer (herunder meget sjældne

tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos patienter med tidligere

koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier (herunder ventrikelflimren, torsades de

pointes og bradykardi), angina pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos

patienter, som får capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant

hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcæmi

Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med capecitabin. Der skal iagttages

forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i det perifere

nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da

disse kan forværres under behandling med capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen

I et interaktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant stigning i

middel-AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund

af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får

behandling med capecitabin og orale antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset

(INR eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se pkt.

4.5).

Brivudin

Brivudin må ikke administreres samtidig med capecitabin. Der er rapporteret dødelige tilfælde som

følge af denne lægemiddelinteraktion. Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt

behandling med brivudin og initiering af behandling med capecitabin. Behandling med brivudin kan

initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.5). I tilfælde af utilsigtet

administration af brivudin til patienter, der behandles med capecitabin, bør der tages effektive

foranstaltninger for at reducere toksiciteten af capecitabin. Øjeblikkelig hospitalsindlæggelse

anbefales. Alle foranstaltninger bør indledes for at forhindre systemiske infektioner og dehydrering.

Leverinsufficiens

Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens skal anvendelsen af

capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat leverdysfunktion, uanset om

der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin

> 3,0 x UNL eller af hepatiske aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen

med capecitabin straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når

bilirubin er faldet til

3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til

2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens

Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af grad 3 eller 4 forøget hos

patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30 - 50 ml/min) (se pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel

Sjælden, uventet, svær toksicitet (fx stomatitis, diarré, slimhindeinflammation, neutropeni og

neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-aktivitet.

Patienter med lav eller manglende aktivitet af DPD, et enzym, der er involveret i nedbrydningen af

fluoruracil, har en højere risiko for svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af

fluoruracil. Selvom DPD-mangel ikke kan fastsættes præcist, er det kendt, at patienter med visse

homozygote eller visse sammensatte heterozygote mutationer i DPYD-genlocuset (fx DPYD*2A,

c.1679T>G, c.2846A>T og c.1236G>A/HapB3 varianter), som kan forårsage fuldstændigt eller

næsten fuldstændigt fravær af DPD-enzymaktivitet (bestemt ved laboratorieprøver), har den højeste

risiko for livstruende eller dødelig toksicitet, og disse patienter bør ikke behandles med Xeloda (se pkt.

4.3). Ingen dosis er vist sikker hos patienter med fuldstændig mangel på DPD-aktivitet.

Patienter med særlige heterozygote DPYD varianter (inklusiv DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T og

c.1236G>A/HapB3 varianter) har vist at have en øget risiko for svær toksicitet hvis de behandles med

capecitabin.

Frekvensen af den heterozygote DPYD*2A genotype i DPYD genet hos kaukasiske patienter er

omkring 1% (1,1% for c.2846A>T, 2,6-6,3% for c.1236G>A/HapB3 varianter og 0,07 til 0,1% for

c.1679T>G). Det anbefales at bestemme genotypen af disse alleler for at identificere patienter med en

øget risiko for svær toksicitet. Der er begrænsede data for frekvensen af DPYD varianter i andre

populationer end den kaukasiske. Det kan ikke udelukkes at andre sjældne varianter også er forbundet

med en øget risiko for toksicitet.

For patienter med delvis DPD-mangel (fx med heterozygote mutationer i DPYD-genet), og hvor

fordelene af Xeloda anses for at opveje risikoen (under hensyntagen til egnetheden af et alternativt

ikke-fluorpyrimidin kemoterapeutisk regime), gælder, at de skal behandles med yderste forsigtighed

og hyppig monitorering med dosisjustering i henhold til toksicitet. Det kan overvejes at reducere start-

dosis hos disse patienter, for at undgå alvorlig toksicitet. Der er ikke tilstrækkelige data til at anbefale

en bestemt dosis til patienter med delvis DPD-aktivitet, målt ved en specifik test. Der er rapporteret at

DPYD*2A, c.1679T>G varianter førte til en større reduction i enzymaktivitet end andre varianter,

med en højere forekomst af bivirkninger til følge. Konsekvenserne af en reduceret dosis i forhold til

effekten er imidlertidig ukendt. Derfor vil dosis kunne øges ved udeblivelse af alvorlige toksicitet,

under nøje overvågning af patienten.

Patienter som testes negative for de ovenfor nævnte alleler, vil muligvis stadig have en risiko for

alvorlige bivirkninger.

Livstruende toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos patienter med

uopdaget DPD-mangel ved behandling med capecitabin samt hos de patienter, der testes negative for

specifikke DPYD-variationer (se pkt. 4.9). I tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør behandlingen

straks afbrydes. Permanent seponering bør overvejes på baggrund af en klinisk vurdering af debut,

varighed og sværhedsgrad af de observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer

Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske komplikationer såsom keratitis og

sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de tidligere har haft øjensygdomme. Klinisk relevant

behandling af øjensygdomme bør initieres.

Alvorlige hudreaktioner

Xeloda kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal

nekrolyse. Xeloda skal seponeres permanent hos patienter, der oplever en alvorlig hudreaktion under

behandlingen.

Da dette lægemiddel indeholder vandfri lactose som hjælpestof, bør patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption ikke anvende denne medicin.

Xeloda tabletter må ikke deles eller knuses. I tilfælde, hvor enten patienten eller patientens

omsorgsperson udsættes for delte eller knuste Xeloda tabletter, kan der opstå bivirkninger (se pkt 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler

Brivudin

Der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem brivudin og fluorpyrimidiner (f.eks.

capecitabin, 5-FU, tegafur), som et resultat af brivudins hæmning af dihydropyrimidindehydrogenase.

