Velcade

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
bortezomib
Tilgængelig fra:
Janssen-Cilag International NV
ATC-kode:
L01XX32
INN (International Name):
bortezomib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Multipelt myelom
Terapeutiske indikationer:
Velcade som monoterapi eller i kombination med pegyleret liposomal doxorubicin eller dexamethason er indiceret til behandling af voksne patienter med gradvise myelomatose, der har modtaget mindst 1 forudgående terapi og der har allerede gennemgået eller er uegnet til hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Velcade i kombination med melphalan og prednison er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, der ikke er berettiget til høj-dosis kemoterapi med hæmatopoietisk stamcelle transplantation. Velcade i kombination med dexamethason, eller med dexamethason og thalidomid, der er angivet for induktion behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, der er berettiget til høj-dosis kemoterapi med hæmatopoietisk stamcelle transplantation. Velcade i kombination med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet mantle celle lymfom, der er uegnede til hæmatopoietisk stamcelle tran
Produkt oversigt:
Revision: 42
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000539
Autorisation dato:
2004-04-26
EMEA kode:
EMEA/H/C/000539

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning

bortezomib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge VELCADE

Sådan skal du bruge VELCADE

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

VELCADE indeholder det aktive stof bortezomib, som er en såkaldt proteasomhæmmer. Proteasomer

spiller en vigtig rolle i reguleringen af cellers funktion og vækst. Ved at påvirke deres funktion kan

bortezomib dræbe kræftceller.

VELCADE bruges til behandling af myelomatose (kræft i knoglemarven) hos patienter over 18 år:

alene eller sammen med lægemidlerne pegyleret liposomal doxorubicin eller dexamethason til

patienter, hvis sygdom forværres (er progressiv) efter mindst én forudgående behandling, og

som ikke har haft gavn af eller mulighed for at få en transplantation af blodstamceller

(knoglemarvstransplantation).

sammen med lægemidlerne melphalan og prednison til behandling af patienter, der ikke

tidligere er blevet behandlet for sygdommen, og som ikke er egnede til højdosiskemoterapi med

transplantation af blodstamceller.

sammen med lægemidlerne dexamethason eller dexamethason sammen med thalidomid til

patienter, hvis sygdom ikke tidligere er blevet behandlet, og før de får højdosis-kemoterapi med

transplantation af blodstamceller (induktionsbehandling).

VELCADE benyttes til behandling af mantle-celle-lymfom (en type kræft, som påvirker

lymfeknuderne) i kombination med lægemidlerne rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og

prednison, hos patienter på 18 år og derover, hvis sygdom ikke tidligere er blevet behandlet, og som

ikke er egnede til at gennemgå en transplantation af blodstamceller.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge VELCADE

Brug ikke VELCADE:

hvis du er allergisk over for bortezomib, bor eller et af de øvrige indholdsstoffer i VELCADE

(angivet i punkt 6)

hvis du lider af visse alvorlige lunge- eller hjerteproblemer

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger VELCADE, hvis du lider af noget af det følgende:

lavt antal røde eller hvide blodlegemer

blødningsproblemer og/eller lavt antal blodplader i blodet

diaré, forstoppelse, kvalme eller kaster op

tidligere er besvimet, har været svimmel eller ør i hovedet

problemer med nyrerne

moderate til svære problemer med leveren

tidligere har haft problemer med følelsesløshed, følelse af prikken eller smerte i hænder eller

fødder (neuropati)

problemer med hjertet eller blodtrykket

stakåndethed eller hoste

krampeanfald

helvedesild (lokaliseret, også omkring øjnene eller spredt over kroppen)

symptomer på tumorlysesyndrom, som f.eks. muskelkramper, muskelsvaghed, forvirring,

synstab eller -forstyrrelser og kortåndethed

hukommelsestab, nedsat tankevirksomhed, gangbesvær eller synstab. Det kan være tegn på en

alvorlig infektion i hjernen, og lægen vil muligvis foreslå nærmere undersøgelser og kontrol.

Det er nødvendigt, at du får taget regelmæssige blodprøver før og under din behandling med

VELCADE for at kontrollere niveauet af dine blodlegemer.

Hvis du har mantle-celle-lymfom og får lægemidlet rituximab sammen med VELCADE, skal du

fortælle det til din læge:

hvis du tror, du har hepatitis-infektion nu, eller hvis du har haft det engang. I nogle få tilfælde

kan patienter, som har haft hepatitis B, få et nyt anfald af hepatitis, som kan være dødeligt. Hvis

du tidligere har haft hepatitis B-infektion, vil din læge undersøge dig omhyggeligt for at se, om

du har tegn på aktiv hepatitis B.

Læs indlægssedlerne for alle de lægemidler, som du skal tage sammen med VELCADE, for at få

oplysninger om disse lægemidler, før du begynder på behandlingen med VELCADE. Hvis du får

thalidomid, skal du være særlig opmærksom på kravene til graviditetsprøver og prævention (se under

"Graviditet og amning" i dette punkt).

Børn og unge

VELCADE bør ikke bruges til børn og unge, da det ikke vides, hvordan lægemidlet vil påvirke dem.

Brug af anden medicin sammen med VELCADE

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, for nylig har brugt anden

medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Særligt skal du fortælle lægen, hvis du bruger medicin, som indeholder følgende aktive stoffer:

ketoconazol, som bruges til behandling af svampeinfektioner

ritonavir, bruges til behandling af Hiv-infektion

rifampicin, et antibiotikum, som bruges til at behandle bakterie-infektioner

carbamazepin, phenytoin eller phenobarbital til behandling af epilepsi

perikon (Hypericum perforatum), naturmedicin som bruges mod depression eller andre lidelser

tabletter til behandling af sukkersyge (diabetes)

Graviditet og amning

Du må ikke bruge VELCADE hvis du er gravid, medmindre det er absolut nødvendigt.

Både mænd og kvinder, som er i behandling med VELCADE, skal anvende sikker prævention under

og op til 3 måneder efter behandlingen. Hvis du på trods af dette bliver gravid, skal du kontakte lægen

med det samme.

Du må ikke amme, mens du behandles med VELCADE. Tal med lægen om, hvornår det er sikkert at

genoptage amningen efter din behandling.

Thalidomid kan forårsage medfødte misdannelser og fosterdød. Hvis du får VELCADE sammen med

thalidomid, skal du benytte effektiv prævention som angivet for thalidomid (se indlægssedlen for

thalidomid).

Trafik- og arbejdssikkerhed

VELCADE kan forårsage træthed, svimmelhed, besvimelse og uklart/sløret syn. Du må ikke køre bil,

motorcykel eller cykle eller arbejde med værktøj eller maskiner, hvis du oplever disse bivirkninger.

Selv om du ikke mærker nogen af disse virkninger, skal du alligevel være forsigtig.

3.

Sådan skal du bruge VELCADE

Din læge vil bestemme dosis ud fra din højde og vægt (areal af legemsoverflade). Den normale

startdosis VELCADE er 1,3 mg/m

legemsoverflade to gange om ugen.

Din læge kan vælge at ændre dosis og antallet af behandlingscyklusser afhængigt af, hvordan du

reagerer på behandlingen, forekomsten af visse bivirkninger, og hvilke sygdomme du lider af (f.eks.

leverproblemer).

Progressiv myelomatose

Når VELCADE gives alene, vil du få 4 doser VELCADE intravenøst på dag 1, dag 4, dag 8 og dag

11 efterfulgt af en pause på 10 dage uden behandling. Denne periode på 21 dage (3 uger) svarer til én

behandlingscyklus. Du kan få op til 8 behandlingscyklusser (24 ugers behandling).

Du kan ligeledes få VELCADE sammen med lægemidlerne pegyleret liposomal doxorubicin eller

dexamethason.

Når VELCADE gives sammen med pegyleret liposomal doxorubicin, får du VELCADE intravenøst

som en 21-dages behandlingscyklus, og pegyleret liposomal doxorubicin gives i en dosis på 30 mg/m

på dag 4 i den 21-dages behandlingscyklus med VELCADE som en intravenøs infusion efter

VELCADE-injektionen.

Du kan få op til 8 behandlingscyklusser (24 ugers behandling).

Når VELCADE gives sammen med dexamethason, får du VELCADE intravenøst som en 21-dages

behandlingscyklus, og dexamethason 20 mg gives gennem munden på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i

den 21-dages behandlingscyklus med VELCADE.

Du kan få op til 8 behandlingscyklusser (24 ugers behandling).

Tidligere ubehandlet myelomatose

Hvis du ikke er blevet behandlet for myelomatose tidligere, og du ikke er egnet til at få

transplantation med blodstamceller, vil du få VELCADE intravenøst samtidig med to andre

lægemidler; melphalan og prednison.

I så fald varer en behandlingscyklus 42 dage (6 uger). Du vil få 9 behandlingscyklusser (54 ugers

behandling).

I cyklus 1 til 4 gives VELCADE to gange om ugen på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32.

I cyklus 5 til 9 gives VELCADE en gang om ugen på dag 1, 8, 22 og 29.

Melphalan (9 mg/m

) og prednison (60 mg/m

) gives gennem munden på dag 1, 2, 3 og 4 i den første

uge af hver behandlingscyklus.

Hvis du ikke er blevet behandlet for myelomatose tidligere, og du er egnet til at få transplantation med

blodstamceller, vil du få VELCADE intravenøst samtidig med lægemidlerne dexamethason, eller

dexamethason og thalidomid, som induktionsbehandling.

Når VELCADE gives sammen med dexamethason, får du VELCADE intravenøst i en 21-dages

behandlingscyklus, og dexamethason 40 mg gives gennem munden på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i

hver VELCADE 21-dages behandlingscyklus.

Du vil få 4 cyklusser (12 ugers behandling).

Når VELCADE gives sammen med thalidomid og dexamethason, er varigheden af en

behandlingscyklus 28 dage (4 uger).

Dexamethason gives i en dosis på 40 mg gennem munden på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i den

28-dages VELCADE-behandlingscyklus, og thalidomid gives dagligt gennem munden i en dosis på

50 mg frem til dag 14 i den første cyklus, og hvis du tolererer thalidomiddosen, øges den til 100 mg på

dag 15-28 og kan derefter øges igen til 200 mg dagligt fra og med den anden cyklus. Du kan få op til

6 cyklusser (24 ugers behandling).

Tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom

Hvis du ikke tidligere er blevet behandlet for mantle-celle-lymfom, vil du få VELCADE intravenøst

sammen med lægemidlerne rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison. VELCADE gives

intravenøst på dag 1, 4, 8 og 11, fulgt af en ‘hvileperiode’ uden behandling. Varigheden af en

behandlingscyklus er 21 dage (3 uger). Du kan få op til 8 cyklusser (24 ugers behandling).

Følgende lægemidler gives som intravenøse infusioner på dag 1 i hver 21-ugers behandlingscyklus

med VELCADE:

Rituximab 375 mg/m

, cyclophosphamid 750 mg/m

og doxorubicin 50 mg/m

Prednison gives oralt 100 mg/m

på dag 1, 2, 3, 4 og 5 i VELCADE-behandlingscyklussen.

Hvordan VELCADE gives

Dette lægemiddel er kun til intravenøs anvendelse. VELCADE vil blive givet af sundhedspersonale,

som har erfaring med behandling med cytostatika.

VELCADE pulver skal opløses, før det gives. Dette vil blive gjort af sundhedspersonalet. Opløsningen

bliver derefter indsprøjtet i en vene over 3-5 sekunder.

Hvis du har brugt for meget VELCADE

Da dette lægemiddel gives af din læge eller sygeplejerske, er det ikke sandsynligt at du vil blive givet

for meget. Skulle overdosering mod al forventning ske, vil din læge overvåge dig for tegn på

bivirkninger.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan være alvorlige.

Hvis du får VELCADE for myelomatose eller mantle-celle-lymfom, skal du straks kontakte din læge,

hvis du oplever nogle af nedenstående bivirkninger:

muskelkramper, muskelsvaghed

forvirring, synstab eller -forstyrrelser, blindhed, krampeanfald, hovedpiner

åndenød, hævede fødder eller ændringer i din hjerterytme, højt blodtryk, træthed, besvimelse

hoste og vejrtrækningsbesvær eller trykken for brystet.

Behandlingen med VELCADE kan meget ofte forårsage et fald i antal af røde og hvide blodlegemer

samt blodplader i blodet. Du vil derfor få taget regelmæssige blodprøver før og under din behandling

med VELCADE for at kontrollere niveauet af dine blodlegemer. Du kan opleve et fald i antallet af:

blodplader, hvilket kan gøre dig mere tilbøjelig til at få blå mærker eller til at bløde uden

påviselig skade (f.eks. blødning fra tarmene, maven, munden og gummerne, blødning i hjernen

eller blødning fra leveren).

røde blodlegemer, hvilket kan forårsage blodmangel med symptomer som træthed og bleghed.

hvide blodlegemer, hvilket kan gøre dig mere tilbøjelig til at få infektioner eller

influenzalignende symptomer.

De bivirkninger, du kan opleve, hvis du får VELCADE til behandling af myelomatose, er angivet

nedenfor:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Følsomhed, følelsesløshed, prikken eller en brændende følelse i huden eller smerter i hænder

eller fødder pga. nerveskade

Reduktion i antallet af røde blodlegemer eller hvide blodlegemer (se ovenfor)

Feber

Kvalme og opkastning, nedsat appetit

Forstoppelse med eller uden oppustethed (kan være alvorlig)

Diaré. Hvis du har diaré, er det vigtigt, at du drikker mere vand, end du plejer. Lægen kan give

dig medicin til at kontrollere diaréen med

Træthed, svaghed

Muskelsmerter, smerter i knogler

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Lavt blodtryk, pludseligt blodtryksfald i stående stilling, som kan medføre besvimelse

Højt blodtryk

Nedsat nyrefunktion

Hovedpine

Generel følelse af at være syg, smerter, svimmelhed, ør i hovedet, en følelse af afkræftelse eller

bevidsthedstab

Kulderystelser

Infektioner inklusive lungebetændelse, luftvejsinfektioner, bronkitis, svampeinfektioner, hoste

med slim, influenzalignende sygdom

Helvedesild (lokaliseret, også omkring øjnene eller spredt over kroppen)

Brystsmerter eller stakåndehed ved fysisk udfoldelse

Forskellige typer udslæt

Hudkløe, buler i huden eller tør hud

Ansigtsrødmen eller bittesmå sprængte blodkar

Rødmen af huden

Dehydrering

Halsbrand, oppustethed, ræben, luft i tarmene, mavesmerter, blødning fra mave eller tarm

Leverskader

Øm mund eller læber, tør mund, sår i munden eller halssmerter

Vægttab, tab af smagssans

Muskelkramper, muskelspasmer, muskelsvaghed, smerter i dine lemmer

Sløret syn

Infektion i øjets yderste lag og i indersiden af øjenlåget (conjunctivitis)

Næseblod

Besvær eller problemer med at sove, svedeture eller angst, humørsvingninger, nedsat humør,

rastløshed eller ophidselse, ændringer i sindstilstand, desorientering

Hævelser på kroppen, inklusive omkring øjnene og andre steder på kroppen

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Hjertesvigt, hjerteanfald, brystsmerter, ubehag i brystet, øget eller nedsat hjerterytme

Nyresvigt

Betændelse i en vene, blodpropper i vener eller lunger

Problemer med blodets størknen

Nedsat cirkulation

Betændelse i hjertesækken eller væske omkring hjertet

Infektioner, herunder urinvejsinfektioner, influenza, herpes virus infektioner, øreinfektion og

cellulitis

Blod i afføringen eller blødning fra slimhinder, f.eks. i munden eller skeden

Blodkarsygdomme, som rammer hjernen

Lammelse, krampeanfald, fald, bevægelsesforstyrrelser, unormale eller forandringer i eller

nedsatte sanser (føle-, høre-, smags- eller lugtesans), opmærksomhedsforstyrrelser, skælven,

spjætten

Leddegigt, herunder betændelsestilstand i leddene i fingre, tæer og kæben

Sygdomme, der påvirker lungerne og forhindrer kroppen i at få nok ilt. Nogle af disse

sygdomme indebærer vejrtrækningsbesvær, kortåndethed, kortåndethed uden fysiske

udfoldelser, overfladisk eller besværet vejrtrækning eller stop i vejrtrækningen, hvæsende

vejrtrækning

Hikke, taleforstyrrelser

Øget eller nedsat urinproduktion (pga. nyreskade), smerter ved vandladning og blod/protein i

urinen, væskeophobning

Forandringer i bevidsthedsniveau, forvirring, nedsat eller tab af hukommelse

Overfølsomhed

Tab af hørelse, døvhed eller ringen for ørene, ubehag i ørerne

Hormonelle uregelmæssigheder, som kan påvirke salt- og vandoptagelsen

Overaktiv skjoldbruskkirtel

Manglende evne til at danne tilstrækkeligt insulin eller resistens mod normale insulinniveauer

Irriterede eller betændte øjne, meget våde øjne, smerter i øjnene, tørre øjne, øjeninfektioner,

haglkorn (en knude i øjenlåget), røde og hævede øjenlåg, udflåd fra øjnene, påvirkning af synet,

blødning fra øjnene

Hævede lymfekirtler

Stivhed i led og muskler, følelse af tunghed, smerter i skridtet

Hårtab og unormal hårstruktur

Allergiske reaktioner

Rødmen eller smerte på injektionsstedet

Smerter i munden

Infektioner eller betændelse i munden, sår i mund, spiserør, mave og tarm, somme tider

forbundet med smerter eller blødning, nedsat tarmbevægelse (herunder blokering), ubehag i

maveregionen eller spiserøret, synkebesvær, opkastning af blod

Hudinfektioner

Bakterie- og virusinfektioner

Tandinfektion

Betændelse i bugspytkirtlen, tilstoppelse af galdegangen

Smerter i kønsorganerne, problemer med rejsning af penis

Vægtøgning

Tørst

Leverbetændelse

Forstyrrelser forbundet med injektionsstedet eller -udstyret

Hudreaktioner og hudsygdomme (som kan være alvorlige og livstruende), hudsår

Blodudtrædninger, fald og skader

Betændelse eller blødning i blodkarrene; det kan vise sig som små rødlige eller lilla prikker

(sædvanligvis på benene) eller store blå mærker under huden eller vævet.

Godartede cyster

En alvorlig, reversibel tilstand i hjernen, der omfatter krampeanfald, højt blodtryk, hovedpine,

træthed, konfusion, blindhed eller andre synsproblemer.

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Hjerteproblemer inklusive hjerteanfald, angina pectoris

Blussen

Misfarvning af blodkarrene

Betændelse i rygmarvsnerven

Øreproblemer, blødning fra øre

Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen

Budd–Chiaris syndrom (de kliniske symptomer på blokering af levervenerne)

Forandringer i eller unormalt afføringsmønster

Blødning i hjernen

Gulfarvning af øjne og hud (gulsot)

Alvorlig allergisk reaktion (anafylaktisk shock). Tegnene på en sådan reaktion kan være

vejrtrækningsbesvær, smerter i/trykken for brystet og/eller svimmelhed/omtumlethed, voldsom

kløe i huden eller hævede områder på huden, hævelser i ansigt, læber, tunge og/eller svælg, der

kan give synkebesvær, kollaps

Sygdom i brysterne

Vaginale rifter

Hævelse af kønsorganerne

Kan ikke tåle at drikke alkohol

Hensygnen eller tab af kropsmasse

Øget appetit

Fistler

Ledeffusion

Cyster i ledkapslerne (synoviale cyster)

Brud på knogle eller brusk

Henfald af muskelfibre med følgetilstande

Hævelse af leveren, blødning fra leveren

Nyrekræft

Psoriasislignende hudsygdom

Hudkræft

Bleg hud

Øget antal blodplader eller plasmaceller (en type hvide celler) i blodet

Blodprop i små blodkar (trombotisk mikroangiopati)

Unormal reaktion på blodtransfusioner

Delvist eller totalt synstab

Nedsat sexlyst

Savlen

Udstående øjne

Følsomhed over for lys

Hurtig vejrtrækning

Smerter i endetarmen

Galdesten

Brok

Skader

Skrøbelige eller svage negle

Unormal aflejring af protein i vigtige organer

Koma

Sår i tarmene

Svigt af flere organer

Død

De bivirkninger, du kan opleve, hvis du får VELCADE sammen med andre lægemidler til behandling

af mantle-celle-lymfom, er angivet nedenfor:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Lungebetændelse

Appetitløshed

Øget følsomhed, følelsesløshed, prikken eller en brændende følelse i huden eller smerter i

hænder eller fødder pga. nerveskade

Kvalme og opkastning

Diarré

Mundsår

Forstoppelse

Muskelsmerter, knoglesmerter

Hårtab og unormal hårstruktur

Træthed, svaghed

Feber

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Helvedesild (lokaliseret, også omkring øjnene, eller spredt over kroppen)

Herpes-virusinfektioner

Bakterie- og virusinfektioner

Luftvejsinfektioner, bronkitis, hoste med slim, influenza-lignende sygdom

Svampeinfektioner

Overfølsomhed (allergisk reaktion)

Manglende evne til at danne tilstrækkeligt insulin eller nedsat følsomhed (resistens) for insulin

ved normale insulinniveauer

Væskeophobning

Besvær eller problemer med at sove

Bevidsthedstab

Ændret bevidsthedsniveau, forvirring

Svimmelhed

Hurtigere hjerteslag, højt blodtryk, svedtendens

Unormalt syn, sløret syn

Hjertesvigt, hjerteanfald, brystsmerter, ubehag i brystet, øget eller nedsat hjerterytme (puls)

Højt eller lavt blodtryk

Pludseligt fald i blodtrykket, når du rejser dig op, hvilket kan medføre, at du besvimer

Stakåndethed ved fysisk udfoldelse

Hoste

Hikke

Ringen for ørene, ubehag i ørerne

Blødning fra tarm eller mave

Halsbrand

Mavesmerter, oppustethed

Synkebesvær

Infektion eller inflammation (betændelseslignende tilstand) i mave eller tarme

Mavesmerter

Øm mund eller ømme læber, halssmerter

Ændringer i leverfunktion

Hudkløe

Hudrødme

Udslæt

Muskelspasmer

Urinvejsinfektion

Smerter i arme og ben

Hævelser på kroppen, inklusive øjnene og andre steder på kroppen

Kulderystelser

Rødme og smerter på injektionsstedet

Generel følelse af at være syg

Vægttab

Vægtstigning

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Leverbetændelse

Alvorlig allergisk reaktion (anafylaktisk reaktion). Tegnene på en sådan reaktion kan være

vejrtrækningsbesvær, smerter i/trykken for brystet og/eller svimmelhed/følelse af at være ved at

besvime, voldsom kløe i huden eller hævede områder på huden, hævelser i ansigt, læber, tunge

og/eller svælg, hvilket kan give synkebesvær, kollaps

Bevægelsesforstyrrelser, lammelse, spjætten

Fornemmelse af at snurre eller dreje rundt

Høretab, døvhed

Sygdomme, der påvirker lungerne og forhindrer kroppen i at få nok ilt. Nogle af disse

sygdomme omfatter vejrtrækningsbesvær, kortåndethed, kortåndethed uden fysiske udfoldelser,

overfladisk eller besværet vejrtrækning eller stop i vejrtrækningen, hvæsende vejrtrækning

Blodpropper i lungerne

Gulfarvning af øjne og hud (gulsot)

Haglkorn (en knude i øjenlåget), røde og hævede øjenlåg

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Blodprop i små blodkar (trombotisk mikroangiopati)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på hætteglasset og æsken efter EXP.

Må ikke opbevares ved over 30 °C. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Den færdigblandede injektionsvæske skal bruges med det samme. Hvis den ikke anvendes med det

samme, er opbevaringstider og opbevaringsforhold efter blanding og før brug brugerens ansvar.

Den færdigblandede injektionsvæske er stabil i 8 timer ved 25 °C ved opbevaring i det originale

hætteglas og/eller en sprøjte. Den samlede opbevaringstid for det rekonstituerede lægemiddel må ikke

overstige 8 timer inden administration.

VELCADE er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i

henhold til lokale retningslinjer.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

VELCADE indeholder:

Aktivt stof: bortezomib. Hvert hætteglas indeholder 1 mg bortezomib (som mannitol-

boronsyreester). Efter rekonstitution indeholder 1 ml injektionsvæske 1 mg bortezomib.

Øvrige indholdsstoffer: Mannitol (E421) og nitrogen.

Udseende og pakningsstørrelser

VELCADE pulver til injektionsvæske, opløsning, er en hvid til gullig masse eller et hvidt til gulligt

pulver.

Hver pakning VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, indeholder et hætteglas med

grønt låg i en gennemsigtig blisterpakning.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Janssen-Cilag NV

Tel/Tél + 32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Tel: +370 5 278 68 88

lt@its.jnj.com

България

„Джонсън & Джонсън България” ЕООД

Тел.: +359 2 489 94 00

jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: + 32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Tel.: +36 1 884 2858

janssenhu@its.jnj.com

Danmark

Janssen-Cilag A/S

Tlf: +45 4594 8282

jacdk@its.jnj.com

Malta

AM MANGION LTD.

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Tel: +49 2137 955 955

jancil@its.jnj.com

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Tel: + 31 76 711 1111

janssen@jacnl.jnj.com

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

Tel: +372 617 7410

ee@its.jnj.com

Norge

Janssen-Cilag AS

Tlf: + 47 24 12 65 00

jacno@its.jnj.com

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH

Tel:+43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.

Tel: +34 91 722 81 00

contacto@its.jnj.com

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03

medisource@its.jnj.com

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Tel: +385 1 6610 700

jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România

Johnson & Johnson România SRL

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Tel. +386 1 401 18 00

Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland

Janssen-Cilag AB

c/o Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

janssen@vistor.is

Slovenská republika

Johnson & Johnson s.r.o.

Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1

janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland

Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300

jacfi@its.jnj.com

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ

Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB

Tel: +46 8 626 50 00

jacse@its.jnj.com

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Tel: +371 678 93561

lv@its.jnj.com

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

1.

REKONSTITUTION TIL INTRAVENØS INJEKTION

NB: VELCADE er en cellegift. Derfor skal der udvises forsigtighed ved håndteringen og

præparationen. Anvendelse af handsker og anden beskyttelsespåklædning til at beskytte mod kontakt

med huden anbefales.

HÅNDTERINGEN AF VELCADE SKAL SKE UNDER STRENGE ASEPTISKE FORHOLD, DA

VELCADE IKKE INDEHOLDER KONSERVERINGSMIDLER.

Præparation af 1 mg hætteglas: tilsæt forsigtigt 1,0 ml steril 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchlorid-injektionsvæske til hætteglasset, der indeholder VELCADE- pulver ved hjælp af

en 1 ml sprøjte og uden at fjerne proppen fra hætteglasset. Opløsning af det frysetørrede pulver

sker på mindre end 2 minutter.

Den færdige koncentration i opløsningen vil være 1 mg/ml. Opløsningen vil blive klar og

farveløs med en pH på 4 til 7. Man behøver ikke at tjekke pH-værdien af opløsningen.

Efterse opløsningen for partikler og misfarvning før administration. Hvis der ses nogle partikler

eller misfarvning, skal opløsningen bortskaffes. Kontroller koncentrationen på hætteglasset for

at sikre, at den korrekte dosis anvendes til intravenøs administration (1 mg/ml).

Den rekonstituerede opløsning er uden konserveringsmidler og skal anvendes umiddelbart efter

præparation. Dog er der vist kemisk og fysisk holdbarhed efter rekonstitution på 8 timer ved

25 °C opbevaret i det originale hætteglas og/eller en sprøjte. Den samlede opbevaringstid for det

rekonstituerede lægemiddel bør ikke overstige 8 timer inden administration. Hvis den

rekonstituerede opløsning ikke bliver brugt med det samme, er opbevaringstider og

opbevaringsforhold efter rekonstitution før anvendelsen brugerens ansvar.

Det er ikke nødvendigt at beskytte det rekonstituerede produkt mod lys.

2.

ADMINISTRATION

Når det er opløst, udtrækkes den relevante mængde af den rekonstituerede opløsning i henhold

til beregnet dosis ud fra patientens legemsoverflade

Tjek dosis og koncentration i sprøjten før brug (kontroller, at sprøjten er mærket som intravenøs

administration).

Sprøjt opløsningen som en 3-5 sek. intravenøs bolusinjektion gennem et perifert eller centralt

intravenøst kateter ind i en vene.

Skyl det intravenøse kateter igennem med steril 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid-

injektionsvæske.

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning ER KUN BEREGNET TIL

INTRAVENØS ANVENDELSE. Må ikke gives via andre indgiftsveje. Intratekal anvendelse har

medført dødsfald.

3.

BORTSKAFFELSE

Et hætteglas er kun til engangsbrug og resterende opløsning skal bortskaffes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Indlægsseddel: Information til brugeren

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning

bortezomib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge VELCADE

Sådan skal du bruge VELCADE

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

VELCADE indeholder det aktive stof bortezomib, som er en såkaldt proteasomhæmmer. Proteasomer

spiller en vigtig rolle i reguleringen af cellers funktion og vækst. Ved at påvirke deres funktion kan

bortezomib dræbe kræftceller.

VELCADE bruges til behandling af myelomatose (kræft i knoglemarven) hos patienter over 18 år:

alene eller sammen med lægemidlerne pegyleret liposomal doxorubicin eller dexamethason til

patienter, hvis sygdom forværres (er progressiv) efter mindst én forudgående behandling, og

som ikke har haft gavn af eller mulighed for at få en transplantation af blodstamceller

(knoglemarvstransplantation).

sammen med lægemidlerne melphalan og prednison til behandling af patienter, der ikke

tidligere er blevet behandlet for sygdommen, og som ikke er egnede til højdosiskemoterapi med

transplantation af blodstamceller.

sammen med lægemidlerne dexamethason eller dexamethason sammen med thalidomid til

patienter, hvis sygdom ikke tidligere er blevet behandlet, og før de får højdosis-kemoterapi med

transplantation af blodstamceller (induktionsbehandling).

VELCADE benyttes til behandling af mantle-celle-lymfom (en type kræft, som påvirker

lymfeknuderne) i kombination med lægemidlerne rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og

prednison, hos patienter på 18 år og derover, hvis sygdom ikke tidligere er blevet behandlet, og som

ikke er egnede til at gennemgå en transplantation af blodstamceller.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge VELCADE

Brug ikke VELCADE:

hvis du er allergisk over for bortezomib, bor eller et af de øvrige indholdsstoffer i VELCADE

(angivet i punkt 6)

hvis du lider af visse alvorlige lunge- eller hjerteproblemer

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger VELCADE, hvis du lider af noget af det følgende:

lavt antal røde eller hvide blodlegemer

blødningsproblemer og/eller lavt antal blodplader i blodet

diaré, forstoppelse, kvalme eller kaster op

tidligere er besvimet, har været svimmel eller ør i hovedet

problemer med nyrerne

moderate til svære problemer med leveren

tidligere har haft problemer med følelsesløshed, følelse af prikken eller smerte i hænder eller

fødder (neuropati)

problemer med hjertet eller blodtrykket

stakåndethed eller hoste

krampeanfald

helvedesild (lokaliseret, også omkring øjnene eller spredt over kroppen)

symptomer på tumorlysesyndrom, som f.eks. muskelkramper, muskelsvaghed, forvirring,

synstab eller -forstyrrelser og kortåndethed

hukommelsestab, nedsat tankevirksomhed, gangbesvær eller synstab. Det kan være tegn på en

alvorlig infektion i hjernen, og lægen vil muligvis foreslå nærmere undersøgelser og kontrol.

Det er nødvendigt, at du får taget regelmæssige blodprøver før og under din behandling med

VELCADE for at kontrollere niveauet af dine blodlegemer.

Hvis du har mantle-celle-lymfom og får lægemidlet rituximab sammen med VELCADE, skal du

fortælle det til din læge:

hvis du tror, du har hepatitis-infektion nu, eller hvis du har haft det engang. I nogle få tilfælde

kan patienter, som har haft hepatitis B, få et nyt anfald af hepatitis, som kan være dødeligt. Hvis

du tidligere har haft hepatitis B-infektion, vil din læge undersøge dig omhyggeligt for at se, om

du har tegn på aktiv hepatitis B.

Læs indlægssedlerne for alle de lægemidler, som du skal tage sammen med VELCADE, for at få

oplysninger om disse lægemidler, før du begynder på behandlingen med VELCADE. Hvis du får

thalidomid, skal du være særlig opmærksom på kravene til graviditetsprøver og prævention (se under

"Graviditet og amning" i dette punkt).

Børn og unge

VELCADE bør ikke bruges til børn og unge, da det ikke vides, hvordan lægemidlet vil påvirke dem.

Brug af anden medicin sammen med VELCADE

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, for nylig har brugt anden

medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Særligt skal du fortælle lægen, hvis du bruger medicin, som indeholder følgende aktive stoffer:

ketoconazol, som bruges til behandling af svampeinfektioner

ritonavir, bruges til behandling af Hiv-infektion

rifampicin, et antibiotikum, som bruges til at behandle bakterie-infektioner

carbamazepin, phenytoin eller phenobarbital til behandling af epilepsi

perikon (Hypericum perforatum), naturmedicin som bruges mod depression eller andre lidelser

tabletter til behandling af sukkersyge (diabetes)

Graviditet og amning

Du må ikke bruge VELCADE hvis du er gravid, medmindre det er absolut nødvendigt.

Både mænd og kvinder, som er i behandling med VELCADE, skal anvende sikker prævention under

og op til 3 måneder efter behandlingen. Hvis du på trods af dette bliver gravid, skal du kontakte lægen

med det samme.

Du må ikke amme, mens du behandles med VELCADE. Tal med lægen om, hvornår det er sikkert at

genoptage amningen efter din behandling.

Thalidomid kan forårsage medfødte misdannelser og fosterdød. Hvis du får VELCADE sammen med

thalidomid, skal du benytte effektiv prævention som angivet for thalidomid (se indlægssedlen for

thalidomid).

Trafik- og arbejdssikkerhed

VELCADE kan forårsage træthed, svimmelhed, besvimelse og uklart/sløret syn. Du må ikke køre bil,

motorcykel eller cykle eller arbejde med værktøj eller maskiner, hvis du oplever disse bivirkninger.

Selv om du ikke mærker nogen af disse virkninger, skal du alligevel være forsigtig.

3.

Sådan skal du bruge VELCADE

Din læge vil bestemme dosis ud fra din højde og vægt (areal af legemsoverflade). Den normale

startdosis VELCADE er 1,3 mg/m

legemsoverflade to gange om ugen.

Din læge kan vælge at ændre dosis og antallet af behandlingscyklusser afhængigt af, hvordan du

reagerer på behandlingen, forekomsten af visse bivirkninger, og hvilke sygdomme du lider af (f.eks.

leverproblemer).

Progressiv myelomatose

Når VELCADE gives alene, vil du få 4 doser VELCADE intravenøst eller subkutant på dag 1, dag 4,

dag 8 og dag 11 efterfulgt af en pause på 10 dage uden behandling. Denne periode på 21 dage (3 uger)

svarer til én behandlingscyklus. Du kan få op til 8 behandlingscyklusser (24 ugers behandling).

