Tyverb

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
lapatinib
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Limited
ATC-kode:
L01XE07
INN (International Name):
lapatinib
Terapeutisk gruppe:
Protein kinase hæmmere
Terapeutisk område:
Bryst neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Tyverb er indiceret til behandling af patienter med brystkræft, hvis tumorer overexpress HER2 (ErbB2):i kombination med capecitabin for patienter med avanceret eller metastatisk sygdom med progression efter forudgående behandling, som skal have i prisen antracykliner og taxaner og behandling med trastuzumab i metastatisk indstilling, og i kombination med trastuzumab for patienter med hormon-receptor-negativ metastatisk sygdom, der har udviklet sig på forudgående trastuzumab behandling eller terapi i kombination med kemoterapi;i kombination med en aromatasehæmmer til post-menopausale kvinder med hormon-receptor-positiv metastatisk sygdom, der ikke i øjeblikket er beregnet til kemoterapi. Patienterne i den registrering, undersøgelse havde ikke tidligere er blevet behandlet med trastuzumab-eller en aromatasehæmmer. Der foreligger ingen data om effekten af denne kombination i forhold til trastuzumab i kombination med en aromatasehæmmer i denne patientpopulation.
Produkt oversigt:
Revision: 30
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000795
Autorisation dato:
2008-06-10
EMEA kode:
EMEA/H/C/000795

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Tyverb 250 mg filmovertrukne tabletter

lapatinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Tyverb

Sådan skal du tage Tyverb

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Tyverb bruges til at behandle visse former for brystkræft (brystkræft med HER2-positive

kræftceller)

, som har spredt sig ud over den oprindelige tumor eller til andre organer (

avanceret

eller

metastatisk

brystkræft). Tyverb kan stoppe eller nedsætte kræftcellernes vækst, eller det kan slå

kræftcellerne ihjel.

Tyverb skal tages i kombination med et andet lægemiddel til behandling af kræft.

Patienter, der tidligere har fået behandling mod avanceret eller metastatisk brystkræft, skal tage

Tyverb i

kombination med capecitabin

. Den tidligere behandling mod metastatisk brystkræft skal

have inkluderet trastuzumab.

Patienter, der har hormonreceptornegativ brystkræft, og som tidligere har fået behandling mod

avanceret eller metastatisk brystkræft, skal tage Tyverb i

kombination med trastuzumab

Patienter med hormonfølsom metastatisk brystkræft

(brystkræft, der har større tendens til at vokse, når

der er hormoner til stede), som det ikke på nuværende tidspunkt er hensigtsmæssigt at behandle med

kemoterapi, skal tage Tyverb i

kombination med en aromatasehæmmer

Information om de nævnte lægemidler findes i de respektive indlægssedler.

Spørg lægen

, hvis du vil

vide mere om disse lægemidler.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Tyverb

Tag ikke Tyverb:

hvis du er allergisk over for lapatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Tyverb (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Lægen vil foretage undersøgelser for at tjekke, om dit hjerte fungerer, som det skal

før og under

din behandling med Tyverb.

Hvis du har problemer med hjertet, skal du fortælle det til lægen,

inden du begynder behandling

med Tyverb.

Inden du begynder behandling med Tyverb, skal du også fortælle lægen,

hvis du har en lungesygdom

hvis du har betændelse/irritation i lungerne

hvis du har

leverproblemer

hvis du har

nyreproblemer

hvis du har diarré (se punkt 4).

Før og under behandlingen med Tyverb

vil lægen foretage undersøgelser for at tjekke, om din

lever fungerer, som den skal.

Fortæl det til lægen,

hvis noget af dette gælder for dig.

Alvorlige hudlidelser

Alvorlige hudlidelser er set ved brug af Tyverb. Symptomerne kan inkludere hududslæt, blistre og

hudafskalning.

Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt, hvis du oplever nogle af disse symptomer.

Brug af anden medicin sammen med Tyverb

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og

mineraler.

Det er særlig vigtigt, at du fortæller lægen,

hvis du bruger eller for nylig har brugt noget af den

nedenfor listede medicin. Noget medicin kan påvirke virkningen af Tyverb, og Tyverb kan påvirke

virkningen af anden medicin. Dette gælder for noget medicin i de følgende grupper:

perikon – naturmedicin, der bruges til at behandle

depression

erythromycin, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, rifabutin, rifampicin,

telithromycin

medicin, der bruges til at behandle

infektioner

ciclosporin – medicin, der bruges til at

undertrykke immunforsvaret,

f.eks. efter

organtransplantationer

ritonavir, saquinavir – medicin, der bruges til at behandle

hiv

phenytoin, carbamazepin – medicin, der bruges til at behandle

krampeanfald

cisaprid – medicin, der bruges til at behandle visse

lidelser i fordøjelsessystemet

pimozid –

medicin, der bruges til at behandle

visse

mentale lidelser

kinidin, digoxin – medicin, der bruges til at behandle visse

hjerteproblemer

repaglinid – medicin, der bruges til at behandle

sukkersyge

verapamil – medicin, der bruges til at behandle for

højt blodtryk

eller

hjerteproblemer

nefazodon – medicin, der bruges til at behandle

depression

topotecan, paclitaxel, irinotecan, docetaxel – medicin, der bruges til at behandle visse former for

kræft

rosuvastatin – medicin, der bruges til at behandle et

højt kolesteroltal

medicin mod mavesyre – bruges til at

behandle mavesår

eller

fordøjelsesbesvær.

Fortæl det til lægen,

hvis du bruger, eller for nylig har brugt, noget af denne medicin.

Lægen vil gennemgå den medicin, som du tager på nuværende tidspunkt. Dette gøres for at sikre, at du

ikke tager noget, som ikke må tages samtidig med Tyverb. Lægen vil informere dig om, hvorvidt et

andet alternativ skal bruges.

Brug af Tyverb sammen med mad og drikke

Du må ikke drikke grapejuice, mens du er i behandling med Tyverb. Det kan påvirke den måde,

medicinen virker på.

Graviditet og amning

Virkningen af Tyverb på graviditet kendes ikke. Du må ikke tage Tyverb, mens du er gravid,

medmindre lægen specifikt anbefaler det.

Hvis du er gravid

eller planlægger at blive gravid,

skal du fortælle det til lægen.

Brug sikker prævention

for at undgå at blive gravid, mens du er i behandling med Tyverb og i

mindst 5 dage efter den sidste dosis.

Hvis du bliver gravid,

mens du er i behandling med Tyverb,

skal du fortælle det til lægen.

Det vides ikke, om Tyverb går over i modermælken. Du må ikke amme, mens du er i behandling med

Tyverb og i mindst 5 dage efter den sidste dosis.

Hvis du ammer

eller planlægger at amme,

skal du fortælle det til lægen.

