Viekirax

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir
Tilgængelig fra:
AbbVie Deutschland GmbH Co. KG
ATC-kode:
J05AP53
INN (International Name):
ombitasvir / paritaprevir / ritonavir
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
Hepatitis C Kronisk
Terapeutiske indikationer:
Viekirax er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos voksne. For at hepatitis C virus (HCV) genotype specifikke aktivitet.
Produkt oversigt:
Revision: 19
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003839
Autorisation dato:
2015-01-14
EMEA kode:
EMEA/H/C/003839

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg filmovertrukne tabletter

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i punkt

4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Viekirax

Sådan skal du tage Viekirax

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Viekirax indeholder de aktive stoffer ombitasvir, paritaprevir og ritonavir.Viekirax er et antiviralt

lægemiddel, der bruges til behandling af voksne med kronisk (vedvarende) hepatitis C (en

infektionssygdom i leveren, der skyldes hepatitis C-virus). Den kombinerede virkning af de tre aktive

stoffer forhindrer hepatitis C-virusset i at formere sig og smitte nye celler. Derved fjernes virusset fra dit

blod i løbet af et stykke tid. Ombitasvir og paritaprevir blokerer to proteiner, der er afgørende for virussets

formering. Ritonavir fungerer som en 'booster', der forlænger paritaprevirs virkning i kroppen.

Viekirax-tabletterne tages sammen med andre antivirale lægemidler som f.eks. dasabuvir og ribavirin. Din

læge vil tale med dig om, hvilket af disse lægemidler du skal tage sammen med Viekirax.

Det er meget vigtigt, at du også læser indlægssedlerne for de andre antivirale lægemidler, som du tager

sammen med Viekirax. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis du har spørgsmål om din medicin.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Viekirax

Tag ikke Viekirax

hvis du er allergisk over for ombitasvir, paritaprevir, ritonavir eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Viekirax (angivet i punkt 6)

hvis du har andre moderate til alvorlige leverproblemer end hepatitis C.

hvis du tager et eller flere af de lægemidler, der er angivet i nedenstående tabel, da der kan opstå

alvorlige eller livstruende virkninger, hvis Viekirax tages sammen med disse lægemidler. De kan

påvirke den måde, Viekirax virker på, ligesom Viekirax kan påvirke den måde, de andre lægemidler

virker på.

Lægemidler, du ikke må tage sammen med Viekirax

Lægemiddel eller aktivt stof

Lægemidlet tages/gives

alfuzosin

mod forstørret prostata

Amiodaron, disopyramid, dronedaron

mod uregelmæssig hjerterytme

astemizol, terfenadin

mod allergisymptomer – fås i håndkøb

atorvastatin, lovastatin, simvastatin, lomitapid

mod forhøjet kolesterol

carbamazepin, phenytoin, phenobarbital

mod epilepsi

cisaprid

til lindring af visse maveproblemer

clarithromycin, fusidinsyre, rifampicin,

telithromycin

mod bakterieinfektioner

colchicin hos patienter, som har alvorlige

problemer med deres lever eller nyrer

mod urinsyregigt

conivaptan

til normalisering af natrium i blodet

efavirenz, etravirin, lopinavir/ritonavir,

saquinavir, tipranavir, nevirapin, indinavir,

cobicistat

mod hiv-infektion

apalutamid, enzalutamid

mod prostatakræft

ergotamin, dihydroergotamin

mod migræne

ergonovin, methylergometrin

i forbindelse med fødsler

ethinyløstradiol-holdige lægemidler som f.eks.

de fleste p-piller og p-ringe

som prævention

itraconozol, ketoconazol, posaconazol,

voriconazol

mod svampeinfektioner

midazolam, triazolam (når de tages gennem

munden)

mod angst og søvnbesvær

mitotan

mod symptomer på ondartede svulster i

binyrerne

Pimozid, lurasidon

mod skizofreni

quetiapin

mod skizofreni, bipolar lidelse og svær

depressiv lidelse

quinidin

mod uregelmæssig hjerterytme eller malaria

ranolazin

mod kronisk angina pectoris (hjertekrampe)

salmeterol

mod astma

sildenafil

mod forhøjet blodtryk i lungekredsløbet

("pulmonal arteriel hypertension")

prikbladet perikon (

hypericum perforatum

mod angst og mild depression

(naturlægemiddel) – fås i håndkøb

ticagrelor

mod blodpropper

Hvis du tager et eller flere af ovenstående lægemidler mod de nævnte lidelser, må du ikke tage Viekirax.

Er du i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet, før du tager Viekirax.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Viekirax, hvis du:

- har en anden leversygdom end hepatitis C;

- har eller har haft en infektion med hepatitis B-virus, da din læge måske vil overvåge dig tættere.

- har diabetes. Det kan være, at dit blodsukker skal overvåges tættere, og/eller at din diabetesmedicin skal

justeres efter påbegyndelse af behandling med Viekirax. Nogle patienter med diabetes har oplevet lavt

blodsukker (hypoglykæmi) efter påbegyndelse af behandling med lægemidler som Viekirax.

Når du tager Viekirax sammen med dasabuvir, skal du fortælle det til din læge, hvis du får følgende

symptomer, da de kan være tegn på forværrede leverproblemer. Kontakt lægen:

hvis du får kvalme, kaster op eller mister appetitten

hvis du bemærker gulfarvning af huden eller øjnene

hvis din urin er mørkere end normalt

hvis du lettere bliver forvirret

hvis du bemærker, at din mave svulmer op.

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du tale med lægen eller

apotekspersonalet, før du tager Viekirax.

Fortæl din læge, hvis du tidligere har haft depression eller psykisk sygdom. Depression, herunder

selvmordstanker og adfærd, er rapporteret hos nogle patienter, der tager denne medicin, især hos patienter

som tidligere har haft depression eller psykisk sygdom, eller hos patienter der tager ribavirin med denne

medicin. Du eller din pårørende eller sundhedshjælper skal også straks informere din læge om eventuelle

ændringer i adfærd eller humør og eventuelle selvmordstanker du måtte have.

Blodprøve

Din læge vil undersøge dit blod før, under og efter din behandling med Viekirax. Derved kan lægen:

beslutte, hvilke andre lægemidler du skal tage sammen med Viekirax, og i hvor lang tid

kontrollere, om din behandling virker, og om du er fri for hepatitis C-virus

se, om der er bivirkninger ved Viekirax eller de andre antivirale lægemidler, som lægen har ordineret

sammen med Viekirax (f.eks. ”dasabuvir” og ”ribavirin”).

Børn og unge

Giv ikke Viekirax til børn og unge under 18 år. Anvendelsen af Viekirax hos børn og unge er endnu ikke

undersøgt.

Brug af anden medicin sammen med Viekirax

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Der er visse lægemidler, som du

ikke må tage

sammen med Viekirax – se ovenfor i tabellen

"Lægemidler, du ikke må tage sammen med Viekirax".

Tal med lægen eller apotekspersonalet

, før du tager Viekirax, hvis du tager et eller flere af de

lægemidler, der er angivet i tabellen nedenfor. Lægen vil vurdere, om din dosis af disse lægemidler skal

ændres. Du skal også tale med lægen eller apotekspersonalet, før du tager Viekirax, hvis du tager

hormonale præventionsmidler. Se punktet om prævention nedenfor.

Lægemidler, som lægen skal vide, om du tager, før du tager Viekirax

Lægemiddel eller aktivt stof

Lægemidlet tages/gives

alprazolam, diazepam

mod angst, panikanfald og søvnbesvær

ciclosporin, everolimus, sirolimus, tacrolimus

for at undertrykke immunsystemet

cyclobenzaprin, carisoprodol

mod muskelkramper

colchicin til patienter med normal nyre- og lever-

funktionstest

mod urinsyregigt eller familiær

middelhavsfeber

digoxin, amlodipin, nifedipin, valsartan, diltiazem,

verapamil, candesartan, losartan

mod hjerteproblemer eller forhøjet

blodtryk

encorafenib

mod hudkræft

furosemid

mod væskeophobning i kroppen

hydrokodon

mod smerter

levothyroxin

mod problemer med skjoldbruskkirtlen

rilpivirine, darunavir, atazanavir

mod hiv-infektion

omeprazol, lansoprazol, esomeprazol

mod mavesår og andre maveproblemer

ibrutinib, imatinib

til behandling af visse former for kræft

i blodet

fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin

mod forhøjet kolesterol

dabigatran

til fortynding af blodet

fexofenadin

mod høfeber

s-mephenytoin

mod epilepsi

sulfasalazin

mod inflammatorisk tarmsygdom

repaglinid

mod forhøjet blodsukker

erythromycin

mod bakterie-infektion

steroider eller binyrebarkhormon (f.eks. fluticason)

mod mange forskellige tilstande,

herunder alvorlige sygdomme og

allergier

trazodon

mod angst og depression

Warfarin og andre lignende lægemidler, de

såkaldte vitamin K-antagonister*

til fortynding af blodet

*Det kan være nødvendigt for din læge at øge hyppigheden af dine blodprøver for at kontrollere, hvor

godt dit blod kan størkne.

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du tale med lægen eller

apotekspersonalet, før du tager Viekirax.

Graviditet og prævention

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Viekirax virkning under graviditet er ukendt. Viekirax bør ikke anvendes under graviditet eller til kvinder

i den fødedygtige alder, som ikke bruger sikker præventionsmetode.

Du eller din partner skal bruge sikker præventionsmetode under behandlingen. Prævention, der

indeholder ethinyløstradiol, kan ikke anvendes i kombination med Viekirax. Spørg din læge, hvilke

præventionsmetoder der er bedst for dig.

Der er behov for ekstra forsigtighed, hvis Viekirax tages sammen med ribavirin. Ribavirin kan forårsage

alvorlige fødselsdefekter. Ribavirin bliver i kroppen i længere tid efter, at behandlingen er stoppet, og

sikker prævention er derfor nødvendig både under og i nogen tid efter behandlingen.

Der er risiko for fødselsdefekter, når ribavirin tages af kvindelige patienter, som bliver gravide.

Der kan også være risiko for fødselsdefekter, hvis ribavirin tages af en mandlig patient, hvis

kvindelige partner bliver gravid.

Læs punktet om “Prævention” i indlægssedlen for ribavirin meget grundigt. Det er vigtigt at både

mænd og kvinder læser informationen.

Hvis du eller din partner bliver gravide under behandlingen med Viekirax og ribavirin eller i de

efterfølgende måneder, skal du straks kontakte din læge.

Amning

Du må ikke amme under behandlingen med Viekirax. Det er ukendt, om de aktive stoffer i Viekirax

(ombitasvir, paritaprevir og ritonavir) udskilles i human mælk.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Nogle patienter har indberettet, at de følte sig meget trætte, når de tog Viekirax sammen med andre

lægemidler mod hepatitis C-infektion. Hvis du føler dig træt, må du ikke køre bil eller betjene maskiner.

3.

Sådan skal du tage Viekirax

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Viekirax-tabletterne tages sammen med andre antivirale lægemidler som f.eks. dasabuvir og ribavirin.

Så meget skal du tage

Den anbefalede dosis er 2 tabletter, der tages samlet om morgenen.

Sådan skal du tage tabletterne

Tag tabletterne om morgenen sammen med noget mad. Det er ligegyldigt hvilken slags mad.

Synk tabletterne hele med vand.

Du må ikke tygge, knuse eller brække tabletterne, da de kan have en bitter smag.

Så længe skal du tage Viekirax

Du skal tage Viekirax i 8, 12 eller 24 uger. Lægen vil fortælle dig, hvor længe behandlingen skal vare.

Stop ikke behandlingen med Viekirax, medmindre lægen siger, du skal. Det er meget vigtigt, at du

gennemfører hele behandlingsforløbet, så lægemidlet kan virke optimalt og fjerne din hepatitis C-

virusinfektion.

Hvis du har taget for mange Viekirax-tabletter

Hvis du er kommet til at tage mere end den anbefalede dosis, skal du omgående kontakte lægen eller tage

til den nærmeste skadestue. Tag Viekirax-pakningen med, så du let kan beskrive, hvad du har taget.

Hvis du har glemt at tage Viekirax

Det er vigtigt ikke at glemme en dosis af dette lægemiddel. Hvis du alligevel skulle glemme en dosis, og

hvis der er

over 12 timer

til din næste dosis, så skal du hurtigst muligt tage den manglende dosis sammen med

noget mad

under 12 timer

til din næste dosis, så skal du ikke tage den manglende dosis, men vente til den

efterfølgende dosis og tage denne sammen med noget mad.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Stop med at tage Viekirax og kontakt omgående din læge eller hospitalet, hvis du oplever følgende:

Bivirkninger ved indtagelse af Viekirax med eller uden dasabuvir og med eller uden ribavirin:

Hyppighed ukendt:

kan ikke estimeres udfra tilgængelige data.

Symptomer på alvorlige allergiske reaktioner kan inkludere:

Åndedrætsbesvær eller synkeproblemer

Svimmelhed eller omtågethed, som kan skyldes lavt blodtryk

Hævelse af ansigt, læber, tunge eller hals

Udslæt og kløe af huden

Forværrede leverproblemer. Symptomerne omfatter:

Hvis du får kvalme, kaster op eller mister appetitten

hvis du bemærker gulfarvning af huden eller øjnene

hvis din urin er mørkere end normalt

hvis du lettere bliver forvirret

hvis du bemærker, at din mave svulmer op

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du får en eller flere af følgende bivirkninger.

Bivirkninger ved indtagelse af Viekirax sammen med dasabuvir:

Almindelige bivirkninger:

forekommer hos op til 1 ud af 10 behandlede

kløe.

Sjældne bivirkninger:

forekommer hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

Hævelse i hudens lag, som kan påvirke alle dele af kroppen inklusive ansigtet, tungen eller

halsen som kan give synke- eller vejrtrækningsbesvær (angioødem).

Bivirkninger ved indtagelse af Viekirax sammen med dasabuvir og ribavirin:

Meget almindelige bivirkninger:

forekommer hos flere end 1 ud af 10 behandlede

usædvanlig træthed

kvalme

kløe

søvnbesvær

kraftesløshed, manglende energi (asteni)

diarré

Almindelige bivirkninger:

forekommer hos op til 1 ud af 10 behandlede

anæmi (nedsat antal røde blodlegemer)

opkastning

Ikke almindelige bivirkninger:

forekommer hos op til 1 ud af 100 behandlede:

dehydrering

Sjældne bivirkninger:

forekommer hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

Hævelse i hudens lag, som kan påvirke alle dele af kroppen inklusive ansigtet, tungen eller

halsen som kan give synke- eller vejrtrækningsbesvær (angioødem).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken . Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V.

Ved at indberette bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Viekirax indeholder:

Aktive stoffer: Hver tablet indeholder 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir og 50 mg ritonavir.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: copovidon, tocofersolan, propylenglykolmonolaurat, sorbitanmonolaurat, kolloid

vandfri silica(E 551), natriumstearylfumarat.

Filmovertræk: polyvinylalkohol (E 1203), macrogol (3350), talkum (E 553b), titaniumdioxid (E

171), og rød jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Viekirax-tabletterne er lyserøde, aflange filmovertrukne tabletter på 18,8 mm x 10,0 mm præget med

"AV1". Viekirax-tabletterne er pakket i blisterpakninger, der indeholder 2 tabletter. Hver æske indeholder

56 tabletter (multipakning med 4 æsker a hver 14 tabletter).

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva

AbbVie UAB

Tel: +370 5 205 3023

България

АбВи ЕООД

Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg

AbbVie SA

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +420 233 098 111

Magyarország

AbbVie Kft.

Tel.: +36 1 455 8600

Danmark

AbbVie A/S

Tlf.: +45 72 30 20 28

Malta

V.J.Salomone Pharma Limited

Tel: +356 22983201

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)

Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland

AbbVie B.V.

Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal

Tel: +372 623 1011

Norge

AbbVie AS

Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.

Τηλ: +30 214 4165 555

Österreich

AbbVie GmbH

Tel: +43 1 20589-0

España

AbbVie Spain, S.L.U.

Tel: +34 9 1 384 09 10

Polska

AbbVie Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 372 78 00

France

AbbVie

Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Portugal

AbbVie, Lda.

Tel: +351 (0)21 1908400

Hrvatska

AbbVie d.o.o.

Tel: +385 (0)1 5625 501

România

AbbVie S.R.L.

Tel: +40 21 529 30 35

Ireland

AbbVie Limited

Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija

AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland

Vistor hf.

Tel: +354 535 7000

Slovenská republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +421 2 5050 0777

Italia

AbbVie S.r.l.

Tel: +39 06 928921

Suomi/Finland

AbbVie Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Τηλ: +357 22 34 74 40

Sverige

AbbVie AB

Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija

AbbVie SIA

Tel: +371 67605000

United Kingdom

AbbVie Ltd

Tel: +44 (0)1628 561090

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir og 50 mg ritonavir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

Lyserøde, aflange, bikonvekse filmovertrukne tabletter på 18,8 mm x 10,0 mm præget med "AV1" på den

ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Viekirax er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos

voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Se beskrivelsen af genotypespecifik aktivitet af hepatitis C-virus (HCV) i pkt. 4.4 og 5.1.

4.2

Dosering og administration

Behandling med Viekirax skal påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af kronisk

hepatitis C.

Dosering

Den anbefalede orale dosis Viekirax er to 12,5 mg / 75 mg / 50 mg-tabletter én gang dagligt sammen med

mad.

Viekirax skal anvendes i kombination med andre lægemidler til behandling af HCV (se tabel 1).

Tabel 1. Anbefalede samtidige lægemidler og anbefalet behandlingsvarighed for Viekirax for hver

patientpopulation

Patientpopulation

Behandling*

Varighed

Genotype 1b, uden cirrose eller

med kompenseret cirrose

Viekirax + dasabuvir

12 uger

8 uger kan overvejes hos tidligere

ubehandlede genotype 1b-patienter

med minimal til moderat fibrose**

(se pkt. 5.1, GARNET-studie)

Genotype 1a,

uden cirrose

Viekirax + dasabuvir + ribavirin*

12 uger

Genotype 1a,

med kompenseret cirrose

Viekirax + dasabuvir + ribavirin*

24 uger (se pkt. 5.1.)

Genotype 4, uden cirrose eller med

kompenseret cirrose

Viekirax + ribavirin

12 uger

*Bemærk: Følg dosisanbefalingerne for genotype 1a hos patienter med en ukendt genotype 1-undertype

eller med en blandet genotype 1-infektion.

** Nøjagtigheden i vurdering af graden af leversygdom med non-invasive metoder kan forbedres ved en

kombination af biomarkører i blodet eller ved at kombinere leverstivhedsmåling med en blodprøve.

Sværhedsgraden bør vurderes inden opstart af 8-ugers behandling hos alle patienter med moderat fibrose.

I produktresuméet for henholdsvis dasabuvir og ribavirin findes specifikke anvisninger om dosering af

disse lægemidler, herunder dosisjustering.

Glemte doser

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Viekirax, kan den ordinerede dosis tages op til 12 timer senere.

Hvis der er gået mere end 12 timer siden det tidspunkt, hvor patienten normalt tager sin dosis Viekirax,

må den manglende dosis IKKE tages, idet patienten skal vente til den efterfølgende dosis i henhold til

doseringsplanen. Patienterne skal have at vide, at de ikke må tage en dobbelt dosis.

Særlige populationer

Samtidig hiv-1-infektion

Doseringsanbefalingerne i tabel 1 skal følges. Hvad angår doseringsanbefalinger for antivirale lægemidler

mod hiv, henvises til pkt. 4.4 og 4.5. Se pkt. 4.8 og 5.1 for yderligere oplysninger.

Patienter med levertransplantat

Hos patienter med levertransplantat og HCV genotype 1-infektion anbefales det at give Viekirax og

dasabuvir i kombination med ribavirin i 24 uger. Til patienter med genotype 4-infektion anbefales

Viekirax i kombination med ribavirin. En lavere dosis ribavirin kan være relevant ved opstart. I post-

levertransplantationsstudiet blev ribavirin-dosen justeret individuelt, og de fleste forsøgspersoner fik 600-

800 mg pr. dag (se pkt. 5.1). I pkt. 4.5 er der doseringsanbefalinger for calcineurin-hæmmere.

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af Viekirax hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af Viekirax hos patienter med let, moderat eller svært nedsat

nyrefunktion eller hos patienter i dialyse med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 5.2). For patienter, som

skal have ribavirin, se information vedrørende nedsat nyrefunktion i produktresuméet for ribavirin.

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af Viekirax hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh

A). Viekirax er kontraindiceret hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B

eller C) (se pkt. 4.3 og 5.2).

Pædiatrisk population

Viekirax' sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

De filmovertrukne tabletter er til oral anvendelse. Patienterne skal have at vide, at de skal sluge tabletterne

hele (dvs. at de ikke må tygge, dele eller opløse dem). For at maksimere absorptionen skal Viekirax-

tabletterne tages sammen med mad; fedt- og kalorieindholdet er ligegyldigt (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se pkt. 5.2).

Brug af lægemidler med ethinyløstradiol som f.eks. de fleste kombinerede p-piller eller p-ringe (se pkt. 4.4

og 4.5).

Lægemidler, der er meget afhængige af CYP3A ved clearance, og hvor forhøjede plasmaniveauer er

forbundet med alvorlige hændelser, må ikke administreres samtidig med Viekirax (se pkt. 4.5). Se

eksemplerne nedenfor.