Du kan ligeledes få VELCADE sammen med lægemidlerne pegyleret liposomal doxorubicin eller

dexamethason.

Når VELCADE gives sammen med pegyleret liposomal doxorubicin, får du VELCADE intravenøst

eller subkutant i en 21-dages behandlingscyklus, og pegyleret liposomal doxorubicin gives i en dosis

på 30 mg/m

på dag 4 i den 21-dages behandlingscyklus med VELCADE som en intravenøs infusion

efter VELCADE-injektionen.

Du kan få op til 8 behandlingscyklusser (24 ugers behandling).

Når VELCADE gives sammen med dexamethason, får du VELCADE intravenøst eller subkutant som

en 21-dages behandlingscyklus, og dexamethason 20 mg gives gennem munden på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9,

11 og 12 i den 21-dages behandlingscyklus med VELCADE.

Du kan få op til 8 behandlingscyklusser (24 ugers behandling).

Tidligere ubehandlet myelomatose

Hvis du ikke er blevet behandlet for myelomatose tidligere, og du ikke er egnet til at få

transplantation med blodstamceller, vil du få VELCADE samtidig med to andre lægemidler;

melphalan og prednison.

I så fald varer en behandlingscyklus 42 dage (6 uger). Du vil få 9 behandlingscyklusser (54 ugers

behandling).

I cyklus 1 til 4 gives VELCADE to gange om ugen på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32.

I cyklus 5 til 9 gives VELCADE en gang om ugen på dag 1, 8, 22 og 29.

Melphalan (9 mg/m

) og prednison (60 mg/m

) gives gennem munden på dag 1, 2, 3 og 4 i den første

uge af hver behandlingscyklus.

Hvis du ikke er blevet behandlet for myelomatose tidligere, og du er egnet til at få transplantation med

blodstamceller, vil du få VELCADE intravenøst eller subkutant samtidig med lægemidlerne

dexamethason, eller dexamethason og thalidomid, som induktionsbehandling.

Når VELCADE gives sammen med dexamethason, får du VELCADE intravenøst eller subkutant som

en 21-dages behandlingscyklus, og dexamethason 40 mg gives gennem munden på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9,

10 og 11 i hver VELCADE 21-dages behandlingscyklus.

Du vil få 4 cyklusser (12 ugers behandling).

Når VELCADE gives sammen med thalidomid og dexamethason, er varigheden af en

behandlingscyklus 28 dage (4 uger).

Dexamethason gives i en dosis på 40 mg gennem munden på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i den

28-dages VELCADE-behandlingscyklus, og thalidomid gives dagligt gennem munden i en dosis på

50 mg frem til dag 14 i den første cyklus, og hvis du tolererer thalidomiddosen, øges den til 100 mg på

dag 15-28 og kan derefter øges igen til 200 mg dagligt fra og med den anden cyklus. Du kan få op til

6 cyklusser (24 ugers behandling).

Tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom

Hvis du ikke tidligere er blevet behandlet for mantle-celle-lymfom, vil du få VELCADE intravenøst

eller subkutant sammen med lægemidlerne rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison.

VELCADE gives intravenøst eller subkutant på dag 1, 4, 8 og 11, fulgt af en ‘hvileperiode’ uden

behandling. Varigheden af en behandlingscyklus er 21 dage (3 uger). Du kan få op til 8 cyklusser

(24 ugers behandling).

Følgende lægemidler gives som intravenøse infusioner på dag 1 i hver 21-ugers behandlingscyklus

med VELCADE:

Rituximab 375 mg/m

, cyclophosphamid 750 mg/m

og doxorubicin 50 mg/m

Prednison gives oralt 100 mg/m

på dag 1, 2, 3, 4 og 5 i VELCADE-behandlingscyklussen.

Hvordan VELCADE gives

Dette lægemiddel er til intravenøs eller subkutan anvendelse. VELCADE vil blive givet af

sundhedspersonale, som har erfaring med behandling med cytostatika.

VELCADE pulver skal opløses, før det gives. Dette vil blive gjort af sundhedspersonalet. Opløsningen

bliver derefter indsprøjtet i en vene eller under huden over 3-5 sekunder. Injektionen under huden

gives enten i lårene eller maven.

Hvis du har brugt for meget VELCADE

Da dette lægemiddel gives af din læge eller sygeplejerske, er det ikke sandsynligt at du vil blive givet

for meget. Skulle overdosering mod al forventning ske, vil din læge overvåge dig for tegn på

bivirkninger.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan være alvorlige.

Hvis du får VELCADE for myelomatose eller mantle-celle-lymfom, skal du straks kontakte din læge,

hvis du oplever nogle af nedenstående bivirkninger:

muskelkramper, muskelsvaghed

forvirring, synstab eller -forstyrrelser, blindhed, krampeanfald, hovedpiner

åndenød, hævede fødder eller ændringer i din hjerterytme, højt blodtryk, træthed, besvimelse

hoste og vejrtrækningsbesvær eller trykken for brystet.

Behandlingen med VELCADE kan meget ofte forårsage et fald i antal af røde og hvide blodlegemer

samt blodplader i blodet. Du vil derfor få taget regelmæssige blodprøver før og under din behandling

med VELCADE for at kontrollere niveauet af dine blodlegemer. Du kan opleve et fald i antallet af:

blodplader, hvilket kan gøre dig mere tilbøjelig til at få blå mærker eller til at bløde uden

påviselig skade (f.eks. blødning fra tarmene, maven, munden og gummerne, blødning i hjernen

eller blødning fra leveren).

røde blodlegemer, hvilket kan forårsage blodmangel med symptomer som træthed og bleghed.

hvide blodlegemer, hvilket kan gøre dig mere tilbøjelig til at få infektioner eller

influenzalignende symptomer.

De bivirkninger, du kan opleve, hvis du får VELCADE til behandling af myelomatose, er angivet

nedenfor:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Følsomhed, følelsesløshed, prikken eller en brændende følelse i huden eller smerter i hænder

eller fødder pga. nerveskade

Reduktion i antallet af røde blodlegemer eller hvide blodlegemer (se ovenfor)

Feber

Kvalme og opkastning, nedsat appetit

Forstoppelse med eller uden oppustethed (kan være alvorlig)

Diaré. Hvis du har diaré, er det vigtigt, at du drikker mere vand, end du plejer. Lægen kan give

dig medicin til at kontrollere diaréen med

Træthed, svaghed

Muskelsmerter, smerter i knogler

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Lavt blodtryk, pludseligt blodtryksfald i stående stilling, som kan medføre besvimelse

Højt blodtryk

Nedsat nyrefunktion

Hovedpine

Generel følelse af at være syg, smerter, svimmelhed, ør i hovedet, en følelse af afkræftelse eller

bevidsthedstab

Kulderystelser

Infektioner inklusive lungebetændelse, luftvejsinfektioner, bronkitis, svampeinfektioner, hoste

med slim, influenzalignende sygdom

Helvedesild (lokaliseret, også omkring øjnene eller spredt over kroppen)

Brystsmerter eller stakåndehed ved fysisk udfoldelse

Forskellige typer udslæt

Hudkløe, buler i huden eller tør hud

Ansigtsrødmen eller bittesmå sprængte blodkar

Rødmen af huden

Dehydrering

Halsbrand, oppustethed, ræben, luft i tarmene, mavesmerter, blødning fra mave eller tarm

Leverskader

Øm mund eller læber, tør mund, sår i munden eller halssmerter

Vægttab, tab af smagssans

Muskelkramper, muskelspasmer, muskelsvaghed, smerter i dine lemmer

Sløret syn

Infektion i øjets yderste lag og i indersiden af øjenlåget (conjunctivitis)

Næseblod

Besvær eller problemer med at sove, svedeture eller angst, humørsvingninger, nedsat humør,

rastløshed eller ophidselse, ændringer i sindstilstand, desorientering

Hævelser på kroppen, inklusive omkring øjnene og andre steder på kroppen

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Hjertesvigt, hjerteanfald, brystsmerter, ubehag i brystet, øget eller nedsat hjerterytme

Nyresvigt

Betændelse i en vene, blodpropper i vener eller lunger

Problemer med blodets størknen

Nedsat cirkulation

Betændelse i hjertesækken eller væske omkring hjertet

Infektioner, herunder urinvejsinfektioner, influenza, herpes virus infektioner, øreinfektion og

cellulitis

Blod i afføringen eller blødning fra slimhinder, f.eks. i munden eller skeden

Blodkarsygdomme, som rammer hjernen

Lammelse, krampeanfald, fald, bevægelsesforstyrrelser, unormale eller forandringer i eller

nedsatte sanser (føle-, høre-, smags- eller lugtesans), opmærksomhedsforstyrrelser, skælven,

spjætten

Leddegigt, herunder betændelsestilstand i leddene i fingre, tæer og kæben

Sygdomme, der påvirker lungerne og forhindrer kroppen i at få nok ilt. Nogle af disse

sygdomme indebærer vejrtrækningsbesvær, kortåndethed, kortåndethed uden fysiske

udfoldelser, overfladisk eller besværet vejrtrækning eller stop i vejrtrækningen, hvæsende

vejrtrækning

Hikke, taleforstyrrelser

Øget eller nedsat urinproduktion (pga. nyreskade), smerter ved vandladning og blod/protein i

urinen, væskeophobning

Forandringer i bevidsthedsniveau, forvirring, nedsat eller tab af hukommelse

Overfølsomhed

Tab af hørelse, døvhed eller ringen for ørene, ubehag i ørerne

Hormonelle uregelmæssigheder, som kan påvirke salt- og vandoptagelsen

Overaktiv skjoldbruskkirtel

Manglende evne til at danne tilstrækkeligt insulin eller resistens mod normale insulinniveauer

Irriterede eller betændte øjne, meget våde øjne, smerter i øjnene, tørre øjne, øjeninfektioner,

haglkorn (en knude i øjenlåget), røde og hævede øjenlåg, udflåd fra øjnene, påvirkning af synet,

blødning fra øjnene

Hævede lymfekirtler

Stivhed i led og muskler, følelse af tunghed, smerter i skridtet

Hårtab og unormal hårstruktur

Allergiske reaktioner

Rødmen eller smerte på injektionsstedet

Smerter i munden

Infektioner eller betændelse i munden, sår i mund, spiserør, mave og tarm, somme tider

forbundet med smerter eller blødning, nedsat tarmbevægelse (herunder blokering), ubehag i

maveregionen eller spiserøret, synkebesvær, opkastning af blod

Hudinfektioner

Bakterie- og virusinfektioner

Tandinfektion

Betændelse i bugspytkirtlen, tilstoppelse af galdegangen

Smerter i kønsorganerne, problemer med rejsning af penis

Vægtøgning

Tørst

Leverbetændelse

Forstyrrelser forbundet med injektionsstedet eller -udstyret

Hudreaktioner og hudsygdomme (som kan være alvorlige og livstruende), hudsår

Blodudtrædninger, fald og skader

Betændelse eller blødning i blodkarrene; det kan vise sig som små rødlige eller lilla prikker

(sædvanligvis på benene) eller store blå mærker under huden eller vævet.

Godartede cyster

En alvorlig, reversibel tilstand i hjernen, der omfatter krampeanfald, højt blodtryk, hovedpine,

træthed, konfusion, blindhed eller andre synsproblemer.

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Hjerteproblemer inklusive hjerteanfald, angina pectoris

Blussen

Misfarvning af blodkarrene

Betændelse i rygmarvsnerven

Øreproblemer, blødning fra øre

Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen

Budd–Chiaris syndrom (de kliniske symptomer på blokering af levervenerne)

Forandringer i eller unormalt afføringsmønster

Blødning i hjernen

Gulfarvning af øjne og hud (gulsot)

Alvorlig allergisk reaktion (anafylaktisk shock). Tegnene på en sådan reaktion kan være

vejrtrækningsbesvær, smerter i/trykken for brystet og/eller svimmelhed/omtumlethed, voldsom

kløe i huden eller hævede områder på huden, hævelser i ansigt, læber, tunge og/eller svælg, der

kan give synkebesvær, kollaps

Sygdom i brysterne

Vaginale rifter

Hævelse af kønsorganerne

Kan ikke tåle at drikke alkohol

Hensygnen eller tab af kropsmasse

Øget appetit

Fistler

Ledeffusion

Cyster i ledkapslerne (synoviale cyster)

Brud på knogle eller brusk

Henfald af muskelfibre med følgetilstande

Hævelse af leveren, blødning fra leveren

Nyrekræft

Psoriasislignende hudsygdom

Hudkræft

Bleg hud

Øget antal blodplader eller plasmaceller (en type hvide celler) i blodet

Blodprop i små blodkar (trombotisk mikroangiopati)

Unormal reaktion på blodtransfusioner

Delvist eller totalt synstab

Nedsat sexlyst

Savlen

Udstående øjne

Følsomhed over for lys

Hurtig vejrtrækning

Smerter i endetarmen

Galdesten

Brok

Skader

Skrøbelige eller svage negle

Unormal aflejring af protein i vigtige organer

Koma

Sår i tarmene

Svigt af flere organer

Død

De bivirkninger, du kan opleve, hvis du får VELCADE sammen med andre lægemidler til behandling

af mantle-celle-lymfom, er angivet nedenfor:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Lungebetændelse

Appetitløshed

Øget følsomhed, følelsesløshed, prikken eller en brændende følelse i huden eller smerter i

hænder eller fødder pga. nerveskade

Kvalme og opkastning

Diarré

Mundsår

Forstoppelse

Muskelsmerter, knoglesmerter

Hårtab og unormal hårstruktur

Træthed, svaghed

Feber

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Helvedesild (lokaliseret, også omkring øjnene, eller spredt over kroppen)

Herpes-virusinfektioner

Bakterie- og virusinfektioner

Luftvejsinfektioner, bronkitis, hoste med slim, influenza-lignende sygdom

Svampeinfektioner

Overfølsomhed (allergisk reaktion)

Manglende evne til at danne tilstrækkeligt insulin eller nedsat følsomhed (resistens) for insulin

ved normale insulinniveauer

Væskeansamlinger

Besvær eller problemer med at sove

Bevidsthedstab

Ændret bevidsthedsniveau, forvirring

Svimmelhed

Hurtigere hjerteslag, højt blodtryk, svedtendens

Unormalt syn, sløret syn

Hjertesvigt, hjerteanfald, brystsmerter, ubehag i brystet, øget eller nedsat hjerterytme (puls)

Højt eller lavt blodtryk

Pludseligt fald i blodtrykket, når du rejser dig op, hvilket kan medføre, at du besvimer

Stakåndethed ved fysisk udfoldelse

Hoste

Hikke

Ringen for ørene, ubehag i ørerne

Blødning fra tarm eller mave

Halsbrand

Mavesmerter, oppustethed

Synkebesvær

Infektion eller inflammation (betændelseslignende tilstand) i mave eller tarme

Mavesmerter

Øm mund eller ømme læber, halssmerter

Ændringer i leverfunktion

Hudkløe

Hudrødme

Udslæt

Muskelspasmer

Urinvejsinfektion

Smerter i arme og ben

Hævelser på kroppen, inklusive øjnene og andre steder på kroppen

Kulderystelser

Rødme og smerter på injektionsstedet

Generel følelse af at være syg

Vægttab

Vægtstigning

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Leverbetændelse

Alvorlig allergisk reaktion (anafylaktisk reaktion). Tegnene på en sådan reaktion kan være

vejrtrækningsbesvær, smerter i/trykken for brystet og/eller svimmelhed/følelse af at være ved at

besvime, voldsom kløe i huden eller hævede områder på huden, hævelser i ansigt, læber, tunge

og/eller svælg, hvilket kan give synkebesvær, kollaps

Bevægelsesforstyrrelser, lammelse, spjætten

Fornemmelse af at snurre eller dreje rundt

Høretab, døvhed

Sygdomme, der påvirker lungerne og forhindrer kroppen i at få nok ilt. Nogle af disse

sygdomme omfatter vejrtrækningsbesvær, kortåndethed, kortåndethed uden fysiske udfoldelser,

overfladisk eller besværet vejrtrækning eller stop i vejrtrækningen, hvæsende vejrtrækning

Blodpropper i lungerne

Gulfarvning af øjne og hud (gulsot)

Haglkorn (en knude i øjenlåget), røde og hævede øjenlåg

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Blodprop i små blodkar (trombotisk mikroangiopati)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på hætteglasset og æsken efter EXP.

Må ikke opbevares ved over 30 °C. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Den færdigblandede injektionsvæske skal bruges med det samme. Hvis den ikke anvendes med det

samme, er opbevaringstider og opbevaringsforhold efter blanding og før brug brugerens ansvar.

Den færdigblandede injektionsvæske er stabil i 8 timer ved 25 °C ved opbevaring i det originale

hætteglas og/eller en sprøjte. Den samlede opbevaringstid for det rekonstituerede lægemiddel må ikke

overstige 8 timer inden anvendelse.

VELCADE er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i

henhold til lokale retningslinjer.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

VELCADE indeholder:

Aktivt stof: bortezomib. Hvert hætteglas indeholder 3,5 mg bortezomib (som

mannitolboronsyreester).

Øvrige indholdsstoffer: Mannitol (E421) og nitrogen.

Rekonstitution før intravenøs anvendelse:

Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml injektionsvæske, opløsning til intravenøs injektion 1 mg

bortezomib.

Rekonstitution før subkutan anvendelse:

Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml injektionsvæske, opløsning til subkutan injektion 2,5 mg

bortezomib.

Udseende og pakningsstørrelser

VELCADE pulver til injektionsvæske, opløsning, er en hvid til gullig masse eller et hvidt til gulligt

pulver.

Hver pakning VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, indeholder et 10 ml hætteglas

med kongeblåt låg i en gennemsigtig blisterpakning.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Janssen-Cilag NV

Tel/Tél + 32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Tel: +370 5 278 68 88

lt@its.jnj.com

България

„Джонсън & Джонсън България” ЕООД

Тел.: +359 2 489 94 00

jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: + 32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Tel.: +36 1 884 2858

janssenhu@its.jnj.com

Danmark

Janssen-Cilag A/S

Tlf: +45 4594 8282

jacdk@its.jnj.com

Malta

AM MANGION LTD.

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Tel: +49 2137 955 955

jancil@its.jnj.com

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Tel: + 31 76 711 1111

janssen@jacnl.jnj.com

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

Tel: +372 617 7410

ee@its.jnj.com

Norge

Janssen-Cilag AS

Tlf: + 47 24 12 65 00

jacno@its.jnj.com

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH

Tel:+43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.

Tel: +34 91 722 81 00

contacto@its.jnj.com

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03

medisource@its.jnj.com

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Tel: +385 1 6610 700

jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România

Johnson & Johnson România SRL

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Tel. +386 1 401 18 00

Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland

Janssen-Cilag AB

c/o Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

janssen@vistor.is

Slovenská republika

Johnson & Johnson s.r.o.

Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1

janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland

Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300

jacfi@its.jnj.com

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ

Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB

Tel: +46 8 626 50 00

jacse@its.jnj.com

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Tel: +371 678 93561

lv@its.jnj.com

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

1.

REKONSTITUTION TIL INTRAVENØS INJEKTION

NB: VELCADE er en cellegift. Derfor skal der udvises forsigtighed ved håndteringen og

præparationen. Anvendelse af handsker og anden beskyttelsespåklædning til at beskytte mod kontakt

med huden anbefales.

HÅNDTERINGEN AF VELCADE SKAL SKE UNDER STRENGE ASEPTISKE FORHOLD, DA

VELCADE IKKE INDEHOLDER KONSERVERINGSMIDLER.

Præparation af 3,5 mg hætteglas: tilsæt forsigtigt 3,5 ml steril 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchlorid-injektionsvæske til hætteglasset, der indeholder VELCADE- pulver ved hjælp af

en sprøjte af passende størrelse og uden at fjerne proppen fra hætteglasset. Opløsning af det

frysetørrede pulver sker på mindre end 2 minutter.

Den færdige koncentration i opløsningen vil være 1 mg/ml. Opløsningen vil blive klar og

farveløs med en pH på 4 til 7. Man behøver ikke at tjekke pH-værdien af opløsningen.

Efterse opløsningen for partikler og misfarvning før administration. Hvis der ses nogle partikler

eller misfarvning, skal opløsningen bortskaffes. Kontroller at den korrekte dosis anvendes til

intravenøs administration (1 mg/ml).

Den rekonstituerede opløsning er uden konserveringsmidler og skal anvendes umiddelbart efter

præparation. Dog er der vist kemisk og fysisk holdbarhed efter rekonstitution på 8 timer ved

25 °C opbevaret i det originale hætteglas og/eller en sprøjte. Den samlede opbevaringstid for det

rekonstituerede lægemiddel bør ikke overstige 8 timer inden administration. Hvis den

rekonstituerede opløsning ikke bliver brugt med det samme, er opbevaringstider og

opbevaringsforhold efter rekonstitution før anvendelsen brugerens ansvar.

Det er ikke nødvendigt at beskytte det rekonstituerede produkt mod lys.

2.

ADMINISTRATION

Når det er opløst, udtrækkes den relevante mængde af den rekonstituerede opløsning i henhold

til beregnet dosis ud fra patientens legemsoverflade.

Tjek dosis og koncentration i sprøjten før brug (kontroller, at sprøjten er mærket som intravenøs

administration).

Sprøjt opløsningen som en 3-5 sek. intravenøs bolusinjektion gennem et perifert eller centralt

intravenøst kateter ind i en vene.

Skyl det intravenøse kateter igennem med steril 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid-

injektionsvæske.

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning ER KUN BEREGNET TIL

SUBKUTAN ELLER INTRAVENØS ANVENDELSE. Må ikke gives via andre indgiftsveje.

Intratekal anvendelse har medført dødsfald.

3.

BORTSKAFFELSE

Et hætteglas er kun til engangsbrug og resterende opløsning skal bortskaffes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Kun hætteglasset med 3,5 mg kan administreres subkutant som beskrevet nedenfor:

1.

REKONSTITUTION TIL SUBKUTAN INJEKTION

NB: VELCADE er en cellegift. Derfor skal der udvises forsigtighed ved håndteringen og

præparationen. Anvendelse af handsker og anden beskyttelsespåklædning til at beskytte mod kontakt

med huden anbefales.

HÅNDTERINGEN AF VELCADE SKAL SKE UNDER STRENGE ASEPTISKE FORHOLD, DA

VELCADE IKKE INDEHOLDER KONSERVERINGSMIDLER.

Præparation af 3,5 mg hætteglas: tilsæt forsigtigt 1,4 ml steril 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchlorid-injektionsvæske til hætteglasset, der indeholder VELCADE- pulver ved hjælp af

en sprøjte af passende størrelse og uden at fjerne proppen fra hætteglasset. Opløsning af det

frysetørrede pulver sker på mindre end 2 minutter.

Den færdige koncentration i opløsningen vil være 2,5 mg/ml. Opløsningen vil blive klar og

farveløs med en pH på 4 til 7. Det er ikke nødvendigt at tjekke opløsningens pH-værdi.

Efterse opløsningen for partikler og misfarvning før administration. Hvis der ses nogle partikler

eller misfarvning, skal opløsningen bortskaffes. Kontroller, at den korrekte dosis anvendes til

subkutan administration (2,5 mg/ml).

Det rekonstituerede produkt er uden konserveringsmidler og skal anvendes umiddelbart efter

præparation. Dog er der vist kemisk og fysisk holdbarhed efter rekonstitution på 8 timer ved

25 °C opbevaret i det originale hætteglas og/eller en sprøjte. Den samlede opbevaringstid for det

rekonstituerede lægemiddel bør ikke overstige 8 timer inden administration. Hvis den

rekonstituerede opløsning ikke bliver brugt med det samme, er opbevaringstider og

opbevaringsforhold efter rekonstitution før anvendelsen brugerens ansvar.

Det er ikke nødvendigt at beskytte det rekonstituerede produkt mod lys.

2.

ADMINISTRATION

Når det er opløst, udtrækkes den relevante mængde af den rekonstituerede opløsning i henhold

til beregnet dosis ud fra patientens legemsoverflade.

Tjek dosis og koncentration i sprøjten før brug (kontroller, at sprøjten er mærket som subkutan

administration).

Injicer opløsningen subkutant i en vinkel på 45-90°.

Den rekonstituerede opløsning administreres subkutant i låret (højre eller venstre) eller

abdomen (højre eller venstre side).

Der skal vælges et nyt injektionssted hver gang.

I tilfælde af lokale reaktioner på injektionsstedet efter en subkutan injektion af VELCADE

anbefales det enten at administrere en mindre koncentreret VELCADE opløsning (1 mg/ml i

stedet for 2,5 mg/ml) subkutant eller skifte til intravenøs administration.

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning ER BEREGNET TIL SUBKUTAN

ELLER INTRAVENØS ANVENDELSE. Må ikke gives via andre indgiftsveje. Intratekal

anvendelse har medført dødsfald.

3.

BORTSKAFFELSE

Et hætteglas er kun til engangsbrug og resterende opløsning skal bortskaffes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 1 mg bortezomib (som mannitolboronsyreester).

Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml injektionsvæske, opløsning til intravenøs injektion 1 mg

bortezomib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektionsvæske, opløsning.

Hvid til offwhite kage eller pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

VELCADE som monoterapi eller i kombination med pegyleret liposomal doxorubicin eller

dexamethason er indiceret til behandling af voksne patienter med progressiv myelomatose, som

tidligere har fået mindst én behandling, og som allerede har gennemgået eller er uegnede til

hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

VELCADE kombineret med melphalan og prednison er indiceret til behandling af voksne patienter

med tidligere ubehandlet myelomatose, som er uegnede til højdosis kemoterapi med hæmatopoietisk

stamcelletransplantation.

VELCADE kombineret med dexamethason eller med dexamethason og thalidomid er indiceret til

behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er egnede til højdosis

kemoterapi med hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

VELCADE kombineret med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison er indiceret til

behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom, som ikke er egnede til

hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen med VELCADE skal initieres under tilsyn af en læge med erfaring inden for behandling

af cancerpatienter. VELCADE kan dog også administreres af sundhedspersonale, der har erfaring med

anvendelse af kemoterapeutika. VELCADE skal rekonstitueres af sundhedspersonale (se pkt. 6.6).

Dosering til behandling af progressiv myelomatose (patienter, som tidligere har fået mindst én

behandling)

Monoterapi

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs injektion i den

anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i

en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Det anbefales, at

patienterne får to cyklusser med VELCADE efter bekræftelse af komplet respons. Det anbefales

ligeledes, at responderende patienter, som ikke opnår fuldstændig remission, gennemgår i alt

8 behandlingscyklusser med VELCADE. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af behandling ved monoterapi

VELCADE skal seponeres ved forekomst af ikke-hæmatologisk grad 3-toksicitet eller hæmatologisk

grad 4-toksicitet med undtagelse af neuropati som beskrevet nedenfor (se pkt. 4.4). Når

toksicitetssymptomerne er forsvundet, kan behandlingen med VELCADE genoptages i en dosis, der er

reduceret med 25 % (1,3 mg/m

reduceret til 1,0 mg/m

; 1,0 mg/m

reduceret til 0,7 mg/m

). Hvis

toksiciteten ikke forsvinder, eller hvis den forekommer igen ved den laveste dosis, skal seponering af

VELCADE overvejes, medmindre fordelene ved behandlingen tydeligt opvejer risici.

Neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati

Patienter, som oplever bortezomibrelaterede neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati, skal

behandles som angivet i tabel 1 (se pkt. 4.4). Patienter med præ-eksisterende, svær neuropati må kun

behandles med VELCADE efter en omhyggelig vurdering af risici og fordele.

Tabel 1:

Anbefalede* dosisændringer ved bortezomib-relateret neuropati

Sværhedsgrad af perifer neuropati

Dosisændringer

Grad 1 (asymptomatisk tab af dybe senereflekser

eller paræstesi) uden smerter eller funktionstab

Ingen

Grad 1 med smerter eller grad 2 (moderate

symptomer, som begrænser daglige gøremål, der

kræver hjælpemidler (instrumentel ADL**)

Reducer VELCADE til 1,0 mg/m

eller

Skift behandlingsplanen for VELCADE til

1,3 mg/m

en gang om ugen

Grad 2 med smerter eller grad 3 (svære

symptomer, der begrænser personlig pleje

(personlig ADL***)

VELCADE-behandlingen seponeres, indtil

toksicitetssymptomerne er forsvundet. Når

toksiciteten er forsvundet, gives VELCADE

igen, dosis reduceres til 0,7 mg/m

en gang om

ugen.

Grad 4 (livstruende konsekvenser, kræver akut

intervention)

og/eller autonom svær neuropati

VELCADE seponeres

Baseret på dosisændringer i fase II- og III-studier vedrørende myelomatose og erfaring efter markedsføring. Graden

bestemt i henhold til det amerikanske National Cancer Institute's Common Toxicity Criteria (CTCAE) version 4.0.

Instrumentel ADL: Dækker madlavning, indkøb af dagligvarer eller tøj, brug af telefon, håndtering af penge osv.

Personlig ADL: Dækker badning, på- og afklædning, spisning, toiletbesøg, indtagelse af medicin og oppegående.

Kombinationsbehandling med pegyleret liposomal doxorubicin

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs injektion i den

anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i

en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå

mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Pegyleret liposomal doxorubicin administreres i en dosis på 30 mg/m² på dag 4 af VELCADE-

behandlingscyklussen som en 1-times intravenøs infusion, der administreres efter VELCADE-

injektionen.

Der kan gives op til 8 cyklusser af denne kombinationsbehandling, så længe patienterne ikke

progredierer og tolererer behandlingen. Patienter, der opnår et komplet respons, kan fortsætte

behandlingen i mindst 2 cyklusser efter første tegn på komplet respons, selv om dette kræver

behandling i flere end 8 cyklusser. Patienter, hvis paraproteinniveau fortsat falder efter 8 cyklusser,

kan også fortsætte, så længe de tolererer behandlingen og fortsat opnår respons.

Se det relevante produktresumé for yderligere oplysninger om pegyleret liposomal doxorubicin.

Kombination med dexamethason

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs injektion i den

anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i

en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå

mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Dexamethason administreres oralt ved en dosis på 20 mg på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i

VELCADE-behandlingscyklussen.

Patienter, der opnår respons eller stabiliseret sygdom efter 4 cyklusser med denne

kombinationsbehandling, kan fortsætte behandlingen med samme kombination i højst 4 yderligere

cyklusser.

Se det relevante produktresumé for yderligere oplysninger om dexamethason.

Dosisjustering af kombinationsbehandling for patienter med progressiv myelomatose

Dosisjustering af VELCADE ved kombinationsbehandling skal følge retningslinjerne, der er beskrevet

under monoterapi ovenfor.

Dosering til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som ikke er egnede til hæmatopoietisk

stamcelletransplantation.

Kombinationsbehandling med melphalan og prednison

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning indgives som intravenøs injektion kombineret

med oral melphalan og oral prednison som vist i tabel 2. En periode på 6 uger anses for en

behandlingscyklus. I cyklus 1-4 indgives VELCADE to gange om ugen på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25,

29 og 32. I cyklus 5-9 indgives VELCADE en gang om ugen på dag 1, 8, 22 og 29.

Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Melphalan og prednison bør begge gives oralt på dag 1, 2, 3 og 4 i den første uge af hver

behandlingscyklus med VELCADE.

Der gives ni behandlingscyklusser med denne kombinationsbehandling.

Tabel 2:

Anbefalet dosering for VELCADE i kombination med melphalan og prednison

VELCADE to gange om ugen (cyklus 1-4)

Uge

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

pause

pause

M (9 mg/m

P (60 mg/m

pause

pause

VELCADE en gang om ugen (cyklus 5-9)

Uge

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

dag 8

pause

dag 22

dag 29

pause

M (9 mg/m

P (60 mg/m

pause

pause

Vc = VELCADE; M = melphalan, P = prednison

Dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af kombinationsbehandling med

melphalan og prednison

Før påbegyndelse af en ny behandlingscyklus:

Trombocyttal skal være ≥ 70 x 10

/l, og absolut neutrofiltal skal være ≥ 1,0 x 10

Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser skal være vurderet til grad 1 eller baseline

Tabel 3:

Dosisjusteringer under efterfølgende cyklusser med VELCADE i kombination med

melphalan og prednison

Toksicitet

Dosisjustering eller udsættelse

Hæmatologisk toksicitet i løbet af en cyklus:

Hvis der observeres langvarig grad

4 neutropeni eller trombocytopeni, eller

trombocytopeni med blødning i den

foregående cyklus

Overvej reduktion af melphalan dosis med 25 %

i den næste cyklus.

Hvis trombocyttallet er ≤ 30 x 10

/l eller

ANC-værdien ≤ 0,75 x 10

/l på en

VELCADE-dosisdag (bortset fra dag 1)

VELCADE-behandling skal tilbageholdes

Hvis flere VELCADE-doser i en cyklus

tilbageholdes (≥ 3 doser under indgift to

gange om ugen eller ≥ 2 doser under

indgift en gang om ugen)

VELCADE-dosis skal reduceres med

1 dosisniveau (fra 1,3 mg/m

til 1 mg/m

eller

fra 1 mg/m

til 0,7 mg/m

Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser af grad

≥ 3

VELCADE-behandlingen skal indstilles, indtil

symptomerne på toksiciteten er vurderet til grad

1 eller baseline. VELCADE kan så genoptages

med et reduceret dosisniveau (fra 1,3 mg/m

1 mg/m

eller fra 1 mg/m

til 0,7 mg/m

). I

tilfælde af VELCADE-relateret neuropatisk

smerte og/eller perifer neuropati indstilles

og/eller modificeres VELCADE-behandlingen

som beskrevet i tabel 1.

For yderligere oplysninger om melphalan og prednison henvises til produktresumé for disse produkter.

Dosering til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er egnede til hæmatopoietisk

stamcelletransplantation (induktionsbehandling)

Kombinationsbehandling med dexamethason

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres som intravenøs injektion i den

anbefalede dosis på 1,3 mg/m

2

legemsoverflade to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en

21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst

72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Dexamethason administreres oralt med 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i VELCADE-

behandlingscyklussen.

Der administreres fire behandlingscyklusser af denne kombinationsbehandling.

Kombinationsbehandling med dexamethason og thalidomid

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres som intravenøs injektion i den

anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverflade to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en

28-dages behandlingscyklus. Denne 4-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst

72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Dexamethason administreres oralt med 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i VELCADE

behandlingscyklus.

Thalidomid administreres oralt med 50 mg dagligt dag 1-14, og hvis det tåles, øges dosis til 100 mg

dagligt dag 15-28, hvorefter dosis kan øges yderligere til 200 mg dagligt fra cyklus 2 (se tabel 4).

Der administreres fire behandlingscyklusser af denne kombination. Det anbefales, at patienter med i

det mindste partielt respons får 2 ekstra cyklusser.

