Xeljanz

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
tofacitinib citrat
Tilgængelig fra:
Pfizer Europe MA EEIG
ATC-kode:
L04AA29
INN (International Name):
tofacitinib
Terapeutisk gruppe:
immunosuppressiva
Terapeutisk område:
Arthritis, reumatoid
Terapeutiske indikationer:
Xeljanz i kombination med methotrexat (MTX) er indiceret til behandling af moderat til svær aktiv reumatoid artrit (RA) hos voksne patienter, der har responderet tilstrækkeligt på, eller som ikke tåler at en eller flere sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler. Xeljanz kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerance over for MTX eller når behandling med MTX er upassende (se afsnit 4. 4 og 4.
Produkt oversigt:
Revision: 11
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004214
Autorisation dato:
2017-03-21
EMEA kode:
EMEA/H/C/004214

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

Classified as public by the European Medicines Agency

B. INDLÆGSSEDDEL

Classified as public by the European Medicines Agency

Indlægsseddel: Information til patienten

XELJANZ 5 mg filmovertrukne tabletter

XELJANZ 10 mg filmovertrukne tabletter

tofacitinib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se afsnit 4.

Udover denne indlægsseddel vil lægen også give dig et patientkort, som indeholder vigtige

sikkerhedsoplysninger, som du skal være opmærksom på, før du tager XELJANZ, og så længe du er i

behandling med XELJANZ. Du skal altid have dette patientkort på dig.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage XELJANZ

Sådan skal du tage XELJANZ

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

XELJANZ er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof tofacitinib.

XELJANZ bruges til behandling af følgende betændelsessygdomme:

Leddegigt

Psoriasisgigt

Tyktarmsbetændelse

Leddegigt

XELJANZ bruges til at behandle voksne patienter med moderat til svær, aktiv leddegigt, en langvarig

sygdom som hovedsagelig giver smerter og hævede led.

XELJANZ bruges sammen med methotrexat, når den forudgående behandling af leddegigt ikke har

været tilstrækkelig eller ikke tåles.

XELJANZ kan også tages alene i de tilfælde, hvor behandling med methotrexat ikke tåles eller ikke

tilrådes.

Det er blevet vist, at XELJANZ nedsætter smerte og hævelse i leddene og forbedrer evnen til at udføre

daglige aktiviteter, når det tages alene eller sammen med methotrexat.

Classified as public by the European Medicines Agency

Psoriasisgigt

XELJANZ bruges til at behandle en sygdom, som kaldes psoriasisgigt. Denne sygdom er en

betændelsessygdom i leddene, som ofte er ledsaget af psoriasis. Hvis du har aktiv psoriasisgigt, vil du

først få en anden medicin til at behandle din psoriasisgigt. Hvis du ikke reagerer tilstrækkeligt eller

ikke kan tåle medicinen, vil du muligvis få XELJANZ for at nedsætte tegn og symptomer på aktiv

psoriasisgigt og forbedre evnen til at udføre daglige aktiviteter.

XELJANZ bruges sammen med methotrexat til at behandle voksne patienter med aktiv psoriasisgigt.

Tyktarmsbetændelse (colitis ulcerosa)

Blødende tyktarmsbetændelse er en betændelsessygdom i tyktarmen. XELJANZ anvendes til at

reducere tegn og symptomer på blødende tyktarmsbetændelse, hvis du ikke har reageret godt nok på

eller ikke har kunnet tåle tidligere behandling af tyktarmsbetændelse.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage XELJANZ

Tag ikke XELJANZ

hvis du er allergisk over for tofacitinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i XELJANZ (angivet

i afsnit 6).

hvis du har en alvorlig infektion, såsom blodforgiftning eller aktiv tuberkulose.

hvis du har fået at vide, at du har alvorlige leverproblemer inklusive skrumpelever (cirrose,

ardannelse i leveren).

hvis du er gravid eller ammer.

Hvis du er i tvivl om noget af ovenstående, skal du kontakte lægen.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager XELJANZ:

hvis du tror, du har en infektion eller har symptomer på en infektion såsom feber, svedtendens,

kuldegysninger, muskelsmerter, hoste, åndenød, slimdannelse eller ændring i slim, vægttab,

varm eller rød eller smertefuld hud eller sår på kroppen, synkebesvær eller smerter, når du

synker, diarré eller mavesmerter, brændende fornemmelse, når du lader vandet, eller lader

vandet hyppigere end normalt, udtalt træthed.

hvis du har en sygdom, som øger din risiko for at få en infektion (fx sukkersyge, Anvender

HIV/AIDS eller et svagt immunforsvar).

hvis du har en infektion, behandles for en infektion, eller hvis du har infektioner, som bliver ved

med at komme igen. Fortæl det straks til lægen, hvis du føler dig utilpas. XELJANZ kan

nedsætte kroppens evne til at reagere på infektioner og kan forværre en eksisterende infektion

eller øge risikoen for at få en ny infektion.

hvis du har eller har haft tuberkulose eller har været i tæt kontakt med nogen, der har

tuberkulose. Din læge vil undersøge, om du har tuberkulose, før du begynder at få XELJANZ

og vil måske undersøge dig igen i løbet af behandlingen.

hvis du har kronisk lungesygdom.

hvis du har problemer med leveren.

hvis du har eller har haft hepatitis B eller hepatitis C (virus, som påvirker leveren). Virussen kan

blive aktiv, mens du tager XELJANZ. Lægen vil muligvis tage blodprøver og teste dig for

hepatitis, før du påbegynder behandling med XELJANZ, og mens du tager XELJANZ.

hvis du nogensinde har haft en eller anden form for kræft. XELJANZ kan øge din risiko for

visse former for kræft. Der er rapporteret om lymfom og andre former for kræft (såsom lunge-,

bryst- og prostatakræft, melanom og kræft i bugspytkirtlen) hos patienter, der blev behandlet

med XELJANZ. Hvis du får kræft, mens du tager XELJANZ, vil din læge overveje, om

behandlingen skal stoppes.

hvis du har høj risiko for at udvikle hudkræft, kan din læge anbefale, at du får huden undersøgt

med jævne mellemrum, mens du tager Xeljanz.

hvis du har haft diverticulitis (en type betændelse i tyktarmen) eller mavesår eller sår i tarmene

(se afsnit 4).

Classified as public by the European Medicines Agency

hvis du har problemer med nyrerne.

hvis du planlægger at blive vaccineret, skal du fortælle det til lægen. Der er visse typer vaccine,

du ikke må få, når du tager XELJANZ. Inden du begynder at tage XELJANZ, skal du være

ajour med alle anbefalede vaccinationer. Din læge vil afgøre, om du har brug for en vaccine

mod herpes zoster.

hvis du har problemer med hjertet, forhøjet blodtryk eller forhøjet kolesterol.

Der er rapporteret om patienter behandlet med XELJANZ, der har fået blodpropper i lunger eller

vener. Din læge vil tage stilling til din risiko for, at du udvikler blodpropper i lungerne eller venerne,

og beslutte, om XELJANZ er egnet til dig. Hvis du allerede har haft problemer med blodpropper i

lunger og vener eller har en øget risiko for at få dem (f.eks.: Hvis du er svært overvægtig, har kræft,

hjerteproblemer, diabetes, har haft et hjerteanfald (inden for de seneste 3 måneder), nylig større

operation, hvis du bruger hormonel prævention/hormonerstatningsbehandling, eller hvis du eller et

nært familiemedlem har en koagulationsdefekt), hvis du er ældre eller hvis du ryger, kan din læge

beslutte, at XELJANZ ikke er egnet til dig.

Tal straks med din læge, hvis du får pludselig åndenød eller vejrtrækningsbesvær, brystsmerter eller

smerter i den øvre ryg, hævelse af ben eller arme, smerter eller ømhed i ben eller rødme eller

misfarvning på ben eller arme, mens du tager XELJANZ, da dette kan være tegn på en blodprop i

lungerne eller venerne.

Yderligere prøver til at overvåge dit helbred

Din læge vil tage blodprøver, før du begynder at tage XELJANZ, efter 4 til 8 ugers behandling og

derefter hver 3. måned for at se, om du har et lavt antal hvide blodlegemer (neutrofiler eller

lymfocytter) eller et lavt antal røde blodlegemer (blodmangel, anæmi).

Du bør ikke tage XELJANZ, hvis antallet af hvide blodlegemer (neutrofiler eller lymfocytter) eller

røde blodlegemer er for lavt. Hvis det er nødvendigt, kan din læge afbryde behandlingen med

XELJANZ i et stykke tid for at nedsætte risikoen for infektioner (lavt antal hvide blodlegemer) eller

blodmangel (lavt antal røde blodlegemer).

Lægen kan også udføre andre tests, såsom at tjekke kolesterolindholdet i dit blod eller undersøge, hvor

godt din lever fungerer. Lægen bør tjekke dit kolesteroltal 8 uger efter, du er begyndt at tage

XELJANZ. Lægen bør undersøge din leverfunktion med jævne mellemrum.

Ældre

Patienter på 65 år og derover får oftere infektioner. Fortæl det til lægen, så snart du bemærker tegn

eller symptomer på en infektion.

Asiatiske patienter

Helvedesild forekommer hyppigere hos japanske og koreanske patienter. Fortæl det til lægen, hvis du

får smertefulde blærer på huden.

Der kan også være en større risiko for, at du får visse lungeproblemer. Fortæl det til lægen, hvis du får

vejrtrækningsproblemer.

Børn og unge

XELJANZ anbefales ikke til børn eller unge under 18 år. Sikkerheden og fordelene ved XELJANZ

hos børn er endnu ikke blevet fastlagt.

Brug af anden medicin sammen med XELJANZ

Fortæl lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin, for nylig har taget anden medicin

eller planlægger at tage anden medicin.

Nogle lægemidler bør ikke tages sammen med XELJANZ. Hvis de tages sammen med XELJANZ,

kan de forårsage en ændring af niveauet af XELJANZ i kroppen, og det kan være nødvendigt at justere

Classified as public by the European Medicines Agency

dosis af XELJANZ. Du skal fortælle det til lægen, hvis du bruger medicin (som tages gennem

munden), der indeholder et eller flere af følgende aktive stoffer:

antibiotika, såsom rifampicin, der bruges til at behandle bakterie-infektioner

fluconazol, ketoconazol, der bruges til at behandle svampeinfektioner

Det frarådes, at XELJANZ bruges sammen med lægemidler, der undertrykker immunforsvaret,

herunder såkaldte målrettede biologiske behandlinger (antistoffer), som dem, der hæmmer tumor-

nekrose-faktorer, interleukin-17, interleukin-12/interleukin-23, anti-integriner og stærke kemiske

lægemidler, der undertrykker immunforsvaret, herunder azathioprin, mercaptopurin, ciclosporin og

tacrolimus. Hvis du tager XELJANZ sammen med disse lægemidler, kan det øge din risiko for

bivirkninger herunder infektioner.

Alvorlige infektioner kan forekomme oftere hos personer, der også tager kortikosteroider (fx

prednison).

Graviditet og amning

Hvis du er kvinde i den fødedygtige alder, skal du bruge sikker svangerskabsforebyggelse, mens du er

i behandling med XELJANZ og i mindst 4 uger efter den sidste dosis.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel. Du må ikke tage XELJANZ, hvis du er

gravid. Fortæl det straks til lægen, hvis du bliver gravid, mens du tager XELJANZ.

Hvis du tager XELJANZ og ammer, skal du holde op med at amme, indtil du har talt med lægen om at

standse behandlingen med XELJANZ.

Trafik- og arbejdssikkerhed

XELJANZ påvirker ikke eller kun i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

XELJANZ indeholder lactose

Kontakt lægen, inden du tager dette lægemiddel, hvis din læge har fortalt dig, at du ikke kan tåle visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage XELJANZ

Du har fået denne medicin af en speciallæge, som overvåger din behandling, og som ved, hvordan din

sygdom skal behandles.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning, den anbefalede dosis må ikke overskrides. Er du

i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet.

Leddegigt

Den anbefalede dosis er 5 mg 2 gange dagligt.

Psoriasisgigt

Den anbefalede dosis er 5 mg 2 gange dagligt.

Blødende tyktarmsbetændelse

Den anbefalede dosis er 10 mg to gange dagligt i 8 uger, efterfulgt af 5 mg to gange dagligt.

Din læge kan beslutte at forlænge den indledende behandling på 10 mg to gange dagligt med

yderligere 8 uger (16 uger i alt) efterfulgt af 5 mg to gange dagligt.

Din læge kan beslutte at stoppebehandlingen med XELJANZ, hvis XELJANZ ikke virker for

dig inden for 16 uger.

For patienter, der tidligere har taget biologiske lægemidler til behandling af blødende

tyktarmsbetændelse (såsom de lægemidler, der blokerer aktiviteten af tumornekrosefaktor i

kroppen), og hvis disse lægemidler ikke virkede, kan lægen beslutte at øge din dosis XELJANZ

Classified as public by the European Medicines Agency

til 10 mg to gange dagligt, hvis du ikke reagerer tilstrækkeligt på 5 mg to gange om dagen. Din

læge vil tage de mulige risici, herunder risikoen for blodpropper i lungerne eller venerne, samt

mulige fordele for dig i betragtning. Din læge vil fortælle dig, hvis dette gælder for dig.

Hvis din behandling afbrydes, kan din læge beslutte at starte din behandling på ny.

Sørg for at tage tabletten på samme tidspunkt hver dag (en tablet om morgenen og en tablet om

aftenen).

Tofacitinib tabletter kan knuses og tages med vand.

Lægen kan nedsætte din dosis, hvis du har problemer med leveren eller nyrerne, eller hvis du får

ordineret visse andre lægemidler. Lægen kan også afbryde behandlingen midlertidigt eller permanent,

hvis blodprøver viser et lavt indhold af hvide eller røde blodlegemer.

XELJANZ skal tages gennem munden. Du kan tage XELJANZ med eller uden mad.

Hvis du har taget for meget XELJANZ

Hvis du har taget for mange tabletter, skal du

øjeblikkeligt

fortælle det til din læge eller

apotekspersonalet.

Hvis du har glemt at tage XELJANZ

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet. Tag den næste tablet på det

sædvanlige tidspunkt og fortsæt som før.

Tofacitinib tabletter kan knuses og tages med vand.

Hvis du holder op med at tage XELJANZ

Du må ikke holde op med at tage XELJANZ uden først at diskutere det med lægen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan være alvorlige og kræve lægehjælp.

Alvorlige bivirkninger

I sjældne tilfælde kan infektioner være livstruende.

Hvis du oplever nogen af følgende alvorlige bivirkninger

, skal du straks kontakte en læge.

Tegn på alvorlige infektioner (hyppighed ”almindelig”) inkluderer

feber og kuldegysninger

hoste

blærer på huden

mavesmerter

vedvarende hovedpine

Tegn på mavesår eller huller i mavesækken eller tarmene (ikke almindelig) inkluderer

feber

mavesmerter

blod i afføringen

uforklarlige ændringer i afføringsvaner

Classified as public by the European Medicines Agency

Huller i mavesækken eller tarmene opstår oftest hos patienter, som også tager non-steroide

antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) eller kortikosteroider (fx prednison).

Tegn på allergiske reaktioner (hyppighed ”sjælden”) inkluderer

trykken for brystet

hivende vejrtrækning

alvorlig svimmelhed eller ørhed

hævelse af læber, tunge og svælg

nældefeber (kløe eller hududslæt)

Tegn på blodpropper i lunger eller vener (hyppighed ”ikke almindelig”: venøs tromboemboli)

inkluderer

pludselig åndenød eller vejrtrækningsbesvær

brystsmerter eller smerter øverst i ryggen

hævelse af ben eller arme

smerter eller ømhed i benet

rødme eller misfarvning på ben eller arme

Andre bivirkninger,

der er blevet observeret med XELJANZ, er anført nedenfor.

Almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

lungeinfektion (lungebetændelse og bronkitis), helvedesild (herpes zoster), infektioner i næse, hals

eller luftrør (forkølelse), influenza, bihulebetændelse, urinvejsinfektion (blærebetændelse), ondt i

halsen (svælgkatar), forhøjede muskelenzymer i blodet (tegn på muskelproblemer), mavesmerter (som

kan skyldes betændelse i mavens slimhinde), opkastning, diarré, kvalme, fordøjelsesbesvær, lavt antal

røde blodlegemer (blodmangel, anæmi), feber, udmattelse (træthedsfornemmelse), hævede fødder og

hænder, hovedpine, forhøjet blodtryk (hypertension), hoste, udslæt.

Ikke almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

tuberkulose, nyrebetændelse, betændelse i huden, herpes simplex eller forkølelsessår (oral herpes), lavt

antal hvide blodlegemer, forhøjede leverenzymer i blodet (tegn på leverproblemer), forhøjet

blodkreatinin (tegn på mulige nyreproblemer), forhøjet kolesterol (også forhøjet LDL), vægtstigning,

væskemangel, forstrækning af muskler, muskel- og ledsmerter, senebetændelse, hævede led,

forstrækning af led, føleforstyrrelser, dårlig søvn, tilstoppede bihuler, åndenød eller

vejrtrækningsbesvær, hudrødme, kløe, fedtlever, smertefuld betændelse i de små udposninger i tarmen

(diverculitis), virusinfektioner, virusinfektioner, der påvirker mave-tarm-kanalen, visse typer hudkræft

(ikke-melanom typer).

Sjælden

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

blodforgiftning (sepsis), tuberkulose i knogler, andre organer samt andre usædvanlige infektioner,

ledbetændelse.

Meget sjælden

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer): tuberkulose som involvere hjerne

og rygrad, meningitis.

Generelt blev der set færre bivirkninger, når XELJANZ blev brugt alene end i kombination med

methotrexat til leddegigt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

Classified as public by the European Medicines Agency

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte med fugt.

Brug ikke denne medicin, hvis du opdager, at tabletterne udviser tegn på beskadigelse (for eksempel er

gået i stykker eller er misfarvede).

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

XELJANZ indeholder:

XELJANZ 5 mg filmovertrukket tablet

Aktivt stof: tofacitinib.

Hver 5 mg filmovertrukken tablet indeholder 5 mg tofacitinib (som tofacitinibcitrat).

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat (se afsnit 2),

croscarmellosenatrium, magnesiumstearat, hypromellose (E464), titandioxid (E171),

macrogol og triacetin (E1518).

XELJANZ 10 mg filmovertrukket tablet

Aktivt stof: Tofacitinib.

Hver 10 mg filmovertrukket tablet indeholder10 mg tofacitinib (som tofacitinibcitrat).

Øvrige indholdsstoffer: Mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat (se afsnit 2),

croscarmellosenatrium, magnesiumstearat, hypromellose (E464), titanoxid (E171), macrogol ,

triacetin (E1518), Indigotin (indigocarmin) (E132), og Brilliant Blue FCF (E133).

Udseende og pakningsstørrelser

XELJANZ 5 mg filmovertrukne tabletter

XELJANZ 5 mg filmovertrukne tabletter er hvide og runde.

Tabletterne findes som blisterkort med 14 tabletter. Hver pakning indeholdende 56,112 eller

182 tabletter og i tabletbeholdere indeholdende 60 eller 180 tabletter.

XELJANZ 10g filmovertrukne tabletter

XELJANZ 10 mg filmovertrukne tabletter er blå og runde.

Tabletterne findes som blisterkort med 14 tabletter. Hver pakning indeholder 56, 112 eller 182

tabletter og hver flaske indeholder 60 eller 180 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

Classified as public by the European Medicines Agency

1050 Bruxelles

Belgien

Fremstiller

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstätte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België /Belgique / Belgien

Lietuva

Pfizer S.A./N.V.

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11

Tel. + 3705 2514000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Pfizer S.A.

Тел.: + 359 2 970 4333

Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Magyarország

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Pfizer Kft.

Tel: +420 283 004 111

Tel.: +36 1 488 37 00

Danmark

Malta

Pfizer ApS

Vivian Corporation Ltd.

Tlf: + 45 44 20 11 00

Tel: +35621 344610

Deutschland

Nederland

Pfizer Pharma GmbH

Pfizer bv

Tel: + 49 (0)30 550055-51000

Tel: + 31 (0)10 406 43 01

Eesti

Norge

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Pfizer Norge AS

Tel: + 372 666 7500

Tlf: + 47 67 52 61 00

Ελλάδα

Österreich

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Τηλ: + 30 210 67 85 800

Tel: + 43 (0)1 521 15-0

España

Polska

Pfizer GEP, S.L.

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel: + 34 91 490 99 00

Tel.: + 48 22 335 61 00

France

Portugal

Pfizer

Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal

Lda.

Tel: + 351 21 423 5500

Hrvatska

România

Pfizer Croatia d.o.o.

Pfizer Romania S.R.L.

Tel: +385 1 3908 777

Tel: + 40 21 207 28 00

Classified as public by the European Medicines Agency

Ireland

Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Slovenská republika

Icepharma hf.

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Sími: +354 540 8000

Tel: + 421-2-3355 5500

Italia

Suomi/Finland

Pfizer S.r.l.

Pfizer Oy

Tel: + 39 06 33 18 21

Puh/Tel: + 358 (0)9 430 040

Κύπρος

Sverige

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: + 357 22 817690

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Pfizer Limited

Tel: + 371 670 35 775

Tel: + 44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Classified as public by the European Medicines Agency

Indlægsseddel: Information til patienten

XELJANZ 11 mg depottabletter

tofacitinib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Udover denne indlægsseddel vil lægen også give dig et patientkort, som indeholder vigtige

sikkerhedsoplysninger, som du skal være opmærksom på, før du tager XELJANZ, og så længe du er i

behandling med XELJANZ. Du skal altid have dette patientkort på dig.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage XELJANZ

Sådan skal du tage XELJANZ

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1

Virkning og anvendelse

XELJANZ er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof tofacitinib.

XELJANZ 11 mg depottabletter bruges til at behandle voksne patienter med moderat til svær, aktiv

leddegigt, en langvarig sygdom som hovedsagelig giver smerter og hævede led.

XELJANZ 11 mg depottabletter bruges sammen med methotrexat, når den forudgående behandling af

leddegigt ikke har været tilstrækkelig eller ikke tåles. XELJANZ 11 mg depottabletter kan også tages

alene i de tilfælde, hvor behandling med methotrexat ikke tåles eller ikke tilrådes.

Det er blevet vist, at XELJANZ 11 mg depottabletter nedsætter smerte og hævelse i leddene og

forbedrer evnen til at udføre daglige aktiviteter, når det tages alene eller sammen med methotrexat.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage XELJANZ

Tag ikke XELJANZ:

hvis du er allergisk over for tofacitinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i XELJANZ (angivet

i afsnit 6).

hvis du har en alvorlig infektion, såsom blodforgiftning eller aktiv tuberkulose.

hvis du har fået at vide, at du har alvorlige leverproblemer inklusive skrumpelever (cirrose,

ardannelse i leveren).

hvis du er gravid eller ammer.

Classified as public by the European Medicines Agency

Hvis du er i tvivl om noget af ovenstående, skal du kontakte lægen.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager XELJANZ:

hvis du tror, du har en infektion eller har symptomer på en infektion såsom feber, svedtendens,

kuldegysninger, muskelsmerter, hoste, åndenød, slimdannelse eller ændring i slim, vægttab,

varm eller rød eller smertefuld hud eller sår på kroppen, synkebesvær eller smerter, når du

synker, diarré eller mavesmerter, brændende fornemmelse, når du lader vandet, eller lader

vandet hyppigere end normalt, udtalt træthed.

hvis du har en sygdom, som øger din risiko for at få en infektion (f.eks. sukkersyge, HIV/AIDS

eller et svagt immunforsvar).

hvis du har en infektion, behandles for en infektion, eller hvis du har infektioner, som bliver ved

med at komme igen. Fortæl det straks til lægen, hvis du føler dig utilpas. XELJANZ kan

nedsætte kroppens evne til at reagere på infektioner og kan forværre en eksisterende infektion

eller øge risikoen for at få en ny infektion.

hvis du har eller har haft tuberkulose eller har været i tæt kontakt med nogen, der har

tuberkulose. Din læge vil undersøge, om du har tuberkulose, før du begynder at få XELJANZ

og vil måske undersøge dig igen i løbet af behandlingen.

hvis du har kronisk lungesygdom.

hvis du har problemer med leveren.

hvis du har eller har haft hepatitis B eller hepatitis C (virus, som påvirker leveren). Virussen kan

blive aktiv, mens du tager XELJANZ. Lægen vil muligvis tage blodprøver og teste dig for

hepatitis, før du påbegynder behandling med XELJANZ, og mens du tager XELJANZ.

hvis du nogensinde har haft en eller anden form for kræft. XELJANZ kan øge din risiko for

visse former for kræft. Der er rapporteret om lymfom og andre former for kræft (såsom lunge-,

bryst- og prostatakræft, melanom og kræft i bugspytkirtlen) hos patienter, der blev behandlet

med XELJANZ. Hvis du får kræft, mens du tager XELJANZ, vil din læge overveje, om

behandlingen skal stoppes.

hvis du har høj risiko for at udvikle hudkræft, kan din læge anbefale, at du får huden undersøgt

med jævne mellemrum, mens du tager Xeljanz.

hvis du har haft diverticulitis (en type betændelse i tyktarmen) eller mavesår eller sår i tarmene

(se afsnit 4).

hvis du har problemer med nyrerne.

hvis du planlægger at blive vaccineret, skal du fortælle det til lægen. Der er visse typer vaccine,

du ikke må få, når du tager XELJANZ. Inden du begynder at tage XELJANZ, skal du være

ajour med alle anbefalede vaccinationer. Din læge vil afgøre, om du har brug for en vaccine

mod herpes zoster.

hvis du har problemer med hjertet, forhøjet blodtryk eller forhøjet kolesterol.

sig det til lægen, hvis du lider af spiserørsforsnævring, da der er indberettet sjældne tilfælde af

blokering af spiserøret for patienter, der tager andre lægemidler med tilsvarende depottabletter.

når du tager XELJANZ 11 mg depottabletter, vil du eventuelt kunne se noget i din afføring, der

ligner en tablet. Det er den tomme skal fra depottabletten, der bliver tilbage, når din krop har

absorberet lægemidlet. Det er forventeligt, og du skal ikke været bekymret over det.

Der er rapporteret om patienter behandlet med XELJANZ, der har fået blodpropper i lunger eller

vener. Din læge vil tage stilling til din risiko for, at du udvikler blodpropper i lungerne eller venerne,

og beslutte, om XELJANZ er egnet til dig. Hvis du allerede har haft problemer med blodpropper i

lunger og vener eller har en øget risiko for at få dem (f.eks.: Hvis du er svært overvægtig, har kræft,

hjerteproblemer, diabetes, har haft et hjerteanfald (inden for de seneste 3 måneder), nylig større

operation, hvis du bruger hormonel prævention/hormonerstatningsbehandling, eller hvis du eller et

nært familiemedlem har en koagulationsdefekt), hvis du er ældre eller hvis du ryger, kan din læge

beslutte, at XELJANZ ikke er egnet til dig.

Tal straks med din læge, hvis du får pludselig åndenød eller vejrtrækningsbesvær, brystsmerter eller

smerter i den øvre ryg, hævelse af ben eller arme, smerter eller ømhed i ben eller rødme eller

Classified as public by the European Medicines Agency

misfarvning på ben eller arme, mens du tager XELJANS, da dette kan være tegn på en blodprop i

lungerne eller venerne.

Yderligere prøver til at overvåge dit helbred

Din læge vil tage blodprøver, før du begynder at tage XELJANZ, efter 4 til 8 ugers behandling og

derefter hver 3. måned for at se, om du har et lavt antal hvide blodlegemer (neutrofiler eller

lymfocytter) eller et lavt antal røde blodlegemer (blodmangel, anæmi).

Du bør ikke tage XELJANZ, hvis antallet af hvide blodlegemer (neutrofiler eller lymfocytter) eller

røde blodlegemer er for lavt. Hvis det er nødvendigt, kan din læge afbryde behandlingen med

XELJANZ i et stykke tid for at nedsætte risikoen for infektioner (lavt antal hvide blodlegemer) eller

blodmangel (lavt antal røde blodlegemer).

Lægen kan også udføre andre tests, såsom at tjekke kolesterolindholdet i dit blod eller undersøge, hvor

godt din lever fungerer. Lægen bør tjekke dit kolesteroltal 8 uger efter, du er begyndt at tage

XELJANZ. Lægen bør undersøge din leverfunktion med jævne mellemrum.

Ældre

Patienter på 65 år og derover får oftere infektioner. Fortæl det til lægen, så snart du bemærker tegn

eller symptomer på en infektion.

Asiatiske patienter

Helvedesild forekommer hyppigere hos japanske og koreanske patienter. Fortæl det til lægen, hvis du

får smertefulde blærer på huden.

Der kan også være en større risiko for, at du får visse lungeproblemer. Fortæl det til lægen, hvis du får

vejrtrækningsproblemer.

Børn og unge

XELJANZ anbefales ikke til børn eller unge under 18 år. Sikkerheden og fordelene ved XELJANZ

hos børn er endnu ikke blevet fastlagt.

Brug af anden medicin sammen med XELJANZ

Fortæl lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin, for nylig har taget anden medicin

eller planlægger at tage anden medicin.

Nogle lægemidler bør ikke tages sammen med XELJANZ. Hvis de tages sammen med XELJANZ,

kan de forårsage en ændring af niveauet af XELJANZ i kroppen, og det kan være nødvendigt at justere

dosis af XELJANZ. Du skal fortælle det til lægen, hvis du bruger medicin (som tages gennem

munden), der indeholder et eller flere af følgende aktive stoffer:

antibiotika, såsom rifampicin, der bruges til at behandle bakterieinfektioner

fluconazol, ketoconazol, der bruges til at behandle svampeinfektioner

Det frarådes, at XELJANZ bruges sammen med lægemidler, der undertrykker immunforsvaret,

herunder såkaldte målrettede biologiske behandlinger (antistoffer), som dem, der hæmmer tumor-

nekrose-faktorer og stærke kemiske lægemidler, der undertrykker immunforsvaret, herunder

azathioprin, mercaptopurin, ciclosporin og tacrolimus. Hvis du tager XELJANZ sammen med disse

lægemidler, kan det øge din risiko for bivirkninger herunder infektioner.

Alvorlige infektioner kan forekomme oftere hos personer, der også tager kortikosteroider (f.eks.

prednison).

Graviditet og amning

Hvis du er kvinde i den fødedygtige alder, skal du bruge sikker svangerskabsforebyggelse, mens du er

i behandling med XELJANZ og i mindst 4 uger efter den sidste dosis.

Classified as public by the European Medicines Agency

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel. Du må ikke tage XELJANZ, hvis du er

gravid. Fortæl det straks til lægen, hvis du bliver gravid, mens du tager XELJANZ.

Hvis du tager XELJANZ og ammer, skal du holde op med at amme, indtil du har talt med lægen om at

standse behandlingen med XELJANZ.

Trafik- og arbejdssikkerhed

XELJANZ påvirker ikke eller kun i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

XELJANZ 11 mg depottablet indeholder sorbitol

Dette lægemiddel indeholder cirka 152 mg sorbitol i hver depottablet.

3.

Sådan skal du tage XELJANZ

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Den anbefalede dosis må ikke overskrides. Er

du i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis er en 11 mg depottablet én gang dagligt.