CYP3A4-substrater:

alfuzosinhydrochlorid

amiodaron, disopyramid, dronedaron, quinidin, ranolazin

astemizol, terfenadin

cisaprid

colchicin hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, methylergometrin

fusidinsyre

lomitapid

lovastatin, simvastatin, atorvastatin

lurasidon

oralt midazolam, triazolam

pimozid

quetiapin

salmeterol

sildenafil (ved behandling af pulmonal arteriel hypertension)

ticagrelor

Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir og lægemidler, der er stærke eller moderate

enzym-inducere, forventes at reducere plasmakoncentrationen af ombitasvir, paritaprevir og ritonavir og

deres terapeutiske virkning og må derfor ikke administreres samtidig. Eksempler på kontraindicerede

stærke eller moderate enzym-inducere er angivet nedenfor.

Enzym-inducere:

carbamazepin, phenytoin, phenobarbital

efavirenz, nevirapin, etravirin

apalutamid, enzalutamid

mitotan

rifampicin

prikbladet perikon (

hypericum perforatum

Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir og lægemidler, der er stærke hæmmere af

CYP3A4, forventes at øge paritaprevir plasmakoncentration og må derfor ikke administreres samtidig med

Viekirax (se pkt. 4.5). Eksempler på kontraindicerede stærke CYP3A4-hæmmere er angivet nedenfor:

CYP3A4-hæmmere:

cobicistat

indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir,

itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol

clarithromycin, telithromycin

conivaptan

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Det anbefales ikke at bruge Viekirax som monoterapi; Viekirax skal bruges i kombination med andre

lægemidler til behandling af hepatitis C-infektion (se pkt. 4.2 og 5.1).

Risiko for dekompenseret leversygdom og leversvigt hos patienter med cirrose

Der er efter markedsføring rapporteret om dekompenseret leversygdom og leversvigt, inklusive

levertransplantation eller dødeligt udfald, hos patienter, som har været behandlet med Viekirax med eller

uden dasabuvir og med eller uden ribavirin. De fleste patienter med disse alvorlige udfald havde tegn på

fremskreden eller dekompenseret cirrose inden behandlingsstart. Det er vanskeligt at afgøre kausalitet på

grund af den bagvedliggende fremskredne leversygdom, men en risiko for sammenhæng med

behandlingen kan ikke udelukkes.

Viekirax er kontraindiceret hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller

C) (se pkt. 4.2, 4.3, 4.8 og 5.2).

For patienter med cirrose:

Overvågning skal udføres for kliniske tegn og symptomer på dekompenseret leversygdom

(såsom ascites, hepatisk encefalopati og varice-blødning).

Laboratorietest for leverfunktion, inklusive niveau af konjugeret bilirubin skal udføres

baseline

, i løbet af de første 4 ugers behandling og herefter, når det er klinsik

indiceret.

Behandlingen skal afbrydes hos patienter, som udvikler tegn på dekompenseret

leversygdom.

Forhøjet ALAT

I de kliniske studier af Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin sås forbigående forhøjet niveau af

ALAT til mere end 5 gange den øvre normalgrænse hos ca. 1 % af forsøgspersonerne (35 ud af 3.039).

Det forhøjede ALAT-niveau var asymptomatisk og optrådte som regel i løbet af de første 4

behandlingsuger uden samtidig bilirubinforhøjelse og faldt igen i løbet af ca. 2 uger ved fortsat behandling

med Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin.

Forhøjet ALAT sås signifikant hyppigere i den undergruppe, der brugte ethinyløstradiol-holdige

lægemidler som f.eks. kombinerede p-piller eller p-ringe (6 ud af 25 forsøgspersoner) (se pkt. 4.3). Til

gengæld var forekomsten af forhøjet ALAT hos forsøgspersoner, som anvendte andre typer af østrogener,

herunder dem, der typisk anvendes til hormonerstatningsbehandling (dvs. østradiol til oral og topikal

anvendelse samt konjugerede østrogener), den samme som hos forsøgspersoner, der ikke brugte

østrogenholdige lægemidler (ca. 1% i hver gruppe).

Patienter, der tager ethinyløstradiol-holdige lægemidler (dvs. de fleste kombinerede p-piller og p-ringe),

skal skifte til en alternativ præventionsmetode (f.eks. prævention med gestagen alene eller ikke-

hormonelle metoder), inden de starter behandling med Viekirax med eller uden dasabuvir (se pkt. 4.3 og

4.5).

Selvom det forhøjede ALAT-niveau i forbindelse med Viekirax og dasabuvir har været asymptomatisk,

skal patienterne informeres om, at de skal være opmærksomme på tidlige tegn på leverbetændelse, f.eks.

træthed, svaghed, appetitløshed, kvalme og opkastning, samt senere tegn som f.eks. gulsot og misfarvet

afføring. De skal informeres om straks at kontakte lægen, hvis de får disse symptomer. Rutinemæssig

monitorering af leverenzymer er ikke nødvendig hos patienter, der ikke har cirrose (vedrørende cirrose, se

ovenfor). Tidlig seponering kan medføre lægemiddelresistens, men betydningen for fremtidig behandling

er ikke kendt.

Graviditet og samtidig brug af ribavirin

Se også pkt. 4.6

Der skal træffes skærpede forholdsregler for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og hos mandlige

patienters kvindelige partnere, når Viekirax administreres i kombination med ribavirin. Se pkt. 4.6 og

produktresuméet for ribavirin for yderligere oplysninger.

Brug med tacrolimus, sirolimus og everolimus

Samtidig administration af Viekirax og dasabuvir med systemisk tacrolimus, sirolimus eller everolimus

øger koncentrationen af immunsuppresiva på grund af CYP3A hæmning af ritonavir (se pkt. 4.5). Ved

samtidig administration af Viekirax og dasabuvir med systemisk tacrolimus er alvorlige og/eller

livstruende hændelser observeret, og en lignende risiko kan forventes med sirolimus og everolimus.

Undgå samtidig brug af tacrolimus eller sirolimus med Viekirax og dasabuvir medmindre fordelene

opvejer risiciene. Der tilrådes forsigtighed, hvis tacrolimus eller sirolimus anvendes sammen med

Viekirax med dasabuvir. Se anbefalede doser og overvågningsstrategier i pkt. 4.5. På grund af mangel på

egnede styrker til dosisjusteringer kan everolimus ikke anvendes.

Koncentrationen af tacrolimus eller sirolimus i helblod bør overvåges ved initiering og under samtidig

administration med Viekirax og dasabuvir og dosis og/eller doseringshyppighed bør justeres efter behov.

Patienterne skal overvåges hyppigt for eventuelle ændringer i nyrefunktionen eller bivirkninger associeret

med tacrolimus eller sirolimus. Se produktresuméerne for tacrolimus eller sirolimus for yderligere

instruktioner vedrørende dosering og overvågning.

Genotypespecifik aktivitet

Se pkt. 4.2 for anbefalede regimer til forskellige HCV-genotyper. Se pkt. 5.1 for genotypespecifik

virologisk og klinisk aktivitet.

Virkningen af Viekirax er ikke klarlagt hos patienter med HCV-genotype 2, 3, 5 og 6; Viekirax må derfor

ikke anvendes til behandling af patienter med disse genotyper.

Samtidig administration af andre direkte virkende antivirale midler mod HCV

Sikkerheden ved og virkningen af Viekirax i kombination med dasabuvir og/eller ribavirin er blevet

klarlagt. Samtidig administration af Viekirax og andre antivirale midler er ikke undersøgt og anbefales

derfor ikke.

Gen-behandling

Virkningen af Viekirax hos patienter, der tidligere er blevet eksponeret for Viekirax eller for lægemidler

af samme klasse som Viekirax (NS3/4A-hæmmere eller NS5A-hæmmere), er ikke undersøgt. Se også pkt.

5.1, hvad angår krydsresistens.

Samtidig brug af glukokortikoider, der metaboliseres af CYP3A (f.eks. fluticason)

Der skal udvises forsigtighed, når Viekirax administreres sammen med fluticason eller andre

glukokortikoider, der metaboliseres af CYP3A4. Samtidig brug af inhalationsglukokortikoider, der

metaboliseres af CYP3A, kan øge den systemiske glukokortikoid-eksponering, og der er indberettet

tilfælde af Cushings syndrom og efterfølgende binyresuppression ved regimer, der indeholder ritonavir.

Brug af glukokortikoider sammen med Viekirax, navnlig i længere tid, må kun finde sted, hvis de

potentielle fordele opvejer risikoen for systemiske glukokortikoid-bivirkninger (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af colchicin

Interaktionen mellem Viekirax med eller uden dasabuvir og colchicin er ikke undersøgt. Det anbefales at

nedsætte colchicin-dosen eller afbryde colchicin-behandlingen hos patienter med normal nyre- og

leverfunktion, hvis behandling med Viekirax med eller uden dasabuvir er nødvendig (se pkt. 4.5).

Brug af colchicin samtidig med Viekirax med eller uden dasabuvir er kontraindiceret hos patienter med

nedsat nyre- eller leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig brug af statiner

Simvastatin, lovastatin og atorvastatin er kontraindicerede (se pkt. 4.3 og 4.5).

Rosuvastatin

Viekirax med dasabuvir forventes at øge eksponeringen for rosuvastatin med mere end 3 gange. Hvis det

er nødvendigt at give patienten rosuvastatin i behandlingsperioden, må den daglige rosuvastatin-dosis

højst være 5 mg (se pkt. 4.5, tabel 2). Når rosuvastatin administreres sammen med Viekirax uden

dasabuvir, øges rosuvastatin-eksponeringen i mindre udtalt grad. Hvis rosuvastatin administreres samtidig

med Viekirax uden dasabuvir, må den daglige rosuvastatin-dosis højst være 10 mg (se pkt. 4.5, tabel 2).

Pitavastatin og fluvastatin

Viekirax' interaktion med pitavastatin og fluvastatin er ikke undersøgt. Teoretisk set forventes Viekirax

med eller uden dasabuvir at øge eksponeringen for pitavastatin og fluvastatin. Det anbefales at afbryde

behandlingen med pitavastatin/fluvastatin midlertidigt, så længe Viekirax-behandlingen pågår. Hvis det er

nødvendigt at give patienten statiner i behandlingsperioden, er det muligt at skifte til en reduceret dosis af

pravastatin/rosuvastatin (se pkt. 4.5, tabel 2).

Behandling af patienter med samtidig hiv-infektion

Lavdosis-ritonavir, der indgår i den faste kombinationsdosering sammen med Viekirax, kan medføre PI-

resistens hos patienter med samtidig hiv-infektion, der ikke er i antiretroviral behandling. Patienter med

samtidig hiv-infektion, der ikke er i supprimerende antiretroviral behandling, må ikke få Viekirax.

Hos patienter med samtidig hiv-infektion skal der tages nøje højde for lægemiddelinteraktioner (se

nærmere i pkt. 4.5, tabel 2).

Atazanavir kan bruges i kombination med Viekirax og dasabuvir, hvis administration er på samme tid.

Bemærk, at atazanavir skal tages uden ritonavir, da ritonavir 100 mg én gang dagligt indgår i Viekirax-

doseringen. Kombinationen giver øget risiko for hyperbilirubinæmi (herunder okulær ikterus), især når

ribavirin indgår i hepatitis C-regimet.

Darunavir 800 mg én gang dagligt kan bruges i kombination med Viekirax og dasabuvir, hvis

administration er på samme tid, og der ikke er udtalt PI-resistens (nedsat darunavir-eksponering).

Bemærk, at darunavir skal tages uden ritonavir, da ritonavir 100 mg én gang dagligt indgår i Viekirax-

doseringen.

Andre hiv-proteasehæmmere end atazanavir og darunavir (f.eks. indinavir, saquinavir, tipranavir og

lopinavir/ritonavir) er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Raltegravir-eksponeringen øges markant (med 2 gange). Kombinationen blev ikke forbundet med

nævneværdige sikkerhedsproblemer hos en begrænset gruppe patienter, der blev behandlet i 12-24 uger.

Rilpivirin-eksponeringen øges markant (med 3 gange), når rilpivirin administreres i kombination med

Viekirax og dasabuvir, og risikoen for QT-forlængelse øges som følge deraf. Hvis en hiv-proteasehæmmer

tilføjes (atazanavir, darunavir), kan rilpivirin-eksponeringen øges endnu mere; derfor anbefales dette ikke.

Rilpivirin skal anvendes med forsigtighed og under løbende EKG monitorering.

Bortset fra rilpivirin er non-nukleosid revers transkriptase-hæmmere (efavirenz, etravirin og nevirapin)

kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Reaktivering af hepatitis B-virus

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde,

under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres på

alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af HBV

og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Depression eller psykisk sygdom

Tilfælde af depression og mere sjældent selvmordstanker og selvmordsforsøg er rapporteret ved Viekirax-

behandling med eller uden dasabuvir, i de fleste tilfælde i kombination med ribavirin. Selvom nogle

tilfælde havde anamnese med depression, psykisk sygdom og/eller stofmisbrug, kan en

årsagssammenhæng med Viekirax- behandling med eller uden dasabuvir ikke udelukkes. Der bør udvises

forsigtighed ved anvendelse til patienter med en allerede eksisterende anamnese med depression eller

psykisk sygdom. Patienter, pårørende og sundhedshjælpere bør instrueres i at underrette lægen om

eventuelle ændringer i adfærd eller humør og enhver form for selvmordstanker.

Anvendelse hos patienter med diabetes

Patienter med diabetes kan opleve forbedret blodsukkerkontrol efter påbegyndelse af HCV-behandling

med direkte virkende antivirale lægemidler/DAA'er, hvilket potentielt kan resultere i symptomatisk

hypoglykæmi. Blodsukkeret hos patienter med diabetes, der påbegynder behandling med direkte virkende

antivirale lægemidler/DAA'er, bør overvåges nøje, navnlig inden for de første 3 måneder, og patienternes

diabetes lægemidler bør om nødvendigt ændres. Den læge, der er ansvarlig for patientens

diabetesbehandling, bør informeres, når behandling med direkte virkende antivirale lægemidler/DAA'er

påbegyndes.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Viekirax kan administreres med eller uden dasabuvir. Når stofferne administreres samtidig, har de en

gensidig indvirkning på hinanden (se pkt. 5.2). Stoffernes interaktionsprofil skal derfor ses i

sammenhæng.

Farmakodynamiske interaktioner

Samtidig administration af enzym-inducere kan øge risikoen for bivirkninger og forhøjet ALAT (se tabel

2). Samtidig administration af ethinyløstradiol kan øge risikoen for forhøjet ALAT (se pkt. 4.3 og 4.4).

Eksempler på kontraindicerede enzym-inducere er angivet i pkt. 4.3.

Farmakokinetiske interaktioner

Viekirax' potentielle indvirkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Nettovirkningen af kombinationsbehandlingen, inklusive ritonavir, er undersøgt i

lægemiddelinteraktionsstudier

in vivo

I det følgende afsnit beskrives de specifikke transportere og metaboliserende enzymer, der påvirkes af

Viekirax med eller uden dasabuvir. Se tabel 2 for vejledning vedrørende mulige interaktioner med andre

lægemidler og doseringsanbefalinger.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4

Ritonavir er en stærk CYP3A-hæmmer. Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir og

lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, kan medføre øgede plasmakoncentrationer af disse

lægemidler. Lægemidler, der er meget afhængige af CYP3A ved clearance, og hvor forhøjede

plasmaniveauer er forbundet med alvorlige hændelser, er kontraindicerede (se pkt. 4.3 og tabel 2).

CYP3A-substrater, der er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier, og som kan nødvendiggøre

dosisjustering og/eller klinisk monitorering, omfatter (se tabel 2) ciclosporin, sirolimus, tacrolimus,

amlodipin, rilpivirin og alprazolam. Eksempler på andre CYP3A4-substrater, der nødvendiggør

dosisjustering og/eller klinisk monitorering, omfatter calciumantagonister (f.eks. nifepedin) og trazodon.

Selvom buprenorphin og zolpidem også metaboliseres af CYP3A, tyder lægemiddelinteraktionsstudier på,

at dosisjustering ikke er nødvendig, når disse lægemidler gives samtidig med Viekirax med eller uden

dasabuvir (se tabel 2).

Lægemidler, der transporteres af OATP-familien og OCT1

Paritaprevir hæmmer de hepatiske

uptake

-transportere OATP1B1 og OATP1B3, og paritaprevir og

ritonavir hæmmer OATP2B1. Ritonavir er en hæmmer af OCT1

in vitro

, men den kliniske relevans er

ikke kendt.

Samtidig administration af Viekirax med eller dasabuvir og lægemidler, der er substrater af

OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 eller OCT1, kan øge plasmakoncentrationen af disse transportsubstrater

og nødvendiggøre dosisjustering/klinisk overvågning. Det gælder bl.a. visse statiner (se tabel 2),

fexofenadin, repaglinid og angiotensin II-receptor-antagonister (f.eks. valsartan).

De OATP1B1/3-substrater, der er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier, omfatter pravastatin og

rosuvastatin (se tabel 2).

Lægemidler, der transporteres af BCRP

Paritaprevir, ritonavir og dasabuvir er hæmmere af BCRP

in vivo

. Samtidig administration af Viekirax

med eller dasabuvir sammen med lægemidler, der er substrater af BCRP, kan øge plasmakoncentrationen

af disse substrater og nødvendiggøre dosisjustering/klinisk overvågning. Det gælder f.eks. sulfasalazin,

imatinib og visse statiner (se tabel 2).

De BCRP-substrater, der er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier, omfatter rosuvastatin (se tabel 2).

Lægemidler, der transporteres af P-gp i tarmen

Skønt paritaprevir, ritonavir og dasabuvir er P-gp-hæmmere

in vitro

, blev der ikke observeret nogen

signifikant ændring i eksponeringen for P-gp-substratet digoxin, når det blev administreret sammen med

Viekirax og dasabuvir. Samtidig administration af digoxin og Viekirax uden dasabuvir kan imidlertid give

øgede plasmakoncentrationer (se tabel 2). Viekirax kan øge plasmaeksponeringen for lægemidler, der er

følsomme over for ændret P-gp-aktivitet i tarmen (f.eks. dabigatranetexilat).

Lægemidler, der metaboliseres ved glukoronidering (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir og dasabuvir er hæmmere af UGT1A1. Samtidig administration af Viekirax med

eller uden dasabuvir og andre lægemidler, der primært metaboliseres af UGT1A1, kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af disse lægemidler; rutinemæssig klinisk monitorering anbefales for lægemidler

med snævert terapeutisk indeks (f.eks. levothyroxin). I tabel 2 er der specifikke anbefalinger for

raltegravir og buprenorphin, som er undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2C19

Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir kan reducere eksponeringen for lægemidler,

der metaboliseres af CYP2C19 (f.eks. lansoprazol, esomeprazol, s-mephenytoin), hvilket kan gøre

dosisjustering/klinisk monitorering nødvendig. De CYP2C19-substrater, der er undersøgt i

lægemiddelinteraktionsstudier, omfatter omeprazol og escitalopram (se tabel 2).

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2C9

Viekirax med eller uden dasabuvir havde ingen indvirkning på eksponeringen for CYP2C9-substratet

warfarin. Andre CYP2C9-substrater (NSAID-præparater (f.eks. ibuprofen), antidiabetika (f.eks.

glimepirid, glipizid)) forventes ikke at nødvendiggøre dosisjustering.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6 eller CYP1A2

Viekirax administreret med eller uden dasabuvir havde ingen indvirkning på eksponeringen for

CYP2D6/CYP1A2-substratet duloxetin. Eksponering for cyclobenzaprin, et CYP1A2-substrat blev

reduceret. Klinisk overvågning og dosisjustering kan være nødvendigt for andre CYP1A2-substrater

(f.eks. ciprofloxacin, cyclobenzaprin, theophyllin og koffein). CYP2D6-substrater (f.eks. desipramin,

metoprolol og dextromethorphan) forventes ikke at nødvendiggøre dosisjustering.

Lægemidler, der udskilles renalt via transportproteiner

Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir hæmmer ikke den organiske aniontransporter (OAT1)

in vivo

, idet

der ikke ses nogen interaktion med tenofovir (OAT1-substrat).

In vitro

-studier har vist, at ombitasvir,

paritaprevir og ritonavir ikke hæmmer den organiske kationtransporter (OCT2), den organiske

aniontransporterer (OAT3) eller multilægemiddel- og toksinekstrusionsproteinerne (MATE1 og

MATE2K) ved klinisk relevante koncentrationer.

Viekirax med eller uden dasabuvir forventes derfor ikke at påvirke lægemidler, der primært udskilles

gennem nyrerne via disse transportere (se pkt. 5.2).

Andre lægemidlers mulighed for at påvirke ombitasvirs, paritaprevirs og dasabuvirs farmakokinetik

Lægemidler, der hæmmer CYP3A4

Samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir og stærke CYP3A-hæmmere kan øge

paritaprevir-koncentrationen (se pkt. 4.3 og tabel 2).

Enzym-inducere

Samtidig administration af Viekirax med dasabuvir og lægemidler, der er moderate eller stærke enzym-

inducere, forventes at reducere plasmakoncentrationen af ombitasvir, paritaprevir og dasabuvir og deres

terapeutiske virkning. Eksempler på kontraindicerede enzym-inducere er angivet i pkt. 4.3 og tabel 2.

Lægemidler, der hæmmer CYP3A4 og transportproteiner

Paritaprevir elimineres ved CYP3A4-medieret metabolisering og biliær udskillelse (substrat af de

hepatiske transportere OATP1B1, P-gp og BCRP). Der skal udvises forsigtighed, hvis Viekirax

administreres samtidig med lægemidler, der både er moderate hæmmer af CYP3A4 samt hæmmere af en

række transportere (P-gp, BCRP og/eller OATP1B1/OATP1B3). Disse lægemidler kan give klinisk

relevante stigninger i eksponeringen for paritaprevir (f.eks. ritonavir sammen med atazanavir,

erythromycin, diltiazem eller verapamil).

Lægemidler, der hæmmer transportproteiner

Potente hæmmere af P-gp, BCRP, OATP1B1 og/eller OATP1B3 kan øge eksponeringen for paritaprevir.