Interaktionen, som medfører øget fluorpyrimidintoksicitet, er potentiel dødelig. Brivudin må derfor

ikke administreres samtidig med capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4). Der skal være en periode på mindst 4

uger mellem endt behandling med brivudin og initieringen af capecitabinbehandling. Behandling med

brivudin kan initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin.

CYP2C9-substrater

Der er ikke gennemført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med capecitabin og andre CYP2C9-

substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin administreres samtidig

med 2C9-substrater (fx phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende lægemidler af

coumarintypen nedenfor samt under pkt. 4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen

Der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos patienter som tog

capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom warfarin og phenprocoumon. Disse

bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med

capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter ophør med capecitabin. I et klinisk

farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg

warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins metabolisme

ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har

effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager antikoagulantia af coumarintypen sammen

med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i deres koagulationsparametre (PT

eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres.

Phenytoin

I enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin, rapporteret om

stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført symptomer på

fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin samtidigt, skal kontrolleres

regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre

Et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har væsentlig effekt på

farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en effekt på

capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum

tolererbar dosis (MTD) af capecitabin efter

behandling

med capecitabin alene er ved intermitterende

behandling

3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin

kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være

relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement

med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

Antacida

Man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og

magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen virkning på de

3 hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol

Der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU. Samtidig

anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

Interferon-alfa

Capecitabins MTD var 2.000 mg/m

/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a (3 MIE/m

/dag)

sammenlignet med 3.000 mg/m

/dag, når capecitabin blev givet alene.

Stråleterapi

MTD for capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3.000 mg/m

pr. dag,

hvorimod MTD er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med stråleterapi ved

kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt dagligt fra mandag

til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin

Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets metabolitter,

frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination med oxaliplatin eller i

kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab

Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins farmakokinetiske parametre

eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min efter et

måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med maden anbefales det at

tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter

absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med capecitabin.

Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun informeres om den mulige

risiko for fostret. En effektiv præventionsmetode skal bruges under behandling og i 6 måneder efter

sidste dosis af capecitabin.

Baseret på genetisk toksikologiske fund skal mandlige patienter, med kvindelige partnere i den fertile

alder, anvende effektiv prævention under behandling og i 3 måneder efter sidste dosis af capecitabin.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages imidlertid, at

capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I reproduktions-

toksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin embryoletalitet og

teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluorpyrimidinderivater. Capecitabin er

kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er ikke foretaget undersøgelser for at

vurdere capecitabins påvirkning af mælkeproduktion eller udskillelse i human mælk. Der er fundet

betragtelige koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Da den

potentielt skadelige virkning for det ammende spædbarn er ukendt, skal amning afbrydes under

behandling med capecitabin og i 2 uger efter sidste dosis.

Fertilitet

Der er ingen data om Xeloda og dets virkning på fertiliteten. De pivotale Xeloda-studier inkluderede

kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at anvende en egnet

præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode efter studiet.

Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000 patienter, der

fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-monoterapi i populationerne med

metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og adjuverende kolonkræft er sammenlignelige.

Detaljeret beskrivelse af de største forsøg inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater

findes i pkt. 5.1.

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger var

gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter og stomatitis), hånd-

og fodsyndrom (palmoplantar erytrodysæstesi), træthed, asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal

dysfunktion hos dem med præeksisterende kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis, sandsynligvis eller

tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4 for capecitabin-monoterapi

og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere

indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til <1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Capecitabin-monoterapi:

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi baseret

på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end 1.900 patienter (studierne

M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i passende frekvensgruppering ud fra den

overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet

med capecitabin-monoterapi

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige

og/eller

livstruende

(grad 3-4) eller

vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpes viral

infektion,

Nasofaryngitis,

Infektion i de

nedre luftveje

Sepsis,

Urinvejs-

infektion,

Cellulitis,

Tonsillitis,

Faryngitis,

Oral candidiasis,

Influenza,

Gastroenteritis,

Svampeinfektion,

Infektion,

Tandbyld

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer

(inkl.cyster og

polypper)

Lipom

Blod- og

lymfesystem

Neutropeni,

Anæmi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Thrombo-

cytopeni,

Leukopeni,

Hæmolytisk

anæmi,

Øget international

normaliseret ratio

(INR)/forlænget

protrombintid

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering,

Vægttab

Diabetes,

Hypokaliæmi,

Appetit-

forstyrrelser,

Underernæring,

Hyper-

triglyceridæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed,

Depression

Konfusion,

Panikanfald,

Nedtrykthed,

Nedsat libido

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige

og/eller

livstruende

(grad 3-4) eller

vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Nervesystemet

Hovedpine,

Sløvhed,

Svimmelhed,

Paræstesi,

Smags-

forstyrrelser

Afasi,

Hukommelses-

svækkelse

Ataksi,

Synkope,

Balance-

forstyrrelser,

Føleforstyrrelser,

Perifer neuropati

Toksisk

leukoencefalopati

(meget sjælden)

Øjne

Øget

tåresekretion,

Conjunctivitis,

Øjenirritation

Nedsat visual

skarphed,

Diplopi

Stenosis

canaliculus

lacrimalis

(sjælden),

Hornhinde-

sygdom

(sjælden),

Keratitis

(sjælden),

Punktat keratitis

(sjælden)