Lægen kan nedsætte din dosis, hvis du har problemer med leveren eller nyrerne, eller hvis du får

ordineret visse andre lægemidler. Lægen kan også afbryde behandlingen midlertidigt eller permanent,

hvis blodprøver viser et lavt indhold af hvide eller røde blodlegemer.

Hvis du lider af leddegigt, kan din læge ændre dine tabletter fra XELJANZ 5 mg filmovertrukne

tabletter to gange dagligt til XELJANZ 11 mg depottabletter én gang dagligt. Du kan begynde at tage

XELJANZ 11 mg depottabletter én gang dagligt, dagen efter du har taget den sidste dosis XELJANZ 5

mg filmovertrukne tabletter. Du må ikke skifte mellem XELJANZ 5 mg filmovertrukne tabletter og

XELJANZ 11 mg depottabletter, medmindre det sker efter lægens anvisninger.

XELJANZ skal tages gennem munden. Du kan tage XELJANZ med eller uden mad.

Sørg for at tage tabletten (én 11 mg depottablet) på samme tidspunkt hver dag, for eksempel morgen

eller aften.

Slug XELJANZ 11 mg depottabletter hele for at sikre, at den samlede dosis indgives korrekt. Udlad at

knuse, dele eller tygge tabletten.

Hvis du har taget for meget XELJANZ

Hvis du har taget for mange 11 mg depottabletter, skal du

øjeblikkeligt

fortælle det til din læge eller

apotekspersonalet.

Hvis du har glemt at tage XELJANZ

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for en glemt 11 mg depottablet. Tag den næste 11 mg

depottablet på det sædvanlige tidspunkt og fortsæt som før.

Hvis du holder op med at tage XELJANZ

Du må ikke holde op med at tage XELJANZ uden først at diskutere det med lægen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Classified as public by the European Medicines Agency

Nogle af bivirkningerne kan være alvorlige og kræve lægehjælp.

Alvorlige bivirkninger

I sjældne tilfælde kan infektioner være livstruende.

Hvis du oplever nogen af følgende alvorlige bivirkninger

, skal du straks kontakte en læge.

Tegn på alvorlige infektioner (hyppighed ”almindelig”) inkluderer

feber og kuldegysninger

hoste

blærer på huden

mavesmerter

vedvarende hovedpine

Tegn på maveproblemer (hyppighed ”ikke almindelig”: Sår eller huller i mavesækken eller

tarmene) inkluderer

feber

mavesmerter

blod i afføringen

uforklarlige ændringer i afføringsvaner

Huller i mavesækken eller tarmene opstår oftest hos patienter, som også tager non-steroide

antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) eller kortikosteroider (f.eks. prednison).

Tegn på allergiske reaktioner (hyppighed ”sjælden”) inkluderer

trykken for brystet

hivende vejrtrækning

alvorlig svimmelhed eller ørhed

hævelse af læber, tunge og svælg

nældefeber (kløe eller hududslæt)

Tegn på blodpropper i lunger eller vener (hyppighed ”ikke almindelig”: venøs tromboemboli)

inkluderer

pludselig åndenød eller vejrtrækningsbesvær

brystsmerter eller smerter øverst i ryggen

hævelse af ben eller arme

smerter eller ømhed i benet

rødme eller misfarvning på ben eller arme

Andre bivirkninger,

der er blevet observeret med XELJANZ, er anført nedenfor.

Almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Lungeinfektion (lungebetændelse og bronkitis), helvedesild (herpes zoster), infektioner i næse, hals

eller luftrør (forkølelse), influenza, bihulebetændelse, urinvejsinfektion (blærebetændelse), ondt i

halsen (svælgkatar), forhøjede muskelenzymer i blodet (tegn på muskelproblemer), mavesmerter (som

kan skyldes betændelse i mavens slimhinde), opkastning, diarré, kvalme, fordøjelsesbesvær, lavt antal

røde blodlegemer (blodmangel, anæmi), feber, udmattelse (træthedsfornemmelse), hævede fødder og

hænder, hovedpine, forhøjet blodtryk (hypertension), hoste, udslæt.

Ikke almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Tuberkulose, nyrebetændelse, betændelse i huden, herpes simplex eller forkølelsessår (oral herpes),

lavt antal hvide blodlegemer, forhøjede leverenzymer i blodet (tegn på leverproblemer), forhøjet

blodkreatinin (tegn på mulige nyreproblemer), forhøjet kolesterol (også forhøjet LDL), vægtstigning,

væskemangel, forstrækning af muskler, muskel- og ledsmerter, senebetændelse, hævede led,

forstrækning af led, føleforstyrrelser, dårlig søvn, tilstoppede bihuler, åndenød eller

vejrtrækningsbesvær, hudrødme, kløe, fedtlever, smertefuld betændelse i de små udposninger i tarmen

Classified as public by the European Medicines Agency

(diverculitis), virusinfektioner, virusinfektioner, der påvirker mave-tarm-kanalen, visse typer hudkræft

(ikke-melanom typer).

Sjælden

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

Blodforgiftning (sepsis), tuberkulose i knogler, andre organer samt andre usædvanlige infektioner, led

betændelse.

Meget sjælden

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer): Tuberkulose som involvere hjerne

og rygrad, meningitis.

Generelt blev der set færre bivirkninger, når XELJANZ blev brugt alene end i kombination med

methotrexat til leddegigt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte med fugt.

Brug ikke denne medicin, hvis du opdager, at tabletterne udviser tegn på beskadigelse (for eksempel er

gået i stykker eller er misfarvede).

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

XELJANZ indeholder:

Aktivt stof: tofacitinib.

Hver enkelt 11 mg depottablet indeholder 11 mg tofacitinib (som tofacitinibcitrat).

Øvrige indholdstoffer: sorbitol (E420) (se afsnit 2), hydroxyethylcellulose, copovidon,

magnesiumstearat, celluloseacetat, hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose (E464),

titandioxid (E171), triacetin (E1518), rød jernoxid (E172), shellak (E904), ammoniumhydroxid

(E527), propylenglycol (E1520) og sort jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

XELJANZ 11 mg depottabletter er lyserøde og ovale.

11 mg depottabletterne findes som blisterkort med 7 depottabletter. Hver pakning indeholder 28

eller 91 depottabletter og hver beholder indeholder 30 eller 90 depottabletter.

Depottabletterne findes også i tabletbeholdere med silicagel som tørremiddel indeholdende 30

eller 90 depottabletter.

Classified as public by the European Medicines Agency

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

Fremstiller

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstätte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België /Belgique / Belgien

Lietuva

Pfizer S.A./N.V.

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Tel. +3705 2514000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Pfizer S.A.

Тел.: +359 2 970 4333

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Magyarország

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Pfizer Kft.

Tel: +420 283 004 111

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Malta

Pfizer ApS

Vivian Corporation Ltd.

Tlf: +45 44 20 11 00

Tel : + 35621 344610

Deutschland

Nederland

Pfizer Pharma GmbH

Pfizer bv

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Norge

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Pfizer Norge AS

Tel: +372 666 7500

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Österreich

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Τηλ: +30 210 67 85 800

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Polska

Pfizer GEP, S.L.

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel: +34 91 490 99 00

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Portugal

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal,

Lda.

Tel: +351 21 423 5500

Classified as public by the European Medicines Agency

Hrvatska

România

Pfizer Croatia d.o.o.

Pfizer Romania S.R.L.

Tel: + 385 1 3908 777

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Slovenská republika

Icepharma hf.

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Sími: + 354 540 8000

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Suomi/Finland

Pfizer S.r.l.

Pfizer Oy

Tel: +39 06 33 18 21

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Κύπρος

Sverige

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Pfizer Innovations AB

Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Latvija

United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Pfizer Limited

Tel: +371 670 35 775

Tel: +44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Classified as public by the European Medicines Agency

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Classified as public by the European Medicines Agency

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

XELJANZ 5 mg filmovertrukne tabletter

XELJANZ 10 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

XELJANZ 5 mg filmovertrukne tabletter

Hver 5 mg filmovertrukken tablet indeholder tofacitinibcitrat, svarende til 5 mg tofacitinib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukken tablet indeholder 59,44 mg lactose.

XELJANZ 10 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder tofacitinibcitrat, svarende til 10 mg tofacitinib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 118,88 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Tofacitinib 5 mg filmovertrukne tabletter

Hvid, rund tablet med en diameter på 7,9 mm, med “Pfizer” indgraveret på den ene side og “JKI 5” på

den anden.

Tofacitinib 10 mg filmovertrukne tabletter

Blå, rund tablet med en diameter på 9,5 mm, med “Pfizer” indgraveret på den ene side og “JKI 10” på

den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Reumatoid artrit

Tofacitinib i kombination med methotrexat (MTX) er indiceret til behandling af moderat til svær aktiv

reumatoid artrit (RA) hos voksne patienter, som har haft utilstrækkeligt respons på, eller som ikke har

tolereret behandling med et eller flere sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs).

Tofacitinib kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerans over for MTX, eller hvis behandling med

MTX er uhensigtsmæssig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Classified as public by the European Medicines Agency

Psoriasisartrit

Tofacitinib i kombination med MTX er indiceret til behandling af aktiv psoriasisartrit (PsA) hos

voksne patienter, som har haft utilstrækkeligt respons på, eller som ikke har tolereret behandling med

et tidligere sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel (DMARD) (se pkt. 5.1).

Ulcerativ colitis

Tofacitinib er indiceret til behandling af voksne patienter med moderat til alvorlig aktiv ulcerativ

colitis (UC), der har haft et utilstrækkeligt respons, ophørt respons, eller har været intolerante over for

enten konventionel behandling eller et biologisk lægemiddel (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal påbegyndes og superviseres af speciallæger med erfaring inden for diagnosticering

og behandling af sygdomstilstande, som tofacitinib er indiceret til.

Dosering

Reumatoid artrit og psoriasisartrit

Den anbefalede dosis er 5 mg to gange dagligt, som ikke må overskrides.

Reumatoid artrit

Skift mellem tofacitinib 5

mg filmovertrukne tabletter og tofacitinib 11

mg depottablet

Patienter, som behandles med tofacitinib 5 mg filmovertrukne tabletter to gange dagligt, kan skifte til

tofacitinib 11 mg depottabletter én gang dagligt på dagen efter indtagelse af sidste dosis tofacitinib

5 mg filmovertrukne tabletter.

Patienter, som behandles med tofacitinib 11 mg depottabletter én gang dagligt, kan skifte til tofacitinib

5 mg filmovertrukne tabletter to gange dagligt på dagen efter indtagelse af sidste dosis tofacitinib

11 mg depottabletter.

Dosisjustering

Det er ikke nødvendigt at justere dosis, når det bruges i kombination med MTX.

Ulcerativ colitis.

Induktionsbehandling

Den anbefalede dosis er 10 mg, som indgives oralt to gange dagligt til induktion i 8 uger.

For patienter, der ikke opnår tilstrækkelig god terapeutisk effekt efter 8 uger, kan induktionsdosis på

10 mg to gange dagligt forlænges i yderligere 8 uger (16 uger i alt), efterfulgt af 5 mg to gange dagligt

som vedligeholdelse. Induktionsbehandling med tofacitinib skal seponeres hos patienter, der ikke

udviser tegn på at få en god terapeutisk effekt efter 16 uger.

Vedligeholdelsesbehandling

Den anbefalede dosis til vedligeholdelsesbehandling er tofacitinib 5 mg givet oralt to gange dagligt.

Vedligeholdelsesbehandling med tofacitinib 10 mg to gange dagligt anbefales ikke til patienter med

UC, som har kendte risikofaktorer for venøs tromboemboli (VTE), medmindre der ikke er nogen

anden egnet behandling tilgængelig (se pkt. 4.4 og 4.8).

Classified as public by the European Medicines Agency

Det kan overvejes at give patienter med UC, som ikke har øget risiko for VTE (se pkt. 4.4), tofacitinib

10 mg oralt to gange dagligt, hvis patienten oplever en reduktion i respons på tofacitinib 5 mg to gange

dagligt og ikke responderede på andre behandlingsmuligheder for ulcerativ colitis, såsom behandling

med tumornekrosefaktorhæmmere (TNF-hæmmere). Tofacitinib 10 mg to gange dagligt til

vedligeholdelsesbehandling skal anvendes i den korteste mulige varighed. Den laveste effektive dosis,

der behøves til vedligeholdelsesrespons, skal anvendes.

Hos patienter, der har responderet på behandling med tofacitinib, kan kortikosteroider reduceres

og/eller seponeres i henhold til behandlingsstandarden.

Genbehandling ved UC

Hvis behandlingen afbrydes, kan det overvejes at genstarte behandlingen med tofacitinib. Hvis der er

sket en reduktion i respons, kan det overvejes at genintroducere tofacitinib 10 mg to gange dagligt.

Seponeringsperioden i kliniske studier strakte sig op til 1 år. Virkningen kan genoprettes efter 8 uger

med en behandling på 10 mg to gange dagligt (se pkt. 5.1).

Behandlingsafbrydelse og seponering

Hvis en patient udvikler en alvorlig infektion, skal behandlingen med tofacitinib afbrydes, indtil

infektionen er bragt under kontrol.

Behandlingsafbrydelse kan være nødvendig for at håndtere dosisrelaterede afvigelser i laboratorietal

inklusive lymfopeni, neutropeni og anæmi. Som beskrevet i tabel 1, 2 og 3 nedenfor er anbefalingerne

for midlertidig behandlingsafbrydelse eller permanent seponering baseret på, hvor alvorlige

afvigelserne i laboratorietal er (se pkt. 4.4).

Det anbefales ikke at initiere behandling hos patienter med et absolut lymfocyttal (ALC) under 0,75x

celler/l.

Tabel 1:

Lavt absolut lymfocyttal

Lavt absolut lymfocyttal (ALC) (se pkt.

4.4)

Laboratorieværdi

(x10

9

celler/l)

Anbefaling

ALC ≥ 0,75

Dosis fastholdes.

ALC 0,50-0,75

Ved vedvarende fald (2 sekventielle målinger i dette interval ved

rutinemåling) skal behandlingen reduceres eller afbrydes, indtil ALC

er over 0,75.

For patienter, der får tofacitinib 10 mg to gange dagligt, skal

doseringen reduceres til tofacitinib 5 mg to gange dagligt.

For patienter, der får tofacitinib 5 mg to gange dagligt, skal doseringen

afbrydes.

Når ALC er over 0,75, genoptages behandlingen som det er klinisk

relevant.

ALC < 0,50

Hvis laboratorieværdien bekræftes ved kontroltest inden for 7 dage,

seponeres behandlingen.

Det anbefales ikke at initiere behandling hos patienter med et absolut neutrofiltal (ANC) under

1,0x10

celler/l.

Classified as public by the European Medicines Agency

Tabel 2:

Lavt absolut neutrofiltal

Lavt absolut neutrofiltal (ANC) (se pkt. 4.4)

Laboratorieværdi

(x10

9

celler/l)

Anbefaling

ANC > 1,0

Dosis fastholdes.

ANC 0,50-1,0

Ved vedvarende fald (2 sekventielle målinger i dette interval ved

rutinemåling) skal behandlingen reduceres eller afbrydes, indtil ANC

er over 1,0.

For patienter, der får tofacitinib 10 mg to gange dagligt, skal

doseringen reduceres til tofacitinib 5 mg to gange dagligt.

For patienter, der får tofacitinib 5 mg to gange dagligt, skal doseringen

afbrydes.

Når ANC er over 1,0, genoptages behandlingen som det er klinisk

relevant.

ANC < 0,50

Hvis laboratorieværdien bekræftes ved kontroltest inden for 7 dage,

seponeres behandlingen.

Det anbefales ikke at initiere behandling hos patienter med hæmoglobin under 5,58 mmol/l.

Tabel 3:

Lav hæmoglobinværdi

Lav hæmoglobinværdi (pkt.

4.4)

Laboratorieværdi

(mmol/l)

Anbefaling

Fald ≤ 1,24 mmol/l og

værdi ≥ 5,58 mmol/l

Dosis fastholdes.

Fald > 1,24 mmol/l eller

værdi < 4,96 mmol/l

(bekræftet ved kontroltest)

Behandlingen skal afbrydes, indtil hæmoglobinværdien er

normaliseret.

Lægemiddelinteraktioner

Tofacitinibs samlede daglige dosis skal reduceres til halvdelen hos patienter, der får kraftige hæmmere

af cytochrom P450 (CYP) 3A4 (f.eks. ketoconazol) og hos patienter, der får ét eller flere samtidige

lægemidler, der både resulterer i moderat hæmning af CYP3A4 samt kraftig hæmning af CYPSC19

(f.eks. fluconazol) (se pkt. 4.5) som følger:

Tofacitinibs dosis skal reduceres til 5 mg én gang dagligt hos patienter, der får 5 mg to gange

dagligt.

Tofacitinibs dosis skal reduceres til 5 mg to gange dagligt hos patienter, der får 10 mg to gange

dagligt.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter ≥ 65 år. Der er begrænsede data for patienter ≥ 75 år.

Nedsat leverfunktion

Tabel 4:

Dosisjustering ved nedsat leverfunktion

Nedsat

leverfunktion

Klassificering

Dosisjustering

Mild

Child Pugh A

Ingen dosisjustering påkrævet.

Moderat

Child Pugh B

Dosis skal reduceres til 5 mg én gang dagligt, når den

indicerede dosis ved tilstedeværelsen af normal

leverfunktion er 5 mg to gange dagligt.

Classified as public by the European Medicines Agency

Dosis skal reduceres til 5 mg to gange dagligt, når den

indicerede dosis ved tilstedeværelsen af normal

leverfunktion er 10 mg to gange dagligt (se pkt. 5.2).

Svær

Child Pugh C

Tofacitinib bør ikke anvendes hos patienter med alvorlig

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Tabel 5:

Dosisjustering ved nedsat nyrefunktion

Nedsat

nyrefunktion

kategori

Kreatininclearance

Dosisjustering ved nedsat nyrefunktion for tabletter af

forskellig styrke

Mild

50-80 ml/min

Ingen dosisjustering påkrævet.

Moderat

30-49 ml/min

Ingen dosisjustering påkrævet.

Svær (inkl.

patienter i

hæmodialyse)

< 30 ml/min

Dosis skal reduceres til 5 mg én gang dagligt, når den

indicerede dosis ved tilstedeværelsen af normal

nyrefunktion er 5 mg to gange dagligt.

Dosis skal reduceres til 5 mg to gange dagligt, når den

indicerede dosis ved tilstedeværelsen af normal

nyrefunktion er 10 mg to gange dagligt.

Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion skal forblive

på en reduceret dosis, selv efter hæmodialyse (se pkt.

5.2).

Pædiatrisk population

Tofacitinibs sikkerhed og virkning hos børn i alderen fra 0 til under 18 år er endnu ikke klarlagt .

Der foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse.

Tofacitinib gives oralt med eller uden mad.

Til patienter, som har svært ved at synke, kan tofacitinib tabletter knuses og indtages sammen med

vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Aktiv tuberkulose (TB), alvorlige infektioner såsom sepsis, opportunistiske infektioner (se

pkt. 4.4).

Svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kombination med andre behandlinger

Tofacitinib er ikke blevet undersøgt og bør ikke anvendes i kombination med biologiske lægemidler

såsom TNF-antagonister, interleukin (IL)-1R-antagonister, IL-6R-antagonister, anti-CD20-

Classified as public by the European Medicines Agency

monoklonale antistoffer, IL-17 antagonister, IL-12/IL-23 antagonister, anti-integriner, selektive co-

stimuleringsmodulatorer og potente immunsuppressiva såsom azathioprin, 6-mercaptopurin,

ciclosporin og tacrolimus på grund af muligheden for øget immunsuppressionen og øget risiko for

infektion.

Bivirkningsfrekvensen var højere for kombinationen tofacitinib plus MTX end for tofacitinib som

monoterapi i kliniske RA-studier.

Anvendelsen af tofacitinib i kombination med fosfodiesterase-4-hæmmere er ikke blevet undersøgt i

kliniske studier med tofacitinib.

Venøs tromboemboli (VTE)

Alvorlige VTE-hændelser, herunder lungeemboli (PE), hvoraf nogle var dødelige, og dyb

venetrombose (DVT), er observeret hos patienter, der tager tofacitinib. En dosisafhængig øget risiko

for VTE blev observeret i et klinisk studie med tofacitinib sammenlignet med TNF-hæmmere (se

pkt. 4.8 og 5.1).

Tofacitinib skal anvendes med forsigtighed hos patienter med kendte risikofaktorer for VTE, uanset

indikation og dosis.

Tofacitinib 10 mg to gange dagligt til vedligeholdelsesbehandling anbefales ikke til patienter med UC,

som har kendte VTE-risikofaktorer, medmindre der ikke er nogen anden egnet behandling tilgængelig

(se pkt. 4.2).

VTE-risikofaktorer omfatter tidligere VTE, patienter, som undergår større operationer,

immobilisering, myokardieinfarkt (inden for de seneste 3 måneder), hjerteinsufficiens, brug af

kombinerede hormonelle antikontraceptiva eller hormonerstatningsbehandling, arvelige

koagulationsforstyrrelser, malignitet. Yderligere VTE-risikofaktorer, såsom alder, fedme (BMI ≥ 30),

diabetes, hypertension, rygning, skal også overvejes. Patienter skal genvurderes regelmæssigt under

behandling med tofacitinib, for at vurdere ændringer i VTE-risiko.

Vurder straks patienter med tegn og symptomer på VTE, og seponer tofacitinib hos patienter med

mistanke om VTE, uanset dosis eller indikation.

Alvorlige infektioner

Der er rapporteret alvorlige og til tider dødelige infektioner forårsaget af bakterielle og

mykobakterielle patogener, invasive svampepatogener, virale patogener eller andre opportunistiske

patogener hos patienter, der får tofacitinib. Risikoen for opportunistiske infektioner er højere i Asien

(se pkt. 4.8). Patienter med reumatoid artrit, der tager kortikosteroider, kan være prædisponerede for

infektioner.

Tofacitinib bør ikke påbegyndes hos patienter med aktive infektioner, inklusive lokale infektioner.

Risici og fordele ved behandlingen skal overvejes, inden behandling med tofacitinib påbegyndes hos

patienter:

med recidiverende infektioner

som har en alvorlig eller opportunistisk infektion i anamnesen

som har været bosat eller rejst i områder med endemiske mykoser

som har underliggende tilstande, der kan prædisponere for infektion

som er over 65 år

Patienterne skal overvåges nøje for udvikling af symptomer på infektion under og efter behandling

med tofacitinib. Behandlingen skal afbrydes, hvis en patient udvikler en alvorlig infektion, en

opportunistisk infektion eller sepsis. En patient, der udvikler en ny infektion under behandling med

tofacitinib, skal med det samme gennemgå en komplet diagnostisk udredning, der er passende for en

Classified as public by the European Medicines Agency

immunkompromitteret patient. Relevant antimikrobiel behandling skal påbegyndes, og patienten skal

overvåges nøje.

Da incidensen af infektioner generelt er højere hos ældre mennesker og hos diabetikere, skal der

udvises forsigtighed ved behandling af ældre mennesker og diabetikere (se pkt. 4.8). Tofacitinib bør

kun overvejes hos patienter over 65 år, hvis ingen anden egnet behandling er tilgængelig (se pkt. 5.1).

Der kan være en større risiko for infektion ved stigende grad af lymfopeni, og lymfocyttallene skal

tages i betragtning ved vurdering af en patients infektionsrisiko. Kriterierne for behandlingsafbrydelse

og monitorering for lymfopeni diskuteres i pkt. 4.2.

Tuberkulose

Risici og fordele ved behandling bør overvejes før initiering af tofacitinib-behandling hos patienter,

som:

har været eksponeret for TB

har boet eller rejst i områder med endemisk TB.

Patienterne skal evalueres og testes for latent eller aktiv infektion før administration af tofacitinib og i

henhold til gældende retningslinjer under behandlingen.

Patienter med latent TB, som testes positive, skal behandles standardmæssigt med antimykobakteriel

terapi, før tofacitinib administreres.

Tuberkulosebehandling skal også overvejes inden administration af tofacitinib hos patienter, som

testes negative for TB, men som har en anamnese med latent eller aktiv TB, og hvor et passende

behandlingsforløb ikke kan bekræftes, samt hos patienter, der testes negative, men som har

risikofaktorer for TB-infektion. Det anbefales at inddrage en ekspert i behandling af TB i beslutningen

om, hvorvidt det vil være hensigtsmæssigt at påbegynde tuberkulosebehandling hos en given patient.

Patienter skal overvåges nøje for udvikling af symptomer på TB, herunder også patienter som blev

testet negative for latent TB-infektion, før behandlingen begyndte.

Viral reaktivering

Der er observeret viral reaktivering og tilfælde med reaktivering af herpes-virus (fx herpes zoster) i

kliniske studier med tofacitinib. Blandt patienter, der blev behandlet med tofacitinib, synes risikoen for

herpes zoster at være højere hos:

japanske eller koreanske patienter.

patienter med en ALC under 1,0 x10

celler/mm

(se pkt. 4.2).

patienter med langvarig RA, som tidligere er blevet behandlet med to eller flere biologiske

sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs).

patienter, der behandles med 10 mg to gange dagligt.

Tofacitinibs indvirkning på reaktivering af kronisk viral hepatitis kendes ikke. Patienter, der ved

screening var positive for hepatitis B eller C, blev ekskluderet fra kliniske studier. Før behandling med

tofacitinib påbegyndes, skal screening for viral hepatitis udføres i overensstemmelse med kliniske

retningslinjer.

Malignitet og lymfoproliferative forstyrrelser

Risici og fordele ved behandling med tofacitinib skal overvejes, inden behandlingen påbegyndes hos

patienter med nuværende malignitet eller malignitet i anamnesen bortset fra vellykket behandling af

non-melanom hudkræft (NMSC), og hvis man overvejer at fortsætte behandlingen med tofacitinib hos

patienter, der udvikler en malignitet. Det er muligt, at tofacitinib påvirker kroppens

forsvarsmekanismer mod maligniteter.

Classified as public by the European Medicines Agency

Der er observeret lymfomer hos patienter, som blev behandlet med tofacitinib. I forhold til den almene

befolkning kan risikoen for, at patienter med RA udvikler lymfom, være højere (op til mange gange),

særligt hos patienter med meget aktiv sygdom. Tofacitinibs indvirkning på udviklingen af lymfom er

ukendt.

Andre maligniteter, der blev observeret i kliniske studier og efter markedsføring, inkluderer, men er

ikke begrænset til lungekræft, brystkræft, melanom, prostatakræft og pancreaskræft.

Det vides ikke, hvilken effekt behandling med tofacitinib har for udvikling af maligniteter og deres

forløb.

Non-melanom hudkræft (NMSC)

Der er observeret NMSC hos patienter, der blev behandlet med tofacitinib. Risikoen for NMSC kan

være højere hos patienter, der behandles med tofacitinib 10 mg to gange dagligt end hos patienter, der

behandles med 5 mg to gange dagligt. Periodisk undersøgelse af huden anbefales for patienter, der har

øget risiko for hudkræft (se tabel 6 i pkt. 4.8).

Interstitiel lungesygdom

Forsigtighed anbefales også hos patienter med kronisk lungesygdom i anamnesen, da de kan være

mere disponerede for infektioner. Der er rapporteret tilfælde af interstitiel lungesygdom (nogle med

dødelig udgang) hos patienter, der er behandlet med tofacitinib i kliniske RA-studier og efter

markedsføring, selv om det ikke er kendt, hvilken rolle Januskinase- (JAK-) inhibering har i disse

tilfælde. Det er kendt, at asiatiske RA-patienter har øget risiko for interstitiel lungesygdom, og der bør

derfor udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter.

Gastrointestinal perforation

Der er rapporteret gastrointestinale perforationer i kliniske studier, selv om det ikke vides, hvilken

rolle JAK-hæmning spiller ved disse hændelser.

Tofacitinib skal bruges med forsigtighed hos patienter, som kan have en højere risiko for

gastrointestinal perforation (fx patienter med en anamnese med diverticulitis, patienter i samtidig

behandling med kortikosteroider og/eller non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler). Patienter

med nytilkomne abdominale symptomer skal straks evalueres mhp. tidlig identifikation af

gastrointestinal perforation.

Kardiovaskulær risiko

RA- og PsA-patienter har større risiko for kardiovaskulær sygdom. Risikofaktorer (f.eks.

hypertension, hyperlipidæmi) for patienter, som behandles med tofacitinib, skal håndteres som en

integreret del af patientbehandlingen.

Leverenzymer

Behandling med tofacitinib var forbundet med en øget forekomst af forhøjede leverenzymer hos nogle

patienter (se pkt. 4.8 Leverenzymtests). Der skal udvises forsigtighed, når initiering af tofacitinib

overvejes hos patienter med forhøjet alanin-aminotransferase (ALAT) eller aspartat-aminotransferase

(ASAT), specielt hvis behandlingen initieres i kombination med potentielt levertoksiske lægemidler

såsom MTX. Når behandling er begyndt, anbefales rutinemæssig monitorering af leverprøver og

øjeblikkelig udredning af årsagerne til enhver forhøjelse af leverenzymer, så potentiel

lægemiddelfremkaldt leverpåvirkning kan identificeres. Hvis der er mistanke om lægemiddelfremkaldt

leverpåvirkning, skal behandlingen med tofacitinib afbrydes, indtil denne diagnose er udelukket.

Overfølsomhed

Classified as public by the European Medicines Agency

Der er efter markedsføring rapporteret om tilfælde af overfølsomhed forbundet med administration af

tofacitinib. Allergiske reaktioner omfattede angioødem og urticaria; der er observeret alvorlige

tilfælde. Hvis der forekommer alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner, bør tofacitinib

seponeres øjeblikkeligt.

Laboratorieparametre

Lymfocytter

Behandling med tofacitinib var forbundet med en øget incidens af lymfocytopeni sammenlignet med

placebo. Lymfocyttal under 0,75 x10

celler/l var forbundet med en øget incidens af alvorlige

infektioner. Det anbefales ikke at initiere eller fortsætte behandling med tofacitinib hos patienter med

et bekræftet lymfocyttal under 0,75 x10

celler/l. Lymfocyttallet skal monitoreres ved

baseline

derefter hver 3. måned. Se pkt. 4.2 for anbefalede dosisjusteringer iht. lymfocyttal.

Neutrofiler

Behandling med tofacitinib var forbundet med en øget incidens af neutropeni (under 2,0 x10

celler/l)

sammenlignet med placebo. Det anbefales ikke at initiere behandling med tofacitinib hos patienter

med ANC under 1,0 x10

celler/l. ANC skal monitoreres ved

baseline

, efter 4-8 ugers behandling og

derefter hver 3. måned. Se pkt. 4.2 for anbefalede dosisjusteringer iht. ANC.

Hæmoglobin

Behandling med tofacitinib har været associeret med et fald i hæmoglobinniveau.

Det anbefales ikke at påbegynde behandling med tofacitinib, hvis patientens hæmoglobin er under

5,58 mmol/l. Hæmoglobin skal monitoreres ved

baseline

, efter 4 til 8 ugers behandling og derefter

hver 3. måned. Se pkt. 4.2 for anbefalede dosisjusteringer iht. hæmoglobinniveau.

Lipidovervågning

Behandling med tofacitinib var forbundet med forhøjede lipidparametre, såsom total-kolesterol, LDL-

kolesterol og HDL-kolesterol. De maksimale effekter blev generelt observeret inden for 6 uger.