Hæmning af disse transportere forventes ikke at medføre en klinisk relevant stigning i eksponeringen for

ombitasvir og dasabuvir.

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister

Tæt monitorering af International Normalised Ratio (INR) værdier anbefales, da leverfunktionen kan

ændres under behandling med Viekirax administreret med eller uden dasabuvir.

Undersøgelse af lægemiddelinteraktioner

Anbefalinger for samtidig administration af Viekirax med eller uden dasabuvir i forhold til en række

lægemidler, der ofte ordineres samtidigt, er beskrevet i tabel 2.

Hvis en patient under sin behandling med Viekirax med eller uden dasabuvir allerede tager eller begynder

at tage et eller flere lægemidler, hvor der forventes potentiel lægemiddelinteraktion, skal dosisjustering af

disse lægemidler eller klinisk overvågning overvejes (se tabel 2).

Hvis dosisjustering af samtidigt administrerede lægemidler skyldes behandlingen med Viekirax eller

Viekirax med dasabuvir, skal der ske fornyet dosisjustering, når behandlingen med Viekirax eller Viekirax

med dasabuvir er afsluttet.

Tabel 2 viser indvirkningen på koncentrationen af Viekirax med eller uden dasabuvir og samtidigt

administrerede lægemidler baseret på mindste kvadraters gennemsnit (90 %-konfidensinterval).

Interaktionen ved administration sammen med de lægemidler, der er nævnt i tabel 2, er af samme

størrelsesorden (en forskel på ≤ 25 % i mindste kvadraters gennemsnit) for Viekirax-regimer med og uden

dasabuvir, medmindre andet er angivet. Lægemiddelinteraktioner blev undersøgt for Viekirax med

dasabuvir-regimet, men ikke for Viekirax uden dasabuvir-regimet, administreret sammen med

carbamazepin, furosemid, zolpidem, darunavir to gange dagligt, darunavir (administreret om aftenen),

atazanavir (administreret om aftenen), rilpivirin, abacavir/lamivudin, dolutegravir, metformin,

sulfamethoxazol/trimethoprim, cyclobenzaprin, carisoprodol, hydrocodon/paracetamol eller diazepam. For

disse lægemidler kan resultater og doseringsanbefalinger for behandling med Viekirax med dasabuvir

derfor ekstrapoleres til Viekirax uden dasabuvir.

Pilens retning angiver ændringen i eksponering (C

og AUC) for paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir og

det samtidigt administrerede lægemiddel (↑

= stigning på over 20 %,

= fald på over 20 %,

= ingen

ændring eller ændring på under 20 %

). Listen er ikke udtømmende.

Tabel 2. Interaktioner mellem Viekirax med eller uden dasabuvir og andre lægemidler

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

ALFA 1-ANTAGONIST

Alfuzosin

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

alfuzosin

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt. 4.3)

AMINOSALICYLATER

Sulfasalazin

Mekanisme:

Paritaprevir,

ritonavir og

dasabuvirs

hæmning af

BCRP

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ sulfasalazin

Der bør udvises

forsigtighed, når

sulfasalazin administreres

sammen med Viekirax med

eller uden dasabuvir

ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOKKER

Valsartan

Losartan

Candesartan

Mekanisme:

Paritaprevirs

hæmning af

CYP3A4 og

/eller

OATP1B

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ valsartan

↑ losartan

↑ candesartan

Klinisk overvågning og

dosisreduktion anbefales

for angiotensin-receptor

blokkere ved samtidig

administration med

Viekirax med eller uden

dasabuvir.

ANTIARYTMIKA

Amiodaron

Disopyramid

Dronedaron

Quinidin

Ranolazin

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑amiodaron

↑disopyramid

↑dronedaron

↑quinidin

↑ranolazin

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Digoxin

Viekirax +

dasabuvir

↔ digoxin

1,15

(1,04-1,27)

1,16

(1,09-1,23)

1,01

(0,97-1,05)

Selvom dosisjustering af

digoxin ikke er nødvendig,

anbefales det at overvåge

1,03

1,00

0,99

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

0,5 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Paritaprevir,

ritonavir og

dasabuvirs

hæmning af

P-gp.

ombitasvir

(0,97-1,10)

(0,98-1,03)

(0,96-1,02)

digoxin-niveauet i serum.

paritaprevir

0,92

(0,80-1,06)

0,94

(0,81-1,08)

0,92

(0,82-1,02)

↔ dasabuvir

0,99

(0,92-1,07)

0,97

(0,91-1,02)

0,99

(0,92-1,07)

Viekirax

uden

dasabuvir

↑ digoxin

1,58

(1,43-1,73)

1,36

(1,21-1,54)

1,24

(1,07-1,43)

Reducér digoxin med 30-

50 %. Passende

monitorering af serum-

digoxin anbefales.

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

paritaprevir

ANTIBIOTIKA (SYSTEMISK ADMINISTRATION)

Clarithromycin

Telithromyci

Mekanisme:

Clarithromyci

n og

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4/P-

gp .

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ clarithromycin

↑ t

elithromycin

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Erythromycin

Mekanisme:

Erythromycin

,paritaprevir,

ritonavir og

dasabuvirs

hæmning af

CYP3A4/P-

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ erythromycin

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Administration af Viekirax

med eller uden dasabuvir

med erythromycin kan give

forhøjede koncentrationer

af erythromycin og

paritaprevir. Der bør

udvises forsigtighed.

Fusidinsyre

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ fusidinsyre

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Sulfameth-

oxazol,

trimethoprim

800/160 mg

to gange

dagligt

Viekirax +

dasabuvir

Sulfameth-

oxazol,

1,21

(1,15-1,28)

1,17

(1,14-1,20)

1,15

(1,10-1,20)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med eller uden dasabuvir

↑ trimetho-

prim

1,17

(1,12-1,22)

1,22

(1,18-1,26)

1,25

(1,19-1,31)

ombitasvir

0,88

(0,83-0,94)

0,85

(0,80-0,90)

Ikke

relevant

0,78

0,87

Ikke

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Mekanisme:

Øget

dasabuvir-

eksponering

skyldes

muligvis

CYP2C8-

hæmning af

trimethoprim

paritaprevir

(0,61-1,01)

(0,72-1,06)

relevant

↑ dasabuvir

1,15

(1,02-1,31)

1,33

(1,23-1,44)

Ikke

relevant

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

CYTOSTATIKA

Encorafenib

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ encorafenib

Samtidig administration

kan forøge risikoen for

bivirkninger. Se

encorafenibs

produktresumé vedrørende

detaljer om samtidig

administration med stærke

CYP3A-hæmmere.

Apalutamid

Enzalutamid

Mitotan

Mekanisme:

apalutamid,

enzalutamid

eller mitotans

inducerende

virkning på

CYP3A4

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Ibrutinib

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ ibrutinib

Samtidig administration

kan forøge risikoen for

bivirkninger. Se ibrutinibs

produktresumé vedrørende

detaljer om samtidig

administration med stærke

CYP3A-hæmmere.

Imatinib

Mekanisme:

Paritaprevir,

ritonavir og

dasabuvirs

hæmning af

BCRP.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ imatinib

Klinisk monitorering og

lavere doser af imatinib

anbefales.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

5 mg

enkeltdosis

og andre

Viekirax +

dasabuvir

R-warfarin

1,05

(0,95-1,17)

0,88

(0,81-0,95)

0,94

(0,84-1,05)

Selvom der ikke forventes

ændringer af warfarins

farmakokinetik, anbefales

tæt monitorering af INR

sammen med alle vitamin

K-antagonister. Det skyldes

S-warfarin

0,96

(0,85-1,08)

0,88

(0,81-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

ombitasvir

0,94

(0,89-1,00)

0,96

(0,93-1,00)

0,98

(0,95-1,02)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

vitamin K-

antagonister

paritaprevir

0,98

(0,82-1,18)

1,07

(0,89-1,27)

0,96

(0,85-1,09)

at leverfunktionen ændres

under behandling med

Viekirax ± dasabuvir.

dasabuvir

0,97

(0,89-1,06)

0,98

(0,91-1,06)

1,03

(0,94-1,13)

Viekirax

uden

dasabuvir

R-warfarin

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

S-warfarin

paritaprevir

ombitasvir

Dabigatran

etexilat

Mekanisme:

Paritaprevir

og ritonavirs

hæmning af

P-gp i tarmen

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ dabigatran etexilat

Viekirax uden dasabuvir

kan øge

plasmaconcentrationen af

dabigatraetexilat. Anvendes

med forsigtighed.

ANTIKONVULSIVE MIDLER

Carbama-

zepin

200 mg én

gang dagligt

efterfulgt af

200 mg to

gange dagligt

Mekanisme:

Carbama-

zepins

inducerende

virkning på

CYP3A4

Viekirax

dasabuvir

carbamazepi

1,10

(1,07-1,14)

1,17

(1,13-1,22)

1,35

(1,27-1,45)

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

carbamazepi

n-10, 11-

epoxid

0,84

(0,82-0,87)

0,75

(0,73-0,77)

0,57

(0,54-0,61)

ombitasvir

0,69

(0,61-0,78)

0,69

(0,64-0,74)

Ikke

relevant

paritaprevir

0,34

(0,25-0,48)

0,30

(0,23-0,38)

Ikke

relevant

dasabuvir

0,45

(0,41-0,50)

0,30

(0,28-0,33)

Ikke

relevant

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt: Samme virkning forventes som ved

Viekirax + dasabuvir.

Phenobarbital

Mekanisme:

Phenobarbital

s inducerende

virkning på

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Phenytoin

Mekanisme:

Phenytoins

inducerende

virkning på

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

CYP3A4

mephenytoin

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19 .

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ S-mephenytoin

Klinisk monitorering og

dosisjustering kan være

nødvendig for s-

mephenytoin.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram

10 mg

enkeltdosis

Viekirax +

dasabuvir

↔ es-

citalopram

1,00

(0,96-1,05)

0,87

(0,80-0,95)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

escitalopram.

↑ S-

desmethyl-

citalopram

1,15

(1,10-1,21)

1,36

(1,03-1,80)

Ikke

relevant

ombitasvir

1,09

(1,01-1,18)

1,02

(1,00-1,05)

0,97

(0,92-1,02)

paritaprevir

1,12

(0,88-1,43)

0,98

(0,85-1,14)

0,71

(0,56-0,89)

dasabuvir

1,10

(0,95-1,27)

1,01

(0,93-1,10)

0,89

(0,79-1,00)

Viekirax

uden

dasabuvir

↓ es-

citalopram

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

↔ S-

desmethyl-

citalopram

1,17

(1,08-1,26)

1,07

(1,01-1,13)

Ikke

relevant

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

paritaprevir

Duloxetin

60 mg

enkeltdosis

Viekirax +

dasabuvir

duloxetin

0,79

(0,67-0,94)

0,75

(0,67-0,83)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for duloxetin.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med eller uden dasabuvir.

ombitasvir

0,98

(0,88-1,08)

1,00

(0,95-1,06)

1,01

(0,96-1,06)

paritaprevir

0,79

(0,53-1,16)

0,83

(0,62-1,10)

0,77

(0,65-0,91)

dasabuvir

0,94

(0,81-1,09)

0,92

(0,81-1,04)

0,88

(0,76-1,01)

Viekirax

uden

dasabuvir

duloxetin

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

paritaprevir

1,07

(0,63-1,81)

0,96

(0,70-1,32)

0,93

(0,76-1,14)

Trazodon

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ trazodon

Trazodon bør anvendes

med forsigtighed og

reduktion af trazodon-dosis

bør overvejes.

ANTIDIURETISK HORMON

Conivaptan

Mekanisme:

conivaptan og

paritaprevir/

ritonavir/om-

bitasvirs

hæmning af

CYP3A4/P-

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑conivaptan

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol

400 mg én

gang dagligt

Mekanisme:

Ketocona-

zols og

paritaprevir/

ritonavir/omb

itasvirs

hæmning af

CYP3A4 og

P-gp.

Viekirax

dasabuvir

ketoconazol

1,15

(1,09-1,21)

2,17

(2,05-2,29)

Ikke

relevant

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

ombitasvir

0,98

(0,90-1,06)

1,17

(1,11-1,24)

Ikke

relevant

paritaprevir

1,37

(1,11-1,69)

1,98

(1,63-2,42)

Ikke

relevant

dasabuvir

1,16

(1,03-1,32)

1,42

(1,26-1,59)

Ikke

relevant

Viekirax

uden

dasabuvir

ketoconazol

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

paritaprevir

1,72

(1,32-2,26)

2,16

(1,76-2,66)

Ikke

relevant

Itraconazol

Posaconazol

Mekanisme:

Itraconazols,

posaconazols

paritaprevir/

Viekirax

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ itraconazol

↑ posaconazol

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

itonavir/

ombitasvirs

hæmning af

CYP3A4

og/eller P-gp.

Viekirax

uden

dasabuvir

Voriconazol

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19 og

hæmning af

CYP3A4

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet hos personer som har kraftig

metaboliseringsevne overfor CYP2C19:

↓ voriconazole

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Ikke undersøget. Forventet hos personer som har dårlig

metaboliseringsevne overfor CYP2C19:

↑ voriconazole

↑ dasabuvir

↑ paritaprevir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

MIDLER MOD URINSYREGIGT

Colchicin

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ colchicin

Det anbefales at nedsætte

colchicin-dosen eller

afbryde colchicin-

behandlingen hos patienter

med normal nyre- og

leverfunktion, hvis

behandling med Viekirax

med eller uden dasabuvir er

nødvendig.

Brug af colchicin samtidig

med Viekirax med eller

uden dasabuvir er

kontraindiceret hos

patienter med nedsat nyre-

eller leverfunktion (se pkt.

4.3 og 4.4).

ANTIHISTAMINER

Astemizol

Terfenadin

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøget. Forventet:

↑ astemizol/terfenadin

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Fexofenadin

Mekanisme:

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B1.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ fexofenadin

Der bør udvises

forsigtighed, når

fexofenadin administreres

sammen med Viekirax med

eller uden dasabuvir

LIPIDSÆNKENDE MIDLER

Gemfibrozil

600 mg to

gange dagligt

Mekanisme:

Øget

dasabuvir-

eksponering

skyldes

muligvis

gemfibrozils

CYP2C8-

hæmning, og

øget

paritaprevir-

eksponering

skyldes

muligvis

gemfibrozils

OATP1B1-

hæmning.

Paritapre-

vir/ritona-

vir +

dasabuvir

paritaprevir

1,21

(0,94-1,57)

1,38

(1,18-1,61)

Ikke

relevant

Samtidig brug af Viekirax

og dasabuvir er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

↑ dasabuvir

2,01

(1,71-2,38)

11,25

(9,05-13,99)

Ikke

relevant

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Ingen interaktion forventes, når gemfibrozil gives i

kombination med Viekirax uden dasabuvir.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for gemfibrozil.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax.

Lomitapid

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ lomitapid

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

ANTIBIOTIKA MED VIRKNING PÅ MYKOBAKTERIER

Rifampicin

Mekanisme:

Rifampicins

inducerende

virkning på

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

ANTIPSYKOTIKA

Lurasidon

Pimozid

Quetiapin

Mekanisme:

Ritonavirs

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ pimozid

↑quetiapin

↑ lurasidon

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

hæmning af

CYP3A4.

MIDDEL TIL TROMBOSEPROFYLAKSE

Ticagrelor

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ ticagrelor

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

ORALE ANTIDIABETIKA, BIGUANIDER

Metformin

500 mg

enkeltdosis

Viekirax +

dasabuvir

↓ metformin

0,77

(0,71-0,83)

0,90

(0,84-0,97)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for metformin

ved samtidig

administration med

Viekirax med eller uden

dasabuvir.

ombitasvir

0,92

(0,87-0,98)

1,01

(0,97-1,05)

1,01

(0,98-1,04)

paritaprevir

0,63

(0,44-0,91)

0,80

(0,61-1,03)

1,22

(1,13-1,31)

↔ dasabuvir

0,83

(0,74-0,93)

0,86

(0,78-0,94)

0,95

(0,84-1,07)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som observeret for Viekirax

med dasabuvir.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

5 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax +

dasabuvir

↑ amlodipin

1,26

(1,11-1,44)

2,57

(2,31-2,86)

Ikke

relevant

Reducér amlodipin-dosen

med 50 %, og overvåg

patienten for kliniske

virkninger.

ombitasvir

1,00

(0,95-1,06)

1,00

(0,97-1,04)

1,00

(0,97-1,04)

paritaprevir

0,77

(0,64-0,94)

0,78

(0,68-0,88)

0,88

(0,80-0,95)

↔ dasabuvir

1,05

(0,97-1,14)

1,01

(0,96-1,06)

0,95

(0,89-1,01)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som observeret for Viekirax

med dasabuvir.

Diltiazem

Verapamil

Mekanisme:

Hæmning af

CYP3A4/P-

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøget. Forventet:

↑ diltiazem, verapamil

↑ paritaprevir

↑/↔ dasabuvir

Forsigtighed tilrådes på

grund af forventet øget

eksponering af paritaprevir.

Reducering af dosis og

klinisk monitorering af

calciumantagonister

anbefales ved samtidig

administration med

Viekirax med eller uden

dasabuvir

Nifedipin

Mekanisme:

Hæmning af

CYP3A4

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ nifedipine

Reducering af dosis og

klinisk monitorering af

calciumantagonister

anbefales ved samtidig

administration med

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Viekirax med eller uden

dasabuvir

PRÆVENTIONSMIDLER

Ethinyl-

østradiol/

norgestimat

0,035/0,25 m

g én gang

dagligt

Mekanisme:

Skyldes

muligvis

paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

ethinyløstra

diol

1,16

(0,90-1,50)

1,06

(0,96-1,17)

1,12

(0,94-1,33)

Ethinyløstradiol-holdige

præventionsmidler er

kontraindicerede (se pkt.

4.3).

Norgestimat-metabolitter:

↑ norgestrel

2,26

(1,91-2,67)

2,54

(2,09-3,09)

2,93

(2,39-3,57)

norelgestro

2,01

(1,77-2,29)

2,60

(2,30-2,95)

3,11

(2,51-3,85)

ombitasvir

1,05

(0,81-1,35)

0,97

(0,81-1,15)

1,00

(0,88-1,12)

paritaprevir

0,70

(0,40-1,21)

0,66

(0,42-1,04)

0,87

(0,67-1,14)

↓ dasabuvir

0,51

(0,22-1,18)

0,48

(0,23-1,02)

0,53

(0,30-

0,95)

Norethindron

(p-piller med

progestin

alene)

0,35 mg én

gang dagligt

Viekirax +

dasabuvir

norethindron

0,83

(0,69-1,01)

0,91

(0,76-1,09)

0,85

(0,64-1,13)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for norethindron

eller Viekirax med eller

uden dasabuvir.

ombitasvir

1,00

(0,93-1,08)

0,99

(0,94-1,04)

0,97

(0,90-1,03)

paritaprevir

1,24

(0,95-1,62)

1,23

(0,96-1,57)

1,43

(1,13-1,80)

↔ dasabuvir

1,01

(0,90-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

0,95

(0,80-1,13)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt.

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

DIURETIKA

Furosemid

20 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Skyldes

muligvis

paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT1A1.

Viekirax +

dasabuvir

↑ furosemid

1,42

(1,17-1,72)

1,08

(1,00-1,17)

Ikke

relevant

Patienten bør overvåges for

kliniske virkninger; det kan

være nødvendigt at

reducere furosemid-dosen

med op til 50 %.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med eller uden dasabuvir.

ombitasvir

1,14

(1,03-1,26)

1,07

(1,01-1,12)

1,12

(1,08-1,16)

paritaprevir

0,93

(0,63-1,36)

0,92

(0,70-1,21)

1,26

(1,16-1,38)

↔ dasabuvir

1,12

(0,96-1,31)

1,09

(0,96-1,23)

1,06

(0,98-1,14)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt.

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

SEKALEALKALOIDER

Ergotamin

Dihydroergot

amin

Ergonovin

methylergom

etrin

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ Sekale-derivater

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

GLUKOKORTIKOIDER (TIL INHALATION)

Fluticason

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ fluticason

Samtidig brug af fluticason

kan øge den systemiske

eksponering af fluticason.

Samtidig brug af Viekirax

og fluticason navnlig i

længere tid, må kun finde

sted, hvis de potentielle

fordele opvejer risikoen for

systemiske glukokortikoid-

bivirkninger (se

pkt. 4.4).

GASTROINTESTINALE MIDLER (MOTILITET)

Cisaprid

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ cisaprid

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

ANTIVIRALT MIDDEL MOD HEPATITIS C-VIRUS

Sofosbuvir

400 mg en

gang dagligt

Mekanisme:

paritaprevir,

ritonavir og

dasabuvirs

hæmning af

BCRP og P-

Viekirax +

dasabuvir

sofosbuvir

1,61

(1,38-1,88)

2,12

(1,91-2,37)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for sofosbuvir

ved samtidig

administration med

Viekirax med eller uden

dasabuvir.

↑ GS-

331007

1,02

(0,90-1,16)

1,27

(1,14-1,42)

Ikke

relevant

ombitasvir

0,93

(0,84-1,03)

0,93

(0,87-0,99)

0,92

(0,88-

0,96)

paritaprevir

0,81

(0,65-1,01)

0,85

(0,71-1,01)

0,82

(0,67-

1,01)

dasabuvir

1,09

(0,98-1,22)

1,02

(0,95-1,10)

0,85

(0,76-

0,95)

Viekirax

uden

dasabuvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden som for

Viekirax med dasabuvir.

NATURLÆGEMIDLER

Prikbladet

perikon

hypericum

perforatum

Mekanisme:

Prikbladet

perikons

inducerende

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

virkning på

CYP3A4.