Øre og labyrint

Vertigo,

Øresmerter

Hjerte

Ustabil angina,

Angina pectoris,

Myokardiel

iskæmi/infarkt,

Atrieflimmer,

Arytmi,

Takykardi,

Sinus takykardi,

Palpitationer

Ventrikelflimmer

(sjælden),

QT-forlængelse

(sjælden),

Torsades de

pointes (sjælden),

Bradykardi

(sjælden),

Karspasme

(sjælden)

Vaskulære

sygdomme

Thromboflebitis

venethrombose,

Hypertension,

Petekkier,

Hypotension,

Hedeture,

Perifer

kuldefølelse

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø,

Epistaxis,

Hoste,

Rindende næse

Pulmonær

emboli,

Pneumothorax,

Hæmoptyse,

Asthma,

Funktionsdyspnø

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige

og/eller

livstruende

(grad 3-4) eller

vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Mave-

tarmkanalen

Diarré,

Opkastning,

Kvalme,

Stomatitis,

Abdominal-

smerter

Gastrointestinal

blødning,

Konstipation,

Øvre abdominale

smerter,

Dyspepsi,

Flatulens,

Mundtørhed

Intestinal

obstruktion,

Ascites,

Enteritis,

Gastritis,

Dysfagi,

Nedre

abdominale

smerter,

Esophagitis,

Abdominalt

ubehag,

Gastroøsofageal

reflux,

Colitis,

Blod i afføringen

Lever og

galdeveje

Hyperbilirubinæ

Unormal

leverfunktionstest

Gulsot

Leversvigt

(sjælden),

Kolestatisk

hepatitis

(sjælden)

Hud og

subkutane væv

Palmar-plantar

erytrodysæstesi

syndrom**

Udslæt,

Alopeci,

Erythem,

Tør hud,

Pruritus,

Hyperpigmenteri

ng af huden,

Makuløst udslæt,

Afskalning af

huden,

Dermatitis,

Pigment-

ændringer,

Neglesygdom

Blister,

Sår i huden,

Udslæt,

Urticaria,

Fotosensitivitets-

reaktioner,

Palmart erythem,

Hævelse i

ansigtet,

Purpura,

Radiation recall

syndrom

Kutan lupus

erythematosus

(sjælden),

Alvorlige

hudreaktioner

såsom Stevens-

Johnsons

syndrom og

toksisk epidermal

nekrolyse (meget

sjælden) (se pkt.

4.4)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Ekstremitetssmert

Rygsmerter,

Ledsmerter

Hævelse af led,

Knoglesmerter,

Ansigtssmerter,

Muskuloskeletal

stivhed,

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hydronefrose,

Urininkontinens,

Hæmaturi,

Nokturi,

Forøget

blodkreatinin

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige

og/eller

livstruende

(grad 3-4) eller

vurderet som

klinisk relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Det reproduktive

system og

mammae

Vaginal blødning

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsst

edet

Træthed,

Asteni

Feber,

Perifere ødemer,

Utilpashed,

Brystsmerter

Ødem,

Kuldegysninger,

Influenzalignende

symptomer,

Kulderystelser,

Øget

kropstemperatur

** Baseret på erfaringer efter markedsføring kan vedvarende eller svært palmar-plantar erytrodysæstesi syndrom

i sidste ende forårsage, at fingeraftrykket forsvinder (se pkt. 4.4)

Capecitabin i kombinationsbehandling

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin administreret i

kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De er baseret på

sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne er anført i en passende

frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold til den højeste hyppighed, der er set

i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun anført, hvis de er set

ud over

dem, set med

capecitabin-monoterapi eller set

i en højere frekvensgruppe

sammenlignet med capecitabin-

monoterapi (se tabel 4). Ikke almindelige bivirkninger

,

der er

rapporteret ved behandling med

capecitabin i kombination med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de

bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med

kombinationslægemidlet (i litteratur og/eller respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinationslægemidlet

(f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension set med bevacizumab);

en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke udelukkes.

Tabel 5

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev

behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set

ud over

bivirkninger efter

behandling med capecitabin-monoterapi eller set

i en højere frekvensgruppe

sammenlignet med capecitabin-monoterapi

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden (erfaringer

efter markedsføring)

Infektioner og

parasitære sygdomme

Herpes zoster,

Urinvejsinfektion,

Oral candidiasis,

Øvre luftvejsinfektion,

Rhinitis,

Influenza,

Infektion,

Oral herpes

Blod og lymfesystem

Neutropeni,

Leukopeni,

Anæmi,

Neutropenisk feber,

Trombocytopeni

Knoglemarvsdepressio

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi,

Hyponatriæmi,

Hypomagnesiæmi,

Hypokalcæmi,

Hyperglycæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnforstyrrelser,

Angst

Nervesystemet

Paræstesi,

Dysæstesi,

Perifer neuropati,

Perifer sensorisk

neuropati,

Dysgeusi,

Hovedpine

Neurotoksicitet,

Tremor,

Neuralgi,

Overfølsomhedsreaktio

ner,

Hypoæstesi

Øjne

Øget tåresekretion

Synsforstyrrelser,

Tørre øjne,

Øjensmerter,

Synsnedsættelse,

Sløret syn

Øre og labyrint

Tinnitus,

Hypoakusis

Hjerte

Atrieflimren,

Iskæmisk

hjertesygdom/infarkt

Vaskulære sygdomme

Ødem i

underekstremiteter,

Hypertension,

Embolisme og

tromboser

Ansigtsrødme,

Hypotension,

Hypertensiv krise,

Hedetur,

Flebitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ondt i halsen,

Farynxdysæstesi

Hikke,

Faryngolaryngeal

smerte,

Dysfoni

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden (erfaringer

efter markedsføring)