Spørg lægen eller på apoteket

inden du begynder behandling med Tyverb, hvis der er noget, du er i

tvivl om.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er dit ansvar at beslutte, om du er i stand til at køre eller udføre andre opgaver, der kræver øget

koncentration. På grund af de mulige bivirkninger ved Tyverb kan din evne til at køre eller bruge

maskiner være påvirket. Bivirkningerne er beskrevet i punkt 4.

3.

Sådan skal du tage Tyverb

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Lægen fastlægger doseringen af Tyverb på baggrund af den type brystkræft, der skal behandles.

Hvis du får Tyverb i

kombination med capecitabin

, er den sædvanlige dosis

5 Tyverb-tabletter om

dagen

. Tyverb-tabletterne skal tages på én gang.

Hvis du får Tyverb i

kombination med trastuzumab

, er den sædvanlige dosis

4 Tyverb-tabletter

om dagen.

Tyverb-tabletterne skal tages på én gang.

Hvis du får Tyverb i

kombination med en aromatasehæmmer

, er den sædvanlige dosis

6 Tyverb-

tabletter om dagen

. Tyverb-tabletterne skal tages på én gang.

Tag den ordinerede dosis hver dag og lige så længe, som lægen siger.

Lægen vil fortælle dig, hvor meget du skal tage af din anden kræftmedicin, og hvordan du skal tage

den.

Sådan skal du tage dine tabletter

Synk tabletterne hele,

én efter én,

sammen med vand

på samme tidspunkt hver dag.

Tag Tyverb mindst én time før eller mindst én time efter et måltid.

Tag Tyverb på samme

tid hver dag i forhold til måltiderne – du kunne for eksempel altid tage din tablet én time inden

morgenmaden.

Mens du tager Tyverb

Afhængigt af de bivrkninger, du får, vil lægen måske nedsætte din dosis eller midlertidigt

stoppe behandlingen.

Før og under behandlingen med Tyverb vil lægen tage prøver for at tjekke din hjerte- og

leverfunktion.

Hvis du har taget for meget Tyverb

Kontakt lægen eller apoteket med det samme. Vis pakningen, hvis det er muligt.

Hvis du har glemt at tage Tyverb

Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis. Tag næste dosis som planlagt.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

En alvorlig overfølsomhedsreaktion

er en sjælden bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af

1.000 personer) og kan opstå hurtigt.

Symptomerne kan inkludere:

udslæt (herunder kløende, ujævnt udslæt)

usædvanlig hvæsen eller besvær med at trække vejret

hævede øjenlåg, læber eller tunge

smerter i muskler eller led

kollaps (besvimelse) eller blackout.

Fortæl det straks til lægen,

hvis du får et eller flere af disse symptomer. Tag ikke flere tabletter.

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

diarré (som kan dehydrere dig og medføre mere alvorlige komplikationer).

Tal straks med lægen ved de første tegn på diarré (tynd mave), da det er vigtigt, at dette

bliver behandlet rigtigt. Fortæl også straks lægen, hvis din diarré bliver værre. Du kan

finde råd om, hvordan du nedsætter risikoen for diarré i slutningen af punkt 4.

udslæt, tør hud, kløe.

Tal med lægen, hvis du får udslæt. Du kan finde råd om, hvordan du nedsætter risikoen for

udslæt i slutningen af punkt 4.

Andre meget almindelige bivirkninger

appetitløshed

kvalme

opkastning

træthed, svaghed

fordøjelsesbesvær

forstoppelse

mundsmerter/mundsår

mavesmerter

søvnbesvær

rygsmerter

smerter i hænder og fødder

led- eller rygsmerter

en hudreaktion på håndfladerne eller fodsålerne (herunder prikken, følelsesløshed, smerter,

hævelse eller rødme)

hoste, åndenød

hovedpine

næseblod

hedeture

usædvanligt hårtab eller tyndere hår.

Tal med lægen eller apoteket

, hvis en bivirkning bliver alvorlig eller generende.

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

påvirkning af hjertefunktionen.

I de fleste tilfælde vil denne påvirkning af hjertefunktionen ikke medføre symptomer. Hvis du

oplever symptomer, der er relateret til denne bivirkning, vil det sandsynligvis være

uregelmæssig hjerterytme eller åndenød.

leverproblemer, som kan medføre kløe, at dine øjne og din hud bliver gul (

gulsot

mørkfarvning af urinen, smerter eller ubehag i den højre side af den øverste maveregion

neglelidelser – såsom ømhed på grund af infektion og hævede neglebånd.

Fortæl det til lægen, hvis du får nogen af disse symptomer.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

lungebetændelse, som er forårsaget af behandlingen, og som kan medføre åndenød og hoste.

Fortæl det til lægen med det samme, hvis du får nogen af disse symptomer.

Andre ikke almindelige bivirkninger:

blodprøveresultater, som viser ændringer i leverfunktionen (oftest milde og forbigående).

Sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

alvorlige overfølsomhedsreaktioner (

se begyndelsen af punkt 4

Hyppigheden af nogle bivirkninger kendes ikke (kan ikke fastsættes ud fra tilgængelige data):

uregelmæssige hjerteslag (ændring i den elektriske aktivitet af hjertet)

alvorlig hudreaktion som kan inkludere: udslæt, rød hud, blærer på læberne, øjnene eller

munden, hudafskalning, feber eller en kombination af nogen af disse

pulmonal arteriel hypertension (øget blodtryk i arterierne (blodårerne) i lungerne)

Hvis du får andre bivirkninger

Tal med lægen eller apotekspersonalet

, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

fremgår af denne indlægsseddel.

Nedsættelse af risikoen for diarré og udslæt

Tyverb kan forårsage alvorlig diarré

Hvis du får diarré, mens du er i behandling med Tyverb, kan du gøre følgende:

drik rigelig væske (8-10 glas om dagen), f.eks. vand, sportsdrik eller andre klare væsker

spis fedtfattig mad med et højt proteinindhold frem for fedtholdig eller krydret mad

spis tilberedte grøntsager frem for rå og skræl frugt, før du spiser den

undgå mælk og mælkeprodukter (herunder is)

undgå naturlægemidler (nogle typer kan give diarré).

Fortæl det til lægen

, hvis diarréen fortsætter.

Tyverb kan forårsage udslæt

Lægen vil undersøge din hud før og under behandlingen.

Du kan pleje følsom hud på følgende måde:

vask huden med et renseprodukt uden sæbe

brug plejeprodukter uden parfume og allergifremkaldende stoffer

brug solcreme (beskyttelsesfaktor [SPF] 30 eller højere).

Fortæl det til lægen

, hvis du får udslæt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks

V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen eller beholderen og på

kartonen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tyverb indeholder:

Aktivt stof: Lapatinib. Hver filmovertrukken tablet indeholder lapatinibditosylatmonohydrat

svarende til 250 mg lapatinib.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, povidon (K30), natriumstivelsesglycolat

(Type A), magnesiumstearat, hypromellose, titandioxid (E171), macrogol (400), polysorbat 80,

jernoxid gul (E172) og jernoxid rød (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Tyverb er ovale, bikonvekse, gule, filmovertrukne tabletter, der er præget "GS XJG" på den ene side.