Lipidparametre skal vurderes 8 uger efter behandlingsstart med tofacitinib. Patienterne skal behandles

i overensstemmelse med de kliniske retningslinjer for hyperlipidæmi. Forhøjet total- og LDL-

kolesterol i forbindelse tofacitinib-behandling kan reduceres til

baseline

-niveau med statinbehandling.

Vaccinationer

Før initiering af tofacitinib anbefales det, at patienten er ajour med alle vaccinationer i

overensstemmelse med gældende retningslinjer. Vaccination med levende vacciner anbefales ikke

under tofacitinib-behandling. Beslutning om vaccination med levende vacciner før behandling med

tofacitinib skal ske under hensyntagen til patientens eksisterende immunsupression.

Profylaktisk zoster-vaccination bør overvejes i henhold til gældende retningslinjer. Det bør særligt

overvejes hos patienter, som har haft RA i længere tid, og som tidligere er blevet behandlet med to

eller flere biologiske DMARDs. Hvis levende zoster-vaccine administreres, bør det kun gives til

patienter med kendt anamnese med skoldkopper eller til patienter, der er seropositive over for varicella

zoster-virus (VZV). Hvis skoldkopper i anamnesen ikke med sikkerhed kan bekræftes, anbefales det at

teste for antistoffer mod VZV.

Vaccination med levende vacciner bør ske mindst 2 uger, men helst 4 uger før behandling med

tofacitinib initieres eller i overensstemmelse med gældende retningslinjer for vaccination med

immunmodulerende lægemidler. Der foreligger ingen data om sekundær transmission af infektion via

levende vacciner til patienter, der får tofacitinib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (

Lapp Lactase deficiency

) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Classified as public by the European Medicines Agency

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers potentielle indvirkning på tofacitinibs

farmakokinetik (PK)

Da tofacitinib omsættes af CYP3A4, er interaktion med lægemidler, der hæmmer eller inducerer

CYP3A4, sandsynlig. Eksponeringen for tofacitinib øges, når det gives samtidigt med potente

CYP3A4-hæmmere (fx ketoconazol), eller når administration af et eller flere samtidige lægemidler

resulterer i både moderat hæmning af CYP3A4 og potent hæmning af CYP2C19 (fx fluconazol) (se

pkt. 4.2).

Eksponeringen for tofacitinib nedsættes, når det administreres samtidigt med potente CYP-induktorer

(fx rifampicin). Det er ikke sandsynligt, at hæmmere af CYP2C19 alene eller af P-glykoprotein vil

ændre tofacitinibs farmakokinetik signifikant.

Samtidig administration af ketoconazol (potent CYP3A4-hæmmer), fluconazol (moderat CYP3A4- og

potent CYP2C19-hæmmer), tacrolimus (svag CYP3A4-hæmmer) og ciclosporin (moderat CYP3A4-

hæmmer) øgede tofacitinibs AUC, mens rifampicin (potent CYP-induktor) nedsatte tofacitinibs AUC.

Samtidig administration af tofacitinib og potente CYP-induktorer (fx rifampicin) kan medføre

manglende eller nedsat klinisk respons (se figur 1). Samtidig administration af potente CYP3A4-

induktorer og tofacitinib anbefales ikke. Samtidig administration af ketoconazol og fluconazol øgede

tofacitinibs C

, mens tacrolimus, ciclosporin og rifampicin nedsatte tofacitinibs C

. Samtidig

administration af MTX 15-25 mg en gang om ugen påvirkede ikke tofacitinibs farmakokinetik hos

RA-patienter (se figur 1).

Figur 1. Andre lægemidlers potentielle indvirkning på tofacitinibs farmakokinetik

Bemærk: Reference er administration af tofacitinib alene. PK: Farmakokinetik

Tofacitinibs dosis skal reduceres til 5 mg to gange dagligt hos patienter, der får 10 mg to gange dagligt.

Tofacitinibs dosis skal reduceres til 5 mg én gang dagligt hos patienter, der får 5 mg to gange dagligt (se pkt.

4.2).

Tofacitinibs potentielle indvirkning på andre lægemidlers farmakokinetik

0

0,5

1

1,5

2

2,5

C

max

AUC

C

max

AUC

C

max

AUC

C

max

AUC

C

max

AUC

C

max

AUC

CYP3A-hæmmer

Ketoconazol

CYP3A- og CYP2C19-hæmmer

Fluconazol

CYP-induktor

Rifampicin

Methotrexat

Tacrolimus

Ciclosporin

Reducér tofacitinib-dosis

Reducér tofacitinib-dosis

Kan nedsætte effekten

Ingen dosisjustering

Samtidig anvendelse af tofacitinib og

tacrolimus bør undgås

Samtidig anvendelse af tofacitinib og

ciclosporin bør undgås

Ratio i forhold til reference

Samtidigt administreret

lægemiddel

PK

Ratio og 90 % CI

Anbefaling

Classified as public by the European Medicines Agency

Samtidig administration af tofacitinib havde ikke nogen indvirkning på farmakokinetikken af orale

kontraceptiva indeholdende levonorgestrel og ethinylestradiol hos frivillige raske kvinder.

Hos RA-patienter nedsatte samtidig administration af tofacitinib og MTX 15-25 mg ugentlig AUC og

af MTX med henholdsvis 10 % og 13 %. Det er ikke nødvendigt at justere dosis af MTX pga.

nedsat eksponering for MTX.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier med anvendelse af tofacitinib hos

gravide kvinder. Det er vist, at tofacitinib er teratogent hos rotter og kaniner, og at det påvirker fødslen

og den peri-/postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Af sikkerhedsmæssige årsager er tofacitinib kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder/prævention hos kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at bruge effektiv prævention under behandling med tofacitinib

og i mindst 4 uger efter den sidste dosis.

Amning

Det vides ikke, om tofacitinib udskilles i human mælk. En risiko for det ammede barn kan ikke

udelukkes.

Tofacitinib blev udskilt i mælken hos diegivende rotter (se pkt. 5.3). Af sikkerhedsmæssige årsager er

tofacitinib kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Der er ikke udført formelle studier af den mulige effekt på human fertilitet.

Tofacitinib påvirkede hunrotters, men ikke hanrotters fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tofacitinib påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Reumatoid artrit

De hyppigste alvorlige bivirkninger var alvorlige infektioner (se pkt. 4.4). De hyppigste alvorlige

infektioner rapporteret med tofacitinib var pneumoni, cellulitis, herpes zoster, urinvejsinfektion,

diverticulitis og appendicitis. Blandt opportunistiske infektioner blev TB og andre mykobakterielle

infektioner, kryptokokinfektion, histoplasmose, øsofageal candidiasis, multidermatomal herpes zoster,

cytomegalovirus

-infektion, BK-virus-infektioner og listeriose rapporteret for tofacitinib. Visse

patienter viste dissemineret snarere end lokaliseret sygdom. Andre alvorlige infektioner, som ikke blev

rapporteret i kliniske studier, kan også forekomme (f.eks. kokcidioidomykose).

De hyppigst rapporterede bivirkninger i løbet af de første 3 måneder i kontrollerede kliniske studier

var hovedpine, øvre luftvejsinfektioner, nasopharyngitis, diarré, kvalme og hypertension (se tabel 6,

Bivirkninger baseret på alle studievarigheder).

Classified as public by the European Medicines Agency

Andelen af patienter, der seponerede behandlingen pga. bivirkninger i løbet af de første 3 måneder i

dobbeltblinde placebo- eller MTX-kontrollerede studier, var 3,8 % for patienter, der tog tofacitinib. De

hyppigste infektioner, der medførte seponering, var herpes zoster og pneumoni.

Psoriasisartrit

Den observerede sikkerhedsprofil hos patienter med aktiv PsA, som blev behandlet med tofacitinib,

var generelt i overensstemmelse med den observerede sikkerhedsprofil hos patienter med RA, som

blev behandlet med tofacitinib.

Ulcerativ colitis

De mest almindeligt indberettede bivirkninger hos patienter, der får tofacitinib 10 mg to gange dagligt

i induktionsstudierne var hovedpine, nasofaryngitis, kvalme og artralgi.

I induktions- og vedligeholdelsesstudierne på tværs af alle tofacitinib- og

placebobehandlingsgrupperne, var de mest almindelige kategorier af alvorlige bivirkninger lidelser og

infektioner i mave-tarm-kanalen, og den mest almindelige alvorlige bivirkning var forværring af UC.

Generelt var den sikkerhedsprofil, der blev observeret hos patienter med UC behandlet med

tofacitinib, konsistent med sikkerhedsprofilen for tofacitinib ved RA-indikationen.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger anført herunder er fra kliniske studier hos patienter med RA, PsA og UC og er

klassificeret i henhold til systemorganklasse og hyppighed defineret som: meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter aftagende sværhedsgrad.

Tabel 6: Bivirkninger

Systemorga

nklasse

Almindelig

1/100 til

<

1/10

Ikke almindelig

1/1.000 til

<

1/100

Sjælden

1/10.000 til

<

1/1.000

Meget sjælden

<

1/10.000

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhåndenv

ærende data

Infektioner

parasitære

sygdomme

Pneumoni

Influenza

Herpes zoster

Urinvejsinfek

-tion

Sinuitis

Bronkitis

Nasofaryngiti

Faryngitis

Tuberkulose

Diverticulitis

Pyelonephritis

Cellulitis

Herpes simplex

Viral

gastroenteritis

Virusinfektion

Sepsis

Urosepsis

Dissemineret TB

Nekrotiserende

fasciitis

Bakteriæmi

Stafylokokbakteriæm

Pneumocystis

jirovecii

-pneumoni

Pneumokokpneu-

moni

Bakteriel pneumoni

Encephalitis

Atypisk

mykobakteriel

infektion

Cytomegalovirus-

infektion

Bakteriel artrit

Tuberkulose i

centralnervesyst

emet,

Kryptokokmeni

ngitis,

Mycobacterium

avium

-kompleks

infektion

Classified as public by the European Medicines Agency

Systemorga

nklasse

Almindelig

1/100 til

<

1/10

Ikke almindelig

1/1.000 til

<

1/100

Sjælden

1/10.000 til

<

1/1.000

Meget sjælden

<

1/10.000

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhåndenv

ærende data

Benigne,

maligne og

uspecificere

de tumorer

(inkl. cyster

og polypper)

Non-melanom

hudkræft

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Leukopeni

Lymfopeni

Neutropeni

Immunsyste

Lægemiddel

overfølsomh

Angioødem*

Urticaria

Metabolism

e og

ernæring

Dyslipidæmi

Hyperlipidæmi

Dehydrering

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Nervesyste

Hovedpine

Paræstesi

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

Venøs

tromboemboli**

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Hoste

Dyspnø

Tilstoppede

bihuler

Mave-tarm-

kanalen

Abdominals

merter

Opkastning

Diarré

Kvalme

Gastritis

Dyspepsi

Lever og

galdeveje

Hepatisk steatose

Forhøjede

leverenzymer

Forhøjede

aminotransferaser

Unormale

leverfunktions-

test

Forhøjet gamma-

glutamyltransfera

Hud og

subkutane

væv

Udslæt

Erytem

Pruritus

Knogler,

led, muskler

og bindevæv

Artralgi

Muskuloskeletale

smerter

Hævede led

Tendonitis

Classified as public by the European Medicines Agency

Systemorga

nklasse

Almindelig

1/100 til

<

1/10

Ikke almindelig

1/1.000 til

<

1/100

Sjælden

1/10.000 til

<

1/1.000

Meget sjælden

<

1/10.000

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhåndenv

ærende data

Almene

symptomer

reaktioner

administrati

onsstedet

Pyreksi

Perifert ødem

Træthed

Undersøgels

Forhøjet

kreatinkinase

i blodet

Forhøjede

leverenzymer

Forhøjede

aminotransferaser

Unormale

leverfunktions-

test

Forhøjet gamma-

glutamyltransfera

Forhøjet

blodkreatinin

Forhøjet

blodkolesterol

Forhøjet

lavdensitetslipo-

protein

Vægtstigning

Traumer,

forgiftninger

behandlings

komplikatio

Forstrakt ledbånd

Muskelforstrækni

*Spontant rapporterede data.

**Venøs tromboemboli omfatter PE og DVT

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Venøs tromboemboli

Reumatoid artrit

I et stort, randomiseret sikkerhedsovervågningsstudie efter tilladelse til markedsføring hos patienter

med reumatoid artrit, som var 50 år og ældre og havde mindst én kardiovaskulær risikofaktor, blev

VTE observeret med en øget og dosisafhængig incidens hos patienter behandlet med tofacitinib

sammenlignet med TNF-hæmmere. Størstedelen af disse hændelser var alvorlige og nogle medførte

dødsfald. Incidensraterne (95 % CI) for PE for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, tofacitinib 5 mg to

gange dagligt og TNF-hæmmere var henholdsvis 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) og 0,09 (0,02-

0,26) patienter med hændelser pr. 100 patientår. Sammenlignet med TNF-hæmmere var

risikoforholdet for PE henholdsvis 5,96 (1,75-20,33) og 2,99 (0,81-11,06) for tofacitinib 10 mg to

gange dagligt og tofacitinib 5 mg to gange dagligt (se pkt. 5.1).

Classified as public by the European Medicines Agency

I en undergruppeanalyse af patienter med VTE-risikofaktorer i ovennævnte studie var risikoen for PE

yderligere øget. Sammenlignet med TNF-hæmmere var risikoforholdet for PE 9,14 (2,11-39,53) for

tofacitinib 10 mg to gange dagligt og 3,92 (0,83-18,48) for tofacitinib 5 mg to gange dagligt.

Ulcerativ colitis (UC)

I det igangværende forlængelsesstudie med UC er der blevet observeret tilfælde af PE og DVT hos

patienter, der får tofacitinib 10 mg to gange dagligt og med underliggende VTE-risikofaktor(er).

Infektioner generelt

Reumatoid artrit

I kontrollerede kliniske fase 3-studier med tofacitinib-monoterapi var infektionsraten over 0-

3 måneder 16,2 % (100 patienter) i gruppen med 5 mg to gange dagligt (i alt 616 patienter),

17,9 %

(115 patienter) i gruppen med 10 mg to gange dagligt (i alt 642 patienter) og 18,9 % (23 patienter) i

placebogruppen (i alt 122 patienter). I kontrollerede fase 3-studier med tofacitinib og baggrunds-

DMARD var infektionsraten over 0-3 måneder 21,3 % (207 patienter) i gruppen med 5 mg to gange

dagligt (i alt 973 patienter), 21,8 % (211 patienter) i gruppen med 10 mg to gange dagligt (i alt

969 patienter) og 18,4 % (103 patienter) i placebogruppen (i alt 559 patienter).

De hyppigst rapporterede infektioner var øvre luftvejsinfektioner og nasofaryngitis (henholdsvis 3,7 %

og 3,2 %).

Den generelle incidens af infektioner med tofacitinib i langtidssikkerhedspopulationen ved alle

niveauer af eksponering (i alt 4.867 patienter) var 46,1 patienter med hændelser pr. 100 patientår

(henholdsvis 43,8 og 47,2 patienter med hændelser for 5 mg og 10 mg to gange dagligt). Hos patienter

(i alt 1.750) på monoterapi var forekomsten henholdsvis 48,9 og 41,9 patienter med hændelser pr.

100 patientår for 5 mg og 10 mg 2 gange dagligt. Hos patienter (i alt 3.117), der fik baggrunds-

DMARD, var incidensen henholdsvis 41,0 og 50,3 patienter med hændelser pr. 100 patientår for 5 mg

og 10 mg 2 gange dagligt.

Ulcerativ colitis

I de randomiserede 8-ugers fase 2/3-induktionsstudier var andelen af patienter med infektioner 21,1 %

(198 patienter) i gruppen med tofacitinib 10 mg to gange dagligt sammenlignet med 15,2 % (43

patienter) i placebogruppen. I det randomiserede 52-ugers fase 3-vedligeholdelsesstudie var andelen af

patienter med infektioner 35,9 % (71 patienter) i gruppen med tofacitinib 5 mg to gange dagligt og

39,8 % (78 patienter) i gruppen med tofacitinib 10 mg to gange dagligt, sammenlignet med 24,2 % (48

patienter) i placebogruppen.

I hele behandlingsforløbet med tofacitinib var den mest almindeligt indberettede infektion

nasofaryngit, som 18,2 % af patienterne oplevede (211 patienter).

I hele behandlingsforløbet med tofacitinib var den generelle incidensrate for infektioner 60,3

hændelser pr. 100 patientår (der omfatter 49,4 % patienter; i alt 572 patienter).

Alvorlige infektioner

Reumatoid artrit

I de kontrollerede kliniske studier på 6 måneder og 24 måneder var forekomsten af alvorlige

infektioner i monoterapigruppen med 5 mg tofacitinib to gange dagligt 1,7 patienter med hændelser pr.

100 patientår. I monoterapigruppen med 10 mg tofacitinib to gange dagligt var forekomsten

1,6 patienter med hændelser pr. 100 patientår, 0 patienter med hændelser pr. 100 patientår for

placebogruppen, og 1,9 patienter med hændelser pr. 100 patientår for MTX-gruppen.

I studier af 6, 12 eller 24 måneders varighed var forekomsten af alvorlige infektioner hos grupperne

med 5 mg tofacitinib to gange dagligt plus DMARD og 10 mg tofacitinib to gange dagligt plus

DMARD henholdsvis 3,6 og 3,4 patienter med hændelser pr. 100 patientår sammenlignet med

1,7 patienter med hændelser pr. 100 patientår i gruppen, der fik placebo plus DMARD.

Classified as public by the European Medicines Agency

I langtidssikkerhedspopulationen ved alle eksponeringsniveauer var den generelle forekomst af

alvorlige infektioner 2,4 og 3,0 patienter med hændelser pr. 100 patientår hos grupperne, der fik

henholdsvis 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange dagligt. De hyppigste alvorlige infektioner

inkluderede pneumoni, herpes zoster, urinvejsinfektion, cellulitis, gastroenteritis og diverticulitis. Der

er blevet rapporteret om tilfælde med opportunistiske infektioner (se pkt. 4.4).

Ulcerativ colitis

Incidensraterne og typerne af alvorlige infektioner ved de kliniske UC-studier lignede generelt dem,

der blev indberettet i kliniske RA-studier i behandlingsgrupperne med tofacitinib som monoterapi.

Alvorlige infektioner hos ældre mennesker

Ud af de 4.271 patienter, der var inkluderet i RA-studierne I-VI (se pkt. 5.1), var i alt 608 RA-patienter

65 år og ældre, inklusive 85 patienter, der var 75 år og derover.

Hyppigheden af alvorlige infektioner

blandt patienter på 65 år og ældre, der blev behandlet med tofacitinib, var højere end hos patienter

under 65 år (henholdsvis 4,8 pr. 100 patientår

versus

2,4 pr. 100 patientår).

Da infektionsincidensen generelt er højere hos ældre mennesker, skal der udvises forsigtighed ved

behandling af ældre (se pkt. 4.4).

Viral reaktivering

Patienter behandlet med tofacitinib, som er japanske eller koreanske, eller patienter, som har haft RA

længe, og som tidligere har fået to eller flere biologiske DMARSs eller patienter med ALC under 1,0

celler/l, eller patienter, der blev behandlet med 10 mg to gange dagligt, kan have øget risiko for

herpes zoster (se pkt. 4.4).

Laboratorietests

Lymfocytter

I de kontrollerede kliniske RA-studier sås i de puljede grupper af patienter, der fik 5 eller 10 mg

to gange dagligt, et bekræftet fald i ALC til under 0,50 x10

celler/l hos 0,3 % af patienterne og et

bekræftet fald i ALC til mellem 0,50 og 0,75 x10

celler/l hos 1,9 % af patienterne.

I RA-langtidssikkerhedspopulationen sås i de puljede grupper af patienter, der fik 5 eller 10 mg

to gange dagligt, et bekræftet fald i ALC til under 0,50 x10

celler/l hos 1,3 % af patienterne og et

bekræftet fald i ALC til mellem 0,50 og 0,75 x10

celler/l hos 8,4 % af patienterne.

Bekræftet ALC til under 0,75 x10

celler/l var forbundet med en øget incidens af alvorlige infektioner

(se pkt. 4.4).

I de kliniske studier med UC lignede de observerede ændringer i ALC under tofacitinib-behandlingen

de ændringer, der blev observeret i kliniske studier med RA.

Neutrofiler

I de kontrollerede kliniske RA-studier sås i de puljede grupper af patienter, der fik 5 eller 10 mg

to gange dagligt, et bekræftet fald i ANC til under 1,0 x10

celler/l hos 0,08 % af patienterne. Der var

ingen bekræftede fald i ANC til under 0,50 x10

celler/l i nogen af behandlingsgrupperne. Der var

ingen klar relation mellem neutropeni og forekomst af alvorlige infektioner.

I RA langtidssikkerhedspopulationen forblev mønstret og forekomsten af bekræftede fald i

ANC konsistent med, hvad der blev set i de kontrollerede kliniske studier (se pkt. 4.4).

I de kliniske studier med UC lignede de observerede ændringer i ANC under tofacitinib-behandlingen

de ændringer, der blev observeret i kliniske studier med RA.

Classified as public by the European Medicines Agency

Leverenzymtests

Bekræftede stigninger i leverenzymer til mere end 3 gange øvre normalgrænse (3 x ULN) var ikke en

almindelig observation hos RA-patienter. Hos patienter med stigning i leverenzymer resulterede

modifikation af behandlingsregimet, såsom nedsat dosis af samtidig DMARD, afbrydelse af

tofacitinib-behandlingen eller nedsættelse af tofacitinib-dosis, i fald eller normalisering af

leverenzymer.

I den kontrollerede del af et RA fase 3-monoterapistudie (0-3 måneder) (studie I, se pkt. 5.1) blev der

observeret stigning i ALAT > 3 x ULN hos 1,65 %, 0,41 % og 0 % af de patienter, der fik henholdsvis

placebo, 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange dagligt. I dette studie blev der observeret stigning i ASAT

> 3 x ULN hos 1,65 %, 0,41 % og 0 % af de patienter, der fik henholdsvis placebo, 5 mg og 10 mg

tofacitinib to gange dagligt.

I et RA fase 3-monoterapistudie (0-24 måneder) (studie VI, se pkt. 5.1) blev der observeret stigning i

ALAT > 3 x ULN hos 7,1 %, 3,0 % og 3,0 % af de patienter, der fik henholdsvis MTX, 5 mg og

10 mg tofacitinib to gange dagligt. I dette studie blev der observeret stigning i ASAT > 3 x ULN hos

3,3 %, 1,6 % og 1,5 % af de patienter, der fik henholdsvis MTX, 5 mg og 10 mg tofacitinib 2 gange

dagligt.

I den kontrollerede del af et RA fase 3-studie, hvor patienterne fik baggrunds-DMARD (0-3 måneder)

(studie II-V, se pkt. 5.1), blev der observeret stigninger i ALAT > 3 x ULN hos 0,9 %, 1,24 % og

1,14 % af de patienter, der fik henholdsvis placebo, 5 mg og 10 mg tofacitinib 2 gange dagligt. I disse

studier blev der observeret stigning i ASAT > 3 x ULN hos 0,72 %, 0,5 % og 0,31 % af de patienter,

der fik henholdsvis placebo, 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange dagligt.

I de langvarige RA-forlængelsesstudier blev stigning i ALAT eller ASAT > 3 x ULN observeret hos

1,1 % og 1,4 % af de patienter, der fik henholdsvis tofacitinib 5 mg og 10 mg 2 gange dagligt som

monoterapi. ASAT-stigninger større end 3 gange ULN blev observeret hos <1,0 % både ved 5 mg og

10 mg XELJANZ to gange dagligt.

I de langvarige RA-forlængelsesstudier med baggrunds-DMARD blev ALAT-stigning > 3 x ULN

observeret hos hhv. 1,8 % og 1,6 % af de patienter, der fik henholdsvis tofacitinib 5 mg og 10 mg

to gange dagligt. ASAT-stigning > 3 x ULN blev observeret hos <1,0 % både ved 5 mg og 10 mg

tofacitinib to gange dagligt.

I de kliniske studier med UC lignede de observerede ændringer i leverenzymtests under tofacitinib-

behandlingen de ændringer, der blev observeret i kliniske studier med RA.

Lipider

I de kontrollerede, dobbeltblinde kliniske RA-studier blev stigning i lipidparametre (total-kolesterol,

LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider) først vurderet 1 måned efter initiering af tofacitinib.

Der blev observeret stigninger på dette tidspunkt, og de forblev herefter stabile.

Ændringer i lipidparametre i forhold til

baseline

frem til slutningen (6-24 måneder) af de kontrollerede

kliniske RA-studier opsummeres nedenfor:

Gennemsnitligt steg LDL-kolesterol med 15 % i armen, der fik 5 mg tofacitinib to gange dagligt,

og med 20 % i armen, der fik 10 mg tofacitinib to gange dagligt, ved måned 12 og med 16 % i

armen, der fik 5 mg tofacitinib to gange dagligt, og med 19 % i armen, der fik 10 mg tofacitinib to

gange dagligt, ved måned 24.

Gennemsnitligt steg HDL-kolesterol med 17 % i armen, der fik 5 mg tofacitinib 2 gange dagligt,

og med 18 % i armen, der fik 10 mg tofacitinib to gange dagligt, ved måned 12 og med 19 % i

armen, der fik 5 mg tofacitinib to gange dagligt, og med 20 % i armen, der fik 10 mg to gange

dagligt, ved måned 24.

Lipidniveauerne vendte tilbage til

baseline

-værdier efter seponering af tofacitinib.

Classified as public by the European Medicines Agency

Gennemsnitsratioer for LDL-kolesterol:HDL-kolesterol og apolipoprotein B (ApoB):ApoA1 var stort

set uændrede hos patienter, der blev behandlet med tofacitinib.

I et kontrolleret klinisk RA-studie returnerede det forhøjede LDL-kolesterol og ApoB til niveauet før

behandling som respons på statinbehandling.

I RA langtidssikkerhedspopulationen forblev stigninger i lipidparametre konsistente med, hvad der

blev set i de kontrollerede kliniske studier.

I de kliniske studier med UC lignede de observerede ændringer i lipider under tofacitinib-

behandlingen de ændringer, der blev observeret i kliniske studier med RA.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I tilfælde af overdosering anbefales det, at patienten overvåges for symptomer på bivirkninger. Der er

ikke nogen specifik antidot mod en overdosis af tofacitinib. Behandlingen skal være symptomatisk og

støttende.

Farmakokinetiske data hos raske frivillige til og med en enkelt dosis på 100 mg antyder, at mere end

95 % af den administrerede dosis kan forventes at blive elimineret inden for 24 timer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppresiva, selektive immunsuppressiva, ACT-kode:

L04AA29

Virkningsmekanisme

Tofacitinib er en potent, selektiv JAK-hæmmer. I enzymatiske assays hæmmer tofacitinib JAK1,

JAK2, JAK3 og i mindre grad TyK2. Derimod har tofacitinib en højere grad af selektivitet over for

andre kinaser i det humane genom. I humane celler hæmmer tofacitinib fortrinsvist signalering

gennem heterodimere cytokinreceptorer, som er forbundet med JAK3 og/eller JAK1, med funktionel

selektivitet for cytokinreceptorer, som signalerer via JAK2-par. Hæmning af JAK1 og JAK3 med

tofacitinib dæmper signalering af interleukiner (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) og type I- og type II-

interferoner, hvilket vil medføre modulering af immun- og inflammationsresponset.

Farmakodynamisk virkning

Hos RA-patienter var behandling med tofacitinib i op til 6 måneder forbundet med dosisafhængig

reduktion af cirkulerende CD16/56+ naturlige dræberceller (NK) med anslået maksimal reduktion ca.

8-10 uger efter behandlingsstart. Disse ændringer forsvandt generelt inden for 2-6 uger efter

seponering. Behandling med tofacitinib var forbundet med en dosisafhængig stigning i antallet af B-

celler. Ændringer i antal cirkulerende T-lymfocytter og undergrupper af T-lymfocytter (CD3+, CD4+

og CD8+) var små og inkonsistente.

Efter langtidsbehandling (den mediane behandlingsvarighed med tofacitinib var cirka 5 år) viste

CD4+- og CD8+-tallene mediane reduktioner på henholdsvis 28 % og 27 % i forhold til

baseline

modsætning til det observerede fald efter korttidsbehandling viste CD16/56+-NK-celletallet en median

stigning på 73 % fra

baseline

. CD19+-B-celletallet viste ikke nogen yderligere stigning efter

Classified as public by the European Medicines Agency

langtidsbehandling med tofacitinib. Alle disse ændringer i undergrupper af lymfocytter vendte tilbage

baseline

-værdier efter midlertidig behandlingsafbrydelse. Der var ingen evidens for en

sammenhæng mellem alvorlige eller opportunistiske infektioner eller herpes zoster og lymfocyt-

undergruppe-tal (se pkt. 4.2 for monitorering af absolut lymfocyttal).

Ændringerne i niveauerne af totalserum IgG, IgM og IgA i løbet af 6 måneders behandling med

tofacitinib hos RA-patienter var små og ikke dosisafhængige og svarende til dem, der blev set med

placebo, hvilket indikerer fravær af systemisk humoral suppression.

Efter behandlingsstart med tofacitinib hos RA-patienter blev der observeret et hurtigt fald i serum-

C-reaktivt protein (CRP), som blev opretholdt under behandlingen. De ændringer i CRP, der blev

observeret ved behandling med tofacitinib, reverserede ikke helt inden for 2 uger efter seponering,

hvilket antyder, at den farmakodynamiske aktivitet varer længere end svarende til halveringstiden.

Vaccinestudier

I kontrollerede kliniske studier med RA-patienter, der startede med tofacitinib 10 mg to gange dagligt

eller placebo, var antallet af respondenter på influenzavaccine ens i de 2 grupper: tofacitinib (57 %) og

placebo (62 %). For pneumokokpolysaccharidvaccine var antallet af respondenter følgende: 32 % for

tofacitinib plus MTX, 62 % for tofacitinib-monoterapi, 62 % for MTX-monoterapi og 77 % for

placebo. Den kliniske relevans af dette kendes ikke, men der blev opnået lignende resultater i et

særskilt vaccinestudie med influenza- og pneumokokpolysaccharidvacciner hos patienter, der fik

langtidsbehandling med 10 mg tofacitinib to gange dagligt.

Der er gennemført et kontrolleret studie hos RA-patienter, som fik baggrunds-MTX, og som blev

immuniseret med en levende svækket virusvaccine (Zostavax

) 2 til 3 uger før, de begyndte 12 ugers

behandling med 5 mg tofacitinib to gange dagligt eller placebo. Der blev observeret evidens for

humoralt og cellemedieret respons på VZV både i tofacitinib-gruppen og i placebogruppen efter

6 uger. Disse responser var lig det, der blev observeret hos raske frivillige på 50 år og derover. En

patient uden varicella-infektion i anamnesen og ingen antistoffer mod varicella ved

baseline

oplevede

disseminering af den varicella-stamme, der var i vaccinen, 16 dage efter vaccinationen. tofacitinib-

behandlingen blev seponeret, og patienten kom sig igen efter behandling med standarddoser af

antiviral medicin. Denne patient havde derefter et robust om end forsinket humoralt og cellulært

respons på vaccinen (se pkt. 4.4).