Mave-tarmkanalen

Obstipation,

Dyspepsi

Øvre gastrointestinal

blødning,

Sår i munden,

Gastritis,

Abdominal distension,

Gastroøsofageal

refluxsygdom,

Smerter i munden,

Dysfagi,

Rektal blødning,

Nedre

abdominalsmerter,

Oral dysæstesi,

Oral paræstesi,

Oral hypoæstesi,

Abdominal ubehag

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion

Hud og subkutane væv

Alopeci,

Neglesygdomme

Hyperhidrose,

Erytematøst udslæt,

Urticaria,

Nattesved

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi,

Artralgi,

Smerter i

ekstremiteterne

Kæbesmerter,

Muskelspasmer,

Trismus,

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hæmaturi,

Proteinuri,

Nedsat renal

kreatininclearance,

Dysuri

Akut nyresvigt som

følge af dehydrering

(sjælden)

Almenesymptomer og

reaktioner på

administationsstedet

Pyreksi,

Svaghed,

Letargi,

Temperaturintolerance

Mukosal inflammation,

Smerter i

ekstremiteterne,

Smerter,

Kuldegysninger,

Brystsmerter,

Influenzalignende

symptomer,

Feber,

Infusionsrelateret

reaktion,

Reaktion på

injektionsstedet,

Smerter på

infusionsstedet,

Smerter på

injektionsstedet

Traumer, forgiftninger

og

behandlingskomplikati

oner

Kontusion

For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret med ”+” er

hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra den

højeste hyppighed set i en af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hånd- og fodsyndrom (se pkt.

4.4)

For capecitabindosis på 1.250 mg/m

to gange dagligt på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der

observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i cabecitabin-

monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af kolonkræft, behandling af

metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den observerede hyppighed var på 63 % i

capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på

1.000 mg/m

to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i

alle grader med en hyppighed på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at hånd-

og fodsyndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %) patienter gennemsnitligt

239 [95 % konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med capecitabin. I alle studierne

kombineret var følgende kovarianter statistisk signifikant associeret med en øget risiko for

udviklingen af hånd- og fodsyndrom: stigende capecitabin-startdosis (gram), faldende kumulativ

capecitabin-dosis (0,1 *kg), stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger, længere

behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god

ECOG performancestatus ved

baseline

versus

≥1).

Diarré (se pkt.

4.4)

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var statistisk signifikant

associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende capecitabin-startdosis (gram), længere

behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende

kovarianter var statistisk signifikant associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget

kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt.

4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med capecitabin-

monoterapi observet bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %. Bivirkningerne er baseret

på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier med 949 patienter (2 fase III- og

5 fase II-kliniske studier i metastatisk kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter:

kardiomyopati, hjerteinsufficiens, dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, blev der ud over de

bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som værende forbundet med

anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Eksponering for delte eller knuste capecitabin-tabletter

Skulle eksponering for delte eller knuste capecitabin-tabletter hænde, er følgende bivirkninger

observeret: øjenirritation, hævelse af øjnene, hududslæt, hovedpine, parestæsi, diarré, kvalme,

maveirritaiton samt opkast.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt.

4.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter

60 år, som behandledes med capecitabin-monoterapi og

en analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, viste en stigning i

incidensen af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige

bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var flere patienter

60 år, som behandledes

med capecitabin plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingen tidligt på grund af bivirkninger,

sammenlignet med patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var stigende alder (ved 10-års

forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom

og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var kvindeligt køn statistisk

signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en

faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt.

4.2,

4.4

og

5.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi (kolorektalkræft) og som

havde nyreinsufficiens ved

baseline

, viste, at der var en stigning i hyppigheden af

behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs. henholdsvis 41 % hos patienter med

let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2).

Patienter med moderat nyreinsufficiens fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos

patienter med ingen eller let nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 %

behandlingsophør i de første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let

nyreinsufficiens.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis, gastrointestinal

irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske behandling af overdosering

omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske interventioner, som sigter på at afhjælpe

de kliniske symptomer og forebygge evt. komplikationer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Cytostatikum (antimetabolit), ATC kode: L01BC06

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluorpyrimidincarbamat, som virker som en oral administreret

prækursor for det cytotoksiske 5- fluoruracil (5-FU). Capecitabin aktiveres via flere enzymatiske trin

(se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er involveret i den endelige omdannelse

til 5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. I humane

cancerxenotransplantationsmodeller har capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med

docetaxel, som kan være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer metyleringen af

desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA).

Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er

nødvendige for celledelingen og cellevæksten, virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit,

som provokerer ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er

tydeligst på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af Xeloda som adjuverende behandling af patienter

med kolonkræft (XACT-Studie; M66001). I dette studie blev 1.987 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet

som 3-ugers serier i 24 uger) eller til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime:

20 mg/m

leucovorin i.v., efterfulgt af 425 mg/m

intravenøs 5-FU som bolus på dag 1 til 5, hver 28.

dag i 24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i

protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos den samlede

randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht. sygdomsfri og samlet

overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77 – 1,01; p = 0,068) og

0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 – 1,01; p = 0,060). Den mediane tid for follow/up på

analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin

er bedre sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske

analyseplan for inklusion i modellen: Alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved

baseline

, lymfeknuder ved

baseline

samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev

capecitabin vist at være bedre end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 %

konfidensinterval 0,739 - 0,976; p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828; 95 %

konfidensinterval 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin

(XELOX) til adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (studie NO16968). I dette studie

blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m

to gange

dagligt i 2 uger, efterfulgt af én uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m

intravenøs

infusion over 2 timer på dag 1 hver 3.uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og

leucovorin. I den primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig

at være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 % konfidensinterval =

[0,69; 0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX

versus

67 %

for 5-FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater

med en hazard ratio på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX

versus

FU/LV. XELOX viste en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 %

konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på

13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX

versus

74 % for 5-FU/LV. Effektdata

er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og 57 måneder

for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund af

bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV

monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase III

(SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med capecitabin

(1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3-ugers serier).