Tyverb fås enten i blisterpakninger eller i beholdere:

Blisterpakninger

Hver pakning med Tyverb indeholder 70 eller 84 tabletter. Tabletterne er pakket i blisterpakninger

med aluminiumsfolie med 10 eller 12 tabletter. Hver blisterpakning er perforeret på midten og kan

opdeles i to dele med 5 eller 6 tabletter i hver, afhængigt af pakningsstørrelsen.

Tyverb fås også i en multipakning med 140 tabletter. Multipakningen består af 2 pakninger, der hver

indeholder 70 tabletter.

Beholdere

Tyverb fås også i plastikbeholdere med 70, 84, 105 eller 140 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Glaxo Wellcome S.A.

Avenida de Extremadura 3

09400 Aranda de Duero

Burgos

Spanien

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos,

S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA “Novartis Baltics”

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tyverb 250 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder lapatinibditosylatmonohydrat svarende til 250 mg lapatinib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Ovale, bikonvekse, gule filmovertrukne tabletter, der er præget "GS XJG" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Tyverb er indiceret til behandling af voksne patienter med brystcancer, hvis tumorer har

overekspression af HER2 (ErbB2):

I kombination med capecitabin til patienter med avanceret eller metastatisk brystcancer.

Patienterne skal have progredierende sygdom efter behandling med antracyklin, taxan og

trastuzumab. Trastuzumab skal være givet for metastatisk sygdom (se pkt. 5.1).

I kombination med trastuzumab til patienter med hormonreceptor-negativ metastatisk sygdom,

som er progredieret under tidligere behandling(er) med trastuzumab i kombination med

kemoterapi (se pkt. 5.1).

I kombination med en aromatasehæmmer til postmenopausale kvinder med

hormonreceptorpositiv metastatisk sygdom, som det på nuværende tidspunkt ikke er

hensigtsmæssigt at behandle med kemoterapi. Patienterne i registreringsstudiet var ikke

tidligere blevet behandlet med trastuzumab eller en aromatasehæmmer (se pkt. 4.4 og 5.1). Der

er ingen data for effekten af denne kombination i forhold til trastuzumab i kombination med en

aromatasehæmmer hos denne patientpopulation.

4.2

Dosering og administration

Behandling med Tyverb bør kun igangsættes af en læge, der har erfaring i brugen af lægemidler mod

cancer.

Tumorer med overekspression af HER2 (ErbB2) er karakteriseret ved IHC3+ eller IHC2+ med gen-

amplifikation eller gen-amplifikation alene. Patientens HER2-status skal bestemmes ved brug af

nøjagtige og validerede metoder.

Dosering

Dosering ved kombination af Tyverb og capecitabin

Den anbefalede dosis af Tyverb er 1250 mg (fem tabletter) en gang daglig kontinuerligt.

Den anbefalede dosis af capecitabin er 2000 mg/m

/dag fordelt på to doser med 12 timers mellemrum.

Behandlingen gives dag 1 til 14 i serier på 21 dage (se pkt. 5.1). Capecitabin bør tages sammen med

mad eller inden for 30 minutter efter et måltid. Se endvidere capecitabins produktinformation.

Dosering ved kombinationen Tyverb / trastuzumab

Den anbefalede dosis af Tyverb er 1000 mg (dvs. fire tabletter) en gang daglig kontinuerligt.

Den anbefalede dosis af trastuzumab er 4 mg/kg administreret som en intravenøs støddosis efterfulgt

af 2 mg/kg intravenøs ugentlig (se pkt. 5.1). Se endvidere produktinformationen for trastuzumab.

Dosering ved kombination af Tyverb og en aromatasehæmmer

Den anbefalede dosis af Tyverb er 1500 mg (seks tabletter) en gang daglig kontinuerligt.

Se produktinformationen for den samtidigt administrerede aromatasehæmmer for nærmere

oplysninger om dosering.

Midlertidig afbrydelse af behandling og nedsættelse af dosis

Kardielle hændelser

Behandlingen med Tyverb skal afbrydes hos patienter, der får symptomer associeret med nedsat

uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel (Left ventricular ejection fraction (LVEF)), der ifølge

”National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)” svarer

til eller er større end grad 3, eller hvis patienternes LVEF falder til under normalområdets nedre

grænse (se pkt. 4.4). Behandlingen med Tyverb kan genoptages med reduceret dosis (750 mg daglig

ved kombination med trastuzumab, 1000 mg daglig ved kombination med capecitabin eller 1250 mg

daglig

ved kombination med en aromatasehæmmer) efter minimum to uger, hvis LVEF igen er normal, og

patienten er symptomfri.

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Behandlingen med Tyverb skal afbrydes hos patienter, der får pulmonale symptomer, der ifølge NCI

CTCAE svarer til eller er større end grad 3 (se pkt. 4.4).

Diarré

Behandling med Tyverb skal afbrydes hos patienter med diarré NCI CTCAE grad 3 eller med grad 1

eller grad 2 med komplikationer (moderate til svære abdominale kramper, kvalme eller opkastning

mere end eller lig med NCI CTCAE grad 2, nedsat performance-status, feber, sepsis, neutropeni,

synlig blødning eller dehydrering) (se pkt. 4.4 og 4.8). Tyverb kan eventuelt genoptages ved en lavere

dosis (nedsat fra 1000 mg/dag til 750 mg/dag, fra 1250 mg/dag til 1000 mg/dag eller fra 1500 mg/dag

til 1250 mg/dag), når diarréen er bedret til grad 1 eller mindre. Tyverb skal seponeres permanent hos

patienter, der får diarré NCI CTCAE grad 4.

Anden toksicitet

Det bør overvejes at ophøre eller midlertidigt afbryde behandlingen med Tyverb, hvis en patient

udvikler toksicitet, der ifølge NCI CTCAE svarer til eller er større end grad 2. Når toksiciteten er

bedret til grad 1 eller mindre, kan behandlingen med Tyverb genoptages med 1000 mg daglig ved

kombination med trastuzumab, 1250 mg daglig ved kombination med capecitabin eller 1500 mg

daglig ved kombination med en aromatasehæmmer. Hvis toksiciteten kommer igen, bør behandlingen

med Tyverb genoptages med en lavere dosis (750 mg daglig ved kombination med trastuzumab,

1000 mg daglig ved kombination med capecitabin eller 1250 mg daglig ved kombination med en

aromatasehæmmer).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt med dosisændringer til patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der

bør udvises forsigtighed ved patienter med svært nedsat nyrefunktion, da der ikke er erfaring med

Tyverb hos denne population (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Behandlingen med Tyverb bør afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen, og behandlingen

bør ikke genoptages hos disse patienter (se pkt. 4.4).