Klinisk virkning og sikkerhed

Reumatoid artrit

Tofacitinibs virkning og sikkerhed blev vurderet i 6 randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede

multicenterstudier hos patienter over 18 år, som havde fået konstateret aktiv RA i henhold til

kriterierne fra

American College of Rheumatology

(ACR).

Tabel 7 indeholder oplysninger om

relevante karakteristika for studiedesign og populationer.

Classified as public by the European Medicines Agency

Tabel 7: Kliniske fase 3-studier med tofacitinib i doser på 5 mg og 10 mg to gange dagligt hos

RA-patienter

Studier

Studie I

(ORAL

Solo)

Studie II

(ORAL

Sync)

Studie III

(ORAL

Standard)

Studie

IV

(ORAL

Scan)

Studie V

(ORAL

Step)

Studie VI

(ORAL

Start)

Studie VII

(ORAL

Strategy)

Population

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

MTX-

naive

MTX-IR

Kontrol

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

MTX,

Baggrundsmedicin Ingen

csDMARD

Ingen

3 parallelle arme:

Tofacitinib

monoterapi

Tofacitinib+

ADA+MTX

Hovedelementer

Monoterapi

Forskellige

csDMARD

Aktiv

kontrol

(ADA)

Røntgen

TNFi-IR

Monoterap

i, aktiv

kom-

parator

(MTX),

røntgen

Tofacitinib med

og uden MTX

sammenlignet

med ADA med

Antal patienter

behandlet

1.146

Samlet

studievarighed

6 måneder

1 år

1 år

2 år

6 måneder

2 år

1 år

Co-primære

effektmål

Måned 3:

ACR20

HAQ-DI

DAS28-

4(ESR)< 2,6

Måned 6:

ACR20

DAS28-

4(ESR)< 2,6

Måned 3:

HAQ-DI

Måned 6:

ACR20

DAS28-

4(ESR)< 2

Måned 3:

HAQ-DI

Måned 6:

ACR20

mTSS

DAS28-

4(ESR)<

Måned 3:

HAQ-DI

Måned 3:

ACR20

HAQ-DI

DAS28-

4(ESR)< 2

Måned 6:

mTSS

ACR70

Måned 6:

ACR50

Tidspunkt for skift

placebo til 5 mg

eller 10 mg

tofacitinib to

gange dagligt

Måned 3

Måned 6 (forsøgspersoner på

placebo med < 20 % forbedring af

antal hævede og ømme led skiftede

til tofacitinib ved måned 3)

Måned 3

Ikke

relevant

Ikke relevant

≤3 ugentlige doser (MTX-naive).

Malariamidler var tilladt.

De co-primære effektmål var følgende: gennemsnitlig ændring fra

baseline

i mTSS, procent

forsøgspersoner, der opnåede ACR20- eller ACR70-respons, gennemsnitlig ændring fra baseline i

HAQ-DI, procent forsøgspersoner, der opnåede DAS28-4(ESR) < 2,6 (remission).

mTSS = modificeret total Sharp-score, ACR20 (70) =

American College of Rheumatology

≥ 20 %

(≥ 70 %) forbedring, DAS28 =

Disease Activity Score

28 led, ESR = erytrocyt-

sedimentationshastighed, HAQ-DI =

Health Assessment Questionnaire Disability Index

, DMARD =

sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel, IR = utilstrækkeligt respons, csDMARD =

konventionel syntetisk DMARD, TNFi = tumornekrosefaktorhæmmer, ADA = adalimumab, MTX =

methotrexat.

Klinisk respons

ACR-respons

Procentdelen af tofacitinib-behandlede patienter, der opnåede ACR20-, ACR50- og ACR70-respons i

studierne ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start og

ORAL Strategy vises i tabel 8. I alle studier havde patienter, der blev behandlet med 5 mg eller 10 mg

tofacitinib to gange dagligt, statistisk signifikante ACR20-, ACR50- og ACR70-responsrater ved

måned 3 og måned 6

versus

placebogruppen (eller

versus

MTX i ORAL Start).

Classified as public by the European Medicines Agency

I løbet af studiet ORAL Strategy var respons på tofacitinib 5 mg to gange dagligt + MTX numerisk

ens sammenlignet med adalimumab 40 mg + MTX og begge var numerisk højere end tofacitinib 5 mg

to gange dagligt.

Behandlingseffekten var sammenlignelig hos patienterne uafhængigt af status af reumafaktor, alder,

køn, race eller sygdomsstatus. Behandlingseffekt indtrådte hurtig (så tidligt som uge 2 i studierne

ORAL Solo, ORAL Sync og ORAL Step), og effekten blev stadig bedre i takt med

behandlingsvarigheden. Som for det generelle ACR-respons hos patienter, der blev behandlet med

5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt, blev alle komponenter i ACR-responset konsekvent

forbedret i forhold til

baseline

i alle studier, inklusive antal ømme og hævede led, patientens og lægens

overordnede vurdering, indeks for funktionsnedsættelse, smertevurdering og CRP sammenlignet med

patienter, der fik placebo plus MTX eller andre DMARDs.

Tabel 8: Andel (%) af patienter med et ACR-respons

ORAL Solo:

Patienter med utilstrækkeligt respons på DMARD

Effektmål

Tid

Placebo

N=

122

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

monoterapi

N=

241

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt

monoterapi

N=

243

ACR20

Måned 3

60***

65***

Måned 6

ACR50

Måned 3

31***

37***

Måned 6

ACR70

Måned 3

20***

Måned 6

ORAL Sync:

Patienter med utilstrækkeligt respons på DMARD

Effektmål

Tid

Placebo + DMARD

N=

158

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt +

DMARD

N=

312

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt +

DMARD

N=

315

ACR20

Måned 3

56***

63***

Måned 6

53***

57***

Måned 12

Ikke relevant

ACR50

Måned 3

27***

33***

Måned 6

34***

36***

Måned 12

Ikke relevant

ACR70

Måned 3

14***

Måned 6

13***

16***

Måned 12

Ikke relevant

ORAL Standard: Patienter med utilstrækkeligt respons på MTX

Effektmål

Tid

Placebo

Tofacitinib to

gange

dagligt + MTX

Adalimumab 40 mg

hver anden uge

+ MTX

ACR20

N=

105

5 mg

N=

198

10 mg

N=

197

N=

199

Måned 3

59***

57***

56***

Måned 6

51***

51***

46**

Måned 12

Ikke relevant

ACR50

Måned 3

33***

27***

24***

Måned 6

36***

34***

27**

Måned 12

Ikke relevant

ACR70

Måned 3

12**

15***

Måned 6

19***

21***

Måned 12

Ikke relevant

Classified as public by the European Medicines Agency

ORAL Scan: Patienter med utilstrækkeligt respons på MTX

Effektmål

Tid

Placebo + MTX

N=

156

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

+ MTX

N=

316

Tofacitinib 10 mg

to gange dagligt

+ MTX

N=

309

ACR20

Måned 3

55***

66***

Måned 6

50***

62***

Måned 12

Ikke relevant

Måned 24

Ikke relevant

ACR50

Måned 3

28***

36***

Måned 6

32***

44***

Måned 12

Ikke relevant

Måned 24

Ikke relevant

ACR70

Måned 3

10**

17***

Måned 6

14***

22***

Måned 12

Ikke relevant

Måned 24

Ikke relevant

ORAL Step: Patienter med utilstrækkeligt respons på TNF

Effektmål

Tid

Placebo + MTX

N=

132

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

+ MTX

N=

133

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt

+ MTX

N=

134

ACR20

Måned 3

48***

Måned 6

Ikke relevant

ACR50

Måned 3

26***

28***

Måned 6

Ikke relevant

ACR70

Måned 3

14***

Måned 6

Ikke relevant

ORAL Start: MTX-naive

Effektmål

Tid

MTX

N=

184

Tofacitinib som

monoterapi 5 mg

to

gange dagligt

N=

370

Tofacitinib som

monoterapi 10 mg

to

gange dagligt

N=

394

ACR20

Måned 3

69***

77***

Måned 6

71***

75***

Måned 12

67**

71***

Måned 24

63***

64***

ACR50

Måned 3

40***

49***

Måned 6

46***

56***

Måned 12

49**

55***

Måned 24

48***

49***

ACR70

Måned 3

20***

26***

Måned 6

25***

37***

Måned 12

28**

38***

Måned 24

34***

37***

Classified as public by the European Medicines Agency

ORAL Strategy:

Patienter med utilstrækkeligt respons på MTX

Effektmål

Tid

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

N=384

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

+ MTX

N=376

Adalimumab

+ MTX

N=386

ACR20

Måned 3

62,50

70,48ǂ

69,17

Måned 6

62,84

73,14ǂ

70,98

Måned 12

61,72

70,21ǂ

67,62

ACR50

Måned 3

31,51

40,96ǂ

37,31

Måned 6

38,28

46,01ǂ

43,78

Måned 12

39,31

47,61ǂ

45,85

ACR70

Måned 3

13,54

19,41ǂ

14,51

Måned 6

18,23

25,00ǂ

20,73

Måned 12

21,09

28,99ǂ

25,91

* p< 0,05, ** p< 0,001, *** p< 0,0001

versus

placebo (

versus

MTX i ORAL Start studiet)

ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg for ORAL Strategy (normale p-værdier uden

justeringer for multiple sammenligninger)

N=antal forsøgspersoner analyseret, ACR20/50/70=

American College of Rheumatology

≥ 20, 50, 70 %

forbedring; MTX=methotrexat.

DAS28-4(ESR)-respons

Patienter i fase 3-studierne havde en gennemsnitlig

Disease Activity Score

(DAS28-4[ESR]) på 6,1-6,7

baseline

. Signifikante reduktioner i DAS28-4(ESR) i forhold til

baseline

(gennemsnitlig

forbedring) på 1,8-2,0 og 1,9-2,2 blev observeret ved måned 3 hos patienter, der fik henholdsvis 5 mg

og 10 mg tofacitinib to gange dagligt, sammenlignet med placebogruppen (0,7-1,1). Andelen af

patienter, der opnåede DAS28 klinisk remission (DAS28-4(ESR) < 2,6) i Oral Step-, Oral Sync- og

Oral Standard-studierne, vises i tabel 9.

Tabel 9: Antal (%) forsøgspersoner, der opnåede DAS28-4(ESR) <2,6 remission ved 3 og 6

måneder

Tid

N

%

ORAL Step: Patienter med utilstrækkeligt respons på TNF Inhibitor

Tofacitinib 5 mg to gange dagligt +

Måned 3

Tofacitinib 10 mg to gange dagligt +

Måned 3

Placebo + MTX

Måned 3

ORAL Sync: Patienter med utilstrækkeligt respons på DMARD

Tofacitinib 5 mg to gange dagligt

Måned 6

Tofacitinib 10 mg 2 gange dagligt

Måned 6

11***

Placebo

Måned 6

ORAL Standard: Patienter med utilstrækkeligt respons på MTX

Tofacitinib 5 mg to gange dagligt +

Måned 6

Tofacitinib 10 mg to gange dagligt +

Måned 6

11***

Adalimumab 40 mg s.c. hver anden uge

+ MTX

Måned 6

Placebo + MTX

Måned 6

*p <0,05, ***p<0,0001

versus

placebo, s.c.=subkutant, N=antal forsøgspersoner analyseret

Radiografisk respons

I ORAL Scan og ORAL Start blev hæmning af progression af strukturel ledskade vurderet

radiografisk og udtrykt som gennemsnitlig ændring fra

baseline

i mTSS og dets komponenter,

erosionsscore og score for afsmalnet ledspalte (JSN), ved måned 6 og 12.

Classified as public by the European Medicines Agency

I ORAL Scan blev der givet 10 mg tofacitinib to gange dagligt plus baggrunds-MTX, hvilket

resulterede i betydelig større hæmning af progression af strukturel skade sammenlignet med placebo

plus MTX ved måned 6 og 12. For tofacitinib 5 mg to gange dagligt plus MTX var der en lignende

effekt på gennemsnitlig progression af strukturel skade (ikke statistisk signifikant). Analyse af erosion

og JSN-score var i overensstemmelse med de overordnede resultater.

I placebo plus MTX-gruppen havde 78 % af patienterne ikke radiografisk progression (mTSS-

ændringer mindre eller lig 0,5) ved måned 6 sammenlignet med henholdsvis 89 % og 87 % af de

patienter, der fik 5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt (plus MTX). Begge værdier er

signifikante

versus

placebo plus MTX.

I ORAL Start resulterede tofacitinib-monoterapi i en signifikant større hæmning af progression af

strukturel skade sammenlignet med MTX ved måned 6 og 12 som vist i tabel 10. Hæmningen var

opretholdt ved måned 24.

Analyser af erosion og JSN-scorer stemte overens med de overordnede

resultater.

I MTX-gruppen havde 70 % af patienterne ikke radiografisk progression ved måned 6 sammenlignet

med 83 % og 90 % af de patienter, der fik hhv. 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange dagligt. Begge

værdier er signifikante

versus

MTX.

Tabel 10: Radiografiske ændringer ved 6

og 12

måneder

ORAL Scan: Patienter med utilstrækkelig respons på MTX

Placebo +

MTX

N=

139

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib

5 mg to

gange

dagligt + MTX

N=

277

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

+ MTX

Gennemsnitlig

forskel fra

placebo

b

(CI)

Tofacitinib

10 mg

to

gange

dagligt +

MTX

N=

290

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt +

MTX

Gennemsnitlig

forskel fra

placebo

b

(CI)

mTSS

c

Baseline

Måned 6

Måned 12

33 (42)

0,5 (2,0)

1,0 (3,9)

31 (48)

0,1 (1,7)

0,3 (3,0)

-0,3 (-0,7; 0,0)

-0,6 (-1,3; 0,0)

37 (54)

0,1 (2,0)

0,1 (2,9)

-0,4 (-0,8; 0,0)

-0,9 (-1,5; -0,2)

ORAL Start: MTX-naïve

MTX

N=

168

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib

5 mg to

gange

dagligt

N=

344

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

Gennemsnitlig

forskel fra

MTX

d

(CI)

Tofacitinib

10 mg

to

gange

dagligt

N=

368

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt

Gennemsnitlig

forskel fra MTX

d

(CI)

mTSS

c

Baseline

Måned 6

Måned 12

16 (29)

0,9 (2,7)

1,3 (3,7)

20 (41)

0,2 (2,3)

0,4 (3,0)

-0,7 (-1,0; -0,3)

-0,9 (-1,4; -0,4)

19 (39)

0,0 (1,2)

0,0 (1,5)

-0,8 (-1,2; -0,4)

-1,3 (-1,8; -0,8)

SD = Standardafvigelse

Forskel mellem middelværdierne, fundet ved mindste kvadraters metode, for tofacitinib minus placebo (95% CI

= 95% konfidensinterval)

c

Måned 6- og Måned 12-data er den gennemsnitlige ændring fra

baseline

Forskel mellem middelværdierne, fundet ved mindste kvadraters metode, for tofacitinib minus MTX (95% CI =

95% konfidensinterval)

Respons for fysisk funktion og helbredsrelaterede resultater

Classified as public by the European Medicines Agency

Tofacitinib, alene eller kombineret med MTX, har vist forbedringer i fysisk funktion, målt ved HAQ-

DI. Patienter, der fik 5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt, udviste en signifikant forbedring

baseline

i fysisk funktion sammenlignet med placebogruppen ved måned 3 (studierne ORAL Solo,

ORAL Sync, ORAL Standard og ORAL Step) og måned 6 (studierne ORAL Sync og ORAL

Standard). Patienter, der fik 5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt, udviste en signifikant større

forbedring i fysisk funktion sammenlignet med placebogruppen så tidligt som uge 2 i ORAL Solo og

ORAL Sync. Ændringer i HAQ-DI i forhold til

baseline

i studierne ORAL Standard, Oral Step og

ORAL Sync vises i Tabel 11.

Tabel 11: Gennemsnitlig ændring (LS) fra baseline i HAQ-DI ved 3 måneder

Placebo + MTX

Tofacitinib

5 mg to

gange dagligt

+ MTX

Tofacitinib

10 mg to

gange dagligt

+ MTX

Adalimumab

40 mg hver anden

uge + MTX

ORAL Standard: MTX

N=

96

N=

185

N=

183

N=

188

-0,24

-0,54***

-0,61***

-0,50***

ORAL Step: Patienter med utilstrækkeligt respons på TNF

N=

118

N=

117

N=

125

Ikke relevant

-0,18

-0,43***

-0,46***

Ikke relevant

Placebo +

DMARD(s)

Tofacitinib 5 mg to gange

dagligt + DMARD(s)

Tofacitinib 10 mg to

gange dagligt

+ DMARD(s)

ORAL Sync: Patienter med utilstrækkeligt respons på DMARD

N=

147

N=

292

N=

292

Ikke relevant

-0,21

-0,46***

-0,56***

Ikke relevant

p<0,0001, tofacitinib

versus

placebo + MTX, LS = beregnet ved mindste kvadraters metode, N = antal

patienter,

HAQ-DI =

Health Assessment Questionnaire Disability Index

Helbredsrelateret livskvalitet blev vurderet ved hjælp af

Short Form Health Survey

(SF-36). Patienter,

som fik 5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt, oplevede signifikant større forbedringer fra

baseline

sammenlignet med placebogruppen inden for alle 8 områder samt i scorerne for fysisk

helbred og psykisk helbred ved måned 3 i ORAL Solo, ORAL Scan og ORAL Step. I ORAL Scan

blev de gennemsnitlige forbedringer i SF-36 opretholdt til måned 12 hos patienter, der fik tofacitinib.

Forbedring i træthed blev evalueret ved hjælp af

Functional Assessment of Chronic Illness

Therapy-Fatigue

(FACIT-F)-skemaet ved måned 3 i alle studierne. Patienter, der fik 5 mg eller 10 mg

tofacitinib to gange dagligt, opnåede signifikant større forbedringer fra

baseline

i træthed

sammenlignet med placebo i alle 5 studier. I ORAL Standard og ORAL Scan blev de gennemsnitlige

forbedringer i FACIT-F opretholdt til måned 12 hos patienter, der fik tofacitinib.

Forbedring i søvn blev vurderet ved måned 3 i alle studierne ved hjælp af skemaerne

Sleep Problems

Index

I og II fra studiet

Medical Outcomes Study Sleep

MOS-Sleep

). Patienter, der fik 5 mg eller

10 mg tofacitinib to gange dagligt, opnåede betydeligt større forbedringer fra

baseline

i begge skemaer

sammenlignet med placebogruppen i ORAL Sync, ORAL Standard og ORAL Scan. I ORAL Standard

og ORAL Scan blev de gennemsnitlige forbedringer i begge skemaer opretholdt til måned 12 hos

patienter, der blev behandlet med tofacitinib.

Varighed af klinisk respons

Varigheden af effekt blev vurderet ved hjælp af ACR20-, ACR50- og ACR70-responsraterne i studier

med en varighed på op til to år. Ændringer i gennemsnitlig HAQ-DI og DAS28-4(ESR) blev

opretholdt frem til afslutning af studierne i begge tofacitinib-grupper.

Data i det ene igangværende og det ene gennemførte åbne langtid-opfølgningsstudie giver også

evidens for vedvarende effekt ved tofacitinib-behandling i op til 7 år.

Classified as public by the European Medicines Agency

Kontrollerede langtidssikkerhedsdata

Studie ORAL Surveillance (A3921133) er et stort (N=4362), igangværende, randomiseret, aktivt

kontrolleret sikkerhedsovervågningsstudie efter tilladelse til markedsføring hos patienter med

reumatoid artrit, som var mindst 50 år og ældre og havde mindst én kardiovaskulær risikofaktor

(kardiovaskulære risikofaktorer defineres som: Nuværende ryger, diagnose med hypertension, diabetes

mellitus, slægtsanamnese med præmatur koronar hjertesygdom, anamnese med koronararteriesygdom,

herunder anamnese med revaskularisering, koronar bypass operation, myokardieinfarkt, hjertestop,

ustabil angina, akut koronarsyndrom og tilstedeværelsen af ekstraartikulær sygdom associeret med

RA, f.eks. knuder, Sjögrens syndrom, anæmi ved kronisk sygdom, lungemanifestationer).

Patienter blev randomiseret til ikke-blindet tofacitinib 10 mg to gange dagligt, tofacitinib 5 mg to

gange dagligt eller en TNF-hæmmer (TNF-hæmmeren var enten etanercept 50 mg én gang om ugen

eller adalimumab 40 mg hver fjortende dag) i et forhold på 1:1:1. De co-primære effektmål er

adjudikeret malignitet (ikke NMSC) og adjudikerede større uønskede kardiovaskulære hændelser; den

samlede incidens og statistiske vurdering af effektmålene er blindet. Dette studie er et hændelsesdrevet

studie, der også kræver mindst 1500 patienter, der følges i 3 år. Studiebehandlingen med tofacitinib

10 mg to gange dagligt er blevet stoppet og skiftet til 5 mg to gange dagligt på grund af et

dosisafhængigt tegn på venøse tromboemboliske hændelser (VTE).

Venøs tromboemboli (VTE)

I en interimanalyse af studie A3921133 blev en øget, dosisafhængig incidens af VTE observeret hos

patienter behandlet med tofacitinib sammenlignet med TNF-hæmmere (se pkt. 4.8). Størstedelen af

disse hændelser var alvorlige og nogle tilfælde af PE medførte dødsfald. Incidensraterne (95 % CI) for

PE for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, tofacitinib 5 mg to gange dagligt og TNF-hæmmere var

henholdsvis 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) og 0,09 (0,02-0,26) patienter med hændelser pr.

100 patientår. Sammenlignet med TNF-hæmmere var risikoforholdet for PE for tofacitinib 10 mg to

gange dagligt 5,96 (1,75-20,33), og for tofacitinib 5 mg to gange dagligt var risikoforholdet 2,99

(0,81-11,06). Incidensraterne (95 % CI) for DVT for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, 5 mg to gange

dagligt og TNF-hæmmere var henholdsvis 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) og 0,18 (0,07-0,39)

patienter med hændelser pr. 100 patientår. Sammenlignet med TNF-hæmmere var risikoforholdet for

DVT med tofacitinib 10 mg to gange dagligt 2,13 (0,80-5,69), og for 5 mg to gange dagligt var

risikoforholdet 1,66 (0,60-4,57).

Dødelighed

I en interimanalyse af studie A3921133 blev en øget dødelighed inden for 28 dage efter sidste

behandling observeret hos patienter behandlet med tofacitinib sammenlignet med TNF-hæmmere.

Incidensraterne (95 % CI) var 0,89 (0,59-1,29) for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, 0,57 (0,34-0,89)

for tofacitinib 5 mg to gange dagligt og 0,27 (0,12-0,51) for TNF-hæmmere; med et risikoforhold

(95 % CI) på 3,28 (1,55-6,95) for tofacitinib 10 mg to gange dagligt og på 2,11 (0,96-4,67) for

tofacitinib 5 mg to gange dagligt versus TNF-hæmmere. Dødelighed var hovedsageligt på grund af

kardiovaskulære hændelser, infektioner og maligniteter.

For kardiovaskulær dødelighed inden for 28 dage efter sidste behandling var incidensraterne (95 % CI)

pr. 100 patientår 0,45 (0,24-0,75) for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, 0,24 (0,10-0,47) for

tofacitinib 5 mg to gange dagligt og 0,21 (0,08-0,43) for TNF-hæmmere; med et incidensrateforhold

(IRR) (95 % CI) på 2,12 (0,80-6,20) for tofacitinib 10 mg to gange dagligt og på 1,14 (0,36-3,70) for

tofacitinib 5 mg to gange dagligt versus TNF-hæmmere.

For dødelige infektioner inden for 28 dage efter sidste behandling var incidensraterne pr. 100 patientår

(95 % CI) 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) og 0,06 (0,01-0,22) for henholdsvis tofacitinib 10 mg to

gange dagligt, 5 mg to gange dagligt og TNF-hæmmere; med en IRR (95 % CI) på 3,70 (0,71-36,5)

for 10 mg to gange dagligt og på 3,00 (0,54-30,4) for tofacitinib 5 mg to gange dagligt versus TNF-

hæmmere.

Alvorlige infektioner

Classified as public by the European Medicines Agency

For ikke dødelige, alvorlige infektioner var incidensraterne (95 % CI) pr. 100 patientår 3,51 (2,93-

4,16), 3,35 (2,78-4,01) og 2,79 (2,28-3,39) for henholdsvis tofacitinib 10 mg og 5 mg to gange dagligt

og TNF-hæmmere. Risikoen for alvorlige (dødelige og ikke dødelige) infektioner var yderligere øget

hos patienter over 65 år sammenlignet med yngre patienter i studie A3921133.

Psoriasisartrit

Tofacitinibs virkning og sikkerhed blev vurderet i 2 randomiserede, dobbeltblinde,

placebokontrollerede fase 3-studier hos voksne patienter med aktiv PsA (≥ 3 hævede og ≥ 3 ømme

led). Det var påkrævet, at patienterne havde aktiv plaque psoriasis ved screeningsbesøget. De primære

effektmål i begge studier var ACR20-responsrate og ændring fra

baseline

i HAQ DI ved måned 3.

I PsA I-studiet (OPAL BROADEN) vurderedes 422 patienter, som tidligere havde haft utilstrækkelig

respons (på grund af manglende effekt eller intolerans) på en csDMARD (MTX for 92,7% af

patienterne). 32,7% af patienterne i dette studie havde tidligere haft utilstrækkelig respons på

>1 csDMARD eller 1 csDMARD og et targeteret syntetisk DMARD (tsDMARD). Tidligere

behandling med en TNF-hæmmer var ikke tilladt i OPAL BROADEN. Det var påkrævet, at alle

patienter fik 1 samtidig administreret csDMARD. 83,9 % af patienterne fik samtidig administreret

MTX, 9,5 % af patienterne fik samtidig administreret sulfasalazin, og 5,7 % af patienterne fik samtidig

administreret leflunomid. Medianvarighed af PsA var 3,8 år. Ved

baseline

havde 79,9 % og 56,2 % af

patienterne hhv. enthesitis og dactylitis.

De patienter, som blev randomiseret til tofacitinib, fik 5 mg

to gange dagligt eller tofacitinib 10 mg to gange dagligt i 12 måneder. De patienter, som blev

randomiseret til placebo, blev på en blindet måde overført til enten tofacitinib 5 mg to gange dagligt

eller tofacitinib 10 mg to gange dagligt ved måned 3 og blev behandlet indtil måned 12. De patienter,

som blev randomiseret til adalimumab (aktiv kontrolarm), fik 40 mg subkutant hver anden uge i

12 måneder.

I PsA II-studiet (OPAL BEYOND) vurderedes 394 patienter, som var blevet seponeret fra en TNF-

hæmmer på grund af manglende virkning eller intolerans. 36,0 % havde tidligere haft utilstrækkelig

respons på > 1 biologisk DMARD. Det var påkrævet, at alle patienter fik 1 samtidig administreret

csDMARD. 71,6 % af patienterne fik samtidig administreret MTX, 15,7 % af patienterne fik samtidig

administreret sulfasalazin og 8,6 % af patienterne fik samtidig administreret leflunomid.

Medianvarighed af PsA var 7,5 år. Ved

baseline

havde 80,7 % og 49,2 % af patienterne hhv. enthesitis

og dactylitis. De patienter, som blev randomiseret til tofacitinib, fik 5 mg to gange dagligt eller

tofacitinib 10 mg to gange dagligt i 6 måneder. De patienter, som blev randomiseret til placebo, blev

på en blindet måde overført ved måned 3 til enten tofacitinib 5 mg to gange dagligt eller tofacitinib

10 mg to gange dagligt ved måned 3 og blev behandlet indtil måned 6.

Tegn og symptomer

Behandling med tofacitinib resulterede i signifikante forbedringer af visse PsA-tegn og symptomer,

vurderet i henhold til ACR20 kriterierne sammenlignet med placebo ved måned 3. Effektresultaterne

for de vigtige effektmål er vist i tabel 12.

Tabel 12:

Andel (%) af patienter med PsA

som opnåede klinisk respons og gennemsnitlig

ændring fra baseline i studierne OPAL BROADEN og OPAL BEYOND

Konventionel syntetisk DMARD

Patienter med utilstrækkeligt respons

a

(TNFi-naive)

TNFi

Patienter med

utilstrækkeligt respons

b

OPAL BROADEN

OPAL BEYOND

c

Behandlin

gsgruppe

Placebo

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

Adalimumab 40 mg

s.c. en gang hver

anden uge

Placebo

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

ACR20

Måned 3

Måned 6

Måned 12

33 %

50 %

59 %

68 %

52 %

64 %

60 %

24 %

50 %

d,***

60 %

Classified as public by the European Medicines Agency

Konventionel syntetisk DMARD

Patienter med utilstrækkeligt respons

a

(TNFi-naive)

TNFi

Patienter med

utilstrækkeligt respons

b

OPAL BROADEN

OPAL BEYOND

c

Behandlin

gsgruppe

Placebo

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

Adalimumab 40 mg

s.c. en gang hver

anden uge

Placebo

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

ACR50

Måned 3

Måned 6

Måned 12

10 %

28 %

e,**

38 %

45 %

33 %

42 %

41 %

15 %

30 %

38 %

ACR70

Måned 3

Måned 6

Måned 12

17 %

18 %

23 %

19 %

30 %

29 %

10 %

17 %

21 %

∆LEI

Måned 3

Måned 6

Måned 12

-0,4

-0,8

-1,3

-1,7

-1,1

-1,3

-1,6

-0,5

-1,3

-1,5

∆DSS

Måned 3

Måned 6

Måned 12

-2,0

-3,5

-5,2

-7,4

-4,0

-5,4

-6,1

-1,9

-5,2

-6,0

PASI75

Måned 3

Måned 6

Måned 12

15 %

43 %

d,***

46 %

56 %

39 %

55 %

56 %

14 %

21 %

34 %

Nominel p≤ 0,05;

Nominel p≤ 0,001;

Nominel p< 0,0001 for aktiv behandling

versus

placebo i måned 3.

Forkortelser: BSA = legemsoverfladeareal, ΔLEI = ændring fra

baseline

i Leeds Enthesitis Index, ΔDSS =

ændring fra

baseline

Dactylitis Severity Score

, ACR20/50/70 =

American College of Rheumatology

≥20 %,

50 %, 70 % forbedring, csDMARD = konventionelt syntetisk sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel,

N = antal randomiserede og behandlede patienter, IR = ikke relevant, da data fra placebobehandling ikke er

tilgængelige ud over måned 3 på grund af placebo overført til tofacitinib 5 mg to gange dagligt eller tofacitinib

10 mg to gange dagligt, s,c. = subkutant, TNFi = tumornekrosefaktorinhibitor; PASI=

Psoriasis Area and

Severity indeks

, PASI75 = ≥ 75 % forbedring i PASI.

Utilstrækkelig respons på mindst 1 csDMARD på grund af manglende effekt og/eller intolerans.

Utilstrækkelig respons på mindst 1 TNFi på grund af manglende effekt og/eller intolerans.

OPAL BEYOND havde en varighed på 6 måneder.

Opnået statistisk signifikans globalt ved p≤ 0,05 iht. den forud specificerede trinvise testprocedure.

Opnået statistisk signifikans inden for ACR-serien (ACR50 og ACR70) ved p< 0,05 iht. den forud

specificerede trinvise testprocedure.