Tabel 4:

Dosering for VELCADE-kombinationsbehandling til patienter med tidligere ubehandlet

myelomatose, som er egnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Vc+ Dx

Cyklus 1-4

Uge

1

2

3

Vc (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Pause

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Vc+Dx+T

Cyklus 1

Uge

1

2

3

4

Vc (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Pause

Pause

T 50 mg

Dagligt

Dagligt

T 100 mg

Dagligt

Dagligt

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Cyklus 2-4

b

Vc (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Pause

Pause

T 200 mg

Dagligt

Dagligt

Dagligt

Dagligt

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid

Thalidomid-dosis øges kun til 100 mg fra uge 3 i cyklus 1, hvis 50 mg tåles, og til 200 mg fra og med cyklus 2, hvis

100 mg tåles.

Op til 6 cyklusser kan gives til patienter, der får i det mindste partielt respons efter 4 cyklusser

Dosisjustering til transplantationsegnede patienter

For justering af VELCADE-dosis: retningslinjerne for dosisændringer som beskrevet for monoterapi

skal følges.

Når VELCADE gives i kombination med andre kemoterapeutika, skal passende dosisreduktion af

disse præparater overvejes i tilfælde af toksicitet, se anbefalingerne i de respektive produktresuméer.

Dosering til patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom (MCL)

Kombinationsbehandling med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs injektion i den

anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11,

efterfulgt af en 10-dages hvileperiode dag 12-21. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus.

Seks VELCADE-cyklusser anbefales, men patienter med et respons, som først dokumenteres ved

cyklus 6, kan gives yderligere to VELCADE-cyklusser. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser

VELCADE.

Følgende lægemidler administreres som intravenøse infusioner på dag 1 i hver 3-ugers

behandlingscyklus med VELCADE: rituximab 375 mg/m

, cyclophosphamid 750 mg/m

doxorubicin 50 mg/m

Prednison administreres oralt 100 mg/m

på dag 1, 2, 3, 4 og 5 i hver VELCADE-behandlingscyklus.

Dosisjustering under behandlingen af patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom

Før påbegyndelse af en ny behandlingscyklus:

Trombocyttal skal være ≥ 100 x 10

celler/l og absolut neutrofiltal (ANC) skal være

≥ 1,5 x 10

celler/l

Trombocyttal skal være ≥ 75 x 10

celler/l hos patienter med infiltreret knoglemarv eller

sekvestration af milten.

Hæmoglobin ≥ 8 g/dl (4,96 mmol/l)

Ikke-hæmatologisk toksicitet skal være bedret til grad 1 eller baseline-niveau.

VELCADE-behandling skal indstilles ved forekomst af ≥ grad 3 VELCADE-relateret ikke-

hæmatologisk toksicitet (undtagen neuropati) eller ≥ grad 3 hæmatologisk toksicitet (se også pkt. 4.4).

Se Tabel 5 nedenfor vedrørende dosisjusteringer.

Granulocyt-kolonistimulerende faktorer kan administreres ved hæmatologisk toksicitet i henhold til

lokal standardpraksis. Profylaktisk brug af granulocyt-kolonistimulerende faktorer skal overvejes i

tilfælde af gentagne udsættelser af cyklusadministration. Trombocyttransfusion til behandling af

trombocytopeni skal overvejes, når det er klinisk relevant.

Tabel 5:

Dosisjusteringer under behandlingen af patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-

lymfom

Toksicitet

Dosisjustering eller udsættelse

Hæmatologisk toksicitet

≥ Grad 3 neutropeni med feber, grad 4

neutropeni, som varer mere end 7 dage,

trombocyttal < 10 x 10

celler/l

VELCADE-behandling skal indstilles i op til 2

uger, indtil patienten har

ANC ≥ 0,75 x 10

celler/l og trombocyttal

≥ 25 x 10

celler/l.

Hvis toksiciteten ikke forsvinder efter, at

VELCADE har været indstillet som

defineret ovenfor, skal VELCADE

seponeres.

Hvis toksiciteten forsvinder, dvs.

patienten har ANC ≥ 0,75 x 10

celler/l og

trombocyttal ≥ 25 x 10

celler/l, kan

VELCADE-behandlingen genoptages ved

en dosis, som er reduceret med ét

dosisniveau (fra 1,3 mg/m

til 1 mg/m

eller fra 1 mg/m

til 0,7 mg/m

Hvis trombocyttallet er < 25 x 10

celler/l

eller ANC er < 0,75 x 10

celler/l på en

dag med VELCADE-dosering (undtagen

dag 1 i hver cyklus)

Indstil VELCADE-behandlingen

Grad ≥ 3 ikke-hæmatologisk toksicitet, som

anses for relateret til VELCADE

VELCADE-behandlingen skal indstilles, indtil

symptomerne på toksicitet er bedret til grad

2 eller bedre. Derefter kan VELCADE-

behandlingen genoptages ved en dosis, som er

reduceret med ét dosisniveau (fra 1,3 mg/m

1 mg/m

eller fra 1 mg/m

til 0,7 mg/m

). I

tilfælde af VELCADE-relateret neuropatisk

smerte og/eller perifer neuropati indstilles

og/eller modificeres VELCADE-behandlingen

som beskrevet i tabel 1.

Når VELCADE gives i kombination med andre kemoterapeutika, skal passende dosisreduktioner af

disse lægemidler desuden overvejes i tilfælde af toksicitet, i henhold til anbefalingerne i de respektive

produktresuméer.

Særlige populationer

Ældre patienter

Der er ikke data, der tyder på, at dosisjustering er nødvendig hos patienter med myelomatose eller

mantle-celle-lymfom, der er ældre end 65 år.

Der foreligger ingen studier af anvendelse af VELCADE til ældre patienter med tidligere ubehandlet

myelomatose, som er egnede til højdosis kemoterapi med hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Derfor kan der ikke gives nogen dosisanbefalinger til denne population.

I et studie med patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom var henholdsvis 42,9 % og

10,4 % af de patienter, der fik VELCADE, i alderen 65-74 år og ≥ 75 år. Patienter ≥ 75 år tolererede

begge regimer dårligere, både VcR-CAP og R-CHOP (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion; patienterne skal

behandles med den anbefalede dosis. Patienter med moderat eller alvorligt nedsat leverfunktion skal

starte med en reduceret dosis af VELCADE på 0,7 mg/m

pr. injektion i den første behandlingscyklus;

efterfølgende dosisøgning til 1,0 mg/m

eller yderligere dosisreduktion til 0,5 mg/m

kan overvejes,

afhængigt af patientens tolerabilitet (se Tabel 6 samt pkt. 4.4 og 5.2).

Tabel 6:

Anbefalet justering af initialdosis for VELCADE hos patienter med nedsat leverfunktion

Grad af

leverfunktions-

nedsættelse*

Bilirubin

ASAT

Justering af initialdosis

Let nedsættelse

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Ingen

> 1,0-1,5 x ULN

Alle

Ingen

Moderat

nedsættelse

> 1,5-3 x ULN

Alle

Reducer VELCADE til 0,7 mg/m

første behandlingscyklus. Overvej

dosisøgning til 1,0 mg/m

eller

yderligere dosisreduktion til

0,5 mg/m

i de efterfølgende cyklusser

afhængigt af patientens tolerabilitet.

Svær

nedsættelse

> 3 x ULN

Alle

Forkortelser: ASAT = aspartat-aminotransferase, ULN = øvre grænse for normalområdet.

Baseret på klassifikation til inddeling af nedsat leverfunktion (let, moderat, svær) udarbejdet af en arbejdsgruppe

vedrørende organdysfunktion under NCI.

Nedsat nyrefunktion

Bortezomibs farmakokinetik påvirkes ikke hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m

). Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos disse

patienter. Det er uvist, om bortezomibs farmakokinetik bliver påvirket hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

), som ikke er i dialyse. Da dialyse kan reducere

koncentrationen af bortezomib, bør VELCADE gives efter dialyse (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

VELCADEs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.1 og 5.2). De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende

dosering.

Administration

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning er kun tilgængelig til intravenøs

administration.

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning er tilgængelig til intravenøs eller subkutan

administration.

VELCADE må ikke indgives via andre administrationsveje. Intratekal administration har medført

dødsfald.

Intravenøs injektion

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er kun beregnet til intravenøs injektion. Den

rekonstituerede opløsning indgives som en intravenøs bolusinjektion af 3-5 sekunders varighed

gennem et perifert eller centralt intravenøst kateter efterfulgt af skylning med natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) injektionsvæske. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Når VELCADE gives i kombination med andre lægemidler, henvises der til produktresuméerne for

disse lægemidler for vejledning vedrørende administration.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for bor eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Akut diffus infiltrativ lunge- og perikardiesygdom.

Når VELCADE gives i kombination med andre lægemidler, bør produktresuméerne for disse

lægemidler kontrolleres for yderligere kontraindikationer.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når VELCADE gives i kombination med andre lægemidler, bør produktresuméerne for disse

lægemidler kontrolleres før initiering af behandling med VELCADE. Ved anvendelse af thalidomid

skal man være særligt opmærksom på behovet for graviditetsprøver og prævention (se pkt. 4.6).

Intratekal administration

Der er forekommet fatale tilfælde af utilsigtet intratekal administration af VELCADE. VELCADE

1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er kun beregnet til intravenøs anvendelse, mens

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er til intravenøs eller subkutan anvendelse.

VELCADE må ikke administreres intratekalt.

Gastrointestinal toksicitet

Gastrointestinal toksicitet, inklusive kvalme, diaré, opkastning og forstoppelse, er meget almindelig

ved behandling med VELCADE. Der er rapporteret tilfælde af ileus (med frekvensen ”ikke

almindelig”, se pkt. 4.8). Derfor skal patienter, som oplever forstoppelse, monitoreres omhyggeligt.

Hæmatologisk toksicitet

Behandlingen med VELCADE forbindes meget ofte med hæmatologisk toksicitet (trombocytopeni,

neutropeni og anæmi). I studier med patienter med recidiverende myelomatose, som blev behandlet

med VELCADE, og med patienter med tidligere ubehandlet MCL, som blev behandlet med

VELCADE i kombination med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (VcR-CAP),

var en af de hyppigste hæmatologiske bivirkninger forbigående trombocytopeni. Trombocyttallet var

lavest på dag 11 i hver cyklus af VELCADE-behandlingen og var typisk vendt tilbage til baseline-

niveau ved den næste cyklus. Der var ingen tegn på kumulativ trombocytopeni. Nadir for det

gennemsnitlige trombocyttal var ca. 40 % af værdien ved baseline i myelomatose-studierne med

monoterapi og 50 % i MCL-studiet. Hos patienter med fremskreden myelom var sværhedsgraden af

trombocytopeni relateret til trombocyttallet før behandlingen: for trombocyttal ved baseline

< 75 x 10

/l havde 90 % af 21 patienter et tal på ≤ 25 x 10

/l under studiet, herunder 14 % < 10 x 10

I modsætning hertil havde kun 14 % af 309 patienter med et trombocyttal ved baseline på > 75 x 10

et tal på ≤ 25 x 10

/l under studiet.

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var der en højere forekomst (56,7 % versus 5,8 %) af

grad ≥ 3 trombocytopeni i VELCADE-armen (VcR-CAP) sammenlignet med non-VELCADE-armen

(rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison [R-CHOP]). De to

behandlingsgrupper var sammenlignelige, hvad angår den samlede forekomst af alle grader af

blødningshændelser (6,3 % i VcR-CAP-gruppen og 5,0 % i R-CHOP-gruppen) såvel som

blødningshændelser af grad 3 og højere (VcR-CAP: 4 patienter [1,7 %]; R-CHOP: 3 patienter

[1,2 %]). I VcR-CAP-gruppen fik 22,5 % af patienterne trombocyttransfusioner sammenlignet med

2,9 % af patienterne i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal og intracerebral blødning er blevet rapporteret i forbindelse med VELCADE-

behandling. Trombocyttallet skal derfor monitoreres før hver VELCADE-dosis. Behandlingen med

VELCADE skal indstilles, når trombocyttallet er < 25 x 10

/l eller, ved kombinationsbehandling med

melphalan og prednison, når trombocyttallet er ≤ 30 x 10

/l (se pkt. 4.2). De mulige fordele ved

behandlingen skal nøje afvejes i forhold til risikoen, især ved moderat til svær trombocytopeni og

risikofaktorer for blødning.

Komplet blodtælling (CBC) med differentialtælling og inklusive trombocyttal skal gennemføres

hyppigt under behandlingen med VELCADE. Trombocyttransfusion skal overvejes, når det er klinisk

relevant (se pkt. 4.2).

Hos patienter med MCL blev der observeret forbigående neutropeni, som var reversibel mellem

cyklusser og uden evidens for kumulativ neutropeni. Neutrofiltal var lavest på dag 11 i hver cyklus af

VELCADE-behandlingen og var typisk vendt tilbage til baseline-niveau ved næste cyklus. I studie

LYM-3002 fik 78 % af patienterne i VcR-CAP-armen og 61 % af patienterne i R-CHOP-armen

support med kolonistimulerende faktor. Eftersom patienter med neutropeni har en øget risiko for

infektioner, skal de monitoreres for tegn og symptomer på infektion og omgående behandles.

Granulocyt-kolonistimulerende faktorer kan administreres ved hæmatologisk toksicitet i henhold til

lokal standardpraksis. Profylaktisk brug af granulocyt-kolonistimulerende faktorer skal overvejes i

tilfælde af gentagne udsættelser af cyklusadministration (se pkt. 4.2).

Herpes zoster-virusreaktivering

Antiviral profylakse anbefales hos patienter, der bliver behandlet med VELCADE. I fase III-studiet

med hidtil ubehandlede myelomatosepatienter var den samlede forekomst af herpes zoster-reaktivering

større hos patienter behandlet med VELCADE+melphalan+prednison sammenlignet med

melphalan+prednison (14 % versus 4 %).

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var forekomsten af herpes zoster-infektion 6,7 % i VcR-

CAP-armen og 1,2 % i R-CHOP-armen (se pkt. 4.8).

Hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering og -infektion

Når rituximab anvendes i kombination med VELCADE, skal patienter, som har risiko for infektion

med HBV, altid screenes for HBV, inden behandlingen startes. Bærere af hepatitis B og patienter med

en anamnese med hepatitis B skal nøje monitoreres for kliniske og laboratoriemæssige tegn på aktiv

HBV-infektion under og efter rituximab-kombinationsbehandling med VELCADE. Antiviral

profylakse skal overvejes. Der findes yderligere oplysninger i produktresuméet for rituximab.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Der er hos patienter behandlet med VELCADE rapporteret meget sjældne tilfælde af John

Cunningham-virus (JC-virus), der førte til PML og død. Årsagssammenhængen er ukendt. De

patienter, hvor PML blev diagnosticeret, havde tidligere fået eller fik samtidig immunsuppressiv

behandling. De fleste tilfælde af PML blev diagnosticeret inden for 12 måneder efter første dosis

VELCADE. Patienterne bør kontrolleres regelmæssigt for nye eller tiltagende neurologiske

symptomer eller tegn, der kunne tyde på PML, som led i differentialdiagnosticeringen af lidelser i

centralnervesystemet. Hvis der er mistanke om PML, skal patienterne henvises til en læge med

specialviden om PML, og der bør indledes passende diagnostiske undersøgelser for PML. Hvis PML

diagnosticeres, skal VELCADE seponeres.

Perifer neuropati

Behandling med VELCADE er meget ofte forbundet med perifer neuropati, som er overvejende

sensorisk. Der er imidlertid også rapporteret alvorlige tilfælde af motorisk neuropati med eller uden

sensorisk perifer neuropati. Forekomsten af perifer neuropati øges tidligt i behandlingen og når et

højdepunkt i cyklus 5.

Det anbefales, at patienter monitoreres omhyggeligt for symptomer på neuropati, f.eks. brændende

fornemmelse, hyperæstesi, hypæstesi, paræstesi, ubehag, neuropatiske smerter eller svækkelse.

Patienter, der oplever ny eller forværret perifer neuropati, bør få foretaget en neurologisk evaluering

og kan have brug for ændring af dosis eller behandlingsplan af VELCADE (se pkt. 4.2). Neuropati er

blevet håndteret med understøttende behandling og andre behandlinger.

Tidlig og regelmæssig monitorering for symptomer på behandlingsrelateret neuropati og neurologisk

evaluering skal overvejes hos patienter, der får VELCADE i kombination med lægemidler, der vides

at være forbundet med neuropati (fx thalidomid), og passende dosisreduktion eller behandlings-

seponering skal overvejes.

Ud over perifer neuropati kan der forekomme autonom neuropati ved nogle bivirkninger, f.eks.

postural hypotension og svær forstoppelse med ileus. Viden om autonom neuropati og dets bidrag til

disse uønskede virkninger er begrænset.

Krampeanfald

Der er rapporteret enkelte tilfælde af krampeanfald hos patienter, som ikke tidligere har oplevet

sådanne anfald eller epilepsi. Der skal udvises særlig forsigtighed, ved behandling af patienter med

risikofaktorer for kramper.

Hypotension

Behandlingen med VELCADE forbindes almindeligvis med ortostatisk/postural hypotension. De

fleste bivirkninger er milde til moderate og ses i hele behandlingsperioden. Patienter, der udviklede

ortostatisk hypotension ved VELCADE (som intravenøs injektion) viste ikke tegn på ortostatisk

hypotension før behandlingen med VELCADE. De fleste patienter havde brug for behandling mod

ortostatiske hypotension. En lille gruppe patienter med ortostatisk hypotension oplevede synkopale

hændelser. Ortostatisk/postural hypotension var ikke akut relateret til bolusinjektion af VELCADE.

Mekanismerne ved denne hændelse er ukendt, selvom en komponent kan skyldes autonom neuropati.

Autonom neuropati kan relateres til bortezomib, eller bortezomib kan forværre en tilgrundliggende

tilstand som f.eks. diabetisk eller amyloid neuropati. Der skal udvises forsigtighed, ved behandling af

patienter med tidligere synkope, der får lægemidler som er kendt for at være forbundet med

hypotension, eller patienter som er dehydreret pga. tilbagevendende diaré eller opkastning. Håndtering

af ortostatisk/postural hypotension kan omfatte justeringer af antihypertensiva, rehydrering eller

indgift af mineralkortikosteroider og/eller sympatomimetika. Patienterne skal instrueres i at søge læge,

hvis de oplever symptomer som svimmelhed, uklarhed eller besvimelse.

Posteriort reversibelt encefalopatisk syndrom (PRES)

Der er indberettet PRES hos patienter, der fik VELCADE. PRES er en sjælden, ofte reversibel

neurologisk lidelse, som udvikles hurtigt, og som kan optræde med blandt andet kramper,

hypertension, hovedpine, sløvhed, konfusion, blindhed og andre visuelle og neurologiske forstyrrelser.

Til bekræftelse af PRES-diagnosen anvendes hjernescanning, fortrinsvis magnetisk resonans (MR).

Hos patienter, der udvikler PRES, skal behandlingen med VELCADE seponeres.

Hjertesvigt

Der er rapporteret akut udvikling eller forværring af kongestiv hjerteinsufficiens og/eller ny forekomst

af nedsat ejektionsfraktion fra venstre ventrikel ved behandling med bortezomib. Væskeretention kan

være en forudgående faktor for tegn og symptomer på hjerteinsufficiens. Patienter med risiko for eller

med eksisterende hjertesygdom skal monitoreres nøje.

Elektrokardiogram undersøgelser

Der har været enkeltstående tilfælde af forlængelse af QT-intervallet i kliniske studier;

årsagssammenhængen er ikke fastlagt.

Lungefunktionsforstyrrelser

Der er rapporteret sjældne tilfælde af akut diffus lungesygdom (infiltration) med ukendt ætiologi,

f.eks. pneumonitis, interstitiel pneumoni, lungeinfiltration og ARDS (Acute Respiratory Distress

Syndrome) hos patienter i VELCADE-behandling (se pkt. 4.8). Nogle af disse tilfælde har været

dødelige. Thoraxrøntgen anbefales før behandling for at tjene som udgangspunkt for potentielle

lungeforandringer efter behandling.

I tilfælde af nye eller forværring af lungesymptomer (f.eks. hoste, dyspnø) er det nødvendigt med en

hurtig diagnosticering, og at patienterne behandles i overensstemmelse hermed. Forholdet mellem

fordele og risici skal overvejes, før behandlingen med VELCADE fortsætter.

I et klinisk studie døde to patienter (ud af 2) af ARDS tidligt under behandlingen, og studiet blev

stoppet. Patienterne fik højdosis cytarabin (2 g/m

dagligt) ved kontinuerlig infusion over en periode

på 24 timer med daunorubicin og VELCADE for recidiverende akut myeloid leukæmi (AML). Derfor

frarådes det at anvende dette regime med samtidig administration af højdosis cytarabin (2 g/m

dagligt)

ved kontinuerlig infusion over en periode på 24 timer.

Nedsat nyrefunktion

Nyrekomplikationer er hyppige hos patienter med myelomatose. Patienter med nedsat nyrefunktion

skal monitoreres nøje (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Bortezomib metaboliseres af leverenzymer. Eksponeringen for bortezomib øges hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion. Disse patienter skal behandles med reducerede doser af

VELCADE og overvåges nøje for bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Leverreaktioner

Der er rapporteret sjældne tilfælde af leversvigt hos patienter, der får VELCADE og andre lægemidler

samtidig og med alvorlige tilgrundliggende helbredsproblemer. Andre rapporter om leverreaktioner

omfatter øget leverenzymtal, hyperbilirubinæmi og hepatitis. Sådanne ændringer kan være reversible

ved seponering af bortezomib (se pkt. 4.8).

Tumorlysesyndrom

Da bortezomib er et cytotoksisk stof, som hurtigt kan dræbe maligne plasmaceller og MCL-celler, kan

der opstå komplikationer i form af tumorlysesyndrom. Patienter med risiko for tumorlysesyndrom er

dem, der allerede har en høj tumorbyrde forud for behandlingen. Sådanne patienter skal monitoreres

omhyggeligt, og de nødvendige forholdsregler skal tages.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Patienterne skal monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4-

hæmmere. Der skal udvises forsigtighed, når bortezomib kombineres med CYP3A4- eller CYP2C19-

substrater (se pkt. 4.5).

Normal leverfunktion skal bekræftes, og der skal udvises forsigtighed ved patienter, der behandles

med orale hypoglykæmika (se pkt. 4.5).

Mulige immunkompleksmedierede reaktioner

Der er i sjældne tilfælde rapporteret mulige immunkompleksmedierede reaktioner, f.eks. serumsyge,

polyarthritis med udslæt og proliferativ glomerulonefritis. Bortezomib bør seponeres, hvis der opstår

alvorlige reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro-studier viser, at bortezomib er en svag hæmmer af cytochrom P450 (CYP)-isozymer 1A2,

2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. På baggrund af det begrænsede bidrag (7 %) fra CYP2D6 til

metaboliseringen af bortezomib, forventes det ikke, at CYP2D6-fænotypen, som metaboliserer dårligt,

påvirker den samlede disponering for bortezomib.

Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af ketoconazol, en kraftig CYP3A4-hæmmer,

på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste en gennemsnitlig stigning i

bortezomibs AUC på 35 % (CI

90 %

(1,032 til 1,772)) baseret på data fra 12 patienter. Patienterne skal

derfor monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4-hæmmere

(f.eks. ketoconazol, ritonavir).

Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af omeprazol, en kraftig CYP2C19-hæmmer,

på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste ingen signifikant effekt på

bortezomibs farmakokinetik baseret på data fra 17 patienter.

I et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af virkningen af rifampicin, som er en potent CYP3A4-

induktor, på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) sås en middelreduktion af

bortezomibs AUC på 45 % baseret på data fra 6 patienter. Bortezomib bør derfor ikke anvendes

samtidig med potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital

og perikon), da effekten derved kan blive nedsat.

I det samme lægemiddelinteraktionsstudie blev virkningen af den svagere CYP3A4-induktor

dexamethason på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) vurderet. Der sås ingen

signifikant påvirkning af bortezomibs farmakokinetik i data fra 7 patienter.

Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af melphalan-prednison på bortezomibs

farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste en gennemsnitlig stigning i bortezomibs AUC på

17 % baseret på data fra 21 patienter. Dette anses ikke for at være klinisk relevant.

Der er i kliniske studier rapporteret hypoglykæmi og hyperglykæmi som ikke almindelige og

almindelige bivirkninger hos diabetes-patienter i behandling med orale hypoglykæmika. Patienter i

behandling med orale antidiabetika, som behandles med VELCADE, kan have brug for nøje

monitorering af deres blodsukkerniveau og justering af deres antidiabetikadosis.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Mandlige og kvindelige fertile patienter skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i

3 måneder efter behandlingen.

Graviditet

Der foreligger ingen kliniske data for bortezomib vedrørende eksponering under graviditet. Det

teratogene potentiale ved bortezomib er ikke fuldstændigt undersøgt.

I prækliniske studier havde bortezomib ingen indvirkning på den embryonale/føtale udvikling hos

rotter og kaniner ved den højest tålte dosis hos mater. Der er ikke gennemført dyrestudier til

bestemmelse af bortezomibs effekt på fødslen og den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). VELCADE

bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med

VELCADE. Hvis VELCADE anvendes under graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens

hun får dette lægemiddel, skal hun orienteres om de mulige risici for fostret.

Thalidomid er et kendt teratogent lægemiddel, der medfører livstruende medfødte misdannelser hos

mennesker. Thalidomid er kontraindiceret under graviditet og til kvinder i den fertile alder,

medmindre alle betingelserne i det svangerskabsforebyggende program for thalidomid overholdes.

Patienter, der får VELCADE i kombination med thalidomid, skal overholde det særlige

svangerskabsforebyggende program for thalidomid. Se yderligere oplysninger i produktresuméet for

thalidomid.

Amning

Det er ukendt, om bortezomib udskilles i human mælk. På grund af risiko for alvorlige bivirkninger

hos ammede børn bør amning ophøre under behandling med VELCADE.

Fertilitet

Der er ikke udført fertilitetsstudier med VELCADE (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

VELCADE påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. VELCADE

kan forbindes med træthed (meget almindeligt), svimmelhed (almindeligt), besvimelse (ikke

almindeligt) og ortostatisk/postural hypotension eller sløret syn (almindeligt). Patienterne skal derfor

være forsigtige, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner, og skal advares om ikke at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse symptomer (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over bivirkningsprofilen

Alvorlige "ikke almindelige" bivirkninger, der er indberettet under behandling med VELCADE,

omfatter hjerteinsufficiens, tumorlysesyndrom, pulmonal hypertension, posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom samt akutte, diffuse, infiltrative lungesygdomme. Endvidere er autonom

neuropati indberettet i sjældne tilfælde. De almindeligste bivirkninger, der er indberettet under

behandling med VELCADE, er kvalme, diarré, obstipation, opkastning, træthed, pyreksi,

trombocytopeni, anæmi, neutropeni, perifer neuropati (inklusive sensorisk neuropati), hovedpine,

paræstesier, nedsat appetit, dyspnø, udslæt, herpes zoster og myalgi.

Oversigt over bivirkningerne i tabelform

Myelomatose

Bivirkningerne i tabel 7 ansås af investigatorerne for mindst at have en mulig eller sandsynlig

årsagsmæssig sammenhæng med VELCADE. Disse bivirkninger er baseret på et integreret datasæt

med 5.476 patienter, hvoraf 3.996 patienter blev behandlet med VELCADE ved 1,3 mg/m

og er

medtaget i tabel 7.

Samlet blev VELCADE givet til 3.974 patienter til behandling af myelomatose.

Bivirkningerne er angivet nedenfor i henhold til systemorganklasser og frekvensgrupper. Frekvensen

defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Tabel 7 blev genereret

ved hjælp af MedDRA version 14.1.

Den omfatter også bivirkninger fremkommet efter markedsføring, som ikke er set i kliniske studier.

Tabel 7:

Bivirkninger hos patienter med myelomatose behandlet med VELCADE i kliniske studier

samt alle bivirkninger efter markedsføring, uanset indikation

#

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkning

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Almindelig

Herpes zoster (inkl. dissemineret & oftalmisk), pneumoni*,

herpes simplex*, svampeinfektion*

Ikke

almindelig

Infektion*, bakterieinfektion*, virusinfektioner*, sepsis (inkl.

septisk shock)*, bronkopneumoni, herpes virusinfektion*,

herpetisk meningoencefalitis

, bakteriæmi (inkl. stafylokok),

hordeolum, influenza, cellulitis, udstyrsrelateret infektion,

hudinfektion*, øreinfektion*, stafylokokinfektion, tandinfektion*

Sjælden

Meningitis (inkl. bakteriel), Epstein-Barr-virusinfektion, herpes

genitalis, tonsillitis, mastoiditis, postviralt træthedssyndrom

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl. cyster

og polypper)

Sjælden

Malign tumor, leukaemia plasmacytica, nyrecellekarcinom,

masse (benign cyste), mycosis fungoides, godartet tumor*

Blod og lymfesystem Meget

almindelig

Trombocytopeni*, neutropeni*, anæmi*

Almindelig

Leukopeni*, lymfopeni*

Ikke

almindelig

Pancytopeni*, febril neutropeni, koagulopati*, leukocytose*,

lymfadenopati, hæmolytisk anæmi

Sjælden

Dissemineret intravaskulær koagulation, trombocytose*,

hyperviskositetssyndrom, uspecificeret påvirkning af

trombocytfunktionen, trombotisk mikroangiopati (herunder

trombocytopenisk purpura)

, uspecificeret blodsygdom,

hæmoragisk diatese, lymfocytinfiltration,

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Angioødem

, overfølsomhed*

Sjælden

Anafylaktisk shock, amyloidose, immunkompleks-medieret (type

III) overfølsomhedsreaktion

Det endokrine

system

Ikke

almindelig

Cushings syndrom*, hypertyroidisme*, uhensigtsmæssig

produktion af antidiuretikahormon

Sjælden

Hypotyroidisme

Metabolisme og

ernæring

Meget

almindelig

Nedsat appetit

Almindelig

Dehydrering, hypokaliæmi*, hyponatriæmi*, unormal

blodglucose*, hypokalcæmi*, enzymforstyrrelser*

Ikke

almindelig

Tumorlysesyndrom, manglende trivsel*, hypomagnesiæmi*,

hypofosfatæmi*, hyperkaliæmi*, hyperkalcæmi*,

hypernatriæmi*, unormal urinsyre*, diabetes mellitus*,

væskeretention

Sjælden

Hypermagnesiæmi*, acidose, forstyrrelser i elektrolytbalancen*,

væskeophobning, hypokloræmi*, hypovolæmi, hyperkloræmi*,

hyperfosfatæmi*, stofskiftesygdom, B-vitaminmangel, B12-

vitaminmangel, artritis urica, øget appetit, alkoholintolerans

Psykiske

forstyrrelser

Almindelig

Påvirket sindstilstand og stemningssving*, angsttilstande*,

søvnforstyrrelser*

Ikke

almindelig

Sindslidelser*, hallucinationer*, psykose*, konfusion*,

rastløshed

Sjælden

Selvmordstanker*, tilpasningsforstyrrelser, delirium, nedsat

libido

Nervesystemet

Meget

almindelig

Neuropati*, perifer sensorisk neuropati, dysæstesi*, neuralgi*

Almindelig

Motorisk neuropati*, bevidsthedstab (inkl. synkope),

svimmelhed*, dysgeusi*, letargi, hovedpine*

Ikke

almindelig

Tremor, perifer sensomotorisk neuropati, dyskinesi*,

forstyrrelser i cerebellar koordination og balanceforstyrrelser*,

hukommelsestab (ekskl. demens)*, encefalopati*, posteriort

reversibelt encefalopatisk syndrom

, neurotoksicitet, epileptiske

anfald*, postherpetisk neuralgi, taleforstyrrelser*, restless legs-

syndrom, migræne, skiatika, opmærksomhedsforstyrrelser,

abnorme reflekser*, parosmi

Sjælden

Hjerneblødning*, intrakraniel blødning (inkl. subaraknoidal-

blødning)*, hjerneødem, transitorisk cerebral iskæmi (TCI),

koma, forstyrrelser i det autonome nervesystem, autonom

neuropati, kraniel parese*, paralyse*, parese*, præsynkope,

hjernestammesyndrom, cerebrovaskulær sygdom,

nerverodsskade, psykomotorisk hyperaktivitet, kompression af

rygmarven, uspecificeret kognitiv forstyrrelse, motorisk

dysfunktion, uspecificeret sygdom i nervesystemet, radikulitis,

savlen, hypotoni

Øjne

Almindelig

Hævede øjne*, synsforstyrrelser*, konjunktivitis*

Ikke

almindelig

Øjenblødning*, øjenlågsinfektion*, chalazion

, blefaritis

øjeninflammation*, diplopi, øjentørhed*, øjenirritation*,

øjensmerter, øget tåreflåd, øjenflåd

Sjælden

Læsion i cornea*, eksoftalmi, retinitis, skotom, uspecificeret

øjensygdom (inkl. øjenlåg), erhvervet dacryoadenitis, fotofobi,

fotopsi, optisk neuropati

, forskellige grader af synsnedsættelse

(inkl. blindhed)*

Øre og labyrint

Almindelig

Vertigo*

Ikke

almindelig

Dysakuse (inkl. tinnitus)*, nedsat hørelse (inkl. døvhed), ubehag

i øret*

Sjælden

Blødning i øret, vestibulær neuronitis, uspecificeret øresygdom

Hjerte

Ikke

almindelig

Hjertetamponade

, hjerte-respirationsstop*, hjerteflimren (inkl.

atrieflimren), hjertesvigt (inkl. venstre og højre ventrikel)*,

arytmi*, takykardi*, palpitationer, angina pectoris, perikarditis

(inkl. perikardie-effusion)*, kardiomyopati*,

ventrikeldysfunktion*, bradykardi

Sjælden

Atrieflagren, myokardieinfarkt*, atrioventrikulært blok*,

kardiovaskulær sygdom (inkl. kardiogent shock), torsades de

pointes, ustabil angina, hjerteklapsygdomme*,

koronarinsufficiens, sinusarrest

Vaskulære

sygdomme

Almindelig

Hypotension*, ortostatisk hypotension, hypertension*

Ikke

almindelig

Cerebrovaskulært attak

, dyb venøs trombose*, blødning*,

tromboflebitis (inkl. superficiel), kredsløbskollaps (inkl.

hypovolæmisk shock), flebitis, flushing*, hæmatom (inkl.

perirenalt)*, perifere kredsløbsforstyrrelser*, vaskulitis,

hyperæmi (inkl. okulær)*

Sjælden

Perifer emboli, lymfødem, bleghed, erytromelalgi,

vasodilatation, misfarvning af vener, veneinsufficiens

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Dyspnø*, epistaxis, øvre/nedre luftvejsinfektion*, hoste*

Ikke

almindelig

Lungeemboli, pleural effusion, lungeødem (inkl. akut), pulmonal

alveolær hæmoragi

, bronkospasme, KOL*, hypoksæmi*,

luftvejskongestion*, hypoksi, pleuritis*, hikke, rinoré, dysfoni,

hvæsende vejrtrækning

Sjælden

Respirationssvigt, akut respiratory distress syndrome, apnø,

pneumothorax, atelektase, pulmonal hypertension, hæmoptysis,

hyperventilation, ortopnø, pneumonitis, respiratorisk baseosis,

takypnø, lungefibrose, bronkiesygdom*, hypokapni*, interstitiel

lungesygdom, lungeinfiltration, sammensnøring af halsen, tør i

halsen, øget sekret i de øvre luftveje, halsirritation, øvre luftvej-

hoste-syndrom

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Kvalme og opkastning*, diarré*, obstipation

Almindelig

Gastrointestinal blødning (inkl. fra slimhinde)*, dyspepsi,

stomatitis*, abdominal distension, orofaryngeale smerter*,

abdominalsmerter (inkl. smerter i mave-tarm-kanalen og

milten)*, mundsygdom*, flatulens

Ikke

almindelig

Pankreatitis (inkl. kronisk*), hæmatemese, hævede læber*,

mave-tarm-obstruktion (inkl. tyndtarmsobstruktion, ileus)*,

abdominalt ubehag, mundsår*, enteritis*, gastritis*, gingival

blødning, gastroøsofageal reflukssygdom*, colitis (inkl.