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: PROTEASEHÆMMERE

For generelle kommentarer til behandling af patienter med samtidig hiv-infektion, inklusive diskussion af forskellige

antiretrovirale regimer, som kan anvendes, se pkt.4.4 (behandling af patienter med samtidig hiv-infektion).

Atazanavir

300 mg én

gang dagligt

(administreret

på samme

tid)

Mekanisme:

Øget

paritaprevir-

eksponering

kan skyldes

atazanavirs

hæmning af

OATP1B1/B

3 og CYP3A.

Viekirax +

dasabuvir

atazanavir

0,91

(0,84-0,99)

1,01

(0,93-1,10)

0,90

(0,81-1,01)

Den anbefalede dosis

atazanavir er 300 mg, uden

ritonavir, i kombination

med Viekirax med

dasabuvir. Atazanavir skal

administreres samtidig med

Viekirax med dasabuvir

itonavir-dosen i Viekirax

forstærker atazanavirs

farmakokinetik.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med dasabuvir.

Behandling med atazanavir

plus Viekirax uden

dasabuvir anbefales ikke (↑

paritaprevir).

Kombinationen af

atazanavir og Viekirax med

dasabuvir øger bilirubin-

niveauet, især når ribavirin

indgår i hepatitis C-regimet

(se pkt. 4.4 og 4.8).

↓ ombitasvir

0,77

(0,70-0,85)

0,83

(0,74-0,94)

0,89

(0,78-1,02)

paritaprevir

1,46

(1,06-1,99)

1,94

(1,34-2,81)

3,26

(2,06-5,16)

↔ dasabuvir

0,83

(0,71-0,96)

0,82

(0,71-0,94)

0,79

(0,66-0,94)

Viekirax

uden

dasabuvir

atazanavir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

paritaprevir

2,74

(1,76-4,27)

2,87

(2,08-3,97)

3,71

(2,87-4,79)

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

Atazanavir/rit

onavir

300/100 mg

én gang

dagligt

(administreret

med 12

timers

mellemrum)

Mekanisme:

Øget

Viekirax

dasabuvir

atazanavir

1,02

(0,92-1,13)

1,19

(1,11-1,28)

1,68

(1,44-1,95)

ombitasvir

0,83

(0,72-0,96)

0,90

(0,78-1,02)

1,00

(0,89-1,13)

paritaprevir

2,19

(1,61-2,98)

3,16

(2,40-4,17)

11,95

(8,94-

15,98)

↔ dasabuvir

0,81

(0,73-0,91)

0,81

(0,71-0,92)

0,80

(0,65-0,98)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

paritaprevir-

eksponering

kan skyldes

atazanavirs

hæmning af

OATP1B1/B

3 og CYP3A

og den

yderligere

ritonavir-

dosis'

hæmning af

CYP3A.

Darunavir

800 mg én

gang dagligt

(administreret

på samme

tidspunkt)

Mekanisme:

Ikke kendt

Viekirax +

dasabuvir

↓ darunavir

0,92

(0,87-0,98)

0,76

(0,71-0,82)

0,52

(0,47-0,58)

Den anbefalede dosis

darunavir er 800 mg én

gang dagligt,

uden

ritonavir, ved

administration på samme

tidspunkt, i kombination

med Viekirax med

dasabuvir (ritonavir-dosen i

Viekirax forstærker

darunavirs farmakokinetik).

Dette regime kan anvendes,

hvis der ikke er udtalt PI-

resistens (dvs. hvis der ikke

er nogen darunavir-

relaterede RAM'er); se

også pkt. 4.4.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med dasabuvir.

Darunavir sammen med

Viekirax plus dasabuvir

anbefales ikke til patienter

med udtalt PI-resistens.

Behandling med darunavir

plus Viekirax uden

dasabuvir anbefales ikke (↑

paritaprevir).

ombitasvir

0,86

(0,77-0,95)

0,86

(0,79-0,94)

0,87

(0,82-0,92)

paritaprevir

1,54

(1,14-2,09)

1,29

(1,04-1,61)

1,30

(1,09-1,54)

↔ dasabuvir

1,10

(0,88-1,37)

0,94

(0,78-1,14)

0,90

(0,76-1,06)

Viekirax

uden

dasabuvir

↔ darunavir

0,99

(0,92-1,08)

0. 92

(0,84-1,00)

0,74

(0,63-0,88)

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

paritaprevir

2,09

(1,35-3,24)

1,94

(1,36-2,75)

1,85

(1,41-2,42)

Darunavir/rit

onavir

600/100 mg

to gange

dagligt

Viekirax +

dasabuvir

↔ darunavir

0,87

(0,79-0,96)

0,80

(0,74-0,86)

0,57

(0,48-0,67)

↓ ombitasvir

0,76

(0,65-0,88)

0,73

(0,66-0,80)

0,73

(0,64-0,83)

paritaprevir

0,70

(0,43-1,12)

0,59

(0,44-0,79)

0,83

(0,69-1,01)

↓ dasabuvir

0,84

(0,67-1,05)

0,73

(0,62-0,86)

0,54

(0,49-0,61)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Mekanisme:

Ikke kendt

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt.

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

Darunavir/rit

onavir

800/100 mg

én gang

dagligt

(administreret

med 12

timers

mellemrum)

Mekanisme:

Ikke kendt

Viekirax +

dasabuvir

↑ darunavir

0,79

(0,70-0,90)

1,34

(1,25-1,43)

0,54

(0,48-0,62)

ombitasvir

0,87

(0,82-0,93)

0,87

(0,81-0,93)

0,87

(0,80-0,95)

paritaprevir

0,70

(0,50-0,99)

0,81

(0,60-1,09)

1,59

(1,23-2,05)

↓ dasabuvir

0,75

(0,64-0,88)

0,72

(0,64-0,82)

0,65

(0,58-0,72)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

Lopina-

vir/ritonavir

400/100 mg

to gange

dagligt

Mekanisme:

Øget

paritaprevir-

eksponering

kan skyldes

lopinavirs og

den højere

ritonavir-

dosis'

hæmning af

CYP3A/

effluks-

transportere.

Viekirax +

dasabuvir

↔ lopinavir

0,87

(0,76-0,99)

0,94

(0,81-1,10)

1,15

(0,93-1,42)

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

ombitasvir

1,14

(1,01-1,28)

1,17

(1,07-1,28)

1,24

(1,14-1,34)

paritaprevir

2,04

(1,30-3,20)

2,17

(1,63-2,89)

2,36

(1,00-5,55)

dasabuvir

0,99

(0,75-1,31)

0,93

(0,75-1,15)

0,68

(0,57-0,80)

Viekirax

uden

dasabuvir

↔ lopinavir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

4,76

(3,54-6,39)

6,10

(4,30-8,67)

12,33

(7,30-20,84)

Indinavir

Saquinavir

Tipranavir

Mekanisme:

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ paritaprevir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Protease-

hæmmeres

hæmning af

CYP3A4.

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: NON-NUKLEOSID REVERS TRANSKRIPTASE-HÆMMERE

Rilpivirin

25 mg én

gang dagligt

taget om

morgenen

med mad

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax +

dasabuvir

↑ rilpivirin

2,55

(2,08-3,12)

3,25

(2,80-3,77)

3,62

(3,12-4,21)

Samtidig administration af

Viekirax og rilpivirin én

gang dagligt må kun

overvejes hos patienter

uden kendt QT-

forlængelse, og som ikke

får samtidig behandling

med andre QT-forlængende

lægemidler. Hvis Viekirax

og rilpivirin administreres

samtidig, skal der foretages

løbende EKG-monitorering

(se pkt. 4.4). Dosisjustering

er ikke nødvendig for

Viekirax med eller uden

dasabuvir.

ombitasvir

1,11

(1,02-1,20)

1,09

(1,04-1,14)

1,05

(1,01-1,08)

paritaprevir

1,30

(0,94-1,81)

1,23

(0,93-1,64)

0,95

(0,84-1,07)

↔ dasabuvir

1,18

(1,02-1,37)

1,17

(0,99-1,38)

1,10

(0,89-1,37)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

Efavi-

renz/emtri-

citabin/teno-

fovirdiso-

proxilfumarat

600/300/200

mg én gang

dagligt

Mekanisme:

Muligvis

efavirenz'

inducerende

virkning på

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Regimer baseret på efavirenz (enzym-inducer)

administreret samtidig med paritaprevir/ritonavir +

dasabuvir resulterede i forhøjet ALAT og dermed

afslutning af studiet før tid.

Samtidig brug af efavirenz

er kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Nevirapin

etravirin

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: HIV-INTEGRASE TRANSFER-HÆMMER

Dolutegravir

50 mg en

gang dagligt

Viekirax

dasabuvir

↑dolutegravi

1,22

(1,15-1,29)

1,38

(1,30-1,47)

1,36

(1,19-1,55)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

dolutegravir ved

samtidig administration

med Viekirax med eller

ombitasvir

0,96

(0,89-1,03)

0,95

(0,90-1,00)

0,92

(0,87-0,98)

paritaprevir

0,89

(0,69-1,14)

0,84

(0,67-1,04)

0,66

(0,59-0,75)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Mekanisme:

Skyldes

muligvis

paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT1A1 og

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

↔ dasabuvir

1,01

(0,92-1,11)

0,98

(0,92-1,05)

0,92

(0,85-0,99)

uden dasabuvir.

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax + dasabuvir

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt

Mekanisme:

Øget

raltegravir-

eksponering

kan skyldes

paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT1A1.

Viekirax +

dasabuvir

↑ raltegravir

2,33

(1,66-3,27)

2,34

(1,70-3,24)

2,00

(1,17-3,42)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for raltegravir

eller Viekirax med eller

uden dasabuvir.

Der sås ingen klinisk relevante ændringer i dasabuvir-,

paritaprevir- og ombitasvir-eksponeringen (baseret på en

sammenligning med historiske data) ved samtidig

administration.

Viekirax

uden

dasabuvir

↑ raltegravir

1,22

(0,78-1,89)

1,20

(0,74-1,95)

1,13

(0,51-2,51)

Der sås ingen klinisk relevante ændringer i dasabuvir-,

paritaprevir- og ombitasvir-eksponeringen (baseret på en

sammenligning med historiske data) ved samtidig

administration.

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: NUKLEOSID-HÆMMERE

Abacavir/

lamivudin

600/300 mg

en gang

dagligt

Viekirax +

dasabuvir

↔ abacavir

0,87

(0,78-0,98)

0,94

(0,90-0,99)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for abacavir

eller lamivudine ved

samtidig administration

med Viekirax med eller

uden dasabuvir.

lamivudine

0,78

(0,72-0,84)

0,88

(0,82-0,93)

1,29

(1,05-1,58)

ombitasvir

0,82

(0,76-0,89)

0,91

(0,87-0,95)

0,92

(0,88-0,96)

paritaprevir

0,84

(0,69-1,02)

0,82

(0,70-0,97)

0,73

(0,63-0,85)

↔ dasabuvir

0,94

(0,86-1,03)

0,91

(0,86-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt.

Samme virkning forventes som ved Viekirax + dasabuvir.

Emtricitabin/t

enofovir

200 mg én

gang dagligt/

300 mg én

gang dagligt

Viekirax +

dasabuvir

emtricitabin

1,05

(1,00-1,12)

1,07

(1,00-1,14)

1,09

(1,01-1,17)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

emtricitabin/tenofovir og

Viekirax med eller uden

dasabuvir.

↔ tenofovir

1,07

(0,93-1,24)

1,13

(1,07-1,20)

1,24

(1,13-1,36)

ombitasvir

0,89

(0,81-0,97)

0,99

(0,93-1,05)

0,97

(0,90-1,04)

paritaprevir

0,68

(0,42-1,11)

0,84

(0,59-1,17)

1,06

(0,83-1,35)

↔ dasabuvir

0,85

(0,74-0,98)

0,85

(0,75-0,96)

0,85

(0,73-0,98)

Viekirax

uden

emtricitabin

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

dasabuvir

↔ tenofovir

0,80

(0,71-0,90)

1,01

(0,96-1,07)

1,13

(1,06-1,21)

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

paritaprevir

1,02

(0,63-1,64)

1,04(0,74-

1,47)

1,09(0,88-

1,35)

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: FARMAKOKINETISKE FORSTÆRKERE

Cobicistat-

regimer

Mekanisme:

Cobicistats

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ ombitasvir

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMER

Rosuvastatin

5 mg én gang

dagligt

Mekanisme:

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B

samt

paritaprevir,

ritonavir eller

dasabuvirs

hæmning af

BCRP.

Viekirax +

dasabuvir

rosuvastatin

7,13

(5,11-9,96)

2,59

(2,09-3,21)

0,59

(0,51-0,69)

Den daglige rosuvastatin-

dosis må højst være 5 mg

(se pkt. 4.4).

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med dasabuvir.

ombitasvir

0,92

(0,82-1,04)

0,89

(0,83-0,95)

0,88

(0,83-0,94)

paritaprevir

1,59

(1,13-2,23)

1,52

(1,23-1,90)

1,43

(1,22-1,68)

↔ dasabuvir

1,07

(0,92-1,24)

1,08

(0,92-1,26)

1,15

(1,05-1,25)

Viekirax

uden

dasabuvir

rosuvastatin

2,61

(2,01-3,39)

1,33

(1,14-1,56)

0,65

(0,57-0,74)

Den daglige rosuvastatin-

dosis må højst være 10 mg

(se pkt. 4.4).

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax.

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

1,40

(1,12-1,74)

1,22

(1,05-1,41)

1,06

(0,85-1,32)

Pravastatin

10 mg én

gang dagligt

Mekanisme:

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B1.

Viekirax +

dasabuvir

↑ pravastatin

1,37

(1,11-1,69)

1,82

(1,60-2,08)

Ikke

relevant

Reducér pravastatin-dosen

med 50 %.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med eller uden dasabuvir.

ombitasvir

0,95

(0,89-1,02)

0,89

(0,83-0,95)

0,94

(0,89-0,99)

↔ dasabuvir

1,00

(0,87-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

1,03

(0,91-1,15)

paritaprevir

0,96

(0,69-1,32)

1,13

(0,92-1,38)

1,39

(1,21-1,59)

Viekirax

uden

dasabuvir

↑ pravastatin

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

1,44

(1,15-1,81)

1,33

(1,09-1,62)

1,28

(0,83-1,96)

Fluvastatin

Mekanisme:

Viekirax

med eller

uden

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ fluvastatin

Samtidig brug med

fluvastatin og pitavastatin

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B/

BCRP.

Pitavastatin

Mekanisme:

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B.

dasabuvir

↑ pitavastatin

anbefales ikke (se pkt. 4.4).

Det anbefales at afbryde

behandlingen med

fluvastatin og pitavastatin

midlertidigt, så længe

Viekirax-behandlingen

pågår. Hvis det er

nødvendigt at give

patienten statiner i

behandlingsperioden, er det

muligt at skifte til en

reduceret dosis af

pravastatin eller

rosuvastatin.

Lovastatin

Simvastatin

atorvastatin

Mekanisme:

Hæmning af

CYP3A4/OA

TP1B

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ lovastatin, simvastatin, atorvastatin

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

IMMUNOSUPPRESSIVA

Ciclosporin

30 mg

enkeltdosis

én gang

dagligt

Mekanisme:

Indvirkninge

n på

ciclosporin

skyldes

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4, og

øget

paritaprevir-

eksponering

som kan

skyldes

ciclosporins

hæmning af

OATP/BCRP

/P-gp.

Viekirax +

dasabuvir

↑ ciclosporin

1,01

(0,85-1,20)

5,82

(4,73-7,14)

15,8

(13,8-

18,09)

Ved administration

samtidig med Viekirax skal

man i starten administrere

en femtedel af den samlede

daglige dosis ciclosporin én

gang dagligt sammen med

Viekirax. Overvåg

ciclosporin-niveauet, og

justér dosis og/eller

doseringshyppighed efter

behov.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med eller uden dasabuvir.

ombitasvir

0,99

(0,92-1,07)

1,08

(1,05-1,11)

1,15

(1,08-1,23)

paritaprevir

1,44

(1,16-1,78)

1,72

(1,49-1,99)

1,85

(1,58-2,18)

↓ dasabuvir

0,66

(0,58-0,75)

0,70

(0,65-0,76)

0,76

(0,71-0,82)

Viekirax

uden

dasabuvir

↑ ciclosporin

0,83

(0,72-0,94)

4,28

(3,66-5,01)

12,8

(10,6-15,6)

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax med dasabuvir.

paritaprevir

1,39

(1,10-1,75)

1,46

(1,29-1,64)

1,18

(1,08-1,30)

Everolimus

Viekirax +

4,74

27,1

16,1

Samtidig administration af

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

0,75 mg

enkeltdosis

Mekanisme

Indvirkninge

n på

everolimus

skyldes

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

dasabuvir

everolimus

(4,29-5,25)

(24,5-30,1)

(14,5-

17,9)

Viekirax med everolimus

anbefales ikke, på grund af

signifikant stigning i

eksponering af everolimus,

som ikke kan justeres

tilstrækkeligt med de

tilgængelige dosis-styrker

(se pkt. 4.4).

ombitasvir

0,99

(0,95-1,03)

1,02

(0,99-1,05)

1,02

(0,99-1,06)

paritaprevir

1,22

(1,03-1,43)

1,26

(1,07-1,49)

1,06

(0,97-1,16)

dasabuvir

1,03

(0,90-1,18)

1,08

(0,98-1,20)

1,14

(1,05-1,23)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax + dasabuvir

Sirolimus

0,5 mg

enkeltdosis

Mekanisme

Indvirkninge

n på

sirolimus

skyldes

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

Viekirax +

dasabuvir

↑ sirolimus

6,40

(5,34-7,68)

38,0

(31,5-45,8)

19,6

(16,7-

22,9)

Samtidig brug af sirolimus

med Viekirax og dasabuvir

anbefales ikke medmindre

fordelene opvejer risiciene

(se pkt. 4.4)

Hvis sirolimus

anvendes sammen med

Viekirax + dasabuvir,

administreres sirolimus 0,2

mg to gange om ugen (hver

3. eller 4. dag på de samme

to dage hver uge).

Koncentrationen af

sirolimus i blodet skal

overvåges hver 4. til 7. dag,

indtil 3 på hinanden

følgende niveauer har vist

stabil koncentration af

sirolimus. Sirolimus dosis

og/eller

doseringshyppighed bør

justeres efter behov.

Sirolimus-dosis og

doseringshyppighed, som

før brug af Viekirax, kan

sammen med rutinemæssig

monitorering af sirolimus i

blodet genoptages 5 dage

efter afslutning af Viekirax

+ dasabuvir behandling

ombitasvir

1,03

(0,93-1,15)

1,02

(0,96-1,09)

1,05

(0,98-1,12)

paritaprevir

1,18

(0,91-1,54)

1,19

(0,97-1,46)

1,16

(1,00-1,34)

↔ dasabuvir

1,04

(0,89-1,22)

1,07

(0,95-1,22)

1,13

(1,01-1,25)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax + dasabuvir

Tacrolimus

2 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Indvirkninge

n på

tacrolimus

skyldes

Viekirax +

dasabuvir

↑ tacrolimus

3,99

(3,21-4,97)

57,1

(45,5-71,7)

16,6

(13,0-21,2)

Samtidig brug af

tacrolimus med Viekirax

og dasabuvir anbefales

ikke, medmindre fordelene

opvejer risici (se pkt 4.4).

Hvis tacrolimus og

Viekirax med dasabuvir

bruges samtidigt, bør

tacrolimus ikke

administreres på dagen,

hvor Viekirax med

dasabuvir behandling

indledes. Start dagen efter

ombitasvir

0,93

(0,88-0,99)

0,94

(0,89-0,98)

0,94

(0,91-0,96)

paritaprevir

0,57

(0,42-0,78)

0,66

(0,54-0,81)

0,73

(0,66-0,80)

↔ dasabuvir

0,85

(0,73-0,98)

0,90

(0,80-1,02)

1,01

(0,91-1,11)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

uden

dasabuvir

↑ tacrolimus

4,27

(3,49-5,22)

85,8

(67,9-108)

24,6

(19,7-30,8)

Viekirax og dasabuvir

behandling er indledt;

genstart tacrolimus med

reduceret dosis baseret på

tacrolimus

blodkoncentration. Den

anbefalede tacrolimus

dosering er 0,5 mg hver 7.

dag.

Koncentrationen af

tacrolimus i helblod bør

overvåges ved start og

under samtidig

administration med

Viekirax og dasabuvir, og

dosis og/eller

doseringshyppighed bør

justeres efter behov. Efter

afslutning af behandling

med Viekirax med

dasabuvir, bør passende

tacrolimus-dosis og

doseringshyppighed

baseres på vurderingen af

koncentrationen af

tacrolimus i blodet.