For patienter med en

baselin

e score > 0.

For patienter med en

baseline

BSA på ≥ 3 % og PASI > 0.

Både TNF-hæmmer-naive-patienter og patienter med utilstrækkeligt respons på TNF-hæmmer, som

blev behandlet med tofacitinib 5 mg dagligt, havde signifikant højere ACR20-responsrater

sammenlignet med placebo ved måned to gange 3. En undersøgelse af alder, køn, race,

sygdomsaktivitet ved

baseline

og PsA-undertype viste ingen forskel i respons på tofacitinib. Antallet

af patienter med artritis mutilans eller aksial involvering var for lille til at kunne foretage en

meningsfuld vurdering. Der blev observeret statistisk signifikante ACR20-responsrater med tofacitinib

5 mg to gange dagligt i begge studier så tidligt som i uge 2 (første vurdering efter

baseline

sammenlignet med placebo.

I OPAL BROADEN-studiet opnåede 26,2 %, 25,5 % og 6,7 % af de patienter, som fik hhv. tofacitinib

5 mg to gange dagligt, adalimumab og placebo,

Minimal Disease Activity

(MDA)-respons

(behandlingsforskel mellem tofacitinib 5 mg to gange dagligt og placebo var 19,5 % [95 % CI: 9,9;

29,1]) ved måned 3. I OPAL BEYOND havde 22,9 % og 14,5 % af de patienter, som fik hhv.

Classified as public by the European Medicines Agency

tofacitinib 5 mg to gange dagligt og placebo, MDA-respons. Dog havde patienter, som fik tofacitinib

5 mg to gange dagligt, ikke et nominelt statistisk signifikant respons (behandlingsforskel fra placebo

8,4 % [95 % CI: -1,0; 17,8]) ved måned 3).

Radiografisk respons

I OPAL BROADEN-studiet blev progression af strukturel ledskade vurderet radiografisk ved hjælp af

van der Heijde modified Total Sharp Score

(mTSS), og procentdelen af patienter med radiografisk

progression (mTSS-stigning fra

baseline

på mere end 0,5) blev vurderet ved måned 12. Ved måned 12

havde 96 % og 98 % af de patienter, som fik hhv. Tofacitinib 5 mg to gange dagligt og adalimumab

40 mg subkutant hver anden uge, ingen radiografisk progression (mTSS-stigning fra

baseline

mindre end eller lig med 0,5).

Fysisk funktion og helbredsrelateret livskvalitet

Forbedring i fysisk funktion blev vurderet ved hjælp af HAQ-DI. Patienter, som fik tofacitinib 5 mg to

gange dagligt, havde en større forbedring (p< 0,05) fra

baseline

i fysisk funktion sammenlignet med

placebo ved måned 3 (se tabel 13).

Tabel 13:

Ændring fra baseline i HAQ-DI i PsA-studierne OPAL BROADEN og OPAL

BEYOND

Mindste kvadraters gennemsnitlige ændring fra baseline i HAQ-DI

Konventionel syntetisk DMARD

Patienter med utilstrækkeligt respons

a

(TNFi-

naive)

TNFi

Patienter med

utilstrækkeligt respons

b

OPAL BROADEN

OPAL BEYOND

Behandlings-

gruppe

Placebo

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

Adalimumab 40 mg

s.c. en gang hver

anden uge

Placebo

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

Måned 3

-0,18

-0,35

-0,38

-0,14

-0,39

c,***

Måned 6

-0,45

-0,43

-0,44

Måned 12

-0,54

-0,45

Nominel p≤ 0,05;

Nominel p< 0,0001 for aktiv behandling

versus

placebo ved måned 3.

Forkortelser: DMARD = sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel, HAQ-DI =

Health Assessment

Questionnaire Disability Index

, IR = ikke relevant, N = samlet antal patienter i den statistiske analyse, s.c. =

subkutant, TNFi = tumornekrosefaktorinhibitor.

Utilstrækkeligt respons på mindst én konventionelt syntetisk DMARD (csDMARD) på grund af manglende

effekt og/eller intolerans.

Utilstrækkeligt respons på mindst én TNF-hæmmer (TNFi) på grund af manglende effekt og/eller intolerans.

Opnåede statistisk signifikans globalt ved p≤ 0,05 iht. den forud specificerede trinvise testprocedure.

HAQ-DI-responsraten (respons defineres som et fald fra

baseline

på ≥ 0,35) ved måned 3 i studierne

OPAL BROADEN og OPAL BEYOND var på hhv. 53 % og 50 % hos patienter, som fik tofacitinib

5 mg to gange dagligt, hhv. 31 % og 28 % hos patienter, som fik placebo, og 53 % hos patienter, som

fik adalimumab 40 mg subkutant en gang hver anden uge (kun OPAL BROADEN).

Helbredsrelateret livskvalitet blev vurderet ved hjælp af SF-36v2-skemaet, og fatique blev vurderet

ved hjælp af FACIT-F-skemaet. Patienter, der fik tofacitinib 5 mg to gange dagligt, opnåede en større

forbedring i fysisk funktion fra

baseline

sammenlignet med placebo i SF-36v2, i den sammenlagte SF-

36v2-score og i FACIT-F-score ved måned 3 i OPAL BROADEN- og OPAL BEYOND (nominel

p< 0,05). Forbedringerne fra

baseline

i SF-36v2 og FACIT-F var opretholdt ved måned 6 (OPAL

BROADEN og OPAL BEYOND) og måned 12 (OPAL BROADEN).

Patienter, som fik tofacitinib 5 mg to gange dagligt, havde en større forbedring af artritsmerter (målt

på en 0-100 visuel analog skala) fra

baseline

i uge 2 (første vurdering efter baseline) til måned 3

sammenlignet med placebo i studierne OPAL BROADEN- og OPAL BEYOND (nominel p≤ 0,05).

Classified as public by the European Medicines Agency

Ulcerativ colitis

Virkningen og sikkerheden af tofacitinib til behandlingen af voksne patienter med moderat til svær

aktiv UC (Mayo-score 6 til 12 med endoskopisk subscore ≥ 2 og rektal blødnings-subscore ≥ 1) blev

vurderet i 3 multicenter, dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede studier: 2 identiske

induktionsstudier (OCTAVE Induction 1 og OCTAVE Induction 2) efterfulgt af ét

vedligeholdelsesstudie (OCTAVE Sustain). Mindst én konventionel behandling var mislykkedes for

de inkluderede patienter, herunder kortikosteroider, immunomodulatorer og/eller en TNF-hæmmer.

Samtidige, stabile doser med orale aminosalicylater og kortikosteroider (prednison eller tilsvarende

daglig dosis op til 25 mg) var tilladt med nedtrapning af kortikosteroider til obligatorisk seponering

inden for 15 uger fra inklusionen i vedligeholdelsesstudiet.

Tofacitinib blev givet som monoterapi

(dvs. uden samtidig anvendelse af biologiske lægemidler og immunosuppressiva) mod UC.

Tabel 14 indeholder yderligere vigtige oplysninger om studiedesign og populationsegenskaber.

Tabel 14:

Kliniske fase 3-studier med tofacitinib i doser på 5 mg og 10 mg to gange dagligt hos

patienter med UC

OCTAVE Induction 1

OCTAVE Induction 2

OCTAVE Sustain

Behandlingsgrupper

(Randomiseringsratio)

Tofacitinib 10 mg

To gange dagligt

Placebo

(4:1)

Tofacitinib 10 mg

To gange dagligt

Placebo

(4:1)

Tofacitinib 5 mg

To gange dagligt

Tofacitinib 10 mg

To gange dagligt

Placebo

(1:1:1)

Antal inkluderede

patienter

Studiets varighed

8 uger

8 uger

52 uger

Primært effektmål

Remission

Remission

Remission

Vigtige, sekundære

effektmål

Forbedring af

endoskopisk udseende af

slimhinden

Forbedring af

endoskopisk udseende

af slimhinden

Forbedring af endoskopisk

udseende af slimhinden

Vedvarende

kortikosteroidfri remission

hos patienter i remission

ved baseline

Tidligere TNFi-svigt

51,3 %

52,1 %

44,7 %

Tidligere

kortikosteroid-svigt

74,9 %

71,3 %

75,0 %

Tidligere

immunosuppressiva-

svigt

74,1 %

69,5 %

69,6 %

Baseline anvendelse af

kortikosteroider

45,5 %

46,8 %

50,3 %

Forkortelser: TNFi = Tumornekrosefaktorhæmmer (Tumour necrosis factor inhibitor); UC = Ulcerativ colitis.

Endvidere blev tofacitinibs sikkerhed og effekt vurderet i et åbent, langvarigt forlængelsesstudie

(OCTAVE Open). Patienter, der fuldførte ét af induktionsstudierne (OCTAVE Induction 1 eller

OCTAVE Induction 2), men ikke opnåede klinisk respons, eller patienter, der fuldførte eller udgik

tidligt pga. behandlingssvigt i vedligeholdelsesstudiet (OCTAVE Sustain), var egnede til OCTAVE

Open. Patienter fra OCTAVE Induction 1 eller OCTAVE Induction 2, der ikke opnåede klinisk

respons efter 8 uger i OCTAVE Open, skulle udgå af OCTAVE Open. Nedtrapning af kortikosteroider

var også påkrævet ved inklusionen i OCTAVE Open.

Induktionseffektdata (OCTAVE Induction 1 og OCTAVE Induction 2

Det primære effektmål for OCTAVE Induction 1 og OCTAVE Induction 2 var andelen af patienter i

remission ved uge 8, og det vigtige, sekundære effektmål var andelen af patienter med forbedring af

endoskopisk udseende af slimhinden ved uge 8. Remission blev defineret som klinisk remission (en

Classified as public by the European Medicines Agency

samlet Mayo-score ≤ 2 uden nogen individuel subscore > 1) og en subscore for rektal blødning på 0.

Forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden blev defineret som en endoskopisk subscore på 0

eller 1.

En signifikant større andel af patienter behandlet med tofacitinib 10 mg to gange dagligt opnåede

remission, forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden og klinisk respons ved uge 8

sammenlignet med placebo i begge studier som vist i Tabel 15.

Effektresultaterne baseret på de endoskopiske vurderinger på studiecentrene var konsistente med

resultaterne baseret på de centrale endoskopivurderinger.

Tabel 15:

Andelen af patienter, der opfylder effektmål ved uge 8 (OCTAVE Induction 1-

studiet og OCTAVE Induction 2-studiet)

OCTAVE Induction 1-studiet

Central endoskopivurdering

Lokal endoskopivurdering

Effektmål

Placebo

Tofacitinib

10 mg

To gange

dagligt

Placebo

Tofacitinib

10 mg

To gange

dagligt

N=122

N=476

N=122

N=476

Remission

8,2 %

18,5 %

11,5 %

24,8 %

Forbedring af endoskopisk

udseende af slimhinden

15,6 %

31,3 %

23,0 %

42,4 %*

Normalisering af endoskopisk

udseende af slimhinden

1,6 %

6,7 %

2,5 %

10,9 %

Klinisk respons

32,8 %

59,9 %*

34,4 %

60,7 %*

OCTAVE Induction 2-studiet

Central endoskopivurdering

Lokal endoskopivurdering

Effektmål

Placebo

Tofacitinib

10 mg

To gange

dagligt

Placebo

Tofacitinib

10 mg

To gange

dagligt

N=112

N=429

N=112

N=429

Remission

3,6 %

16,6 %

5,4 %

20,7 %

Forbedring af endoskopisk

visning af slimhinderne

11,6 %

28,4 %

15,2 %

36,4 %*

Normalisering af endoskopisk

udseende af slimhinden

1,8 %

7,0 %

0,0 %

9,1 %

Klinisk respons

28,6 %

55,0 %*

29,5 %

58,0 %*

* p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05.

N = Antallet af patienter i analysesættet.

Primært effektmål: Remission blev defineret som klinisk remission (en Mayo-score ≤ 2 uden nogen

individuel subscore > 1) og en subscore for rektal blødning på 0.

Vigtigt, sekundært effektmål: Forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden blev defineret som en

Mayo-endoskopisk subscore på 0 (normal eller inaktiv sygdom) eller 1 (erythema, nedsat vaskulært

mønster).

Normalisering af endoskopisk udseende af slimhinden blev defineret som en Mayo-endoskopisk subscore på

Klinisk respons blev defineret som en reduktion af Mayscoren i forhold til baseline på ≥ 3 point og ≥ 30 %,

med en ledsagende reduktion af subscoren for rektal blødning på ≥ 1 point eller en absolut subscore for

rektal blødning på 0 eller 1.

I begge undergrupper af patienter med eller uden tidligere svigt af TNF-hæmmer opnåede en større

andel af patienter, der blev behandlet med tofacitinib 10 mg to gange dagligt, remission og forbedring

af endoskopisk udseende af slimhinden ved uge 8 sammenlignet med placebo. Denne

behandlingsforskel var konsistent mellem de to undergrupper (Tabel 16).

Classified as public by the European Medicines Agency

Tabel 16.

Andel af patienter, der opfylder primære og vigtige, sekundære effektmål ved uge 8

efter TNF-hæmmer-behandlingsundergrupper (OCTAVE Induction 1-studiet og

OCTAVE Induction 2-studiet, central endoskopivurdering)

OCTAVE Induction 1-studiet

Effektmål

Placebo

N=122

Tofacitinib 10 mg

To gange dagligt

N=476

Remission

Med tidligere svigt af TNF-hæmmer

1,6 %

(1/64)

11,1 %

(27/243)

Uden tidligere svigt af TNF-hæmmer

15,5 %

(9/58)

26,2 %

(61/233)

Forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden

Med tidligere svigt af TNF-hæmmer

6,3 %

(4/64)

22,6 %

(55/243)

Uden tidligere svigt af TNF-hæmmer

25,9 %

(15/58)

40,3 %

(94/233)

OCTAVE Induction 2-studiet

Effektmål

Placebo

N=112

Tofacitinib 10 mg

To gange dagligt

N=429

Remission

Med tidligere svigt af TNF-hæmmer

0,0 %

(0/60)

11,7 %

(26/222)

Uden tidligere svigt af TNF-hæmmer

7,7 %

(4/52)

21,7 %

(45/207)

Forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden

Med tidligere svigt af TNF-hæmmer

6,7 %

(4/60)

21,6 %

(48/222)

Uden tidligere svigt af TNF-hæmmer

17,3 %

(9/52)

35,7 %

(74/207)

TNF = Tumornekrosefaktor, N = Antallet af patienter i analysesættet.

Remission blev defineret som klinisk remission (en Mayo-score ≤ 2 uden nogen individuel subscore > 1) og

en subscore for rektal blødning på 0.

Omfattede TNF-hæmmer-naive patienter

Forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden blev defineret som en Mayo-endoskopisk subscore på 0

(normal eller inaktiv sygdom) eller 1 (erythema, nedsat vaskulært mønster).

Så tidligt som ved det tidligst planlagte studiebesøg i uge 2 og ved hvert efterfølgende besøg blev der

observeret signifikante forskelle mellem tofacitinib 10 mg to gange dagligt og placebo i ændringen fra

baseline, hvad angår rektal blødning og afføringshyppighed og partiel Mayo-score.

Vedligeholdelse (OCTAVE Sustain)

Patienter, der fuldførte 8 uger i ét af induktionsstudierne og opnåede klinisk respons, blev

randomiseret igen til OCTAVE Sustain; 179 ud af 593 (30,2 %) patienter var i remission ved baseline

for OCTAVE Sustain.

Det primære effektmål i OCTAVE Sustain var andelen af patienter i remission ved uge 52. De to

vigtige, sekundære effektmål var andelen af patienter med forbedring af det endoskopiske udseende

ved uge 52, og andelen af patienter med vedligeholdt kortikosteroidfri remission både ved uge 24 og

uge 52 hos patienter i remission ved baseline for OCTAVE Sustain.

En signifikant større andel af patienter i begge behandlingsgrupper, tofacitinib 5 mg to gange dagligt

og tofacitinib 10 mg to gange dagligt, opnåede de følgende effektmål ved uge 52 sammenlignet med

placebo: remission, forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden, normalisering af endoskopisk

Classified as public by the European Medicines Agency

udseende af slimhinden, opretholdelse af klinisk respons, remission hos patienter i remission ved

baseline og opretholdt kortikosteroidfri remission både ved uge 24 og uge 52 hos patienter i remission

ved baseline, som vist i Tabel 17.

Tabel 17:

Andel af patienter, der opfylder effektmål ved uge 52 (OCTAVE Sustain)

Central endoskopivurdering

Lokal endoskopivurdering

Effektmål

Placebo

N=198

Tofacitinib

5 mg

To gange

dagligt

N=198

Tofacitinib

10 mg

To gange

dagligt

N=197

Placebo

N=198

Tofacitinib

5 mg

To gange

dagligt

N=198

Tofacitinib

10 mg

To gange

dagligt

N=197

Remission

11,1 %

34,3 %*

40,6 %*

13,1 %

39,4 %*

47,7 %*

Forbedring af

endoskopisk udseende

af slimhinderne

13,1 %

37,4 %*

45,7 %*

15,7 %

44,9 %*

53,8 %*

Normalisering af

endoskopisk udseende

af slimhinden

4,0 %

14,6 %**

16,8 %*

5,6 %

22,2 %*

29,4 %*

Opretholdelse af

klinisk respons

20,2 %

51,5 %*

61,9 %*

20,7 %

51,0 %*

61,4 %*

Remission hos

patienter i remission

ved baseline

10,2 %

46,2 %*

56,4 %*

11,9 %

50,8 %*

65,5 %*

Opretholdt

kortikosteroidfri

remission både ved

uge 24 og uge 52 hos

patienter i remission

ved baseline

5,1 %

35,4 %*

47,3 %*

11,9 %

47,7 %*

58,2 %*

Kortikosteroidfri

remission hos

patienter, der tager

kortikosteroider ved

baseline

10,9 %

27,7 %

27,6 %

13,9 %

32,7 %

31,0 %

* p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 for XELJANZ

versus

placebo.

N = Antallet af patienter i analysesættet.

Remission blev defineret som klinisk remission (en Mayo-score ≤ 2 uden nogen individuel subscore > 1) og

en subscore for rektal blødning på 0.

Forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden blev defineret som en Mayo-endoskopisk subscore på 0

(normal eller inaktiv sygdom) eller 1 (erythema, nedsat vaskulært mønster).

Normalisering af endoskopisk udseende af slimhinden blev defineret som en Mayo-endoskopisk subscore på

Opretholdelse af klinisk respons blev defineret ud fra en reduktion i induktionsstudiets (OCTAVE

Induction 1, OCTAVE Induction 2) baseline Mayo-score på ≥ 3 point og ≥ 30 %, med en ledsagende

reduktion i subscoren for rektal blødning på ≥ 1 point eller en subscore for rektal blødning på 0 eller 1.

Patienter skulle have klinisk respons ved baseline i vedligeholdelsesstudiet OCTAVE Sustain.

Opretholdt kortikosteroidfri remission blev defineret som værende i remission uden at tage kortikosterioider i

mindst 4 uger før besøget i både uge 24 og 52.

N=59 for placebo, N=65 for tofacitinib 5 mg to gange dagligt, N=55 for tofacitinib 10 mg to gange dagligt.

N=101 for placebo, N=101 for tofacitinib 5 mg to gange dagligt, N=87 for tofacitinib 10 mg to gange dagligt.

I begge undergrupper af patienter med eller uden tidligere svigt af TNF-hæmmer, opnåede en større

andel af patienter, der blev behandlet med enten tofacitinib 5 mg to gange dagligt eller tofacitinib 10

mg to gange dagligt, de følgende effektmål ved uge 52 for OCTAVE Sustain sammenlignet med

placebo: remission, forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden, eller opretholdt

kortikosteroidfri remission både ved uge 24 og uge 52 hos patienter i remission ved baseline (Tabel

18). Denne behandlingsforskel fra placebo var ens for både tofacitinib 5 mg to gange dagligt og

tofacitinib 10 mg to gange dagligt i undergruppen af patienter uden tidligere svigt af TNF-hæmmer. I

undergruppen af patienter med tidligere svigt af TNF-hæmmer var den observerede behandlingsforskel

Classified as public by the European Medicines Agency

fra placebo numerisk større for tofacitinib 10 mg to gange dagligt i forhold til tofacitinib 5 mg to

gange dagligt med 9,7 til 16,7 procentpoint på tværs af de primære og vigtige, sekundære effektmål.

Tabel 18:

Andel af patienter, der opfylder primære og vigtige, sekundære effektmål ved uge 52

efter TNF-hæmmer-behandlingsundergruppe (OCTAVE Sustain, central

endoskopivurdering)

Effektmål

Placebo

N=198

Tofacitinib

5 mg

To gange dagligt

N=198

Tofacitinib

10 mg

To gange dagligt

N=197

Remission

Med tidligere svigt af TNF-

hæmmer

10/89

(11,2 %)

20/83

(24,1 %)

34/93

(36,6 %)

Uden tidligere svigt af TNF-

hæmmer

12/109

(11,0 %)

48/115

(41,7 %)

46/104

(44,2 %)

Forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden

Med tidligere svigt af TNF-

hæmmer

11/89

(12,4 %)

25/83

(30,1 %)

37/93

(39,8 %)

Uden tidligere svigt af TNF-

hæmmer

15/109

(13,8 %)

49/115

(42,6 %)

53/104

(51,0 %)

Opretholdt kortikosteroidfri remission både ved uge 24 og uge 52 hos patienter i remission ved

baseline

Med tidligere svigt af TNF-

hæmmer

1/21

(4,8 %)

4/18

(22,2 %)

7/18

(38,9 %)

Uden tidligere svigt af TNF-

hæmmer

2/38

(5,3 %)

19/47

(40,4 %)

19/37

(51,4 %)

TNF = Tumornekrosefaktor, N = Antallet af patienter i analysesættet.

Remission blev defineret som klinisk remission (en Mayo-score ≤ 2 uden nogen individuel subscore > 1) og

en subscore for rektal blødning på 0.

Omfattede TNF-hæmmer-naive patienter.

Forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden blev defineret som en Mayo-endoskopisk subscore på 0

(normal eller inaktiv sygdom) eller 1 (erythema, nedsat vaskulært mønster).

Opretholdt kortikosteroidfri remission blev defineret som værende i remission uden at tage kortikosterioider i

mindst 4 uger før besøget i både uge 24 og 52.

Andelen af patienter i begge tofacitinib-grupper, der havde behandlingssvigt, var lavere sammenlignet

med placebo ved hvert tidspunkt så tidligt som ved uge 8, det første tidspunkt, hvor behandlingssvigt

blev vurderet, som vist på Figur 2.

Classified as public by the European Medicines Agency

Figur 2.

Tid til behandlingssvigt i vedligeholdelsesstudiet OCTAVE Sustain (Kaplan-Meier-

kurver)

p<0,0001 for tofacitinib 5 mg to gange dagligt

versus

placebo.

p<0,0001 for tofacitinib 10 mg to gange dagligt

versus

placebo.

BID = To gange dagligt.

Behandlingssvigt blev defineret som en stigning i Mayo-scoren på ≥ 3 point fra vedligeholdelsesstudiets

baseline, ledsaget af en stigning i subscoren for rektal blødning med ≥ 1 punkt og en stigning i den endoskopiske

subscore på ≥ 1 point, hvilket giver en absolut endoskopisk subscore på ≥ 2 efter en minimumsbehandling på 8

uger i studiet.

Sundhedsrelaterede og livskvalitetsresultater

Tofacitinib 10 mg to gange dagligt udviste en større forbedring i forhold til baseline sammenlignet

med placebo i scorerne for den fysiske komponentoversigt (PCS) og den mentale komponentoversigt

(MCS) og i alle 8 domæner af SF-36 i induktionsstudierne (OCTAVE Induction 1, OCTAVE

Induction 2). I vedligeholdelsesstudiet (OCTAVE Sustain), udviste tofacitinib 5 mg to gange dagligt

eller tofacitinib 10 mg to gange dagligt en større forbedringsopretholdelse sammenlignet med placebo

i PCS- og MCS-scorerne og i alle 8 domæner af SF-36 ved uge 24 og uge 52.

Tofacitinib 10 mg to gange dagligt udviste en større forbedring i forhold til baseline sammenlignet

med placebo ved uge 8 i den samlede score og alle 4 domænescorer for spørgeskemaet Bowel Disease

Questionnaire (IBDQ) (tarmsymptomer, systemisk funktion, emotionel funktion og social funktion) i

induktionsstudierne (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). I vedligeholdelsesstudiet

(OCTAVE Sustain), påviste tofacitinib 5 mg to gange dagligt eller tofacitinib 10 mg to gange dagligt

en større forbedringsopretholdelse sammenlignet med placebo i den samlede score og alle 4

domænescorer for IBDQ ved uge 24 og uge 52.

Der blev også observeret forbedringer i EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) og forskellige domæner for

spørgeskemaet Work Productivity and Activity Impairment (WPAI-UC) i både induktions- og

vedligeholdelsesstudierne sammenlignet med placebo.

Åbent forlængelsesstudie (OCTAVE Open)

Patienter, der ikke opnåede klinisk respons i et af induktionsstudierne (OCTAVE Induction 1 eller

OCTAVE Induction 2) efter 8 uger med XEJLANZ 10 mg to gange dagligt, fik lov til at indgå i et

åbent forlængelsesstudie (OCTAVE Open). Efter yderligere 8 uger med XEJLANZ 10 mg to gange

TID TIL BEHANDLINGSSVIGT (UGER)

ANDEL AF FORSØGSPERSONER MED HÆNDELSE

XELJANZ 5 mg BID

XELJANZ 10 mg BID

Placebo

XELJANZ 5 mg BID

XELJANZ 10 mg BID

PLACEBO

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Classified as public by the European Medicines Agency

dagligt i OCTAVE Open opnåede 53 % (154/293) patienter klinisk respons, og 14 % (42/293)

patienter opnåede remission.

Patienter, der opnåede klinisk respons i ét af induktionsstudierne (OCTAVE Induction 1 eller

OCTAVE Induction 2) med tofacitinib 10 mg to gange dagligt, men oplevede behandlingssvigt efter,

at deres dosis blev reduceret til tofacitinib 5 mg to gange dagligt eller efter behandlingsafbrydelse i

OCTAVE Sustain (dvs. blev randomiseret til placebo), fik deres dosis øget til tofacitinib 10 mg to

gange dagligt i OCTAVE Open. Efter 8 uger på tofacitinib 10 mg to gange dagligt i OCTAVE Open,

blev remission opnået hos 35 % (20/58) patienter, der fik tofacitinib 5 mg to gange dagligt i OCTAVE

Sustain og 40 % (40/99) patienter med dosisafbrydelse i OCTAVE Sustain. Efter 12 måneder i

OCTAVE Open opnåede henholdsvis 52 % (25/48) og 45 % (37/83) af disse patienter remission.

Efter 12 måneder med OCTAVE Open-studiet forblev 74 % (48/65) af patienterne, der opnåede

remission ved studiet OCTAVE Sustains afslutning på enten tofacitinib 5 mg to gange dagligt eller

tofacitinib 10 mg to gange dagligt endvidere i remission, mens de fik tofacitinib 5 mg to gange dagligt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med tofacitinib i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med juvenil idiopatisk artrit

og med ulcerativ colitis (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Tofacitinibs PK-profil er kendetegnet ved hurtig absorption (maksimum plasmakoncentration inden

for 0,5-1 time), hurtig eliminering (halveringstid ~3 timer) og dosisproportional stigning i systemisk

eksponering.

Steady state

-koncentrationer opnås i løbet af 24-48 timer med ubetydelig akkumulering

efter administration to gange dagligt.

Absorption og fordeling

Tofacitinib absorberes godt og har en oral biotilgængelighed på 74 %.

Administration af tofacitinib i

forbindelse med et måltid med højt fedtindhold resulterede ikke i ændring i AUC, men C

blev

reduceret med 32 %.

I kliniske studier blev tofacitinib administreret uden hensyntagen til måltider.

Efter intravenøs administration er fordelingsvolumenet 87 l. Cirka 40 % af cirkulerende tofacitinib

bindes til plasmaproteiner. Tofacitinib bindes hovedsageligt til albumin og synes ikke at binde til surt

-glykoprotein. Tofacitinib fordeles ligeligt mellem røde blodlegemer og plasma.

Biotransformation og elimination

Clearance-mekanismer for tofacitinib er cirka 70 % hepatisk metabolisme og 30 % renal udskillelse af

uomdannet lægemiddel. Tofacitinib metaboliseres primært af CYP3A4 og i mindre grad af CYP2C19.

I et humant studie med radioaktivt mærket tofacitinib tegnede uomdannet aktivt stof sig for mere end

65 % af den samlede cirkulerende radioaktivitet, og de resterende 35 % blev tilskrevet 8 metabolitter,

som hver især tegnede sig for mindre end 8 % af den samlede radioaktivitet. Alle metabolitter er

blevet observeret i dyrearter og forventes at have en potens, der er 10 gange mindre end tofacitinibs

JAK1/3-hæmning. Der er ikke registreret evidens for stereokonvertering i humane prøver. Tofacitinibs

farmakologiske aktivitet tilskrives modermolekylet.

Tofacitinib er et substrat for MDR1

in vitro

, men

ikke for brystkræft resistent protein (BCRP), OATP1B1/1B3 eller OCT1/2.

Farmakokinetik hos patienter

Aktiviteten af CYP-enzymer er nedsat hos RA-patienter pga. kronisk inflammation. Hos RA-patienter

varierer tofacitinibs orale clearance ikke med tiden, hvilket peger på, at behandling med tofacitinib

ikke normaliserer aktiviteten af CYP-enzymer.

Classified as public by the European Medicines Agency

En farmakokinetisk populationsanalyse hos RA-patienter peger på, at den systemiske eksponering

(AUC) for tofacitinib ved yderpunkterne for kropsvægt (40 kg, 140 kg) stort set er den samme (inden

for 5 %) som for en patient på 70 kg. Det blev estimeret, at AUC er mindre end 5 % større hos ældre

patienter på 80 år i forhold til gennemsnitsalderen på 55 år. Det blev estimeret, at AUC for kvinder er

7 % mindre end for mænd. De tilgængelige data viser også, at der ikke er nogen større forskel i AUC

for tofacitinib mellem hvide, sorte og asiatiske patienter. Der blev observeret et omtrent lineært

forhold mellem kropsvægt og fordelingsvolumen, hvilket resulterer i højere

maksimumskoncentrationer (C

) og lavere minimumskoncentrationer (C

) hos slankere patienter.

Denne forskel anses dog ikke for at være klinisk relevant. Den inter-individuelle variation

(variationskoefficient i %) i AUC for tofacitinib anslås at være cirka 27 %.

Resultaterne fra den farmakokinetiske populationsanalyse hos patienter med aktiv PsA eller moderat

til svær UC var i overensstemmelse med de resultater, der sås hos patienter med RA.

Nedsat nyrefunktion

Forsøgspersoner med let (kreatininclearance 50-80 ml/min), moderat (kreatininclearance

30-49 ml/min) og svært (kreatininclearance < 30 ml/min) nedsat nyrefunktion havde et AUC, der var

henholdsvis 37 %, 43 % og 123 % større sammenlignet med raske forsøgspersoner med normal

nyrefunktion (se pkt. 4.2)

.

