Uptravi

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Selexipag
Tilgængelig fra:
Janssen Cilag International NV
ATC-kode:
B01AC27
INN (International Name):
selexipag
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Hypertension, lunge
Terapeutiske indikationer:
Uptravi er indiceret til langtidsbehandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) hos voksne patienter med som funktionelle klasse (FC) II – III, enten som kombinationsbehandling hos patienter utilstrækkeligt kontrolleret med en endothelin receptor antagonist (ERA) og/eller en phosphodiesterase type 5 (PDE-5) hæmmer, eller som monoterapi hos patienter, der ikke er kandidater til disse behandlinger. Effekten har været vist i en PAH befolkningen, herunder idiopatisk og arvelige PAH, PAH, der er forbundet med bindevæv, og PAH, der er forbundet med korrigeret simple medfødt hjertesygdom.
Produkt oversigt:
Revision: 10
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003774
Autorisation dato:
2016-05-12
EMEA kode:
EMEA/H/C/003774

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Uptravi 200

mikrogram filmovertrukne tabletter

Uptravi 400

mikrogram filmovertrukne tabletter

Uptravi 600

mikrogram filmovertrukne tabletter

Uptravi 800

mikrogram filmovertrukne tabletter

Uptravi 1.000

mikrogram filmovertrukne tabletter

Uptravi 1.200

mikrogram filmovertrukne tabletter

Uptravi 1.400

mikrogram filmovertrukne tabletter

Uptravi 1.600

mikrogram filmovertrukne tabletter

Selexipag

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Uptravi

Sådan skal du tage Uptravi

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Uptravi er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof selexipag. Det har samme afslappende og

udvidende virkning på blodkarrene som det naturlige stof prostacyklin.

Uptravi anvendes til langvarig behandling af pulmonal arteriel hyptertension (PAH) hos voksne

patienter, som ikke kan opnå tilstrækkelig effekt med andre typer af lægemidler mod PAH, der kaldes

for endothelinreceptorantagonister og phosphodiesterase type 5-hæmmere. Uptravi kan anvendes

alene, hvis patienten ikke er kandidat til disse lægemidler.

PAH er højt blodtryk i de blodkar, der fører blod fra hjertet til lungerne (lungearterierne). Hos

personer, der har PAH, bliver disse arterier smallere, så hjertet skal arbejde hårdere for at pumpe blod

igennem dem. Dette kan forårsage træthed, svimmelhed, stakåndethed eller andre symptomer.

Uptravi efterligner virkningen af prostacyklin og udvider lungearterierne og gør dem mindre hårde.

Dermed bliver det nemmere for hjertet at pumpe blod igennem lungearterierne. Det lindrer

symptomerne på PAH og forbedrer sygdomsforløbet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Uptravi

Tag ikke Uptravi

hvis du er allergisk over for selexipag eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6).

hvis du har et hjerteproblem, såsom:

dårlig blodforsyning til hjertemusklerne (alvorlig koronarhjertesygdom eller ustabil

angina); symptomerne kan omfatte brystsmerter

hjerteanfald inden for de sidste 6 måneder

svagt hjerte (dekompenseret hjertesvigt), som ikke er under tæt lægeligt opsyn

alvorligt uregelmæssigt hjerteslag

hjerteklapfejl (medfødt eller erhvervet), der medfører, at hjertet arbejder dårligt (ikke

relateret til pulmonal hypertension)

hvis du har haft et slagtilfælde inden for de seneste 3 måneder, eller der er forekommet andre

hændelser, der har mindsket blodforsyningen til hjernen (f.eks. transitorisk cerebral iskæmi)

hvis du tager gemfibrozil (lægemiddel, der anvendes til at sænke niveauet af fedt [lipider] i

blodet).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt din PAH-læge eller sundhedspersonalet, før du tager Uptravi, hvis du

tager medicin mod højt blodtryk

har lavt blodtryk, der er forbundet med symptomer såsom svimmelhed

for nylig har mistet meget blod eller væske, f.eks. som følge af alvorlig diarré eller opkastning

har problemer med skjoldbruskkirtlen

har alvorlige nyreproblemer eller er i dialyse

har eller har haft alvorlige leverfunktionsproblemer

Fortæl det straks til lægen,

hvis du bemærker et af ovenstående tegn, eller din tilstand forandres.

Børn og unge

Giv ikke dette lægemiddel til børn under 18 år, da Uptravi ikke er blevet afprøvet hos børn.

Ældre patienter

Der er begrænset erfaring med Uptravi hos patienter over 75 år. Uptravi bør anvendes med

forsigtighed i denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Uptravi

Fortæl det altid til lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Brug af anden medicin kan påvirke Uptravis virkning.

Fortæl det til din PAH-læge eller sundhedspersonalet, hvis du tager et eller flere af følgende

lægemidler:

Gemfibrozil (lægemiddel, der anvendes til at sænke niveauet af fedt [lipider] i blodet)

Clopidogrel (lægemiddel, der anvendes til at hæmme dannelsen af blodpropper ved

koronararteriesygdom)

Deferasirox (lægemiddel, der anvendes til at fjerne jern fra blodet)

Teriflunomid (lægemiddel, der anvendes til behandling af recidiverende-remitterende multipel

sklerose)

Carbamazepin (lægemiddel, der anvendes til behandling af visse former for epilepsi,

nervesmerter eller som hjælp til at kontrollere alvorlige humørsvingninger, når andre

lægemidler ikke virker)

Phenytoin (lægemiddel, der anvendes til behandling af epilepsi)

Valproinsyre (lægemiddel, der anvendes til behandling af epilepsi)

Probenecid (lægemiddel, der anvendes til behandling af urinsyregigt).

Fluconazol, rifampicin eller rifapentin (antibiotika, der anvendes til behandling af infektioner).

Graviditet og amning

Uptravi er ikke anbefalet under graviditet og amning. Hvis du er en kvinde i den fødedygtige alder,

skal du anvende sikker prævention, mens du tager Uptravi. Hvis du er gravid eller ammer, har

mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge til råds, før du

tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Uptravi kan forårsage bivirkninger, såsom hovedpine og lavt blodtryk (se afsnit 4), der kan påvirke din

evne til at føre motorkøretøj; symptomerne ved din sygdom kan også nedsætte din evne til at føre

motorkøretøj.

3.

Sådan skal du tage Uptravi

Uptravi bør kun ordineres af en læge med erfaring i behandling af PAH. Tag altid Uptravi nøjagtigt

efter lægens anvisning. Er du i tvivl eller har spørgsmål, så spørg lægen.

Fortæl det til lægen, hvis du oplever bivirkninger, da din læge kan anbefale, at du ændrer din dosis af

Uptravi.

Fortæl det til lægen, hvis du tager andre lægemidler, da din læge kan anbefale, at du kun tager Uptravi

én gang dagligt.

Hvis dit syn er nedsat, eller du har en form for blindhed, skal du have hjælp fra en anden person, når

du tager Uptravi i titreringsperioden.

Sådan findes der frem til den rette dosis for dig

I starten af behandlingen vil du få den laveste dosis. Det er én 200

mikrogram-tablet

om morgenen og

endnu én 200

mikrogram-tablet om aftenen

. Behandlingen bør startes om aftenen. Din læge vil

anvise, at du gradvist øger dosis. Dette kaldes for titrering. Det giver kroppen mulighed for at vænne

sig til den nye medicin. Formålet med titrering er at nå den mest velegnede dosis. Det vil være den

højeste dosis, som du kan tolerere, dog højst 1.600

mikrogram om morgenen og om aftenen.

Den f

rste tabletpakning, du får, indeholder lysegule 200 mikrogram-tabletter.

Lægen vil anvise, at du øger din dosis i trin, som regel hver uge, men intervallet mellem stigningerne

kan være længere.

Ved hvert trin føjer du en 200 mikrogram-tablet til din morgendosis og en 200 mikrogram-tablet til din

aftendosis. Den første øgede dosis bør tages om aftenen. Diagrammet nedenfor viser antallet af

tabletter, der skal tages

hver morgen

hver aften

i de første 4 trin.

Hvis din læge anviser, at du skal øge din dosis yderligere og gå til trin 5, kan du gøre det ved at tage

én grøn 800 mg-tablet og én lysegul 200 mikrogram-tablet om morgenen og én 800 mikrogram-tablet

og én 200 mikrogram-tablet om aftenen.

Hvis din læge fortæller dig, at du skal øge din dosis yderligere, skal du føje en 200 mikrogram-tablet

til din morgendosis og en 200 mikrogram-tablet til din aftendosis ved hvert nye trin. Den første øgede

dosis bør tages om aftenen. Den højeste dosis af Uptravi er 1.600 mikrogram om morgenen og

1.600 mikrogram om aftenen. Det er dog ikke alle patienter, der når denne dosis, da den påkrævede

dosis varierer fra patient til patient.

Diagrammet nedenfor viser hvor mange tabletter, der skal tages

hver morgen

hver aften

på hvert

trin fra og med trin 5.

Titreringspakken indeholder også en titreringsvejledning med oplysninger om titreringsforløbet, og

hvori du kan notere hvor mange tabletter, du tager hver dag.

Husk at notere i din titreringsdagbog hvor mange tabletter, du tager hver dag.

Titreringstrinene varer

som regel omkring

1 uge. Hvis din læge anviser, at hvert titreringstrin skal vare længere end 1 uge, er

der flere dagbogssider, hvor du kan notere dette.

Husk, at du skal være i regelmæssig kontakt med

din PAH-læge eller sundhedspersonalet i titreringsforløbet.

Nedtrapning til en lavere dosis på grund af bivirkninger

I titreringsforløbet kan du få bivirkninger, såsom hovedpine, diarré, kvalme, opkastning, smerter i

kæben, muskelsmerter, smerter i benene, ledsmerter eller ansigtsrødme (se afsnit 4). Hvis du har svært

ved at tolerere disse bivirkninger, så drøft med lægen, hvordan de kan håndteres eller behandles. Der

findes behandlinger, der kan bidrage til at lindre bivirkningerne. For eksempel kan smertestillende

midler såsom paracetamol være en hjælp til behandling af smerter og hovedpine.

Hvis bivirkningerne ikke kan behandles eller ikke bliver gradvist bedre med den dosis, du tager, vil

lægen eventuelt justere din dosis ved at nedsætte antallet af lysegule 200 mikrogram-tabletter med én

om morgenen og én om aftenen. Diagrammet nedenfor viser nedtrapning til en lavere dosis. Gør kun

dette, hvis din læge har anvist det.