Indgift af Tyverb til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion bør ske med forsigtighed

pga. øget eksponering for lægemidlet. Der findes ikke tilstrækkelige data fra patienter med nedsat

leverfunktion til at kunne anbefale en bestemt dosisjustering (se pkt. 5.2).

Ældre

Der er begrænset information om brug af Tyverb / capecitabin og Tyverb / trastuzumab hos patienter

på ≥ 65 år.

I et klinisk fase III-studie med Tyverb i kombination med letrozol var 44 % af det samlede antal

patienter med hormonreceptorpositiv metastatisk brystcancer ≥ 65 år (

intent to treat

(ITT)-population:

n = 642). Der blev ikke observeret overordnede forskelle i effekten af og sikkerheden ved

kombinationen af Tyverb og letrozol mellem disse patienter og patienter < 65 år.

Pædiatrisk population

Tyverbs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Tyverb er til oral anvendelse.

Den daglige dosis af Tyverb bør ikke deles. Tyverb skal tages enten mindst en time før eller mindst en

time efter et måltid. For at minimere variationen hos den enkelte patient bør indtagelsen af Tyverb

standardiseres i forhold til måltiderne, så Tyverb f.eks. altid tages en time før et måltid (for

oplysninger om absorption, se pkt. 4.5 og 5.2).

Glemte doser skal ikke erstattes, og behandlingen skal genoptages ved næste planlagte daglige dosis

(se pkt. 4.9).

Der henvises til produktinformationen for lægemidler, der administreres samtidig med Tyverb, for

relevante oplysninger om dosering, herunder eventuelle dosisreduktioner, kontraindikationer og

sikkerhedsoplysninger.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Data har vist, at Tyverb i kombination med kemoterapi er mindre effektivt end trastuzumab i

kombination med kemoterapi.

Kardiel toksicitet

Lapatinib har været associeret med fald i LVEF (se pkt. 4.8). Lapatinib er ikke undersøgt hos patienter

med symptomatisk hjerteinsufficiens. Der skal udvises forsigtighed, hvis Tyverb gives til patienter

med tilstande, der kan hæmme venstre ventrikels funktion (herunder samtidig administration af

potentielt kardiotoksiske lægemidler). Hjertefunktionen, herunder LVEF, skal måles hos alle patienter

før initiering af behandling med Tyverb for at sikre, at patienten har en

baseline

-LVEF, der ligger

inden for normalområdet. LVEF bør evalueres, så længe der behandles med Tyverb for at sikre, at

LVEF ikke falder til et uacceptabelt niveau (se pkt. 4.2). I nogle tilfælde kan fald i LVEF være svære

og medføre hjerteinsufficiens. Der er rapporteret om letale tilfælde, hvor dødsårsagen er uvis. I studier

i forbindelse med lapatinibs kliniske udviklingsprogram er der rapporteret kardielle bivirkninger hos

ca. 1 % af patienterne, herunder fald i LVEF. Der blev observeret symptomatisk fald i LVEF hos ca.

0,3 % af de patienter, der fik lapatinib. Når lapatinib blev administreret i kombination med

trastuzumab mod metastatisk sygdom i det pivotale studie var incidencen af kardielle bivirkninger,

herunder fald i LVEF, imidlertid højere (7 %) i forhold til lapatinib administreret alene (2 %). De

kardielle bivirkninger set i dette studie havde samme karakter og sværhedsgrad som dem, der tidligere

er set med lapatinib.

Der blev vist en koncentrationsafhængig forlængelse af QT-intervallet i et specifikt placebo-

kontrolleret,

crossover

-studie hos forsøgspersoner med fremskredne, solide tumorer.

Der skal udvises forsigtighed, hvis Tyverb administreres til patienter med tilstande, som kan medføre

QTc-forlængelse (herunder hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og medfødt langt QT-syndrom), samtidig

administration af andre lægemidler, der kan medføre QT-forlængelse eller tilstande der øger

eksponeringen for lapatinib, såsom samtidig administration af stærke inhibitorer af CYP3A4). Der

skal korrigeres for hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi før behandlingen. Elektrokardiogram med QT-

måling bør foretages før og én til to uger efter opstart af behandling med Tyverb. Hvis klinisk

indiceret, f.eks. efter opstart af en samtidig behandling, som kan påvirke QT eller som kan interagere

med lapatinib, bør en ECG-måling også overvejes.

Interstitiel lungesygdom og pneumonitis

Lapatinib har været associeret med rapporter om pulmonal toksicitet inkl. interstitiel lungesygdom og

pneumonitis (se pkt. 4.8). Patienterne bør monitoreres for pulmonal toksicitet (dyspnø, hoste, feber),

og behandlingen skal seponeres hos patienter, som får symptomer af NCI CTCAE-grad 3 eller

derover. Pulmonal toksicitet kan være svær og medføre respirationsinsufficiens. Der er rapporteret om

letale tilfælde, hvor dødsårsagen er uvis.

Levertoksicitet

Levertoksicitet er set ved brug af Tyverb og kan i sjældne tilfælde være letal. Levertoksicitet kan

forekomme dage til flere måneder efter behandlingens påbegyndelse. Ved behandlingsstart skal

patienterne informeres om risikoen for levertoksicitet. Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og

alkalisk fosfatase) bør monitoreres, før behandlingen påbegyndes og månedligt derefter, eller som

klinisk indiceret. Behandlingen med Tyverb bør afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen,

og behandlingen bør ikke genoptages hos disse patienter. Patienter, som er bærere af HLA-allellerne

DQA1*02:01 og DRB1*07:01, har øget risiko for Tyverb-associeret levertoksicitet. I et stort

randomiseret klinisk studie med Tyverb-monoterapi (n=1.194) var den kumulative frekvens af

alvorlige leverskader (ALAT > 5-gange øvre normalgrænse, NCI CTCAE grad 3) samlet set 2,8 %

efter 1 års behandling. Den kumulative frekvens var 10,3 % hos bærere af allellerne DQA1*02:01 og

DRB1*07:01 og 0,5 % hos ikke-bærere. Bærere af HLA-risiko-alleller er almindeligt forekommende

(15-25 %) i kaukasiske, asiatiske, afrikanske og latinamerikanske populationer, men lavere (1 %) i

japanske populationer.