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

ΒETA--AGONISTER TIL INHALATION

Salmeterol

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ salmeterol

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

β-CELLE STIMULERENDE MIDLER

Repaglinid

Mekanisme:

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B1

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ repaglinid

Der bør udvises

forsigtighed og reduktion

af dosis kan være

nødvendig for repaglinid

ved samtidig

administration med

Viekirax med eller uden

dasabuvir

MUSKEL RELAKSANTIA

Carisoprodol

250 mg

enkelt dosis

Viekirax

dasabuvir

Carisoprodo

0,54

(0,47-0,63)

0.62

(0.55-0.70)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for for

carisoprodol; øgning af

dosis, hvis klinisk indiceret

ombitasvir

0,98

(0,92-1,04)

0,95

(0,92-0,97)

0,96

(0,92-0,99)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19

paritaprevir

0,88

(0,75-1,03)

0,96

(0,85-1,08)

1,14

(1,02-1,27)

↔ dasabuvir

0,96

(0,91-1,01)

1,02

(0,97-1,07)

1,00

(0,92-1,10)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

Cyclobenzapr

in 5 mg

enkelt dosis

Mekanisme:

Reduceret

cyclobenzapri

eksponering

skyldes

muligvis

ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP1A2

Viekirax

dasabuvir

↓ cycloben-

zaprine

0,68

(0,61-0,75)

0,60

(0,53-0,68)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

cyclobenzaprin; øgning af

dosis, hvis klinisk indiceret

ombitasvir

0,98

(0,92-1,04)

1,00

(0,97-1,03)

1,01

(0,98-1,04)

paritaprevir

1,14

(0,99-1,32)

1,13

(1,00-1,28)

1,13

(1,01-1,25)

↔ dasabuvir

0.98

(0,90-1,07)

1,01

(0,96-1,06)

1,13

(1,07-1,18)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir

OPIOIDER ANALGETIKA

Paracetamol

(givet som

fast doseret

hydrokodon/p

aracetamol)

300 mg

enkelt dosis

Viekirax +

dasabuvir

paracetamol

1,02

(0,89-1,18)

1,17

(1,09-1,26)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for paracetamol

ved samtidig

administration med

Viekirax med eller uden

dasabuvir.

ombitasvir

1,01

(0,93-1,10)

0,97

(0,93-1,02)

0,93

(0,90-0,97)

paritaprevir

1,01

(0,80-1,27)

1,03

(0,89-1,18)

1,10

(0,97-1,26)

↔ dasabuvir

1,13

(1,01-1,26)

1,12

(1,05-1,19)

1,16

(1,08-1,25)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

Hydrokodon(

givet som fast

doseret

hydrokodon/p

aracetamol)

5 mg enkelt

dosis

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

Viekirax +

dasabuvir

hydrocodon

1,27

(1,14-1,40)

1,90

(1,72-2,10)

Ikke

relevant

Reducering af hydrokodon-

dosis med 50% og/eller

klinisk monitorering bør

overvejes ved samtidig

administration med

Viekirax med eller uden

dasabuvir.

Ændringer for ombitasvir, paritaprevir og dasabuvir er de

samme, som for paracetamol vist ovenfor

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt:

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

OPIOIDER

Metadon

Viekirax +

↔ R-

1,04

1,05

0,94

Dosisjustering er ikke

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

20-120 mg én

gang dagligt

dasabuvir

metadon

(0,98-1,11)

(0,98-1,11)

(0,87-1,01)

nødvendig for metadon og

Viekirax med eller uden

dasabuvir.

↔ S-

metadon

0,99

(0,91-1,08)

0,99

(0,89-1,09)

0,86

(0,76-0,96)

↔ paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (baseret på en

sammenligning på tværs af studier)

Viekirax

uden

dasabuvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden som for

Viekirax med dasabuvir.

Buprenorphin

/naloxon

4-24 mg/1-

6 mg én gang

dagligt

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

samt

paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT.

Viekirax +

dasabuvir

buprenorphi

2,18

(1,78-2,68)

2,07

(1,78-2,40)

3,12

(2,29-4,27)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

buprenorphin/naloxon og

Viekirax med eller uden

dasabuvir.

norbuprenor

phin

2,07

(1,42-3,01)

1,84

(1,30-2,60)

2,10

(1,49-2,97)

↑ naloxon

1,18

(0,81-1,73)

1,28

(0,92-1,79)

Ikke

relevant

↔ ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (baseret på en

sammenligning på tværs af studier)

Viekirax

uden

dasabuvir

↑ bupre-

norphin

1,19

(1,01-1,40)

1,51

(1,27-1,78)

1,65

(1,30-2,08)

norbuprenor

phin

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

↔ naloxon

↔ ombitasvir/paritaprevir (baseret på en sammenligning

på tværs af studier)

PHOSPHORDIESTERASE-5-HÆMMERE

Sildenafil

(ved

behandling af

pulmonal

arteriel

hypertension)

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ sildenafil

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

40 mg én

gang dagligt

Viekirax +

dasabuvir

↓ omeprazol

0,62

(0,48-0,80)

0,62

(0,51-0,75)

Ikke

relevant

Hvis det er klinisk

indiceret, skal der bruges

højere doser omeprazol

ombitasvir

1,02

(0,95-1,09)

1,05

(0,98-1,12)

1,04

(0,98-1,11)

1,19

1,18

0,92

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19.

paritaprevir

(1,04-1,36)

(1,03-1,37)

(0,76-1,12)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med eller uden dasabuvir.

↔ dasabuvir

1,13

(1,03-1,25)

1,08

(0,98-1,20)

1,05

(0,93-1,19)

Viekirax

uden

dasabuvir

↓ omeprazol

0,48

(0,29-0,78)

0,46

(0,27-0,77)

Ikke

relevant

ombitasvir

Interaktionen var af samme størrelsesorden

som for Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

Esomeprazol

Lansoprazol

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ esomeprazol, lansoprazol

Brug højere doser

esomeprazol/lansoprazol,

hvis det er klinisk indiceret.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Zolpidem

5 mg

enkeltdosis

Viekirax +

dasabuvir

↔ zolpidem

0,94

(0,76-1,16)

0,95

(0,74-1,23)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for zolpidem.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med eller uden dasabuvir.

ombitasvir

1,07

(1,00-1,15)

1,03

(1,00-1,07)

1,04

(1,00-1,08)

paritaprevir

0,63

(0,46-0,86)

0,68

(0,55-0,85)

1,23

(1,10-1,38)

↔ dasabuvir

0,93

(0,84-1,03)

0,95

(0,84-1,08)

0,92

(0,83-1,01)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt.

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

Alprazolam

0,5 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

Viekirax

dasabuvir

↑ alprazolam

1,09

(1,03-1,15)

1,34

(1,15-1,55)

Ikke

relevant

Klinisk overvågning af

patienten anbefales.

Nedsættelse af alprazolam-

dosen kan overvejes alt

efter klinisk respons.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Viekirax

med eller uden dasabuvir.

ombitasvir

0,98

(0,93-1,04)

1,00

(0,96-1,04)

0,98

(0,93-1,04)

paritaprevir

0,91

(0,64-1,31)

0,96

(0,73-1,27)

1,12

(1,02-1,23)

↔ dasabuvir

0,93

(0,83-1,04)

0,98

(0,87-1,11)

1,00

(0,87-1,15)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt.

Samme virkning forventes som ved Viekirax + dasabuvir.

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Oralt

midazolam

Triazolam

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ midazolam eller triazolam

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Hvis parenteral midazolam

administeres bør der

udføres tæt klinisk

monitorering for

respirationsdepression og

/eller forlænget sedation og

justering af dosis bør

overvejes.

Diazepam

2 mg enkelt

dosis

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19.

Viekirax +

dasabuvir

↓diazepam

1,18

(1,07-1,30)

0,78

(0,73-0,82)

Ikke

relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for diazepam;

øgning af dosis, hvis

klinisk indiceret.

nordiazepa

1,10

(1,03-1,19)

0,56

(0,45-0,70)

Ikke

relevant

ombitasvir

1,00

(0,93-1,08)

0,98

(0,93-1,03)

0,93

(0,88-0,98)

paritaprevi

0,95

(0,77-1,18)

0,91

(0,78-1,07)

0,92

(0,82-1,03)

dasabuvir

1,05

(0,98-1,13)

1,01

(0,94-1,08)

1,05

(0,98-1,12)

Viekirax

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt.

Samme virkning forventes som ved Viekirax med

dasabuvir.

THYROIDEAHORMONER

Levothyroxin

Mekanisme:

Paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT1A1.

Viekirax

med eller

uden

dasabuvir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ levothyroxin

Klinisk overvågning og

dosisjustering kan være

nødvendig for levothyroxin

Lopinavir/ritonavir 800/200 mg én gang dagligt (om aftenen) blev også administreret med Viekirax med eller

uden dasabuvir. Indvirkningen på C

og AUC af direkte virkende antivirale midler og lopinavir var af

samme størrelsesorden som ved samtidig administration af lopinavir/ritonavir 400/100 mg to gange dagligt og

Viekirax med eller uden dasabuvir.

Rilpivirin blev også administreret om aftenen med et måltid og om natten 4 timer efter aftensmaden sammen

med Viekirax med dasabuvir i to andre grupper i studiet. Indvirkningen på rilpivirin-eksponeringen var af

samme størrelsesorden som ved samtidig administration af rilpivirin om morgenen med et måltid og Viekirax

med dasabuvir (vist i tabellen ovenfor).

Ciclosporin 100 mg doseret alene, 10 mg administreret sammen med Viekirax og 30 mg administreret sammen

med Viekirax med dasabuvir. Dosisnormaliserede ciclosporin-ratioer er vist for interaktionen med Viekirax

med eller uden dasabuvir.

: = koncentration ved 12 timer efter en enkelt dosis af everolimus.

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRK-

NING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Sirolimus 2 mg blev doseret alene, 0,5 mg administreret med Viekirax + dasabuvir. Dosisnormaliserede

sirolimus -ratioer er vist for interaktion med Viekirax + dasabuvir.

: = koncentration ved 24 timer efter enkelt dosis af ciclosporin, tacrolimus eller sirolimus.

Tacrolimus 2 mg doseret alene, 0,5 mg administreret sammen med Viekirax og 2 mg administreret sammen

med Viekirax + dasabuvir. Dosisnormaliserede tacrolimus-ratioer er vist for interaktionen med Viekirax med

eller uden dasabuvir.

Der er rapporteret om dosisnormaliserede parametre for metadon, buprenorphin og naloxon.

Bemærk: De anvendte doser for Viekirax med dasabuvir var: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg

én gang dagligt og dasabuvir 400 mg to gange dagligt eller 250 mg to gange dagligt. Den opnåede dasabuvir-

eksponering var af samme størrelsesorden for formuleringen på 400 mg og for tabletter på 250 mg. Viekirax med eller

uden dasabuvir blev givet som multiple doser i alle lægemiddelinteraktionsstudierne, bortset fra

lægemiddelinteraktionsstudier med carbamazepin, ketaconazol og sulfamethoxazol/trimethoprim.

Pædiatrisk population

Lægemiddelinteraktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder/prævention hos mænd og kvinder

Der skal træffes skærpede forholdsregler for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og hos mandlige

patienters kvindelige partnere, når Viekirax administreres i kombination med ribavirin. Signifikante

teratogene og/eller embryocidale virkninger er påvist hos alle dyrearter, der er blevet eksponeret for

ribavirin, og derfor er ribavirin kontraindiceret hos gravide kvinder og hos mænd, hvis partner er gravid.

Se produktresuméet for ribavirin for yderligere oplysninger.

Kvindelige patienter:

Fertile kvinder må ikke få ribavirin, medmindre de bruger en sikker

præventionsmetode under behandlingen med ribavirin og i 4 måneder efter selve behandlingen.

Ethinyløstradiol er kontraindiceret i kombination med Viekirax (se pkt. 4.3 og 4.4).

Mandlige patienter og deres kvindelige partnere:

Enten mandlige patienter eller deres kvindelige partnere,

som er i den fødedygtige alder, skal anvende effektiv prævention under behandlingen med ribavirin og i 7

måneder efter behandlingens afslutning.

Graviditet

Der er meget begrænsede data fra anvendelse af Viekirax til gravide kvinder. Dyreforsøg med ombitasvir

og paritaprevir/ritonavir har vist misdannelser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ikke

kendt. Viekirax må ikke anvendes under graviditet. Fertile kvinder må ikke få Viekirax, medmindre de

bruger en sikker præventionsmetode.

Hvis ribavirin administreres samtidig med Viekirax, gælder kontraindikationerne for brug af ribavirin

under graviditet (se også produktresuméet for ribavirin).

Amning

Det er ukendt, om paritaprevir/ritonavir og ombitasvir og deres metabolitter udskilles i human mælk. De

tilgængelige farmakokinetiske data fra dyreforsøg viser, at det aktive stof og dets metabolitter udskilles i

mælk (se pkt. 5.3). På grund af de potentielle bivirkninger for det diende barn skal det besluttes, om

amning eller behandling med lægemidlet skal ophøre, idet der skal tages højde for behandlingens

betydning for moderen. Hvis patienten samtidig får ribavirin, skal man også henholde sig til

produktresuméet for ribavirin.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data om Viekirax' indvirkning på fertiliteten. Dyreforsøg indikerer ingen

skadelige virkninger på fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Viekirax påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienterne skal informeres om, at der er rapporteret om træthed ved behandling med Viekirax i

kombination med dasabuvir og ribavirin (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Hos de forsøgspersoner, der fik Viekirax og dasabuvir med ribavirin, var de hyppigst indberettede

bivirkninger træthed og kvalme (hos over 20 %). Andelen af forsøgspersoner, der stoppede behandlingen

permanent på grund af bivirkninger, var 0,2 % (5/2.044) og 4,8 % (99/2.044) af forsøgspersonerne fik

nedsat ribavirin-dosis på grund af bivirkninger.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Sikkerhedsprofilen er baseret på samlede data fra kliniske fase 2- og fase 3-studier hos forsøgspersoner,

der fik Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin.

De fleste af bivirkningerne i tabel 3 var af sværhedsgrad 1 i regimer med Viekirax og dasabuvir-holdige

regimer.

Bivirkningerne er opstillet nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden defineres som

følger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100),

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 3. Bivirkninger, der er set ved Viekirax i kombination med dasabuvir med eller uden

ribavirin

Hyppighed

Viekirax + dasabuvir

+

ribavirin*

N = 2.044

Viekirax + dasabuvir

N = 588

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi

I

mmunsystemet

Ikke kendt

Anafylaktisk reaktioner

Anafylaktisk reaktioner

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Søvnløshed

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme, Diarré

Almindelig

Opkastning

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Leverdekompensation og

leversvigt

Leverdekompensation og

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Pruritus

Almindelig

Pruritus

Sjælden

Angioødem

Angioødem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Asteni

Træthed

*Datasættet omfatter alle genotype 1-smittede patienter i fase 2- og fase 3-studier, herunder patienter med

cirrose.

Bemærk: I tabel 4 er der en oversigt over unormale laboratorieværdier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der var en øget hyppighed af inddirekte hyperbilirubinæmi hos patienter med cirrose sammenlignet med

patienter uden cirrose, når ribavirin var en del af behandlingsregimet.

Unormale laboratorieværdier

Ændringer i udvalgte laboratorieparametre fremgår af tabel 4. Ændringerne er opstillet ved siden af

hinanden i tabelform for overblikkets skyld, men på grund af forskellige forsøgsdesign kan der ikke

foretages direkte sammenligninger på tværs af studierne.

Tabel 4. Udvalgte behandlingsrelaterede afvigelser i laboratorieværdierne

Laboratorieparametre

SAPPHIRE I og II

PEARL II, III og IV

TURQUOISE II

(forsøgspersoner med

cirrose)

Viekirax og dasabuvir +

ribavirin

12 uger

N = 770

n (%)

Viekirax og dasabuvir

12 uger

N

509

n (%)

Viekirax og dasabuvir +

ribavirin

12 eller 24 uger

N

380

n (%)

ALAT

> 5-20 × ULN* (grad 3)

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

> 20 × ULN (grad 4)

3/765 (0,4 %)

2/380 (0,5 %)

Hæmoglobin

< 100-80 g/l (grad 2)

41/765 (5,4 %)

30/380 (7,9 %)

< 80-65 g/l (grad 3)

1/765 (0,1 %)

3/380 (0,8 %)

< 65 g/l (grad 4)

1/380 (0,3 %)

Total bilirubin

> 3-10 × ULN (grad 3)

19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

> 10 × ULN (grad 4)

1/765 (0,1 %)

*ULN: Øvre normalgrænse (

Upper Limit of Normal

) for laboratorieværdierne.

Forhøjet ALAT i serum

I en samlet analyse af de kliniske studier af Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin oplevede 1 %

af forsøgspersonerne serum-ALAT-niveauer, der var 5 gange højere end den øvre normalgrænse, efter at

de var startet på behandlingen. Da incidensen af sådanne forhøjelser var 26 % blandt de kvinder, der

samtidig tog et ethinyløstradiol-holdigt lægemiddel, er ethinyløstradiol-holdige lægemidler kontraindiceret

med Viekirax med eller uden dasabuvir. Der sås ingen stigning i incidensen af ALAT-forhøjelser med

andre typer af østrogen, som normalt bruges i hormonbehandling (f.eks. østradiol og konjugerede

østrogener). ALAT-forhøjelserne var typisk asymptomatiske, forekom generelt i løbet af de første 4 uger

af behandlingen (middelvarighed 20 dage, interval 8-57 dage) og forsvandt for de flestes vedkommende

ved fortsat behandling. To patienter seponerede Viekirax og dasabuvir på grund af forhøjet ALAT,

herunder én, der fik ethinyløstradiol. Tre afbrød behandlingen med Viekirax og dasabuvir i 1-7 dage,

herunder én, der fik ethinyløstradiol. Størstedelen af disse ALAT-forhøjelser var forbigående og blev

vurderet som lægemiddelrelaterede. Forhøjet ALAT var generelt ikke forbundet med forhøjet bilirubin.

Cirrose udgjorde ikke en risikofaktor for forhøjet ALAT (se pkt. 4.4).

Forhøjet bilirubin i serum

Forbigående forhøjet serum-bilirubin (hovedsagelig ikke-konjugeret (indirekte) bilirubin) sås hos

forsøgspersoner, der fik Viekirax og dasabuvir med ribavirin, idet dette var forbundet med paritaprevirs

hæmning af bilirubintransporterne OATP1B1/1B3 og ribavirin-induceret hæmolyse. Forhøjet bilirubin sås

efter påbegyndelse af behandlingen, peakede i studiets uge 1 og fortog sig generelt ved fortsat behandling.

Forhøjet bilirubin var ikke forbundet med forhøjede aminotransferaser. Forekomsten af forhøjet ikke-

konjugeret bilirubin var lavere hos forsøgspersoner, der ikke fik ribavirin.

Patienter med levertransplantat

Den overordnede sikkerhedsprofil hos de HCV-smittede patienter med levertransplantat, der fik Viekirax

og dasabuvir med ribavirin (i tillæg til deres immunsupprimerende medicin), var den samme som hos de

forsøgspersoner, der fik Viekirax og dasabuvir med ribavirin i kliniske fase 3-studier, selvom visse

bivirkninger forekom hyppigere. 10 forsøgspersoner (29,4 %) havde mindst én hæmoglobin-værdi

< 10 g/dl efter

baseline

. 10 ud af 34 forsøgspersoner (29,4 %) fik nedsat ribavirin-dosen på grund af fald i

hæmoglobin-niveauet, og 2,9 % (1/34) fik afbrudt behandlingen med ribavirin. Ændringen af ribavirin-

dosen havde ingen indvirkning på SVR-raterne. Fem (5) forsøgspersoner havde behov for erytropoietin,

og de havde alle fået en startdosis ribavirin på 1.000-1.200 mg pr. dag. Ingen forsøgspersoner fik

blodtransfusion.

Patienter med samtidig hiv/HCV-infektion

Den overordnede sikkerhedsprofil hos forsøgspersoner med HCV og samtidig hiv-1-infektion var den

samme som sikkerhedsprofilen hos forsøgspersoner, der kun var smittet med HCV. Forbigående

forhøjelse af total bilirubin > 3 x den øvre normalgrænse (for det meste ikke-konjugeret) sås hos 17

(27,0 %) af forsøgspersonerne; 15 af disse forsøgspersoner var i behandling med atazanavir. Ingen af

forsøgspersonerne med hyperbilirubinæmi havde samtidig forhøjelse af aminotransferase.

GT1-inficerede patienter med eller uden cirrose med alvorlig nedsat nyrefunktion eller nyrefunktion i

slutstadiet (ESRD)

Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin blev undersøgt i 68 patienter med genotype 1-infektion

med eller uden cirrose, der havde alvorlig nedsat nyrefunktion eller ESRD (se pkt. 5.1). Den overordnede

sikkerhedsprofil hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion var sammenlignelig med den, der blev set

i tidligere fase 3-studier hos patienter uden alvorlig nedsat nyrefunktion bortset fra, at en større andel af

patienterne krævede intervention på grund af ribavirin associerede fald i serumhæmoglobin. Det

gennemsnitlige hæmoglobin-niveau ved

baseline

var 12,1 g/dl, og det gennemsnitlige fald i hæmoglobin

ved behandlingens afslutning for patienter, der tog ribavirin, var 1,2 g /dl. Ribavirin krævede afbrydelse

hos 39 af de 50 patienter, som fik ribavirin, og 11 af disse patienter blev også behandlet med

erythropoietin. Fire patienter oplevede et hæmoglobin-niveau < 8 g /dl. To patienter fik blodtransfusion.

Anæmi-bivirkninger sås ikke hos de 18 GT1b-inficerede patienter, som ikke fik ribavirin. Hos 18 GT1a-

og GT4-inficerede patienter blev Viekirax med eller uden dasabuvir også undersøgt uden ribavirin; der

blev ikke set anæmi-bivirkninger hos disse patienter.

Pædiatrisk population

Viekirax' sikkerhed og virkning hos børn og unge < 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Den højeste dokumenterede enkeltdosis administreret til raske forsøgspersoner var 400 mg for paritaprevir

(med 100 mg ritonavir), 200 mg for ritonavir (med 100 mg paritaprevir) og 350 mg for ombitasvir. Der

sås ingen forsøgsrelaterede bivirkninger med paritaprevir, ritonavir og ombitasvir. Forbigående stigninger

i ikke-konjugeret bilirubin sås ved de højeste doser af paritaprevir/ritonavir. I tilfælde af overdosering

anbefales det at overvåge patienten for tegn og symptomer på bivirkninger og straks iværksætte

behandling af eventuelle symptomer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; direkte virkende antivirale midler;

ATC-kode: J05AP53

Virkningsmekanisme

Ved samtidig administration af Viekirax og dasabuvir kombineres tre direkte virkende antivirale

lægemidler med særskilte virkningsmekanismer og ikke-overlappende resistensprofiler, der er målrettet

HCV i flere faser af den virale livscyklus. Se beskrivelsen af dasabuvirs farmakologiske egenskaber i

produktresuméet for dasabuvir.