Hos forsøgspersoner med nyresygdom i slutstadium (ESRD) var bidraget

fra dialyse til den totale clearance af tofacitinib relativt lille. Efter en enkelt dosis på 10 mg var det

gennemsnitlige AUC hos forsøgspersoner med ESRD, baseret på koncentrationer målt på ikke-

dialysedage, cirka 40 % (90 % konfidensinterval: 1,5-95 %) større end hos forsøgspersoner med

normal nyrefunktion. I kliniske studier blev tofacitinib ikke evalueret hos patienter med

kreatininclearance (estimeret ved Cockroft-Gault-ligningen) under 40 ml/min ved

baseline

pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Forsøgspersoner med let (Child-Pugh A) og moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion havde et

AUC, der var henholdsvis 3 % og 65 % større end hos personer med normal nyrefunktion. I kliniske

studier blev tofacitinib ikke evalueret hos forsøgspersoner med svært nedsat (Child Pugh C)

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4) eller hos patienter, der var testet positive for hepatitis B eller C.

Lægemiddelinteraktioner

Tofacitinib er ikke en hæmmer eller inducer af CYPerne (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4) og ikke en hæmmer af UGTerne (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,

UGT1A9 og UGT2B7). Tofacitinib er ikke en hæmmer af MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3

eller MRP ved klinisk relevante koncentrationer.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

I non-kliniske studier blev der observeret virkninger på immunforsvaret og det hæmatopoietiske

system, som blev henført til tofacitinibs farmakologiske egenskaber (JAK-hæmning). Sekundære

virkninger af immunsuppression såsom bakterielle og virale infektioner samt lymfom blev observeret

ved klinisk relevante doser. Lymfom blev observeret hos 3 ud af 8 voksne aber ved et niveau på 6 eller

3 gange den kliniske eksponering for tofacitinib (AUC for ubundet tofacitinib hos mennesker ved en

dosis på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt) og hos 0 ud af 14 unge aber ved en dosis på 5 eller

2,5 gange det kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt.

Eksponeringsniveauet hos aber ved ingen observeret negativ virkning (NOAEL) for lymfomer var

cirka 1 eller 0,5 gange det kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt. Andre

fund ved doser, der overstiger human eksponering, inkluderede virkninger på lever og mave-

tarmsystem.

Classified as public by the European Medicines Agency

Tofacitinib er ikke mutagent eller genotoksisk baseret på resultaterne af en række

in vitro-

in vivo

undersøgelser for genmutationer og kromosomafvigelser.

Tofacitinibs karcinogene potentiale blev vurderet i et 6 måneders karcinogenicitetsstudie med

transgene rasH2-mus og et 2-årigt karcinogenicitetsstudie med rotter. Tofacitinib var ikke karcinogent

hos mus ved eksponeringer på op til 38 eller 19 gange det kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller

10 mg to gange dagligt. Der blev observeret benigne testikulære interstitielle (Leydig) celletumorer

hos rotter. Benigne Leydig-celletumorer hos rotter er ikke associeret med en risiko for Leydig-

celletumorer hos mennesker. Der blev observeret hibernoma (malignitet i brunt fedtvæv) hos

hunrotter, der blev eksponeret for ≥ 83 eller 41 gange det kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller 10

mg to gange dagligt. Der blev observeret benigne tymomer hos hunrotter ved 187 eller 94 gange det

kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt.

Det blev vist, at tofacitinib er teratogent hos rotter og kaniner og har en effekt på hunrotters fertilitet

(nedsat drægtighedsrate, nedsat antal corpora lutea, implantationssteder og levedygtige fostre samt en

stigning i tidlig resorption), fødsel og peri-/postnatal udvikling. Tofacitinib havde ikke nogen effekt på

hanrotters fertilitet, sædmotilitet eller sædkoncentration. Tofacitinib blev udskilt i mælken hos

diegivende rotter ved koncentrationer, der var cirka 2 gange højere end serumkoncentrationerne 1-

8 timer efter dosering.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

mikrokrystallinsk cellulose

lactosemonohydrat

croscarmellosenatrium

magnesiumstearat

Filmovertræk

hypromellose 6cP (E464)

titandioxid (E171)

lactosemonohydrat

macrogol 3350

triacetin (E1518)

Indigotin (indigocarmin) (E132) (kun i 10 mg styrke)

Brilliant Blue FCF (E133) (kun i 10 mg styrke)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Classified as public by the European Medicines Agency

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

XELJANZ 5 mg filmovertrukne tabletter

HDPE-beholdere med silicagel som tørremiddel og børnesikre polypropylen låg indeholdende 60 eller

180 filmovertrukne tabletter.

Blisterkort af aluminiumsfolie/aluminiumsfolie med PVC-bagside med 14 filmovertrukne tabletter.

Hver pakning indeholdende 56, 112 eller 182 filmovertrukne tabletter.

XELJANZ 10 mg filmovertrukne tabletter

HDPE-beholdere med silicagel som tørremiddel og børnesikre polypropylen låg indeholdende 60 eller

180 filmovertrukne tabletter.

Blisterkort af aluminiumsfolie/aluminiumsfolie med PVC-bagside med 14 filmovertrukne tabletter.

Hver pakning indeholdende 56, 112 eller 182 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/17/1178/001

EU/1/17/1178/002

EU/1/17/1178/003

EU/1/17/1178/004

EU/1/17/1178/005

EU/1/17/1178/006

EU/1/17/1178/007

EU/1/17/1178/008

EU/1/17/1178/009

EU/1/17/1178/014

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. marts 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Classified as public by the European Medicines Agency

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

XELJANZ 11 mg depottabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver depottablet indeholder tofacitinibcitrat, svarende til 11 mg tofacitinib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver depottablet indeholder 152,23 mg sorbitol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter

Lyserød, oval tablet med en størrelse på ca. 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (længde × bredde ×

tykkelse) med et udboret hul i den ene ende af tablettens side og ”JKI 11” indgraveret på den ene side

af tabletten.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Tofacitinib i kombination med methotrexat (MTX) er indiceret til behandling af moderat til svær aktiv

reumatoid artrit (RA) hos voksne patienter, som har haft utilstrækkeligt respons på, eller som ikke har

tolereret behandling med ét eller flere sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs).

Tofacitinib kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerans over for MTX, eller hvis behandling med

MTX er uhensigtsmæssig (se pkt. 4.4 og 4.5).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal påbegyndes og superviseres af speciallæger med erfaring inden for diagnosticering

og behandling af reumatoid artrit.

Dosering

Den anbefalede dosis er én 11 mg depottablet én gang dagligt, som ikke må overskrides.

Skift mellem tofacitinib 11

mg depottablet og tofacitinib 5

mg filmovertrukne tabletter

Patienter, som behandles med tofacitinib 5 mg filmovertrukne tabletter to gange dagligt, kan skifte til

tofacitinib 11 mg depottabletter én gang dagligt på dagen efter indtagelse af sidste dosis tofacitinib

5 mg filmovertrukne tabletter.

Classified as public by the European Medicines Agency

Patienter, som behandles med tofacitinib 11 mg depottabletter én gang dagligt, kan skifte til tofacitinib

5 mg filmovertrukne tabletter to gange dagligt på dagen efter indtagelse af sidste dosis tofacitinib

11 mg depottabletter.

Tofacitimib 11 mg depottabletter én gang dagligt har vist sig at være farmakokinetisk svarende til

tofacitinib 5 filmovertrukne tabletter to gange dagligt (AUC og C

Dosisjustering

Det er ikke nødvendigt at justere dosis, når det bruges i kombination med MTX.

Behandlingsafbrydelse og seponering

Hvis en patient udvikler en alvorlig infektion, skal behandlingen med tofacitinib afbrydes, indtil

infektionen er bragt under kontrol.

Behandlingsafbrydelse kan være nødvendig for at håndtere dosisrelaterede afvigelser i laboratorietal,

inklusive lymfopeni, neutropeni og anæmi. Som beskrevet i tabel 1, 2 og 3 nedenfor er anbefalingerne

for midlertidig behandlingsafbrydelse eller permanent seponering baseret på, hvor alvorlige

afvigelserne i laboratorietal er (se pkt. 4.4).

Det anbefales ikke at initiere behandling hos patienter med et absolut lymfocyttal (ALC) under 0,75x

celler/l.

Tabel 1:

Lavt absolut lymfocyttal

Lavt absolut lymfocyttal (ALC) (se pkt.

4.4)

Laboratorieværdi

(x10

9

celler/l)

Anbefaling

ALC ≥ 0,75

Dosis fastholdes.

ALC 0,50-0,75

Ved vedvarende fald (2 sekventielle målinger i dette interval ved

rutinemåling) skal behandlingen med 11 mg tofacitinib depottablet

afbrydes, indtil ALC er over 0,75.

Når ALC er over 0,75, genoptages behandlingen, som det er klinisk

relevant.

ALC < 0,50

Hvis laboratorieværdien bekræftes ved kontroltest inden for 7 dage,

seponeres behandlingen.

Det anbefales ikke at initiere behandling hos patienter med et absolut neutrofiltal (ANC) under

1,0x10

celler/l.

Tabel 2:

Lavt absolut neutrofiltal

Lavt absolut neutrofiltal (ANC) (se pkt. 4.4)

Laboratorieværdi

(x10

9

celler/l)

Anbefaling

ANC > 1,0

Dosis fastholdes.

ANC 0,50-1,0

Ved vedvarende fald (2 sekventielle målinger i dette interval ved

rutinemåling) skal behandlingen med 11 mg tofacitinib som

depottablet afbrydes, indtil ANC er over 1,0.

Når ANC er over 1,0, genoptages behandlingen, som det er klinisk

relevant.

ANC < 0,50

Hvis laboratorieværdien bekræftes ved kontroltest inden for 7 dage,

seponeres behandlingen.

Det anbefales ikke at initiere behandling hos patienter med hæmoglobin under 5,58 mmol/l.

Classified as public by the European Medicines Agency

Tabel 3:

Lav hæmoglobinværdi

Lav hæmoglobinværdi (pkt.

4.4)

Laboratorieværdi

(mmol/l)

Anbefaling

Fald ≤ 1,24 mmol/l og

værdi ≥ 5,58 mmol/l

Dosis fastholdes.

Fald > 1,24 mmol/l eller

værdi < 4,96 mmol/l

(bekræftet ved kontroltest)

Behandlingen skal afbrydes, indtil hæmoglobinværdien er

normaliseret.

Lægemiddelinteraktioner

Tofacitinibs samlede daglige dosis skal reduceres til halvdelen hos patienter, der får kraftige hæmmere

af cytochrom P450 (CYP) 3A4 (f.eks. ketoconazol) og hos patienter, der får ét eller flere samtidige

lægemidler, der både resulterer i moderat hæmning af CYP3A4 samt kraftig hæmning af CYPSC19

(f.eks. fluconazol) (se pkt.4.5).

Tofacitinibs dosis skal reduceres til 5 mg filmovertrukken tablet én gang dagligt hos patienter, der får

11 mg depottablet én gang dagligt.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter ≥ 65 år. Der er begrænsede data for patienter ≥ 75 år.

Nedsat leverfunktion

Tabel 4:

Dosisjustering ved nedsat leverfunktion

Nedsat

leverfunktion –

kategori

Klassificering

Dosisjustering ved nedsat leverfunktion for tabletter

af forskellig styrke

Mild

Child Pugh A

Ingen dosisjustering påkrævet.

Moderat

Child Pugh B

Dosis skal reduceres til 5 mg filmovertrukken tablet én

gang dagligt, når den indicerede dosis ved

tilstedeværelsen af normal leverfunktion er 11 mg

depottablet én gang dagligt (se pkt. 5.2).

Svær

Child Pugh C

Tofacitinib bør ikke anvendes hos patienter med alvorlig

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Classified as public by the European Medicines Agency

Nedsat nyrefunktion

Tabel 5:

Dosisjustering ved nedsat nyrefunktion

Nedsat

nyrefunktion –

kategori

Kreatininclearance

Dosisjustering ved nedsat nyrefunktion for tabletter af

forskellig styrke

Mild

50-80 ml/min

Ingen dosisjustering påkrævet.

Moderat

30-49 ml/min

Ingen dosisjustering påkrævet.

Svær (inkl.

patienter i

hæmodialyse)

< 30 ml/min

Dosis skal reduceres til 5 mg filmovertrukken tablet én

gang dagligt, når den indicerede dosis ved

tilstedeværelsen af normal nyrefunktion er 11 mg

depottablet én gang dagligt (se pkt. 5.2).

Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion skal forblive

på en reduceret dosis, selv efter hæmodialyse (se pkt.

5.2).

Pædiatrisk population

Tofacitinibs sikkerhed og virkning hos børn i alderen fra 0 til under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse.

Tofacitinib gives oralt med eller uden mad.

Tofacitinib 11 mg depottabletter skal tages hele for at sikre, at den samlede dosis indgives korrekt. De

må ikke knuses, deles eller tygges.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Aktiv tuberkulose (TB), alvorlige infektioner såsom sepsis, opportunistiske infektioner (se

pkt. 4.4).

Svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kombination med andre behandlinger

Tofacitinib er ikke blevet undersøgt og bør ikke anvendes i kombination med biologiske lægemidler

såsom TNF-antagonister, interleukin (IL)-1R-antagonister, IL-6R-antagonister, anti-CD20-

monoklonale antistoffer, selektive co-stimuleringsmodulatorer og potente immunsuppressiva såsom

azathioprin, 6-mercaptopurin, ciclosporin og tacrolimus på grund af muligheden for øget

immunsuppressionen og øget risiko for infektion.

Bivirkningsfrekvensen var højere for kombinationen tofacitinib plus MTX end for tofacitinib som

monoterapi i kliniske RA-studier.

Classified as public by the European Medicines Agency

Venøs tromboemboli (VTE)

Alvorlige VTE-hændelser, herunder lungeemboli (PE), hvoraf nogle var dødelige, og dyb

venetrombose (DVT), er observeret hos patienter, der tager tofacitinib. En dosisafhængig øget risiko

for VTE blev observeret i et klinisk studie med tofacitinib sammenlignet med TNF-hæmmere (se

pkt. 4.8 og 5.1).

Tofacitinib skal anvendes med forsigtighed hos patienter med kendte risikofaktorer for VTE, uanset

indikation og dosis.

VTE-risikofaktorer omfatter tidligere VTE, patienter, som undergår større operationer,

immobilisering, myokardieinfarkt (inden for de seneste 3 måneder), hjerteinsufficiens, brug af

kombinerede hormonelle antikontraceptiva eller hormonerstatningsbehandling, arvelige

koagulationsforstyrrelser, malignitet. Yderligere VTE-risikofaktorer, såsom alder, fedme (BMI ≥ 30),

diabetes, hypertension, rygning, skal også overvejes. Patienter skal genvurderes regelmæssigt under

behandling med tofacitinib, for at vurdere ændringer i VTE-risiko.

Vurder straks patienter med tegn og symptomer på VTE, og seponer tofacitinib hos patienter med

mistanke om VTE, uanset dosis eller indikation.

Alvorlige infektioner

Der er rapporteret alvorlige og til tider dødelige infektioner forårsaget af bakterielle og

mykobakterielle patogener, invasive svampepatogener, virale patogener eller andre opportunistiske

patogener hos patienter, der får tofacitinib. Risikoen for opportunistiske infektioner er højere i Asien

(se pkt. 4.8). Patienter med reumatoid artrit, der tager kortikosteroider, kan være prædisponerede for

infektioner.

Tofacitinib bør ikke påbegyndes hos patienter med aktive infektioner, inklusive lokale infektioner.

Risici og fordele ved behandlingen skal overvejes, inden behandling med tofacitinib påbegyndes hos

patienter:

med recidiverende infektioner

som har en alvorlig eller opportunistisk infektion i anamnesen

som har været bosat eller rejst i områder med endemiske mykoser

som har underliggende tilstande, der kan prædisponere for infektion

som er over 65 år

Patienterne skal overvåges nøje for udvikling af symptomer på infektion under og efter behandling

med tofacitinib. Behandlingen skal afbrydes, hvis en patient udvikler en alvorlig infektion, en

opportunistisk infektion eller sepsis. En patient, der udvikler en ny infektion under behandling med

tofacitinib, skal med det samme gennemgå en komplet diagnostisk udredning, der er passende for en

immunkompromitteret patient. Relevant antimikrobiel behandling skal påbegyndes, og patienten skal

overvåges nøje.

Da incidensen af infektioner generelt er højere hos ældre mennesker og hos diabetikere, skal der

udvises forsigtighed ved behandling af ældre mennesker og diabetikere (se pkt. 4.8). Tofacitinib bør

kun overvejes til patienter over 65 år, hvis ingen anden egnet behandling er tilgængelig (se pkt. 5.1).

Der kan være en større risiko for infektion ved stigende grad af lymfopeni, og lymfocyttallene skal

tages i betragtning ved vurdering af en patients infektionsrisiko. Kriterierne for behandlingsafbrydelse

og monitorering for lymfopeni diskuteres i pkt. 4.2.

Classified as public by the European Medicines Agency

Tuberkulose

Risici og fordele ved behandling bør overvejes før initiering af tofacitinib-behandling hos patienter,

som:

har været eksponeret for TB

har boet eller rejst i områder med endemisk TB.

Patienterne skal evalueres og testes for latent eller aktiv infektion før administration af tofacitinib og i

henhold til gældende retningslinjer under behandlingen.

Patienter med latent TB, som testes positive, skal behandles standardmæssigt med antimykobakteriel

terapi, før tofacitinib administreres.

Tuberkulosebehandling skal også overvejes inden administration af tofacitinib hos patienter, som

testes negative for TB, men som har en anamnese med latent eller aktiv TB, og hvor et passende

behandlingsforløb ikke kan bekræftes, samt hos patienter, der testes negative, men som har

risikofaktorer for TB-infektion. Det anbefales at inddrage en ekspert i behandling af TB i beslutningen

om, hvorvidt det vil være hensigtsmæssigt at påbegynde tuberkulosebehandling hos en given patient.

Patienter skal overvåges nøje for udvikling af symptomer på TB, herunder også patienter, som blev

testet negative for latent TB-infektion, før behandlingen begyndte.

Viral reaktivering

Der er observeret viral reaktivering og tilfælde med reaktivering af herpes-virus (fx herpes zoster) i

kliniske studier med tofacitinib. Blandt patienter, der blev behandlet med tofacitinib, synes risikoen for

herpes zoster at være højere hos:

japanske eller koreanske patienter.

patienter med en ALC under 1,0 x109 celler/mm3 (se pkt. 4.2).

patienter med langvarig RA, som tidligere er blevet behandlet med to eller flere biologiske

sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs).

patienter, der behandles med 10 mg to gange dagligt.

Tofacitinibs indvirkning på reaktivering af kronisk viral hepatitis kendes ikke. Patienter, der ved

screening var positive for hepatitis B eller C, blev ekskluderet fra kliniske studier. Før behandling med

tofacitinib påbegyndes, skal screening for viral hepatitis udføres i overensstemmelse med kliniske

retningslinjer.

Malignitet og lymfoproliferative forstyrrelser

Risici og fordele ved behandling med tofacitinib skal overvejes, inden behandlingen påbegyndes hos

patienter med nuværende malignitet eller malignitet i anamnesen bortset fra vellykket behandling af

non-melanom hudkræft (NMSC), og hvis man overvejer at fortsætte behandlingen med tofacitinib hos

patienter, der udvikler en malignitet. Det er muligt, at tofacitinib påvirker kroppens

forsvarsmekanismer mod maligniteter.

Der er observeret lymfomer hos patienter, som blev behandlet med tofacitinib. I forhold til den almene

befolkning kan risikoen for, at patienter med RA udvikler lymfom, være højere (op til mange gange),

særligt hos patienter med meget aktiv sygdom. Tofacitinibs indvirkning på udviklingen af lymfom er

ukendt.

Andre maligniteter, der blev observeret i kliniske studier og efter markedsføring, inkluderer, men er

ikke begrænset til lungekræft, brystkræft, melanom, prostatakræft og pancreaskræft.

Det vides ikke, hvilken effekt behandling med tofacitinib har for udvikling af maligniteter og deres

forløb.

Classified as public by the European Medicines Agency

Non-melanom hudkræft (NMSC)

Der er observeret NMSC hos patienter, der blev behandlet med tofacitinib. Risikoen for NMSC kan

være højere hos patienter, der behandles med tofacitinib 10 mg to gange dagligt end hos patienter, der

behandles med 5 mg to gange dagligt. Periodisk undersøgelse af huden anbefales for patienter, der har

øget risiko for hudkræft (se tabel 6 i pkt. 4.8).

Interstitiel lungesygdom

Forsigtighed anbefales også hos patienter med kronisk lungesygdom i anamnesen, da de kan være

mere disponerede for infektioner. Der er rapporteret tilfælde af interstitiel lungesygdom (nogle med

dødelig udgang) hos patienter, der er behandlet med tofacitinib i kliniske RA-studier og efter

markedsføring, selv om det ikke er kendt, hvilken rolle Januskinase- (JAK-) inhibering har i disse

tilfælde. Det er kendt, at asiatiske RA-patienter har øget risiko for interstitiel lungesygdom, og der bør

derfor udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter.

Gastrointestinal perforation

Der er rapporteret gastrointestinale perforationer i kliniske studier, selv om det ikke vides, hvilken

rolle JAK-hæmning spiller ved disse hændelser.

Tofacitinib skal bruges med forsigtighed hos patienter, som kan have en højere risiko for

gastrointestinal perforation (f.eks. patienter med en anamnese med diverticulitis, patienter i samtidig

behandling med kortikosteroider og/eller non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler). Patienter

med nytilkomne abdominale symptomer skal straks evalueres mhp. tidlig identifikation af

gastrointestinal perforation.

Kardiovaskulær risiko

RA-patienter har større risiko for kardiovaskulær sygdom. Risikofaktorer (f.eks. hypertension,

hyperlipidæmi) for patienter, som behandles med tofacitinib, skal håndteres som en integreret del af

patientbehandlingen.

Leverenzymer

Behandling med tofacitinib var forbundet med en øget forekomst af forhøjede leverenzymer hos nogle

patienter (se pkt. 4.8 Leverenzymtests). Der skal udvises forsigtighed, når initiering af tofacitinib

overvejes hos patienter med forhøjet alanin-aminotransferase (ALAT) eller aspartat-aminotransferase

(ASAT), specielt hvis behandlingen initieres i kombination med potentielt levertoksiske lægemidler

såsom MTX. Når behandling er begyndt, anbefales rutinemæssig monitorering af leverprøver og

øjeblikkelig udredning af årsagerne til enhver forhøjelse af leverenzymer, så potentiel

lægemiddelfremkaldt leverpåvirkning kan identificeres. Hvis der er mistanke om lægemiddelfremkaldt

leverpåvirkning, skal behandlingen med tofacitinib afbrydes, indtil denne diagnose er udelukket.

Overfølsomhed

Der er efter markedsføring rapporteret om tilfælde af overfølsomhed forbundet med administration af

tofacitinib. Allergiske reaktioner omfattede angioødem og urticaria; der er observeret alvorlige

tilfælde. Hvis der forekommer alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner, bør tofacitinib

seponeres øjeblikkeligt.

Laboratorieparametre

Lymfocytter

Behandling med tofacitinib var forbundet med en øget incidens af lymfocytopeni sammenlignet med

placebo. Lymfocyttal under 0,75 x10

celler/l var forbundet med en øget incidens af alvorlige

infektioner. Det anbefales ikke at initiere eller fortsætte behandling med tofacitinib hos patienter med

Classified as public by the European Medicines Agency

et bekræftet lymfocyttal under 0,75 x10

celler/l. Lymfocyttallet skal monitoreres ved

baseline

derefter hver 3. måned. Se pkt. 4.2 for anbefalede dosisjusteringer iht. lymfocyttal.

Neutrofiler

Behandling med tofacitinib var forbundet med en øget incidens af neutropeni (under 2,0 x10

celler/l)

sammenlignet med placebo. Det anbefales ikke at initiere behandling med tofacitinib hos patienter

med ANC under 1,0 x10

celler/l. ANC skal monitoreres ved

baseline

, efter 4-8 ugers behandling og

derefter hver 3. måned. Se pkt. 4.2 for anbefalede dosisjusteringer iht. ANC.

Hæmoglobin

Behandling med tofacitinib har været associeret med et fald i hæmoglobinniveau.

Det anbefales ikke at påbegynde behandling med tofacitinib, hvis patientens hæmoglobin er under

5,58 mmol/l. Hæmoglobin skal monitoreres ved

baseline

, efter 4 til 8 ugers behandling og derefter

hver 3. måned. Se pkt. 4.2 for anbefalede dosisjusteringer iht. hæmoglobinniveau.

Lipidovervågning

Behandling med tofacitinib var forbundet med forhøjede lipidparametre, såsom total-kolesterol, LDL-

kolesterol og HDL-kolesterol. De maksimale effekter blev generelt observeret inden for 6 uger.

Lipidparametre skal vurderes 8 uger efter behandlingsstart med tofacitinib. Patienterne skal behandles

i overensstemmelse med de kliniske retningslinjer for hyperlipidæmi. Forhøjet total- og LDL-

kolesterol i forbindelse tofacitinib-behandling kan reduceres til

baseline

-niveau med statinbehandling.

Vaccinationer

Før initiering af tofacitinib anbefales det, at patienten er ajour med alle vaccinationer i

overensstemmelse med gældende retningslinjer. Vaccination med levende vacciner anbefales ikke

under tofacitinib-behandling. Beslutning om vaccination med levende vacciner før behandling med

tofacitinib skal ske under hensyntagen til patientens eksisterende immunsupression.

Profylaktisk zoster-vaccination bør overvejes i henhold til gældende retningslinjer. Det bør særligt

overvejes hos patienter, som har haft RA i længere tid, og som tidligere er blevet behandlet med to

eller flere biologiske DMARDs. Hvis levende zoster-vaccine administreres, bør det kun gives til

patienter med kendt anamnese med skoldkopper eller til patienter, der er seropositive over for varicella

zoster-virus (VZV). Hvis skoldkopper i anamnesen ikke med sikkerhed kan bekræftes, anbefales det at

teste for antistoffer mod VZV.

Vaccination med levende vacciner bør ske mindst 2 uger, men helst 4 uger før behandling med

tofacitinib initieres eller i overensstemmelse med gældende retningslinjer for vaccination med

immunmodulerende lægemidler. Der foreligger ingen data om sekundær transmission af infektion via

levende vacciner til patienter, der får tofacitinib.

Obstruktion i mave-tarm-kanalen med en ikke-deformerbar depotformulering

Der skal udvises forsigtighed ved administration af tofacitinib 11 mg depottabletter til patienter med

svær gastrointestinal forsnævring (patologisk eller iatrogen) i anamnesen. Der er indberettet sjældne

tilfælde af obstruktive symptomer hos patienter med kendte strikturer i forbindelse med indtagelse af

andre lægemidler, der benytter sig af en ikke-deformerbar depotformulering.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Tofacitinib 11 mg depottabletter indeholder sorbitol. Der skal tages højde for den additive effekt af

samtidigt administrerede produkter indeholdende sorbitol (eller fruktose) og indtagelse af sorbitol

(eller fruktose) gennem kosten.

Indholdet af sorbitol i lægemidler til oral brug kan påvirke biotilgængeligheden af andre lægemidler til

oral brug ved samtidig administration.

Classified as public by the European Medicines Agency

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers indvirkning på tofacitinibs farmakokinetik (PK)

Da tofacitinib omsættes af CYP3A4, er interaktion med lægemidler, der hæmmer eller inducerer

CYP3A4, sandsynlig. Eksponeringen for tofacitinib øges, når det gives samtidigt med potente

CYP3A4-hæmmere (fx ketoconazol), eller når administration af et eller flere samtidige lægemidler

resulterer i både moderat hæmning af CYP3A4 og potent hæmning af CYP2C19 (fx fluconazol) (se

pkt. 4.2).

Eksponeringen for tofacitinib nedsættes, når det administreres samtidigt med potente CYP-induktorer

(f.eks. rifampicin). Det er ikke sandsynligt, at hæmmere af CYP2C19 alene eller af P-glykoprotein vil

ændre tofacitinibs farmakokinetik signifikant.

Samtidig administration af ketoconazol (potent CYP3A4-hæmmer), fluconazol (moderat CYP3A4- og

potent CYP2C19-hæmmer), tacrolimus (svag CYP3A4-hæmmer) og ciclosporin (moderat CYP3A4-

hæmmer) øgede tofacitinibs AUC, mens rifampicin (potent CYP-induktor) nedsatte tofacitinibs AUC.

Samtidig administration af tofacitinib og potente CYP-induktorer (f.eks. rifampicin) kan medføre

manglende eller nedsat klinisk respons (se figur 1). Samtidig administration af potente CYP3A4-

induktorer og tofacitinib anbefales ikke. Samtidig administration af ketoconazol og fluconazol øgede

tofacitinibs C

, mens tacrolimus, ciclosporin og rifampicin nedsatte tofacitinibs C

. Samtidig

administration af MTX 15-25 mg én gang om ugen påvirkede ikke tofacitinibs farmakokinetik hos

RA-patienter (se figur 1).

dFigur 1. Andre lægemidlers potentielle indvirkning på tofacitinibs farmakokinetik

Bemærk: Reference er administration af tofacitinib alene. PK: Farmakokinetik

Tofacitinibs dosis skal reduceres til 5 mg (som filmovertrukken tablet) én gang dagligt hos patienter, der får 11 mg (som

depottablet) én gang dagligt (se pkt. 4.2).

Tofacitinibs potentielle indvirkning på andre lægemidlers farmakokinetik

0

0,5

1

1,5

2

2,5

C

max

AUC

C

max

AUC

C

max

AUC

C

max

AUC

C

max

AUC

C

max

AUC

CYP3A-hæmmer

Ketoconazol

CYP3A- og CYP2C19-hæmmer

Fluconazol

CYP-induktor

Rifampicin

Methotrexat

Tacrolimus

Ciclosporin

Tofacitinib-dosen bør reduceres

Tofacitinib-dosen bør reduceres

Kan nedsætte effekten

Ingen dosisjustering

Samtidig anvendelse af tofacitinib og

tacrolimus bør undgås

Samtidig anvendelse af tofacitinib og

ciclosporin bør undgås

Ratio i forhold til reference

Samtidigt administreret

lægemiddel

PK

Ratio og 90 % CI

Anbefaling

Classified as public by the European Medicines Agency

Samtidig administration af tofacitinib havde ikke nogen indvirkning på farmakokinetikken af orale

kontraceptiva indeholdende levonorgestrel og ethinylestradiol hos frivillige raske kvinder.

Hos RA-patienter nedsatte samtidig administration af tofacitinib og MTX 15-25 mg ugentlig AUC og

af MTX med henholdsvis 10 % og 13 %. Det er ikke nødvendigt at justere dosis af MTX pga.

nedsat eksponering for MTX.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier med anvendelse af tofacitinib hos

gravide kvinder. Det er vist, at tofacitinib er teratogent hos rotter og kaniner, og at det påvirker fødslen

og den peri-/postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Af sikkerhedsmæssige årsager er tofacitinib kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder/prævention hos kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at bruge effektiv prævention under behandling med tofacitinib

og i mindst 4 uger efter den sidste dosis.

Amning

Det vides ikke, om tofacitinib udskilles i human mælk. En risiko for det ammede barn kan ikke

udelukkes.