Hvis dine bivirkninger bliver tålelige efter nedtrapning af din dosis, vil lægen eventuelt beslutte, at du

skal fortsætte med den dosis. Se venligst afsnittet ’Vedligeholdelsesdosis’ nedenfor for yderligere

oplysninger.

Vedligeholdelsesdosis

Den højeste dosis, som du kan tolerere i titreringsfasen, vil blive din vedligeholdelsesdosis. Din

vedligeholdelsesdosis er den dosis, som du skal fortsætte med at tage regelmæssigt.

Din læge vil ordinere en tablet med den for dig individuelt tilpassede styrke, som vil

være

vedligeholdelsesdosis.

På denne måde skal du bare tage én tablet om morgenen og én om aftenen,

i stedet for flere tabletter hver gang.

Du finder en fuld beskrivelse af Uptravi tabletter, herunder farver og mærkning, i afsnit 6.

Med tiden vil lægen eventuelt justere din vedligeholdelsesdosis efter behov.

Hvis du på et tidspunkt efter at have taget den samme dosis i lang tid får bivirkninger, som du ikke kan

tolerere, eller bivirkninger, der påvirker dine dagligdagsaktiviteter, skal du kontakte lægen, da det kan

være, at din dosis skal nedsættes. Lægen vil eventuelt ordinere en lavere tabletstyrke. Husk at

bortskaffe ikke anvendte tabletter (se afsnit 5).

Tag Uptravi én gang om morgenen og én gang om aftenen med cirka 12 timers mellemrum.

Tag tabletterne i forbindelse med måltider, da det kan medvirke til, at du bedre kan tåle medicinen.

Tabletterne skal synkes hele med et glas vand. Tabletterne må ikke deles, knuses eller tygges.

Hvis du har taget for mange Uptravi

Spørg lægen til råds, hvis du har taget flere tabletter, end lægen har anvist.

Hvis du har glemt at tage Uptravi

Hvis du glemmer at tage Uptravi, skal du tage en dosis, så snart du kommer i tanker om det. Herefter

skal du fortsætte med at tage tabletterne på det sædvanlige tidspunkt. Hvis det næsten er tid til næste

dosis (under 6 timer til det normale tidspunkt), skal du springe den glemte dosis over og fortsætte med

at tage medicinen til sædvanlig tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for en glemt

tablet.

Hvis du holder om med at tage Uptravi

Brat ophør af behandlingen med Uptravi kan resultere i, at dine symptomer bliver forværrede. Du må

ikke stoppe med at tage Uptravi, medmindre lægen anviser det. Lægen vil eventuelt anvise, at du

nedsætter dosis gradvist, før du stopper helt.

Hvis du af en hvilken som helst årsag stopper med at tage Uptravi i mere end 3 dage i træk (hvis du

har glemt 3 morgen- og 3 aftendoser, eller seks doser eller mere i træk),

skal du straks kontakte

lægen, da det kan være nødvendigt at justere din dosis for at undgå bivirkninger

. Lægen kan

beslutte, at du skal genstarte behandlingen med en lavere dosis, som øges gradvist til din tidligere

vedligeholdelsesdosis.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger. Du kan få bivirkninger, ikke alene i

titreringsperioden hvor dosis øges, men også senere efter lang tids brug af samme dosis.

Hvis du får en eller flere af følgende bivirkninger: hovedpine, diarré, kvalme, opkastning,

smerter i kæben, muskelsmerter, smerter i benene, ledsmerter eller ansigtsrødme, som du ikke

kan tolerere, eller som ikke kan behandles, skal du kontakte lægen, da din dosis kan være for høj

og skal nedsættes.

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

Hovedpine

Blussen (ansigtsrødme)

Kvalme og opkastning

Diarré

Smerter i kæben, muskelsmerter, ledsmerter, smerter i benene

Nasofaryngitis (tilstoppet næse)

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

Anæmi (lavt antal røde blodlegemer)

Hyperthyreoidisme (overaktiv skjoldbruskkirtel)

Nedsat appetit

Vægttab

Hypotension (lavt blodtryk)

Mavesmerter

Smerter

Ændringer i visse blodprøveresultater, herunder blodprøver til kontrol af blodtal og

skjoldbruskkirtlens funktion.

Udslæt, herunder nældefeber, kan forårsage brænden eller svien og hudrødme.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

Hurtigere puls

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger, som

ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til

Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Uptravi efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Uptravi indeholder:

Aktivt stof: selexipag.

Uptravi 200 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder 200 mikrogram selexipag.

Uptravi 400 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder 400 mikrogram selexipag.

Uptravi 600 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder 600 mikrogram selexipag.

Uptravi 800 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder 800 mikrogram selexipag.

Uptravi 1.000 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder 1.000 mikrogram selexipag.

Uptravi 1.200 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder 1.200 mikrogram selexipag.

Uptravi 1.400 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder 1.400 mikrogram selexipag.

Uptravi 1.600 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder 1.600 mikrogram selexipag.

Øvrige indholdsstoffer:

I tabletkernen:

Mannitol (E421), majsstivelse, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose,

magnesiumstearat

I filmovertrækket:

Hypromellose, propylenglycol, titandioxid (E171), carnaubavoks og jernoxider (se nedenfor).

Uptravi 200 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder gul jernoxid (E172).

Uptravi 400 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder rød jernoxid (E172).

Uptravi 600 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder rød jernoxid og sort jernoxid

(E172).

Uptravi 800 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder gul jernoxid og sort jernoxid

(E172).

Uptravi 1.000 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder rød jernoxid og gul jernoxid

(E172).

Uptravi 1.200 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder sort jernoxid og rød jernoxid

(E172).

Uptravi 1.400 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder gul jernoxid (E172).

Uptravi 1.600 mikrogram filmovertrukne tabletter indeholder sort jernoxid, rød jernoxid og gul

jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Uptravi 200 mikrogram filmovertrukne tabletter: Runde, lysegule, filmovertrukne tabletter, der er

mærket med "2" på den ene side.

Uptravi 400 mikrogram filmovertrukne tabletter: Runde, røde, filmovertrukne tabletter, der er mærket

med "4" på den ene side.

Uptravi 600 mikrogram filmovertrukne tabletter: Runde, lyselilla, filmovertrukne tabletter, der er

mærket med "6" på den ene side.

Uptravi 800 mikrogram filmovertrukne tabletter: Runde, grønne, filmovertrukne tabletter, der er

mærket med "8" på den ene side.

Uptravi 1.000 mikrogram filmovertrukne tabletter: Runde, orange, filmovertrukne tabletter, der er

mærket med "10" på den ene side.

Uptravi 1.200 mikrogram filmovertrukne tabletter: Runde, mørkelilla, filmovertrukne tabletter, der er

mærket med "12" på den ene side.

Uptravi 1.400 mikrogram filmovertrukne tabletter: Runde, mørkegule, filmovertrukne tabletter, der er

mærket med "14" på den ene side.

Uptravi 1.600 mikrogram filmovertrukne tabletter: Runde, brune, filmovertrukne tabletter, der er

mærket med "16" på den ene side.

Uptravi 200 mikrogram filmovertrukne tabletter leveres i blisterpakninger med 10 eller 60 tabletter og

60 eller 140 tabletter (titreringspakker).

Uptravi 400 mikrogram, 600 mikrogram, 800 mikrogram, 1.000 mikrogram, 1.200 mikrogram,

1.400 mikrogram og 1.600 mikrogram filmovertrukne tabletter leveres i blisterpakninger med

60 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller

Actelion Manufacturing GmbH

Emil-Barell-Strasse 7

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Actelion Pharmaceuticals Belgium NV

Bedrijvenlaan 1

2800 Mechelen

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Lietuva

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +370 5 278 68 88

България

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Teл.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tél/Tel: +32-(0)15 284 777

Česká republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Magyarország

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +420 221 968 006

Tel: +36 1 413 3270

Danmark

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tlf: +45 3694 45 95

Malta

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +49 761 45 64 0

Nederland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +31 (0)348 435950

Eesti

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +372 617 7410

Norge

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tlf: +47 22480370

Ελλάδα

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Τηλ: +30 210 675 25 00

Österreich

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +43 1 505 4527

España

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +34 93 366 43 99

Polska

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

NV

Tel: +48 (22) 262 31 00

France

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tél: +33 (0)1 55 00 26 66

Portugal

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: + 385 1 6610 700

România

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: + 40 21 207 1800

Ireland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +386 1 401 18 00

Ísland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Sími: +46 8 544 982 50

Slovenská republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

NV

Tel: +420 221 968 006

Italia

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +39 0542 64 87 40

Suomi/Finland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Puh/Tel: +358 9 2510 7720

Κύπρος

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

NV

Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +46 8 544 982 50

Latvija

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

TITRERINGSVEJLEDNING - TITRERINGSPAKKE

Side 1

Uptravi filmovertrukne tabletter

selexipag

Titreringsvejledning

Opstart af behandling med Uptravi

Læs den medfølgende indlægsseddel, inden du starter behandling.

Fortæl det til lægen, hvis du oplever bivirkninger, da din læge kan anbefale, at du ændrer Uptravi-dosis. Fortæl

det til lægen, hvis du tager andre lægemidler, da din læge kan anbefale, at du kun tager Uptravi én gang dagligt.

Side 2

Side 3

Indhold

Hvordan skal jeg tage Uptravi? ..................................4

Hvordan optrapper jeg min dosis?..............................6

Hvad er trinene? .........................................................8

Hvornår skal jeg nedtrappe? ....................................10

Nedtrapning..............................................................12

Når du overgår til din vedligeholdelsesdosis.............14

Hvis du har glemt at tage Uptravi..............................16

Hvis du holder op med at tage Uptravi......................17

Titreringsdagbog........................................................18

Side 4

Side 5

Hvordan skal jeg tage Uptravi?

Uptravi er et lægemiddel, der tages hver morgen og

aften til behandling af pulmonal arteriel hypertension,

også kaldet PAH.

Startdosen af Uptravi er 200

mikrogram

én gang om

morgenen og én gang om aftenen.

Den første gang, du tager Uptravi, bør være om

aftenen.

Du skal tage hver dosis med et glas vand, helst i

forbindelse med et måltid.