Ritonavir

Ritonavir virker ikke mod HCV. Ritonavir er en CYP3A-hæmmer, der øger den systemiske eksponering

for CYP3A-substratet paritaprevir.

Ombitasvir

Ombitasvir er en hæmmer af HCV-NS5A, der er afgørende for den virale replikation.

Paritaprevir

Paritaprevir er en hæmmer af HCV-NS3/4A-protease, der er nødvendig for den proteolytiske spaltning af

det HCV-kodede polyprotein (til modne former af proteinerne NS3, NS4A, NS4B, NS5A og NS5B), og

som er afgørende for den virale replikation.

Aktivitet i cellekulturanalyser og/eller biokemiske studier

Ombitasvir

-værdien for ombitasvir mod genotype 1a-H77- og 1b-Con1-stammer i HCV-replikon-

cellekulturanalyser var henholdsvis 14,1 og 5 pM. Ombitasvirs aktivitet blev 11-13 gange mindre under

tilstedeværelse af 40 % humant plasma. Ombitasvirs gennemsnitlige EC

-værdi mod replikoner

indeholdende NS5A fra et panel af behandlingsnaive genotype 1a- og 1b-isolater i HCV-replikon-

cellekulturanalysen var henholdsvis 0,66 pM (interval: 0,35-0,88 pM; n = 11) og 1,0 pM (interval: 0,74-

1,5 pM; n = 11). Ombitasvir havde EC

-værdier på 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 og 366 pM mod replikon-

cellelinjer konstrueret med NS5A fra enkeltisolater af henholdsvis genotype 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a.

Paritaprevir

-værdien for paritaprevir mod genotype 1a-H77- og 1b-Con1-stammer i HCV-replikon-

cellekulturanalysen var henholdsvis 1,0 og 0,21 nM. Paritaprevirs aktivitet blev 24-27 gange mindre under

tilstedeværelse af 40 % humant plasma. Paritaprevirs gennemsnitlige EC

-værdi mod replikoner

indeholdende NS3 fra et panel af behandlingsnaive genotype 1a- og 1b-isolater i HCV-replikon-

cellekulturanalysen var henholdsvis 0,86 nM (interval: 0,43-1,87 nM; n = 11) og 0,06 nM (interval: 0,03-

0,09 nM; n = 9). Paritaprevir havde en EC

-værdi på 5,3 nM mod 2a-JFH-1-replikon-cellelinjen og EC

værdier på 19; 0,09 og 0,68 nM mod replikon-cellelinjer indeholdende NS3 fra et enkeltisolat af

henholdsvis genotype 3a, 4a, and 6a.

Ritonavir viste ingen direkte antiviral effekt på replikationen af HCV-subgenomiske replikoner, og

tilstedeværelsen af ritonavir havde ingen indvirkning på paritaprevirs antivirale aktivitet

in vitro

Resistens

I cellekultur

Genotype 1

Resistens over for paritaprevir og ombitasvir fremkaldt af varianter i henholdsvis NS3 og NS5A, der blev

udvalgt i cellekultur eller identificeret i kliniske fase 2b- og fase 3-studier, blev fænotypisk karakteriseret i

de relevante genotype 1a- eller 1b-replikoner.

I genotype 1a reducerede substitutionerne F43L, R155K, A156T og D168A/H/V/Y i HCV-NS3

følsomheden over for paritaprevir. I genotype 1a-replikonen blev aktiviteten af paritaprevir reduceret med

henholdsvis 20, 37 og 17 gange af substitutionerne F43L, R155K og A156T. Aktiviteten af paritaprevir

blev reduceret med 96 gange af D168V-substitutionen og med 50-219 gange af hver af de andre D168-

substitutioner. Aktiviteten af paritaprevir i genotype 1a blev ikke væsentligt påvirket (mindre end eller lig

med 3 gange) af enkeltsubstitutionerne V36A/M, V55I, Y56H, Q80K eller E357K. Dobbeltvarianter,

herunder V36LM, F43L, Y56H, Q80K eller E357K kombineret med R155K eller med en D168-

substitution, reducerede aktiviteten af paritaprevir med yderligere 2-3 gange i forhold til R155K- eller

D168-enkeltsubstitutionen. I genotype 1b-replikonen blev aktiviteten af paritaprevir reduceret med

henholdsvis 76 og 159 og 337 gange af D168A, D168H, D168V og D168Y. Y56H alene kunne ikke

vurderes på grund af ringe replikationsevne, men kombinationen af Y56H og D168A/V/Y reducerede

aktiviteten af paritaprevir med 700-4.118 gange.

I genotype 1a reducerede substitutionerne M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N og M28V + Q30R

i HCV-NS5A følsomheden over for ombitasvir. I genotype 1a-replikonen blev aktiviteten af ombitasvir

reduceret med henholdsvis 896, 58 og 243 gange af substitutionerne M28T/V og H58D og med

henholdsvis 1.326, 800 og 155 gange samt 1.675-66.740 gange af substitutionerne Q30E/R, L31V og

Y93C/H/N. Y93H, Y93N eller M28V i kombination med Q30R reducerede aktiviteten af ombitasvir med

over 42.802 gange. I genotype 1b reducerede substitutionerne L28T, L31F/V samt Y93H alene eller i

kombination med L28M, R30Q, L31F/M/V eller P58S i HCV-NS5A følsomheden over for ombitasvir. I

genotype 1b-replikonen blev aktiviteten af ombitasvir reduceret med mindre end 10 gange af varianter ved

aminosyrepositionerne 30 og 31. Aktiviteten af ombitasvir blev reduceret med henholdsvis 661, 77, 284

og 142 gange af genotype 1b-substitutionerne L28T, Y93H, R30Q i kombination med Y93H og L31M i

kombination med Y93H. Alle andre Y93H-dobbeltsubstitutioner i kombination med substitutioner ved

position 28, 31, eller 58 reducerede aktiviteten af ombitasvir med mere end 400 gange.

Genotype 4

Resistens over for paritaprevir og ombitasvir fremkaldt af varianter i henholdsvis NS3 og NS5A udvalgt i

cellekultur blev fænotypisk karakteriseret i genotype 4a. Substitutionerne R155C, A156T/V og D168H/V i

HCV-NS3 reducerede følsomheden over for paritaprevir med 40-323 gange. L28V-substitutionen i HCV-

NS5A reducerede følsomheden over for ombitasvir med 21 gange.

Virkning af baseline-HCV-substitutioner/polymorfismer på behandlingsresultatet

Der blev gennemført en samlet analyse af de forsøgspersoner med genotype 1 HCV-infektion, der blev

behandlet med ombitasvir, paritaprevir og dasabuvir (en non-nukleotid NS5B-hæmmer) med eller uden

ribavirin i de kliniske fase 2b- og fase 3-studier, for at undersøge sammenhængen mellem NS3/4A-,

NS5A- eller NS5B-substitutioner/polymorfismer ved

baseline

og behandlingsresultatet af de anbefalede

regimer.

I analysens mere end 500 genotype 1a-

baseline

-prøver var de hyppigst observerede resistensrelaterede

varianter M28V (7,4 %) i NS5A og S556G (2,9 %) i NS5B. Selvom Q80K var en meget udbredt

polymorfisme i NS3 (41,2 % af prøverne), fremkaldte den minimal resistens over for paritaprevir.

Resistensrelaterede varianter ved aminosyrepositionerne R155 og D168 i NS3 sås sjældent (under 1 %)

baseline

. I analysens mere end 200 genotype 1b-

baseline-

prøver var de hyppigst observerede

resistensrelaterede varianter Y93H (7,5 %) i NS5A og C316N (17,0 %) og S556G (15 %) i NS5B. I lyset

af den lave forekomst af virologisk svigt, der blev observeret med de anbefalede behandlingsregimer for

HCV genotype 1a- og 1b-smittede patienter, synes tilstedeværelsen af

baseline

-varianter at have

begrænset indvirkning på sandsynligheden for at opnå SVR.

I kliniske studier

Ud af de 2.510 HCV genotype 1-smittede forsøgspersoner, der blev behandlet med regimer indeholdende

ombitasvir, paritaprevir og dasabuvir med eller uden ribavirin (i 8, 12 eller 24 uger) i de kliniske fase 2b-

og fase 3-studier, var der i alt 74 (3 %), som oplevede virologisk svigt (primært recidiv efter

behandlingen). Behandlingsrelaterede varianter og deres prævalens i disse populationer med virologisk

svigt er vist i tabel 5. Blandt de 67 genotype 1a-smittede forsøgspersoner blev der observeret NS3-

varianter hos 50, NS5A-varianter hos 46 og NS5B-varianter hos 37; hos 30 forsøgspersoner sås

behandlingsrelaterede varianter i alle 3 lægemiddelmål. Blandt de 7 genotype 1b-smittede forsøgspersoner

blev der observeret behandlingsrelaterede NS3-varianter hos 4, NS5A-varianter hos 2 samt både NS3- og

NS5A-varianter hos 1. Ingen af de genotype 1b-smittede forsøgspersoner havde behandlingsrelaterede

varianter i alle 3 lægemiddelmål.

Tabel 5. Behandlingsrelaterede aminosyresubstitutioner i den samlede analyse af regimer med

Viekirax og dasabuvir med og uden ribavirin i kliniske fase 2b- og fase 3-studier (N = 2.510)

Mål

Opståede aminosyresubstitutioner

a

Genotype 1a

N = 67

b

% (n)

Genotype 1b

N = 7

% (n)

V55I

6 (4)

Y56H

9 (6)

42,9 (3)

I132V

6 (4)

R155K

13,4 (9)

D168A

6 (4)

D168V

50,7 (34)

42,9 (3)

D168Y

7,5 (5)

V36A

, V36M

, F43L

, D168H, E357K

< 5 %

NS5A

M28T

20,9 (14)

M28V

9 (6)

Q30R

40,3 (27)

Y93H

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

< 5 %

NS5B

A553T

6,1 (4)

S556G

33,3 (22)

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,

D559N, Y561H

< 5 %

Observeret hos mindst 2 forsøgspersoner med samme undertype.

N = 66 for NS5B-målet.

Substitutioner blev observeret i kombination med andre opståede substitutioner ved NS3-position

R155 eller D168.

Observeret i kombination hos genotype 1b-smittede forsøgspersoner.

Observeret i kombination hos 6 % (4/67) af forsøgspersonerne.

Bemærk: Følgende varianter blev selekteret i cellekultur, men var ikke behandlingsrelaterede: NS3-

varianter: A156T hos genotype 1a samt R155Q og D168H hos genotype 1b. NS5A-varianter: Y93C/H

hos genotype 1a og L31F/V eller Y93H i kombination med L28M, L31F/V eller P58S hos genotype

1b. Og NS5B-varianter: Y448H hos genotype 1a samt M414T og Y448H hos genotype 1b.

Resistensrelaterede substitutioners persistens

Persistensen af paritaprevir-, ombitasvir- og dasabuvir-resistensrelaterede aminosyresubstitutioner i

henholdsvis NS3, NS5A og NS5B blev undersøgt hos genotype 1a-smittede forsøgspersoner i fase 2b-

studier. Følgende paritaprevir-behandlingsrelaterede varianter i NS3 blev observeret hos 47

forsøgspersoner: V36A/M, R155K eller D168V. Følgende ombitasvir-behandlingsrelaterede varianter i

NS5A blev observeret hos 32 forsøgspersoner: M28T, M28V eller Q30R. Følgende dasabuvir-

behandlingsrelaterede varianter i NS5B blev observeret hos 34 forsøgspersoner: M414T, G554S, S556G,

G558R eller D559G/N.

NS3-varianterne V36A/M og R155K samt NS5B-varianterne M414T og S556G var stadig detekterbare

48 uger efter behandlingen, mens NS3-variant D168V og alle øvrige NS5B-varianter ikke blev observeret

48 uger efter behandlingen. Alle behandlingsrelaterede varianter i NS5A var stadig detekterbare 48 uger

efter behandlingen. På grund af høje SVR-rater i genotype 1b kunne persistenstendenserne for

behandlingsrelaterede varianter i denne genotype ikke klarlægges.

Manglende detektering af virus indeholdende en resistensrelateret substitution er ikke ensbetydende med,

at det resistente virus ikke længere er til stede i klinisk signifikant omfang. Den kliniske langtidseffekt på

fremtidig behandling ved forekomst af eller persistens hos virus, som indeholder Viekirax- og dasabuvir-

resistensrelaterede substitutioner, kendes ikke.

Krydsresistens

Krydsresistens forventes blandt NS5A-hæmmere, NS3/4A-proteasehæmmere og non-nukleoside NS5B-

hæmmere (efter klasse). Det er ikke undersøgt, hvilken betydning tidligere ombitasvir-, paritaprevir- eller

dasabuvir-behandling har for effekten af andre NS5A-hæmmere, NS3/4A-proteasehæmmere eller NS5B-

hæmmere.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske studier med patienter med hepatitis C genotype 1-infektion

Virkningen af og sikkerheden ved Viekirax i kombination med dasabuvir med og uden ribavirin blev

undersøgt i otte kliniske fase 3-studier, hvoraf to udelukkende omfattede patienter med cirrose (Child-

Pugh A), og som tilsammen omfattede over 2.360 patienter med kronisk hepatitis C genotype 1-infektion

(se tabel 6).

Tabel 6. Globale, multicenter-, fase 3-studier med Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin

(RBV)

Studie

Antal

behandlede

forsøgs-

personer

2

HCV-

genotype

(GT)

Overblik over forsøgsdesign

Behandlingsnaive, uden cirrose

SAPPHIRE I

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

Gruppe B: Placebo

PEARL III

GT1b

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

Gruppe B: Viekirax og dasabuvir

PEARL IV

GT1a

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

Gruppe B: Viekirax og dasabuvir

GARNET

(åben)

GT1b

Viekirax og dasabuvir (8 uger)

Peginterferon/ribavirin-erfarne, uden cirrose

SAPPHIRE II

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

Gruppe B: Placebo

PEARL II

(åben)

GT1b

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

Gruppe B: Viekirax og dasabuvir

Behandlingsnaive og peginterferon/ribavirin-erfarne, med kompenseret cirrose

TURQUOISE II

(åben)

Gruppe A: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

(12 uger)

Gruppe B: Viekirax og dasabuvir med ribavirin

(24 uger)

TURQUOISE III

(åben)

GT1b

Viekirax og dasabuvir (12 uger)

I alle otte studier var Viekirax-dosis 25 mg/150 mg/100 mg én gang dagligt, og dosis af dasabuvir var

250 mg to gange dagligt. Patienter, der fik ribavirin, fik en ribavirin-dosis på 1.000 mg om dagen, hvis de

vejede under 75 kg, eller på 1.200 mg om dagen, hvis de vejede 75 kg eller derover.

Vedvarende virologisk respons (

sustained virologic respons

(SVR)) var det primære endepunkt til

bestemmelse af helbredelsesraten for HCV i fase 3-studier og blev defineret som ikke-kvantificerbar eller

ikke-påviselig HCV-rna 12 uger efter behandlingsafslutning (SVR12). Behandlingsvarigheden var fast i

hvert studie og var ikke afhængig af forsøgspersonernes HCV-rna-niveauer (ingen responstilpasset

algoritme). I de kliniske studier blev HCV-rna-plasmaværdierne målt ved hjælp af COBAS TaqMan

HCV-test (version 2.0) til brug med

High Pure System

(undtagen GARNET, som anvendte COBAS

AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0).

High Pure System

-analysen havde en nedre

kvantificeringsgrænse (LLOQ) på 25 IE/ml, og AmpliPrep-testen havde en LLOQ på 15 IE/ml.

Kliniske studier med behandlingsnaive voksne

SAPPHIRE I – genotype 1, behandlingsnaive, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, placebokontrolleret

Behandling:

Viekirax og dasabuvir med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 631) havde en median alder på 52 år (interval: 18-70); 54,5 % var mænd;

5,4 % var sorte; 15,2 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 79,1 % havde et HCV-rna-

niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

; 15,4 % havde portal fibrose (F2), og 8,7 % havde bridging

fibrose (F3); 67,7 % havde HCV genotype 1a-infektion; 32,3 % havde HCV genotype 1b-infektion.

Tabel 7. SVR12 for behandlingsnaive genotype 1-smittede forsøgspersoner i SAPPHIRE I

Behandlingsresultat

Viekirax og dasabuvir + RBV i 12 uger

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

456/473

96,4

94,7; 98,1

HCV genotype 1a

308/322

95,7

93,4; 97,9

HCV genotype 1b

148/151

98,0

95,8; 100,0

Resultat for patienter uden SVR12

VF under behandling

1/473

Recidiv

7/463

Andet

9/473

a. Bekræftet HCV ≥ 25 IE/ml efter HCV-rna < 25 IE/ml under behandling, bekræftet 1 log

IE/ml-

stigning i HCV-rna fra nadir eller HCV-rna vedvarende ≥ 25 IE/ml efter mindst 6 ugers behandling.

b. 'Andet' omfatter tidlig stop i behandlingen som ikke skyldes virologisk svigt og manglende HCV-rna-

værdier i SVR12-vinduet).

Ingen patienter med HCV genotype 1b-infektion oplevede virologisk svigt under behandling, og én patient

med HCV genotype 1b-infektion fik recidiv.

PEARL III – genotype 1b, behandlingsnaive, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, regimekontrolleret

Behandling:

Viekirax og dasabuvir uden ribavirin eller med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 419) havde en median alder på 50 år (interval: 19-70); 45,8 % var mænd;

4,8 % var sorte; 9,3 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 73,3 % havde et HCV-rna-

niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

; 20,3 % havde portal fibrose (F2), og 10,0 % havde bridging

fibrose (F3).

Tabel 8. SVR12 for behandlingsnaive genotype 1b-smittede forsøgspersoner i PEARL III

Behandlingsresultat

Viekirax og dasabuvir i 12 uger

Med RBV

Uden RBV

n/N

%

95 %-KI

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

209/210

99,5

98,6; 100,0

209/209

98,2; 100,0

Resultat for patienter

uden SVR12

VF under behandling

1/210

0/209

Recidiv

0/210

0/209

Andet

0/210

0/209

PEARL IV genotype 1a, behandlingsnaive uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, regimekontrolleret

Behandling:

Viekirax og dasabuvir uden ribavirin eller med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 305) havde en median alder på 54 år (interval: 19-70); 65,2 % var mænd;

11,8 % var sorte; 20,7 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen;; 86,6 % havde et HCV-rna-

niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

; 18,4 % havde portal fibrose (F2), og 17,7 % havde bridging

fibrose (F3).

Tabel 9. SVR12 for behandlingsnaive genotype 1a-smittede forsøgspersoner i PEARL IV

Behandlingsresultat

Viekirax og dasabuvir i 12 uger

Med RBV

Uden RBV

n/N

%

95 %-KI

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

97/100

97,0

93,7; 100,0

185/205

90,2

86,2; 94,3

Resultat for patienter

uden SVR12

VF under behandling

1/100

6/205

Recidiv

1/98

10/194

Andet

1/100

4/205

GARNET – genotype 1b, behandlingsnaive uden cirrose

Forsøgsdesign: åbent, globalt multicenterstudie med en enkelt arm

Behandling: Viekirax og dasabuvir i 8 uger

De behandlede patienter (N = 166) havde en medianalder på 53 år (22-82); 56,6 % var kvinder; 3,0 % var

asiater; 0,6 % var sorte; 7,2 % havde HCV-rna ≥ 6.000.000 IE/ml ved

baseline

; 9 % havde avanceret

fibrose (F3), og 98,2 % havde HCV-genotype 1b-infektion (én forsøgsperson hver med hhv. genotype 1a-,

1d- og 6-infektion)

Tabel 10. SVR12 hos genotype 1b-smittede behandlingsnaive forsøgspersoner uden cirrose

Viekirax og dasabuvir i 8 uger

n/N (%)

SVR12

160/163 (98,2)

95% CI

96,1; 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)

9/9 (100)

13/15 (86,7)

a. Beregnet ved hjælp af den normale approksimation til binomialfordelingen

b. 1 patient udgik af studiet på grund af non-compliance

c. Tilbagefald hos 2/15 patienter (bekræftet HCV-rna ≥ 15 IE/ml efter behandling før eller under SVR12-vinduet

blandt forsøgspersoner med HCV-rna <15 IE/ml ved sidste observation efter mindst 51 dages behandling)

Kliniske studier hos peginterferon+ribavirin-erfarne voksne

SAPPHIRE II – genotype 1, pegIFN + RBV-erfarne, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, placebokontrolleret

Behandling:

Viekirax og dasabuvir med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 394) havde en median alder på 54 år (interval: 19-71); 49,0 % var tidligere

ikke-respondere på pegIFN/RBV; 21,8 % var tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV, og 29,2 % var

patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 57,6 % var mænd; 8,1 % var sorte; 20,6 %

havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 87,1 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000

IE/ml ved

baseline

; 17,8 % havde portal fibrose (F2), og 14,5 % havde bridging fibrose (F3); 58,4 %

havde HCV genotype 1a-infektion; 41,4 % havde HCV genotype 1b-infektion.