Tofacitinib blev udskilt i mælken hos diegivende rotter (se pkt. 5.3). Af sikkerhedsmæssige årsager er

tofacitinib kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Der er ikke udført formelle studier af den mulige effekt på human fertilitet.

Tofacitinib påvirkede hunrotters, men ikke hanrotters fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tofacitinib påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigste alvorlige bivirkninger var alvorlige infektioner (se pkt. 4.4). De hyppigste alvorlige

infektioner rapporteret med tofacitinib var pneumoni, cellulitis, herpes zoster, urinvejsinfektion,

diverticulitis og appendicitis. Blandt opportunistiske infektioner blev TB og andre mykobakterielle

infektioner, kryptokokinfektion, histoplasmose, øsofageal candidiasis, multidermatomal herpes zoster,

cytomegalovirus

-infektion, BK-virus-infektioner og listeriose rapporteret for tofacitinib. Visse

patienter viste dissemineret snarere end lokaliseret sygdom. Andre alvorlige infektioner, som ikke blev

rapporteret i kliniske studier, kan også forekomme (f.eks. kokcidioidomykose).

De hyppigst rapporterede bivirkninger i løbet af de første 3 måneder i kontrollerede kliniske studier

var hovedpine, øvre luftvejsinfektioner, nasopharyngitis, diarré, kvalme og hypertension (se tabel 6,

bivirkninger baseret på alle studievarigheder).

Classified as public by the European Medicines Agency

Andelen af patienter, der seponerede behandlingen pga. bivirkninger i løbet af de første 3 måneder i

dobbeltblinde placebo- eller MTX-kontrollerede studier, var 3,8 % for patienter, der tog tofacitinib. De

hyppigste infektioner, der medførte seponering, var herpes zoster og pneumoni.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger anført herunder er fra kliniske studier hos patienter med RA, PsA og UC og er

klassificeret i henhold til systemorganklasse og hyppighed defineret som: Meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) eller ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter aftagende sværhedsgrad.

Tabel 6: Bivirkninger

Systemorgankla

sse

Almindelig

1/100 til

<

1/10

Ikke

almindelig

1/1.000 til

<

1/100

Sjælden

1/10.000 til

<

1/1.000

Meget

sjælden

<

1/10.000

Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud

fra

forhåndenværen

de data

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Pneumoni

Influenza

Herpes

zoster

Urinvejsinf

ek-tion

Sinuitis

Bronkitis

Nasofaryng

itis

Faryngitis

Tuberkulose

Diverticulitis

Pyelonephrit

Cellulitis

Herpes

simplex

Viral

gastroenteriti

Virusinfekti

Sepsis

Urosepsis

Dissemineret

Nekrotiserend

e fasciitis

Bakteriæmi

Stafylokokba

kteriæmi

Pneumocystis

jirovecii

pneumoni

Pneumokokpn

eu-moni

Bakteriel

pneumoni

Encephalitis

Atypisk

mykobakteriel

infektion

Cytomegalovi

rus-infektion

Bakteriel

artrit

Tuberkulose i

centralnerves

ystemet,

Kryptokokme

ningitis,

Mycobacteriu

m avium

kompleks

infektion

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Non-

melanom

hudkræft

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Leukopeni

Lymfopeni

Neutropeni

Immunsystemet

Lægemiddeloverf

ølsomhed*

Angioødem*

Urticaria

Classified as public by the European Medicines Agency

Systemorgankla

sse

Almindelig

1/100 til

<

1/10

Ikke

almindelig

1/1.000 til

<

1/100

Sjælden

1/10.000 til

<

1/1.000

Meget

sjælden

<

1/10.000

Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud

fra

forhåndenværen

de data

Metabolisme og

ernæring

Dyslipidæmi

Hyperlipidæ

Dehydrering

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Nervesystemet

Hovedpine

Paræstesi

Vaskulære

sygdomme

Hypertensi

Venøs

tromboembo

li**

Luftveje, thorax

og mediastinum

Hoste

Dyspnø

Tilstoppede

bihuler

Mave-tarm-

kanalen

Abdominal

smerter

Opkastning

Diarré

Kvalme

Gastritis

Dyspepsi

Lever og

galdeveje

Hepatisk

steatose

Forhøjede

leverenzyme

Forhøjede

aminotransfe

raser

Unormale

leverfunktio

ns-test

Forhøjet

gamma-

glutamyltran

sferase

Hud og

subkutane væv

Udslæt

Erytem

Pruritus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi

Muskuloskel

etale smerter

Hævede led

Tendonitis

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsst

edet

Pyreksi

Perifert

ødem

Træthed

Classified as public by the European Medicines Agency

Systemorgankla

sse

Almindelig

1/100 til

<

1/10

Ikke

almindelig

1/1.000 til

<

1/100

Sjælden

1/10.000 til

<

1/1.000

Meget

sjælden

<

1/10.000

Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud

fra

forhåndenværen

de data

Undersøgelser

Forhøjet

kreatinkina

se i blodet

Forhøjet

blodkreatini

Forhøjet

blodkolester

Forhøjet

lavdensitetsli

po-protein

Vægtstignin

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskomp

likationer

Forstrakt

ledbånd

Muskelforstr

ækning

*Spontant rapporterede data.

**Venøs tromboemboli omfatter PE og DVT

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Venøs tromboemboli

I et stort, randomiseret sikkerhedsovervågningsstudie efter tilladelse til markedsføring hos patienter

med reumatoid artrit, som var 50 år og ældre og havde mindst én kardiovaskulær risikofaktor, blev

VTE observeret med en øget og dosisafhængig incidens hos patienter behandlet med tofacitinib

sammenlignet med TNF-hæmmere. Størstedelen af disse hændelser var alvorlige og nogle medførte

dødsfald. Incidensraterne (95 % CI) for PE for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, tofacitinib 5 mg to

gange dagligt og TNF-hæmmere var henholdsvis 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) og 0,09 (0,02-

0,26) patienter med hændelser pr. 100 patientår. Sammenlignet med TNF-hæmmere var

risikoforholdet for PE henholdsvis 5,96 (1,75-20,33) og 2,99 (0,81-11,06) for tofacitinib 10 mg to

gange dagligt og tofacitinib 5 mg to gange dagligt (se pkt. 5.1).

I en undergruppeanalyse af patienter med VTE-risikofaktorer i ovennævnte studie var risikoen for PE

yderligere øget. Sammenlignet med TNF-hæmmere var risikoforholdet for PE 9,14 (2,11-39,53) for

tofacitinib 10 mg to gange dagligt og 3,92 (0,83-18,48) for tofacitinib 5 mg to gange dagligt.

Infektioner generelt

I kontrollerede kliniske fase 3-studier med tofacitinib-monoterapi var infektionsraten over 0-

3 måneder 16,2 % (100 patienter) i gruppen med 5 mg filmovertrukne tabletter to gange dagligt (i alt

616 patienter),

17,9 % (115 patienter) i gruppen med 10 mg to gange dagligt (i alt 642 patienter) og

18,9 % (23 patienter) i placebogruppen (i alt 122 patienter). I kontrollerede fase 3-studier med

tofacitinib og baggrunds-DMARD var infektionsraten over 0-3 måneder 21,3 % (207 patienter) i

gruppen med 5 mg to gange dagligt (i alt 973 patienter), 21,8 % (211 patienter) i gruppen med 10 mg

to gange dagligt (i alt 969 patienter) og 18,4 % (103 patienter) i placebogruppen (i alt 559 patienter).

De hyppigst rapporterede infektioner var øvre luftvejsinfektioner og nasofaryngitis (henholdsvis 3,7 %

og 3,2 %).

Den generelle incidens af infektioner med tofacitinib i langtidssikkerhedspopulationen ved alle

niveauer af eksponering (i alt 4.867 patienter) var 46,1 patienter med hændelser pr. 100 patientår

(henholdsvis 43,8 og 47,2 patienter med hændelser for 5 mg og 10 mg to gange dagligt). Hos patienter

Classified as public by the European Medicines Agency

(i alt 1.750) på monoterapi var forekomsten henholdsvis 48,9 og 41,9 patienter med hændelser pr.

100 patientår for 5 mg og 10 mg to gange dagligt. Hos patienter (i alt 3.117), der fik baggrunds-

DMARD, var incidensen henholdsvis 41,0 og 50,3 patienter med hændelser pr. 100 patientår for 5 mg

og 10 mg to gange dagligt.

Alvorlige infektioner

I de kontrollerede kliniske studier på 6 måneder og 24 måneder var forekomsten af alvorlige

infektioner i monoterapigruppen med 5 mg tofacitinib to gange dagligt 1,7 patienter med hændelser pr.

100 patientår. I monoterapigruppen med 10 mg tofacitinib to gange dagligt var forekomsten

1,6 patienter med hændelser pr. 100 patientår, 0 patienter med hændelser pr. 100 patientår for

placebogruppen, og 1,9 patienter med hændelser pr. 100 patientår for MTX-gruppen.

I studier af 6, 12 eller 24 måneders varighed var forekomsten af alvorlige infektioner hos grupperne

med 5 mg tofacitinib to gange dagligt plus DMARD og 10 mg tofacitinib to gange dagligt plus

DMARD henholdsvis 3,6 og 3,4 patienter med hændelser pr. 100 patientår sammenlignet med

1,7 patienter med hændelser pr. 100 patientår i gruppen, der fik placebo plus DMARD.

I langtidssikkerhedspopulationen ved alle eksponeringsniveauer var den generelle forekomst af

alvorlige infektioner 2,4 og 3,0 patienter med hændelser pr. 100 patientår hos grupperne, der fik

henholdsvis 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange dagligt. De hyppigste alvorlige infektioner

inkluderede pneumoni, herpes zoster, urinvejsinfektion, cellulitis, gastroenteritis og diverticulitis. Der

er blevet rapporteret om tilfælde med opportunistiske infektioner (se pkt. 4.4).

Viral reaktivering

Patienter behandlet med tofacitinib, som er japanske eller koreanske, eller patienter, som har haft RA

længe, og som tidligere har fået to eller flere biologiske DMARSs eller patienter med ALC under 1,0

celler/l, eller patienter, der blev behandlet med 10 mg to gange dagligt, kan have øget risiko for

herpes zoster (se pkt. 4.4).

Laboratorietests

Lymfocytter

I de kontrollerede kliniske RA-studier sås i de puljede grupper af patienter, der fik 5 eller 10 mg

to gange dagligt, et bekræftet fald i ALC til under 0,50 x10

celler/l hos 0,3 % af patienterne og et

bekræftet fald i ALC til mellem 0,50 og 0,75 x10

celler/l hos 1,9 % af patienterne.

I RA-langtidssikkerhedspopulationen sås i de puljede grupper af patienter, der fik 5 eller 10 mg

to gange dagligt, et bekræftet fald i ALC til under 0,50 x10

celler/l hos 1,3 % af patienterne og et

bekræftet fald i ALC til mellem 0,50 og 0,75 x10

celler/l hos 8,4 % af patienterne.

Bekræftet ALC til under 0,75 x10

celler/l var forbundet med en øget incidens af alvorlige infektioner

(se pkt. 4.4).

Neutrofiler

I de kontrollerede kliniske RA-studier sås i de puljede grupper af patienter, der fik 5 eller 10 mg

to gange dagligt, et bekræftet fald i ANC til under 1,0 x10

celler/l hos 0,08 % af patienterne. Der var

ingen bekræftede fald i ANC til under 0,50 x10

celler/l i nogen af behandlingsgrupperne. Der var

ingen klar relation mellem neutropeni og forekomst af alvorlige infektioner.

I RA langtidssikkerhedspopulationen forblev mønstret og forekomsten af bekræftede fald i

ANC konsistent med, hvad der blev set i de kontrollerede kliniske studier (se pkt. 4.4).

Leverenzymtest

Bekræftede stigninger i leverenzymer til mere end 3 gange øvre normalgrænse (3 x ULN) var ikke en

almindelig observation hos RA-patienter. Hos patienter med stigning i leverenzymer resulterede

Classified as public by the European Medicines Agency

modifikation af behandlingsregimet, såsom nedsat dosis af samtidig DMARD, afbrydelse af

tofacitinib-behandlingen eller nedsættelse af tofacitinib-dosis, i fald eller normalisering af

leverenzymer.

I den kontrollerede del af et RA fase 3-monoterapistudie (0-3 måneder) (studie I, se pkt. 5.1) blev der

observeret stigning i ALAT > 3 x ULN hos 1,65 %, 0,41 % og 0 % af de patienter, der fik henholdsvis

placebo, 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange dagligt. I dette studie blev der observeret stigning i ASAT

> 3 x ULN hos 1,65 %, 0,41 % og 0 % af de patienter, der fik henholdsvis placebo, 5 mg og 10 mg

tofacitinib to gange dagligt.

I et RA fase 3-monoterapistudie (0-24 måneder) (studie VI, se pkt. 5.1) blev der observeret stigning i

ALAT > 3 x ULN hos 7,1 %, 3,0 % og 3,0 % af de patienter, der fik henholdsvis MTX, 5 mg og

10 mg tofacitinib to gange dagligt. I dette studie blev der observeret stigning i ASAT > 3 x ULN hos

3,3 %, 1,6 % og 1,5 % af de patienter, der fik henholdsvis MTX, 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange

dagligt.

I den kontrollerede del af et RA fase 3-studie, hvor patienterne fik baggrunds-DMARD (0-3 måneder)

(studie II-V, se pkt. 5.1), blev der observeret stigninger i ALAT > 3 x ULN hos 0,9 %, 1,24 % og

1,14 % af de patienter, der fik henholdsvis placebo, 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange dagligt. I disse

studier blev der observeret stigning i ASAT > 3 x ULN hos 0,72 %, 0,5 % og 0,31 % af de patienter,

der fik henholdsvis placebo, 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange dagligt.

I de langvarige RA-forlængelsesstudier blev stigning i ALAT eller ASAT > 3 x ULN observeret hos

1,1 % og 1,4 % af de patienter, der fik henholdsvis tofacitinib 5 mg og 10 mg to gange dagligt som

monoterapi. ASAT-stigninger større end 3 gange ULN blev observeret hos <1,0 % både ved 5 mg og

10 mg XELJANZ to gange dagligt.

I de langvarige RA-forlængelsesstudier med baggrunds-DMARD blev ALAT-stigning > 3 x ULN

observeret hos hhv. 1,8 % og 1,6 % af de patienter, der fik henholdsvis tofacitinib 5 mg og 10 mg

to gange dagligt. ASAT-stigning > 3 x ULN blev observeret hos <1,0 % både ved 5 mg og 10 mg

tofacitinib to gange dagligt.

Lipider

I de kontrollerede, dobbeltblinde kliniske RA-studier blev stigning i lipidparametre (total-kolesterol,

LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider) først vurderet 1 måned efter initiering af tofacitinib.

Der blev observeret stigninger på dette tidspunkt, og de forblev herefter stabile.

Ændringer i lipidparametre i forhold til

baseline

frem til slutningen (6-24 måneder) af de kontrollerede

kliniske RA-studier opsummeres nedenfor:

Gennemsnitligt steg LDL-kolesterol med 15 % i armen, der fik 5 mg tofacitinib to gange dagligt,

og med 20 % i armen, der fik 10 mg tofacitinib to gange dagligt, ved måned 12 og med 16 % i

armen, der fik 5 mg tofacitinib to gange dagligt, og med 19 % i armen, der fik 10 mg tofacitinib to

gange dagligt, ved måned 24.

Gennemsnitligt steg HDL-kolesterol med 17 % i armen, der fik 5 mg tofacitinib to gange dagligt,

og med 18 % i armen, der fik 10 mg tofacitinib to gange dagligt, ved måned 12 og med 19 % i

armen, der fik 5 mg tofacitinib to gange dagligt, og med 20 % i armen, der fik 10 mg to gange

dagligt, ved måned 24.

Lipidniveauerne vendte tilbage til

baseline

-værdier efter seponering af tofacitinib.

Gennemsnitsratioer for LDL-kolesterol:HDL-kolesterol og apolipoprotein B (ApoB):ApoA1 var stort

set uændrede hos patienter, der blev behandlet med tofacitinib.

I et kontrolleret klinisk RA-studie returnerede det forhøjede LDL-kolesterol og ApoB til niveauet før

behandling som respons på statinbehandling.

Classified as public by the European Medicines Agency

I RA langtidssikkerhedspopulationen forblev stigninger i lipidparametre konsistente med, hvad der

blev set i de kontrollerede kliniske studier.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I tilfælde af overdosering anbefales det, at patienten overvåges for symptomer på bivirkninger. Der er

ikke nogen specifik antidot mod en overdosis af tofacitinib. Behandlingen skal være symptomatisk og

støttende.

Farmakokinetiske data hos raske frivillige til og med en enkelt dosis på 100 mg antyder, at mere end

95 % af den administrerede dosis kan forventes at blive elimineret inden for 24 timer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppresiva, selektive immunsuppressiva, ATC-kode:

L04AA29

Virkningsmekanisme

Tofacitinib er en potent, selektiv JAK-hæmmer. I enzymatiske assays hæmmer tofacitinib JAK1,

JAK2, JAK3 og i mindre grad TyK2. Derimod har tofacitinib en højere grad af selektivitet over for

andre kinaser i det humane genom. I humane celler hæmmer tofacitinib fortrinsvist signalering

gennem heterodimere cytokinreceptorer, som er forbundet med JAK3 og/eller JAK1, med funktionel

selektivitet for cytokinreceptorer, som signalerer via JAK2-par. Hæmning af JAK1 og JAK3 med

tofacitinib dæmper signalering af interleukiner (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) og type I- og type II-

interferoner, hvilket vil medføre modulering af immun- og inflammationsresponset.

Farmakodynamisk virkning

Hos RA-patienter var behandling med tofacitinib i op til 6 måneder forbundet med dosisafhængig

reduktion af cirkulerende CD16/56+ naturlige dræberceller (NK) med anslået maksimal reduktion ca.

8-10 uger efter behandlingsstart. Disse ændringer forsvandt generelt inden for 2-6 uger efter

seponering. Behandling med tofacitinib var forbundet med en dosisafhængig stigning i antallet af B-

celler. Ændringer i antal cirkulerende T-lymfocytter og undergrupper af T-lymfocytter (CD3+, CD4+

og CD8+) var små og inkonsistente.

Efter langtidsbehandling (den mediane behandlingsvarighed med tofacitinib var cirka 5 år) viste

CD4+- og CD8+-tallene mediane reduktioner på henholdsvis 28 % og 27 % i forhold til

baseline

modsætning til det observerede fald efter korttidsbehandling viste CD16/56+-NK-celletallet en median

stigning på 73 % fra

baseline

. CD19+-B-celletallet viste ikke nogen yderligere stigning efter

langtidsbehandling med tofacitinib. Alle disse ændringer i undergrupper af lymfocytter vendte tilbage

baseline

-værdier efter midlertidig behandlingsafbrydelse. Der var ingen evidens for en

sammenhæng mellem alvorlige eller opportunistiske infektioner eller herpes zoster og lymfocyt-

undergruppe-tal (se pkt. 4.2 for monitorering af absolut lymfocyttal).

Ændringerne i niveauerne af totalserum IgG, IgM og IgA i løbet af 6 måneders behandling med

tofacitinib hos RA-patienter var små og ikke dosisafhængige og svarende til dem, der blev set med

placebo, hvilket indikerer fravær af systemisk humoral suppression.

Classified as public by the European Medicines Agency

Efter behandlingsstart med tofacitinib hos RA-patienter blev der observeret et hurtigt fald i serum-

C-reaktivt protein (CRP), som blev opretholdt under behandlingen. De ændringer i CRP, der blev

observeret ved behandling med tofacitinib, reverserede ikke helt inden for 2 uger efter seponering,

hvilket antyder, at den farmakodynamiske aktivitet varer længere end svarende til halveringstiden.

Vaccinestudier

I kontrollerede kliniske studier med RA-patienter, der startede med tofacitinib 10 mg to gange dagligt

eller placebo, var antallet af respondenter på influenzavaccine ens i de 2 grupper: Tofacitinib (57 %)

og placebo (62 %). For pneumokokpolysaccharidvaccine var antallet af respondenter følgende: 32 %

for tofacitinib plus MTX, 62 % for tofacitinib-monoterapi, 62 % for MTX-monoterapi og 77 % for

placebo. Den kliniske relevans af dette kendes ikke, men der blev opnået lignende resultater i et

særskilt vaccinestudie med influenza- og pneumokokpolysaccharidvacciner hos patienter, der fik

langtidsbehandling med 10 mg tofacitinib to gange dagligt.

Der er gennemført et kontrolleret studie hos RA-patienter, som fik baggrunds-MTX, og som blev

immuniseret med en levende svækket virusvaccine (Zostavax

) 2 til 3 uger før, de begyndte 12 ugers

behandling med 5 mg tofacitinib to gange dagligt eller placebo. Der blev observeret evidens for

humoralt og cellemedieret respons på VZV både i tofacitinib-gruppen og i placebogruppen efter

6 uger. Disse responser var lig det, der blev observeret hos raske frivillige på 50 år og derover. En

patient uden varicella-infektion i anamnesen og ingen antistoffer mod varicella ved

baseline

oplevede

disseminering af den varicella-stamme, der var i vaccinen, 16 dage efter vaccinationen. tofacitinib-

behandlingen blev seponeret, og patienten kom sig igen efter behandling med standarddoser af

antiviral medicin. Denne patient havde derefter et robust om end forsinket humoralt og cellulært

respons på vaccinen (se pkt. 4.4).

Klinisk virkning og sikkerhed

Tofacitinibs virkning og sikkerhed blev vurderet i 6 randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede

multicenterstudier hos patienter over 18 år, som havde fået konstateret aktiv RA i henhold til

kriterierne fra

American College of Rheumatology

(ACR).

Tabel 7 indeholder oplysninger om

relevante karakteristika for studiedesign og populationer.

Classified as public by the European Medicines Agency

Tabel 7: Kliniske fase 3-studier med tofacitinib i doser på 5 mg og 10 mg to gange dagligt hos

RA-patienter

Studier

Studie I

(ORAL

Solo)

Studie II

(ORAL

Sync)

Studie

III

(ORAL

Standard

)

Studie

IV

(ORAL

Scan)

Studie V

(ORAL

Step)

Studie VI

(ORAL

Start)

Studie VII

(ORAL

Strategy)

Population

DMARD-

DMARD-

MTX-IR

MTX-

TNFi-IR

MTX-

naive

MTX-IR

Kontrol

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

MTX,

Baggrundsmedic

Ingen

csDMARD

Ingen

3 parallelle

arme:

Tofacitinib

monoterapi

Tofacitinib+

ADA+MTX

Hovedelementer

Monoterapi Forskellige

csDMARD

Aktiv

kontrol

(ADA)

Røntgen TNFi-IR

Monotera

pi, aktiv

kom-

parator

(MTX),

røntgen

Tofacitinib

med og uden

sammenlignet

med ADA med

Antal patienter

behandlet

1.146

Samlet

studievarighed

6 måneder

1 år

1 år

2 år

6 månede

2 år

1 år

Co-primære

effektmål

Måned 3:

ACR20

HAQ-DI

DAS28-

4(ESR)< 2,

Måned 6:

ACR20

DAS28-

4(ESR)< 2,

Måned 3:

HAQ-DI

Måned 6:

ACR20

DAS28-

4(ESR)<

Måned 3:

HAQ-DI

Måned

ACR20

mTSS

DAS28-

4(ESR)

< 2,6

Måned

HAQ-

Måned 3:

ACR20

HAQ-DI

DAS28-

4(ESR)<

Måned 6:

mTSS

ACR70

Måned 6:

ACR50

Tidspunkt for

skift fra placebo

til 5 mg eller

mg tofacitinib

to gange dagligt

Måned 3

Måned 6 (forsøgspersoner på

placebo med < 20 % forbedring

af antal hævede og ømme led

skiftede til tofacitinib ved

måned 3)

Måned 3

Ikke

relevant

Ikke relevant

≤3 ugentlige doser (MTX-naive).

Malariamidler var tilladt.

De co-primære effektmål var følgende: Gennemsnitlig ændring fra

baseline

i mTSS, procent forsøgspersoner,

der opnåede ACR20- eller ACR70-respons, gennemsnitlig ændring fra baseline i HAQ-DI, procent

forsøgspersoner, der opnåede DAS28-4(ESR) < 2,6 (remission).

mTSS = modificeret total Sharp-score, ACR20 (70) =

American College of Rheumatology

≥ 20 % (≥ 70 %)

forbedring, DAS28 =

Disease Activity Score

28 led, ESR = erytrocyt-sedimentationshastighed, HAQ-DI =

Health Assessment Questionnaire Disability Index

, DMARD = sygdomsmodificerende antireumatisk

lægemiddel, IR = utilstrækkeligt respons, csDMARD = konventionel syntetisk DMARD, TNFi =

tumornekrosefaktorhæmmer, ADA = adalimumab, MTX = methotrexat.

Classified as public by the European Medicines Agency

Klinisk respons

ACR-respons

Procentdelen af tofacitinib-behandlede patienter, der opnåede ACR20-, ACR50- og ACR70-respons i

studierne ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start og

ORAL Strategy vises i tabel 8. I alle studier havde patienter, der blev behandlet med 5 mg eller 10 mg

tofacitinib to gange dagligt, statistisk signifikante ACR20-, ACR50- og ACR70-responsrater ved

måned 3 og måned 6

versus

placebogruppen (eller

versus

MTX i ORAL Start).

I løbet af studiet ORAL Strategy var respons på tofacitinib 5 mg to gange dagligt + MTX numerisk

ens sammenlignet med adalimumab 40 mg + MTX og begge var numerisk højere end tofacitinib 5 mg

to gange dagligt.

Behandlingseffekten var sammenlignelig hos patienterne uafhængigt af status af reumafaktor, alder,

køn, race eller sygdomsstatus. Behandlingseffekt indtrådte hurtig (så tidligt som uge 2 i studierne

ORAL Solo, ORAL Sync og ORAL Step), og effekten blev stadig bedre i takt med

behandlingsvarigheden. Som for det generelle ACR-respons hos patienter, der blev behandlet med

5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt, blev alle komponenter i ACR-responset konsekvent

forbedret i forhold til

baseline

i alle studier, inklusive antal ømme og hævede led, patientens og lægens

overordnede vurdering, indeks for funktionsnedsættelse, smertevurdering og CRP sammenlignet med

patienter, der fik placebo plus MTX eller andre DMARDs.

Tabel 8: Andel (%) af patienter med et ACR-respons

ORAL Solo:

Patienter med utilstrækkeligt respons på DMARD

Effektmål

Tid

Placebo

N=

122

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

monoterapi

N=

241

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt

monoterapi

N=

243

ACR20

Måned 3

60***

65***

Måned 6

ACR50

Måned 3

31***

37***

Måned 6

ACR70

Måned 3

20***

Måned 6

ORAL Sync:

Patienter med utilstrækkeligt respons på DMARD

Effektmål

Tid

Placebo + DMARD

N=

158

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt +

DMARD

N=

312

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt +

DMARD

N=

315

ACR20

Måned 3

56***

63***

Måned 6

53***

57***

Måned 12

Ikke relevant

ACR50

Måned 3

27***

33***

Måned 6

34***

36***

Måned 12

Ikke relevant

ACR70

Måned 3

14***

Måned 6

13***

16***

Måned 12

Ikke relevant

Classified as public by the European Medicines Agency

ORAL Standard: Patienter med utilstrækkeligt respons på MTX

Effektmål

Tid

Placebo

Tofacitinib to

gange

dagligt + MTX

Adalimumab 40 mg

hver anden uge

+ MTX

ACR20

N=

105

5 mg

N=

198

10 mg

N=

197

N=

199

Måned 3

59***

57***

56***

Måned 6

51***

51***

46**

Måned 12

Ikke relevant

ACR50

Måned 3

33***

27***

24***

Måned 6

36***

34***

27**

Måned 12

Ikke relevant

ACR70

Måned 3

12**

15***

Måned 6

19***

21***

Måned 12

Ikke relevant

ORAL Scan: Patienter med utilstrækkeligt respons på MTX

Effektmål

Tid

Placebo + MTX

N=

156

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

+ MTX

N=

316

Tofacitinib 10 mg

to gange dagligt

+ MTX

N=

309

ACR20

Måned 3

55***

66***

Måned 6

50***

62***

Måned 12

Ikke relevant

Måned 24

Ikke relevant

ACR50

Måned 3

28***

36***

Måned 6

32***

44***

Måned 12

Ikke relevant

Måned 24

Ikke relevant

ACR70

Måned 3

10**

17***

Måned 6

14***

22***

Måned 12

Ikke relevant

Måned 24

Ikke relevant

ORAL Step: Patienter med utilstrækkeligt respons på TNF

Effektmål

Tid

Placebo + MTX

N=

132

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

+ MTX

N=

133

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt

+ MTX

N=

134

ACR20

Måned 3

48***

Måned 6

Ikke relevant

ACR50

Måned 3

26***

28***

Måned 6

Ikke relevant

ACR70

Måned 3

14***

Måned 6

Ikke relevant

Classified as public by the European Medicines Agency

ORAL Start: MTX-naive

Effektmål

Tid

MTX

N=

184

Tofacitinib som

monoterapi 5 mg

gange dagligt

N=

370

Tofacitinib som

monoterapi 10 mg

to

gange dagligt

N=

394

ACR20

Måned 3

69***

77***

Måned 6

71***

75***

Måned 12

67**

71***

Måned 24

63***

64***

ACR50

Måned 3

40***

49***

Måned 6

46***

56***

Måned 12

49**

55***

Måned 24

48***

49***

ACR70

Måned 3

20***

26***

Måned 6

25***

37***

Måned 12

28**

38***

Måned 24

34***

37***

ORAL Strategy:

Patienter med utilstrækkeligt respons på MTX

Effektmål

Tid

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

N=384

Tofacitinib 5 mg

to gange dagligt

+ MTX

N=376

Adalimumab

+ MTX

N=386

ACR20

Måned 3

62,50

70,48ǂ

69,17

Måned 6

62,84

73,14ǂ

70,98

Måned 12

61,72

70,21ǂ

67,62

ACR50

Måned 3

31,51

40,96ǂ

37,31

Måned 6

38,28

46,01ǂ

43,78

Måned 12

39,31

47,61ǂ

45,85

ACR70

Måned 3

13,54

19,41ǂ

14,51

Måned 6

18,23

25,00ǂ

20,73

Måned 12

21,09

28,99ǂ

25,91

* p< 0,05, ** p< 0,001, *** p< 0,0001

versus

placebo (

versus

MTX i ORAL Start studiet)

ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg for ORAL Strategy (normale p-værdier uden justeringer for

multiple sammenligninger)

N=antal forsøgspersoner analyseret, ACR20/50/70=

American College of Rheumatology

≥ 20, 50, 70 % forbedring;

MTX=methotrexat.

DAS28-4(ESR)-respons

Patienter i fase 3-studierne havde en gennemsnitlig

Disease Activity Score

(DAS28-4[ESR]) på 6,1-6,7

baseline

. Signifikante reduktioner i DAS28-4(ESR) i forhold til

baseline

(gennemsnitlig

forbedring) på 1,8-2,0 og 1,9-2,2 blev observeret ved måned 3 hos patienter, der fik henholdsvis 5 mg

og 10 mg tofacitinib to gange dagligt, sammenlignet med placebogruppen (0,7-1,1). Andelen af

patienter, der opnåede DAS28 klinisk remission (DAS28-4(ESR) < 2,6) i Oral Step-, Oral Sync- og

Oral Standard-studierne, vises i tabel 9.