Behandlingen med Uptravi består af 2 faser:

Titrering

I de første mange uger skal du i samarbejde med lægen

finde frem til den dosis af Uptravi, der er den rigtige

for dig. Lægen vil eventuelt optrappe startdosen til

højere doser af Uptravi. Lægen vil eventuelt nedtrappe

dig til en lavere dosis. Dette forløb kaldes for titrering.

Det giver kroppen mulighed for at gradvist at vænne

sig til medicinen.

Vedligeholdelse

Når lægen har fundet den rette dosis til dig, vil det

være den dosis, du skal tage regelmæssigt. Det kaldes

for vedligeholdelsesdosis.

Side 6

Side 7

Hvordan optrapper jeg min dosis?

Du starter med en dosis på 200

mikrogram om

morgenen og om aftenen, og når du har drøftet det

med lægen eller sundhedspersonalet, trapper du op til

den næste dosis.

Den første øgede dosis bør tages om aftenen. Hvert

trin varer som regel omkring 1 uge. Det kan tage flere

uger at finde den rette dosis til dig.

Formålet er at nå den dosis, der er mest velegnet til

Hver patient med PAH er forskellig.

Ikke alle ender

med at få den samme vedligeholdelsesdosis.

Nogle patienter får 200

mikrogram om morgenen og

om aftenen som vedligeholdelsesdosis, mens andre vil

nå frem til den højeste dosis på 1.600 mikrogram om

morgenen og om aftenen.

Andre vil nå frem til en vedligeholdelsesdosis, der

ligger imellem disse doser. Det vigtigste er, at du når

frem til den dosis, der er mest velegnet til behandling

af dig.

behandling af dig.

Den dosis vil være din vedligeholdelsesdosis.

Side 8

Side 9

Side 10

Side 11

Hvornår skal jeg nedtrappe?

Som det gælder for al medicin, kan du få bivirkninger

med Uptravi, når du trapper op til højere doser.

Tal med lægen eller sundhedspersonalet, hvis du

får bivirkninger. Der findes behandlinger, der kan

hjælpe med at lindre dem.

De mest almindelige bivirkninger (kan forekomme hos

flere end 1 ud af 10 personer), du kan få, når du tager

Uptravi, er:

Hovedpine Diarré Kvalme Opkastning Smerter

i kæben Muskelsmerter Smerter i benene

Ledsmerter Ansigtsrødme

Du kan se en komplet liste over bivirkninger i

indlægssedlen

Hvis du stadig ikke kan tolerere bivirkningerne, efter

at lægen eller sundhedspersonalet har forsøgt at

behandle dem, kan de anbefale, at du trapper ned til en

lavere dosis.

Hvis lægen eller sundhedspersonalet fortæller dig,

at du skal trappe ned til en lavere dosis, skal du

tage én 200 mikrogram-tablet mindre om

morgenen og én mindre om aftenen.

Du bør kun nedtrappe efter at have talt med din PAH-

læge eller sundhedspersonalet. Dette

nedtrapningsforløb vil hjælpe dig med at finde den

rette dosis til dig, også kaldet din

vedligeholdelsesdosis.

Side 12

Side 13

Side 14

Side 15

Når du overgår til din vedligeholdelsesdosis

Den højeste dosis, som du kan tolerere i

titreringsfasen, vil blive din

vedligeholdelsesdosis.

Din vedligeholdelsesdosis er den dosis, som du skal

fortsætte med at tage regelmæssigt. Din læge eller

sundhedspersonale vil ordinere

én tablet med én

styrke

, der svarer til din vedligeholdelsesdosis.

På denne måde skal du bare tage én tablet om

morgenen og én om aftenen, i stedet for flere

tabletter til hver dosis.

Eksempel: hvis den højeste dosis, du kunne tolerere i

forbindelse med titrering, var 1.200

mikrogram én

gang om morgenen og én gang om aftenen:

Med tiden vil lægen eller sundhedspersonalet

eventuelt justere din vedligeholdelsesdosis efter

behov.

Side 16

Side 17

Hvis du har glemt at tage Uptravi

Hvis du glemmer en dosis, skal du tage den, så snart

du kommer i tanker om det. Herefter skal du fortsætte

med at tage tabletterne på det sædvanlige tidspunkt.

Hvis der er mindre end 6 timer til, at du normalt tager

din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over

og fortsætte med at tage medicinen på det sædvanlige

tidspunkt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for

en glemt tablet.

Hvis du holder op med at tage Uptravi

Du må ikke stoppe med at tage Uptravi, medmindre

lægen eller sundhedspersonalet anviser det. Hvis du af

en hvilken som helst årsag stopper med at tage Uptravi

i mere end 3 dage i træk (hvis du har glemt 6 doser i

træk)

, skal du straks kontakte lægen eller

sundhedspersonalet, da det kan være nødvendigt at

justere din dosis for at undgå bivirkninger.

Lægen eller sundhedspersonalet kan beslutte, at du skal

genstarte behandlingen med en lavere dosis, som øges

gradvist til din tidligere vedligeholdelsesdosis.

Side 18

Side 19

Titreringsdagbog

Læs nøje instrukserne i indlægssedlen.

Følgende dagbogssider hjælper dig med at holde styr

på det antal tabletter, du skal tage om morgenen og om

aftenen i titreringsforløbet.

Skriv ned på disse sider hvor mange tabletter, du tager

om morgenen og om aftenen.

Hvert trin varer som regel omkring 1 uge, medmindre

lægen eller sundhedspersonalet anviser noget andet.

Hvis dit titreringstrin varer mere end 1 uge er der flere

dagbogssider, hvor du kan notere dette.

Brug side 20 til 27 til at holde styr på de

første uger af behandlingen, hvor du kun

bruger 200 mikrogram-tabletter (trin 1-4).

Hvis du både har fået ordineret 200 og

800 mikrogram-tabletter, skal du bruge side

30 til 37 (trin 5-8).

Husk, at du skal være i regelmæssig kontakt med

din PAH-læge eller sundhedspersonalet.

Skriv lægens eller sundhedspersonalets anvisninger

ned:

Lægens telefonnummer og e-mail:

Apotekets telefonnummer:

Noter:

Side 20

Side 21

Side 22

Side 23

Side 24

Side 25

Side 26

Side 27

Side 28

Side 29

Brug følgende dagbogssider, hvis lægen eller

sundhedspersonalet ordinerer 800 mikrogram-tabletter

i tillæg til dine 200 mikrogram-tabletter.

På dagbogssiderne skal du krydse af, at du har taget

én

800 mikrogram-tablet hver dag om morgenen og om

aftenen sammen med det ordinerede antal

200 mikrogram-tabletter.

Husk, at du skal være i regelmæssig kontakt med

din PAH-læge eller sundhedspersonalet.

Skriv lægens eller sundhedspersonalets anvisninger

ned:

Lægens telefonnummer og e-mail:

Apotekets telefonnummer:

Noter:

Side 30

Side 31

Side 32

Side 33

Side 34

Side 35

Side 36

Side 37

Side 38

Side 39

Noter

Side 40

Actelion Pharmaceuticals Ltd.

BILAG I

PRODUKTRESUME

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Uptravi 200 mikrogram filmovertrukne tabletter.

Uptravi 400 mikrogram filmovertrukne tabletter.

Uptravi 600 mikrogram filmovertrukne tabletter.

Uptravi 800 mikrogram filmovertrukne tabletter.

Uptravi 1.000 mikrogram filmovertrukne tabletter.

Uptravi 1.200 mikrogram filmovertrukne tabletter.

Uptravi 1.400 mikrogram filmovertrukne tabletter.

Uptravi 1.600 mikrogram filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Uptravi 200 mikrogram filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 200 mikrogram selexipag.

Uptravi 400 mikrogram filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 400 mikrogram selexipag.

Uptravi 600 mikrogram filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mikrogram selexipag.

Uptravi 800 mikrogram filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 800 mikrogram selexipag.

Uptravi 1.000 mikrogram filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 1.000 mikrogram selexipag.

Uptravi 1.200 mikrogram filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 1.200 mikrogram selexipag.

Uptravi 1.400 mikrogram filmovertrukne tabletter.

Hver filmovertrukken tablet indeholder 1.400 mikrogram selexipag.

Uptravi 1.600 mikrogram filmovertrukne tabletter.

Hver filmovertrukken tablet indeholder 1.600 mikrogram selexipag.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet

Uptravi 200 mikrogram filmovertrukne tabletter

Runde, lysegule, filmovertrukne tabletter, der er præget med "2" på den ene side.

Uptravi 400 mikrogram filmovertrukne tabletter

Runde, røde, filmovertrukne tabletter, der er præget med "4" på den ene side.

Uptravi 600 mikrogram filmovertrukne tabletter

Runde, lyselilla, filmovertrukne tabletter, der er præget med "6" på den ene side.

Uptravi 800 mikrogram filmovertrukne tabletter

Runde, grønne, filmovertrukne tabletter, der er præget med "8" på den ene side.

Uptravi 1.000 mikrogram filmovertrukne tabletter

Runde, orange, filmovertrukne tabletter, der er præget med "10" på den ene side.

Uptravi 1.200 mikrogram filmovertrukne tabletter

Runde, mørkelilla, filmovertrukne tabletter, der er præget med "12" på den ene side.

Uptravi 1.400 mikrogram filmovertrukne tabletter

Runde, mørkegule, filmovertrukne tabletter, der er præget med "14" på den ene side.

Uptravi 1.600 mikrogram filmovertrukne tabletter

Runde, brune, filmovertrukne tabletter, der er præget med "16" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Uptravi er indiceret til langvarig behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) hos voksne

patienter i WHO-funktionsklasse (FC) II–III, enten som kombinationsbehandling hos patienter, der

ikke opnår tilstrækkelig effekt med en endothelinreceptorantagonist (ERA) og/eller en

phosphodiesterase type 5-hæmmer (PDE-5hæmmer), eller som monoterapi hos patienter, der ikke er

kandidater til disse behandlinger.

Der er påvist effekt i en PAH-population, der omfattede idiopatisk og hereditær PAH, PAH forbundet

med bindevævssygdomme og PAH forbundet med korrigeret simpel kongenit hjertesygdom (se

pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør kun indledes og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af PAH.

Dosering

Individuelt tilpasset dosistitrering

Den enkelte patient bør optitreres til den højeste individuelt tolererede dosis, som kan variere fra

200 mikrogram givet to gange dagligt til 1.600 mikrogram givet to gange dagligt (individuelt tilpasset

vedligeholdelsesdosis).