Clostridium difficile)*, iskæmisk kolitis

, gastrointestinal

inflammation*, dysfagi, colon irritabile, uspecificeret sygdom i

mave-tarm-kanalen, belagt tunge, forstyrrelser af mave-tarm-

kanalens funktion*, sygdom i spytkirtlerne*

Sjælden

Akut pankreatitis, peritonitis*, tungeødem*, ascites, øsofagitis,

læbebetændelse, fækal inkontinens, analsfinkteratoni, fækalom*,

gastrointestinal ulcus og perforation*, gingival hypertrofi,

megacolon, rektalt udflåd, blisterdannelse i hals og svælg*,

læbesmerter, parodontitis, analfissur, forandringer i

peristaltikken, proktalgi, anormal fæces

Lever og galdeveje

Almindelig

Abnorme leverenzymer*

Ikke

almindelig

Hepatotoksicitet (inkl. leversygdom), hepatitis*, kolestase

Sjælden

Leversvigt, hepatomegali, Budd-Chiaris syndrom,

cytomegalovirus-hepatitis, leverblødning, kolelitiasis

Hud og subkutane

væv

Almindelig

Udslæt*, kløe*, erytem, tør hud

Ikke

almindelig

Erythema multiforme, urticaria, akut febril neutrofil dermatose,

toksisk huderuption, toksisk epidermal nekrolyse

Stevens-Johnsons syndrom

, dermatitis*, hårsygdom*, petekkier,

ekkymose, hudlæsion, purpura, udfyldning i huden*, psoriasis,

hyperhidrose, nattesved, decubitus

, akne*, blister*,

fejlpigmentering*

Sjælden

Hudreaktion, Jessners benigne lymfocyt-infiltration,

palmoplantar erytrodysæstesi (hånd-fod-syndrom), subkutan

blødning, livedo reticularis, fortykkelse af huden, papler,

lysfølsomhedsreaktion, seboré, koldsved, uspecificeret

hudsygdom, erytrose, hudsår, neglesygdom

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Meget

almindelig

Muskuloskeletale smerter*

Almindelig

Muskelspasmer*, ekstremitetssmerter, muskelsvaghed

Ikke

almindelig

Muskeltrækninger, hævede led, artritis*, stive led, myopatier*,

fornemmelse af tyngde

Sjælden

Rabdomyolyse, kæbeledssyndrom, fistel, ledeffusion,

kæbesmerter, knoglesygdom, infektioner og inflammationer i

knogler, led og bindevæv*, synovialcyste

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nedsat nyrefunktion*

Ikke

almindelig

Akut nyresvigt, kronisk nyresvigt*, urinvejsinfektion*,

urinvejssymptomer*, hæmaturi*, urinretention,

miktionsforstyrrelser*, proteinuri, azotæmi, oliguri*, pollakisuri

Sjælden

Blæreirritation

Det reproduktive

system og mammae

Ikke

almindelig

Vaginalblødning, genitale smerter*, erektil dysfunktion

Sjælden

Testikelsygdom*, prostatitis, sygdom i mammae hos kvinder,

epididymal ømhed, epididymitis, bækkensmerter, sårdannelse på

vulva

Medfødte, familiære

og genetiske

sygdomme

Sjælden

Aplasi, misdannelse i mave-tarm-kanalen, iktyose

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Pyreksi*, træthed, asteni

Almindelig

Ødem (inkl. perifert), kuldegysninger, smerter*, utilpashed*

Ikke

almindelig

Almen fysisk helbredsforringelse*, ansigtsødem*, reaktion på

injektionsstedet*, slimhindegener*, smerter i brystet,

gangforstyrrelser, kuldefornemmelse, ekstravasation*,

kateterrelaterede komplikationer*, forandringer i væskebehov*,

trykken for brystet, fornemmelse af ændret legemstemperatur*,

smerter på injektionsstedet*,

Sjælden

Død (inkl. pludselig død), multiorgansvigt, blødning fra

injektionsstedet*, hernie (inkl. hiatus)*, nedsat sårheling*,

inflammation, flebitis på injektionsstedet*, ømhed, ulcus,

irritabilitet, ikke-kardielle brystsmerter, smerter på kateterstedet,

fornemmelse af fremmedlegeme

Undersøgelser

Almindelig

Vægtfald

Ikke

almindelig

Hyperbilirubinæmi*, abnorme proteinanalyser*, vægtstigning,

abnorm blodprøve*, forhøjet C-reaktivt protein

Sjælden

Abnorme blodgasser*, elektrokardiografiske abnormaliteter

(inkl. QT-forlængelse)*, abnorm INR (international normalised

ratio)*, nedsat gastrisk pH, øget trombocytaggregation, forhøjet

troponin I, identifikation og serologisk test af virus*, abnorm

urinprøve*

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Ikke

almindelig

Fald, kontusion

Sjælden

Transfusionsreaktion, frakturer*, rigor*, ansigtsskader,

ledskader*, brandsår, laceration, behandlingsrelaterede smerter,

stråleskader*

Kirurgiske og

medicinske

procedurer

Sjælden

Aktivering af makrofager

Indikerer termer, der omfatter mere end én MedDRA ”foretrukken term”

Indberetninger efter markedsføring, uanset indikation

Mantle-celle-lymfom (MCL)

VELCADEs sikkerhedsprofil vurderet hos 240 MCL-patienter behandlet med VELCADE i en dosis

på 1,3 mg/m

i kombination med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (VcR-CAP)

kontra 242 patienter behandlet med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison

[R-CHOP] var relativt overensstemmende med den, som blev observeret hos patienter med

myelomatose, med de væsentligste forskelle beskrevet nedenfor. Yderligere bivirkninger, som blev

identificeret i forbindelse med brug af kombinationsbehandling (VcR-CAP), var hepatitis B-infektion

(< 1 %) og myokardie-iskæmi (1,3 %). Forekomsten af disse hændelser var sammenlignelig i de to

behandlingsarme, hvilket tyder på, at disse bivirkninger ikke udelukkende kan tilskrives VELCADE.

Bemærkelsesværdige forskelle i MCL-patientpopulationen sammenlignet med patienter i

myelomatose-studierne var en ≥ 5 % højere forekomst af hæmatologiske bivirkninger (neutropeni,

trombocytopeni, leukopeni, anæmi, lymfopeni), perifer sensorisk neuropati, hypertension, pyreksi,

pneumoni, stomatitis og hårsygdomme.

Lægemiddelbivirkninger, identificeret med en forekomst på ≥ 1 %, tilsvarende eller højere forekomst i

VcR-CAP-armen og med mindst en mulig eller sandsynlig årsagssammenhæng med komponenterne i

VcR-CAP-armen, er anført i tabel 8 nedenfor. Den inkluderer desuden bivirkninger, som blev

identificeret i VcR-CAP-armen, og som af investigatorerne blev anset for at have mindst en mulig

eller sandsynlig årsagssammenhæng med VELCADE, baseret på historiske data i myelomatose-

studierne.

Bivirkningerne er angivet nedenfor i henhold til systemorganklasser og frekvensgrupper. Frekvensen

defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000

til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Tabel 8 blev genereret ved hjælp

af MedDRA version 16.

Tabel 8:

Bivirkninger hos patienter med mantle-celle-lymfom, som blev behandlet med VcR-CAP i

et klinisk studie

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkning

Infektioner og

parasitære sygdomme

Meget

almindelig

Pneumoni*

Almindelig

Sepsis (inkl. septisk shock)*, herpes zoster (inkl. dissemineret

og oftalmisk), herpes-virusinfektion*, bakterieinfektion*,

øvre/nedre luftvejsinfektion*, svampeinfektion*, herpes

simplex*

Ikke

almindelig

Hepatitis B-infektion*, bronkopneumoni

Blod og lymfesystem

Meget

almindelig

Trombocytopeni*, febril neutropeni, neutropeni*, leukopeni*,

anæmi*, lymfopeni*

Ikke

almindelig

Pancytopeni*

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhed*

Ikke

almindelig

Anafylaktisk reaktion

Metabolisme og

ernæring

Meget

almindelig

Nedsat appetit

Almindelig

Hypokaliæmi*, unormal blodglucose*, hyponatriæmi*,

diabetes mellitus*, væskeretention

Ikke

almindelig

Tumorlysesyndrom

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnforstyrrelser*

Nervesystemet

Meget

almindelig

Perifer sensorisk neuropati, dysæstesi*, neuralgi*

Almindelig

Neuropatier*, motorisk neuropati*, bevidsthedstab (inkl.

synkope), encefalopati*, perifer sensomotorisk neuropati,

svimmelhed*, dysgeusi*, autonom neuropati

Ikke

almindelig

Forstyrrelser i det autonome nervesystem

Øjne

Almindelig

Synsforstyrrelser*

Øre og labyrint

Almindelig

Dysakuse (inkl. tinnitus)*

Ikke

almindelig

Vertigo*, nedsat hørelse (inkl. døvhed)

Hjerte

Almindelig

Hjerteflimren (inkl. atrieflimren), arytmi*, hjertesvigt (inkl.

venstre og højre ventrikel)*, myokardie-iskæmi,

ventrikeldysfunktion*

Ikke

almindelig

Kardiovaskulær sygdom (inkl. kardiogent shock)

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension*, hypotension*, ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Dyspnø*, hoste*, hikke

Ikke

almindelig

Akut respiratory distress syndrome, lungeemboli,

pneumonitis, pulmonal hypertension, lungeødem (inkl. akut)

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Kvalme og opkastning*, diarré*, stomatitis*, obstipation

Almindelig

Gastrointestinal blødning (inkl. fra slimhinde)*, abdominal

distension, dyspepsi, orofaryngeale smerter*, gastritis*,

mundsår*, abdominalt ubehag, dysfagi, gastrointestinal

inflammation*, abdominalsmerter (inkl. smerter i mave-tarm-

kanalen og milten)*, mundsygdom*

Ikke

almindelig

Colitis (inkl. clostridium difficile)*

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatotoksicitet (inkl. leversygdom)

Ikke

almindelig

Leversvigt

Hud og subkutane

væv

Meget

almindelig

Hårsygdom*

Almindelig

Kløe*, dermatitis*, udslæt*

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Almindelig

Muskelspasmer*, muskuloskeletale smerter*,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig

Urinvejsinfektion*

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Pyreksi*, træthed, asteni

Almindelig

Ødem (inkl. perifert), kuldegysninger, reaktion på

injektionsstedet*, utilpashed*

Undersøgelser

Almindelig

Hyperbilirubinæmi*, abnorme proteinanalyser*, vægttab,

vægtstigning

Indikerer termer, der omfatter mere end én MedDRA ”foretrukken term”

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Herpes zoster virusreaktivering

Myelomatose

Antiviral profylakse blev administreret til 26 % af patienterne i Vc+M+P-gruppen. Forekomsten af

herpes zoster blandt patienter i Vc+M+P-behandlingsgruppen var 17 % hos patienter, der ikke havde

fået antiviral profylakse, sammenlignet med 3 % hos patienter, der havde fået antiviral profylakse.

Mantle-celle-lymfom

Antiviral profylakse blev administreret til 137 af 240 patienter (57 %) i VcR-CAP-armen.

Forekomsten af herpes zoster blandt patienter i VcR-CAP-armen var 10,7 % hos patienter, der ikke

havde fået antiviral profylakse, sammenlignet med 3,6 % hos patienter, der havde fået antiviral

profylakse (se pkt. 4.4).

Hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering og -infektion

Mantle-celle-lymfom

HBV-infektion med dødelig udgang forekom hos 0,8 % (n = 2) af patienterne i non-VELCADE-armen

(rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison; R-CHOP) og hos 0,4 % (n = 1) af

patienterne i armen med VELCADE plus rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison

(VcR-CAP). Den samlede forekomst af hepatitis B-infektion var sammenlignelig hos patienter i VcR-

CAP-armen og patienter i R-CHOP-armen (henholdsvis 0,8 % vs 1,2 %).

Perifer neuropati ved kombinationsbehandlinger

Myelomatose

Fra studier, hvor VELCADE blev administreret som induktionsbehandling i kombination med

dexamethason (studie IFM-2005-01) og dexamethason-thalidomid (studie MMY-3010), præsenteres

forekomsten af perifer neuropati ved kombinationsbehandlingerne i nedenstående tabel:

Tabel 9:

Forekomst af perifer neuropati under induktionsbehandling efter toksicitet og

behandlingsseponering på grund af perifer neuropati

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N = 239)

VcDx

(N = 239)

(N = 126)

VcTDx

(N = 130)

Forekomst af PN (%)

Alle grader PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

< 1

Seponering på grund af PN (%)

< 1

VDDx = vincristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason;

VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = perifer neuropati

Bemærk: Perifer neuropati inkluderede de foretrukne termer: perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer

sensorisk neuropati og polyneuropati.

Mantle-celle-lymfom

For studiet LYM-3002, hvor VELCADE blev administreret sammen med rituximab,

cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (R-CAP), præsenteres forekomsten af perifer neuropati i

kombinationregimerne i tabellen nedenfor:

Tabel 10:

Forekomst af perifer neuropati i studie LYM-3002 efter toksicitet og

behandlingsseponering som følge af perifer neuropati

VcR-CAP

(N = 240)

R-CHOP

(N = 242)

Forekomst af PN (%)

PN i alle grader

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

Seponering på grund af PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison; R-CHOP = rituximab,

cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison; PN = perifer neuropati

Perifer neuropati inkluderede de foretrukne termer: perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, perifer motorisk

neuropati og perifer sensomotorisk neuropati

Ældre patienter med MCL

Henholdsvis 42,9 % og 10,4 % af patienterne i VcR-CAP-armen var i alderen 65-74 år og ≥ 75 år.

Både VcR-CAP og R-CHOP var mindre veltolereret hos patienter ≥ 75 år, og hyppigheden af alvorlige

bivirkninger var i VcR-CAP-gruppen 68 % sammenlignet med 42 % i R-CHOP-gruppen.

Genbehandling af patienter med recidiverende myelomatose

I et studie, hvor VELCADE-behandling blev gentaget hos 130 patienter med recidiverende

myelomatose, som tidligere havde opnået mindst partielt respons med et regime, der omfattede

VELCADE, var de hyppigste bivirkninger af alle grader, der indtraf hos mindst 25 % af patienterne,

trombocytopeni (55 %), neuropati (40 %), anæmi (37 %), diaré (35 %) og obstipation (28 %). Perifer

neuropati uanset grad og perifer neuropati ≥ grad 3 blev observeret hos henholdsvis 40 % og 8,5 % af

patienterne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Hos patienter er overdosering med mere end det dobbelte af den anbefalede dosis blevet forbundet

med akut symptomatisk hypotension og trombocytopeni med dødelig udgang. For prækliniske

farmakologiske kardiovaskulære sikkerhedsstudier, se pkt. 5.3.

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering af bortezomib. I tilfælde af overdosering skal

patientens vitale tegn monitoreres, og der skal ydes relevant, støttende behandling for at opretholde

blodtrykket (f.eks. væske, pressorer og/eller inotropiske midler) og kropstemperatur (se pkt. 4.2 og

4.4).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, ATC-kode:

L01XX32.

Virkningsmekanisme

Bortezomib er en proteasom-hæmmer. Den er specifikt designet til at hæmme chymotrypsinlignende

aktivitet ved 26S-proteasom i pattedyrceller. 26S-proteasom er et stort proteinkompleks, som

nedbryder ubiquitinerede proteiner. Ubiquitin-proteasom-pathway’en spiller en vigtig rolle i

reguleringen af omsætningen af specifikke proteiner, som derved opretholder homeostasen i cellerne.

Hæmning af 26S-proteasom forhindrer denne målrettede proteolyse og påvirker multiple signallerings-

kaskader i cellen, hvilket til sidst resulterer i cancer-celle-død.

Bortezomib er meget selektivt for proteasom. I koncentrationer på 10 µM hæmmer bortezomib ikke

nogen af en lang række screenede receptorer og proteaser og er mere end 1.500 gange så selektivt for

proteasom end for det næste foretrukne enzym. Kinetikken ved proteasomhæmning blev vurderet in

vitro, og det blev påvist, at bortezomib adskiller sig fra proteasom med et t

på 20 minutter, hvilket

påviser, at proteasomhæmning ved hjælp af bortezomib er reversibel.

Bortezomib-medieret proteasomhæmning påvirker cancerceller på flere måder, inklusive – men ikke

begrænset til – ændring af regulatorproteiner, som styrer cellecyklusprogression og aktiveringen af

nuklear faktor kappa B (NF-κB). Hæmning af proteasom resulterer i cellecyklusstop og apoptose. NF-

κB er en transkriptionsfaktor, hvis aktivering kræves til mange aspekter af tumorgenese, inklusive

cellevækst og –overlevelse, angiogenese, celle-celle-interaktioner og metastase. I myelomer påvirker

bortezomib myelomcellernes evne til at interagere med knoglemarvens mikromiljø.

Studier har påvist, at bortezomib er cytotoksisk over for en række cancercelletyper, og at cancerceller

er mere følsomme over for pro-apoptotiske virkninger af proteasom-hæmning end normale celler.

Bortezomib forårsager reduktion af tumorvækst in vivo i mange prækliniske tumormodeller, inklusive

i myelomatose.

Resultater fra in vitro-, ex vivo- og dyremodelforsøg med bortezomib tyder på, at bortezomib øger

osteoblastdifferentieringen og -aktiviteten samt hæmmer osteoklastfunktionen. Disse virkninger er set

hos patienter med myelomatose påvirket af en fremskreden osteolytisk sygdom, der har været

behandlet med bortezomib.

Klinisk virkning hos tidligere ubehandlede myelomatosepatienter

Et prospektivt, internationalt, randomiseret (1:1), åbent klinisk fase III-studie (MMY-3002 VISTA)

med 682 patienter blev gennemført for at bestemme, om VELCADE (1,3 mg/m

som intravenøs

injektion) i kombination med melphalan (9 mg/m

) og prednison (60 mg/m

) medførte en forbedring i

tid til progression (TTP) ved sammenligning med melphalan (9 mg/m

) og prednison (60 mg/m

) til

patienter med tidligere ubehandlet myelomatose. Behandlingen blev givet i højst 9 cyklusser (ca.

54 uger) og blev seponeret før tid ved sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Den mediane

alder hos patienterne i studiet var 71 år, 50 % var mænd, 88 % var kaukasere og medianen for

Karnofsky performance status var en score på 80. Patienterne havde IgG/IgA/lette kæder af myelomer

i henholdsvis 63 %/25 %/8 % tilfælde, mediant hæmoglobin på 105 g/l og mediant trombocyttal på

221,5 x 10

/l. Tilsvarende andele af patienterne havde kreatininclearance ≤ 30 ml/min (3 % i hver

gruppe).

På tidspunktet for en forudspecificeret interimanalyse var det primære endepunkt, tid til progression,

opnået, og patienterne i M+P-gruppen blev tilbudt Vc+M+P-behandling. Median opfølgning var

16,3 måneder. Den endelige opdatering af overlevelsesdata fandt sted med en median opfølgning på

60,1 måneder. Der blev observeret en statistisk signifikant forbedring af overlevelsen i Vc+M+P-

behandlingsgruppen (HR = 0,695; p = 0,00043) til trods for efterfølgende behandlinger, inklusive

regimer baseret på VELCADE. Den mediane overlevelse i Vc+M+P-behandlingsgruppen var

56,4 måneder sammenlignet med 43,1 i M+P-behandlingsgruppen. Effektresultaterne fremgår af

tabel 11:

Tabel 11:

Effektresultater efter den endelige opdatering af overlevelse i VISTA-studiet

Endepunkt

Vc+M+P

n = 344

M+P

n = 338

Tid til progression –

Hændelser n (%)

101 (29)

152 (45)

Median

(95 % CI)

20,7 mdr.

(17,6-24,7)

15,0 mdr.

(14,1-17,9)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,54

(0,42-0,70)

p-værdi

0,000002

Progressionsfri overlevelse

Hændelser n (%)

135 (39)

190 (56)

Median

(95 % CI)

18,3 mdr.

(16,6-21,7)

14,0 mdr.

(11,1-15,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,61

(0,49-0,76)

p-værdi

0,00001

Samlet overlevelse*

Hændelser (dødsfald) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Median

56,4 mdr.

43,1 mdr.

(95 % CI)

(52,8-60,9)

(35,3-48,3)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,695

(0,567-0,852)

p-værdi

0,00043

Responsrate

population

n = 668

n = 337

n = 331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR+PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

p-værdi

< 10

Reduktion i serum M-protein

population

n = 667

n = 336

n = 331

≥ 90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Tid til første respons i CR + PR

Median

1,4 mdr.

4,2 mdr.

Median

a

responsvarighed

24,0 mdr.

12,8 mdr.

CR+PR

19,9 mdr.

13,1 mdr.

Tid til næste behandling

Hændelser n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Median

(95 % CI)

27,0 mdr.

(24,7-31,1)

19,2 mdr.

(17,0-21,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,557

(0,462-0,671)

p-værdi

< 0,000001

Kaplan-Meier-estimat

Estimatet af Hazard ratio er baseret på Cox' proportionelle risikomodel justeret for stratifikationsfaktorer:

mikroglobulin, albumin og region. Et risikoforhold på mindre end 1 indikerer en fordel for VMP

Nominel p-værdi baseret på den stratificerede log-rank-test justeret for stratifikationsfaktorer:

-mikroglobulin,

albumin og region

p-værdi for responsrate (CR+PR) fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-square-test justeret for stratifikationsfaktorer

Responspopulation omfatter patienter, som havde målbar sygdom ved baseline

CR = fuldstændigt respons; PR = partielt respons. EBMT-kriterier

Alle randomiserede patienter med sekretorisk sygdom

Opdatering af overlevelsesdata baseret på en median opfølgning på 60,1 måneder

mdr.= måneder

CI = konfidensinterval

Patienter, som er egnede til stamcelletransplantation

Der blev gennemført to randomiserede open-label, multicenter fase III-studier (IFM-2005-01, MMY-

3010) til påvisning af VELCADEs sikkerhed og effekt i dobbel- og tripel-kombination med andre

kemoterapeutika som induktionsterapi forud for stamcelletransplantation ved tidligere ubehandlet

myelomatose.

I studiet IFM-2005-01 blev VELCADE i kombination med dexamethason [VcDx, n = 240]

sammenlignet med vincristin-doxorubicin-dexamethason [VDDx, n = 242]. Patienter i VcDx-gruppen

fik fire 21-dages cyklusser, hver bestående af VELCADE (1,3 mg/m

administreret intravenøst to

gange om ugen dag 1, 4, 8 og 11) og oralt dexamethason (40 mg/dag, dag 1 til 4 og dag 9 til 12 i

cyklus 1 og 2 og dag 1 til 4 i cyklus 3 og 4).

198 (82 %) og 208 (87 %) patienter i henholdsvis VDDx og VcDx-gruppen fik autolog

stamcelletransplantation. De fleste patienter gennemgik kun en enkelt transplantation.

Patientdemografiske og baseline-sygdomsegenskaber var sammenlignelige behandlingsgrupperne

imellem. Patienternes gennemsnitsalder i studiet var 57 år, 55 % var mænd, og 48 % af patienterne

blev cytogenetisk klassificeret som højrisiko. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 13 uger for

VDDx-gruppen og 11 uger for VcDx-gruppen. Begge grupper fik i gennemsnit 4 cyklusser.

Studiets primære effektendepunkt var post-induktions-responsrate (CR+nCR). En statistisk signifikant

forskel i CR+nCR blev observeret til fordel for gruppen med VELCADE i kombination med

dexamethason. Sekundære effektendepunkter omfattede post-transplantations-responsrater (CR+nCR,

CR+nCR+VGPR+PR), progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. De væsentligste

effektresultater er vist i Tabel 12.

Tabel 12:

Effektresultater fra studiet IFM-2005-01

Endepunkter

VcDx

VDDx

OR; 95 % CI; P værdi

a

IFM-2005-01

N = 240 (ITT-

population)

N = 242 (ITT-population)

RR (Post-induktion)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % CI)

14,6 (10,4-19,7)

77,1 (71,2-82,2)

6,2 (3,5-10,0)

60,7 (54,3-66,9)

2,58 (1,37-4,85); 0,003

2,18 (1,46-3,24); < 0,001

RR

(Post-transplantation)

b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % CI)

37,5 (31,4-44,0)

79,6 (73,9-84,5)

23,1 (18,0-29,0)

74,4 (68,4-79,8)

1,98 (1,33-2,95); 0,001

1,34 (0,87-2,05); 0,179

CI = konfidensinterval; CR = komplet respons; nCR = næsten komplet respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate;

Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vincristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = virkeligt

godt partielt respons; PR = partielt respons, OR = odds ratio;

Primært endepunkt

OR for responsrater baseret på Mantel-Haenszel skøn af den fælles oddsratio for stratificerede tabeller; p-værdier efter

Cochran Mantel-Haenszel test.

Henviser til responsrate efter den anden transplantation hos forsøgspersoner, der blev transplanteret 2 gange (42/240

[18 % ] i VcDx-gruppen og 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Bemærk: OR > 1 tyder på en fordel for Vc-indeholdende induktionsterapi.

I studie MMY-3010 blev induktionsbehandling med VELCADE i kombination med thalidomid og

dexamethason [VcTDx, n = 130] sammenlignet med thalidomid-dexamethason [TDx, n = 127].

Patienter i VcTDx-gruppen fik seks 4-ugers cyklusser hver med VELCADE (1,3 mg/m

administreret

to gange om ugen dag 1, 4, 8 og 11 efterfulgt af en 17-dages pause fra dag 12 til dag 28),

dexamethason (40 mg administreret oralt dag 1 til 4 og dag 8 til 11) og thalidomid (50 mg dagligt

administreret oralt dag 1-14, forhøjet til 100 mg dag 15-28 og derefter til 200 mg dagligt).

105 (81 %) og 78 (61 %) patienter i henholdsvis VcTDx- og TDx-gruppen fik en enkelt autolog

stamcelletransplantation. Patientdemografi og sygdomsegenskaber ved baseline var sammenlignelige

mellem behandlingsgrupperne. Patienter i henholdsvis VcTDx- og TDx-gruppen havde en

gennemsnitsalder på 57 versus 56 år, 99 % versus 98 % af patienterne var kaukasere, og 58 % versus

54 % var mænd. I VcTDx-gruppen var 12 % af patienterne cytogenetisk klassificeret som højrisiko

versus 16 % af patienterne i TDx-gruppen. Den mediane behandlingsvarighed var 24,0 uger, og det

mediane antal behandlingscyklusser var 6,0, hvilket var konsistent for alle behandlingsgrupper.

Det primære effektendepunkt for studiet var post-induktions- og post-transplantations-responsrater

(CR+nCR). En statistisk signifikant forskel i CR+nCR blev observeret til fordel for gruppen, der fik

VELCADE i kombination med dexamethason og thalidomid. Sekundære effektendepunkter omfattede

progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. De væsentligste effektresultater er præsenteret i

Tabel 13.

Tabel 13:

Effektresultater fra studie MMY-3010

Endepunkter

VcTDx

TDx

OR; 95 % CI; P værdi

a

MMY-3010

N = 130 (ITT-

population)

N = 127 (ITT-

population)

*RR (Post-induktion)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % CI)

49,2 (40,4-58,1)

84,6 (77,2-90,3)

17,3 (11,2-25,0)

61,4 (52,4-69,9)

4,63 (2,61-8,22); < 0,001

3,46 (1,90-6,27); < 0,001

*RR (Post-transplantation)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % CI)

55,4 (46,4-64,1)

77,7 (69,6-84,5)

34,6 (26,4 -43,6)

56,7 (47,6-65,5)

2,34 (1,42-3,87); 0,001

2,66 (1,55-4,57); < 0,001

CI = konfidensinterval; CR = komplet respons; nCR = næsten komplet respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate;

Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = partielt

respons; OR = odds-ratio;

Primært endepunkt

OR for responsrater baseret på Mantel-Haenszel skøn af den fælles oddsratio for stratificerede tabeller; p-værdier efter

Cochran Mantel-Haenszel test.

Bemærk: OR > 1 tyder på en fordel for Vc-indeholdende induktionsterapi

Klinisk virkning ved recidiverende eller refraktær myelomatose

Sikkerheden og effekten ved VELCADE (som intravenøs injektion) blev vurderet i to studier med den

anbefalede dosis på 1,3 mg/m

: et randomiseret, komparativt fase III-studie (APEX) versus

dexamethason (Dex) med 669 patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, som havde

fået 1-3 tidligere behandlinger, og et fase II-studie med en enkelt gruppe med 202 patienter med

recidiverende eller refraktær myelomatose, som havde fået mindst 2 tidligere behandlinger, og som i

deres seneste behandlingsregime havde oplevet progression.

I fase III-studiet førte behandlingen med VELCADE til signifikant længere tid indtil progression, en

signifikant længere overlevelse og en signifikant højere responsrate sammenlignet med behandling

med dexamethason (se tabel 14) hos alle patienter samt hos patienter, som tidligere havde fået én

behandling. Som et resultat af den forud planlagte interimanalyse blev dexamethason-gruppen standset

på anbefaling fra datamonitoreringskomiteen, og alle patienter som var randomiseret til dexamethason,

fik derefter tilbudt VELCADE uanset sygdommens status. På grund af det tidlige cross-over er den

mediane varighed af opfølgningen for de overlevende patienter 8,3 måneder. Både hos de patienter,

som var refraktære over for den seneste behandling, og de, der ikke var refraktære, var den samlede

overlevelse signifikant længere, og responsraten var signifikant højere i VELCADE-gruppen.

Ud af de 669 inkluderede patienter var 245 (37 %) 65 år eller ældre. Responsparametre samt TTP

forblev signifikant bedre for VELCADE uafhængig af alder. Uanset β

-mikroglobulintal ved baseline

var alle effektparametre (tiden indtil progression og samlet overlevelse samt responsrate) signifikant

forbedrede i VELCADE-gruppen.

I den refraktære population i fase II-studiet blev responsen fastlagt af en uafhængig review-komite, og

responskriterierne fra The European Bone Marrow Transplant Group blev brugt. Den mediane

overlevelse for alle inkluderede patienter var 17 måneder (interval < 1 til 36+ måneder). Denne

overlevelse var større end den mediane 6-9 måneders overlevelse, der blev forventet af rådgivende

kliniske investigatorer for en lignende patientpopulation. Ved multivarians analyse var responsraten

uafhængig af myelomtype, performance status, kromosom 13 deletion-status og antallet eller typen af

tidligere behandling. Patienter, som havde fået 2 eller 3 tidligere behandlinger, havde en responsrate

på 32 % (10/32), og patienter, som havde fået mere end 7 tidligere behandlinger, havde en responsrate

på 31 % (21/67).

Tabel 14:

Resume over sygdomsresultater fra fase III- (APEX) og fase II-studier

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

Alle patienter

1 tidligere behandling

> 1 tidligere

behandling

≥ 2 tidligere

behandlinger

Tidsrelaterede

hændelser

Vc

n = 333

a

Dex

n = 336

a

Vc

n = 132

a

Dex

n = 119

a

Vc

n = 200

a

Dex

n = 217

a

Vc

n = 202

a

TTP, dage

[95 % CI]

[148-211]

[86-128]

[188-267]

[105-191]

[129-19

[84-107]

[154-281]

1 års overlevelse,

[95 % CI]

[74-85]

[59-72]

[82-95]

[62-83]

[64-82]

[53-71]

Bedste respons

(%)

Vc

n = 315

c

Dex

n = 312

c

Vc

n = 128

Dex

n = 110

Vc

n = 187

Dex

n = 202

Vc n = 193

20 (6)

2 (< 1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27)**

CR + nCR+

PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Median

varighed

dage (måneder)

242 (8,0)

(5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

(7,8)

(4,1)

385*

Tiden indtil

respons

CR + PR (dage)

Intent to Treat (ITT) population

p-værdi fra den stratificerede log-rank test; analyse ud fra behandling udelukker opdeling på tidligere behandling;

p < 0,0001

Responspopulation omfatter patienter, som havde målbar sygdom ved baseline og fik mindst 1 dosis studiemedicin.

p-værdi fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-square-testen justeret for stratifikationsfaktorer; analyse ud fra behandling

udelukker opdeling på tidligere behandling

CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

TTP = Tid til progression

CI = konfidensinterval

Vc = VELCADE; Dex = dexamethason

CR = fuldstændigt respons; nCR = næsten fuldstændigt respons

PR = partielt respons; MR = minimalt respons

I fase II-studiet kunne de patienter, som ikke havde en optimal respons på behandlingen med

VELCADE alene, få højdosis dexamethason sammen med VELCADE. Protokollen tillod, at

patienterne fik dexamethason, hvis de havde haft en mindre end optimal respons på VELCADE alene.

I alt har 74 vurderbare patienter fået dexamethason sammen med VELCADE. 18 % af patienterne

nåede eller havde en forbedret respons [MR (11 %) eller PR (7 %)] med kombinationsbehandlingen.

VELCADE-kombinationsbehandling med pegyleret liposomal doxorubicin (studie DOXIL-MMY-3001)

Der blev udført et randomiseret, parallelgruppe, åbent, fase III-multicenterstudie med 646 patienter for

at sammenligne sikkerheden og effekten af VELCADE plus pegyleret liposomal doxorubicin versus

VELCADE som monoterapi hos patienter med myelomatose, som tidligere har fået mindst 1

behandling, og som ikke progredierede under antracyklin-baseret behandling. Det primære

effektendepunkt var TTP, og det sekundære effektendepunkt var OS og ORR (CR+PR), hvor

kriterierne fra The European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) blev brugt.