Der skal udvises forsigtighed, hvis Tyverb gives til patienter med moderat eller svært nedsat

leverfunktion og til patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Diarré

Der er rapporteret om diarré inkl. svær diarré ved behandling med Tyverb (se pkt. 4.8). Diarré kan

potentielt være livstruende, hvis der opstår dehydrering, nyreinsufficiens, neutropeni og /eller

ubalance i elektrolytter, og tilfælde med dødelig udgang er rapporteret. Normalt opstår diarré tidligt i

behandlingen med Tyverb. Diarré optrådte inden for de første 6 dage af behandlingen hos næsten

halvdelen af de patienter, som fik diarré. Diarréen varer normal 4-5 dage. Diarré på grund af Tyverb er

normalt af lav grad, alvorlig diarré NCI CTCAE grad 3 og 4 ses hos henholdsvis < 10 % og < 1 % af

patienterne. Ved behandlingsstart bør patientens afføringsmønster og eventuelle andre symptomer

(f.eks. feber, krampelignende mavesmerter, kvalme, opkastning, svimmelhed og tørst) fastlægges for

at gøre det muligt at opdage ændringer under behandlingen og gøre det nemmere at identificere

patienter med øget risiko for diarré. Patienterne skal informeres om øjeblikkeligt at indberette

eventuelle ændringer i afføringsmønsteret. I potentielt alvorlige tilfælde af diarré skal måling af

neutrofiltal og kropstemperatur overvejes. Pro-aktiv behandling af diarré med obstipantia er vigtigt.

Svære tilfælde af diarré kan nødvendiggøre indgift af orale eller intravenøse elektrolytter og væsker,

brug af antibiotika såsom fluoroquinoloner (specielt, hvis diarréen har varet over 24 timer, eller hvis

der er feber eller grad 3 eller 4 neutropeni) og afbrydelse eller seponering af Tyverb-behandlingen (se

pkt. 4.2 – midlertidig afbrydelse af behandling og nedsættelse af dosis – diarré).

Alvorlige hudlidelser

Alvorlige hudlidelser er set ved anvendelse af Tyverb. Hvis der er mistanke om

erythema multiforme

eller livstruende lidelser såsom Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse (som

progressivt hududslæt ofte med blistre eller mucosale læsioner) skal Tyverbbehandlingen

diskontinueres.

Samtidig behandling med CYP3A4-hæmmere eller -induktorer

Samtidig behandling med induktorer af CYP3A4 bør undgås pga. risiko for nedsat optagelse af

lapatinib (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med stærke inhibitorer af CYP3A4 bør undgås pga. risiko for øget optagelse af

lapatinib (se pkt. 4.5).

Indtagelse af grapefrugtjuice bør undgås under behandling med Tyverb (se pkt. 4.5).

Samtidig indgift af Tyverb med oralt administrerede lægemidler med et smalt terapeutisk vindue, som

er substrater for CYP3A4 og/eller CYP2C8, bør undgås (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med stoffer, der øger gastrisk pH, bør undgås, idet opløseligheden og

absorptionen af lapatinib kan reduceres (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på lapatinib

Lapatinib metaboliseres hovedsageligt af CYP3A (se pkt. 5.2).

Hos raske frivillige, der fik ketoconazol, en stærk CYP3A4-inhibitor, i en dosis på 200 mg to gange

daglig i 7 dage, øgedes den systemiske optagelse af lapatinib (100 mg/dag) med ca. 3,6 gange og

halveringstiden øgedes 1,7 gange. Indgift af Tyverb samtidig med stærke inhibitorer af CYP3A4

(f.eks. ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,

nefazodon) bør undgås. Indgift af Tyverb samtidig med moderate inhibitorer af CYP3A4 bør ske med

forsigtighed, og kliniske bivirkninger bør monitoreres omhyggeligt.

Hos raske frivillige, der fik carbamazepin, en CYP3A4-induktor, i en dosis på 100 mg to gange daglig

i 3 dage og 200 mg to gange daglig i 17 dage, faldt den systemiske optagelse af lapatinib med ca.

72 %. Indgift af Tyverb samtidig med kendte induktorer af CYP3A4 (f.eks. rifampicin, rifabutin,

carbamazepin, phenytoin eller perikon (

hypericum perforatum

)) bør undgås.

Lapatinib er et substrat for transportproteinerne p-glykoprotein (Pgp) og brystcancer-resistent protein

(BCRP). Inhibitorer (ketoconazol, itraconazol, kinidin, verapamil, ciclosporin og erythromycin) og

induktorer (rifampicin og perikon) af disse proteiner kan ændre optagelsen og/eller fordelingen af

lapatinib (se pkt. 5.2).

Opløseligheden af lapatinib er pH-afhængig. Samtidig behandling med stoffer, der øger gastrisk pH,

bør undgås, idet opløseligheden og absorptionen af lapatinib kan reduceres. Forudgående behandling

med en protonpumpehæmmer (esomeprazol) nedsatte lapatinib-eksponeringen med i gennemsnit 27 %

(interval: 6 % til 49 %). Denne effekt faldt med stigende alder fra ca. 40 år til 60 år.

Lapatinibs virkning på andre lægemidler

Lapatinib hæmmer CYP3A4

in vitro

ved klinisk relevante koncentrationer. Samtidig administration af

Tyverb med oralt administreret midazolam resulterede i en ca. 45 % stigning i AUC af midazolam.

Der var ingen klinisk betydningsfuld stigning i AUC ved intravenøs administration af midazolam.

Samtidig administration af Tyverb med oralt administrerede lægemidler, der har et smalt terapeutisk

vindue, og som er substrater for CYP3A4 (f.eks. cisaprid, pimozid og kinidin), bør undgås (se pkt. 4.4

og 5.2).

Lapatinib hæmmer CYP2C8

in vitro

ved klinisk relevante koncentrationer. Samtidig administration af

Tyverb med lægemidler med et smalt terapeutisk vindue, som er substrater for CYP2C8 (f.eks.

repaglinid), bør undgås (se pkt. 4.4 og 5.2).

Samtidig administration af lapatinib og intravenøst paclitaxel øgede paclitaxel-eksponeringen med

23 % på grund af lapatinibs hæmning af CYP2C8 og/eller Pgp. En øgning af hyppigheden og

sværhedsgraden af diarré og neutropeni er blevet observeret ved kombination af lapatinib og paclitaxel

i kliniske studier. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af lapatinib og paclitaxel.

Samtidig administration af lapatinib og intravenøst administreret docetaxel påvirkede ikke i signifikant

grad AUC eller C

af hverken lapatinib eller docetaxel. Imidlertid ses en øget forekomst af

docetaxel-induceret neutropeni.

Samtidig administration af Tyverb med irinotecan (når det blev administreret som en del af FOLFIRI-

regimet) resulterede i en ca. 40 % stigning i AUC af SN-38 – den aktive metabolit af irinotecan. Den

præcise mekanisme for denne interaktion kendes ikke, men det antages, at interaktionen skyldes

lapatinibs hæmning af et eller flere transportproteiner. Bivirkninger bør monitoreres tæt, hvis Tyverb

administreres samtidig med irinotecan, og dosisreduktion af irinotecan bør overvejes.