604 patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m

leucovirin intravenøs efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m

intravenøs på dag 1 til 5, hver 28.

dag). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population var (investigators

vurdering) 25,7 % (capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression

var 140 dage (capecitabin) vs. 144 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage

(capecitabin) vs. 391 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af

kolorektalkræft sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og

bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Studiet indeholdte to dele: En initial

2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i to forskellige behandlingsgrupper,

inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og efterfølgende 2*2 design, i hvilken 1.401 patienter blev

randomiseret til 4 forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4

plus placebo, XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende

behandlingsregimer.

Tabe1 6

Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatin

85 mg/m

intravenøs

2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

Leucovorin på dag 1 og 2, hver

2. uge

5-fluoruracil intravenøs

bolus/infusion, hver på dag 1 og 2,

hver 2. uge

Leucovorin

200 mg/m

intravenøs

2 timer

5-Fluoruracil

400 mg/m

intravenøs

bolus, efterfulgt af

600 mg/ m

intravenøs

22 timer

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg intravenøs

30-90 min.

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uge

XELOX

eller

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatin

130 mg/m

intravenøs

2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

Capecitabin oral to gange daglig i 2

uger (efterfulgt af 1 uge uden

behandling)

Capecitabin

1.000 mg/m

oral 2

gange daglig

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg intravenøs

30-90 min

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

5-Fluoruracil:

intravenøs bolus injektion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-inferioritet

af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til progressionsfri overlevelse

(se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til den

samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af XELOX plus bevacizumab

versus

FOLFOX-4

plus bevacizumab var en præspecificeret eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus

bevacizumab svarede til FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse

(hazard ratio 1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet

for de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter yderligere et

års follow-up fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri overlevelse on-treatment

bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse:

Hazard ratioen for XELOX

versus

FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44.

Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering

påvirker analysen for progressionsfri overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende

forklaring på dette fund.

Tabel 7

Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*: N

=

967; ITT**: N

=

1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

FOLFOX-4+BV

(EPP*: N

=

937; ITT**: N=

1017)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,05

(094;

1,18)

1,04

(0,93;

1,16)

Parameter: Samlet overlevelse

0,97

(0,84;

1,14)

0,96

(0,83;

1,12

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,02

(0,92;

1,14

1,01

(0,91;

1,12

Parameter: Samlet overlevelse

1,00

(0,88;

1,13

0,99

(0,88;

1,12)

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved anvendelse af

en initialdosis på 1.000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan som 1.

linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt. 820 patienter blev

randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller kombinationsbehandling (n = 410).

Den sekventielle behandling bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange

daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan (350 mg/m

på dag 1) og 3. linjebehandling en

kombination af capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m

dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m

på dag 1) (XELIRI) og 2.

linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var

den mediane progressionsfri overlevelse i

intent-to-treat

-populationen 5,8 måneder

(95 % konfidensinterval 5,1-6,2 måneder) for capecitabin-monoterapi og

7,8 måneder (95 % konfidensinterval 7,0 -8,3 måneder; p = 0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling

med XELIRI var dog forbundet med en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 %

og 11 % for henholdsvis XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter med

metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne inkluderede capecitabin

1.000 mg/m

2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger kombineret med irinotecan 250 mg/m

på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev patienterne randomiseret til ublindet enten at få

FOLFIRI (n=144), bolus-5-fluoruracil (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev

yderligere randomiseret til dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den

mediane progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p = 0,004

ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den mediane samlede

overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for

XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i langt højere grad gastrointestinal

toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik diarré ved henholdsvis XELIRI og

FOLFIRI).

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41) eller XELIRI

(n=44). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet at få behandling med enten

celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse var kortere

for XELIRI

versus

FOLFIRI (progressionsfri overlevelse 5,9 måneder

versus

9,6 måneder og samlet

overlevelse 14,8

versus

19,9 måneder). Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet,

rapporteret en langt højere frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof et al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller XELIRI.

Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved afslutningen

af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og 26 % af patienterne i FOLFIRI-armen

ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten ved behandlingerne var sammenlignelig på nær

neutropeni, som blev rapporteret oftere hos patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en samlet analyse

af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-behandlingsregimer ved

behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev associeret med en signifikant reduktion i

risikoen for progression (

hazard

ratio

= 0,76; 95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette

resultat skyldes til dels den dårlige tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede FOLFIRI +

bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse

og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne blev randomiseret til enten at få

FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B

bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000 mg/m

capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus

250 mg/m

irinotecan på dag 1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus

bevacizumab var den mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet

overlevelse var 25,7 og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; = 0,32. Patienter

behandlet med XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril

neutropeni og hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus bevacizumab med

signifikant højere frekevens af forsinkelse i behandling, dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter anvendelsen af

en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og

bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev

randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m

2 gange dagligt i to

uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m

som infusion over 30 minutter på dag 1 hver

tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i to uger

efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m

som infusion over 2 timer på dag 1 hver tredje

uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for studie-populationen på

26,2 måneder er som vist nedenfor:

Tabel 8: Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

XELOX + bevacizumab

(ITT: N

=

127)