En protokoldefineret interimanalyse (baseret på 249 TTP-hændelser) triggede afslutning af studiet

grundet effekt. Denne interimanalyse viste en TTP-risikoreduktion på 45 % (95 % CI, 29-57 %,

p < 0,0001) for patienter behandlet med kombinationsbehandlingen VELCADE og pegyleret

liposomal doxorubicin. Den gennemsnitlige TTP var 6,5 måned for patienter i monoterapi med

VELCADE sammenlignet med 9,3 måneder for patienter i kombinationsbehandling med VELCADE

plus pegyleret liposomal doxorubicin. Disse resultater udgjorde, trods det at de ikke var endelige, den

protokoldefinerede endelige analyse.

Den endelige analyse af samlet overlevelse (OS), der blev udført efter en median opfølgning på 8,6 år,

viste ingen signifikant forskel i OS mellem de to behandlingsarme. Median OS var 30,8 måneder (95

% CI: 25,2-36,5 måneder) for patienter i monoterapi med VELCADE og 33,0 måneder (95 % CI:

28,9-37,1 måneder) for patienter i kombinationsbehandling med VELCADE plus pegyleret liposomal

doxorubicin.

VELCADE-kombinationsbehandling med dexamethason

Der blev på grund af mangel på en direkte sammenligning af VELCADE og VELCADE i

kombination med dexamethason hos patienter med progressiv myelomatose, gennemført en statistisk

"matchet par"-analyse for at sammenligne resultaterne fra den ikke-randomiserede arm med

VELCADE i kombination med dexamethason (åbent fase II-studie MMY-2045) med resultaterne fra

VELCADE-monoterapiarmene fra forskellige randomiserede fase III-studier (M34101-039 [APEX]

og DOXIL MMY-3001) med samme indikation.

"Matchet par"-analysen er en statistisk metode i hvilken patienter i behandlingsgruppen (f.eks.

VELCADE i kombination med dexamethason) og patienter i sammenligningsgruppen (f.eks.

VELCADE) gøres sammenlignelige med hensyn til confounding faktorer ved individuelt at

sammensætte forsøgspersonerne i par. Dette minimerer effekten af observerede confounders ved

estimering af behandlingseffekten ved brug af ikke-randomiserede data.

Der blev identificeret ethundredeogsyvogtyve matchede par patienter. Analysen påviste forbedret

ORR (CR+PR) (odds-ratio 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio 0,511; 95 % CI

0,309--0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212--0,698; p = 0,001) for VELCADE

sammen med dexamethason over VELCADE som monoterapi.

Der foreligger begrænsede oplysninger om VELCADE til genbehandling af recidiverende

myelomatose.

Fase II-studiet MMY-2036 (RETRIEVE), et åbent studie med en enkelt arm, blev udført for at

bestemme virkning og sikkerhed af genbehandling med VELCADE. 130 patienter (≥ 18 år) med

myelomatose, som tidligere havde haft mindst partielt respons på et VELCADE-holdigt regime, fik ny

behandling ved progression. Mindst 6 måneder efter den tidligere behandling initieredes VELCADE

med den senest tålte dosis på 1,3 mg/m

(n = 93) eller ≤ 1,0 mg/m

(n = 37); VELCADE blev

administreret på dag 1, 4, 8 og 11 hver 3. uge i maksimalt 8 cyklusser enten som monoterapi eller i

kombination med dexamethason i henhold til gældende standardbehandling. Dexamethason blev

administreret i kombination med VELCADE til 83 patienter i cyklus 1, mens yderligere 11 patienter

fik dexamethason i løbet af efterfølgende VELCADE-behandlingscyklusser.

Det primære endepunkt var bedste bekræftede respons på genbehandling vurderet ud fra EBMT-

kriterierne. Den samlede bedste responsrate (CR + PR) ved genbehandling af 130 patienter var 38,5 %

(95 % CI: 30,1-47,4).

Klinisk virkning ved tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var et åbent, randomiseret fase III-studie, som sammenlignede effekt og sikkerhed

af kombinationen af VELCADE, rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (VcR-CAP;

n = 243) i forhold til rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison (R-CHOP;

n = 244) hos voksne patienter med tidligere ubehandlet MCL (stadie II, III eller IV). Patienterne i

VcR-CAP-armen fik VELCADE (1,3 mg/m

på dag 1, 4, 8, 11, hvileperiode dag 12-21), rituximab

375 mg/m

i.v. på dag 1, cyclophosphamid 750 mg/m

i.v. på dag 1, doxorubicin 50 mg/m

i.v. på

dag 1 og prednison 100 mg/m

oralt på dag 1 til og med dag 5 af VELCADE-behandlingscyklussens

21 dage. For patienter med et respons, som først blev dokumenteret ved cyklus 6, blev der givet to

supplerende behandlingscyklusser.

Det primære effektendepunkt var progressionsfri overlevelse baseret på en bedømmelse fra en

uafhængig review-komité (IRC). Sekundære effektendepunkter inkluderede tid til progression (TTP),

tid til næste anti-lymfombehandling (TNT), varighed af behandlingsfrit interval (TFI), samlet

responsrate (ORR) og komplet respons (CR/CRu)-rate, samlet overlevelse (OS) og responsvarighed.

Demografiske og baseline-sygdomskarakteristika var generelt afbalanceret mellem de to

behandlingsarme: Den mediane patientalder var 66 år, 74 % var mænd, 66 % var kaukasere og 32 %

asiater, 69 % af patienterne havde et positivt knoglemarvsaspirat og/eller en positiv knoglemarvsbiopsi

for MCL, 54 % af patienterne havde en IPI-score (International Prognostic Index) på ≥ 3, og 76 % var

i sygdomsstadie IV. Behandlingens varighed (median = 17 uger) og varigheden af opfølgningen

(median = 40 måneder) var sammenlignelige i de to behandlingsarme. Patienterne i begge

behandlingsarme fik i gennemsnit 6 cyklusser, hvor 14 % af patienterne i VcR-CAP-armen og 17 % af

patienterne i R-CHOP-armen fik 2 supplerende cyklusser. Størstedelen af patienterne i begge grupper

fuldførte behandlingen, 80 % i VcR-CAP-gruppen og 82 % i R-CHOP-gruppen.

Effektresultaterne fremgår af tabel 15:

Tabel 15:

Effektresultater fra studie LYM-3002

Effektendepunkt

VcR-CAP

R-CHOP

n: ITT-patienter

Progressionsfri overlevelse (IRC)

a

Hændelser n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

(95 % CI) = 0,63 (0,50; 0,79)

p-værdi

< 0,001

Median

(95 % CI) (måneder)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Responsrate

n: respons-evaluerbare patienter

Samlet komplet respons

(CR+CRu)

f

n(%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

(95 % CI) = 1,688 (1,148;

2,481)

p-værdi

= 0,007

Samlet respons

(CR+CRu+PR)

h

n(%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

(95 % CI) = 1,428 (0,749;

2,722)

p-værdi

= 0,275

Baseret på bedømmelse fra en uafhængig review-komité (IRC) (kun radiologiske data).

Hazard ratio-estimat er baseret på en Cox-model stratificeret efter IPI-risiko og sygdomsstadie. En hazard ratio < 1 angiver en fordel

for VcR-CAP.

Baseret på Kaplan-Meier-estimater for produktgrænser.

Baseret på log-rank-test stratificeret efter IPI-risiko og sygdomsstadie.

Mantel-Haenszel-estimat af den fælles oddsratio for stratificerede tabeller er benyttet, med IPI-risiko og sygdomsstadie som

stratifkationsfaktorer. En oddsratio (OR) > 1 angiver en fordel for VcR-CAP.

Inkluderer alle CR + CRu, efter IRC, knoglemarv og LDH.

P-værdi fra Cochran Mantel-Haenszel chi

-test, med IPI og sygdomsstadie som stratifikationsfaktorer.

Inkluderer alle radiologiske CR+CRu+PR efter IRC uanset verificering ved knoglemarv og LDH.

CR = komplet respons; CRu = komplet respons ubekræftet; PR = partielt respons; CI = konfidensinterval, HR = hazard ratio;

OR = oddsratio; ITT = Intent to Treat

Median for investigatorbedømt PFS var 30,7 måneder i VcR-CAP-gruppen og 16,1 måneder i

R-CHOP-gruppen (Hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Der blev observeret en statistisk signifikant

fordel (p < 0,001) for VcR-CAP-gruppen i forhold til R-CHOP-gruppen for TTP (median 30,5 kontra

16,1 måneder), TNT (median 44,5 kontra 24,8 måneder) og TFI (median 40,6 kontra 20,5 måneder).

Den mediane varighed af komplet respons var 42,1 måneder i VcR-CAP-gruppen sammenlignet med

18 måneder i R-CHOP-gruppen. Varigheden af det samlede respons var 21,4 måneder længere i

VcR-CAP-gruppen (median 36,5 måneder kontra 15,1 måneder i R-CHOP-gruppen). Den endelige

analyse af OS blev udført efter en median opfølgning på 82 måneder. Den mediane OS var

90,7 måneder for VcR-CAP-gruppen sammenlignet med 55,7 måneder for R-CHOP-gruppen

(HR = 0,66; p = 0,001). Den observerede endelige mediane forskel i OS mellem de to

behandlingsgrupper var 35 måneder.

Patienter tidligere behandlet for AL-amyloidose

Der blev udført et åbent, ikke-randomiseret fase I/II-studie for at bestemme VELCADES sikkerhed og

virkning hos patienter, der tidligere var blevet behandlet for AL-amyloidose. Der blev ikke observeret

nye sikkerhedssproblemer i løbet af studiet, og navnlig medførte VELCADE ikke forværring af skader

på målorganer (hjerte, nyrer og lever). Fra en uddybende effektanalyse rapporteredes en responsrate på

67,3 % (inklusive en CR-rate på 28,6 %) bestemt ud fra hæmatologisk respons (M-protein) hos

49 evaluerbare patienter, der fik de maksimale tilladte doser på 1,6 mg/m

en gang ugentligt og

1,3 mg/m

to gange ugentligt. For disse dosiskohorter var den kombinerede overlevelse efter 1 år

88,1 %.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med VELCADE i alle undergrupper af den pædiatriske population ved myelomatose og ved mantle-

celle-lymfom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Et fase II-forsøg med en enkelt arm vedrørende aktivitet, sikkerhed og farmakokinetik udført af

Children’s Oncology Group vurderede virkningen af at tilføje bortezomib til reinduktionskemoterapi

med flere stoffer hos pædiatriske og unge voksne patienter med lymfoid malignitet (akut præ-B-celle

lymfoblastær leukæmi [ALL], T-celle ALL og T-celle lymfoblastært lymfom [LL]). Der blev

administreret et effektivt reinduktionskemoterapiregime med flere stoffer i 3 blokke. VELCADE blev

kun administreret i blok 1 og 2 for at undgå potentiel overlappende toksicitet med co-administrerede

lægemidler i blok 3.

Komplet respons (CR) blev evalueret i slutningen af blok 1. Hos B-ALL-patienter med recidiv inden

for 18 måneder efter diagnosticering (n = 27) var CR-raten 67 % (95 % CI: 46-84), og den

hændelsesfri overlevelsesrate efter 4 måneder var 44 % (95 % CI: 26-62). Hos B-ALL-patienter med

recidiv inden for 18-36 måneder efter diagnosticering (n = 33) var CR-raten 79 % (95 % CI: 61-91),

og den hændelsesfri overlevelsesrate efter 4 måneder var 73 % (95 % CI: 54, 85). CR-raten hos

patienter med første recidiv af T-celle ALL (n = 22) var 68 % (95 % CI: 45-86), og den hændelsesfri

overlevelsesrate efter 4 måneder var 67 % (95 % CI: 42-83). De indberettede virkningsdata betragtes

som inkonklusive (se pkt. 4.2).

140 patienter med ALL eller LL blev rekrutteret og evalueret for sikkerhed. Gennemsnitsalderen var

10 år (interval 1 til 26). Der observeredes ikke nogen nye sikkerhedsproblemer, når VELCADE blev

føjet til standard-kemoterapiregimet for pædiatrisk præ-B-celle ALL. Følgende bivirkninger (grad ≥ 3)

blev observeret med en hyppigere forekomst i behandlingsregimet med VELCADE sammenlignet

med et historisk kontrolstudie, i hvilket baggrundsregimet blev givet alene: I blok 1 perifer sensorisk

neuropati (3 % kontra 0 %), ileus (2,1 % kontra 0 %), hypoksi (8 % kontra 2 %). Der var ingen

tilgængelige oplysninger om mulige sequelae eller hyppighed for resolution af perifer neuropati i dette

studie. Der sås også hyppigere forekomst af infektioner med grad ≥ 3 neutropeni (24 % kontra 19 % i

blok 1 og 22 % kontra 11 % i blok 2), forhøjet ALAT (17 % kontra 8 % i blok 2), hypokaliæmi (18 %

kontra 6 % i blok 1 og 21 % kontra 12 % i blok 2) samt hyponatriæmi (12 % kontra 5 % i blok 1 og

4 % kontra 0 % i blok 2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs bolusindgift af en dosis på 1,0 mg/m

og 1,3 mg/m

til 11 patienter med myelomatose

og kreatininclearance-værdier på mere end 50 ml/min., var de gennemsnitlige maksimale

plasmakoncentrationer af bortezomib efter første dosis henholdsvis 57 og 112 ng/ml. Ved

efterfølgende doser lå de gennemsnitlige maksimale observerede plasmakoncentrationer på

67-106 ng/ml for en dosis på 1,0 mg/m

og på 89-120 ng/ml for en dosis på 1,3 mg/m

Fordeling

Den gennemsnitlige distributionsvolumen (V

) for bortezomib var 1.659-3.294 l efter indgift af

enkeltdoser eller gentagne intravenøse doser på 1,0 mg/m

eller 1,3 mg/m

til patienter med

myelomatose. Dette tyder på, at bortezomib i stor udstrækning distribueres til perifert væv. I

bortezomibs koncentrationsinterval på 0,01-1,0 µg/ml var in vitro proteinbindingen gennemsnitligt

82,9 % i humant plasma. Fraktionen af bortezomib bundet til plasmaproteiner var ikke

koncentrationsafhængig.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer og cDNA-udtrykte cytokrom P450-isozymer indikerer,

at bortezomib hovedsageligt metaboliseres ved oxidering via cytokrom P450-enzymer, 3A4, 2C19 og

1A2. Den primære metabolisme er deborering, hvorved der dannes to deborerede metabolitter, som

efterfølgende undergår hydroxylering til flere metabolitter. Deborerede bortezomibmetabolitter er

inaktive som 26S-proteasomhæmmere.

Elimination

Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t

) for bortezomib efter gentagne doser var mellem

40-193 timer. Bortezomib elimineres hurtigere efter første dosis end efter de efterfølgende doser. Den

gennemsnitlige totale clearance var 102 og 112 l/t. efter første dosis på henholdsvis 1,0 mg/m

1,3 mg/m

. For efterfølgende doser lå den gennemsnitlige totale clearance på 15-32 l/t. og 18-32 l/t.

for doser på henholdsvis 1,0 mg/m

og 1,3 mg/m

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Effekten af nedsat leverfunktion på bortezomibs farmakokinetik i doseringsintervallet 0,5-1,3 mg/m

blev vurderet i et fase I-studie i den første behandlingscyklus hos 61 patienter med primært solide

tumorer og nedsat leverfunktion i varierende grad.

Ved sammenligning med patienter med normal leverfunktion ændrede en let nedsættelse af

leverfunktionen ikke bortezomibs AUC justeret i forhold til standarddosis. De gennemsnitlige AUC-

værdier justeret i forhold til standarddosis øgedes dog med ca. 60 % hos patienter med moderat eller

alvorligt nedsat leverfunktion. Det anbefales at give en lavere startdosis til patienter med moderat eller

alvorligt nedsat leverfunktion, og disse patienter bør monitoreres nøje (se tabel 6, pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Et farmakokinetisk studie er foretaget hos patienter med varierende grad af nedsat nyrefunktion, som

blev klassificeret i følgende grupper i henhold til deres kreatininclearance (CrCl):

Normal (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m

, n = 12), Mild (CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m

, n = 10), Moderat

(CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m

, n = 9) og Alvorlig (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

, n = 3). En gruppe

dialysepatienter, som fik VELCADE efter dialyse, blev også inkluderet i studiet (n = 8). Patienterne

fik administreret intravenøse doser VELCADE på 0,7 til 1,3 mg/m

to gange ugentlig. Eksponering for

VELCADE (dosis-normaliseret AUC og C

) var sammenlignelig for alle grupper (se pkt. 4.2).

Alder

Bortezomibs farmakokinetik blev karakteriseret efter intravenøs bolus-administration af 1,3 mg/m

gange om ugen hos 104 pædiatriske patienter (2-16 år) med akut lymfoblastær leukæmi (ALL) eller

akut myeloid leukæmi (AML). Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse øgedes bortezomib-

clearance ved stigende BSA (legemsoverfladeareal). Geometrisk middel (%CV) for clearance var 7,79

(25 %) l/t/m

, fordelingsvolumen ved steady state var 834 (39 %) l/m

og eliminationshalveringstiden

var 100 (44 %) timer. Efter korrektion for BSA-virkning havde andre demografiske data som f.eks.

alder, legemsvægt og køn ikke klinisk signifikant indvirkning på bortezomib-clearance. BSA-

normaliseret bortezomib-clearance hos pædiatriske patienter var den samme som den, der observeres

hos voksne.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Bortezomib var positivt for klastogen aktivitet (strukturelle kromosomafvigelser) i in vitro-analysen af

kromosomafvigelser ved hjælp af ovarieceller fra kinesiske hamstre (CHO) i koncentrationer så lave

som 3,125 µg/ml, som var den lavest vurderede koncentration. Bortezomib var ikke genotoksisk i in

vitro-analyser af mutagenicitet (Ames’ test) og in vivo-analyser af mikronucleus hos mus.

Udviklingstoksicitetsstudier på rotter og kaniner har vist embryo/fosterdødelighed ved maternelt

toksiske doser, men ingen direkte embryo/fostertoksicitet ved ikke maternelt toksiske doser. Der er

ikke gennemført fertilitetsstudier, men vurdering af reproduktivt væv har fundet sted i generelle

toksicitetsstudier. I studier med 6-måneders rotter, sås degenerative virkninger på både testikler og

ovarier. Det er derfor sandsynligt, at bortezomib kan have en potentiel virkning på enten mandlig eller

kvindelig fertilitet. Peri- og postnatale udviklingsstudier er ikke gennemført.

I generelle toksicitetsstudier med flere cyklusser med rotter og aber omfattede de vigtigste målorganer

mave-tarm-kanalen, hvilket resulterede i opkastning og/eller diaré, hæmatopoietisk og lymfatisk væv,

hvilket resulterede i perifere blodcytopenier, lymfoidt vævsatrofi og hæmatopoietisk knoglemarvs-

hypocellularitet, perifer neuropati (set hos aber, mus og hunde) som involverer sensoriske nerveaxoner

og mindre forandringer i nyrerne. Alle disse målorganer har vist partiel til fuld restitution efter ophør

af behandlingen.

Baseret på dyrestudier synes gennemtrængningen af bortezomib gennem blod/hjerne-barrieren at være

begrænset, om overhovedet nogen og relevansen for mennesker er ukendt.

Farmakologiske studier vedrørende kardiovaskulær sikkerhed med aber og hunde viser, at intravenøse

doser på ca. 2-3 gange den anbefalede kliniske dosis på mg/m

-basis er forbundet med pulsstigninger,

fald i kontraktilitet, hypotension og dødsfald. Akut intervention med positive inotropiske eller

pressormidler påvirkede faldet i hjertekontraktilitet og hypotension hos hunde. Desuden sås i

hundeforsøg en lille stigning i det korrigerede QT-interval.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Nitrogen

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Hætteglas inden anbrud

3 år

Rekonstitueret opløsning

Den rekonstituerede opløsning skal anvendes umiddelbart efter præparering. Hvis den ikke anvendes

omgående, er opbevaringstider og –betingelser før anvendelsen brugerens ansvar. Dog er der påvist

kemisk og fysisk stabilitet for det rekonstituerede produkt i 8 timer ved 25 °C i det originale hætteglas

og/eller sprøjte. Den samlede opbevaringstid for det rekonstituerede lægemiddel må ikke overstige

8 timer inden administration.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml hætteglas i type 1 glas med en grå bromobutyl-prop og en aluminiumsforsegling med grønt låg,

der indeholder 1 mg bortezomib.

Hætteglasset ligger i en transparent blisterpakning bestående af en bakke med et låg. Hver pakning

indeholder 1 engangshætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Generelle forholdsregler

Bortezomib er et cytotoksisk middel. Der skal derfor udvises forsigtighed ved håndtering og

anvendelse af VELCADE. Det anbefales at bruge handsker og anden beskyttende påklædning for at

undgå hudkontakt.

Det er yderst vigtigt, at der anvendes aseptisk teknik under håndteringen af VELCADE, da det ikke

indeholder konserveringsmiddel.

Der er forekommet dødelige tilfælde efter utilsigtet intratekal administration af VELCADE.

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er kun beregnet til intravenøs anvendelse,

mens VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er beregnet til intravenøs eller

subkutan anvendelse. VELCADE må ikke administreres intratekalt.

Instruktioner for rekonstitution

VELCADE skal rekonstitueres af sundhedspersonale.

Hvert 5 ml hætteglas med VELCADE rekonstitueres forsigtigt med 1 ml natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) injektionsvæske, opløsning ved hjælp af en 1 ml sprøjte og uden at fjerne proppen fra

hætteglasset. Opløsning af det frysetørrede pulver sker på under 2 minutter.

Efter rekonstitution indeholder hver ml opløsning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerede opløsning er

klar og farveløs med en pH-værdi på 4-7.

Den rekonstituerede opløsning skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før anvendelse. Hvis

der ses misfarvning eller partikler, skal den rekonstituerede opløsning bortskaffes.

Bortskaffelse

VELCADE er kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/04/274/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. april 2008

Dato for seneste fornyelse: 10. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 3,5 mg bortezomib (som mannitolboronsyreester).

Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml injektionsvæske, opløsning til subkutan injektion 2,5 mg

bortezomib.

Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml injektionsvæske, opløsning til intravenøs injektion 1 mg

bortezomib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektionsvæske, opløsning.

Hvid til offwhite kage eller pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

VELCADE som monoterapi eller i kombination med pegyleret liposomal doxorubicin eller

dexamethason er indiceret til behandling af voksne patienter med progressiv myelomatose, som

tidligere har fået mindst én behandling, og som allerede har gennemgået eller er uegnede til

hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

VELCADE kombineret med melphalan og prednison er indiceret til behandling af voksne patienter

med tidligere ubehandlet myelomatose, som er uegnede til højdosis kemoterapi med hæmatopoietisk

stamcelletransplantation.

VELCADE kombineret med dexamethason eller med dexamethason og thalidomid er indiceret til

behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er egnede til højdosis

kemoterapi med hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

VELCADE kombineret med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison er indiceret til

behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom, som ikke er egnede til

hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen med VELCADE skal initieres under tilsyn af en læge med erfaring inden for behandling

af cancerpatienter. VELCADE kan dog også administreres af sundhedspersonale, der har erfaring med

anvendelse af kemoterapeutika. VELCADE skal rekonstitueres af sundhedspersonale (se pkt. 6.6).

Dosering til behandling af progressiv myelomatose (patienter, som tidligere har fået mindst én

behandling)

Monoterapi

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs eller subkutan

injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag

1, 4, 8 og 11 i en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus.

Det anbefales, at patienterne får to cyklusser med VELCADE efter bekræftelse af et komplet respons.

Det anbefales ligeledes, at responderende patienter, som ikke opnår fuldstændig remission, gennemgår

i alt 8 behandlingscyklusser med VELCADE. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser

VELCADE.

Dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af behandling ved monoterapi

VELCADE skal seponeres ved forekomst af ikke-hæmatologisk grad 3-toksicitet eller hæmatologisk

grad 4-toksicitet med undtagelse af neuropati som beskrevet nedenfor (se pkt. 4.4). Når

toksicitetssymptomerne er forsvundet, kan behandlingen med VELCADE genoptages i en dosis, der er

reduceret med 25 % (1,3 mg/m

reduceret til 1,0 mg/m

; 1,0 mg/m

reduceret til 0,7 mg/m

). Hvis

toksiciteten ikke forsvinder, eller hvis den forekommer igen ved den laveste dosis, skal seponering af

VELCADE overvejes, medmindre fordelene ved behandlingen tydeligt opvejer risici.

Neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati

Patienter, som oplever bortezomibrelaterede neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati, skal

behandles som angivet i tabel 1 (se pkt. 4.4). Patienter med præ-eksisterende, svær neuropati må kun

behandles med VELCADE efter en omhyggelig vurdering af risici og fordele.

Tabel 1:

Anbefalede* dosisændringer ved bortezomib-relateret neuropati

Sværhedsgrad af perifer neuropati

Dosisændringer

Grad 1 (asymptomatisk tab af dybe senereflekser

eller paræstesi) uden smerter eller funktionstab

Ingen

Grad 1 med smerter eller grad 2 (moderate

symptomer, som begrænser daglige gøremål, der

kræver hjælpemidler (instrumentel ADL**)

Reducer VELCADE til 1,0 mg/m

eller

Skift behandlingsplanen for VELCADE til

1,3 mg/m

en gang om ugen

Grad 2 med smerter eller grad 3 (svære

symptomer, der begrænser personlig pleje

(personlig ADL***)

VELCADE-behandlingen seponeres, indtil

toksicitetssymptomerne er forsvundet. Når

toksiciteten er forsvundet, gives VELCADE

igen, dosis reduceres til 0,7 mg/m

en gang om

ugen.

Grad 4 (livstruende konsekvenser, kræver akut

intervention)

og/eller autonom svær neuropati

VELCADE seponeres

Baseret på dosisændringer i fase II- og III-studier vedrørende myelomatose og erfaring efter

markedsføring.

Graden bestemt i henhold til det amerikanske National Cancer Institute's Common Toxicity Criteria (CTCAE)

version 4.0.

Instrumentel ADL: Dækker madlavning, indkøb af dagligvarer eller tøj, brug af telefon, håndtering af

penge osv.

Personlig ADL: Dækker badning, på- og afklædning, spisning, toiletbesøg, indtagelse af medicin og

oppegående.

Kombinationsbehandling med pegyleret liposomal doxorubicin

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs eller subkutan

injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag

1, 4, 8 og 11 i en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus.

Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE. Pegyleret liposomal doxorubicin

administreres i en dosis på 30 mg/m² på dag 4 af VELCADE-behandlingscyklussen som en 1-times

intravenøs infusion, der administreres efter VELCADE-injektionen.

Der kan gives op til 8 cyklusser af denne kombinationsbehandling, så længe patienterne ikke

progredierer og tolererer behandlingen. Patienter, der opnår et komplet respons, kan fortsætte

behandlingen i mindst 2 cyklusser efter første tegn på komplet respons, selv om dette kræver

behandling i flere end 8 cyklusser. Patienter, hvis paraproteinniveau fortsat falder efter 8 cyklusser,

kan også fortsætte, så længe de tolererer behandlingen og fortsat opnår respons.

Se det relevante produktresumé for yderligere oplysninger om pegyleret liposomal doxorubicin.

Kombination med dexamethason

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs eller subkutan

injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag

1, 4, 8 og 11 i en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus.

Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Dexamethason administreres oralt ved en dosis på 20 mg på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i

VELCADE-behandlingscyklussen.

Patienter, der opnår respons eller stabiliseret sygdom efter 4 cyklusser med denne

kombinationsbehandling, kan fortsætte behandlingen med samme kombination i højst 4 yderligere

cyklusser.

Se det relevante produktresumé for yderligere oplysninger om dexamethason.

Dosisjustering af kombinationsbehandling for patienter med progressiv myelomatose

Dosisjustering af VELCADE ved kombinationsbehandling skal følge retningslinjerne, der er beskrevet

under monoterapi ovenfor.

Dosering til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som ikke er egnede til hæmatopoietisk

stamcelletransplantation.

Kombinationsbehandling med melphalan og prednison

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning indgives som intravenøs eller subkutan

injektion kombineret med oral melphalan og oral prednison som vist i tabel 2. En periode på 6 uger

anses for en behandlingscyklus. I cyklus 1-4 indgives VELCADE to gange om ugen på dag 1, 4, 8, 11,

22, 25, 29 og 32. I cyklus 5-9 indgives VELCADE en gang om ugen på dag 1, 8, 22 og 29.

Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Melphalan og prednison bør begge gives oralt på dag 1, 2, 3 og 4 i den første uge af hver

behandlingscyklus med VELCADE.

Der gives ni behandlingscyklusser med denne kombinationsbehandling.

Tabel 2:

Anbefalet dosering for VELCADE i kombination med melphalan og prednison

VELCADE to gange om ugen (cyklus 1-4)

Uge

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

paus

pause

M (9 mg/m

P (60 mg/m

paus

pause

VELCADE en gang om ugen (cyklus 5-9)

Uge

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

dag 8

paus

dag 22

dag 29

pause

M (9 mg/m

P (60 mg/m

paus

pause

Vc = VELCADE; M = melphalan, P = prednison

Dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af kombinationsbehandling med

melphalan og prednison

Før påbegyndelse af en ny behandlingscyklus:

Trombocyttal skal være ≥ 70 x 10

/l, og absolut neutrofiltal skal være ≥ 1,0 x 10

Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser skal være vurderet til grad 1 eller baseline

Tabel 3:

Dosisjusteringer under efterfølgende cyklusser med VELCADE i kombination med

melphalan og prednison

Toksicitet

Dosisjustering eller udsættelse

Hæmatologisk toksicitet i løbet af en cyklus:

Hvis der observeres langvarig grad

4 neutropeni eller trombocytopeni, eller

trombocytopeni med blødning i den

foregående cyklus

Overvej reduktion af melphalan dosis med 25 %

i den næste cyklus.

Hvis trombocyttallet er ≤ 30 x 10

/l eller

ANC-værdien ≤ 0,75 x 10

/l på en

VELCADE-dosisdag (bortset fra dag 1)

VELCADE-behandling skal tilbageholdes

Hvis flere VELCADE-doser i en cyklus

tilbageholdes (≥ 3 doser under indgift to

gange om ugen eller ≥ 2 doser under

indgift en gang om ugen)

VELCADE-dosis skal reduceres med

1 dosisniveau (fra 1,3 mg/m

til 1 mg/m

eller

fra 1 mg/m

til 0,7 mg/m

Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser af grad

≥ 3

VELCADE-behandlingen skal indstilles, indtil

symptomerne på toksiciteten er vurderet til grad

1 eller baseline. VELCADE kan så genoptages

med et reduceret dosisniveau (fra 1,3 mg/m

1 mg/m

eller fra 1 mg/m

til 0,7 mg/m

). I

tilfælde af VELCADE-relateret neuropatisk

smerte og/eller perifer neuropati indstilles

og/eller modificeres VELCADE-behandlingen

som beskrevet i tabel 1.

For yderligere oplysninger om melphalan og prednison henvises til produktresumé for disse produkter.

Dosering til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er egnede til hæmatopoietisk

stamcelletransplantation (induktionsbehandling)

Kombinationsbehandling med dexamethason

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres som intravenøs eller subkutan

injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m

2

legemsoverflade to gange om ugen i to uger på dag 1, 4,

8 og 11 i en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der

skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Dexamethason administreres oralt med 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i VELCADE

behandlingscyklussen.

Der administreres fire behandlingscyklusser af denne kombinationsbehandling.

Kombinationsbehandling med dexamethason og thalidomid

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres som intravenøs eller subkutan

injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverflade to gange om ugen i to uger på dag 1, 4,

8 og 11 i en 28-dages behandlingscyklus. Denne 4-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der

skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser VELCADE.

Dexamethason administreres oralt med 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i VELCADE

behandlingscyklus.

Thalidomid administreres oralt med 50 mg dagligt dag 1-14, og hvis det tåles, øges dosis til 100 mg

dagligt dag 15-28, hvorefter dosis kan øges yderligere til 200 mg dagligt fra cyklus 2 (se tabel 4).

Der administreres fire behandlingscyklusser af denne kombination. Det anbefales, at patienter med i

det mindste partielt respons får 2 ekstra cyklusser.

Tabel 4:

Dosering for VELCADE-kombinationsbehandling til patienter med tidligere ubehandlet

myelomatose, som er egnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Vc+ Dx

Cyklus 1-4

Uge

1

2

3

Vc (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Pause

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Vc+Dx+T

Cyklus 1

Uge

1

2

3

4

Vc (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Pause

Pause

T 50 mg

Dagligt

Dagligt

T 100 mg

Dagligt

Dagligt

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Cyklus 2 - 4

b

Vc (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Pause

Pause

T 200 mg

Dagligt

Dagligt

Dagligt

Dagligt

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid

Thalidomid-dosis øges kun til 100 mg fra uge 3 i cyklus 1, hvis 50 mg tåles, og til 200 mg fra og med cyklus 2, hvis

100 mg tåles.

Op til 6 cyklusser kan gives til patienter, der får i det mindste partielt respons efter 4 cyklusser

Dosisjustering til transplantationsegnede patienter

For justering af VELCADE-dosis: retningslinjerne for dosisændringer som beskrevet for monoterapi

skal følges.

Når VELCADE gives i kombination med andre kemoterapeutika, skal passende dosisreduktion af

disse præparater overvejes i tilfælde af toksicitet, se anbefalingerne i de respektive produktresuméer.

Dosering til patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom (MCL)

Kombinationsbehandling med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs eller subkutan

injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m

legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på

dag 1, 4, 8 og 11, efterfulgt af en 10-dages hvileperiode dag 12-21. Denne 3-ugers periode kaldes en

behandlingscyklus. Seks VELCADE-cyklusser anbefales, men patienter med et respons, som først

dokumenteres ved cyklus 6, kan gives yderligere to VELCADE-cyklusser. Der skal gå mindst 72 timer

mellem 2 doser VELCADE.

Følgende lægemidler administreres som intravenøse infusioner på dag 1 i hver 3-ugers

behandlingscyklus med VELCADE: rituximab 375 mg/m

, cyclophosphamid 750 mg/m

doxorubicin 50 mg/m

Prednison administreres oralt 100 mg/m

på dag 1, 2, 3, 4 og 5 i hver VELCADE-behandlingscyklus.

Dosisjustering under behandlingen af patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom

Før påbegyndelse af en ny behandlingscyklus:

Trombocyttal skal være ≥ 100 x 10

celler/l og absolut neutrofiltal (ANC) skal være

≥ 1,5 x 10

celler/l

Trombocyttal skal være ≥ 75x 10

celler/l hos patienter med infiltreret knoglemarv eller

sekvestration af milten.

Hæmoglobin ≥ 8 g/dl (4,96 mmol/l)

Ikke-hæmatologisk toksicitet skal være bedret til grad 1 eller baseline-niveau.

VELCADE-behandling skal indstilles ved forekomst af ≥ grad 3 VELCADE-relateret ikke-

hæmatologisk toksicitet (undtagen neuropati) eller ≥ grad 3 hæmatologisk toksicitet (se også pkt. 4.4).

Se Tabel 5 nedenfor vedrørende dosisjusteringer.