Lapatinib hæmmer transportproteinet Pgp

in vitro

ved klinisk relevante koncentrationer. Samtidig

administration af lapatinib og oralt administreret digoxin resulterede i ca. 80 % øgning af digoxins

AUC. Der bør udvises forsigtighed ved administration af lapatinib samtidig med lægemidler, der er

substrater for Pgp, og som har et smalt terapeutisk vindue. Dosisreduktion af Pgp-substratet bør

overvejes.

Lapatinib hæmmer transportproteinerne BCRP og OATP1B1 (organisk anion-tranporter)

in vitro

. Den

kliniske relevans af denne virkning er ikke blevet evalueret. Det kan ikke udelukkes, at lapatinib

påvirker farmakokinetikken af substrater for BCRP (f.eks. topotecan) og OATP1B1 (f.eks.

rosuvastatin) (se pkt. 5.2).

Samtidig administration af Tyverb og capecitabin, letrozol eller trastuzumab ændrede ikke

farmakokinetikken for disse lægemidler (eller metabolitterne af capecitabin) eller lapatinib i betydelig

grad.

Interaktioner med mad og drikke

Lapatinibs biotilgængelighed øges op til fire gange, når det indtages sammen med mad afhængigt af

f.eks. fedtindholdet i måltidet. Ydermere, afhængigt af hvilken type mad der indtages, er lapatinibs

biotilgængelighed ca. 2-3 gange højere, når lapatinib indtages 1 time efter fødeindtagelse

sammenlignet med indtagelse 1 time før dagens første måltid (se pkt. 4.2 og 5.2).

Grapefrugtjuice kan hæmme CYP3A4 i tarmvæggen og dermed øge biotilgængeligheden af lapatinib.

Grapefrugtjuice bør derfor ikke indtages under behandling med Tyverb.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception og undgå at blive gravide under

behandlingen med Tyverb og i mindst 5 dage efter den sidste dosis.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af Tyverb hos gravide kvinder. Dyrestudier har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Tyverb bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt.

Amning

Sikker anvendelse af Tyverb under amning er ikke etableret. Det vides ikke, om lapatinib udskilles i

human mælk. Der sås en vækstreduktion hos rotteyngel, der fik lapatinib gennem modermælk.

Kvinder, der behandles med Tyverb, skal ophøre med at amme og i mindst 5 dage efter den sidste

dosis.

Fertilitet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af Tyverb til kvinder i den fertile alder.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tyverb påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. En negativ påvirkning af

sådanne aktiviteter kan ikke forudsiges ud fra lapatinibs farmakologi. Patientens kliniske tilstand og

lapatinibs sikkerhedsprofil skal tages i betragtning, når patientens evne til at udføre opgaver, der

kræver dømmekraft, motoriske eller kognitive færdigheder, skal vurderes.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden ved lapatinib som monoterapi eller i kombination med andre kemoterapeutika mod

forskellige cancerformer er blevet undersøgt hos over 20.000 patienter, herunder 198 patienter, som

fik lapatinib i kombination med capecitabin, 149 patienter, som fik lapatinib i kombination med

trastuzumab, og 654 patienter, som fik lapatinib i kombination med letrozol (se pkt. 5.1).

De almindeligste bivirkninger (> 25 %) undervejs i behandlingen med lapatinib var gastrointestinale

hændelser (f.eks. diarré, kvalme og opkastning) samt udslæt. Palmoplantar erytrodysæstesi (PPE)

(hånd-fod-syndrom) var også almindeligt (> 25 %), når lapatinib blev administreret i kombination med

capecitabin. Forekomsten af PPE var sammenlignelig i behandlingsarmen med lapatinib og

capecitabin og i behandlingsarmen med capecitabin alene. Diarré var den bivirkning, der hyppigst

medførte seponering af behandlingen, når lapatinib blev givet i kombination med capecitabin eller

letrozol.

Der blev ikke rapporteret om yderligere bivirkninger forbundet med lapatinib i kombination med

trastuzumab. Der var en øget forekomst af kardiel toksicitet, men disse bivirkninger havde samme

karakter og sværhedsgrad som dem, der blev rapporteret i forbindelse med lapatinibs kliniske program

(se pkt. 4.4 – kardiel toksicitet). Disse data er baseret på 149 patienter, der blev behandlet med denne

kombination i det pivotale studie.

Liste over bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger er indberettet som havende en årsagsmæssig sammenhæng med lapatinib alene

eller med lapatinib i kombination med capecitabin, trastuzumab eller letrozol.

Følgende konvention er anvendt til klassifikation af frekvenserne: meget almindelig (

1/10), almin-

delig (

1/100, < 1/10), ikke almindelig (

1/1000, < 1/100), sjælden (

1/10.000, < 1/1000) og meget

sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvor-

ligste bivirkninger er anført først.

Immunsystemet

Sjælden

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi (se pkt. 4.3)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Søvnmangel*

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Hovedpine*

Hjerte

Almindelig

Nedsat uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel (se pkt. 4.2 - midlertidig

afbrydelse af behandling og nedsættelse af dosis – kardielle hændelser og

pkt. 4.4)

Ikke kendt

Ventrikulære arytmier/Torsades de Pointes, QT-forlængelse

på elektrokardiogram

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Hedeture

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig

Epistaxis

, hoste

, dyspnø

Ikke almindelig

Interstitiel lungesygdom/pneumoni

Ikke kendt

Pulmonal arteriel hypertension**

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarré, som kan medføre dehydrering (se pkt. 4.2 - midlertidig afbrydelse

af behandling og nedsættelse af dosis – anden toksicitet og pkt. 4.4),

kvalme, opkastning, dyspepsi*, stomatitis*, obstipation*,

abdominalsmerter*

Almindelig

Obstipation

Lever og galdeveje

Almindelig

Hyperbilirubinæmi, levertoksicitet (se pkt. 4.4)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt (herunder akneiform dermatitis) (se pkt. 4. - midlertidig afbrydelse

af behandling og nedsættelse af dosis – anden toksicitet), tør hud*

palmoplantar erytrodysæstesi (PPE) (hånd-fod-syndrom)*, alopeci

pruritus

Almindelig

Neglelidelser, herunder paronychia

Ikke kendt

Alvorlige hudlidelser inkl. Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk

epidermal nekrolyse (TEN)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Smerter i ekstremiteter*

, rygsmerter*

, artralgi

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed, slimhindebetændelse*, asteni

Disse bivirkninger blev observeret, når lapatinib blev administreret i kombination med

capecitabin.

Disse bivirkninger blev observeret, når lapatinib blev administreret i kombination med letrozol.