Tabel 11. SVR12 for peginterferon+ribavirin-erfarne genotype 1-smittede forsøgspersoner i

SAPPHIRE II

Behandlingsresultat

Viekirax og dasabuvir + RBV i 12 uger

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

286/297

96,3

94,1; 98,4

HCV genotype 1a

166/173

96,0

93,0; 98,9

Tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0; 99,8

Tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV

36/36

100,0; 100,0

Patienter med tidligere recidiv efter

pegIFN/RBV-behandling

47/50

94,0

87,4; 100,0

HCV genotype 1b

119/123

96,7

93,6; 99,9

Tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3; 100,0

Tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV

28/28

100,0; 100,0

Patienter med tidligere recidiv efter

pegIFN/RBV-behandling

35/36

97,2

91,9; 100,0

Resultat for patienter uden SVR12

VF under behandling

0/297

Recidiv

7/293

Andet

4/297

Ingen patienter med HCV genotype 1b-infektion oplevede virologisk svigt under behandling, og

2 patienter med HCV genotype 1b-infektion fik recidiv.

PEARL II – genotype 1b, pegIFN + RBV-erfarne, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax og dasabuvir uden ribavirin eller med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 179) havde en median alder på 57 år (interval: 26-70); 35,2 % var tidligere

ikke-respondere på pegIFN/RBV; 28,5 % var tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV, og 36,3 % var

patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 54,2 % var mænd; 3,9 % var sorte;; 12,8 %

havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 87,7 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000

IE/ml ved

baseline

; 17,9 % havde portal fibrose (F2), og 14,0 % havde bridging fibrose (F3).

Tabel 12. SVR12 for peginterferon+ribavirin-erfarne genotype 1b-smittede forsøgspersoner i

PEARL II

Behandlingsresultat

Viekirax og dasabuvir i 12 uger

Med RBV

Uden RBV

n/N

%

95 %-KI

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

86/88

97,7

94,6; 100,0

91/91

95,9; 100,0

Tidligere ikke-respondere på

pegIFN/RBV

30/31

96,8

90,6; 100,0

32/32

89,3; 100,0

Tidligere delvise respondere på

pegIFN/RBV

24/25

96,0

88,3; 100,0

26/26

87,1; 100,0

Patienter med tidligere recidiv

efter pegIFN/RBV-behandling

32/32

89,3; 100,0

33/33

89,6; 100,0

Resultat for patienter uden

SVR12

VF under behandling

0/88

0/91

Recidiv

0/88

0/91

Andet

2/88

0/91

Klinisk studie med patienter med kompenseret cirrose

TURQUOISE II – behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med kompenseret cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax og dasabuvir med ribavirin baseret på vægt i 12 eller 24 uger

De behandlede patienter (N = 380) havde en median alder på 58 år (interval: 21-71); 42,1 % var

behandlingsnaive, 36,1 % var tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 8,2 % var tidligere delvise

respondere på pegIFN/RBV, 13,7 % var patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling;

70,3 % var mænd; 3,2 % var sorte; 14,7 % havde et trombocyttal på under 90 x 10

/l; 49,7 % havde et

albuminniveau på under 40 g/l; 86,1 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

24,7 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 68,7 % havde HCV genotype 1a-infektion,

31,3 % havde HCV genotype 1b-infektion.

Tabel 13. SVR12 for genotype 1-smittede patienter med kompenseret cirrose, der var

behandlingsnaive eller tidligere behandlet med pegIFN/RBV

Behandlingsresultat

Viekirax og dasabuvir med ribavirin

12 uger

24 uger

n/N

%

KI

a

n/N

%

KI

a

Samlet SVR12

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

HCV genotype 1a

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

Behandlingsnaive

59/64

92,2

53/56

94,6

Tidligere ikke-respondere

på pegIFN/RBV

40/50

80,0

39/42

92,9

Tidligere delvise

respondere på

pegIFN/RBV

11/11

10/10

Patienter med tidligere

recidiv efter

pegIFN/RBV-behandling

14/15

93,3

13/13

HCV genotype 1b

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

93,0; 100

Behandlingsnaive

22/22

18/18

Tidligere ikke-respondere

på pegIFN/RBV

25/25

20/20

Tidligere delvise

respondere på

pegIFN/RBV

85,7

Patienter med tidligere

recidiv efter

pegIFN/RBV-behandling

14/14

10/10

Resultat for patienter uden

SVR12

VF under behandling

1/208

3/172

Recidiv

12/203

1/164

Andet

4/208

2/172

1,21

97,5 %-konfidensintervaller benyttes ved de primære effektmål (samlet SVR12-rate); 95 %-

konfidensintervaller benyttes ved yderligere effektmål (SVR12-rater hos HCV genotype 1a- og 1b-

smittede patienter).

Recidivraten hos patienter med genotype 1a og cirrose ud fra laboratorieværdier ved

baseline

vises i tabel

Tabel 14. TURQUOISE II: Recidivrate ud fra laboratorieværdier ved baseline efter 12 og 24 ugers

behandling hos patienter med genotype 1a-infektion og kompenseret cirrose

Viekirax og dasabuvir

med ribavirin

12-uger-gruppen

Viekirax og dasabuvir

med ribavirin

24-uger-gruppen

Antal respondenter ved afslutningen af

behandlingen

AFP* < 20 ng/ml, trombocyttal ≥ 90 x 10

/l og albumin ≥ 35 g/l før behandling

Ja (til alle tre parametre ovenfor)

1/87 (1 %)

0/68 (0 %)

Nej (til et eller flere af parametrene ovenfor)

10/48 (21 %)

1/45 (2 %)

*AFP = serum-alfaføtoprotein

Hos patienter, for hvem alle tre baseline-laboratorieværdier var gunstige (AFP < 20 ng/ml, trombocyttal

≥ 90 x 10

/l og albumin ≥ 35 g/l), var recidivraten den samme for patienter behandlet i henholdsvis 12 og

24 uger.

TURQUOISE-III: behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med kompenseret cirrose

Design:

globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax og dasabuvir uden ribavirin i 12 uger

60 patienter blev randomiseret og behandlet, og 60/60 (100 %) opnåede SVR 12. De vigtigste karateristika

er vist nedenfor.

Tabel 15. Vigtigste demografiske karakteristika i TURQUOISE-III

Karateristika

N = 60

Alder, median (interval) år

60,5 (26-78)

Mænd, køn, n (%)

37 (61)

Tidligere HCV-behandling:

naïve, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Baseline

albumin, median g/l

40,0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Baseline

trombocyttal, median (

132,0

< 90, n (%)

13 (22)

90, n (%)

47 (78)

Samlede analyser af kliniske studier

Responsvarighed

I alt havde 660 patienter i kliniske fase 2- og fase 3-studier positive HCV-rna-resultater både ved SVR12-

og SVR24-målingerne. Blandt disse patienter var den positive prognostiske værdi af SVR12 for SVR24

99,8 %.

Samlet effektanalyse

I kliniske fase 3-studier fik 1.075 patienter med HCV genotype 1-infektion (herunder 181 med

kompenseret cirrose) det anbefalede regime (se pkt. 4.2). Tabel 16 viser SVR-raterne for disse patienter.

Blandt de patienter, der fik det anbefalede regime, var der samlet set 97 %, der opnåede SVR (heraf var

der 181 patienter med kompenseret cirrose, der opnåede SVR på 97 %); 0,5 % oplevede virologisk

gennembrud, og 1,2 % fik recidiv efter behandlingen.

Tabel 16. SVR12-rater for de anbefalede behandlingsregimer pr. patientpopulation

HCV genotype 1b

Viekirax og dasabuvir

HCV genotype 1a

Viekirax og dasabuvir

med ribavirin

Uden cirrose

Med

kompenseret

cirrose

Uden cirrose

Med kompenseret

cirrose

Behandlingsvarighed

12 uger

12 uger

12 uger

24 uger

Behandlingsnaive

100 % (210/210)

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

pegIFN+RBV-erfarne

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

Tidligere recidiv

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

Tidligere delvis

respons

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

Tidligere nul

respons

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

Andre typer af

pegIFN/RBV svigt

100% (18/18)

I ALT

100 % (301/301)

100 % (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

+Andre typer af pegIFN/RBV svigt inklusive mindre vel-dokumenteret non-respons, recidiv/virologisk

gennembrud eller anden pegIFN svigt.

Viekirax uden ribavirin og uden dasabuvir blev også undersøgt hos genotype 1b-smittede forsøgspersoner

i fase 2-studierne M13-393 (PEARL I) og M12-536. PEARL I blev gennemført i USA og Europa, M12-

536 i Japan. De behandlingserfarne forsøgspersoner, der blev undersøgt, var fortrinsvis ikke-respondere på

pegIFN/RBV. Doserne af ombitasvir, paritaprevir, ritonavir var 25 mg, 150 mg, 100 mg én gang dagligt i

PEARL I, mens paritaprevir-dosen var 100 mg eller 150 mg i M12-536-studiet. Behandlingsvarigheden

var 12 uger for behandlingsnaive forsøgspersoner, 12-24 uger for behandlingserfarne forsøgspersoner og

24 uger for forsøgspersoner med cirrose. 107 ud af de 113 forsøgspersoner uden cirrose og 147 ud af de

155 forsøgspersoner med cirrose opnåede SVR12 efter 12-24 ugers behandling.

Viekirax med ribavirin og uden dasabuvir blev undersøgt i 12 uger hos genotype 1 behandlingsnaive

forsøgspersoner og behandlingserfarne forsøgspersoner uden cirrose i et fase 2-studie M11-652

(AVIATOR). Doserne af paritaprevir var 100 mg og 200 mg, og ombitasvir-dosen var 25 mg. Ribavirin-

dosen var baseret på vægt (1.000 mg – 1.200 mg pr. dag). I alt opnåede 72 ud af 79 behandlingsnaive

forsøgspersoner (45 ud af 52 GT1a og 27 ud af 27 GT1b) og 40 ud af 45 behandlingserfarne

forsøgspersoner (21 ud af 26 GT1a og 19 ud af 19 GT1b) SVR12 efter 12 ugers behandling.

Effekt ved justering af ribavirin-dosis på sandsynligheden for SVR

I kliniske fase 3-studier var det ikke nødvendigt at justere ribavirin-dosen under behandlingen hos 91,5 %

af forsøgspersonerne. Blandt de 8,5 % af patienterne, der fik justeret deres ribavirin-dosis under

behandlingen, sås stort set den samme SVR-rate (98,5 %) som hos patienter, der bibeholdt deres initiale

ribavirin-dosis gennem hele behandlingen.

TURQUOISE-I: behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med samtidig hiv-1 infektion, uden eller

med kompenseret cirrose

Design:

randomiseret globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax med eller uden dasabuvir administreret med eller uden ribavirin baseret på vægt

i 12 eller 24 uger

Se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger hos patienter med HCV og samtidig hiv-1-infektion. HCV GT1-

eller GT4-inficerede forsøgspersoner med samtidig hiv-1 infektion. Forsøgspersonerne var på en stabil

hiv-1-antiretroviral behandling (

antiretroviral therapy

( ART)), der omfattede ritonavir-boostet atazanavir

raltegravir, dolutegravir (kun del 2) eller darunavir (kun del 1b og del 2 GT4)- der blev administreret

samtidig med en baggrundsbehandling bestående af tenofovir + emtricitabin eller lamivudin.

Studiets 1. del var et fase 2 pilot kohorte studie bestående af 2 dele, del 1a (63 forsøgspersoner) og del 1b

(22 forsøgspersoner). Del 2 var et var et fase 3 kokorte studie bestående af 233 forsøgspersoner.

I del 1a blev alle forsøgspersoner behandlet med Viekirax og dasabuvir med ribavirin i 12 eller 24 uger.

De behandlede patienter (N = 63) havde en gennemsnitsalder på 51 år (interval: 31-69), 24 % var sorte,

19 % havde kompenseret cirrose, 67 % var behandlingsnaive, 33 % havde oplevet behandlingssvigt med

pegIFN/RBV, og 89 % havde HCV genotype 1a-infektion.

I del 1b blev alle forsøgspersoner behandlet med Viekirax og dasabuvir med ribavirin i 12 uger. De

behandlede forsøgspersoner (N = 22) havde en gennemsnitsalder på 54 år (interval: 34-68), 41 % var

sorte, 14 % havde kompenseret cirrose, 86 % var HCV-behandlingsnaive, 14 % havde oplevet

behandlingssvigt med pegIFN/RBV, og 68 % havde HCV genotype 1a-infektion.

I del 2 blev alle forsøgspersoner med HCV GT1 behandlet med Viekirax og dasabuvir med eller uden

ribavirin i 12 eller 24 uger. Forsøgspersoner med HCV GT4 fik Viekirax med ribavirin i 12 eller 24 uger.

De behandlede forsøgspersoner (N = 233) havde en gennemsnitsalder på 49 år (interval: 26-69), 10 % var

sorte, 12 % havde kompenseret cirrose, 66 % var behandlingsnaive, 32 % havde oplevet behandlingssvigt

med pegIFN/RBV inden behandling, og 2 % havde haft behandlingssvigt med sofosbuvir inden

behandling.

Tabel 17 viser den primære effektanalyse af SVR12 udført på forsøgspersoner med samtidig HCV GT1 og

hiv-1-infektion, der modtog det anbefalede regime i del 2 af TURQUOISE-I-studiet.

Tabel 17. Primær SVR12 vurdering for del 2 for forsøgspersoner med samtidig HCV GT1/hiv-1-

infektion i TURQUOISE I

Endepunkt

Viekirax og dasabuvir

med/eller uden ribavirin i

12 eller 24 uger

N =

200

a

SVR12, n/N (%) [95% KI]

194/200 (97,0) [93,6; 98,6]

Resultat for patienter uden SVR12

Virologisk svigt under behandling

Recidiv efter behandling

Andet

Omfatter alle HCV GT1 forsøgspersoner i del 2 eksklusive forsøgspersoner i arm G, som ikke fik den

anbefalede dosering.

Omfatter alle forsøgspersoner, som stoppede behandlingen på grund af bivirkninger, som ikke blev fulgt op

eller forsøgspersoner, som gik ud af studiet og forsøgspersoner med reinfektion.

Effektanalyser udført på andre dele af studiet viste tilsvarende høje SVR12-rater. I del 1a blev SVR12

opnået af 29/31 (93,5%) forsøgspersoner i 12 ugers armen (95% KI: 79,3% - 98,2%) og af 29/32 (90,6%)

forsøgspersoner i 24 ugers armen (95% KI: 75,8% - 96,8%). Der var 1 tilbagefald i 12 ugers armen og 1

virologisk svigt under behandling i 24 ugers armen. I del 1b blev SVR12 opnået af 22/22 (100%)

forsøgspersoner (95% KI: 85,1%, 100%). I del 2 blev SVR12 opnået af 27/28 (96,4%) forsøgspersoner

samtidig inficeret med HCV GT4 og hiv-1 (95% KI: 82,3%, 99,4%) uden nogen virologiske svigt.

SVR12-raterne hos HCV-forsøgspersoner med samtidig hiv-I-infektion var således konsistente med

SVR12-raterne hos forsøgspersonerne i fase 3-studier, der kun var inficeret med HCV.

CORAL-I: behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med levertransplantation for mindst 3 måneder

siden eller nyretransplantation for mindst 12 måneder siden

Design:

randomiseret globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax og dasabuvir i 12 eller 24 uger med eller uden ribavirin ( investigator valgt

dosis) til GT1- og GT4-infektion

Patienter med levertransplantation uden cirrose og GT1-infektion blev doseret med Viekirax og dasabuvir

i 12-24 uger, med og uden RBV. Levertransplanterede forsøgspersoner med cirrose blev doseret med

Viekirax og dasabuvir med RBV (GT1a i 24 uger [n = 4], GT1b i 12 uger [n = 2]). Nyretransplanterede

forsøgspersoner uden cirrose blev doseret i 12 uger (med RBV for GT1a [n = 9], uden RBV for GT1b [n =

3]). Levertransplanterede forsøgspersoner med GT4-infektion blev doseret med Viekirax med RBV (uden

cirrose i 12 uger [n = 2] og med cirrose i 24 uger [n = 1]. Ribavirin-dosis blev fastsat individuelt efter

investigators skøn, hvor de fleste forsøgspersoner modtog 600 til 800 mg som begyndelsesdosis, og de

fleste forsøgspersoner fik også 600 til 800 mg dagligt i slutningen af behandlingen.

I alt blev 129 forsøgspersoner behandlet, 84 med GT1a, 41 med GT1b, 1 med anden GT1, 3 med GT4-

infektion. Samlet set havde 61% fibrose stadium F0-F1, 26% F2, 9% F3 og 4% F4. 61% var tidligere

HCV-behandlingserfarne inden transplantation. Til immunsuppressiv medicinering tog de fleste

forsøgspersoner tacrolimus (81%), mens resten tog cyclosporin.

Blandt alle GT1-levertransplanterede forsøgspersoner, opnåede 111/114 (97,4%) SVR12; 2 med recediv

efter behandling og 1 med gennembrud under behandling. Blandt de GT1-forsøgspersoner, der var

nyretransplanterede, opnåede 9/12 (75%) SVR12; der var dog ingen virologiske svigt. Alle 3 (100%)

forsøgspersoner med GT4-infektion, som var levertransplanterede, opnåede SVR12.

Klinisk studie hos patienter i opioidsubstitutionsbehandling

I et åbent fase 2 enkeltgruppe-studie på flere centre fik 38 behandlingsnaive eller peginterferon/ribavirin-

erfarne, non-cirrotiske forsøgspersoner med genotype 1-infektion og på en stabil dosis metadon (N = 19)

eller buprenorphin +/- naloxon (N = 19) 12 ugers behandling med Viekirax og dasabuvir med ribavirin.

De behandlede forsøgspersoner havde en median alder på 51 år (interval: 26-64), 65,8 % var mænd og

5,3 % var sorte. Størstedelen (86,8 %) havde HCV-rna-niveauer ved

baseline

på mindst 800.000 IE/ml, og

størstedelen (84,2 %) havde genotype 1a-infektion; 15,8 % havde portal fibrose (F2), og 5,3 % havde

bridging

-fibrose (F3), mens 94,7 % var HCV-behandlingsnaive.

I alt opnåede 37 ud af 38 forsøgspersoner (97,4 %) SVR12. Ingen forsøgspersoner oplevede virologisk

svigt under behandlingen eller recidiv.

RUBY-I; behandlingsnaive eller pegIFN + ribavirin erfarne med eller uden cirrose, der har alvorlig

nedsat nyrefunktion eller end-stage renal disease (ESRD)

Design:

åbent, multicenter

Behandling:

Viekirax og dasabuvir med eller uden ribavirin i 12 eller 24 uger

Alvorlig nedsat nyrefunktion eller ESRD omfatter CKD-stadium 4 defineret som eGFR <30-15 ml / min /

1,73 m

eller CKD-stadium 5 defineret som <15 ml / min / 1,73 m

eller hæmodialyse krævende. De

behandlede patienter (N = 68) havde en median alder på 58 år (interval: 32-77 år); 83,8% var mænd;

58,8% var sorte; 73,5% af patienterne var inficeret med HCV GT1a; 75,0 % havde CKD-stadium 5 og

69,1% var i hæmodialyse.

64 ud af 68 (94,1%) patienter opnåede SVR12. En patient oplevede tilbagefald 4 uger efter behandling, 2

patienter afbrød behandlingen for tidligt og 1 patient manglede SVR12 data.

Se også pkt. 4.8 vedrørende bivirkninger for RUBY-I.

I et andet åbent fase 3b-studie med non-cirrose, der undersøgte 12 uger med Viekirax med eller uden

dasabuvir og uden ribavirin hos behandlingsnaive GT1a- og GT4-patienter med CKD-stadium 4 eller 5

(Ruby-II), var SVR12-frekvensen 94,4% (17/18) og ingen patienter, der oplevede virologisk svigt eller

tilbagefald af behandling.

Klinisk studier hos patienter med kronisk hepatitis C genotype 4-infektion

PEARL Igenotype 4, behandlingsnaive eller pegIFN + RBV -erfarne uden cirrose

Design:

randomiseret globalt multicenter studie, åben

Behandling:

behandlingsnaive: Viekirax uden ribavirin eller med ribavirin baseret på vægt i 12 uger og

pegIFN + RBV-erfarne: Viekirax med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

Patienter (N = 135) havde en median alder på 51 år (interval: 19-70); 63,7 % var behandlingsnaive,

17,0 % var tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 6,7 % var tidligere delvise respondere på

pegIFN/RBV, og 12,6 % var patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 65,2 % var

mænd; 8,9 % var sorte; 69,6 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

, 6,7 %

havde

bridging

-fibrose (F3).

Tabel 18. SVR12 for genotype 4-smittede forsøgspersoner, der var behandlingsnaive eller tidligere

behandlet med pegIFN/RBV i PEARL I

Behandlingsresultat

Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* i 12 uger

Behandlingsnaive

Med RBV

Behandlingsnaive

Uden RBV

pegIFN/RBV-erfarne

Med RBV

Samlet SVR12

42/42

100 %

40/44

90,9

49/49

100 %

Resultat for patienter uden SVR12

VF under behandling

0/42

1/44

2,3 %

0/49

Recidiv

0/42

2/44

4,5 %

0/49

Andet

0/42

1/44

2,3 %

0/49

* Ombitasvir-tabletter, paritaprevir-tabletter og ritonavir-kapsler givet separat.

AGATE-1 –behandlingsnaive eller pegIFN + RBV- erfarne patienter med kompenseret cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, åben

Behandling:

Viekirax med ribavirin baseret på vægt i 12 eller 16 uger.

De behandlede forsøgspersoner havde en median alder på 56 år (interval: 32-81), 50 % var

behandlingsnaive, 28 % var tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 10 % var tidligere delvise

respondere på pegIFN/RBV, 13 % havde tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 70 % var mænd,

17 % var sorte, 73 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved baseline; 17 % havde et

trombocyttal på under 90 x 10

/l og 4 % havde albuminniveau på under 3,5 mg/dl.