Granulocyt-kolonistimulerende faktorer kan administreres ved hæmatologisk toksicitet i henhold til

lokal standardpraksis. Profylaktisk brug af granulocyt-kolonistimulerende faktorer skal overvejes i

tilfælde af gentagne udsættelser af cyklusadministration. Trombocyttransfusion til behandling af

trombocytopeni skal overvejes, når det er klinisk relevant.

Tabel 5:

Dosisjusteringer under behandlingen af patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-

lymfom

Toksicitet

Dosisjustering eller udsættelse

Hæmatologisk toksicitet

≥ Grad 3 neutropeni med feber, grad 4

neutropeni, som varer mere end 7 dage,

trombocyttal < 10 x 10

celler/l

VELCADE-behandling skal indstilles i op til 2

uger, indtil patienten har

ANC ≥0,75 x 10

celler/l og trombocyttal

≥25 x 10

celler/l.

Hvis toksiciteten ikke forsvinder efter, at

VELCADE har været indstillet som

defineret ovenfor, skal VELCADE

seponeres.

Hvis toksiciteten forsvinder, dvs.

patienten har ANC ≥ 0,75 x 10

celler/l og

trombocyttal ≥ 25 x 10

celler/l, kan

VELCADE-behandlingen genoptages ved

en dosis, som er reduceret med ét

dosisniveau (fra 1,3 mg/m

til 1 mg/m

eller fra 1 mg/m

til 0,7 mg/m

Hvis trombocyttallet er < 25 x 10

celler/l

eller ANC er < 0,75 x 10

celler/l på en

dag med VELCADE-dosering (undtagen

dag 1 i hver cyklus)

Indstil VELCADE-behandlingen

Grad ≥ 3 ikke- hæmatologisk toksicitet, som

anses for relateret til VELCADE

VELCADE-behandlingen skal indstilles, indtil

symptomerne på toksicitet er bedret til grad

2 eller bedre. Derefter kan VELCADE-

behandlingen genoptages ved en dosis, som er

reduceret med ét dosisniveau (fra 1,3 mg/m

1 mg/m

eller fra 1 mg/m

til 0,7 mg/m

). I

tilfælde af VELCADE-relateret neuropatisk

smerte og/eller perifer neuropati indstilles

og/eller modificeres VELCADE-behandlingen

som beskrevet i tabel 1.

Når VELCADE gives i kombination med andre kemoterapeutika, skal passende dosisreduktioner af

disse lægemidler overvejes i tilfælde af toksicitet, i henhold til anbefalingerne i de respektive

produktresuméer.

Særlige populationer

Ældre patienter

Der er ikke data, der tyder på, at dosisjustering er nødvendig hos patienter med myelomatose eller

mantle-celle-lymfom, der er ældre end 65 år.

Der foreligger ingen studier af anvendelsen af VELCADE til ældre patienter med tidligere ubehandlet

myelomatose, som er egnede til højdosis kemoterapi med hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Derfor kan der ikke gives nogen dosisanbefalinger til denne population.

I et studie med patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom var henholdsvis 42,9 % og

10,4 % af de patienter, der fik VELCADE, i alderen 65-74 år og ≥ 75 år. Patienter ≥ 75 år tolererede

begge regimer dårligere, både VcR-CAP og R-CHOP (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion; patienterne skal

behandles med den anbefalede dosis. Patienter med moderat eller alvorligt nedsat leverfunktion skal

starte med en reduceret dosis af VELCADE på 0,7 mg/m

pr. injektion i den første behandlingscyklus;

efterfølgende dosisøgning til 1,0 mg/m

eller yderligere dosisreduktion til 0,5 mg/m

kan overvejes,

afhængigt af patientens tolerabilitet (se Tabel 6 samt pkt. 4.4 og 5.2).

Tabel 6:

Anbefalet justering af initialdosis for VELCADE hos patienter med nedsat leverfunktion

Grad af

leverfunktions-

nedsættelse*

Bilirubin

ASAT

Justering af initialdosis

Let nedsættelse

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Ingen

> 1,0-1,5 x ULN

Alle

Ingen

Moderat

nedsættelse

> 1,5-3 x ULN

Alle

Reducer VELCADE til 0,7 mg/m

første behandlingscyklus. Overvej

dosisøgning til 1,0 mg/m

eller

yderligere dosisreduktion til

0,5 mg/m

i de efterfølgende cyklusser

afhængigt af patientens tolerabilitet.

Svær

nedsættelse

> 3 x ULN

Alle

Forkortelser: ASAT = aspartat-aminotransferase, ULN = øvre grænse for normalområdet.

Baseret på klassifikation til inddeling af nedsat leverfunktion (let, moderat, svær) udarbejdet af en arbejdsgruppe

vedrørende organdysfunktion under NCI.

Nedsat nyrefunktion

Bortezomibs farmakokinetik påvirkes ikke hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m

). Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos disse

patienter. Det er uvist, om bortezomibs farmakokinetik bliver påvirket hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

), som ikke er i dialyse. Da dialyse kan reducere

koncentrationen af bortezomib, bør VELCADE gives efter dialyse (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

VELCADEs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.1 og 5.2). De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende

dosering.

Administration

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning er tilgængelig til intravenøs eller subkutan

administration.

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning er kun tilgængelig til intravenøs

administration.

VELCADE må ikke indgives via andre administrationsveje. Intratekal administration har medført

dødsfald.

Intravenøs injektion

VELCADE 3,5 mg rekonstitueret opløsning indgives som en intravenøs bolusinjektion af

3-5 sekunders varighed gennem et perifert eller centralt intravenøst kateter efterfulgt af skylning med

natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser

VELCADE.

Subkutan injektion

VELCADE 3,5 mg rekonstitueret opløsning indgives subkutant i låret (højre eller venstre) eller

abdomen (højre eller venstre side). Opløsningen skal indgives subkutant i en vinkel på 45-90°. Der

skal vælges et nyt injektionssted hver gang.

Hvis der opstår lokale reaktioner på injektionsstedet efter en subkutan injektion af VELCADE, bør

VELCADE enten gives subkutant i en lavere koncentration (VELCADE 3,5 mg rekonstitueres til

1 mg/ml i stedet for 2,5 mg/ml), eller der bør skiftes til intravenøs injektion.

Når VELCADE gives i kombination med andre lægemidler, henvises der til produktresuméerne for

disse lægemidler vedrørende anvisninger i administration.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for bor eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Akut diffus infiltrativ lunge- og perikardiesygdom.

Når VELCADE gives i kombination med andre lægemidler, bør produktresuméerne for disse

lægemidler kontrolleres for yderligere kontraindikationer.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når VELCADE gives i kombination med andre lægemidler, bør produktresuméerne for disse

lægemidler kontrolleres før initiering af behandling med VELCADE. Ved anvendelse af thalidomid

skal man være særligt opmærksom på behovet for graviditetsprøver og prævention (se pkt. 4.6).

Intratekal administration

Der er forekommet fatale tilfælde af utilsigtet intratekal administration af VELCADE. VELCADE

1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er kun beregnet til intravenøs anvendelse, mens

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er til intravenøs eller subkutan anvendelse.

VELCADE må ikke administreres intratekalt.

Gastrointestinal toksicitet

Gastrointestinal toksicitet, inklusive kvalme, diaré, opkastning og forstoppelse, er meget almindelig

ved behandling med VELCADE. Der er rapporteret tilfælde af ileus (med frekvensen ”ikke

almindelig”, se pkt. 4.8). Derfor skal patienter, som oplever forstoppelse, monitoreres omhyggeligt.

Hæmatologisk toksicitet

Behandlingen med VELCADE forbindes meget ofte med hæmatologisk toksicitet (trombocytopeni,

neutropeni og anæmi). I studier med patienter med recidiverende myelomatose, som blev behandlet

med VELCADE, og med patienter med tidligere ubehandlet MCL, som blev behandlet med

VELCADE i kombination med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (VcR-CAP),

var en af de hyppigste hæmatologiske bivirkninger forbigående trombocytopeni. Trombocyttallet var

lavest på dag 11 i hver cyklus af VELCADE-behandlingen og var typisk vendt tilbage til baseline-

niveau ved den næste cyklus. Der var ingen tegn på kumulativ trombocytopeni. Nadir for det

gennemsnitlige trombocyttal var ca. 40 % af værdien ved baseline i myelomatose-studier med

monoterapi og 50 % i MCL-studiet. Hos patienter med fremskreden myelom var sværhedsgraden af

trombocytopeni relateret til trombocyttallet før behandlingen: for trombocyttal ved baseline

< 75 x 10

/l havde 90 % af 21 patienter et tal på ≤ 25 x 10

/l under studiet, herunder 14 % < 10 x 10

I modsætning hertil havde kun 14 % af 309 patienter med et trombocyttal ved baseline på > 75 x 10

et tal på ≤ 25 x 10

/l under studiet.

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var der en højere forekomst (56,7 % versus 5,8 %) af

grad ≥ 3 trombocytopeni i VELCADE-armen (VcR-CAP) sammenlignet med non-VELCADE-armen

(rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison [R-CHOP]). De to

behandlingsgrupper var sammenlignelige, hvad angår den samlede forekomst af alle grader af

blødningshændelser (6,3 % i VcR-CAP-gruppen og 5,0 % i R-CHOP-gruppen) såvel som

blødningshændelser af grad 3 og højere (VcR-CAP: 4 patienter [1,7 %]; R-CHOP: 3 patienter

[1,2 %]). I VcR-CAP-gruppen fik 22,5 % af patienterne trombocyttransfusioner sammenlignet med

2,9 % af patienterne i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal og intracerebral blødning er blevet rapporteret i forbindelse med VELCADE-

behandling. Trombocyttallet skal derfor monitoreres før hver VELCADE-dosis. Behandlingen med

VELCADE skal indstilles, når trombocyttallet er < 25 x 10

/l eller, ved kombinationsbehandling med

melphalan og prednison, når trombocyttallet er ≤ 30 x 10

/l (se pkt. 4.2). De mulige fordele ved

behandlingen skal nøje afvejes i forhold til risikoen, især ved moderat til svær trombocytopeni og

risikofaktorer for blødning.

Komplet blodtælling (CBC) med differentialtælling og inklusive trombocyttal skal gennemføres

hyppigt under behandlingen med VELCADE. Trombocyttransfusion skal overvejes, når det er klinisk

relevant (se pkt. 4.2).

Hos patienter med MCL blev der observeret forbigående neutropeni, som var reversibel mellem

cyklusser og uden evidens for kumulativ neutropeni. Neutrofiltal var lavest på dag 11 i hver cyklus af

VELCADE-behandlingen og var typisk vendt tilbage til baseline-niveau ved næste cyklus. I studie

LYM-3002 fik 78 % af patienterne i VcR-CAP-armen og 61 % af patienterne i R-CHOP-armen

support med kolonistimulerende faktor. Eftersom patienter med neutropeni har en øget risiko for

infektioner, skal de monitoreres for tegn og symptomer på infektion og omgående behandles.

Granulocyt-kolonistimulerende faktorer kan administreres ved hæmatologisk toksicitet i henhold til

lokal standardpraksis. Profylaktisk brug af granulocyt-kolonistimulerende faktorer skal overvejes i

tilfælde af gentagne udsættelser af cyklusadministration (se pkt. 4.2).

Herpes zoster-virusreaktivering

Antiviral profylakse anbefales hos patienter, der bliver behandlet med VELCADE. I fase III-studiet

med hidtil ubehandlede myelomatosepatienter var den samlede forekomst af herpes zoster-reaktivering

større hos patienter behandlet med VELCADE+melphalan+prednison sammenlignet med

melphalan+prednison (14 % versus 4 %).

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var forekomsten af herpes zoster-infektion 6,7 % i VcR-

CAP-armen og 1,2 % i R-CHOP-armen (se pkt. 4.8).

Hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering og -infektion

Når rituximab anvendes i kombination med VELCADE, skal patienter, som har risiko for infektion

med HBV, altid screenes for HBV, inden behandlingen startes. Bærere af hepatitis B og patienter med

en anamnese med hepatitis B skal nøje monitoreres for kliniske og laboratoriemæssige tegn på aktiv

HBV-infektion under og efter rituximab-kombinationsbehandling med VELCADE. Antiviral

profylakse skal overvejes. Der findes yderligere oplysninger i produktresuméet for rituximab.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Der er hos patienter behandlet med VELCADE rapporteret meget sjældne tilfælde af John

Cunningham-virus (JC-virus), der førte til PML og død. Årsagssammenhængen er ukendt. De

patienter, hvor PML blev diagnosticeret, havde tidligere fået eller fik samtidig immunsuppressiv

behandling. De fleste tilfælde af PML blev diagnosticeret inden for 12 måneder efter første dosis

VELCADE. Patienterne bør kontrolleres regelmæssigt for nye eller tiltagende neurologiske

symptomer eller tegn, der kunne tyde på PML, som led i differentialdiagnosticeringen af lidelser i

centralnervesystemet. Hvis der er mistanke om PML, skal patienterne henvises til en læge med

specialviden om PML, og der bør indledes passende diagnostiske undersøgelser for PML. Hvis PML

diagnosticeres, skal VELCADE seponeres.

Perifer neuropati

Behandling med VELCADE er meget ofte forbundet med perifer neuropati, som er overvejende

sensorisk. Der er imidlertid også rapporteret alvorlige tilfælde af motorisk neuropati med eller uden

sensorisk perifer neuropati. Forekomsten af perifer neuropati øges tidligt i behandlingen og når et

højdepunkt i cyklus 5.

Det anbefales, at patienter monitoreres omhyggeligt for symptomer på neuropati, f.eks. brændende

fornemmelse, hyperæstesi, hypæstesi, paræstesi, ubehag, neuropatiske smerter eller svækkelse.

I fase III-studiet til sammenligning af VELCADE administreret intravenøst versus subkutant var

forekomsten af hændelser med ≥ grad 2 perifer neuropati 24 % i gruppen, der fik subkutane

injektioner, og 41 % i gruppen, der fik intravenøse injektioner (p = 0,0124). Perifer neuropati ≥ grad 3

forekom hos 6 % af patienterne i den subkutane behandlingsgruppe sammenlignet med 16 % i den

intravenøse behandlingsgruppe (p = 0,0264). Forekomsten af alle grader af perifer neuropati efter

intravenøs administration af VELCADE var lavere i de ældre studier med VELCADE administreret

intravenøst end i studie MMY-3021.

Patienter, der oplever ny eller forværret perifer neuropati, bør få foretaget en neurologisk evaluering

og kan have brug for ændring af dosis, behandlingsplan eller ændring til den subkutane

administrationsvej (se pkt. 4.2). Neuropati er blevet håndteret med understøttende behandling og andre

behandlinger.

Tidlig og regelmæssig monitorering for symptomer på behandlingsrelateret neuropati og neurologisk

evaluering skal overvejes hos patienter, der får VELCADE i kombination med lægemidler, der vides

at være forbundet med neuropati (fx thalidomid), og passende dosisreduktion eller

behandlingsseponering skal overvejes.

Ud over perifer neuropati kan der forekomme autonom neuropati ved nogle bivirkninger, f.eks.

postural hypotension og svær forstoppelse med ileus. Viden om autonom neuropati og dets bidrag til

disse uønskede virkninger er begrænset.

Krampeanfald

Der er rapporteret enkelte tilfælde af krampeanfald hos patienter, som ikke tidligere har oplevet

sådanne anfald eller epilepsi. Der skal udvises særlig forsigtighed, ved behandling af patienter med

risikofaktorer for kramper.

Hypotension

Behandlingen med VELCADE forbindes almindeligvis med ortostatisk/postural hypotension. De

fleste bivirkninger er milde til moderate og ses i hele behandlingsperioden. Patienter, der udviklede

ortostatisk hypotension ved VELCADE (som intravenøs injektion) viste ikke tegn på ortostatisk

hypotension før behandlingen med VELCADE. De fleste patienter havde brug for behandling mod

ortostatiske hypotension. En lille gruppe patienter med ortostatisk hypotension oplevede synkopale

hændelser. Ortostatisk/postural hypotension var ikke akut relateret til bolusinjektion af VELCADE.

Mekanismerne ved denne hændelse er ukendt, selvom en komponent kan skyldes autonom neuropati.

Autonom neuropati kan relateres til bortezomib, eller bortezomib kan forværre en tilgrundliggende

tilstand som f.eks. diabetisk eller amyloid neuropati. Der skal udvises forsigtighed, ved behandling af

patienter med tidligere synkope, der får lægemidler som er kendt for at være forbundet med

hypotension, eller patienter som er dehydreret pga. tilbagevendende diaré eller opkastning. Håndtering

af ortostatisk/postural hypotension kan omfatte justeringer af antihypertensiva, rehydrering eller

indgift af mineralkortikosteroider og/eller sympatomimetika. Patienterne skal instrueres i at søge læge,

hvis de oplever symptomer som svimmelhed, uklarhed eller besvimelse.

Posteriort reversibelt encefalopatisk syndrom (PRES)

Der er indberettet PRES hos patienter, der fik VELCADE. PRES er en sjælden, ofte reversibel

neurologisk lidelse, som udvikles hurtigt, og som kan optræde med blandt andet kramper,

hypertension, hovedpine, sløvhed, konfusion, blindhed og andre visuelle og neurologiske forstyrrelser.

Til bekræftelse af PRES-diagnosen anvendes hjernescanning, fortrinsvis magnetisk resonans (MR).

Hos patienter, der udvikler PRES, skal behandlingen med VELCADE seponeres.

Hjertesvigt

Der er rapporteret akut udvikling eller forværring af kongestiv hjerteinsufficiens og/eller ny forekomst

af nedsat ejektionsfraktion fra venstre ventrikel ved behandling med bortezomib. Væskeretention kan

være en forudgående faktor for tegn og symptomer på hjerteinsufficiens. Patienter med risiko for eller

med eksisterende hjertesygdom skal monitoreres nøje.

Elektrokardiogram undersøgelser

Der har været enkeltstående tilfælde af forlængelse af QT-intervallet i kliniske studier;

årsagssammenhængen er ikke fastlagt.

Lungefunktionsforstyrrelser

Der er rapporteret sjældne tilfælde af akut diffus lungesygdom (infiltration) med ukendt ætiologi,

f.eks. pneumonitis, interstitiel pneumoni, lungeinfiltration og ARDS (Acute Respiratory Distress

Syndrome) hos patienter i VELCADE-behandling (se pkt. 4.8). Nogle af disse tilfælde har været

dødelige. Thoraxrøntgen anbefales før behandling for at tjene som udgangspunkt for potentielle

lungeforandringer efter behandling.

I tilfælde af nye eller forværring af lungesymptomer (f.eks. hoste, dyspnø) er det nødvendigt med en

hurtig diagnosticering, og at patienterne behandles i overensstemmelse hermed. Forholdet mellem

fordele og risici skal overvejes, før behandlingen med VELCADE fortsætter.

I et klinisk studie døde to patienter (ud af 2) af ARDS tidligt under behandlingen, og studiet blev

stoppet. Patienterne fik højdosis cytarabin (2 g/m

dagligt) ved kontinuerlig infusion over en periode

på 24 timer med daunorubicin og VELCADE for recidiverende akut myeloid leukæmi (AML). Derfor

frarådes det at anvende dette regime med samtidig administration af højdosis cytarabin (2 g/m

dagligt)

ved kontinuerlig infusion over en periode på 24 timer.

Nedsat nyrefunktion

Nyrekomplikationer er hyppige hos patienter med myelomatose. Patienter med nedsat nyrefunktion

skal monitoreres nøje (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Bortezomib metaboliseres af leverenzymer. Eksponeringen for bortezomib øges hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion. Disse patienter skal behandles med reducerede doser af

VELCADE og overvåges nøje for bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Leverreaktioner

Der er rapporteret sjældne tilfælde af leversvigt hos patienter, der får VELCADE og andre lægemidler

samtidig og med alvorlige tilgrundliggende helbredsproblemer. Andre rapporter om leverreaktioner

omfatter øget leverenzymtal, hyperbilirubinæmi og hepatitis. Sådanne ændringer kan være reversible

ved seponering af bortezomib (se pkt. 4.8).

Tumorlysesyndrom

Da bortezomib er et cytotoksisk stof, som hurtigt kan dræbe maligne plasmaceller og MCL-celler, kan

der opstå komplikationer i form af tumorlysesyndrom. Patienter med risiko for tumorlysesyndrom er

dem, der allerede har en høj tumorbyrde forud for behandlingen. Sådanne patienter skal monitoreres

omhyggeligt, og de nødvendige forholdsregler skal tages.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Patienterne skal monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4-

hæmmere. Der skal udvises forsigtighed, når bortezomib kombineres med CYP3A4- eller CYP2C19-

substrater (se pkt. 4.5).

Normal leverfunktion skal bekræftes, og der skal udvises forsigtighed ved patienter, der behandles

med orale hypoglykæmika (se pkt. 4.5).

Mulige immunkompleksmedierede reaktioner

Der er i sjældne tilfælde rapporteret mulige immunkompleksmedierede reaktioner, f.eks. serumsyge,

polyarthritis med udslæt og proliferativ glomerulonefritis. Bortezomib bør seponeres, hvis der opstår

alvorlige reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro-studier viser, at bortezomib er en svag hæmmer af cytochrom P450 (CYP)-isozymer 1A2,

2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. På baggrund af det begrænsede bidrag (7 %) fra CYP2D6 til

metaboliseringen af bortezomib, forventes det ikke, at CYP2D6-fænotypen som metaboliserer dårligt,

påvirker den samlede disponering for bortezomib.

Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af ketoconazol, en kraftig CYP3A4-hæmmer,

på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste en gennemsnitlig stigning i

bortezomibs AUC på 35 % (CI

90 %

(1,032 til 1,772)) baseret på data fra 12 patienter. Patienterne skal

derfor monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4-hæmmere

(f.eks. ketoconazol, ritonavir).

Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af omeprazol, en kraftig CYP2C19-hæmmer,

på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste ingen signifikant effekt på

bortezomibs farmakokinetik baseret på data fra 17 patienter.

I et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af virkningen af rifampicin, som er en potent CYP3A4-

induktor, på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) sås en middelreduktion af

bortezomibs AUC på 45 % baseret på data fra 6 patienter. Bortezomib bør derfor ikke anvendes

samtidig med potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital

og perikon), da effekten derved kan blive nedsat.

I det samme lægemiddelinteraktionsstudie blev virkningen af den svagere CYP3A4-induktor

dexamethason på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) vurderet. Der sås ingen

signifikant påvirkning af bortezomibs farmakokinetik i data fra 7 patienter.

Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af melphalan-prednison på bortezomibs

farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste en gennemsnitlig stigning i bortezomibs AUC på

17 % baseret på data fra 21 patienter. Dette anses ikke for at være klinisk relevant.

Der er i kliniske studier rapporteret hypoglykæmi og hyperglykæmi som ikke almindelige og

almindelige bivirkninger hos diabetes-patienter i behandling med orale hypoglykæmika. Patienter i

behandling med orale antidiabetika, som behandles med VELCADE, kan have brug for nøje

monitorering af deres blodsukkerniveau og justering af deres antidiabetikadosis.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Mandlige og kvindelige fertile patienter skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i

3 måneder efter behandlingen.

Graviditet

Der foreligger ingen kliniske data for bortezomib vedrørende eksponering under graviditet. Det

teratogene potentiale ved bortezomib er ikke fuldstændigt undersøgt.

I prækliniske studier havde bortezomib ingen indvirkning på den embryonale/føtale udvikling hos

rotter og kaniner ved den højest tålte dosis hos mater. Der er ikke gennemført dyrestudier til

bestemmelse af bortezomibs effekt på fødslen og den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). VELCADE

bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med

VELCADE. Hvis VELCADE anvendes under graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens

hun får dette lægemiddel, skal hun orienteres om de mulige risici for fostret.

Thalidomid er et kendt teratogent lægemiddel, der medfører livstruende medfødte misdannelser hos

mennesker. Thalidomid er kontraindiceret under graviditet og til kvinder i den fertile alder,

medmindre alle betingelserne i det svangerskabsforebyggende program for thalidomid overholdes.

Patienter, der får VELCADE i kombination med thalidomid, skal overholde det særlige

svangerskabsforebyggende program for thalidomid. Se yderligere oplysninger i produktresuméet for

thalidomid.

Amning

Det er ukendt, om bortezomib udskilles i human mælk. På grund af risiko for alvorlige bivirkninger

hos ammede børn bør amning ophøre under behandling med VELCADE.

Fertilitet

Der er ikke udført fertilitetsstudier med VELCADE (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

VELCADE påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. VELCADE

kan forbindes med træthed (meget almindeligt), svimmelhed (almindeligt), besvimelse (ikke

almindeligt) og ortostatisk/postural hypotension eller sløret syn (almindeligt). Patienterne skal derfor

være forsigtige, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner, og skal advares om ikke at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse symptomer (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over bivirkningsprofilen

Alvorlige "ikke almindelige" bivirkninger, der er indberettet under behandling med VELCADE,

omfatter hjerteinsufficiens, tumorlysesyndrom, pulmonal hypertension, posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom samt akutte, diffuse, infiltrative lungesygdomme. Endvidere er autonom

neuropati indberettet i sjældne tilfælde. De almindeligste bivirkninger, der er indberettet under

behandling med VELCADE, er kvalme, diarré, obstipation, opkastning, træthed, pyreksi,

trombocytopeni, anæmi, neutropeni, perifer neuropati (inklusive sensorisk neuropati), hovedpine,

paræstesier, nedsat appetit, dyspnø, udslæt, herpes zoster og myalgi.

Oversigt over bivirkningerne i tabelform

Myelomatose

Bivirkningerne i tabel 7 ansås af investigatorerne for mindst at have en mulig eller sandsynlig

årsagsmæssig sammenhæng med VELCADE. Disse bivirkninger er baseret på et integreret datasæt

med 5.476 patienter, hvoraf 3.996 patienter blev behandlet med VELCADE ved 1,3 mg/m

og er

medtaget i tabel 7.

Samlet blev VELCADE givet til 3.974 patienter til behandling af myelomatose.

Bivirkningerne er angivet nedenfor i henhold til systemorganklasser og frekvensgrupper. Frekvensen

defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Tabel 7 blev genereret

ved hjælp af MedDRA version 14.1.

Den omfatter også bivirkninger fremkommet efter markedsføring, som ikke er set i kliniske studier.

Tabel 7:

Bivirkninger hos patienter med myelomatose behandlet med VELCADE i kliniske studier

samt alle bivirkninger efter markedsføring, uanset indikation

#

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkning

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Almindelig

Herpes zoster (inkl. dissemineret & oftalmisk), pneumoni*,

herpes simplex*, svampeinfektion*

Ikke

almindelig

Infektion*, bakterieinfektion*, virusinfektioner*, sepsis (inkl.

septisk shock)*, bronkopneumoni, herpes virusinfektion*,

herpetisk meningoencefalitis

, bakteriæmi (inkl. stafylokok),

hordeolum, influenza, cellulitis, udstyrsrelateret infektion,

hudinfektion*, øreinfektion*, stafylokokinfektion,

tandinfektion*

Sjælden

Meningitis (inkl. bakteriel), Epstein-Barr-virusinfektion, herpes

genitalis, tonsillitis, mastoiditis, postviralt træthedssyndrom

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl. cyster

og polypper)

Sjælden

Malign tumor, leukaemia plasmacytica, nyrecellekarcinom,

masse (benign cyste), mycosis fungoides, godartet tumor*

Blod og lymfesystem Meget

almindelig

Trombocytopeni*, neutropeni*, anæmi*

Almindelig

Leukopeni*, lymfopeni*

Ikke

almindelig

Pancytopeni*, febril neutropeni, koagulopati*, leukocytose*,

lymfadenopati, hæmolytisk anæmi#

Sjælden

Dissemineret intravaskulær koagulation, trombocytose*,

hyperviskositetssyndrom, uspecificeret påvirkning af

trombocytfunktionen, trombotisk mikroangiopati (herunder

trombocytopenisk purpura)

, uspecificeret blodsygdom,

hæmoragisk diatese, lymfocytinfiltration,

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Angioødem

, overfølsomhed*

Sjælden

Anafylaktisk shock, amyloidose, immunkompleks-medieret

(type III) overfølsomhedsreaktion

Det endokrine

system

Ikke

almindelig

Cushings syndrom*, hypertyroidisme*, uhensigtsmæssig

produktion af antidiuretikahormon

Sjælden

Hypotyroidisme

Metabolisme og

ernæring

Meget

almindelig

Nedsat appetit

Almindelig

Dehydrering, hypokaliæmi*, hyponatriæmi*, unormal

blodglucose*, hypokalcæmi*, enzymforstyrrelser*

Ikke

almindelig

Tumorlysesyndrom, manglende trivsel*, hypomagnesiæmi*,

hypofosfatæmi*, hyperkaliæmi*, hyperkalcæmi*,

hypernatriæmi*, unormal urinsyre*, diabetes mellitus*,

væskeretention

Sjælden

Hypermagnesiæmi*, acidose, forstyrrelser i

elektrolytbalancen*, væskeophobning, hypokloræmi*,

hypovolæmi, hyperkloræmi*, hyperfosfatæmi*,

stofskiftesygdom, B-vitaminmangel, B12-vitaminmangel,

artritis urica, øget appetit, alkoholintolerans

Psykiske

forstyrrelser

Almindelig

Påvirket sindstilstand og stemningssving*, angsttilstande*,

søvnforstyrrelser*

Ikke

almindelig

Sindslidelser*, hallucinationer*, psykose*, konfusion*,

rastløshed

Sjælden

Selvmordstanker*, tilpasningsforstyrrelser, delirium, nedsat

libido

Nervesystemet

Meget

almindelig

Neuropati*, perifer sensorisk neuropati, dysæstesi*, neuralgi*

Almindelig

Motorisk neuropati*, bevidsthedstab (inkl. synkope),

svimmelhed*, dysgeusi*, letargi, hovedpine*

Ikke

almindelig

Tremor, perifer sensomotorisk neuropati, dyskinesi*,

forstyrrelser i cerebellar koordination og balanceforstyrrelser*,

hukommelsestab (ekskl. demens)*, encefalopati*, posteriort

reversibelt encefalopatisk syndrom

, neurotoksicitet, epileptiske

anfald*, postherpetisk neuralgi, taleforstyrrelser*, restless legs-

syndrom, migræne, skiatika, opmærksomhedsforstyrrelser,

abnorme reflekser*, parosmi

Sjælden

Hjerneblødning*, intrakraniel blødning (inkl. subaraknoidal-

blødning)*, hjerneødem, transitorisk cerebral iskæmi (TCI),

koma, forstyrrelser i det autonome nervesystem, autonom

neuropati, kraniel parese*, paralyse*, parese*, præsynkope,

hjernestammesyndrom, cerebrovaskulær sygdom,

nerverodsskade, psykomotorisk hyperaktivitet, kompression af

rygmarven, uspecificeret kognitiv forstyrrelse, motorisk

dysfunktion, uspecificeret sygdom i nervesystemet, radikulitis,

savlen, hypotoni

Øjne

Almindelig

Hævede øjne*, synsforstyrrelser*, konjunktivitis*

Ikke

almindelig

Øjenblødning*, øjenlågsinfektion*, chalazion

, blefaritis

øjeninflammation*, diplopi, øjentørhed*, øjenirritation*,

øjensmerter, øget tåreflåd, øjenflåd

Sjælden

Læsion i cornea*, eksoftalmi, retinitis, skotom, uspecificeret

øjensygdom (inkl. øjenlåg), erhvervet dacryoadenitis, fotofobi,

fotopsi, optisk neuropati

, forskellige grader af synsnedsættelse

(inkl. blindhed)*

Øre og labyrint

Almindelig

Vertigo*

Ikke

almindelig

Dysakuse (inkl. tinnitus)*, nedsat hørelse (inkl. døvhed),

ubehag i øret*

Sjælden

Blødning i øret, vestibulær neuronitis, uspecificeret øresygdom

Hjerte

Ikke

almindelig

Hjertetamponade

, hjerte-respirationsstop*, hjerteflimren (inkl.

atrieflimren), hjertesvigt (inkl. venstre og højre ventrikel)*,

arytmi*, takykardi*, palpitationer, angina pectoris, perikarditis

(inkl. perikardie-effusion)*, kardiomyopati*,

ventrikeldysfunktion*, bradykardi

Sjælden

Atrieflagren, myokardieinfarkt*, atrioventrikulært blok*,

kardiovaskulær sygdom (inkl. kardiogent shock), torsades de

pointes, ustabil angina, hjerteklapsygdomme*,

koronarinsufficiens, sinusarrest

Vaskulære

sygdomme

Almindelig

Hypotension*, ortostatisk hypotension, hypertension*

Ikke

almindelig

Cerebrovaskulært attak

, dyb venøs trombose*, blødning*,

tromboflebitis (inkl. superficiel), kredsløbskollaps (inkl.

hypovolæmisk shock), flebitis, flushing*, hæmatom (inkl.

perirenalt)*, perifere kredsløbsforstyrrelser*, vaskulitis,

hyperæmi (inkl. okulær)*

Sjælden

Perifer emboli, lymfødem, bleghed, erytromelalgi,

vasodilatation, misfarvning af vener, veneinsufficiens

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Dyspnø*, epistaxis, øvre/nedre luftvejsinfektion*, hoste*

Ikke

almindelig

Lungeemboli, pleural effusion, lungeødem (inkl. akut),

pulmonal alveolær hæmoragi

, bronkospasme, KOL*,

hypoksæmi*, luftvejskongestion*, hypoksi, pleuritis*, hikke,

rinoré, dysfoni, hvæsende vejrtrækning

Sjælden

Respirationssvigt, akut respiratory distress syndrome, apnø,

pneumothorax, atelektase, pulmonal hypertension, hæmoptysis,

hyperventilation, ortopnø, pneumonitis, respiratorisk baseosis,

takypnø, lungefibrose, bronkiesygdom*, hypokapni*, interstitiel

lungesygdom, lungeinfiltration, sammensnøring af halsen, tør i

halsen, øget sekret i de øvre luftveje, halsirritation, øvre luftvej-

hoste-syndrom

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Kvalme og opkastning*, diarré*, obstipation

Almindelig

Gastrointestinal blødning (inkl. fra slimhinde)*, dyspepsi,

stomatitis*, abdominal distension, orofaryngeale smerter*,

abdominalsmerter (inkl. smerter i mave-tarm-kanalen og

milten)*, mundsygdom*, flatulens

Ikke

almindelig

Pankreatitis (inkl. kronisk*), hæmatemese, hævede læber*,

mave-tarm-obstruktion (inkl. tyndtarmsobstruktion, ileus)*,

abdominalt ubehag, mundsår*, enteritis*, gastritis*, gingival

blødning, gastroøsofageal reflukssygdom*, colitis (inkl.