Bivirkninger fra spontane indberetninger og litteraturen.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nedsat uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel og forlængelse af QT-intervallet

Nedsat uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel (LVEF) er rapporteret hos ca. 1 % af de patienter, der

har fået lapatinib, og var asymptomatisk i mere end 70 % af tilfældene. Fald i LVEF blev normaliseret

eller forbedret i over 70 % af tilfældene, heraf ca. 60 % ved seponering af behandlingen med lapatinib

og ca. 40 % ved fortsat behandling med lapatinib. Der blev observeret symptomatiske fald i LVEF hos

ca. 0,3 % af de patienter, der fik lapatinib som monoterapi eller i kombination med andre lægemidler

til behandling af cancer. De observerede bivirkninger inkluderer dyspnø, hjerteinsufficiens og

palpitationer. I alt 58 % af disse symptomatiske patienter kom sig. LVEF-fald blev rapporteret hos

2,5 % af de patienter, der fik lapatinib i kombination med capecitabin sammenlignet med 1,0 % ved

capecitabin alene. Der blev rapporteret om fald i LVEF hos 3,1 % af de patienter, som fik lapatinib i

kombination med letrozol, sammenlignet med 1,3 % af de patienter, som fik letrozol og placebo. Fald

i LVEF blev rapporteret hos 6,7 % af de patienter, der fik lapatinib i kombination med trastuzumab,

sammenlignet med hos 2,1 % af de patienter, der fik lapatinib alene.

En koncentrationsafhængig forlængelse af QTcF (maksimalt gennemsnit ΔΔQTcF 8,75 ms; 90 % CI

4,08; 13,42) blev observeret i et specifikt QT-studie hos patienter med fremskredne, solide tumorer (se

pkt. 4.4).

Diarré

Diarré opstod hos ca. 65 % af de patienter, der blev behandlet med lapatinib i kombination med

capecitabin, hos 64 % af de patienter, som fik lapatinib i kombination med letrozol, og hos 62 % af de

patienter, som fik lapatinib i kombination med trastuzumab. De fleste tilfælde af diarré var grad 1 eller

2, og medførte ikke afbrydelse af behandlingen med lapatinib. Diarréen kan afhjælpes med pro-aktiv

behandling (se pkt. 4.4). Der er dog set få tilfælde af akut nyresvigt, hvilket er opstået som følge af

svær dehydrering pga. diarré.

Udslæt

Udslæt opstod hos ca. 28 % af de patienter, der blev behandlet med lapatinib i kombination med

capecitabin, hos 45 % af de patienter, som fik lapatinib i kombination med letrozol, og hos 23 % af de

patienter, som fik lapatinib i kombination med trastuzumab. Udslættet var generelt let og resulterede

ikke i afbrydelse af behandlingen med lapatinib. Det anbefales, at den ordinerende læge udfører en

undersøgelse af huden før behandlingsstart og regelmæssigt under behandlingen. Patienter, som får

hudreaktioner, skal rådes til at undgå sollys og til at anvende solcreme med en beskyttelsesfaktor

(SPF) på

30. Hvis patienten får en hudreaktion, skal hele kroppen undersøges ved hvert besøg indtil

en måned efter, reaktionen er forsvundet. Patienter med omfattende eller vedvarende hudreaktioner

bør henvises til en dermatolog.

Levertoksicitet

Risikoen for lapatinib-induceret levertoksicitet var associeret med bærertilstand af HLA-allellerne

DQA1*02:01 og DRB1*07:01 (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik antidot til hæmning af EGFR (ErbB1)- og/eller HER2 (ErbB2)-tyrosin-

phosphorylering. Den maksimale orale dosis lapatinib, der er administreret i kliniske studier, er

1800 mg en gang daglig.

Asymptomatiske og symptomatiske tilfælde af overdosering er rapporteret hos patienter i behandling

med Tyverb. Hos patienter, der tog op til 5000 mg lapatinib, sås allerede kendte symptomer relateret

til lapatinib (se pkt. 4.8) samt i nogle tilfælde øm hovedbund og/eller slimhindeinflammation.

I et enkelt tilfælde, hvor en patient tog 9000 mg Tyverb, sås sinus-takykardi (patienten havde et ellers

normalt ekg).

Lapatinib udskilles ikke væsentligt via nyrerne og bindes i høj grad til plasmaproteiner. Det kan derfor

ikke forventes, at hæmodialyse vil være en effektiv måde at øge udskillelsen af lapatinib.

Yderligere tiltag bør være som klinisk indiceret eller efter anbefalinger fra Giftlinjen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler,

proteinkinase-hæmmere, ATC-kode: L01XE07

Virkningsmekanisme

Lapatinib er en 4-anilinoquinazolin-kinase-hæmmer af intracellulær tyrosin-kinase-domæner af både

EGFR (ErbB1)- og HER2 (ErbB2)-receptorer (anslåede Ki

-værdier på hhv. 3 nM og 13 nM) med en

langsom udfasningshastighed fra disse receptorer (halveringstiden er større end eller lig med

300 minutter). Lapatinib hæmmer ErbB-drevet tumorcellevækst

in vitro

og i forskellige dyremodeller.

Kombination af lapatinib og trastuzumab kan forårsage komplementære virkningsmekanismer samt

ikke-overlappende resistensmekanismer. Den væksthæmmende effekt af lapatinib blev vurderet i

trastuzumab-konditionerede cellelinjer. Lapatinib bevarede betydelig aktivitet over for HER2-

amplificerende brystcancercellelinjer selekteret til langtidsvækst i trastuzumab-holdigt medium

in

vitro,

og i kombination med trastuzumab var der en synergistisk virkning i disse cellelinjer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kombinationsbehandling med Tyverb og capecitabin

Effekten og sikkerheden ved Tyverb i kombination med capecitabin til brystcancerpatienter med god

performance status blev evalueret i et randomiseret fase III-studie. Patienter egnede til inklusion havde

lokalt avanceret eller metastatisk brystcancer med overekspression af HER2, progredierende efter

tidligere behandling, der inkluderede taxan, antracyklin og trastuzumab. LVEF blev evalueret hos alle

patienter (vha. ekkokardiogram [ECHO] eller

multiple gated acquisition

[MUGA]) før initiering af

behandling med Tyverb for at sikre, at

baseline

-LVEF lå inden for normalområdet. I det kliniske

studie blev LVEF monitoreret med ca. 8 ugers intervaller under behandling med Tyverb for at sikre,

den ikke faldt til under normalområdets nedre grænse. De fleste fald i LVEF (mere end 60 % af

tilfældene) sås i løbet af de første 9 ugers behandling, imidlertid fandtes der begrænsede data på

langtidsanvendelse.

Patienterne blev randomiseret til enten Tyverb 1250 mg en gang om dagen (kontinuerligt) og

capecitabin (2000 mg/m

/døgn på dag 1-14 hver 21. dag) eller til capecitabin alene (2500 mg/m

/døgn

på dag 1-14 hver 21. dag). Det primære endepunkt var tid til progression (TTP). Evalueringerne blev

foretaget af studiets investigatorer og af et uafhængigt panel, der var blindet over for behandlingen.