Modificeret XELIRI +

bevacizumab

(ITT: N

=

120)

Hazard ratio

95

% konfidensinterval

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

ITT

95

%

konfidensinterval

76

%

69

84

%

84

%

77

90

%

-

Median progressionsfri overlevelse

ITT

95

%

konfidensinterval

10,4

måneder

9,0

12,0

12,1

måneder

10,8

13,2

0,93

0,82

1,07

p

=

0,30

Median samlet overlevelse

ITT

95

%

konfidensinterval

24,4

måneder

19,3

30,7

25,5

måneder

21,0

31,0

0,90

0,68

1,19

p

=

0,45

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter med metastatisk kolorektalkræft, som

tidligere havde fået behandling med irinotecan i kombination med fluorpyrimidin som 1. linje-

behandling, randomiseret til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og

FOLFOX-4 (uden tillæg af placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non-

inferior i forhold til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen

og intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med

FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid på tidspunktet

for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra analyser efter yderligere

6 måneders follow-up fremgår også af tabel 9.

Tabel 9

Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX

(PPP*: N=

251; ITT**: N=

313)

FOLFOX-4

(PPP*: N

=

252; ITT**: N=

314)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(95%

KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,03

(0,87;

1,24)

0,97

(0,83;

1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,07

(0,88;

1,31)

1,03

(0,87;

1,23)

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(95%

KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,04

(0,87;

1,24)

0,97

(0,83;

1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,05

(0,88;

1,27)

1,02

(0,86;

1,21)

*PPP=per protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Fremskreden ventrikelkræft:

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med fremskreden

ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft

(ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til behandling med capecitabin

(1.000 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-

timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156 patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m

dagligt som kontinuerlig infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers

infusion på dag 1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til

5-FU i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per protokolanalysen

(hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 – 1,04). Den mediane progressionsfrie overlevelse var

5,6 måneder (capecitabin + cisplatin)

versus

5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard

ratio for varighed af overlevelse (samlet overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for

progressionsfri overlevelse (hazard ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 – 1,13). Den mediane

varighed for overlevelse var 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin)

versus

9,3 måneder (5-FU +

cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-FU og i

kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden ventrikelkræft, støtter

anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie

blev 1002 patienter randomiseret i et 2x2 faktor design til en af følgende fire arme:

ECF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via et centralt venekateter).

ECX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

EOF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en

to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via en central linje).

EOX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en

to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i samlet

overlevelse for capecitabin

versus

5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 %konfidensinterval 0,8 -

0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio 0,92;

95 % konfidensinterval 0,80 - 1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9 måneder for de

capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den mediane samlede

overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og 10,4 måneder for de oxaliplatin-

baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af fremskreden

ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin har effekt i fremskreden

ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 og

M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og kombinationsbehandling af

gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097 patienter, som blev behandlet med regimer,

som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU.

Den mediane samlede overlevelse var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter,

som blev behandlet med regimer, der indeholdt capecitabin og

683 dage (95 % konfidensinterval: 646, 715) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der

indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00:

p = 0,0489). Det indikerer, at regimer, som indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til

regimer, som indeholder 5-FU.

Brystkræft:

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal advanceret eller metastatisk

brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen af

capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et antracyklin, har svigtet. I dette

studie randomiseredes 255 patienter til behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i

2 uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m

som 1 times intravøs

infusion hver 3. uge). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin)

vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population

(investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene);

p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med capecitabin +

docetaxel (p < 0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs.

128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder antracykliner, og af

patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-monoterapi hos

patienter, hos hvem taxoider og et antracyklinindeholdende kemoterapiregime har svigtet, eller hos

hvem yderligere antracyklinbehandling ikke er indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet

med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale

objektive responsrater (investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den

mediane tid indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at

patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hånd- og fodsyndrom, havde en længere samlet

overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke udviklede hånd- og fodsyndrom: gennemsnitlige

samlede overlevelse var 1.100 dage (95 % konfidensinterval 1.007; 1.200)

versus

691 dage (95 % konfidensinterval 638; 754). Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56;

0,66).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at udføre studier med Xeloda i alle

undergrupper af den pædiatriske population med adenokarcinom i colon og rektum,

ventrikeladenokarcinom og brystkarcinom (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 – 3.514 mg/m

/dag. Parametrene for

capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) var ens på

dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag 14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter

den systemiske eksponering for 5-FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den

aktive metabolits non-lineære farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende

omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen med føde nedsætter

hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5‘-DFURs AUC og på

AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en dosis på 1250 mg/m

efter indtagelse af føde var

peak-plasmakoncentrationerne på dag 14 (C

g/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og

FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (T

, timer) var

1,50; 2,00; 2,00; 2,00 og 3,34. AUC

værdierne (

time/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

Fordeling

Humane plasmaundersøgelser in

vitro

har vist at capecitabin, 5

-DFCR, 5

-DFUR og 5-FU er hhv.

54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter omdannes til

5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske

aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er

involverede i den katalytiske aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere

koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til

højere koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af

5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral administration af

capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i de

kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde: 0,9 – 8,0). Forholdet mellem

koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4 (spændvidde: 3,9 – 59,9, n=8), mens forholdet

mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0 – 25,8, n=8).

Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i primært kolorektalt tumorvæv end i det

tilstødende normale væv. I henhold til immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase

hovedsageligt lokaliseret i stromale tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det meget mindre

toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH

). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5-fluoro-

ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter

-ureido-propionase FUPA til

-fluoro-

-alanin (FBAL),

som udskilles i urinen. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det

hastighedsbestemmende trin. DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt.