Den anbefalede startdosis er 200 mikrogram givet to gange dagligt med cirka 12 timers mellemrum.

Dosis øges i trin af 200 mikrogram givet to gange dagligt, som regel med en uges mellemrum. I starten

af behandlingen og ved hvert optitreringstrin anbefales det, at den første dosis tages om aftenen. I

forbindelse med dosistitrering kan der indtræde bivirkninger, der afspejler Uptravis

virkningsmekanisme (såsom hovedpine, diarré, kvalme og opkastning, smerter i kæben, myalgi,

ekstremitetssmerter, artralgi og blussen). Bivirkningerne er som regel forbigående eller tålelige med

symptomatisk behandling (se pkt. 4.8). Hvis en patient når en dosis, som vedkommende ikke kan

tolerere, bør dosen dog reduceres til det foregående dosisniveau.

Hos patienter, hvor optitreringen begrænses af andre årsager end bivirkninger, der afspejler Uptravis

virkningsmåde, kan det overvejes at gøre et nyt forsøg på optitrering til den højeste individuelt

tolererede dosis, dog højst 1.600 mikrogram to gange dagligt.

Individuelt tilpasset vedligeholdelsesdosis

Den højeste tolererede dosis, nået i forbindelse med dosistitreringen, bør fastholdes. Hvis

behandlingen med tiden tolereres mindre godt ved en given dosis, bør symptomatisk behandling

og/eller dosisreduktion til den dosis, der ligger lige under, overvejes.

Afbrydelser og seponering

Hvis patienten glemmer en dosis, skal vedkommende tage den så hurtigt som muligt. Patienten skal

dog ikke tage den glemte dosis, hvis der er mindre end cirka 6 timer til den næste planlagte dosis.

Hvis patienten glemmer tabletterne i 3 dage eller mere, skal behandlingen med Uptravi genstartes med

en lavere dosis, der efterfølgende optitreres.

Der er begrænset erfaring med brat seponering af Uptravi hos patienter med PAH. Der er ikke set

nogen evidens for akut rebound.

Hvis det besluttes at seponere Uptravi, bør det dog gøres gradvist, samtidig med at der iværksættes

anden behandling.

Dosisjustering ved samtidig administration af moderate CYP2C8-hæmmere

Ved samtidig administration af moderate CYP2C8-hæmmere (f.eks. clopidogrel, deferasirox og

teriflunomid) skal dosis af Uptravi reduceres til én gang dagligt. Hvis behandlingen med en given

dosis ikke tolereres, skal symptomatisk behandling og/eller dosisreduktion til næste lavere dosis

overvejes. Vend tilbage til dosering med Uptravi to gange dagligt, når samtidig administration af

moderate CYP2C8-hæmmere er ophørt (se pkt. 4.5).

Ældre (≥ 65 år)

Det er ikke nødvendigt at justere dosisregimet hos ældre personer (se pkt. 5.2). Der er begrænset

klinisk erfaring med patienter over 75 år. Uptravi bør derfor anvendes med forsigtighed i denne

population (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Uptravi bør ikke administreres til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse C; se

pkt. 4.4). Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B) bør startdosis af

Uptravi være 200 mikrogram én gang dagligt. Denne dosis øges med ugentlige intervaller i trin af

200 mikrogram givet én gang dagligt, indtil patienten får utålelige eller medicinsk uhåndterbare

bivirkninger, der afspejler selexipags virkningsmåde. Det er ikke nødvendigt at justere dosisregimet

hos patienter med mildt nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosisregimet hos patienter med mildt eller moderat nedsat

nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at ændre startdosis til patienter med svært nedsat nyrefunktion

(estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] < 30 ml/min./1,73 m

); dosistitrering bør foretages

med forsigtighed hos sådanne patienter (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population (< 18 år)

Uptravis sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data. Det frarådes at administrere selexipag i den pædiatriske population. Dyrestudier viste en

øget risiko for intussusception, men den kliniske relevans af disse fund kendes ikke (se pkt. 5.3).

Administration

Oral anvendelse.

De filmovertrukne tabletter skal tages oralt om morgenen og aftenen. For at forbedre tolerabiliteten

anbefales det, at Uptravi tages sammen med mad, og at den forhøjede dosis tages om aftenen i

forbindelse med hver optitreringsfase.

Tabletterne må ikke deles, knuses eller tygges. De skal synkes hele med vand.

Patienter med nedsat syn eller blindhed skal instrueres i at få hjælp af en anden person i forbindelse

med indtagelse af Uptravi i titreringsperioden.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Svær koronarhjertesygdom eller ustabil angina.

Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder.

Dekompenseret hjertesvigt, hvis dette ikke er under tæt medicinsk overvågning.

Svære arytmier.

Cerebrovaskulære hændelser (f.eks. transitorisk iskæmisk attak, slagtilfælde) inden for de sidste

3 måneder.

Kongenitte eller erhvervede klapdefekter med klinisk relevante forstyrrelser i

myokardiefunktionen, som ikke er relateret til pulmonal hypertension.

Samtidig brug af stærke CYP2C8-hæmmere (f.eks. gemfibrozil; se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension

Uptravi har vasodilatoriske egenskaber, som kan resultere i blodtryksfald. Inden der ordineres Uptravi,

bør lægen nøje overveje, hvorvidt patienter med visse underliggende sygdomme, kan blive negativt

påvirket af vasodilatoriske virkninger (f.eks. patienter i antihypertensiv behandling eller med

hypotension, hypovolæmi, svær obstruktion i venstre ventrikels udløbsdel eller autonom dysfunktion).

Hyperthyreoidisme

Der er set hyperthyreoidisme med Uptravi. Det anbefales at udføre thyroideafunktionstest efter klinisk

behov hos patienter med tegn eller symptomer på hyperthyreoidisme.

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Der er rapporteret om tilfælde af lungeødem i forbindelse med brug af vasodilatatorer (hovedsageligt

prostacykliner) hos patienter med pulmonal veno-okklusiv sygdom. Som følge heraf skal der tages

højde for muligheden for pulmonal veno-okklusiv sygdom, hvis der opstår tegn på lungeødem, når

Uptravi administreres til patienter med PAH. Hvis dette bekræftes, skal behandlingen med Uptravi

seponeres.

Ældre (≥ 65 år)

Der er begrænset klinisk erfaring med brug af selexipag hos patienter over 75 år. Uptravi bør derfor

anvendes med forsigtighed i denne population (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke nogen klinisk erfaring med selexipag hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-

Pugh-klasse C), og derfor bør Uptravi ikke administreres til sådanne patienter. Eksponeringen for

selexipag og dets aktive metabolit er forøget hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-

Pugh-klasse B; se pkt. 5.2). Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion bør Uptravi doseres én

gang dagligt (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR < 30 ml/min./1,73 m

) bør der udvises

forsigtighed i forbindelse med dosistitrering. Der er ingen erfaring med Uptravi hos patienter i dialyse

(se pkt. 5.2), og derfor bør Uptravi ikke anvendes hos sådanne patienter.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med selexipag.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på selexipag

Selexipag hydrolyseres til sin aktive metabolit via carboxylesteraser (se pkt. 5.2). Både selexipag og

dets aktive metabolit gennemgår oxidativ metabolisme primært via CYP2C8 og i mindre grad via

CYP3A4. Glukuronideringen af den aktive metabolit katalyseres af UGT1A3 og UGT2B7. Selexipag

og dets aktive metabolit er substrater for OATP1B1 og OATP1B3. Selexipag er et svagt substrat for P-

gp-efflukspumpen. Den aktive metabolit er et svagt substrat for det brystcancerresistente protein

(BCRP).

Farmakokinetikken af selexipag og dets aktive metabolit påvirkes ikke af warfarin.

CYP2C8-hæmmere

Ved brug af 600 mg gemfibrozil (en stærk CYP2C8-hæmmer) to gange dagligt steg eksponeringen for

selexipag til cirka det dobbelte, hvorimod eksponeringen for den aktive metabolit, som bidrager

væsentligt til virkningen, steg cirka 11 gange. Samtidig administration af Uptravi og stærke CYP2C8-

hæmmere (f.eks. gemfibrozil) er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig administration af Uptravi og den moderate CYP2C8-hæmmer clopidogrel (støddosis på

300 mg eller vedligeholdelsesdosis på 75 mg én gang dagligt) havde ikke nogen relevant virkning på

eksponeringen for selexipag men øgede eksponeringen for den aktive metabolit omkring 2,2 og 2,7

gange for henholdsvis støddosis og vedligeholdelsesdosis. Ved samtidig administration af moderate

CYP2C8-hæmmere (f.eks. clopidogrel, deferasirox og teriflunomid) skal dosis af Uptravi reduceres til

én gang dagligt. Vend tilbage til dosering med Uptravi to gange dagligt, når samtidig administration af

moderate CYP2C8-hæmmere er ophørt (se pkt. 4.2).

CYP2C8-induktorer

Ved brug af 600 mg rifampicin, en induktor af CYP2C8 (og UGT-enzymer), én gang dagligt var der

ingen forandring i eksponeringen for selexipag, hvorimod eksponeringen for den aktive metabolit blev

reduceret til det halve. Ved samtidig administration af CYP2C8-induktorer (f.eks. rifampicin,

carbamazepin, phenytoin) kan det være nødvendigt at justere dosen af selexipag.

UGT1A3- og UGT2B7-hæmmere

Virkningen af stærke UGT1A3- og UGT2B7-hæmmere (valproinsyre, probenecid og fluconazol) på

eksponeringen for selexipag og dets aktive metabolit er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises

forsigtighed ved administration af disse lægemidler samtidig med Uptravi. En potentiel

farmakokinetisk interaktion med stærke UGT1A3- og UGT2B7-hæmmere kan ikke udelukkes.

CYP3A4-hæmmere og -induktorer

Ved brug af 400/100 mg lopinavir/ritonavir (en stærk CYP3A4-hæmmer) to gange dagligt, steg

eksponeringen for selexipag til cirka det dobbelte, hvorimod eksponeringen for selexipags aktive

metabolit var uforandret. Med udgangspunkt i den 37 gange højere potens af den aktive metabolit er

denne virkning ikke klinisk relevant. I og med at en stærk CYP3A4-hæmmer ikke påvirkede

farmakokinetikken af den aktive metabolit, hvilket tyder på, at CYP3A4-metaboliseringen ikke er

vigtig for eliminationen af den aktive metabolit, forventes CYP3A4-induktorer ikke at påvirke

farmakokinetikken af den aktive metabolit.