Tabel 19.

SVR12 for HCV Genotype 4-smittede forsøgspersoner med kompenseret cirrose

Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir med RBV

12 uger

16 uger

SVR12 % (n/N)

97% (57/59)

98% (60/61)

Resultater for patienter uden

SVR12

Virologisk svigt under

behandling

2 (1/59)

0 (0/61)

Recidiv efter behandling

0 (0/57)

0 (0/59)

Andet

2 (1/59)

2 (1/61)

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med

Viekirax i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af kronisk hepatitis C

(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber ved kombinationen af Viekirax og dasabuvir er blevet undersøgt hos

raske voksne og hos patienter med kronisk hepatitis C. Tabel 20 viser gennemsnitlig C

og AUC for

Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg én gang dagligt i kombination med dasabuvir 250 mg to gange dagligt

efter multiple doser sammen med mad hos raske forsøgspersoner.

Tabel 20. Geometrisk gennemsnit af C

max

og AUC for multiple doser af Viekirax

150 mg/100 mg/25 mg én gang dagligt i kombination med dasabuvir 250 mg to gange dagligt

sammen med mad hos raske forsøgspersoner

C

max

(ng/ml) (% CV)

AUC (ng*hr/ml) (% CV)

Ombitasvir

127 (31)

1420 (36)

Paritaprevir

1470 (87)

6990 (96)

Ritonavir

1600 (40)

9470 (41)

Absorption

Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir blev absorberet efter oral administration med en gennemsnitlig T

på ca. 4-5 timer. Ombitasvir-eksponeringen steg proportionalt med dosis, og paritaprevir- og ritonavir-

eksponeringen steg mere end proportionalt med dosis. Akkumulationen af ombitasvir er minimal, mens

akkumulationen af ritonavir og paritaprevir er ca. 1,5-2 gange så stor. Farmakokinetisk

steady state

kombinationen opnås efter ca. 12 dages dosering.

Ombitasvirs og paritaprevirs absolutte biotilgængelighed var ca. 50 %, når stofferne blev administreret

som Viekirax med mad.

Indvirkningen af paritaprevir/ritonavir på ombitasvir og dasabuvir

Når paritaprevir/ritonavir var til stede, faldt eksponeringen for dasabuvir med ca. 50-60 %, mens

eksponeringen for ombitasvir steg med 31-47 %.

Indvirkningen af ombitasvir på paritaprevir/ritonavir og dasabuvir

Når ombitasvir var til stede, faldt eksponeringen for paritaprevir minimalt (ændring på 5-27 %), mens

eksponeringen for dasabuvir steg med ca. 30 %.

Indvirkningen af dasabuvir på paritaprevir/ritonavir og ombitasvir

Når dasabuvir var til stede, steg eksponeringen for paritaprevir med 50-65 %, mens der ikke sås nogen

ændring i eksponeringen for ombitasvir.

Virkningen af mad

Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir skal administreres sammen med mad. I alle de kliniske studier med

ombitasvir, paritaprevir og ritonavir blev forsøgslægemidlet administreret sammen med mad.

Mad øgede eksponeringen (AUC) af ombitasvir, paritaprevir og ritonavir med op til henholdsvis 82 %,

211 % og 49 % i forhold til administration uden mad. Den øgede eksponering var den samme uanset

madtype (f.eks. højt fedtindhold versus moderat fedtindhold) og kalorieindhold (ca. 600 kcal versus ca.

1.000 kcal). For at maksimere absorptionen skal Viekirax tages sammen med mad; fedt- og

kalorieindholdet er ligegyldigt.

Fordeling

Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir har en høj bindingsgrad til plasmaproteiner. Plasmaproteinbindingen

ændres ikke nævneværdigt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Ratioen for blod/plasma-

koncentrationen hos mennesker var 0,6-0,8, og det indikerer, at ombitasvir og paritaprevir fortrinsvis

fordeles i plasmakompartmentet i helblod. Ombitasvir var ca. 99,9 % bundet til humane plasmaproteiner.

Paritaprevir var ca. 97-98,6 % bundet til humane plasmaproteiner. Ritonavir var mere end 99 % bundet til

humane plasmaproteiner.

In vitro

-data peger på, at paritaprevir er et substrat for de humane hepatiske uptake-transportere OATP1B1

og OATP1B3.

Biotransformation

Ombitasvir

Ombitasvir metaboliseres via amidhydrolyse efterfulgt af oxidativ metabolisering. Efter en enkeltdosis

C-ombitasvir 25 mg administreret alene stod uomdannet moderstof for 8,9 % af den samlede

radioaktivitet i humant plasma; i alt 13 metabolitter blev identificeret i humant plasma. Disse metabolitter

forventes ikke at have antiviral aktivitet eller farmakologisk

off-target

-aktivitet.

Paritaprevir

Paritaprevir metaboliseres hovedsagelig af CYP3A4 og i mindre omfang af CYP3A5. Efter oral

administration af en enkeltdosis

C-paritaprevir/ritonavir 200 mg/100 mg hos mennesker var moderstoffet

den væsentligste komponent i kredsløbet, idet det stod for ca. 90 % af radioaktiviteten i plasma. Mindst

5 mindre metabolitter af paritaprevir blev identificeret i kredsløbet, og de stod for ca. 10 % af

radioaktiviteten i plasma. Disse metabolitter forventes ikke at have antiviral aktivitet.

Ritonavir

Ritonavir metaboliseres hovedsagelig af CYP3A og i mindre omfang af CYP2D6. Efter en enkeltdosis på

600 mg

C-ritonavir i oral opløsning hos mennesker blev næsten hele radioaktiviteten i plasma tilskrevet

uomdannet ritonavir.

Elimination

Ombitasvir

Efter administration af ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir var den gennemsnitlige

plasmahalveringstid for ombitasvir ca. 21-25 timer. Efter en enkeltdosis

C-ombitasvir 25 mg blev ca.

90 % af radioaktiviteten udskilt i fæces og 2 % i urinen. Uomdannet moderstof udgjorde 88 % af den

samlede radioaktivitet, der blev genfundet i fæces, hvilket tyder på, at biliær udskillelse er en stor

eliminationsvej for ombitasvir.

Paritaprevir

Efter administration af ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir var den gennemsnitlige

plasmahalveringstid for paritaprevir ca. 5,5 timer. Efter en dosis på 200 mg

C-paritaprevir plus 100 mg

ritonavir blev ca. 88 % af radioaktiviteten udskilt i fæces og en begrænset andel (8,8 %) i urinen.

Metabolisering samt biliær udskillelse af moderstoffet bidrager til eliminationen af paritaprevir.

Ritonavir

Efter administration af ombitasvir/paritaprevir/ritonavir var den gennemsnitlige plasmahalveringstid for

ritonavir ca. 4 timer. Efter en dosis på 600 mg

C-ritonavir i oral opløsning blev 86,4 % af

radioaktiviteten udskilt i fæces, og 11,3 % af dosen blev udskilt i urinen.

Interaktionsdata

in vitro

Ombitasvir og paritaprevir hæmmer ikke den organiske aniontransporter (OAT1)

in vivo

og forventes ikke

at hæmme de organiske kationtransportere OCT1 og OCT2, den organiske aniontransporter (OAT3) eller

multilægemiddel- og toksinekstrusionsproteinerne (MATE1 og MATE2K) ved klinisk relevante

koncentrationer. Ritonavir hæmmer ikke OAT1 og forventes ikke at hæmme OCT2, OAT3, MATE1 og

MATE2K ved klinisk relevante koncentrationer.

Særlige populationer

Ældre

På basis af farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske fase 3-studier vil en stigning eller et

fald på 10 år i alder fra 54 år (median alder i fase 3-studierne) medføre en ændring på < 10 % i

eksponeringen for ombitasvir og ≤ 20% ændring i eksponering for paritaprevir. Der foreligger ingen

farmakokinetiske oplysninger for patienter over 75 år.

Køn og vægt

På basis af farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske fase 3-studier har kvindelige

patienter en eksponering for ombitasvir, paritaprevir og ritonavir, der ligger ca. 55%, 100% og 15% højere

end mandlige patienters eksponering. Dosisjustering på grund af køn forventes dog ikke at være

nødvendig. En ændring på 10 kg i legemsvægt fra 76 kg (median vægt fase 3-studierne) vil medføre en

ændring på < 10% i eksponeringen for ombitasvir, og ingen ændring i eksponeringen for paritaprevir.

Legemsvægt er ikke en signifikant indikator for ritonavir-eksponering.

Race og etnisk oprindelse

På basis af farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske fase 3-studier havde asiatiske

patienter en eksponering for ombitasvir, der lå 18% til 21% højere og en eksponering for paritaprevir, der

lå 37% til 39% højere end ikke-asiatiske patienters eksponering. Ritonavir-eksponeringen er

sammenlignelig for asiater og ikke-asiater.

Nedsat nyrefunktion

Ændringer i eksponeringen af ombitasvir, paritaprevir og ritonavir hos patienter med let, moderat og svært

nedsat nyrefunktion anses ikke for at være klinisk signifikante. Begrænset dokumentation hos patienter

med nyresygdom i slutstadiet indikerer ikke væsentlige kliniske ændringer i eksponeringen hos denne

patientgruppe. Dosisjustering af Viekirax med og uden dasabuvir anbefales ikke hos HCV-smittede

patienter med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion eller hos patienter i dialyse med nyresygdom i

slutstadiet (se pkt. 4.2).

Farmakokinetikken for kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg og ritonavir 100 mg med

eller uden dasabuvir 400 mg blev undersøgt hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CrCl:

60-89 ml/min), moderat nedsat nyrefunktion (CrCl: 30-59 ml/min) og svært nedsat nyrefunktion (CrCl:

15-29 ml/min).

Efter administration af Viekirax og dasabuvir

Hos forsøgspersoner med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion var ombitasvir-eksponeringen stort set

den samme som hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Hos forsøgspersoner med let, moderat og

svært nedsat nyrefunktion var paritaprevirs C

af samme størrelsesorden som hos forsøgspersoner med

normal nyrefunktion, mens AUC var henholdsvis 19 %, 33 % og 45 % højere end hos forsøgspersoner

med normal nyrefunktion. Plasmakoncentrationen af ritonavir steg hos forsøgspersoner med nedsat

nyrefunktion:

og AUC var henholdsvis 26-42 %, 48-80 % og 66-114 % højere hos forsøgspersoner

med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Efter administration af Viekirax

Efter administration af Viekirax var ændringerne i eksponeringen for ombitasvir, paritaprevir og ritonavir

hos forsøgspersoner med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion næsten de samme som ved

administration af Viekirax sammen med dasabuvir, og de blev vurderet som ikke klinisk signifikante.

Nedsat leverfunktion

Efter administration af Viekirax og dasabuvir

Farmakokinetikken for kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg og ritonavir 100 mg med

dasabuvir 400 mg blev undersøgt hos non-HCV inficerede patienter med let nedsat leverfunktion (Child-

Pugh A), moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C).

Hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion var gennemsnitlig C

og AUC for paritaprevir,

ritonavir og ombitasvir henholdsvis 29-48 %, 34-38 % og op til 8 % lavere end hos forsøgspersoner med

normal leverfunktion.

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion var gennemsnitlig C

og AUC for ombitasvir og

ritonavir henholdsvis 29-30 % og 30-33 % lavere end hos forsøgspersoner med normal leverfunktion,

mens gennemsnitlig C

og AUC for paritaprevir var 26-62 % højere (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Hos forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion var gennemsnitlig C

og AUC for paritaprevir 3,2-

9,5 gange højere end hos patienter med normal leverfunktion; gennemsnitlig C

for ritonavir var 35 %

lavere, og AUC for ritonavir var 13 % højere end hos patienter med normal leverfunktion, og

gennemsnitlig C

og AUC for ombitasvir var henholdsvis 68 % og 54 % lavere end hos patienter med

normal leverfunktion. Derfor må Viekirax ikke gives til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt.

4.2 og 4.4).

Hos HCV-inficerede patienter steg paritaprevirs AUC til 2,2-2,4 gange for dem med kompenseret cirrose

(Child-Pugh A) og 3- til 4 gange for dem med Child-Pugh B cirrose, sammenlignet med dem uden cirrose.

Efter administration af Viekirax

Farmakokinetikken for kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg og ritonavir 100 mg blev

ikke undersøgt hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A), moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh B) og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C). Resultaterne af den farmakokinetiske

evaluering af kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg og ritonavir 100 mg sammen med

dasabuvir 400 mg kan ekstrapoleres til kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg og

ritonavir 100 mg.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken for Viekirax hos pædiatriske patienter er ikke klarlagt (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ombitasvir

Ombitasvir og dets største inaktive humane metabolitter (M29, M36) var ikke genotoksiske i et batteri af

in vitro

- og

in vivo

-analyser, der bl.a. omfattede bakteriel mutagenicitet, kromosomafvigelse i lymfocytter

fra humant perifert blod og

in vivo

-analyser af mikronukleus hos mus.

I et 6-måneders studie med transgene mus var ombitasvir ikke karcinogent ved doser op til den højeste

testede dosis (150 mg/kg/dag), dvs. en ombitasvir-eksponering målt ud fra AUC, der var ca. 26 gange

højere end hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis på 25 mg.

Ombitasvir var heller ikke karcinogent i et 2-årigt rotte-studie ved doser op til den højeste testede dosis

(30 mg/kg/dag), der medførte en ombitasvir-eksponering, der var ca. 16 gange højere end ved 25 mg hos

mennesker.

Ombitasvir har vist misdannelser hos kaniner ved den størst mulige eksponering, der er 4 gange højere end

eksponeringen målt ud fra AUC ved den anbefalede kliniske dosis. Der sås lav incidens af misdannelser,

primært af øjne (mikroftalmi) og tænder (fravær af fortænder). Hos mus sås forhøjet forekomst af åbne

øjenlåg hos fostre af moderdyr, der havde fået ombitasvir; det er dog usikkert, om dette er relateret til

ombitasvir-behandlingen. De største inaktive humane ombitasvir-metabolitter var ikke teratogene hos mus

ved eksponeringer, der var ca. 26 gange højere end hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis.

Ombitasvir havde ingen indvirkning på fertiliteten hos mus.

Uomdannet ombitasvir, der var den primære komponent i mælken hos diegivende rotter, havde ingen

indvirkning på de diende unger. Ombitasvir-deriveret materiale passerede kun i minimalt omfang gennem

placenta hos drægtige rotter.

Paritaprevir/ritonavir

Paritaprevir var positivt i en

in vitro

-undersøgelse af kromosomafvigelse hos mennesker. Paritaprevir var

negativt i en bakteriel mutationsanalyse og i to genetiske toksikologi-analyser

in vivo

(mikronukleusanalyse på knoglemarv fra rotter og Comet-test på rottelever).

Paritaprevir/ritonavir var ikke karcinogene i et 6-måneders studie med transgene mus, der fik op til den

højeste testede dosis (300 mg/30 mg/kg/dag); paritaprevir-eksponeringen (målt ud fra AUC) var ca. 38

gange højere end hos mennesker ved den anbefalede dosis på 150 mg. Tilsvarende var

paritaprevir/ritonavir ikke karcinogene i et 2-årigt studie med rotter op til den højeste testede dosis

(300 mg/30 mg/kg/dag); paritaprevir-eksponeringen (målt ud fra AUC) var ca. 8 gange højere end hos

mennekser ved en dosis på 150 mg.

Paritaprevir/ritonavir har vist lav incidens af misdannelser (åbne øjenlåg) hos mus ved eksponeringer, der

var 32/8 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis.

Paritaprevir/ritonavir havde ingen indvirkning på den embryo-føtale levedygtighed eller fertiliteten hos

rotter ved eksponeringer, der var 2-8 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede

kliniske dosis.

Paritaprevir og dets hydrolyseprodukt M13, der var de primære komponenter i mælken hos diegivende

rotter, havde ingen indvirkning på de diende unger. Paritaprevir-deriveret materiale passerede kun i

minimalt omfang gennem placenta hos drægtige rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Copovidon

Tocofersolan

Propylenglycolmonolaurat

Sorbitanmonolaurat

Kolloid vandfri silica (E 551)

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol (E 1203)

Macrogol (3350)

Talkum (E 553b)

Titaniumdioxid (E 171)

Rød jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger fremstillet af PVC/PE/PCTFE-aluminiumsfolie.

Pakningsstørrelser a 56 tabletter (multipakning med 4 æsker, som hver indeholder 14 tabletter).

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/982/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15 januar 2015

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/555308/2018

EMEA/H/C/003839

Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)

En oversigt over Viekirax, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Viekirax, og hvad anvendes det til?

Viekirax er et antiviralt (virusbekæmpende) lægemiddel, der bruges i kombination med andre

lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (smitsom leverbetændelse forårsaget af hepatitis C-

virus).

Det indeholder 3 aktive stoffer: ombitasvir, paritaprevir og ritonavir.

Hvordan anvendes Viekirax?

Viekirax udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med

erfaring i behandling af kronisk hepatitis C.

Viekirax fås som tabletter, der indeholder 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir og 50 mg ritonavir.

Den anbefalede dosis er to tabletter én gang dagligt, der tages sammen med mad i 8, 12 eller 24 uger.

Viekirax anvendes altid i kombination med andre lægemidler mod kronisk hepatitis C, f.eks. dasabuvir

og ribavirin.

Der findes flere genotyper (varianter) af hepatitis C-virus, og Viekirax anbefales til patienter med virus

af genotype 1a, 1b og 4. Kombinationen af lægemidler og behandlingens varighed afhænger af,

hvilken genotype af hepatitis C-virus patienten er smittet med, hvilken type leverproblemer patienten

har, dvs. om patienten f.eks. har skrumpelever (levercirrose (ardannelse i leveren)) eller utilstrækkelig

leverfunktion, og om patienten er blevet behandlet tidligere.

For mere information om brug af Viekirax, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Hvordan virker Viekirax?

De 3 aktive stoffer i Viekirax virker på forskellige måder. Ombitasvir blokerer virkningen af hepatitis C-

virussets protein (NS5A), mens paritaprevir blokerer virkningen af et andet protein (NS3/4A). Begge

proteiner er nødvendige for virussets formering. Ved at blokere disse proteiner forhindrer lægemidlet

hepatitis C-virusset i at formere sig og inficere nye celler.

Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)

EMA/555308/2018

Side 2/3

Det tredje aktive stof, ritonavir, virker ikke direkte på hepatitis C-virus, men blokerer virkningen af

enzymet CYP3A, der nedbryder paritaprevir. Derved bremses udskillelsen af paritaprevir fra kroppen,

så paritaprevir kan virke i længere tid mod virusset.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Viekirax?

Viekirax i kombination med dasabuvir var effektivt til at eliminere virus fra blodet i 6 hovedstudier med

ca. 2 300 patienter med hepatitis C-virus genotype 1a eller 1b. Mellem 96 % og 100 % af patienterne

uden skrumpelever fik elimineret virus fra blodet efter 12 ugers behandling (med eller uden ribavirin).

Patienter med skrumpelever opnåede en elimination af virus på mellem 93 % og 100 % efter 24 ugers

behandling med Viekirax kombineret med dasabuvir og ribavirin.

I et syvende studie blev patienter, der havde skrumpelever, men stabil leverfunktion (kompenseret

cirrose), og som var smittet med genotype 1b, behandlet med Exviera og Viekirax uden ribavirin, og

virus blev elimineret fra blodet hos 100 % af patienterne (60 ud af 60).

Et yderligere studie viste, at Viekirax var effektivt mod genotype 4: Når Viekirax blev givet sammen

med ribavirin, var genotype 4 efter 12 uger elimineret fra blodet hos alle 91 patienter, der var smittet

med denne genotype. Når Viekirax blev givet sammen med dasabuvir, blev virus elimineret fra blodet

hos 91 % af patienterne.

Hvilke risici er der forbundet med Viekirax?

De hyppigste bivirkninger ved Viekirax i kombination med dasabuvir og ribavirin (der kan forekomme

hos mere end 1 ud af 5 patienter) er træthed og kvalme.

Viekirax må ikke anvendes hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion eller hos kvinder,

der får østrogenet ethinylestradiol, der findes i hormonale præventionsmidler. Viekirax må heller ikke

anvendes sammen med lægemidler, der kan øge eller sænke indholdet af Viekirax' aktive stoffer i

blodet.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Viekirax fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Viekirax godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur bemærkede, at Viekirax i kombination med andre lægemidler er

effektivt til at eliminere hepatitis C-virus genotype 1a, 1b og 4, herunder hos patienter med

skrumpelever. Næsten alle patienter med disse genotyper, der var omfattet af studierne, fik elimineret

virus fra blodet. Eliminationsraten var særligt høj hos patienter, der var smittet med genotype 1b og 4.

Selvom der sås forhøjede leverenzymer hos nogle af de patienter, der blev behandlet med Viekirax i

kombination med dasabuvir og ribavirin, var bivirkningerne ved denne kombinationsbehandling

generelt håndterbare. Agenturet konkluderede derfor, at fordelene ved Viekirax opvejer risiciene, og at

det kan godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Viekirax?

Den virksomhed, der markedsfører Viekirax, skal gennemføre et studie med patienter, der tidligere har

haft leverkræft, for at vurdere risikoen for, at kræften vender tilbage efter behandling med direkte

virkende antivirale lægemidler som Viekirax. Studiet gennemføres på baggrund af data, der indikerer,

at patienter, der har haft leverkræft, og som behandles med disse lægemidler, kan være i risiko for, at

kræften vender hurtigt tilbage.

Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)

EMA/555308/2018

Side 3/3

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Viekirax.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Viekirax løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Viekirax vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Viekirax

Viekirax fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 15. januar 2015.

Yderligere information om Viekirax findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 08-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information