Classified as public by the European Medicines Agency

Tabel 9: Antal (%) forsøgspersoner, der opnåede DAS28-4(ESR) <2,6 remission ved 3 og 6

måneder

Tid

N

%

ORAL Step: Patienter med utilstrækkeligt respons på TNF Inhibitor

Tofacitinib 5 mg to gange dagligt +

Måned 3

Tofacitinib 10 mg to gange dagligt +

Måned 3

Placebo + MTX

Måned 3

ORAL Sync: Patienter med utilstrækkeligt respons på DMARD

Tofacitinib 5 mg to gange dagligt

Måned 6

Tofacitinib 10 mg to gange dagligt

Måned 6

11***

Placebo

Måned 6

ORAL Standard: Patienter med utilstrækkeligt respons på MTX

Tofacitinib 5 mg to gange dagligt +

Måned 6

Tofacitinib 10 mg to gange dagligt +

Måned 6

11***

Adalimumab 40 mg s.c. hver anden uge

+ MTX

Måned 6

Placebo + MTX

Måned 6

*p <0,05, ***p<0,0001

versus

placebo, s.c.=subkutant, N=antal forsøgspersoner analyseret

Radiografisk respons

I ORAL Scan og ORAL Start blev hæmning af progression af strukturel ledskade vurderet

radiografisk og udtrykt som gennemsnitlig ændring fra

baseline

i mTSS og dets komponenter,

erosionsscore og score for afsmalnet ledspalte (JSN), ved måned 6 og 12.

I ORAL Scan blev der givet 10 mg tofacitinib to gange dagligt plus baggrunds-MTX, hvilket

resulterede i betydelig større hæmning af progression af strukturel skade sammenlignet med placebo

plus MTX ved måned 6 og 12. For tofacitinib 5 mg to gange dagligt plus MTX var der en lignende

effekt på gennemsnitlig progression af strukturel skade (ikke statistisk signifikant). Analyse af erosion

og JSN-score var i overensstemmelse med de overordnede resultater.

I placebo plus MTX-gruppen havde 78 % af patienterne ikke radiografisk progression (mTSS-

ændringer mindre eller lig 0,5) ved måned 6 sammenlignet med henholdsvis 89 % og 87 % af de

patienter, der fik 5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt (plus MTX). Begge værdier er

signifikante

versus

placebo plus MTX.

I ORAL Start resulterede tofacitinib-monoterapi i en signifikant større hæmning af progression af

strukturel skade sammenlignet med MTX ved måned 6 og 12 som vist i tabel 10. Hæmningen var

opretholdt ved måned 24.

Analyser af erosion og JSN-scorer stemte overens med de overordnede

resultater.

I MTX-gruppen havde 70 % af patienterne ikke radiografisk progression ved måned 6 sammenlignet

med 83 % og 90 % af de patienter, der fik hhv. 5 mg og 10 mg tofacitinib to gange dagligt. Begge

værdier er signifikante

versus

MTX.

Classified as public by the European Medicines Agency

Tabel 10: Radiografiske ændringer ved 6

og 12

måneder

ORAL Scan: Patienter med utilstrækkelig respons på MTX

Placebo +

MTX

N=

139

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib

5 mg to

gange

dagligt + MTX

N=

277

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

+ MTX

Gennemsnitlig

forskel fra

placebo

b

(CI)

Tofacitinib

10 mg

to gange

dagligt +

MTX

N=

290

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt +

MTX

Gennemsnitlig

forskel fra

placebo

b

(CI)

mTSS

c

Baseline

Måned 6

Måned 12

33 (42)

0,5 (2,0)

1,0 (3,9)

31 (48)

0,1 (1,7)

0,3 (3,0)

-0,3 (-0,7; 0,0)

-0,6 (-1,3; 0,0)

37 (54)

0,1 (2,0)

0,1 (2,9)

-0,4 (-0,8; 0,0)

-0,9 (-1,5; -0,2)

ORAL Start: MTX-naïve

MTX

N=

168

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib

5 mg to

gange

dagligt

N=

344

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib 5 mg

to

gange dagligt

Gennemsnitlig

forskel fra

MTX

d

(CI)

Tofacitinib

10 mg

to

gange

dagligt

N=

368

Gennemsnit

(SD)

a

Tofacitinib 10 mg

to

gange dagligt

Gennemsnitlig

forskel fra MTX

d

(CI)

mTSS

c

Baseline

Måned 6

Måned 12

16 (29)

0,9 (2,7)

1,3 (3,7)

20 (41)

0,2 (2,3)

0,4 (3,0)

-0,7 (-1,0; -0,3)

-0,9 (-1,4; -0,4)

19 (39)

0,0 (1,2)

0,0 (1,5)

-0,8 (-1,2; -0,4)

-1,3 (-1,8; -0,8)

SD = Standardafvigelse

Forskel mellem middelværdierne, fundet ved mindste kvadraters metode, for tofacitinib minus placebo (95% CI

= 95% konfidensinterval)

c

Måned 6- og Måned 12-data er den gennemsnitlige ændring fra

baseline

Forskel mellem middelværdierne, fundet ved mindste kvadraters metode, for tofacitinib minus MTX (95% CI =

95% konfidensinterval)

Respons for fysisk funktion og helbredsrelaterede resultater

Tofacitinib, alene eller kombineret med MTX, har vist forbedringer i fysisk funktion, målt ved HAQ-

DI. Patienter, der fik 5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt, udviste en signifikant forbedring

baseline

i fysisk funktion sammenlignet med placebogruppen ved måned 3 (studierne ORAL Solo,

ORAL Sync, ORAL Standard og ORAL Step) og måned 6 (studierne ORAL Sync og ORAL

Standard). Patienter, der fik 5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt, udviste en signifikant større

forbedring i fysisk funktion sammenlignet med placebogruppen så tidligt som uge 2 i ORAL Solo og

ORAL Sync. Ændringer i HAQ-DI i forhold til

baseline

i studierne ORAL Standard, Oral Step og

ORAL Sync vises i Tabel 11.

Classified as public by the European Medicines Agency

Tabel 11: Gennemsnitlig ændring (LS) fra baseline i HAQ-DI ved 3 måneder

Placebo + MTX

Tofacitinib

5 mg to

gange dagligt

+ MTX

Tofacitinib

10 mg to

gange dagligt

+ MTX

Adalimumab

40 mg hver anden

uge + MTX

ORAL Standard: MTX

N=

96

N=

185

N=

183

N=

188

-0,24

-0,54***

-0,61***

-0,50***

ORAL Step: Patienter med utilstrækkeligt respons på TNF

N=

118

N=

117

N=

125

Ikke relevant

-0,18

-0,43***

-0,46***

Ikke relevant

Placebo +

DMARD(s)

Tofacitinib 5 mg to gange

dagligt + DMARD(s)

Tofacitinib 10 mg to

gange dagligt

+ DMARD(s)

ORAL Sync: Patienter med utilstrækkeligt respons på DMARD

N=

147

N=

292

N=

292

Ikke relevant

-0,21

-0,46***

-0,56***

Ikke relevant

p<0,0001, tofacitinib

versus

placebo + MTX, LS = beregnet ved mindste kvadraters metode, N = antal patienter,

HAQ-DI =

Health Assessment Questionnaire Disability Index

Helbredsrelateret livskvalitet blev vurderet ved hjælp af

Short Form Health Survey

(SF-36). Patienter,

som fik 5 mg eller 10 mg tofacitinib to gange dagligt, oplevede signifikant større forbedringer fra

baseline

sammenlignet med placebogruppen inden for alle 8 områder samt i scorerne for fysisk

helbred og psykisk helbred ved måned 3 i ORAL Solo, ORAL Scan og ORAL Step. I ORAL Scan

blev de gennemsnitlige forbedringer i SF-36 opretholdt til måned 12 hos patienter, der fik tofacitinib.

Forbedring i træthed blev evalueret ved hjælp af

Functional Assessment of Chronic Illness

Therapy-Fatigue

(FACIT-F)-skemaet ved måned 3 i alle studierne. Patienter, som fik 5 mg eller 10 mg

tofacitinib to gange dagligt, opnåede signifikant større forbedringer fra

baseline

i træthed

sammenlignet med placebo i alle 5 studier. I ORAL Standard og ORAL Scan blev de gennemsnitlige

forbedringer i FACIT-F opretholdt til måned 12 hos patienter, der fik tofacitinib.

Forbedring i søvn blev vurderet ved måned 3 i alle studierne ved hjælp af skemaerne

Sleep Problems

Index

I og II fra studiet

Medical Outcomes Study Sleep

MOS-Sleep

). Patienter, som fik 5 mg eller

10 mg tofacitinib to gange dagligt, opnåede betydeligt større forbedringer fra

baseline

i begge skemaer

sammenlignet med placebogruppen i ORAL Sync, ORAL Standard og ORAL Scan. I ORAL Standard

og ORAL Scan blev de gennemsnitlige forbedringer i begge skemaer opretholdt til måned 12 hos

patienter, der blev behandlet med tofacitinib.

Varighed af klinisk respons

Varigheden af effekt blev vurderet ved hjælp af ACR20-, ACR50- og ACR70-responsraterne i studier

med en varighed på op til to år. Ændringer i gennemsnitlig HAQ-DI og DAS28-4(ESR) blev

opretholdt frem til afslutning af studierne i begge tofacitinib-grupper.

Data i det ene igangværende og det ene gennemførte åbne langtid-opfølgningsstudie giver også

evidens for vedvarende effekt ved tofacitinib-behandling i op til 7 år.

Kontrollerede langtidssikkerhedsdata

Studie ORAL Surveillance (A3921133) er et stort (N=4362), igangværende, randomiseret, aktivt

kontrolleret sikkerhedsovervågningsstudie efter tilladelse til markedsføring hos patienter med

reumatoid artrit, som var mindst 50 år og ældre og havde mindst én kardiovaskulær risikofaktor

(kardiovaskulære risikofaktorer defineres som: Nuværende ryger, diagnose med hypertension, diabetes

mellitus, slægtsanamnese med præmatur koronar hjertesygdom, anamnese med koronararteriesygdom,

herunder anamnese med revaskularisering, koronar bypass operation, myokardieinfarkt, hjertestop,

ustabil angina, akut koronarsyndrom og tilstedeværelsen af ekstraartikulær sygdom associeret med

RA, f.eks. knuder, Sjögrens syndrom, anæmi ved kronisk sygdom, lungemanifestationer).

Classified as public by the European Medicines Agency

Patienter blev randomiseret til ikke-blindet tofacitinib 10 mg to gange dagligt, tofacitinib 5 mg to

gange dagligt eller en TNF-hæmmer (TNF-hæmmeren var enten etanercept 50 mg én gang om ugen

eller adalimumab 40 mg hver fjortende dag) i et forhold på 1:1:1. De co-primære effektmål er

adjudikeret malignitet (ikke NMSC) og adjudikerede større uønskede kardiovaskulære hændelser; den

samlede incidens og statistiske vurdering af effektmålene er blindet. Dette studie er et hændelsesdrevet

studie, der også kræver mindst 1500 patienter, der følges i 3 år. Studiebehandlingen med tofacitinib

10 mg to gange dagligt er blevet stoppet og skiftet til 5 mg to gange dagligt på grund af et

dosisafhængigt tegn på venøse tromboemboliske hændelser (VTE).

Venøs tromboemboli (VTE)

I en interimanalyse af studie A3921133 blev en øget, dosisafhængig incidens af VTE observeret hos

patienter behandlet med tofacitinib sammenlignet med TNF-hæmmere (se pkt. 4.8). Størstedelen af

disse hændelser var alvorlige og nogle tilfælde af PE medførte dødsfald. Incidensraterne (95 % CI) for

PE for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, tofacitinib 5 mg to gange dagligt og TNF-hæmmere var

henholdsvis 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) og 0,09 (0,02-0,26) patienter med hændelser pr.

100 patientår. Sammenlignet med TNF-hæmmere var risikoforholdet for PE for tofacitinib 10 mg to

gange dagligt 5,96 (1,75-20,33), og for tofacitinib 5 mg to gange dagligt var risikoforholdet 2,99

(0,81-11,06). Incidensraterne (95 % CI) for DVT for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, 5 mg to gange

dagligt og TNF-hæmmere var henholdsvis 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) og 0,18 (0,07-0,39)

patienter med hændelser pr. 100 patientår. Sammenlignet med TNF-hæmmere var risikoforholdet for

DVT med tofacitinib 10 mg to gange dagligt 2,13 (0,80-5,69), og for 5 mg to gange dagligt var

risikoforholdet 1,66 (0,60-4,57).

Dødelighed

I en interimanalyse af studie A3921133 blev en øget dødelighed inden for 28 dage efter sidste

behandling observeret hos patienter behandlet med tofacitinib sammenlignet med TNF-hæmmere.

Incidensraterne (95 % CI) var 0,89 (0,59-1,29) for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, 0,57 (0,34-0,89)

for tofacitinib 5 mg to gange dagligt og 0,27 (0,12-0,51) for TNF-hæmmere; med et risikoforhold

(95 % CI) på 3,28 (1,55-6,95) for tofacitinib 10 mg to gange dagligt og på 2,11 (0,96-4,67) for

tofacitinib 5 mg to gange dagligt versus TNF-hæmmere. Dødelighed var hovedsageligt på grund af

kardiovaskulære hændelser, infektioner og maligniteter.

For kardiovaskulær dødelighed inden for 28 dage efter sidste behandling var incidensraterne (95 % CI)

pr. 100 patientår 0,45 (0,24-0,75) for tofacitinib 10 mg to gange dagligt, 0,24 (0,10-0,47) for

tofacitinib 5 mg to gange dagligt og 0,21 (0,08-0,43) for TNF-hæmmere; med et incidensrateforhold

(IRR) (95 % CI) på 2,12 (0,80-6,20) for tofacitinib 10 mg to gange dagligt og på 1,14 (0,36-3,70) for

tofacitinib 5 mg to gange dagligt versus TNF-hæmmere.

For dødelige infektioner inden for 28 dage efter sidste behandling var incidensraterne pr. 100 patientår

(95 % CI) 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) og 0,06 (0,01-0,22) for henholdsvis tofacitinib 10 mg to

gange dagligt, 5 mg to gange dagligt og TNF-hæmmere; med en IRR (95 % CI) på 3,70 (0,71-36,5)

for 10 mg to gange dagligt og på 3,00 (0,54-30,4) for tofacitinib 5 mg to gange dagligt versus TNF-

hæmmere.

Alvorlige infektioner

For ikke dødelige, alvorlige infektioner var incidensraterne (95 % CI) pr. 100 patientår 3,51 (2,93-

4,16), 3,35 (2,78-4,01) og 2,79 (2,28-3,39) for henholdsvis tofacitinib 10 mg og 5 mg to gange dagligt

og TNF-hæmmere. Risikoen for alvorlige (dødelige og ikke dødelige) infektioner var yderligere øget

hos patienter over 65 år sammenlignet med yngre patienter i studie A3921133.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med tofacitinib i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med juvenil idiopatisk artrit

og med ulcerativ colitis (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Classified as public by the European Medicines Agency

Efter oral administration af tofacitinib 11 mg depottabletter opnås de maksimale

plasmakoncentrationer efter 4 timer og halveringstiden er ca. 6 timer.

Steady state

-koncentrationer

opnås inden for 48 timer med ubetydelig akkumulering efter administration én gang dagligt.

Steady

state

AUC og C

af tofacitinib for tofacitinib 11 mg depottablet én gang dagligt svarer til dem for

tofacitinib 5 mg filmovertrukne tabletter administreret to gange dagligt.

Absorption og fordeling

Administration af tofacitinib 11 mg depottabletter samtidigt med et fedtholdigt måltid medførte ingen

ændringer i AUC, hvorimod C

blev øget med 27 %.

Efter intravenøs administration er fordelingsvolumenet 87 l. Cirka 40 % af cirkulerende tofacitinib

bindes til plasmaproteiner. Tofacitinib bindes hovedsageligt til albumin og synes ikke at binde til surt

-glykoprotein. Tofacitinib fordeles ligeligt mellem røde blodlegemer og plasma.

Biotransformation og elimination

Clearance-mekanismer for tofacitinib er cirka 70 % hepatisk metabolisme og 30 % renal udskillelse af

uomdannet lægemiddel. Tofacitinib metaboliseres primært af CYP3A4 og i mindre grad af CYP2C19.

I et humant studie med radioaktivt mærket tofacitinib tegnede uomdannet aktivt stof sig for mere end

65 % af den samlede cirkulerende radioaktivitet, og de resterende 35 % blev tilskrevet 8 metabolitter,

som hver især tegnede sig for mindre end 8 % af den samlede radioaktivitet. Alle metabolitter er

blevet observeret i dyrearter og forventes at have en potens, der er 10 gange mindre end tofacitinibs

JAK1/3-hæmning. Der er ikke registreret evidens for stereokonvertering i humane prøver. Tofacitinibs

farmakologiske aktivitet tilskrives modermolekylet.

Tofacitinib er et substrat for MDR1

in vitro

, men

ikke for brystkræft resistent protein (BCRP), OATP1B1/1B3 eller OCT1/2.

Farmakokinetik hos patienter

Aktiviteten af CYP-enzymer er nedsat hos RA-patienter pga. kronisk inflammation. Hos RA-patienter

varierer tofacitinibs orale clearance ikke med tiden, hvilket peger på, at behandling med tofacitinib

ikke normaliserer aktiviteten af CYP-enzymer.

En farmakokinetisk populationsanalyse hos RA-patienter peger på, at den systemiske eksponering

(AUC) for tofacitinib ved yderpunkterne for kropsvægt (40 kg, 140 kg) stort set er den samme (inden

for 5 %) som for en patient på 70 kg. Det blev estimeret, at AUC er mindre end 5 % større hos ældre

patienter på 80 år i forhold til gennemsnitsalderen på 55 år. Det blev estimeret, at AUC for kvinder er

7 % mindre end for mænd. De tilgængelige data viser også, at der ikke er nogen større forskel i AUC

for tofacitinib mellem hvide, sorte og asiatiske patienter. Der blev observeret et omtrent lineært

forhold mellem kropsvægt og fordelingsvolumen, hvilket resulterer i højere

maksimumskoncentrationer (C

) og lavere minimumskoncentrationer (C

) hos slankere patienter.

Denne forskel anses dog ikke for at være klinisk relevant. Den inter-individuelle variation

(variationskoefficient i %) i AUC for tofacitinib anslås at være cirka 27 %.

Nedsat nyrefunktion

Forsøgspersoner med let (kreatininclearance 50-80 ml/min), moderat (kreatininclearance

30-49 ml/min) og svært (kreatininclearance < 30 ml/min) nedsat nyrefunktion havde et AUC, der var

henholdsvis 37 %, 43 % og 123 % større sammenlignet med raske forsøgspersoner med normal

nyrefunktion (se pkt. 4.2)

.

Hos forsøgspersoner med nyresygdom i slutstadium (ESRD) var bidraget

fra dialyse til den totale clearance af tofacitinib relativt lille. Efter en enkelt dosis på 10 mg var det

gennemsnitlige AUC hos forsøgspersoner med ESRD, baseret på koncentrationer målt på ikke-

dialysedage, cirka 40 % (90 % konfidensinterval: 1,5-95 %) større end hos forsøgspersoner med

normal nyrefunktion. I kliniske studier blev tofacitinib ikke evalueret hos patienter med

kreatininclearance (estimeret ved Cockroft-Gault-ligningen) under 40 ml/min ved

baseline

pkt. 4.2).

Classified as public by the European Medicines Agency

Nedsat leverfunktion

Forsøgspersoner med let (Child-Pugh A) og moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion havde et

AUC, der var henholdsvis 3 % og 65 % større end hos personer med normal nyrefunktion. I kliniske

studier blev tofacitinib ikke evalueret hos forsøgspersoner med svært nedsat (Child Pugh C)

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4) eller hos patienter, der var testet positive for hepatitis B eller C.

Lægemiddelinteraktioner

Tofacitinib er ikke en hæmmer eller inducer af CYPerne (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4) og ikke en hæmmer af UGTerne (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,

UGT1A9, og UGT2B7). Tofacitinib ikke en hæmmer af MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 eller

MRP ved klinisk relevante koncentrationer.

5.3

-kliniske sikkerhedsdata

I non-kliniske studier blev der observeret virkninger på immunforsvaret og det hæmatopoietiske

system, som blev henført til tofacitinibs farmakologiske egenskaber (JAK-hæmning). Sekundære

virkninger af immunsuppression såsom bakterielle og virale infektioner samt lymfom blev observeret

ved klinisk relevante doser. Lymfom blev observeret hos 3 ud af 8 voksne aber ved et niveau på 6 eller

3 gange den kliniske eksponering for tofacitinib (AUC for ubundet tofacitinib hos mennesker ved en

dosis på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt) og hos 0 ud af 14 unge aber ved en dosis på 5 eller

2,5 gange det kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt.

Eksponeringsniveauet hos aber ved ingen observeret negativ virkning (NOAEL) for lymfomer var

cirka 1 eller 0,5 gange det kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt. Andre

fund ved doser, der overstiger human eksponering, inkluderede virkninger på lever og mave-

tarmsystem.

Tofacitinib er ikke mutagent eller genotoksisk baseret på resultaterne af en række

in vitro-

in vivo

undersøgelser for genmutationer og kromosomafvigelser.

Tofacitinibs karcinogene potentiale blev vurderet i et 6 måneders karcinogenicitetsstudie med

transgene rasH2-mus og et 2-årigt karcinogenicitetsstudie med rotter. Tofacitinib var ikke karcinogent

hos mus ved eksponeringer på op til 38 eller 19 gange det kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller

10 mg to gange dagligt. Der blev observeret benigne testikulære interstitielle (Leydig) celletumorer

hos rotter. Benigne Leydig-celletumorer hos rotter er ikke associeret med en risiko for Leydig-

celletumorer hos mennesker. Der blev observeret hibernoma (malignitet i brunt fedtvæv) hos

hunrotter, der blev eksponeret for ≥ 83 eller 41 gange det kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller 10

mg to gange dagligt. Der blev observeret benigne tymomer hos hunrotter ved 187 eller 94 gange det

kliniske eksponeringsniveau på 5 mg eller 10 mg to gange dagligt.

Det blev vist, at tofacitinib er teratogent hos rotter og kaniner og har en effekt på hunrotters fertilitet

(nedsat drægtighedsrate, nedsat antal corpora lutea, implantationssteder og levedygtige fostre samt en

stigning i tidlig resorption), fødsel og peri-/postnatal udvikling. Tofacitinib havde ikke nogen effekt på

hanrotters fertilitet, sædmotilitet eller sædkoncentration. Tofacitinib blev udskilt i mælken hos

diegivende rotter ved koncentrationer, der var cirka to gange højere end serumkoncentrationerne 1-

8 timer efter dosering.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

sorbitol (E420)

hydroxyethylcellulose

Classified as public by the European Medicines Agency

copovidon

magnesiumstearat

Tabletovertrækket

celluloseacetat

hydroxypropylcellulose (E463)

hypromellose (E464)

titandioxid (E171)

triacetin (E1518)

rød jernoxid (E172)

Trykkeblæk

shellak (E904)

ammomiumhydroxid (E527)

propylenglycol (E1520)

sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-beholdere med 2 silicagel som tørremiddel og børnesikker lukning i polypropylen

indeholdende 30 eller 90 depottabletter.

Blisterkort af aluminiumsfolie/aluminiumsfolie med PVC-bagside med 7 depottabletter. Hver pakning

indeholder 28 eller 91 depottabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

Classified as public by the European Medicines Agency

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/17/1178/010

EU/1/17/1178/011

EU/1/17/1178/012

EU/1/17/1178/013

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. marts 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2020. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/687021/2019

EMEA/H/C/004214

Xeljanz (tofacitinib)

En oversigt over Xeljanz, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Xeljanz, og hvad anvendes det til?

Xeljanz er et lægemiddel til behandling af voksne med moderat til svær leddegigt (inflammation i

leddene) og voksne med psoriasisgigt (røde, skællende pletter på huden og inflammation i leddene).

Xeljanz anvendes sammen med metotrexat, når behandling med et eller flere lægemidler, der kaldes

sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD'er), ikke har virket tilstrækkeligt eller har

medført uacceptable bivirkninger.

Patienter med leddegigt, der ikke kan tage eller tåle metotrexat, kan også tage Xeljanz alene.

Xeljanz anvendes også til behandling af voksne med moderat til svær colitis ulcerosa (inflammation og

sår i tarmslimhinden), når behandling med andre lægemidler har haft utilstrækkelig effekt, er holdt op

med at virke eller har givet uacceptable bivirkninger.

Xeljanz indeholder det aktive stof tofacitinib.

Hvordan anvendes Xeljanz?

Xeljanz fås som tabletter (5 mg og 10 mg), der tages gennem munden.

Til behandling af leddegigt og psoriasisgigt er den anbefalede dosis 5 mg to gange dagligt.

Til behandling af colitis ulcerosa er den anbefalede dosis 10 mg to gange dagligt i de første 8 uger og

derefter 5 mg to gange dagligt.

Behandlingen kan standses hos patienter, som udvikler infektion, der er en kendt bivirkning ved dette

lægemiddel, eller hos patienter med unormale blodværdier. Dosen kan sænkes hos patienter med

nedsat nyre- eller leverfunktion.

Xeljanz fås kun på recept, og behandlingen skal iværksættes og overvåges af en speciallæge med

erfaring i behandling af den pågældende sygdom.

Hvis du ønsker mere information om anvendelsen af Xeljanz, kan du læse indlægssedlen eller kontakte

lægen eller apotekspersonalet.

Xeljanz (tofacitinib)

EMA/687021/2019

Side 2/3

Hvordan virker Xeljanz?

Det aktive stof i Xeljanz, tofacitinib, virker ved at blokere virkningen af nogle enzymer, der kaldes

Janus-kinaser. Disse enzymer spiller en vigtig rolle i den inflammationsproces, der finder sted ved

leddegigt, psoriasisgigt og colitis ulcerosa. Ved at blokere enzymerne mindsker tofacitinib

inflammationen og andre symptomer ved disse sygdomme.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Xeljanz?

Leddegigt

Det er i seks studier med over 4.200 patienter med leddegigt påvist, at Xeljanz reducerer smerter og

hævelser i leddene, forbedrer leddenes bevægelighed og forsinker ledbeskadigelse. De fleste af

patienterne i disse studier havde prøvet andre behandlinger før, og de fleste fik Xeljanz i tillæg til

metotrexat.

I et af studierne, hvor Xeljanz blev taget alene, var Xeljanz mere effektivt end metotrexat til at

forsinke ledbeskadigelse og reducere symptomerne. I et andet studie var Xeljanz taget alene mere

effektivt end placebo (ikke-aktivt stof) til at reducere symptomer som f.eks. smerter og hævelse.

Psoriasisgigt

Det blev i 3 hovedstudier påvist, at Xeljanz i kombination med metotrexat er effektivt til at afhjælpe

symptomerne på psoriasisgigt.

Det første studie sammenlignede Xeljanz med adalimumab (et lægemiddel mod psoriasisgigt, der

indgives som injektion) og placebo hos 422 patienter. Det andet studie sammenlignede Xeljanz med

placebo hos 395 patienter. I begge studier havde patienternes sygdom ikke reageret tilstrækkeligt på

anden behandling.

I det første studie bedredes symptomerne markant hos hhv. 50 % og 52 % af de patienter, der fik

Xeljanz og adalimumab i 3 måneder; til sammenligning sås en bedring hos 33 % af de patienter, der

fik placebo. De patienter, der fik Xeljanz eller adalimumab, oplevede også større bedring, hvad angår

evnen til at klare hverdagens gøremål. Tilsvarende sås i det andet studie, at Xeljanz var mere effektivt

end placebo til at afhjælpe symptomerne (der sås bedring hos 50 % af de patienter, der fik Xeljanz,

sammenholdt med 24 % af de patienter, der fik placebo) og til at bedre evnen til at klare hverdagens

gøremål.

Colitis ulcerosa

I 3 hovedstudier var Xeljanz mere effektivt end placebo til at reducere symptomerne ved colitis

ulcerosa.

I det første studie, der omfattede 614 patienter med colitis ulcerosa, havde 18 % af de patienter, der

fik Xeljanz 10 mg to gange dagligt, milde eller ingen symptomer efter 8 ugers behandling,

sammenholdt med 8 % af de patienter, der fik placebo. Tilsvarende sås i det andet studie, der

omfattede 547 patienter, at 17 % af de patienter, der fik Xeljanz, havde milde eller ingen symptomer

efter 8 ugers behandling, sammenholdt med 4 % af de patienter, der fik placebo.

I det tredje studie, der omfattede 593 patienter, havde 34 % af de patienter, der fik Xeljanz 5 mg to

gange dagligt, milde eller ingen symptomer efter et års behandling, sammenholdt med 11 % af de

patienter, der fik placebo. Desuden var der flere Xeljanz-behandlede patienter, der kunne reducere

deres forbrug af kortikosteroider.

Xeljanz (tofacitinib)

EMA/687021/2019

Side 3/3

Hvilke risici er der forbundet med Xeljanz?

De hyppigste bivirkninger ved Xeljanz (som forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) er

hovedpine, infektion og betændelse i næse og svælg, diarré, kvalme, ledsmerter og forhøjet blodtryk.

De hyppigste alvorlige bivirkninger ved Xeljanz er alvorlige infektioner som f.eks. lungebetændelse,

cellulitis (bindevævsbetændelse), herpes zoster (helvedesild), urinvejsinfektion, diverticulitis

(betændelse i tarmene) og blindtarmsbetændelse samt opportunistiske infektioner, der kan forekomme

hos patienter med et svækket immunforsvar.

Xeljanz må ikke anvendes hos patienter med aktiv tuberkulose, alvorlige infektioner eller

opportunistisk infektion. Xeljanz må heller ikke anvendes hos patienter med svært nedsat leverfunktion

eller hos gravide eller ammende kvinder.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Xeljanz godkendt i EU?

Flere studier har vist, at Xeljanz er effektivt til behandling af leddegigt, psoriasisgigt og colitis ulcerosa

hos patienter, der tidligere har prøvet andre lægemidler. Xeljanz tages gennem munden, og det kan

være en fordel sammenholdt med eksisterende lægemidler, der injiceres under huden.

Den væsentligste bivirkning ved dette lægemiddel er infektion, og der er specifikke anbefalinger, som

kan hjælpe sundhedspersoner med at reducere denne risiko. Overordnet set er risiciene ved Xeljanz de

samme som ved andre lægemidler i samme klasse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede derfor, at fordelene ved Xeljanz opvejer risiciene,

og at det kan godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Xeljanz?

Den virksomhed, der markedsfører Xeljanz, vil udlevere informationsmateriale til sundhedspersoner og

patienter, der oplyser om de risici, der er ved lægemidlet, navnlig risikoen for alvorlige infektioner og

risikoen for blodpropper hos visse patienter.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Xeljanz.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Xeljanz løbende overvåget. De indberettede

bivirkninger ved Xeljanz vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Xeljanz

Xeljanz fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 22. marts 2017.

Yderligere information om Xeljanz findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/xeljanz

Denne oversigt blev sidst ajourført i 12-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information