PAH-specifikke behandlinger

I det placebokontrollerede fase 3-studie med patienter med PAH resulterede brug af selexipag i

kombination med både en ERA og en PDE-5-hæmmer i 30 % lavere eksponering for den aktive

metabolit.

Transporthæmmere (lopinavir/ritonavir)

Ved brug af 400/100 mg lopinavir/ritonavir, en stærk OATP- (OATPB1 og OATP1B3) og P-gp-

hæmmer, to gange dagligt, steg eksponeringen for selexipag til cirka det dobbelte, hvorimod

eksponeringen for selexipags aktive metabolit var uforandret.

I og med at den farmakologiske virkning

primært er drevet af den aktive metabolit, er denne virkning ikke klinisk relevant.

Selexipags virkning på andre lægemidler

Selexipag og dets aktive metabolit hæmmer eller inducerer ikke cytochrom P450-enzymer og

transportproteiner ved klinisk relevante koncentrationer.

Antikoagulantia eller trombocytaggregationshæmmere

Selexipag hæmmer trombocytaggregationen in vitro. I det placebokontrollerede fase 3-studie med

patienter med PAH blev der ikke set nogen øget blødningsrisiko med selexipag i forhold til placebo,

heller ikke når selexipag blev administreret sammen med antikoagulantia (såsom heparin og

antikoagulantia af coumarintypen) eller trombocytaggregationshæmmere. I et studie med raske

frivillige medførte selexipag (400 mikrogram to gange dagligt) ikke nogen forandringer i

eksponeringen for S-warfarin (CYP2C9-substrat) eller R-warfarin (CYP3A4-substrat) efter en enkelt

dosis af 20 mg warfarin. Selexipag påvirkede ikke warfarins farmakodynamiske virkning på INR

(International Normaliseret Ratio).

Midazolam

Ved steady state efter optitrering til 1.600 μg selexipag to gange dagligt blev der ikke observeret

nogen klinisk relevant ændring i eksponeringen for midazolam, et følsomt tarm- og

lever-CYP3A4-substrat, eller dets metabolit, 1-hydroxymidazolam. Samtidig administration af

selexipag og CYP3A4-substrater nødvendiggør ikke justering af dosis.

Hormonelle kontraceptiva

Der er ikke udført specifikke interaktionsstudier med hormonelle kontraceptiva. I og med at selexipag

ikke påvirker eksponeringen for CYP3A4-substraterne midazolam og R-warfarin eller CYP2C9-

substratet S-warfarin, forventes der ikke nedsat virkning af hormonelle kontraceptiva.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med selexipag.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af selexipag til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte

eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår reproduktionstoksicitet. Selexipag og dets

hovedmetabolit udviste 20 til 80 gange lavere prostacyklin (IP)-receptorpotens in vitro hos de

anvendte dyrearter i reproduktionstoksicitetstest sammenlignet med mennesker. Derfor er

sikkerhedsmarginerne for potentielle IP-receptor-medierede virkninger på reproduktionen lavere end

for ikke-IP-relaterede virkninger (se pkt. 5.3).

Det frarådes at anvende Uptravi under graviditeten og hos kvinder i den fertile alder, der ikke

anvender kontraceptiva.

Amning

Det er ukendt, om selexipag/metabolitter udskilles i human mælk. Hos rotter udskilles selexipag eller

dets metabolitter i mælken (se pkt. 5.3). En risiko hos det ammede barn kan ikke udelukkes. Uptravi

bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data. I rottestudier forårsagede selexipag i høje doser forbigående

forstyrrelser i østruscyklussen uden indvirkning på fertiliteten (se pkt. 5.3). Relevansen for mennesker

er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Uptravi påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patientens kliniske

status og selexipags bivirkningsprofil (såsom hovedpine og hypotension) bør tages i betragtning, når

patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner skal vurderes.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt indberettede bivirkninger er hovedpine, diarré, kvalme og opkastning, smerter i

kæben, myalgi, ekstremitetssmerter, artralgi og blussen. Disse reaktioner er hyppigere i

optitreringsfasen. Størstedelen af disse reaktioner er af mild til moderat sværhedsgrad.

Liste over bivirkninger i tabelform

Sikkerheden af selexipag er blevet vurderet i et langvarigt placebokontrolleret fase 3-forsøg med

1.156 patienter med symptomatisk PAH. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 76,4 uger

(median 70,7 uger) for de patienter, der fik selexipag, og 71,2 uger (median 63,7 uger) for de patienter,

der fik placebo. Eksponeringen for selexipag var op til 4,2 år.

De bivirkninger, der er indberettet fra det pivotale kliniske studie, er angivet i tabellen nedenfor. Inden

for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Meget almindelig

(≥ 1/10)

Almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100)

Blod og lymfesystem

Anæmi

Hæmoglobin nedsat

Det endokrine system

Hyperthyreoidisme

Thyroideastimulerende

hormon nedsat (se pkt. 4.4)

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Vægttab

Nervesystemet

Hovedpine*

Hjerte

Sinustakykardi

Vaskulære sygdomme

Blussen*

Hypotension (se pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Nasopharyngitis (af

ikke-infektiøs årsag)

Tilstoppet næse

Mave-tarm-kanalen

Diarré*

Opkastning*

Kvalme*

Abdominalsmerter

Hud og subkutane væv

Udslæt

Urticaria

Erytem

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Smerter i kæben*

Myalgi*

Artralgi*

Smerter i

ekstremiteterne*

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Smerter

* Se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Farmakologiske virkninger i forbindelse med titrering og vedligeholdelsesbehandling

Der er hyppigt set bivirkninger, der er forbundet med selexipags virkningsmåde, især i fasen med

individualiseret dosistitrering. Disse bivirkninger er angivet i tabellen nedenfor:

Prostacyklinlignende relaterede

bivirkninger

Titrering

Vedligeholdelse

Selexipag

Placebo

Selexipag

Placebo

Hovedpine

64 %

28 %

40 %

20 %

Diarré

36 %

12 %

30 %

13 %

Kvalme

29 %

13 %

20 %

10 %

Smerter i kæben

26 %

21 %

Myalgi

15 %

Smerter i ekstremiteterne

14 %

13 %

Opkastning

14 %

Blussen

11 %

10 %

Artralgi

Disse virkninger er som regel forbigående eller tålelige med symptomatisk behandling. 7,5 % af de

patienter, der fik selexipag, fik seponeret behandlingen på grund af disse bivirkninger. Den

tilnærmelsesvise procentdel af bivirkninger, der var alvorlige, var 2,3 % i selexipaggruppen og 0,5 % i

placebogruppen. I klinisk praksis har gastrointestinale hændelser vist sig at respondere på

diarréhæmmende, antiemetiske og kvalmestillende lægemidler og/eller lægemidler mod funktionelle

gastrointestinale forstyrrelser. Smerterelaterede hændelser er ofte blevet behandlet med analgetika

(såsom paracetamol).

Hæmoglobin nedsat

I et placebokontrolleret fase 3-studie med patienter med PAH varierede de gennemsnitlige absolutte

ændringer i hæmoglobin i forhold til baseline ved de regelmæssige besøg fra -0,34 til -0,02 g/dl i

selexipaggruppen, sammenlignet med -0,05 til 0,25 g/dl i placebogruppen. Der blev rapporteret om et

fald i hæmoglobinkoncentrationen i forhold til baseline til under 10 g/dl hos 8,6 % af de patienter, der

blev behandlet med selexipag, og hos 5,0 % af de patienter, der blev behandlet med placebo.

Thyroideafunktionstest

I et placebokontrolleret fase 3-studie med patienter med PAH blev der rapporteret om

hyperthyreoidisme hos 1,6 % af patienterne i selexipaggruppen, men ingen tilfælde i placebogruppen

(se pkt. 4.4). Der blev set et fald (op til -0,3 mU/l i forhold til en median på 2,5 mU/l ved baseline) i

medianniveauet af thyroideastimulerende hormon ved de fleste besøg i selexipaggruppen. I

placebogruppen blev der set en lille ændring i medianværdierne. Der var ingen forandringer i de

gennemsnitlige niveauer af trijodthyronin eller thyroxin i nogen af grupperne.

Øget hjertefrekvens

I det placebokontrollerede fase 3-studie med patienter med PAH blev der set en forbigående stigning i

den gennemsnitlige hjertefrekvens på 3-4 bpm 2-4 timer efter indgivelse af dosis.

Elektrokardiogramundersøgelser viste sinustakykardi hos 11,3 % af patienterne i selexipaggruppen i

forhold til 8,8 % i placebogruppen (se pkt. 5.1).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er rapporteret om enkeltstående tilfælde af overdosering op til 3.200 mikrogram. Mild,

forbigående kvalme er den eneste følgevirkning, der er indberettet. I tilfælde af overdosering skal der

iværksættes understøttende tiltag efter behov. Dialyse er sandsynligvis ikke nyttig, idet selexipag og

dets aktive metabolit har en høj proteinbinding.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antitrombostiske midler, trombocytaggregationshæmmere

eksklusive heparin, ATC-kode: B01AC27.

Virkningsmekanisme

Selexipag er en selektiv IP-receptoragonist, der adskiller sig fra prostacyklin og dets analoger.

Selexipag hydrolyseres af carboxylesteraser og omdannes til den aktive metabolit, som er cirka 37

gange mere potent end selexipag. Selexipag og den aktive metabolit er højaffinitets-IP-

receptoragonister med høj selektivitet for IP-receptoren i forhold til andre prostanoidreceptorer (EP

, DP, FP og TP). Selektivitet for EP

, EP

, FP, og TP er vigtigt, fordi disse er velbeskrevne

kontraktile receptorer i mave-tarm-kanalen og blodkarrene. Selektivitet for EP

, EP

, og DP

er vigtigt,

fordi disse receptorer medierer immunhæmmende virkninger.

Selexipags og den aktive metabolits stimulation af IP-receptoren fører til vasodilatoriske og

antiproliferative og antifibrotiske virkninger. Selexipag forebygger kardiel og pulmonal remodellering

i en rottemodel af PAH og forårsager proportionelle fald i pulmonale og perifere tryk, hvilket tyder på,

at perifer vasodilatation afspejler pulmonal farmakodynamisk virkning. Selexipag forårsager ikke IP-

receptor-desensibilisering in vitro eller takyfylaksi i en rottemodel.