Clostridium difficile)*, iskæmisk kolitis

, gastrointestinal

inflammation*, dysfagi, colon irritabile, uspecificeret sygdom i

mave-tarm-kanalen, belagt tunge, forstyrrelser af mave-tarm-

kanalens funktion*, sygdom i spytkirtlerne*

Sjælden

Akut pankreatitis, peritonitis*, tungeødem*, ascites, øsofagitis,

læbebetændelse, fækal inkontinens, analsfinkteratoni,

fækalom*, gastrointestinal ulcus og perforation*, gingival

hypertrofi, megacolon, rektalt udflåd, blisterdannelse i hals og

svælg*, læbesmerter, parodontitis, analfissur, forandringer i

peristaltikken, proktalgi, anormal fæces

Lever og galdeveje

Almindelig

Abnorme leverenzymer*

Ikke

almindelig

Hepatotoksicitet (inkl. leversygdom), hepatitis*, kolestase

Sjælden

Leversvigt, hepatomegali, Budd-Chiaris syndrom,

cytomegalovirus-hepatitis, leverblødning, kolelitiasis

Hud og subkutane

væv

Almindelig

Udslæt*, kløe*, erytem, tør hud

Ikke

almindelig

Erythema multiforme, urticaria, akut febril neutrofil dermatose,

toksisk huderuption, toksisk epidermal nekrolyse

Stevens-Johnsons syndrom

, dermatitis*, hårsygdom*,

petekkier, ekkymose, hudlæsion, purpura, udfyldning i huden*,

psoriasis, hyperhidrose, nattesved, decubitus

, akne*, blister*,

fejlpigmentering*

Sjælden

Hudreaktion, Jessners benigne lymfocyt-infiltration,

palmoplantar erytrodysæstesi (hånd-fod-syndrom), subkutan

blødning, livedo reticularis, fortykkelse af huden, papler,

lysfølsomhedsreaktion, seboré, koldsved, uspecificeret

hudsygdom, erytrose, hudsår, neglesygdom

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Meget

almindelig

Muskuloskeletale smerter*

Almindelig

Muskelspasmer*, ekstremitetssmerter, muskelsvaghed

Ikke

almindelig

Muskeltrækninger, hævede led, artritis*, stive led, myopatier*,

fornemmelse af tyngde

Sjælden

Rabdomyolyse, kæbeledssyndrom, fistel, ledeffusion,

kæbesmerter, knoglesygdom, infektioner og inflammationer i

knogler, led og bindevæv*, synovialcyste

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nedsat nyrefunktion*

Ikke

almindelig

Akut nyresvigt, kronisk nyresvigt*, urinvejsinfektion*,

urinvejssymptomer*, hæmaturi*, urinretention,

miktionsforstyrrelser*, proteinuri, azotæmi, oliguri*, pollakisuri

Sjælden

Blæreirritation

Det reproduktive

system og mammae

Ikke

almindelig

Vaginalblødning, genitale smerter*, erektil dysfunktion

Sjælden

Testikelsygdom*, prostatitis, sygdom i mammae hos kvinder,

epididymal ømhed, epididymitis, bækkensmerter, sårdannelse

på vulva

Medfødte, familiære

og genetiske

sygdomme

Sjælden

Aplasi, misdannelse i mave-tarm-kanalen, iktyose

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Pyreksi*, træthed, asteni

Almindelig

Ødem (inkl. perifert), kuldegysninger, smerter*, utilpashed*

Ikke

almindelig

Almen fysisk helbredsforringelse*, ansigtsødem*, reaktion på

injektionsstedet*, slimhindegener*, smerter i brystet,

gangforstyrrelser, kuldefornemmelse, ekstravasation*,

kateterrelaterede komplikationer*, forandringer i væskebehov*,

trykken for brystet, fornemmelse af ændret legemstemperatur*,

smerter på injektionsstedet*,

Sjælden

Død (inkl. pludselig død), multiorgansvigt, blødning fra

injektionsstedet*, hernie (inkl. hiatus)*, nedsat sårheling*,

inflammation, flebitis på injektionsstedet*, ømhed, ulcus,

irritabilitet, ikke-kardielle brystsmerter, smerter på

kateterstedet, fornemmelse af fremmedlegeme

Undersøgelser

Almindelig

Vægtfald

Ikke

almindelig

Hyperbilirubinæmi*, abnorme proteinanalyser*, vægtstigning,

abnorm blodprøve*, forhøjet C-reaktivt protein

Sjælden

Abnorme blodgasser*, elektrokardiografiske abnormaliteter

(inkl. QT-forlængelse)*, abnorm INR (international normalised

ratio)*, nedsat gastrisk pH, øget trombocytaggregation, forhøjet

troponin I, identifikation og serologisk test af virus*, abnorm

urinprøve*

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Ikke

almindelig

Fald, kontusion

Sjælden

Transfusionsreaktion, frakturer*, rigor*, ansigtsskader,

ledskader*, brandsår, laceration, behandlingsrelaterede smerter,

stråleskader*

Kirurgiske og

medicinske

procedurer

Sjælden

Aktivering af makrofager

Indikerer termer, der omfatter mere end én MedDRA ”foretrukken term”

Indberetninger efter markedsføring, uanset indikation

Mantle-celle-lymfom (MCL)

VELCADEs sikkerhedsprofil vurderet hos 240 MCL-patienter behandlet med VELCADE i en dosis

på 1,3 mg/m

i kombination med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (VcR-CAP)

kontra 242 patienter behandlet med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison

[R-CHOP] var relativt overensstemmende med den, som blev observeret hos patienter med

myelomatose, med de væsentligste forskelle beskrevet nedenfor. Yderligere bivirkninger, som blev

identificeret i forbindelse med brug af kombinationsbehandling (VcR-CAP), var hepatitis B-infektion

(< 1 %) og myokardie-iskæmi (1,3 %). Forekomsten af disse hændelser var sammenlignelig i de to

behandlingsarme, hvilket tyder på, at disse bivirkninger ikke udelukkende kan tilskrives VELCADE.

Bemærkelsesværdige forskelle i MCL-patientpopulationen sammenlignet med patienter i

myelomatose-studierne var en ≥ 5 % højere forekomst af hæmatologiske bivirkninger (neutropeni,

trombocytopeni, leukopeni, anæmi, lymfopeni), perifer sensorisk neuropati, hypertension, pyreksi,

pneumoni, stomatitis og hårsygdomme.

Lægemiddelbivirkninger, identificeret med en forekomst på ≥ 1 %, tilsvarende eller højere forekomst i

VcR-CAP-armen og med mindst en mulig eller sandsynlig årsagssammenhæng med komponenterne i

VcR-CAP-armen, er anført i tabel 8 nedenfor. Den inkluderer desuden bivirkninger, som blev

identificeret i VcR-CAP-armen, og som af investigatorerne blev anset for at have mindst en mulig

eller sandsynlig årsagssammenhæng med VELCADE, baseret på historiske data i myelomatose-

studierne.

Bivirkningerne er angivet nedenfor i henhold til systemorganklasser og frekvensgrupper. Frekvensen

defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000

til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Tabel 8 blev genereret ved hjælp

af MedDRA version 16.

Tabel 8:

Bivirkninger hos patienter med mantle-celle-lymfom, som blev behandlet med VcR-CAP i

et klinisk studie

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkning

Infektioner og

parasitære sygdomme

Meget

almindelig

Pneumoni*

Almindelig

Sepsis (inkl. septisk shock)*, herpes zoster (inkl. dissemineret

og oftalmisk), herpes-virusinfektion*, bakterieinfektion*,

øvre/nedre luftvejsinfektion*, svampeinfektion*, herpes

simplex*

Ikke

almindelig

Hepatitis B-infektion*, bronkopneumoni

Blod og lymfesystem

Meget

almindelig

Trombocytopeni*, febril neutropeni, neutropeni*, leukopeni*,

anæmi*, lymfopeni*

Ikke

almindelig

Pancytopeni*

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhed*

Ikke

almindelig

Anafylaktisk reaktion

Metabolisme og

ernæring

Meget

almindelig

Nedsat appetit

Almindelig

Hypokaliæmi*, unormal blodglucose*, hyponatriæmi*,

diabetes mellitus*, væskeretention

Ikke

almindelig

Tumorlysesyndrom

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnforstyrrelser*

Nervesystemet

Meget

almindelig

Perifer sensorisk neuropati, dysæstesi*, neuralgi*

Almindelig

Neuropatier*, motorisk neuropati*, bevidsthedstab (inkl.

synkope), encefalopati*, perifer sensomotorisk neuropati,

svimmelhed*, dysgeusi*, autonom neuropati

Ikke

almindelig

Forstyrrelser i det autonome nervesystem

Øjne

Almindelig

Synsforstyrrelser*

Øre og labyrint

Almindelig

Dysakuse (inkl. tinnitus)*

Ikke

almindelig

Vertigo*, nedsat hørelse (inkl. døvhed)

Hjerte

Almindelig

Hjerteflimren (inkl. atrieflimren), arytmi*, hjertesvigt (inkl.

venstre og højre ventrikel)*, myokardie-iskæmi,

ventrikeldysfunktion*

Ikke

almindelig

Kardiovaskulær sygdom (inkl. kardiogent shock)

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension*, hypotension*, ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Dyspnø*, hoste*, hikke

Ikke

almindelig

Akut respiratory distress syndrome, lungeemboli,

pneumonitis, pulmonal hypertension, lungeødem (inkl. akut)

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Kvalme og opkastning*, diarré*, stomatitis*, obstipation

Almindelig

Gastrointestinal blødning (inkl. fra slimhinde)*, abdominal

distension, dyspepsi, orofaryngeale smerter*, gastritis*,

mundsår*, abdominalt ubehag, dysfagi, gastrointestinal

inflammation*, abdominalsmerter (inkl. smerter i mave-tarm-

kanalen og milten)*, mundsygdom*

Ikke

almindelig

Colitis (inkl. clostridium difficile)*

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatotoksicitet (inkl. leversygdom)

Ikke

almindelig

Leversvigt

Hud og subkutane

væv

Meget

almindelig

Hårsygdom*

Almindelig

Kløe*, dermatitis*, udslæt*

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Almindelig

Muskelspasmer*, muskuloskeletale smerter*,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig

Urinvejsinfektion*

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Pyreksi*, træthed, asteni

Almindelig

Ødem (inkl. perifert), kuldegysninger, reaktion på

injektionsstedet*, utilpashed*

Undersøgelser

Almindelig

Hyperbilirubinæmi*, abnorme proteinanalyser*, vægttab,

vægtstigning

Indikerer termer, der omfatter mere end én MedDRA ”foretrukken term”

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Herpes zoster virusreaktivering

Myelomatose

Antiviral profylakse blev administreret til 26 % af patienterne i Vc+M+P-gruppen. Forekomsten af

herpes zoster blandt patienter i Vc+M+P-behandlingsgruppen var 17 % hos patienter, der ikke havde

fået antiviral profylakse, sammenlignet med 3 % hos patienter, der havde fået antiviral profylakse.

Mantle-celle-lymfom

Antiviral profylakse blev administreret til 137 af 240 patienter (57 %) i VcR-CAP-armen.

Forekomsten af herpes zoster blandt patienter i VcR-CAP-armen var 10,7 % hos patienter, der ikke

havde fået antiviral profylakse, sammenlignet med 3,6 % hos patienter, der havde fået antiviral

profylakse (se pkt. 4.4).

Hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering og –infektion

Mantle-celle-lymfom

HBV-infektion med dødelig udgang forekom hos 0,8 % (n = 2) af patienterne i non-VELCADE-armen

(rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison; R-CHOP) og hos 0,4 % (n = 1) af

patienterne i armen med VELCADE plus rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison

(VcR-CAP). Den samlede forekomst af hepatitis B-infektion var sammenlignelig hos patienter i VcR-

CAP-armen og patienter i R-CHOP-armen (henholdsvis 0,8 % vs 1,2 %).

Perifer neuropati ved kombinationsbehandlinger

Myelomatose

Fra studier, hvor VELCADE blev administreret som induktionsbehandling i kombination med

dexamethason (studie IFM-2005-01) og dexamethason-thalidomid (studie MMY-3010), præsenteres

forekomsten af perifer neuropati ved kombinationsbehandlingerne i nedenstående tabel:

Tabel 9:

Forekomst af perifer neuropati under induktionsbehandling efter toksicitet og

behandlingsseponering på grund af perifer neuropati

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N = 239)

VcDx

(N = 239)

(N = 126)

VcTDx

(N = 130)

Forekomst af PN (%)

Alle grader PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

< 1

Seponering på grund af PN (%)

< 1

VDDx = vincristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason;

VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = perifer neuropati

Bemærk: Perifer neuropati inkluderede de foretrukne termer: perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk

neuropati og polyneuropati.

Mantle-celle-lymfom

For studiet LYM-3002, hvor VELCADE blev administreret sammen med rituximab,

cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (R-CAP), præsenteres forekomsten af perifer neuropati i

kombinationregimerne i tabellen nedenfor:

Tabel 10:

Forekomst af perifer neuropati i studie LYM-3002 efter toksicitet og

behandlingsseponering som følge af perifer neuropati

VcR-CAP

(N = 240)

R-CHOP

(N = 242)

Forekomst af PN (%)

PN i alle grader

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

Seponering på grund af PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison; R-CHOP = rituximab,

cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison; PN = perifer neuropati

Perifer neuropati inkluderede de foretrukne termer: perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, perifer motorisk

neuropati og perifer sensomotorisk neuropati

Ældre patienter med MCL

Henholdsvis 42,9 % og 10,4 % af patienterne i VcR-CAP-armen var i alderen 65-74 år og ≥ 75 år.

Både VcR-CAP og R-CHOP var mindre veltolereret hos patienter ≥ 75 år, og hyppigheden af alvorlige

bivirkninger var i VcR-CAP-gruppen 68 % sammenlignet med 42 % i R-CHOP-gruppen.

Bemærkelsesværdige forskelle mellem sikkerhedsprofilen for VELCADE administreret subkutant

versus intravenøst som monoterapi

I fase III-studiet havde patienter, der fik VELCADE subkutant sammenlignet med som intravenøs

administration, en 13 % lavere samlet forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger i form af

toksicitet af grad 3 eller derover, og en 5 % lavere forekomst af seponering af behandling med

VELCADE. Den samlede forekomst af diarré, smerter i mave-tarm-kanalen og abdomen, asteniske

tilstande, øvre luftvejsinfektioner og perifere neuropatier var 12 % til 15 % lavere i den subkutane

gruppe end i den intravenøse gruppe. Desuden var forekomsten af ≥ grad 3 perifere neuropatier 10 %

lavere, og seponeringsraten på grund af perifer neuropati var 8 % lavere i den subkutane gruppe i

forhold til den intravenøse gruppe.

Seks procent af patienterne fik en lokal reaktion på subkutan administration, for det meste rødmen.

Reaktionerne gik over i løbet af 6 dage i gennemsnit og udløste dosisjustering hos to patienter. To

(1 %) af patienterne havde svære reaktioner. Det drejede sig om 1 tilfælde af pruritus og 1 tilfælde af

rødme.

Forekomsten af død efter behandlingen var 5 % i den subkutane gruppe og 7 % i den intravenøse

gruppe. Død som følge af “progredierende sygdom” forekom hos 18 % i den subkutane gruppe og hos

9 % i den intravenøse gruppe.

Genbehandling af patienter med recidiverende myelomatose

I et studie, hvor VELCADE-behandling blev gentaget hos 130 patienter med recidiverende

myelomatose, som tidligere havde opnået mindst partielt respons med et regime, der omfattede

VELCADE, var de hyppigste bivirkninger af alle grader, der indtraf hos mindst 25 % af patienterne,

trombocytopeni (55 %), neuropati (40 %), anæmi (37 %), diaré (35 %) og obstipation (28 %). Perifer

neuropati uanset grad og perifer neuropati ≥ grad 3 blev observeret hos henholdsvis 40 % og 8,5 % af

patienterne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Hos patienter er overdosering med mere end det dobbelte af den anbefalede dosis blevet forbundet

med akut symptomatisk hypotension og trombocytopeni med dødelig udgang. For prækliniske

farmakologiske kardiovaskulære sikkerhedsstudier, se pkt. 5.3.

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering af bortezomib. I tilfælde af overdosering skal

patientens vitale tegn monitoreres, og der skal ydes relevant, støttende behandling for at opretholde

blodtrykket (f.eks. væske, pressorer og/eller inotropiske midler) og kropstemperatur (se pkt. 4.2 og

4.4).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, ATC-kode:

L01XX32.

Virkningsmekanisme

Bortezomib er en proteasom-hæmmer. Den er specifikt designet til at hæmme chymotrypsinlignende

aktivitet ved 26S-proteasom i pattedyrceller. 26S-proteasom er et stort proteinkompleks, som

nedbryder ubiquitinerede proteiner. Ubiquitin-proteasom-pathway’en spiller en vigtig rolle i

reguleringen af omsætningen af specifikke proteiner, som derved opretholder homeostasen i cellerne.

Hæmning af 26S-proteasom forhindrer denne målrettede proteolyse og påvirker multiple signallerings-

kaskader i cellen, hvilket til sidst resulterer i cancer-celle-død.

Bortezomib er meget selektivt for proteasom. I koncentrationer på 10 µM hæmmer bortezomib ikke

nogen af en lang række screenede receptorer og proteaser og er mere end 1.500 gange så selektivt for

proteasom end for det næste foretrukne enzym. Kinetikken ved proteasomhæmning blev vurderet in

vitro, og det blev påvist, at bortezomib adskiller sig fra proteasom med et t

på 20 minutter, hvilket

påviser, at proteasomhæmning ved hjælp af bortezomib er reversibel.

Bortezomib-medieret proteasomhæmning påvirker cancerceller på flere måder, inklusive – men ikke

begrænset til – ændring af regulatorproteiner, som styrer cellecyklusprogression og aktiveringen af

nuklear faktor kappa B (NF-κB). Hæmning af proteasom resulterer i cellecyklusstop og apoptose. NF-

κB er en transkriptionsfaktor, hvis aktivering kræves til mange aspekter af tumorgenese, inklusive

cellevækst og –overlevelse, angiogenese, celle-celle-interaktioner og metastase. I myelomer påvirker

bortezomib myelomcellernes evne til at interagere med knoglemarvens mikromiljø.

Studier har påvist, at bortezomib er cytotoksisk over for en række cancercelletyper, og at cancerceller

er mere følsomme over for pro-apoptotiske virkninger af proteasom-hæmning end normale celler.

Bortezomib forårsager reduktion af tumorvækst in vivo i mange prækliniske tumormodeller, inklusive

i myelomatose.

Resultater fra in vitro-, ex-vivo- og dyremodelforsøg med bortezomib tyder på, at bortezomib øger

osteoblastdifferentieringen og –aktiviteten samt hæmmer osteoklastfunktionen. Disse virkninger er set

hos patienter med myelomatose påvirket af en fremskreden osteolytisk sygdom, der har været

behandlet med bortezomib.

Klinisk virkning hos tidligere ubehandlede myelomatosepatienter

Et prospektivt, internationalt, randomiseret (1:1), åbent klinisk fase III-studie (MMY-3002 VISTA)

med 682 patienter blev gennemført for at bestemme, om VELCADE (1,3 mg/m

som intravenøs

injektion) i kombination med melphalan (9 mg/m

) og prednison (60 mg/m

) medførte en forbedring i

tid til progression (TTP) ved sammenligning med melphalan (9 mg/m

) og prednison (60 mg/m

) til

patienter med tidligere ubehandlet myelomatose. Behandlingen blev givet i højst 9 cyklusser (ca.

54 uger) og blev seponeret før tid ved sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Den mediane

alder hos patienterne i studiet var 71 år, 50 % var mænd, 88 % var kaukasere og medianen for

Karnofsky performance status var en score på 80. Patienterne havde IgG/IgA/lette kæder af myelomer

i henholdsvis 63 %/25 %/8 % tilfælde, mediant hæmoglobin på 105 g/l og mediant trombocyttal på

221,5 x 10

/l. Tilsvarende andele af patienterne havde kreatininclearance ≤ 30 ml/min (3 % i hver

gruppe).

På tidspunktet for en forudspecificeret interimanalyse var det primære endepunkt, tid til progression,

opnået, og patienterne i M+P-gruppen blev tilbudt Vc+M+P-behandling. Median opfølgning var

16,3 måneder. Den endelige opdatering af overlevelsesdata fandt sted med en median opfølgning på

60,1 måneder. Der blev observeret en statistisk signifikant forbedring af overlevelsen i Vc+M+P-

behandlingsgruppen (HR = 0,695; p = 0,00043) til trods for efterfølgende behandlinger, inklusive

regimer baseret på VELCADE. Den mediane overlevelse i Vc+M+P-behandlingsgruppen var

56,4 måneder sammenlignet med 43,1 i M+P-behandlingsgruppen. Effektresultaterne fremgår af

tabel 11:

Tabel 11:

Effektresultater efter den endelige opdatering af overlevelse i VISTA-studiet

Endepunkt

Vc+M+P

n = 344

M+P

n = 338

Tid til progression

Hændelser n (%)

101 (29)

152 (45)

Median

(95 % CI)

20,7 mdr.

(17,6-24,7)

15,0 mdr.

(14,1-17,9)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,54

(0,42-0,70)

p-værdi

0,000002

Progressionsfri overlevelse

Hændelser n (%)

135 (39)

190 (56)

Median

(95 % CI)

18,3 mdr.

(16,6-21,7)

14,0 mdr.

(11,1-15,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,61

(0,49-0,76)

p-værdi

0,00001

Samlet overlevelse*

Hændelser (dødsfald) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Median

56,4 mdr.

43,1 mdr.

(95 % CI)

(52,8-60,9)

(35,3-48,3)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,695

(0,567-0,852)

p-værdi

0,00043

Responsrate

population

n = 668

n = 337

n = 331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR+PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

p-værdi

< 10

Reduktion i serum M-protein

population

n = 667

n = 336

n = 331

≥ 90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Tid til første respons i CR + PR

Median

1,4 mdr.

4,2 mdr.

Median

responsvarighed

24,0 mdr.

12,8 mdr.

CR+PR

19,9 mdr.

13,1 mdr.

Tid til næste behandling

Hændelser n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Median

(95 % CI)

27,0 mdr.

(24,7-31,1)

19,2 mdr.

(17,0-21,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,557

(0,462-0,671)

p-værdi

< 0,000001

Kaplan-Meier-estimat

Estimatet af Hazard ratio er baseret på Cox' proportionelle risikomodel justeret for stratifikationsfaktorer:

mikroglobulin, albumin og region. Et risikoforhold på mindre end 1 indikerer en fordel for VMP

Nominel p-værdi baseret på den stratificerede log-rank-test justeret for stratifikationsfaktorer:

-mikroglobulin,

albumin og region

p-værdi for responsrate (CR+PR) fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-square-test justeret for stratifikationsfaktorer

Responspopulation omfatter patienter, som havde målbar sygdom ved baseline

CR = fuldstændigt respons; PR = partielt respons. EBMT-kriterier

Alle randomiserede patienter med sekretorisk sygdom

Opdatering af overlevelsesdata baseret på en median opfølgning på 60,1 måneder

mdr.= måneder

CI = konfidensinterval.

Patienter, som er egnede til stamcelletransplantation

Der blev gennemført to randomiserede open-label, multicenter fase III-studier (IFM-2005-01, MMY-

3010) til påvisning af VELCADEs sikkerhed og effekt i dobbel- og tripel-kombination med andre

kemoterapeutika som induktionsterapi forud for stamcelletransplantation ved tidligere ubehandlet

myelomatose.

I studiet IFM-2005-01 blev VELCADE i kombination med dexamethason [VcDx, n = 240]

sammenlignet med vincristin-doxorubicin-dexamethason [VDDx, n = 242]. Patienter i VcDx-gruppen

fik fire 21-dages cyklusser, hver bestående af VELCADE (1,3 mg/m

administreret intravenøst to

gange om ugen dag 1, 4, 8 og 11) og oralt dexamethason (40 mg/dag, dag 1 til 4 og dag 9 til 12 i

cyklus 1 og 2 og dag 1 til 4 i cyklus 3 og 4).

198 (82 %) og 208 (87 %) patienter i henholdsvis VDDx og VcDx-gruppen fik autolog

stamcelletransplantation. De fleste patienter gennemgik kun en enkelt transplantation.

Patientdemografiske og baseline-sygdomsegenskaber var sammenlignelige behandlingsgrupperne

imellem. Patienternes gennemsnitsalder i studiet var 57 år, 55 % var mænd, og 48 % af patienterne

blev cytogenetisk klassificeret som højrisiko. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 13 uger for

VDDx-gruppen og 11 uger for VcDx-gruppen. Begge grupper fik i gennemsnit 4 cyklusser.

Studiets primære effektendepunkt var post-induktions-responsrate (CR+nCR). En statistisk signifikant

forskel i CR+nCR blev observeret til fordel for gruppen med VELCADE i kombination med

dexamethason. Sekundære effektendepunkter omfattede post-transplantations-responsrater (CR+nCR,

CR+nCR+VGPR+PR), progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. De væsentligste

effektresultater er vist i Tabel 12.

Tabel 12:

Effektresultater fra studiet IFM-2005-01

Endepunkter

VcDx

VDDx

OR; 95 % CI; P værdi

a

IFM-2005-01

N = 240 (ITT-

population)

N = 242 (ITT-population)

RR (Post-induktion)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR %

(95 % CI)

14,6 (10,4-19,7)

77,1 (71,2-82,2)

6,2 (3,5-10,0)

60,7 (54,3-66,9)

2,58 (1,37-4,85); 0,003

2,18 (1,46-3,24); < 0,001

RR

(Post-transplantation)

b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR %

(95 % CI)

37,5 (31,4-44,0)

79,6 (73,9-84,5)

23,1 (18,0-29,0)

74,4 (68,4-79,8)

1,98 (1,33-2,95); 0,001

1,34 (0,87-2,05); 0,179

CI = konfidensinterval; CR = komplet respons; nCR = næsten komplet respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate;

Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vincristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = virkeligt

godt partielt respons; PR = partielt respons; OR = odds ratio;

Primært endepunkt

OR for responsrater baseret på Mantel-Haenszel skøn af den fælles oddsratio for stratificerede tabeller; p-værdier efter

Cochran Mantel-Haenszel test.

Henviser til responsrate efter den anden transplantation hos forsøgspersoner, der blev transplanteret 2 gange (42/240

[18 % ] i VcDx-gruppen og 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Bemærk: OR > 1 tyder på en fordel for Vc-indeholdende induktionsterapi.

I studie MMY-3010 blev induktionsbehandling med VELCADE i kombination med thalidomid og

dexamethason [VcTDx, n = 130] sammenlignet med thalidomid-dexamethason [TDx, n = 127].

Patienter i VcTDx-gruppen fik seks 4-ugers cyklusser hver med VELCADE (1,3 mg/m

administreret

to gange om ugen dag 1, 4, 8 og 11 efterfulgt af en 17-dages pause fra dag 12 til dag 28),

dexamethason (40 mg administreret oralt dag 1 til 4 og dag 8 til 11) og thalidomid (50 mg dagligt

administreret oralt dag 1-14, forhøjet til 100 mg dag 15-28 og derefter til 200 mg dagligt).

105 (81 %) og 78 (61 %) patienter i henholdsvis VcTDx og TDx-gruppen fik en enkelt autolog

stamcelletransplantation. Patientdemografi og sygdomsegenskaber ved baseline var sammenlignelige

mellem behandlingsgrupperne. Patienter i henholdsvis VcTDx- og TDx-gruppen havde en

gennemsnitsalder på 57 versus 56 år, 99 % versus 98 % af patienterne var kaukasere og 58 % versus

54 % var mænd. I VcTDx-gruppen var 12 % af patienterne cytogenetisk klassificeret som højrisiko

versus 16 % af patienterne i TDx-gruppen. Den mediane behandlingsvarighed var 24,0 uger, og det

mediane antal behandlingscyklusser var 6,0, hvilket var konsistent for alle behandlingsgrupper.

Det primære effektendepunkt for studiet var post-induktions- og post-transplantations-

responsrater(CR+nCR). En statistisk signifikant forskel i CR+nCR) blev observeret til fordel for

gruppen, der fik VELCADE i kombination med dexamethason og thalidomid. Sekundære

effektendepunkter omfattede progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. De væsentligste

effektresultater er præsenteret i Tabel 13.

Tabel 13:

Effektresultater fra studie MMY-3010

Endepunkter

VcTDx

TDx

OR; 95 % CI; P værdi

a

MMY-3010

N = 130 (ITT-

population)

N = 127 (ITT-

population)

*RR (Post-induktion)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % CI)

49,2 (40,4-58,1)

84,6 (77,2-90,3)

17,3 (11,2-25,0)

61,4 (52,4-69,9)

4,63 (2,61-8,22); < 0,001

3,46 (1,90-6,27); < 0,001

*RR (Post-transplantation)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % CI)

55,4 (46,4-64,1)

77,7 (69,6-84,5)

34,6 (26,4-43,6)

56,7 (47,6-65,5)

2,34 (1,42-3,87); 0,001

2,66 (1,55-4,57); < 0,001

CI = konfidensinterval; CR = komplet respons; nCR = næsten komplet respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate;

Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = partielt

respons; OR = odds-ratio;

Primært endepunkt

OR for responsrater baseret på Mantel-Haenszel skøn af den fælles oddsratio for stratificerede tabeller; p-værdier efter

Cochran Mantel-Haenszel test.

Bemærk: OR > 1 tyder på en fordel for Vc-indeholdende induktionsterapi

Klinisk virkning ved recidiverende eller refraktær myelomatose

Sikkerheden og effekten ved VELCADE (som intravenøs injektion) blev vurderet i to studier med den

anbefalede dosis på 1,3 mg/m

: et randomiseret, komparativt fase III-studie (APEX) versus

dexamethason (Dex) med 669 patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, som havde

fået 1-3 tidligere behandlinger, og et fase II-studie med en enkelt gruppe med 202 patienter med

recidiverende eller refraktær myelomatose, som havde fået mindst 2 tidligere behandlinger, og som i

deres seneste behandlingsregime havde oplevet progression.

I fase III-studiet førte behandlingen med VELCADE til signifikant længere tid indtil progression, en

signifikant længere overlevelse og en signifikant højere responsrate sammenlignet med behandling

med dexamethason (se tabel 14) hos alle patienter samt hos patienter, som tidligere havde fået én

behandling. Som et resultat af den forud planlagte interimanalyse blev dexamethason-gruppen standset

på anbefaling fra datamonitoreringskomiteen, og alle patienter som var randomiseret til dexamethason,

fik derefter tilbudt VELCADE uanset sygdommens status. På grund af det tidlige cross-over er den

mediane varighed af opfølgningen for de overlevende patienter 8,3 måneder. Både hos de patienter,

som var refraktære over for den seneste behandling, og de, der ikke var refraktære, var den samlede

overlevelse signifikant længere, og responsraten var signifikant højere i VELCADE-gruppen.

Ud af de 669 inkluderede patienter var 245 (37 %) 65 år eller ældre. Responsparametre samt TTP

forblev signifikant bedre for VELCADE uafhængig af alder. Uanset β

-mikroglobulintal ved baseline

var alle effektparametre (tiden indtil progression og samlet overlevelse samt responsrate) signifikant

forbedrede i VELCADE-gruppen.

I den refraktære population i fase II-studiet blev responsen fastlagt af en uafhængig review-komite, og

responskriterierne fra The European Bone Marrow Transplant Group blev brugt. Den mediane

overlevelse for alle inkluderede patienter var 17 måneder (interval < 1 til 36+ måneder). Denne

overlevelse var større end den mediane 6-9 måneders overlevelse, der blev forventet af rådgivende

kliniske investigatorer for en lignende patientpopulation. Ved multivarians analyse var responsraten

uafhængig af myelomtype, performance status, kromosom 13 deletion-status og antallet eller typen af

tidligere behandling. Patienter, som havde fået 2 eller 3 tidligere behandlinger, havde en responsrate

på 32 % (10/32) og patienter, som havde fået mere end 7 tidligere behandlinger, havde en responsrate

på 31 % (21/67).

Tabel 14:

Resume over sygdomsresultater fra fase III- (APEX) og fase II-studier

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

Alle patienter

1 tidligere behandling

> 1 tidligere

behandling

≥ 2 tidligere

behandlinger

Tidsrelaterede

hændelser

Vc

n = 333

a

Dex

n = 336

a

Vc

n = 132

a

Dex

n = 119

a

Vc

n = 200

a

Dex

n = 217

a

Vc

n = 202

a

TTP, dage

[95 % CI]

[148-211]

[86-128]

[188-267]

[105-191]

[129-19

[84-107]

[154-281]

1 års overlevelse,

[95 % CI]

[74-85]

[59-72]

[82-95]

[62-83]

[64-82]

[53-71]

Bedste respons

(%)

Vc

n = 315

c

Dex

n = 312

c

Vc

n = 128

Dex

n = 110

Vc

n = 187

Dex

n = 202

Vc n = 193

20 (6)

2 (< 1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27)**

CR + nCR+

PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Median

varighed

dage (måneder)

242 (8,0)

(5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

(7,8)

(4,1)

385*

Tiden indtil

respons

CR + PR (dage)

Intent to Treat (ITT) population

p-værdi fra den stratificerede log-rank test; analyse ud fra behandling udelukker opdeling på tidligere behandling;

p < 0,0001

Responspopulation omfatter patienter, som havde målbar sygdom ved baseline og fik mindst 1 dosis studiemedicin.

p-værdi fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-square-testen justeret for stratifikationsfaktorer; analyse ud fra behandling

udelukker opdeling på tidligere behandling

CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

TTP = Tid til progression

CI = konfidensinterval

Vc = VELCADE; Dex = dexamethason

CR = fuldstændigt respons; nCR = næsten fuldstændigt respons

PR = partielt respons; MR = minimalt respons

I fase II-studiet kunne de patienter, som ikke havde en optimal respons på behandlingen med

VELCADE alene, få højdosis dexamethason sammen med VELCADE. Protokollen tillod, at

patienterne fik dexamethason, hvis de havde haft en mindre end optimal respons på VELCADE alene.

I alt har 74 vurderbare patienter fået dexamethason sammen med VELCADE. 18 % af patienterne

nåede eller havde en forbedret respons [MR (11 %) eller PR (7 %)] med kombinationsbehandlingen.

Klinisk virkning ved subkutan administration af VELCADE hos patienter med recidiverende/refraktær

myelomatose

Der er gennemført et åbent, randomiseret, fase III noninferiority-studie til sammenligning af effekt og

sikkerhed af subkutan administration af VELCADE versus intravenøs administration. Dette studie

omfattede 222 patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, som blev randomiseret i

forholdet 2:1 til at få 1,3 mg/m

VELCADE enten som subkutan eller intravenøs administration i 8

cyklusser. Patienter, der ikke opnåede et optimalt respons (mindre end et komplet respons [CR]) på

behandlingen med VELCADE alene efter 4 cyklusser, fik desuden dexamethason 20 mg dagligt dagen

før og efter administration af VELCADE. Patienter med ≥ grad 2 perifer neuropati ved baseline eller

trombocyttal < 50 x 10

/l indgik ikke. 218 patienter i alt kunne evalueres for respons.