4.3 og 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t

timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL

var 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5 %

af den indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6 %).

Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca.

3 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1250 mg/m

to gange

dagligt, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller fravær af

levermetastaser ved

baseline

, Karnofsky Performance Status, total bilirubin, serum-albumin, ASAT og

ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser

I henhold til et farmakokinetisk studie på kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga.

levermetastaser kan capecitabins biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet

med patienter uden leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær

leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens

Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til svær nyreinsufficiens er der ingen

tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det intakte lægemiddel og 5-FU.

Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5’-DFUR (35 % stigning i AUC, når

creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog

med 50 %). FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet.

Ældre patienter

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange aldre (27 – 86 år),

og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen ingen rolle for

farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen (20 % stigning i alder

medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i

nyrefunktionen.

Etniske faktorer

Efter oral administration af 825 mg/m

capecitabin to gange dagligt i 14 dage, havde patienter af

japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere C

og 24 % lavere AUC for capecitabin end

patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af japansk oprindelse havde også omkring 25 %

lavere C

og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske

betydning af disse forskelle er ukendt. Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre

metabolitter (5´-DFCR, 5´-DFUR og 5-FU).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til

cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluorpyrimidiner, på det gastrointestinale,

det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling

med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer.

Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks.

forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration

(100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral dosering (1.379 mg/m

/dag)

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus, som fik

capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 13-ugers

undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus;

forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede stigninger i

føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og embryoletalitet efter høje doser, men

der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent

in vitro

overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra pattedyr

(kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog ligesom andre

nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (

in vitro

), og der var et positivt trend

in vivo

mikronukleustesten på mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkernen

vandfri lactose,

croscarmellosenatrium,

hypromellose (3 mPa.s),

mikrokrystallinsk cellulose,

magnesiumstearat

Tabletovertrækket

hypromellose,

titandioxid (E171),

gul jernoxid (E172)

rød jernoxid (E172),

talcum.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC blistre

Xeloda 150 mg filmovertrukne tabletter

Pakningsstørrelse60 filmovertrukne tabletter (6 blistre á 10 tabletter)

Xeloda 500 mg filmovertrukne tabletter

Pakningsstørrelse 120 filmovertrukne tabletter (12 blistre á 10 tabletter)

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Procedurer for sikker håndtering af cytotoksiske lægemidler skal følges.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/00/163/001

EU/1/00/163/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 2. februar 2001

Dato for seneste fornyelse: 2. februar 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Xeloda findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/138417/2019

EMEA/H/C/000316

Xeloda (capecitabin)

En oversigt over Xeloda, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Xeloda, og hvad anvendes det til?

Xeloda er et lægemiddel, der anvendes til behandling af:

tyktarmskræft. Xeloda anvendes alene eller sammen med andre kræftlægemidler til patienter, der

er opereret for tyktarmskræft i stadium III eller Dukes' stadium C

metastatisk kolorektal cancer (kræft i tyktarmen, der har bredt sig til andre dele af kroppen).

Xeloda anvendes alene eller sammen med andre kræftlægemidler

fremskreden mavekræft. Xeloda anvendes sammen med andre kræftlægemidler, herunder et

platinholdigt kræftlægemiddel såsom cisplatin

fremskreden eller metastatisk brystkræft (brystkræft, der er begyndt at brede sig til andre dele af

kroppen). Xeloda anvendes sammen med docetaxel (et andet kræftlægemiddel), hvis behandling

med antracykliner (en anden type kræftlægemidler) ikke har virket. Det kan desuden bruges

alene, når antracycliner og taxaner (en anden type kræftlægemidler) ikke virker, eller når

yderligere behandling med antracycliner ikke er hensigtsmæssigt.

Xeloda indeholder det aktive stof capecitabin.

Hvordan anvendes Xeloda?

Xeloda bør kun ordineres af en læge med erfaring i brug af kræftlægemidler.

Det leveres som tabletter (150 og 500 mg). Dosis afhænger af patientens højde og vægt og den

behandlede kræfttype. Xeloda-tabletter tages med vand inden for 30 minutter efter et måltid.

Tabletterne gives to gange dagligt i 14 dage, efterfulgt af en 7-dages pause inden næste

behandlingsserie.

Behandlingen fortsættes i seks måneder efter tyktarmsoperationen. For de andre kræftformers

vedkommende afbrydes behandlingen, hvis sygdommen forværres, eller bivirkningerne ikke kan

tolereres. Dosis skal tilpasses, hvis patienten har lever- eller nyresygdom, eller hvis der opstår

bestemte bivirkninger.

For mere information om brug af Xeloda, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller apotekspersonalet.

Xeloda (capecitabin)

EMA/138417/2019

Side 2/4

Hvordan virker Xeloda?

Det aktive stof i Xeloda, capecitabin, er et cytotoksisk lægemiddel (dvs. det dræber celler, der deler

sig, f.eks. kræftceller) og tilhører gruppen af antimetabolitter (stofskiftehæmmere). Capecitabin er et

"prodrug" (et forstadium), der i kroppen omdannes til fluoruracil, men omdannelsen sker i højere grad

i svulstcellerne end i normalt væv.

Fluorouracil ligner i høj grad pyrimidin. Pyrimidiner er en del af cellernes genetiske materiale (dna og

rna). I kroppen indtager fluorouracil pyrimidinets plads og forstyrrer virkningen af de enzymer, der

medvirker ved dannelse af ny dna. Derved hæmmes væksten af kræftcellerne, der til sidst dør.