Farmakodynamisk virkning

Kardiel elektrofysiologi

I et omfattende QT-studie med raske forsøgsdeltagere medførte gentagne doser af 800 og

1.600 mikrogram selexipag to gange dagligt ingen virkning på kardiel repolarisering (QT

-interval)

eller overledning (PR- og QRS-interval) og havde en mildt accelererende virkning på hjertefrekvensen

(den placebokorrigerede, baselinejusterede stigning i hjertefrekvensen nåede 6-7 bpm 1,5 til 3 timer

efter dosering af 800 mikrogram selexipag og 9-10 bpm på de tilsvarende tidspunkter efter

1.600 mikrogram selexipag).

Koagulationsfaktorer

I fase 1- og 2-studier blev der set et let fald i plasmaniveauerne af von Willebrand-faktor (vWF) med

selexipag; vWF-værdierne forblev over den nedre grænse for normalområdet.

Pulmonal hæmodynamik

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret, klinisk fase 2-studie blev de hæmodynamiske variabler

vurderet efter 17 ugers behandling af patienter med PAH i WHO-funktionsklasse II-III, som samtidig

fik ERA'er og/eller PDE-5-hæmmere. De patienter, der fik titreret selexipag til en individuelt tolereret

dosis (trin af 200 mikrogram to gange dagligt op til 800 mikrogram to gange dagligt; N = 33), opnåede

en statistisk signifikant gennemsnitlig reduktion i den pulmonale vaskulære modstand på 30,3 %

(95 % konfidensinterval [CI]: -44,7 %, -12,2 %; p = 0,0045) og en stigning i indekseret minutvolumen

(gennemsnitlig behandlingsvirkning) på 0,48 l/min/m

(95 % CI: 0,13; 0,83) sammenlignet med

placebo (N = 10).

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning hos patienter med PAH

Selexipags virkning på progressionen af PAH er påvist i et langvarigt (maksimal

eksponeringsvarighed cirka 4,2 år), dobbeltblindet, placebokontrolleret, hændelsesdrevet

multicenterforsøg med parallelgrupper i fase 3 med 1.156 patienter med symptomatisk (WHO FC

I-IV) PAH. Patienterne blev randomiseret til enten placebo (N = 582) eller selexipag (N = 574) to

gange dagligt. Dosis blev øget med ugentlige mellemrum i trin af 200 mikrogram givet to gange

dagligt for at fastlægge den individualiserede vedligeholdelsesdosis (200-1.600 mikrogram to gange

dagligt).

Studiets primære endepunkt var tid til første forekomst af en morbiditets- eller mortalitetshændelse

frem til afslutningen af behandlingen, defineret som et sammensat endepunkt bestående af død (alle

årsager); eller hospitalisering pga. PAH; eller progression af PAH med deraf følgende behov for

lungetransplantation eller atrieseptostomi med ballon; eller iværksættelse af parenteral

prostanoidbehandling eller kronisk iltbehandling; eller andre sygdomsprogressionshændelser

(patienter i WHO-funktionsklasse II eller III ved baseline) bekræftet af et fald i 6-minutters gangtest

(6MWD) i forhold til baseline (≥ 15 %) og forværring af WHO-funktionsklasse eller (patienter i

WHO-funktionsklasse III eller IV ved baseline) bekræftet af et fald i 6MWD i forhold til baseline

(≥ 15 %) og behov for yderligere PAH-specifik behandling.

Alle hændelser blev bekræftet af en uafhængig bedømmelseskomité, der var blindet over for

behandlingstildelingen.

Den gennemsnitlige alder var 48,1 år (interval 18-80 år), og størstedelen af forsøgsdeltagerne var

kaukasere (65,0 %) og kvinder (79,8 %). 17,9 % af patienterne var ≥ 65 og 1,1 % ≥ 75 år. Cirka hhv.

1 %, 46 %,53% og 1 % af patienterne var i WHO-funktionsklasse II, III og IV ved baseline.

Idiopatisk eller hereditær PAH var den mest almindelige ætiologi i studiepopulationen (58 %),

efterfulgt af PAH på grund af bindevævssygdom (29 %), PAH forbundet med simpel, korrigeret

kongenit hjertesygdom (10 %) og PAH forbundet med andre ætiologier (lægemidler og toksiner [2 %]

og hiv [1 %]).

Ved baseline var størstedelen af de inkluderede patienter (80 %) i behandling med en stabil dosis af en

specifik PAH-behandling, enten en ERA (15 %) eller en PDE-5-hæmmer (32 %) eller både en ERA og

en PDE-5-hæmmer (33 %).

Den samlede gennemsnitlige dobbeltblindede behandlingsvarighed var 63,7 uger i placebogruppen og

70,7 uger i selexipaggruppen. 23 % af de patienter, der fik selexipag, nåede en vedligeholdelsesdosis i

området 200-400 mikrogram, 31 % nåede doser i området 600-1.000 mikrogram, og 43 % nåede doser

i området 1.200-1.600 mikrogram.

Behandling med selexipag 200-1.600 mikrogram to gange dagligt resulterede i en reduktion på 40 %

(risikoforhold [HR] 0,60; 99 % CI: 0,46; 0,78; p-værdi ved enkeltsidet log-rank-test < 0,0001) i

forekomsten af morbiditets- eller mortalitetshændelser op til 7 dage efter sidste dosis sammenlignet

med placebo (Figur 1). Den gavnlige virkning af selexipag blev primært tilskrevet en reduktion i

hospitalisering pga. PAH og en reduktion i andre sygdomsprogressionshændelser (Tabel 1).

Figur 1

Kaplan-Meier-estimater af første morbiditets-mortalitetshændelse

Tabel 1 Opsummering af udfaldsrelaterede hændelser

Endepunkter og

statistik

Patienter med en

hændelse

Behandlingssammenligning: selexipag kontra placebo

Placebo

(N=582)

Selexipag

(N=574)

Absolut

risiko-

reduktion

Relativ risiko-

reduktion

(99 % CI)

HR

(99 % CI)

p-værdi

Morbiditets-

/mortalitets-

hændelse

a

58,3 %

41,8 %

16,5 %

40 %

(22 %; 54 %)

0,60

(0,46; 0,78).

< 0,0001

Hospitalisering

pga. PAH

b

n (%)

(18,7 %)

(13,6 %)

5,1 %

33 %

(2 %; 54 %)

0,67

(0,46; 0,98).

0,04

Sygdoms-

progression

b

n (%)

(17,2 %)

(6,6 %)

10,6 %

64 %

(41 %; 78 %)

0,36

(0,22; 0,59).

< 0,0001

Indledning af

i.v./s.c.

prostanoid eller

iltbehandling

b c

n (%)

(2,6 %)

(1,9 %)

0,7 %

32 %

90 %; 76 %)

0,68

(0,24; 1,90).

0,53

Dødsfald frem til

EOT + 7

dage

d

n (%)

(6,4 %)

(8,0 %)

1,7 %

17 %

107 %;

34 %)

1,17

(0,66; 2,07).

0,77

Dødsfald frem til

studielukning

d

n (%)

(18,0 %)

(17,4 %)

0,6 %

39 %; 32 %)

0,97

(0,68; 1,39).

0,42

CI = konfidensinterval; EOT =behandlingsafslutning; HR = risikoforhold; i.v. = intravenøs; PAH = pulmonal arteriel

hypertension; s.c. = subkutan.

(a) % af patienter med en hændelse efter 36 måneder = 100 × (1 – Kaplan-Meier-estimat); risikoforhold estimeret ved brug af

Cox’ proportionelle risikomodel; ustratificeret enkeltsidet log-rank-test-p-værdi.

(b) % af patienter med en hændelse som en del af det primære endepunkt, frem til EOT + 7 dage; risikoforhold estimeret ved

brug af Aalen Johansens metode; 2-sidet p-værdi ved brug af Grays test.

(c) Omfatter ‘Behov for lungetransplantation eller atrieseptostomi’ (1 patient på selexipag og 2 på placebo)

(d) % af patienter med en hændelse frem til EOT + 7 dage eller op til studielukning; risikoforhold estimeret ved brug af Cox’

proportionelle risikomodel; ustratificeret enkeltsidet log-rank-test-p-værdi.

Den numeriske stigning i dødsfald frem til afslutning af behandlingen + 7 dage, men ikke frem til

studielukning, blev yderligere undersøgt ved hjælp af matematisk modellering, der viste, at ubalancen

i dødsfald er i overensstemmelse med formodningen om en neutral virkning på PAH-mortalitet og

reduktion i ikke-fatale hændelser.

Den observerede virkning af selexipag kontra placebo på det primære endepunkt var konsistent på

tværs af invidualiserede vedligeholdelsesdoser, som påvist ved risikoforholdet for de tre prædefinerede

kategorier (0,60 for 200-400 mikrogram to gange dagligt; 0,53 for 600-1.000 mikrogram to gange

dagligt; og 0,64 for 1.200-1.600 mikrogram to gange dagligt), hvilket var i overensstemmelse med den

samlede behandlingsvirkning (0,60).

Selexipags virkning på det primære endepunkt var konsistent på tværs af undergrupper ud fra alder,

køn, race, ætiologi, geografisk region, WHO-funktionsklasse, og ved monoterapi eller i kombination

med en ERA eller en PDE-5-hæmmer eller en trippelkombination med både en ERA og en PDE-5-

hæmmer.

Tiden til PAH-relateret død eller hospitalisering pga. PAH blev vurderet som et sekundært endepunkt.

Risikoen for en hændelse under dette endepunkt blev reduceret med 30 % hos de patienter, der fik

selexipag, i forhold til placebo (HR 0,70; 99 % CI: 0,50; 0,98; enkeltsidet log-rank-p = 0,0031).

Procentdelen af patienter med en hændelse ved måned 36 var henholdsvis 28,9 % og 41,3 % i

selexipag- og placebogruppen, med en absolut risikoreduktion på 12,4 %.

Antallet af patienter, der som en første hændelse oplevede død på grund af PAH eller hospitalisering

på grund af PAH frem til behandlingsafslutningen var 102 (17,8 %) i selexipaggruppen og 137

(23,5 %) i placebogruppen. Død på grund af PAH som en del af endepunktet blev set hos 16 (2,8 %) af

patienterne på selexipag og 14 (2,4 %) af patienterne på placebo. Hospitalisering på grund af PAH

blev set hos 86 (15,0 %) af patienterne på selexipag og 123 (21,1 %) af patienterne på placebo.