Studiet opfyldte det primære mål, som var non-inferiority, hvad angår responsrate (CR+PR) efter 4

cyklusser med VELCADE som monoterapi for såvel subkutan som intravenøs administration, 42 % i

begge grupper. Desuden viste de sekundære endepunkt, som var relateret til respons og tid til

hændelse, overensstemmende resultater for subkutan og intravenøs administration (tabel 15).

Tabel 15:

Oversigt over effektanalyser til sammenligning af subkutan og intravenøs administration

af VELCADE

VELCADE intravenøs

gruppe

VELCADE subkutan

gruppe

Population evaluerbar for respons

n = 73

n = 145

Responsrate efter 4 cyklusser n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p-værdi

0,00201

CR n (%)

6(8)

9(6)

PR n (%)

25(34)

52(36)

nCR n (%)

4(5)

9(6)

Responsrate efter 8 cyklusser n (%)

ORR (CR+PR)

38(52)

76(52)

p-værdi

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29(40)

61(42)

nCR n (%)

7(10)

14(10)

Intention to treat-population

b

n = 74

n = 148

TTP, måneder

10,4

(95 % CI)

(7,6-10,6)

(8,5-11,7)

Hazard ratio (95 % CI)

p-værdi

0,839 (0,564-1,249)

0,38657

Progressionsfri overlevelse, måneder

10,2

(95 % CI)

(6,7-9,8)

(8,1-10,8)

Hazard ratio (95 % CI)

p-værdi

0,824 (0,574-1,183)

0,295

Samlet overlevelse efter 1 år (%)

e

76,7

72,6

(95 % CI)

(64,1-85,4)

(63,1-80,0)

p-værdien for den non-inferiority-hypotese er, at den subkutane gruppe bibeholder mindst 60 % af responsraten i den

intravenøse gruppe.

Der indgik 222 forsøgspersoner i studiet, og 221 af disse blev behandlet med VELCADE

Estimatet af hazards ratio er baseret på en Cox-model justeret for stratifikationsfaktorer: ISS-score og antal tidligere

linjer.

Logrank-test justeret for stratifikationsfaktorer: ISS-score og antal tidligere linjer.

Median varighed af opfølgning er 11,8 måneder

VELCADE-kombinationsbehandling med pegyleret liposomal doxorubicin (studie DOXIL-MMY-3001)

Der blev udført et randomiseret, parallelgruppe, åbent, fase III-multicenterstudie med 646 patienter for

at sammenligne sikkerheden og effekten af VELCADE plus pegyleret liposomal doxorubicin versus

VELCADE som monoterapi hos patienter med myelomatose, som tidligere har fået mindst 1

behandling, og som ikke progredierede under antracyklin-baseret behandling. Det primære

effektendepunkt var TTP, og det sekundære effektendepunkt var OS og ORR (CR+PR), og kriterierne

fra The European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) blev brugt.

En protokoldefineret interimanalyse (baseret på 249 TTP-hændelser) triggede afslutning af studiet

grundet effekt. Denne interimanalyse viste en TTP-risikoreduktion på 45 % (95 % CI, 29-57 %,

p < 0,0001) for patienter behandlet med kombinationsbehandlingen VELCADE og pegyleret

liposomal doxorubicin. Den gennemsnitlige TTP var 6,5 måned for patienter i monoterapi med

VELCADE sammenlignet med 9,3 måneder for patienter i kombinationsbehandling med VELCADE

plus pegyleret liposomal doxorubicin. Disse resultater udgjorde, trods det at de ikke var endelige, den

protokoldefinerede endelige analyse.

Den endelige analyse af samlet overlevelse (OS), der blev udført efter en median opfølgning på 8,6 år,

viste ingen signifikant forskel i OS mellem de to behandlingsarme. Median OS var 30,8 måneder (95

% CI: 25,2-36,5 måneder) for patienter i monoterapi med VELCADE og 33,0 måneder (95 % CI:

28,9-37,1 måneder) for patienter i kombinationsbehandling med VELCADE plus pegyleret liposomal

doxorubicin.

VELCADE-kombinationsbehandling med dexamethason

Der blev på grund af mangel på en direkte sammenligning af VELCADE og VELCADE i

kombination med dexamethason hos patienter med progressiv myelomatose, gennemført en statistisk

"matchet par"-analyse for at sammenligne resultaterne fra den ikke-randomiserede arm med

VELCADE i kombination med dexamethason (åbent fase II-studie MMY-2045) med resultaterne fra

VELCADE-monoterapiarmene fra forskellige randomiserede fase III-studier (M34101-039 [APEX]

og DOXIL MMY-3001) med samme indikation.

"Matchet par"-analysen er en statistisk metode i hvilken patienter i behandlingsgruppen (f.eks.

VELCADE i kombination med dexamethason) og patienter i sammenligningsgruppen (f.eks.

VELCADE) gøres sammenlignelige med hensyn til confounding faktorer ved individuelt at

sammensætte forsøgspersonerne i par. Dette minimerer effekten af observerede confounders ved

estimering af behandlingseffekten ved brug af ikke-randomiserede data.

Der blev identificeret ethundredeogsyvogtyve matchede par patienter. Analysen påviste forbedret

ORR (CR+PR) (odds-ratio 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio 0,511; 95 % CI

0,309--0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212--0,698; p = 0,001) for VELCADE

sammen med dexamethason over VELCADE som monoterapi.

Der foreligger begrænsede oplysninger om VELCADE til genbehandling af recidiverende

myelomatose.

Fase II-studiet MMY-2036 (RETRIEVE), et åbent studie med en enkelt arm, blev udført for at

bestemme virkning og sikkerhed af genbehandling med VELCADE. 130 patienter (≥ 18 år) med

myelomatose, som tidligere havde haft mindst partielt respons på et VELCADE holdigt regime, fik ny

behandling ved progression. Mindst 6 måneder efter den tidligere behandling initieredes VELCADE

med den senest tålte dosis på 1,3 mg/m

(n = 93) eller ≤ 1,0 mg/m

(n = 37); VELCADE blev

administreret på dag 1, 4, 8 og 11 hver 3. uge i maksimalt 8 cyklusser enten som monoterapi eller i

kombination med dexamethason i henhold til gældende standardbehandling. Dexamethason blev

administreret i kombination med VELCADE til 83 patienter i cyklus 1, mens yderligere 11 patienter

fik dexamethason i løbet af efterfølgende VELCADE behandlingscyklusser.

Det primære endepunkt var bedste bekræftede respons på genbehandling vurderet ud fra EBMT-

kriterierne. Den samlede bedste responsrate (CR + PR) ved genbehandling af 130 patienter var 38,5 %

(95 % CI: 30,1-47,4).

Klinisk virkning ved tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var et åbent, randomiseret fase III-studie, som sammenlignede effekt og sikkerhed

af kombinationen af VELCADE, rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (VcR-CAP;

n = 243) i forhold til rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison (R-CHOP;

n = 244) hos voksne patienter med tidligere ubehandlet MCL (stadie II, III eller IV). Patienterne i

VcR-CAP-armen fik VELCADE (1,3 mg/m

på dag 1, 4, 8, 11, hvileperiode dag 12-21), rituximab

375 mg/m

i.v. på dag 1, cyclophosphamid 750 mg/m

i.v. på dag 1, doxorubicin 50 mg/m

i.v. på

dag 1 og prednison 100 mg/m

oralt på dag 1 til og med dag 5 af VELCADE-behandlingscyklussens

21 dage. For patienter med et respons, som først blev dokumenteret ved cyklus 6, blev der givet to

supplerende behandlingscyklusser.

Det primære effektendepunkt var progressionsfri overlevelse baseret på en bedømmelse fra en

uafhængig review-komité (IRC). Sekundære effektendepunkter inkluderede tid til progression (TTP),

tid til næste anti-lymfombehandling (TNT), varighed af behandlingsfrit interval (TFI), samlet

responsrate (ORR) og komplet respons (CR/CRu)-rate, samlet overlevelse (OS) og responsvarighed.

Demografiske og baseline-sygdomskarakteristika var generelt afbalanceret mellem de to

behandlingsarme: Den mediane patientalder var 66 år, 74 % var mænd, 66 % var kaukasere og 32 %

asiater, 69 % af patienterne havde et positivt knoglemarvsaspirat og/eller en positiv knoglemarvsbiopsi

for MCL, 54 % af patienterne havde en IPI-score (International Prognostic Index) på ≥ 3, og 76 % var

i sygdomsstadie IV. Behandlingens varighed (median = 17 uger) og varigheden af opfølgningen

(median = 40 måneder) var sammenlignelige i de to behandlingsarme. Patienterne i begge

behandlingsarme fik i gennemsnit 6 cyklusser, hvor 14 % af patienterne i VcR-CAP-armen og 17 % af

patienterne i R-CHOP-armen fik 2 supplerende cyklusser. Størstedelen af patienterne i begge grupper

fuldførte behandlingen, 80 % i VcR-CAP-gruppen og 82 % i R-CHOP-gruppen. Effektresultaterne

fremgår af tabel 16:

Tabel 16:

Effektresultater fra studie LYM-3002

Effektendepunkt

VcR-CAP

R-CHOP

n:ITT-patienter

Progressionsfri overlevelse (IRC)

a

Hændelser n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

(95 % CI) = 0,63 (0,50;

0,79)

p-værdi

< 0,001

Median

(95 % CI)

(måneder)

24,7 (19,8;

31,8)

14,4 (12; 16,9)

Responsrate

n:respons-evaluerbare

patienter

Samlet komplet respons

(CR+CRu)

f

n(%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

(95 % CI) = 1,688 (1,148;

2,481)

p-værdi

= 0,007

Samlet respons

(CR+CRu+PR)

h

n(%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

(95 % CI) = 1,428 (0,749;

2,722)

p-værdi

= 0,275

Baseret på bedømmelse fra en uafhængig review-komité (IRC) (kun radiologiske data).

Hazard ratio-estimat er baseret på en Cox-model stratificeret efter IPI-risiko og sygdomsstadie. En hazard ratio < 1 angiver en fordel

for VcR-CAP.

Baseret på Kaplan-Meier-estimater for produktgrænser.

Baseret på log-rank-test stratificeret efter IPI-risiko og sygdomsstadie.

Mantel-Haenszel-estimat af den fælles oddsratio for stratificerede tabeller er benyttet, med IPI-risiko og sygdomsstadie som

stratifkationsfaktorer. En oddsratio (OR) > 1 angiver en fordel for VcR-CAP.

Inkluderer alle CR + CRu, efter IRC, knoglemarv og LDH.

P-værdi fra Cochran Mantel-Haenszel chi

-test, med IPI og sygdomsstadie som stratifikationsfaktorer.

Inkluderer alle radiologiske CR+CRu+PR efter IRC uanset verificering ved knoglemarv og LDH.

CR = komplet respons; CRu = komplet respons ubekræftet; PR = partielt respons; CI = konfidensinterval, HR = hazard-ratio;

OR = oddsratio; ITT = Intent to Treat

Median for investigatorbedømt PFS var 30,7 måneder i VcR-CAP-gruppen og 16,1 måneder i

R-CHOP-gruppen (Hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Der blev observeret en statistisk signifikant

fordel (p < 0,001) for VcR-CAP-gruppen i forhold til R-CHOP-gruppen for TTP (median 30,5 kontra

16,1 måneder), TNT (median 44,5 kontra 24,8 måneder) og TFI (median 40,6 kontra 20,5 måneder).

Den mediane varighed af komplet respons var 42,1 måneder i VcR-CAP-gruppen sammenlignet med

18 måneder i R-CHOP-gruppen. Varigheden af det samlede respons var 21,4 måneder længere i

VcR-CAP-gruppen (median 36,5 måneder kontra 15,1 måneder i R-CHOP-gruppen). Den endelige

analyse af OS blev udført efter en median opfølgning på 82 måneder. Den mediane OS var

90,7 måneder for VcR-CAP-gruppen sammenlignet med 55,7 måneder for R-CHOP-gruppen

(HR = 0,66; p = 0,001). Den observerede endelige mediane forskel i OS mellem de to

behandlingsgrupper var 35 måneder.

Patienter tidligere behandlet for AL-amyloidose

Der blev udført et åbent, ikke-randomiseret fase I/II-studie for at bestemme VELCADES sikkerhed og

virkning hos patienter, der tidligere var blevet behandlet for AL-amyloidose. Der blev ikke observeret

nye sikkerhedssproblemer i løbet af studiet, og navnlig medførte VELCADE ikke forværring af skader

på målorganer (hjerte, nyrer og lever). Fra en uddybende effektanalyse rapporteredes en responsrate på

67,3 % (inklusive en CR-rate på 28,6 %) bestemt ud fra hæmatologisk respons (M-protein) hos

49 evaluerbare patienter, der fik de maksimale tilladte doser på 1,6 mg/m

en gang ugentligt og

1,3 mg/m

to gange ugentligt. For disse dosiskohorter var den kombinerede overlevelse efter 1 år

88,1 %.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med VELCADE i alle undergrupper af den pædiatriske population ved myelomatose og ved mantle-

celle-lymfom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Et fase II-forsøg med en enkelt arm vedrørende aktivitet, sikkerhed og farmakokinetik udført af

Children’s Oncology Group vurderede virkningen af at tilføje bortezomib til reinduktionskemoterapi

med flere stoffer hos pædiatriske og unge voksne patienter med lymfoid malignitet (akut præ-B-celle

lymfoblastær leukæmi [ALL], T-celle ALL og T-celle lymfoblastært lymfom [LL]). Der blev

administreret et effektivt reinduktionskemoterapiregime med flere stoffer i 3 blokke. VELCADE blev

kun administreret i blok 1 og 2 for at undgå potentiel overlappende toksicitet med co-administrerede

lægemidler i blok 3.

Komplet respons (CR) blev evalueret i slutningen af blok 1. Hos B-ALL-patienter med recidiv inden

for 18 måneder efter diagnosticering (n = 27) var CR-raten 67 % (95 % CI: 46-84), og den

hændelsesfri overlevelsesrate efter 4 måneder var 44 % (95 % CI: 26-62). Hos B-ALL-patienter med

recidiv inden for 18-36 måneder efter diagnosticering (n = 33) var CR-raten 79 % (95 % CI: 61-91),

og den hændelsesfri overlevelsesrate efter 4 måneder var 73 % (95 % CI: 54, 85). CR-raten hos

patienter med første recidiv af T-celle ALL (n = 22) var 68 % (95 % CI: 45-86), og den hændelsesfri

overlevelsesrate efter 4 måneder var 67 % (95 % CI: 42-83). De indberettede virkningsdata betragtes

som inkonklusive (se pkt. 4.2).

140 patienter med ALL eller LL blev rekrutteret og evalueret for sikkerhed. Gennemsnitsalderen var

10 år (interval 1 til 26). Der observeredes ikke nogen nye sikkerhedsproblemer, når VELCADE blev

føjet til standard-kemoterapiregimet for pædiatrisk præ-B-celle ALL. Følgende bivirkninger (grad ≥ 3)

blev observeret med en hyppigere forekomst i behandlingsregimet med VELCADE sammenlignet

med et historisk kontrolstudie, i hvilket baggrundsregimet blev givet alene: I blok 1 perifer sensorisk

neuropati (3 % kontra 0 %), ileus (2,1 % kontra 0 %), hypoksi (8 % kontra 2 %). Der var ingen

tilgængelige oplysninger om mulige sequelae eller hyppighed for resolution af perifer neuropati i dette

studie. Der sås også hyppigere forekomst af infektioner med grad ≥ 3 neutropeni (24 % kontra 19 % i

blok 1 og 22 % kontra 11 % i blok 2), forhøjet ALAT (17 % kontra 8 % i blok 2), hypokaliæmi (18 %

kontra 6 % i blok 1 og 21 % kontra 12 % i blok 2) samt hyponatriæmi (12 % kontra 5 % i blok 1 og

4 % kontra 0 % i blok 2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs bolusindgift af en dosis på 1,0 mg/m

og 1,3 mg/m

til 11 patienter med myelomatose

og kreatininclearance-værdier på mere end 50 ml/min., var de gennemsnitlige maksimale

plasmakoncentrationer af bortezomib efter første dosis henholdsvis 57 og 112 ng/ml. Ved

efterfølgende doser lå de gennemsnitlige maksimale observerede plasmakoncentrationer på

67-106 ng/ml for en dosis på 1,0 mg/m

og på 89-120 ng/ml for en dosis på 1,3 mg/m

Efter en intravenøs bolus- eller subkutan injektion af en dosis på 1,3 mg/m

hos patienter med

myelomatose (n = 14 i den intravenøse gruppe, n = 17 i den subkutane gruppe) sås samme totale

systemiske eksponering efter gentagne doser (AUC

last

) for subkutan og intravenøs administration. C

var lavere efter subkutan administration (20,4 ng/ml) end efter intravenøs administration (223 ng/ml).

Den geometriske gennemsnitsratio AUC

last

var 0,99, og 90 % konfidensintervaller var 80,18 % -

122,80 %.

Fordeling

Den gennemsnitlige distributionsvolumen (V

) for bortezomib var 1.659-3.294 l efter indgift af

enkeltdoser eller gentagne intravenøse doser på 1,0 mg/m

eller 1,3 mg/m

til patienter med

myelomatose. Dette tyder på, at bortezomib i stor udstrækning distribueres til perifert væv. I

bortezomibs koncentrationsinterval på 0,01-1,0 µg/ml var in vitro proteinbindingen gennemsnitligt

82,9 % i humant plasma. Fraktionen af bortezomib bundet til plasmaproteiner var ikke

koncentrationsafhængig.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer og cDNA-udtrykte cytokrom P450-isozymer indikerer,

at bortezomib hovedsageligt metaboliseres ved oxidering via cytokrom P450-enzymer, 3A4, 2C19 og

1A2. Den primære metabolisme er deborering, hvorved der dannes to deborerede metabolitter, som

efterfølgende undergår hydroxylering til flere metabolitter. Deborerede bortezomibmetabolitter er

inaktive som 26S-proteasomhæmmere.

Elimination

Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t

) for bortezomib efter gentagne doser var mellem

40-193 timer. Bortezomib elimineres hurtigere efter første dosis end efter de efterfølgende doser. Den

gennemsnitlige totale clearance var 102 og 112 l/t. efter første dosis på henholdsvis 1,0 mg/m

1,3 mg/m

. For efterfølgende doser lå den gennemsnitlige totale clearance på 15-32 l/t. og 18-32 l/t.

for doser på henholdsvis 1,0 mg/m

og 1,3 mg/m

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Effekten af nedsat leverfunktion på bortezomibs farmakokinetik i doseringsintervallet 0,5-1,3 mg/m

blev vurderet i et fase I-studie i den første behandlingscyklus hos 61 patienter med primært solide

tumorer og nedsat leverfunktion i varierende grad.

Ved sammenligning med patienter med normal leverfunktion ændrede en let nedsættelse af

leverfunktionen ikke bortezomibs AUC justeret i forhold til standarddosis. De gennemsnitlige AUC-

værdier justeret i forhold til standarddosis øgedes dog med ca. 60 % hos patienter med moderat eller

alvorligt nedsat leverfunktion. Det anbefales at give en lavere startdosis til patienter med moderat eller

alvorligt nedsat leverfunktion, og disse patienter bør monitoreres nøje (se tabel 6, pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Et farmakokinetisk studie er foretaget hos patienter med varierende grad af nedsat nyrefunktion, som

blev klassificeret i følgende grupper i henhold til deres kreatininclearance (CrCl):

Normal (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m

, n = 12), Mild (CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m

, n = 10), Moderat

(CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m

, n = 9) og Alvorlig (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

, n = 3). En gruppe

dialysepatienter, som fik VELCADE efter dialyse, blev også inkluderet i studiet (n = 8). Patienterne

fik administreret intravenøse doser VELCADE på 0,7 til 1,3 mg/m

to gange ugentlig. Eksponering for

VELCADE (dosis-normaliseret AUC og C

) var sammenlignelig for alle grupper (se pkt. 4.2).

Alder

Bortezomibs farmakokinetik blev karakteriseret efter intravenøs bolus-administration af 1,3 mg/m

gange om ugen hos 104 pædiatriske patienter (2-16 år) med akut lymfoblastær leukæmi (ALL) eller

akut myeloid leukæmi (AML). Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse øgedes bortezomib-

clearance ved stigende BSA (legemsoverfladeareal). Geometrisk middel (%CV) for clearance var 7,79

(25 %) l/t/m

, fordelingsvolumen ved steady state var 834 (39 %) l/m

og eliminationshalveringstiden

var 100 (44 %) timer. Efter korrektion for BSA-virkning havde andre demografiske data som f.eks.

alder, legemsvægt og køn ikke klinisk signifikant indvirkning på bortezomib-clearance. BSA-

normaliseret bortezomib-clearance hos pædiatriske patienter var den samme som den, der observeres

hos voksne.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Bortezomib var positivt for klastogen aktivitet (strukturelle kromosomafvigelser) i in vitro-analysen af

kromosomafvigelser ved hjælp af ovarieceller fra kinesiske hamstre (CHO) i koncentrationer så lave

som 3,125 µg/ml, som var den lavest vurderede koncentration. Bortezomib var ikke genotoksisk i in

vitro-analyser af mutagenicitet (Ames’ test) og in vivo-analyser af mikronucleus hos mus.

Udviklingstoksicitetsstudier på rotter og kaniner har vist embryo/fosterdødelighed ved maternelt

toksiske doser, men ingen direkte embryo/fostertoksicitet ved ikke maternelt toksiske doser. Der er

ikke gennemført fertilitetsstudier, men vurdering af reproduktivt væv har fundet sted i generelle

toksicitetsstudier. I studier med 6-måneders rotter, sås degenerative virkninger på både testikler og

ovarier. Det er derfor sandsynligt, at bortezomib kan have en potentiel virkning på enten mandlig eller

kvindelig fertilitet. Peri- og postnatale udviklingsstudier er ikke gennemført.

I generelle toksicitetsstudier med flere cyklusser med rotter og aber omfattede de vigtigste målorganer

mave-tarm-kanalen, hvilket resulterede i opkastning og/eller diaré, hæmatopoietisk og lymfatisk væv,

hvilket resulterede i perifere blodcytopenier, lymfoidt vævsatrofi og hæmatopoietisk knoglemarvs-

hypocellularitet, perifer neuropati (set hos aber, mus og hunde) som involverer sensoriske nerveaxoner

og mindre forandringer i nyrerne. Alle disse målorganer har vist partiel til fuld restitution efter ophør

af behandlingen.

Baseret på dyrestudier synes gennemtrængningen af bortezomib gennem blod/hjerne-barrieren at være

begrænset, om overhovedet nogen og relevansen for mennesker er ukendt.

Farmakologiske studier vedrørende kardiovaskulær sikkerhed med aber og hunde viser, at intravenøse

doser på ca. 2-3 gange den anbefalede kliniske dosis på mg/m

-basis er forbundet med pulsstigninger,

fald i kontraktilitet, hypotension og dødsfald. Akut intervention med positive inotropiske eller

pressormidler påvirkede faldet i hjertekontraktilitet og hypotension hos hunde. Desuden sås i

hundeforsøg en lille stigning i det korrigerede QT-interval.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Nitrogen

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Hætteglas inden anbrud

3 år

Rekonstitueret opløsning

Den rekonstituerede opløsning skal anvendes umiddelbart efter præparering. Hvis den ikke anvendes

omgående, er opbevaringstider og -betingelser før anvendelsen brugerens ansvar. Dog er der påvist

kemisk og fysisk stabilitet for det rekonstituerede produkt i 8 timer ved 25 °C i det originale hætteglas

og/eller sprøjte. Den samlede opbevaringstid for det rekonstituerede lægemiddel må ikke overstige

8 timer inden administration.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml hætteglas i type 1 glas med en grå bromobutyl-prop og en aluminiumsforsegling med kongeblåt

låg, der indeholder 3,5 mg bortezomib.

Hætteglasset ligger i en transparent blisterpakning bestående af en bakke med et låg. Hver pakning

indeholder 1 engangshætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Generelle forholdsregler

Bortezomib er et cytotoksisk middel. Der skal derfor udvises forsigtighed ved håndtering og

anvendelse af VELCADE. Det anbefales at bruge handsker og anden beskyttende påklædning for at

undgå hudkontakt.

Det er yderst vigtigt, at der anvendes aseptisk teknik under håndteringen af VELCADE, da det ikke

indeholder konserveringsmiddel.

Der er forekommet dødelige tilfælde efter utilsigtet intratekal administration af VELCADE.

VELCADE 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er kun beregnet til intravenøs anvendelse,

mens VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er beregnet til intravenøs eller

subkutan anvendelse. VELCADE må ikke administreres intratekalt.

Instruktioner for rekonstitution

VELCADE skal rekonstitueres af sundhedspersonale.

Intravenøs injektion

Hvert 10 ml hætteglas med VELCADE rekonstitueres forsigtigt med 3,5 ml natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) injektionsvæske, opløsning ved hjælp af en sprøjte af passende størrelse og uden at fjerne

proppen fra hætteglasset. Opløsning af det frysetørrede pulver sker på under 2 minutter.

Efter rekonstitution indeholder hver ml opløsning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerede opløsning er

klar og farveløs med en pH-værdi på 4-7. Den rekonstituerede opløsning skal inspiceres visuelt for

partikler og misfarvning før anvendelse. Hvis der ses misfarvning eller partikler, skal den

rekonstituerede opløsning bortskaffes.

Subkutan injektion

Hvert 10 ml hætteglas med VELCADE rekonstitueres forsigtigt med 1,4 ml natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) injektionsvæske ved hjælp af en sprøjte af passsende størrelse og uden at fjerne proppen fra

hætteglasset. Opløsning af det frysetørrede pulver sker på under 2 minutter.

Efter rekonstitution indeholder hver ml opløsning 2,5 mg bortezomib. Den rekonstituerede opløsning

er klar og farveløs med en pH-værdi på 4-7. Den rekonstituerede opløsning skal inspiceres visuelt for

partikler og misfarvning før anvendelse. Hvis der ses misfarvning eller partikler, skal den

rekonstituerede opløsning bortskaffes.

Bortskaffelse

VELCADE er kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/04/274/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. april 2004

Dato for seneste fornyelse: 10. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/27714/2015

EMEA/H/C/000539

EPAR - sammendrag for offentligheden

Velcade

bortezomib

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Velcade.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Velcade skal anvendes.

Hvad er Velcade?

Velcade er et kræftlægemiddel, der indeholder det aktive stof bortezomib. Det fås i hætteglas (1 og

3,5 mg) som et pulver, der blandes til en opløsning til injektion.

Hvad anvendes Velcade til?

Velcade anvendes til behandling af multipelt myelom, som er blodkræft, hos følgende patientgrupper:

tidligere ubehandlede voksne, som ikke kan få højdosiskemoterapi med transplantation af

blodstamceller. Hos disse patienter anvendes Velcade i kombination med melphalan og prednison

tidligere ubehandlede patienter, som skal gennemgå højdosiskemoterapi efterfulgt af en

blodstamcelletransplantation. Inden for denne gruppe patienter anvendes Velcade i kombination

med dexamethason eller med dexamethason og thalidomid

voksne, hvis sygdom er i forværring efter mindst én anden behandling, og som allerede har fået

eller ikke kan gennemgå en blodstamcelletransplantation. Hos disse patienter anvendes Velcade

enten alene eller i kombination med pegyleret liposomalt doxorubicin eller dexamethason.

Velcade anvendes desuden til behandling af en anden form for blodkræft, mantelcellelymfom, hos

ubehandlede voksne, som ikke kan få blodstamcelletransplantation. Ved mantelcellelymfom anvendes

Velcade i kombination med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Velcade

EMA/27714/2015

Side 2/4

Hvordan anvendes Velcade?

Behandling med Velcade bør kun indledes og gives under tilsyn af en læge, der har erfaring i brug af

kemoterapi mod kræft. Velcade 1 mg må kun gives som injektion i en vene, mens Velcade 3,5 mg kun

må gives som enten injektion i en vene eller under huden. Velcade må ikke gives på andre måder.

Den anbefalede dosis er 1,3 mg pr. kvadratmeter legemsoverflade (beregnet ud fra patientens højde

og vægt). Når opløsningen gives i en vene, sker det ved en injektion over tre til fem sekunder gennem

et kateter (en tynd, steril slange). Der skal gå mindst 72 timer mellem hver administration af Velcade.

Når Velcade gives som injektion under huden, sker det i låret eller abdomen (maven).

Velcade-doser gives uden faste intervaller, med hvileperioder mellem doserne, i behandlingsforløb på

tre til seks uger afhængigt af, om Velcade gives alene eller i kombination med andre lægemidler. Hvis

patienten efter et behandlingsforløb udvikler alvorlige bivirkninger, skal behandlingen afbrydes eller

udskydes, eller dosen justeres.

Patienter med moderate eller alvorlige leverproblemer skal behandles med lavere doser. Yderligere

oplysninger om anvendelsen af Velcade fremgår af produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Hvordan virker Velcade?

Det aktive stof i Velcade, bortezomib, er en proteasomhæmmer. Det blokerer proteasomet, som er et

system i cellerne, der nedbryder proteiner, når der ikke længere er behov for dem. Når proteinerne i

kræftcellerne, f.eks. de proteiner, der styrer cellernes vækst, ikke nedbrydes, påvirker dette cellerne,

hvorefter de til sidst dør.

Hvordan blev Velcade undersøgt?

Ved multipelt myelom blev Velcade anvendt i 10 hovedundersøgelser med over 4 339 voksne, hvor

fordelene ved Velcade alene og i kombination med andre behandlinger blev vurderet. Effektiviteten

blev hovedsagelig bedømt på det antal patienter, hos hvem behandlingen virkede, og på, hvor længe

patienterne levede uden forværring af sygdommen.

Ved mantelcellelymfom blev Velcade vurderet i en hovedundersøgelse med 487 tidligere ubehandlede

voksne, der ikke var egnede til transplantation af blodstamceller. I undersøgelsen blev Velcade

sammen med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison sammenlignet med samme

kombination, hvor der i stedet for Velcade blev anvendt et andet lægemiddel, vincristin. Behandlingens

effektivitet blev hovedsagelig bedømt på, hvor længe patienterne overlevede uden forværring af

sygdommen.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Velcade?

Undersøgelserne ved multipelt myelom viste, at Velcade og kombinationer med Velcade har gavnlig

virkning hos flere patientgrupper. Følgende gavnlige virkninger blev påvist i disse undersøgelser:

Tidligere ubehandlede patienter levede gennemsnitlig 20,7 måneder, før deres sygdom

forværredes, når de fik Velcade sammen med melphalan og prednison, sammenlignet med

15,0 måneder hos patienter, som kun fik melphalan og prednison.

For tidligere behandlede patienter, der fik Velcade, gik der i gennemsnit 6,2 måneder, før deres

sygdom forværredes, sammenlignet med 3,5 måneder for dem, der fik dexamethason.

Omkring 34 % af patienterne responderede delvist eller fuldstændigt på behandlingen med Velcade

(i en undersøgelse, hvor Velcade ikke blev sammenlignet med andre lægemidler).

Velcade

EMA/27714/2015

Side 3/4

Undersøgelsen, der sammenlignede Velcade givet henholdsvis under huden og i en vene, viste, at

andelen af patienter, der responderede delvist eller fuldstændigt på behandlingen, var den samme

(42 %) uanset administrationsmetoden.

Ca. 15 % af de patienter, der var egnede til højdosiskemoterapi og transplantation af

blodstamceller, responderede på behandling med Velcade plus dexamethason, sammenholdt med

6 % af dem, der fik standardkombinationer. Desuden responderede 49 % af disse patienter på

Velcade plus thalidomid og dexamethason, sammenholdt med ca. 26 % af dem, der responderede

på en behandling bestående af Velcade plus andre kræftlægemidler, og 17 %, der responderede på

thalidomid og dexamethason alene.

De patienter, hos hvem sygdommen forværredes efter manglende virkning af mindst én anden

behandling, levede i 9,3 måneder uden forværring af sygdommen, når de fik Velcade med

pegyleret liposomalt doxorubicin, sammenholdt med 6,5 måneder for dem, der fik Velcade alene.

Af de patienter, hos hvem den forværrede sygdom var vendt tilbage, eller som ikke havde haft

virkning af mindst én anden behandling, responderede cirka 70 % på behandling med

kombinationen af Velcade og dexamethason.

Ved mantelcellelymfom levede de patienter, der blev behandlet med en kombination af Velcade plus

rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison, længere uden forværring af sygdommen

(24,7 måneder) end dem, der fik samme kombination, men med vincristin i stedet for Velcade

(14,4 måneder).

Hvilken risiko er der forbundet med Velcade?

De hyppigst indberettede bivirkninger ved behandling med Velcade er kvalme, diarré, forstoppelse,

opkastning, træthed, pyreksi (feber), thrombocytopeni (lavt antal blodplader), anæmi (lavt antal røde

blodlegemer), neutropeni (lavt antal neutrofile, en form for hvide blodlegemer, der bekæmper

infektioner), perifer neuropati (nervebeskadigelser i hænder og fødder), hovedpine, paræstesi

(usædvanlige fornemmelser såsom prikken og stikken), nedsat appetit, dyspnø (åndedrætsbesvær),

udslæt, herpes zoster (helvedesild) og myalgi (muskelsmerter).

De alvorligste bivirkninger omfatter hjerteinsufficiens, tumorlysis-syndrom (en komplikation, der

skyldes nedbrydning af kræftceller), pulmonal hypertension (forhøjet blodtryk i lungearterierne),

posterior reversibel encefalopati-syndrom (forbigående hjernesygdom), akut diffus infiltrativ

lungesygdom (et alvorligt lungeproblem) og autonom neuropati (beskadigelse af nerver, der

kontrollerer organer såsom blæren, øjnene, tarmen, hjertet og blodkarrene). Den fuldstændige liste

over indberettede bivirkninger ved Velcade fremgår af indlægssedlen.

Velcade må ikke anvendes hos patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for bortezomib, boron

eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke gives til patienter med akut diffus infiltrativ lungesygdom

eller perikardial sygdom (en sygdom, der berører den sæk, der omgiver hjertet). Når Velcade

anvendes sammen med andre lægemidler, skal der også tages hensyn til kravene til disse, herunder

krav til graviditetstests og prævention med thalidomid.

Hvorfor blev Velcade godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Velcade opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Velcade.

Velcade blev oprindelig godkendt under »særlige omstændigheder«, da der af videnskabelige årsager

kun forelå begrænsede oplysninger på godkendelsestidspunktet. Efter at virksomheden havde forelagt

Velcade

EMA/27714/2015

Side 4/4

de supplerende oplysninger, det var blevet anmodet om, blev de »særlige omstændigheder« ophævet

den 19. marts 2012.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Velcade?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Velcade anvendes så sikkert som muligt.

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Velcade, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge. Endvidere

vil virksomheden, der markedsfører Velcade, sikre, at sundhedspersoner får udleveret

uddannelsesmateriale, der forklarer, hvordan dosen beregnes, og hvordan lægemidlet klargøres og

administreres.

Andre oplysninger om Velcade:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Velcade den 26. april 2004.

Den fuldstændige EPAR for Velcade findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Velcade, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 01-2015.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information