Xeloda tages som tabletter, mens fluorouracil sædvanligvis må gives ved indsprøjtning.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Xeloda?

Tyktarmskræft

Med hensyn til tyktarmskræft har Xeloda, anvendt alene, vist sig at være lige så effektivt som en

kombination af fluorouracil og folinsyre (et lægemiddel, der øger virkningen af fluorouracil) i et

hovedstudie, der omfattede 1.987 kræftopererede patienter. Ca. to tredjedele af de patienter, der fik

Xeloda eller kombinationen, var fortsat sygdomsfri i de 3,8 år, som studiet varede.

I et andet studie, der omfattede 1.886 opererede patienter, var Xeloda sammen med oxaliplatin (et

andet kræftlægemiddel) mere effektivt end kombinationen af fluoruracil og folinsyre. Patienter, der fik

Xeloda og oxaliplatin, havde 20 % lavere risiko for at få kræft igen eller at dø i forhold til patienter, der

fik fluoruracil og folinsyre.

Tyktarmskræft

Til behandling af metastatisk tyktarmskræft var Xeloda, anvendt alene, lige så effektivt som

kombinationen af fluorouracil og folinsyre i to studier, der omfattede 1.207 patienter. Sygdommen

udviste respons på behandlingen hos 19 til 25 % af de patienter, der blev behandlet med Xeloda,

sammenlignet med 12 til 15 % hos dem, der fik sammenligningskombinationen.

Xeloda er også blevet sammenlignet med kombinationen af fluorouracil og folinsyre, begge i

kombination med oxaliplatin i to studier. Det første omfattede 2.035 patienter, der ikke tidligere havde

været behandlet, og det andet omfattede 627 patienter, hos hvem tidligere behandling med irinotecan

og et fluoropyrimidin (en gruppe kræftlægemidler, der omfatter fluorouracil)ikke havde virket.

Resultaterne viste, at når enten Xeloda eller fluorouracil og folinsyre blev givet sammen med

oxaliplatin, varede det gennemsnitligt otte måneder, før sygdommen forværredes hos ikke tidligere

behandlede patienter, og fem måneder hos patienter, hvis tidligere behandling ikke var lykkedes.

Mavekræft

Ved fremskreden mavekræft var Xeloda med cisplatin lige så effektivt som en kombination af

fluoruracil og cisplatin til at forhale sygdommen i et studie, hvori der indgik 316 patienter. Hos de

patienter, der fik Xeloda og cisplatin, gik der 5,6 måneder, uden at sygdommen skred frem, mens der

gik 5,0 måneder hos dem, der fik fluorouracil og cisplatin. Desuden viste resultaterne fra et

offentliggjort studie, der omfattede 1.002 patienter, at patienter, der fik kombinationsbehandling med

Xeloda, overlevede i en lige så lang periode som dem, der fik kombinationsbehandling med

fluorouracil.

Xeloda (capecitabin)

EMA/138417/2019

Side 3/4

Brystkræft

Med hensyn til lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft var Xeloda, anvendt med docetaxel,

mere effektivt end docetaxel, anvendt alene, i et studie, der omfattede 511 kvinder. Hos patienter, der

fik Xeloda med docetaxel, varede det længere tid, inden sygdommen blev forværret sammenlignet

med patienter, der fik docetaxel, anvendt alene, (186 dage i forhold til 128 dage). To mindre studier

(238 patienter) viste, at Xeloda var effektivt efter behandling med taxaner, og at antracycliner ikke

virkede.

Hvilke risici er der forbundet med Xeloda?

De hyppigste bivirkninger ved Xeloda er diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter, stomatitis (sår i

munden), palmar-plantar erythrodysæstesi (hånd-fodsyndrom, hudreaktion med udslæt og smerte på

hænder og fødder), træthed, svaghed, appetitløshed, problemer som følge af dannelse af blodpropper i

blodkarrene, hjerteproblemer og nyreproblemer hos patienter, der allerede har nedsat nyrefunktion.

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Xeloda fremgår af indlægssedlen.

Xeloda må ikke anvendes hos patienter, der kan være overfølsomme (allergiske) over for capecitabin,

andre af indholdsstofferne eller over for fluoruracil. Xeloda må desuden ikke anvendes til følgende

grupper:

patienter, som har haft svære, uventede reaktioner mod behandling med fluoropyrimidin

patienter med for lavt indhold i blodet af enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase

gravide eller ammende kvinder

patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni (for lavt antal hvide blodlegemer

eller blodplader i blodet)

patienter med svær lever- eller nyresygdom

patienter, der tager brivudin (et antiviralt lægemiddel til behandling af helvedesild eller

skoldkopper), eller som har taget det inden for de sidste 4 uger.

Hvorfor blev Xeloda godkendt i EU?

Xeloda har vist sig effektivt til at behandle patienter med tyktarmskræft, enedetarmskræft, mavekræft

og brystkræft. Lægemidlets sikkerhedsprofil anses for at være acceptabel. Det Europæiske

Lægemiddelagentur konkluderede derfor, at fordelene ved Xeloda opvejer risiciene, og at det kan

godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Xeloda?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Xeloda.

Som for alle lægemidler er data vedrørende brug af Xeloda løbende overvåget. Bivirkninger rapporteret

for Xeloda vurderes omhyggeligt, og der foretages nødvendige forholdsregler for at beskytte

patienterne.

Xeloda (capecitabin)

EMA/138417/2019

Side 4/4

Andre oplysninger om Xeloda

Xeloda fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 2. februar 2001.

Yderligere information om Xeloda findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/Xeloda

Denne oversigt blev sidst ajourført i 04-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information