Selexipag reducerede risikoen for hospitalisering på grund af PAH som en første udfaldshændelse i

forhold til placebo (HR 0,67; 99 % CI: 0,46; 0,98; enkeltsidet log-rank-p = 0,04).

Det totale antal af dødsfald af alle årsager frem til studielukningen var 100 (17,4 %) i

selexipaggruppen og 105 (18,0 %) i placebogruppen (HR 0,97; 99 % CI: 0,68; 1,39). Antallet af

dødsfald på grund af PAH frem til studielukningen var 70 (12,2 %) i selexipaggruppen og 83 (14,3 %)

i placebogruppen.

Symptomatiske endepunkter

Motionskapaciteten blev vurderet som et sekundært endepunkt. Gennemsnitlig 6MWD ved baseline

var 376 m (interval: 90-482 m) og 369 m (interval: 50-515 m) hos hhv. selexipagbehandlede og

placebobehandlede patienter. Behandling med selexipag resulterede i en placebokorrigeret

medianvirkning på 6MWD målt ved laveste koncentration (dvs. 12 timer efter dosering) på 12 m ved

uge 26 (99 % CI: 1, 24 m; enkeltsidet p-værdi = 0,0027). Hos de patienter, der ikke fik samtidig PAH-

specifik behandling, var den placebokorrigerede behandlingsvirkning målt ved laveste koncentration

34 m (99 % CI: 10, 63 m).

Livskvaliteten blev vurderet i en undergruppe af patienter i GRIPHON-studiet på baggrund af

spørgeskemaet CAMPHOR (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Der var ingen

signifikant behandlingsvirkning fra baseline til uge 26.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Uptravi i én eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved pulmonal hypertension (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af selexipag og dets aktive metabolit er primært blevet undersøgt hos raske

forsøgsdeltagere. Efter administration af en enkelt eller flere doser var farmakokinetikken af selexipag

og den aktive metabolit dosisproportional op til en enkeltdosis på 800 mikrogram og flere doser af op

til 1.800 mikrogram to gange dagligt. Efter administration af flere doser blev steady state for selexipag

og den aktive metabolit nået i løbet af 3 dage. Der var ingen akkumulation i plasma af hverken

moderstoffet eller den aktive metabolit efter administration af flere doser.

Hos raske frivillige var den interindividuelle variation i eksponeringen (arealet under kurven over et

doseringsinterval) ved steady state hhv. 43 % og 39 % for selexipag og den aktive metabolit. Den

intraindividuelle variation i eksponeringen var hhv. 24 % og 19 % for selexipag og den aktive

metabolit.

Eksponeringen for selexipag og den aktive metabolit ved steady state hos PAH-patienter og raske

forsøgsdeltagere var den samme. Farmakokinetikken af selexipag og den aktive metabolit hos PAH-

patienter blev ikke påvirket af sygdommens sværhedsgrad og ændrede sig ikke over tid.

Absorption

Selexipag absorberes hurtigt og hydrolyseres af carboxylesteraser til dets aktive metabolit.

De maksimale plasmakoncentrationer af selexipag og dets aktive metabolit efter oral administration

nås i løbet af hhv.1-3 timer og 3-4 timer.

Den absolutte biotilgængelighed af selexipag hos mennesker er ca. 49 %. Dette skyldes sandsynligvis

en first pass-effekt af selexipag, idet plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit er ensartede

efter oral og intravenøs administration af samme dosis.

I nærvær af føde steg eksponeringen for selexipag efter en enkelt dosis på 400 mikrogram med 10 %

hos kaukasiske forsøgsdeltagere og faldt med 15 % hos japanske forsøgsdeltagere, hvorimod

eksponeringen for den aktive metabolit faldt med 27 % (kaukasiske forsøgsdeltager) og 12 %

(japanske forsøgsdeltagere). Der var flere forsøgsdeltagere, der rapporterede om bivirkninger efter

administration i fastende tilstand end efter indtagelse af føde.

Fordeling

Selexipag og dets aktive metabolit bindes i høj grad til plasmaproteiner (cirka 99 % i alt og i samme

omfang til albumin og alfa1-syre-glykoprotein). Selexipags fordelingsvolumen ved steady state er

11,7 l.

Biotransformation

Selexipag hydrolyseres til sin aktive metabolit i leveren og i tarmene via carboxylesteraser. Oxidativ

metabolisme katalyseret primært af CYP2C8 og i mindre grad af CYP3A4 fører til dannelsen af

hydroxylerede og dealkylerede produkter. UGT1A3 og UGT2B7 medvirker til glukuronideringen af

den aktive metabolit. Med undtagelse af den aktive metabolit overstiger ingen af de cirkulerende

metabolitter i human plasma 3 % af det totale lægemiddelrelaterede materiale. Ved steady state er

eksponeringen for den aktive metabolit cirka 3 til 4 gange højere end eksponeringen for moderstoffet,

både hos raske forsøgsdeltagere og PAH-patienter efter oral administration.

Elimination

Selexipag elimineres primært via metabolisme med en gennemsnitlig halveringstid på 0,8-2,5 t. Den

aktive metabolit har en halveringstid på 6,2-13,5 t. Den totale legemsclearance af selexipag er 17,9 l/t.

Hos raske forsøgsdeltagere var udskillelsen komplet 5 dage efter administration og foregik primært via

fæces (udgør 93 % af den administrerede dosis) i forhold til 12 % via urinen.

Særlige populationer

Der er ikke set nogen klinisk relevante indvirkninger af køn, race, alder eller legemsvægt på

farmakokinetikken af selexipag og dets aktive metabolit hos raske forsøgsdeltagere eller PAH-

patienter.

Nedsat nyrefunktion

Eksponeringen (maksimal plasmakoncentration og arealet under plasmakoncentrations-/tidskurven)

for selexipag og dets aktive metabolit steg 1,4 til 1,7 gange hos forsøgsdeltagere med svært nedsat

nyrefunktion (eGFR < 30 ml/min./1,73 m

Nedsat leverfunktion

Eksponeringen for selexipag var hhv. 2 og 4 gange højere hos patienter med mild

(Child-Pugh-klasse A) eller moderat (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiens end hos raske

forsøgsdeltagere. Eksponeringen for den aktive metabolit var næsten uforandret hos forsøgsdeltagere

med mild leverinsufficiens og fordoblet hos forsøgsdeltagere med moderat leverinsufficiens. Kun to

forsøgsdeltagere med svær (Child-Pugh-klasse C) leverinsufficiens blev doseret med selexipag.

Eksponeringen for selexipag og dets aktive metabolit hos disse to forsøgsdeltagere var ensartet med

eksponeringen hos forsøgsdeltagere med moderat (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiens.

På baggrund af modellerings- og simulationsdata fra et studie med forsøgsdeltagere med

leverinsufficiens forventes eksponeringen for selexipag ved steady state hos personer med moderat

leverinsufficiens (Child-Pugh-klasse B) efter et regime med dosering én gang dagligt at være cirka 2

gange højere end hos raske personer under et regime med dosering to gange dagligt. Eksponeringen

for den aktive metabolit ved steady state hos disse patienter under et regime med dosering én gang

dagligt forventes at være ensartet med eksponeringen hos raske personer under et regime med dosering

to gange dagligt. Personer med svær leverinsufficiens (Child-Pugh-klasse C) udviste samme

forventede eksponering ved steady state som forsøgsdeltagere med moderat leverinsufficiens under et

regime med dosering én gang dagligt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I studierne af toksicitet efter gentagne doser hos gnavere blev der set et stærkt blodtryksfald som følge

af udtalt farmakologi, der forårsagede forbigående kliniske tegn og nedsat fødeindtag og vægtøgning.

Hos voksne og unge hunde blev tarmen og knoglerne/knoglemarven identificeret som de primære

targetorganer efter behandling med selexipag. Der blev set en forsinkelse i lukningen af epifyseskiven

i femora og/eller tibia hos unge hunde. NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) blev ikke klarlagt.

Hos unge hunde blev der set sporadiske tilfælde af intussusception på grund af prostacyklinrelaterede

virkninger på tarmmotiliteten. Sikkerhedsmarginer justeret for IP-receptorpotensen for den aktive

metabolit var 2 gange højere (baseret på total eksponering) i forhold til den terapeutiske eksponering

hos mennesker. Fundet optrådte ikke i toksicitetsstudier hos mus eller rotter. På grund af den

artsspecifikke følsomhed for udvikling af intussusception hos hunde anses dette fund ikke for at være

af relevans hos voksne mennesker.

Den øgede knogleossifikation og dermed forbudne forandringer i knoglemarven i hundestudier

vurderes at skyldes aktivering af EP

-receptorer hos hunde. Da humane EP

-receptorer ikke aktiveres

af selexipag eller dets aktive metabolit er denne virkning artsspecifik og derfor ikke relevant for

mennesker.

Vurderet ud fra den samlede evidens fra udførte genotoksicitetsstudier er selexipag og den aktive

metabolit ikke genotoksiske.

I de 2-årige karcinogenicitetsstudier forårsagede selexipag en øget incidens af thyroideadenomer hos

mus og Leydig-celleadenomer hos rotter. Mekanismerne er gnaver-specifikke. Alene hos rotter blev

der noteret snoning af retinale arterioler efter 2 års behandling. Mekanistisk set vurderes denne

virkning at være forårsaget af livslang vasodilatation og deraf følgende forandringer i okulær

hæmodynamik. Der blev kun set yderligere histopatologiske fund med selexipag efter eksponeringer,

der var tilstrækkeligt højere end den maksimale humane eksponering, hvilket tyder på ringe relevans

hos mennesker.

I et fertilitetsstudie udført hos rotter blev der set en forlængelse af østruscyklusser og deraf følgende

øget antal dage til parring ved eksponeringer, der var 173 gange højere end de terapeutiske

eksponeringer (baseret på totale eksponeringer), og NOAEL var 30 gange højere end de terapeutiske

eksponeringer. Ellers var fertilitetsparametre ikke påvirket.

Selexipag var ikke teratogent hos rotter og kaniner (eksponeringsmarginer, der var hhv. 13 og 43

gange højere end den terapeutiske eksponering med selexipag og den aktive metabolit, baseret på total

eksponering). Sikkerhedsmarginerne for potentielle IP-receptor-relaterede virkninger på

reproduktionen var 20 for fertilitet og 5 og 1 (baseret på fri eksponering) for embryoføtal udvikling

hos rotter og kaniner efter justering for forskelle i receptorpotens. I studiet af præ-/postnatal udvikling

hos rotter forårsagede selexipag ikke nogen virkninger på reproduktionsfunktionen hos moderdyret og

ungerne.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol (E421),

majsstivelse,

lavsubstitueret hydroxypropylcellulose,

hydroxypropylcellulose,

magnesiumstearat.

Filmovertræk: Uptravi 200 mikrogram filmovertrukket tablet:

Hypromellose,

propylenglycol,

titandioxid (E171),

jernoxid, gul (E172),

carnaubavoks.

Uptravi 400 mikrogram filmovertrukket tablet:

Hypromellose,

propylenglycol,

titandioxid (E171),

jernoxid, rød (E172),

carnaubavoks.

Uptravi 600 mikrogram filmovertrukket tablet:

Hypromellose,

propylenglycol,

titandioxid (E171),

jernoxid, rød (E172),

jernoxid, sort (E 172),

carnaubavoks.

Uptravi 800 mikrogram filmovertrukket tablet:

Hypromellose,

propylenglycol,

titandioxid (E171),

jernoxid, gul (E172),

jernoxid , sort (E 172),

carnaubavoks.

Uptravi 1.000 mikrogram filmovertrukket tablet:

Hypromellose,

propylenglycol,

titandioxid (E171),

jernoxid, rød (E172),

jernoxid, gul (E172),

carnaubavoks.

Uptravi 1.200 mikrogram filmovertrukket tablet:

Hypromellose,

propylenglycol,

titandioxid (E171),

jernoxid, sort (E172),

jernoxid, rød (E172),

carnaubavoks.

Uptravi 1.400 mikrogram filmovertrukket tablet:

Hypromellose,

propylenglycol,

titandioxid (E171),

jernoxid, gul (E172),

carnaubavoks.

Uptravi 1.600 mikrogram filmovertrukket tablet:

Hypromellose,

propylenglycol,

titandioxid (E171),

jernoxid, sort (E 172),

jernoxid, rød (E172),

jernoxid, gul (E172),

carnaubavoks.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Polyamid / aluminium / HDPE / PE med indlagt tørremiddel / HDPE-blister forseglet med en

aluminiumsfolie.

Uptravi 200 mikrogram filmovertrukne tabletter

Kartoner med 10 eller 60 filmovertrukne tabletter og 60 eller 140 filmovertrukne tabletter

(titreringspakker).

Uptravi 400 mikrogram, 600 mikrogram, 800 mikrogram, 1.000 mikrogram, 1.200 mikrogram,

1.400 mikrogram og 1.600 mikrogram filmovertrukne tabletter

Kartoner med 60 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1083/001

EU/1/15/1083/002

EU/1/15/1083/003

EU/1/15/1083/004

EU/1/15/1083/005

EU/1/15/1083/006

EU/1/15/1083/007

EU/1/15/1083/008

EU/1/15/1083/009

EU/1/15/1083/010

EU/1/15/1083/011

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 12. maj 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/344654/2017

EMEA/H/C/003774

EPAR - sammendrag for offentligheden

Uptravi

selexipag

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Uptravi.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Uptravi bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Uptravi, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Uptravi, og hvad anvendes det til?

Uptravi er et lægemiddel, der anvendes til at behandle voksne patienter med pulmonal arteriel

hypertension (unormalt højt blodtryk i lungernes arterier). Det kan bruges i kombination med andre

lægemidler, der kaldes endothelin-receptorantagonister (ERA) eller phosphodiesterase type 5 (PDE-5)-

hæmmere, eller alene til patienter, til hvem disse lægemidler ikke er egnede. Uptravi anvendes til

patienter med pulmonal arteriel hypertension i funktionsklasse II eller III. "Funktionsklassen" afspejler

sygdommens sværhedsgrad: Ved klasse II er der let nedsat fysisk aktivitet, ved klasse III mærkbart

nedsat fysisk aktivitet.

Uptravi indeholder det aktive stof selexipag.

Hvordan anvendes Uptravi?

Uptravi udleveres kun efter recept, og behandlingen bør kun iværksættes og overvåges af en læge

med erfaring i behandling af pulmonal arteriel hypertension.

Uptravi fås som tabletter (200, 400, 600, 800, 1 000, 1 200, 1 400 og 1 600 mikrogram).

Behandlingen bør startes med en dosis på 200 mikrogram to gange dagligt med cirka 12 timers

mellemrum. Dosen øges derefter hver uge, så længe som patienten kan tåle det, op til en maksimal

Uptravi

EMA/344654/2017

Side 2/3

dosis på 1 600 mikrogram to gange dagligt, som så fastholdes. Patienterne tåler muligvis behandlingen

bedre, hvis de tager tabletterne sammen med mad og ved dosisøgning tager den første tablet om

aftenen frem for om morgenen. Hvis patienten ikke kan tåle en større dosis, kan det være nødvendigt,

at lægen nedsætter ned igen.

Hvis behandling med Uptravi skal stoppes, bør dosen reduceres gradvist.

Patienter med svært nedsat leverfunktion bør ikke tage Uptravi. Patienter med moderat nedsat

leverfunktion bør starte med 200 mikrogram én gang dagligt. Hvis denne dosis tåles, kan den øges én

gang om ugen. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Uptravi?

Pulmonal arteriel hypertension er en invaliderende sygdom, hvor der sker en alvorlig forsnævring af

blodkarrene i lungerne. Det medfører et forhøjet blodtryk i de kar, der fører blodet fra hjertet til

lungerne, og reducerer den mængde ilt, der kan komme ind i blodet i lungerne, hvilket vanskeliggør

fysisk aktivitet.

Det aktive stof i Uptravi, selexipag, er en "prostacyklin-receptoragonist". Det betyder, at stoffet virker

på næsten samme måde som prostacyklin, der er et naturligt forekommende stof, som regulerer

blodtrykket ved at binde sig til receptorer i muskulaturen i blodkarvæggen, hvilket får blodkarrene til

at slappe af og udvide sig. Ved at binde til prostacyklin-receptorer udvider Uptravi også blodkarrene og

sænker således blodtrykket i dem, hvilket forbedrer symptomerne på sygdommen.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Uptravi?

Fordelene ved behandling med Uptravi ved pulmonal arteriel hypertension er påvist i en

hovedundersøgelse med 1 156 patienter med pulmonal arteriel hypertension. Patienterne fik enten

Uptravi eller placebo (ikke-aktiv behandling) i ca. 70 uger. Patienterne havde enten ikke været i

behandling før eller var i behandling med andre lægemidler mod pulmonal arteriel hypertension (ERA

eller PDE-5-hæmmere). Virkningen blev hovedsagelig målt på det antal patienter, hvis sygdom

forværredes, eller som døde i løbet af behandlingen eller kort tid efter behandlingsstop. Andelen af

Uptravi-behandlede patienter, der enten døde eller viste tegn på sygdomsforværring, var 24,4 % (140

ud af 574) sammenlignet med 36,4 % (212 ud af 582) af de placebo-behandlede patienter.

Hvilke risici er der forbundet med Uptravi?

De hyppigste bivirkninger ved Uptravi (som kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

hovedpine, diarré, kvalme og opkastning, smerter i kæben, muskelsmerter, smerter i arme og ben,

ledsmerter og hedeture. Disse bivirkninger er milde eller moderate og ses oftest, når dosen af Uptravi

øges.

Uptravi må ikke gives til patienter, som har haft et hjerteanfald inden for de seneste 6 måneder,

alvorlig kranspulsåre-sygdom (hjertesygdom forårsaget af blokering af de blodårer, der forsyner

hjertemuskulaturen) eller ustabil angina pectoris (en alvorlig form for brystsmerter). Uptravi må ikke

anvendes til patienter med alvorlige arytmier (ustabil hjerterytme) eller defekter i hjerteklapperne.

Patienter med andre former for hjerteproblemer må kun få Uptravi, hvis de følges tæt af en læge.

Lægemidlet må heller ikke gives til patienter, der har haft et slagtilfælde i løbet af de seneste

3 måneder. Uptravi må ikke tages samtidig med andre lægemidler som f.eks. gemfibrozil, som er

stærke blokkere (hæmmere) af leverenzymet CYP2C8.

Den fuldstændige liste over begrænsninger og indberettede bivirkninger ved Uptravi fremgår af

indlægssedlen.

Uptravi

EMA/344654/2017

Side 3/3

Hvorfor blev Uptravi godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Uptravi

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Patienter med pulmonal arteriel

hypertension har på nuværende tidspunkt meget begrænsede behandlingsmuligheder. Der er derfor et

stort uopfyldt medicinsk behov. Det er påvist, at Uptravi virker bedre end placebo til at forhindre

forværring af pulmonal arteriel hypertension, både når det gives alene og i kombination med en ERA

og/eller en PDE-5-hæmmer. Sammenlignet med andre lægemidler i samme klasse, der indgives i en

blodåre, har Uptravi den fordel, at det tages gennem munden. For så vidt angår sikkerheden, anses

bivirkningerne ved Uptravi for at være acceptable. Selv om CHMP bemærkede en lille stigning i

forekomsten af dødsfald blandt Uptravi-behandlede patienter sammenlignet med placebo, anser

udvalget dette for at være tilfældigt eller en følge af undersøgelsens udformning og er derfor af den

overbevisning, at dette ikke har nogen indvirkning på fordelene og risiciene ved lægemidlet.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Uptravi?

Læger, der ordinerer Uptravi, skal først registreres hos virksomheden, der markedsfører Uptravi, før de

kan ordinere det. Virksomheden skal udlevere oplysningsmateriale til sundhedspersoner, som ordinerer

og udleverer lægemidlet, så de ordinerer lægemidlet korrekt og undgår fejlmedicinering. Disse

materialer vil også omfatte en vejledning og dagbog til patienterne, der kan hjælpe dem med at holde

styr på det antal tabletter, som de skal tage, og forklare dem, hvordan doserne bør øges. Dagbogen

indeholder felter, hvor patienten kan notere antallet og styrken af de tabletter, som han/hun tager

hver dag.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Uptravi.

Andre oplysninger om Uptravi

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Uptravi den 12. maj 2016.

Den fuldstændige EPAR for Uptravi findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Uptravi, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2017.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information