Studiet blev standset på grund af resultaterne af en planlagt interim-analyse, der viste en forbedring i

TTP hos de patienter, der fik Tyverb og capecitabin. I tiden fra interim-analysen og til inklusionen

standsede blev der inkluderet yderligere 75 patienter i studiet. Tabel 1 viser investigators analyse af

data ved inklusionsafslutning.

Tabel 1

Tid til progression (TTP) fra studie EGF100151 (Tyverb/capecitabin)

Investigators vurdering

Tyverb (1250 mg/dag) +

capecitabin (2000 mg/m

2

/dag,

dag 1-14 hver 21. dag)

Capecitabin (2500 mg/m

2

/dag,

dag 1-14 hver 21. dag)

(n = 198)

(n = 201)

Antal TTP-forekomster

Median TTP, uger

23,9

18,3

Hazard ratio

0,72

(95 % CI)

(0,56; 0,92)

p-værdi

0,008

Den uafhængige vurdering af data viste også, at når Tyverb blev givet sammen med capecitabin, blev

tiden til progression øget signifikant (hazard ratio 0,57 [95 % CI 0,43; 0,77], p = 0,0001)

sammenlignet med capecitabin alene.

Tabel 2 viser resultaterne af en opdateret analyse af de samlede overlevelsesdata frem til den 28.

september 2007.

Tabel 2

Samlet overlevelse fra studie EGF100151 (Tyverb/capecitabin)

Tyverb (1250 mg/dag) +

capecitabin (2000 mg/m

2

/dag,

dag 1-14 hver 21. dag)

Capecitabin (2500 mg/m

2

/dag,

dag 1-14 hver 21. dag)

(n = 207)

(n = 201)

Antal døde

Medianoverlevelse,

uger

74,0

65,9

Hazard ratio

(95 % CI)

(0,71; 1,12)

p-værdi

I kombinationsgruppen var der 4 tilfælde (2 %) af progression i centralnervesystemet sammenlignet

med 13 tilfælde (6 %) af progression i gruppen med capecitabin alene.

Der foreligger data om effekten af og sikkerheden ved Tyverb i kombination med capecitabin i forhold

til trastuzumab i kombination med capecitabin. Et randomiseret fase III-studie (EGF111438) (n=540)

sammenlignede effekten af de to regimer på incidensen af CNS som det første sted med recidiv hos

kvinder med metastatisk brystcancer med overekspression af HER2. Patienterne blev enten

randomiseret til 1250 mg Tyverb én gang dagligt (kontinuerligt) plus capecitabin (2000 mg/m

/dag på

dag 1-14 hver 21. dag) eller trastuzumab (infusion med startdosis på 8 mg/kg efterfulgt af infusion af

6 mg/kg hver 3. uge) plus capecitabin (2500 mg/m

/dag på dag 1-14 hver 21. dag). Randomiseringen

blev stratificeret efter tidligere behandling med trastuzumab og antallet af tidligere behandlinger mod

metastatisk sygdom. Studiet blev afbrudt, da interimanalysen (n = 475) viste en lav incidens af CNS-

relaterede hændelser og bedre effekt i armen med trastuzumab plus capecitabin med hensyn til

progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse (se resultaterne af den endelige analyse i tabel 3).

I armen med Tyverb plus capecitabin var CNS det første sted med progression hos 8 patienter (3,2 %)

sammenlignet med 12 patienter (4,8 %) i armen med trastuzumab plus capecitabin.

Lapatinibs virkning på CNS-metastaser

Lapatinib har i form af objektivt respons vist beskeden aktivitet i behandlingen af etablerede CNS-

metastaser. I et metastatisk og i et tidligt stadie af brystcancer var effekten til forebyggelse af CNS-

metastaser begrænset.

Tabel 3

Analyser af investigators vurdering af progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet

overlevelse

Investigators vurdering af PFS

Samlet overlevelse

Tyverb

(1250 mg/dag) +

capecitabin

(2000 mg/m

2

/dag,

dag 1-14 hver

21. dag)

Trastuzumab

(infusion med

startdosis på

8 mg/kg

efterfulgt af

infusion af

6 mg/kg hver

3. uge) +

capecitabin

(2500 mg/m

2

/dag,

dag 1-14 hver

21. dag)

Tyverb

(1250 mg/dag) +

capecitabin

(2000 mg/m

2

/dag,

dag 1-14 hver

21. dag)

Trastuzumab

(infusion med

startdosis på

8 mg/kg

efterfulgt af

infusion af

6 mg/kg hver

3. uge) +

capecitabin

(2500 mg/m

2

/dag,

dag 1-14 hver

21. dag)

ITT-population

Antal (%) med

hændelse

160 (59)

134 (50)

70 (26)

58 (22)

Kaplan-Meier-

estimat, måneder

Median (95 % CI)

6,6 (5,7; 8,1)

8,0 (6,1; 8,9)

22,7 (19,5; -)

27,3 (23,7; -)

Stratificeret

hazard ratio

HR (95 % CI)

1,30 (1,04; 1,64)

1,34 (0,95; 1,90)

p-værdi

0,021

0,095

Forsøgspersoner, der tidligere havde fået trastuzumab*

Antal (%) med

hændelse

103 (62)

86 (54)

43 (26)

38 (24)

Median (95 % CI)

6,6 (5,7; 8,3)

6,1 (5,7; 8,0)

22,7 (20,1; -)

27,3 (22,5; 33,6)

HR (95 % CI)

1,13 (0,85; 1,50)

1,18 (0,76; 1,83)

Forsøgspersoner, der ikke tidligere havde fået trastuzumab*

Antal (%) med

hændelse

57 (55)

48 (44)

27 (26)

20 (18)

Median (95 % CI)

6,3 (5,6; 8,1)

10,9 (8,3; 15,0)

(14,6; -)

(21,6; -)

HR (95 % CI)

1,70 (1,15; 2,50)

1,67 (0,94; 2,96)

CI = konfidensinterval.

a. PFS blev defineret som tiden fra randomiseringen til den tidligste dato for sygdomsprogression

eller dødsfald uanset årsagen, eller til datoen for censurering.

b. Pike-estimat af behandlings hazard ratio, hvor < 1 indikerer en lavere risiko ved Tyverb plus

capecitabin sammenlignet med trastuzumab + capecitabin.

1. PFS-hændelse er progression eller død, og OS-hændelse er død uanset årsag.

2. NE = median blev ikke nået.

*Post hoc-analyse.

Kombinationsbehandling med Tyverb og trastuzumab

Lapatinibs effekt og sikkerhed i kombination med trastuzumab ved metastatisk brystcancer blev

evalueret i et randomiseret studie. Egnede patienter var kvinder med stadie-IV ErbB2 metastatisk

brystcancer med gen-amplifikation (eller protein-overekspression), som tidligere var blevet behandlet

med antracykliner eller taxaner. I tillæg hertil, og som beskrevet i protokollen, skulle investigatorerne

have rapporteret patienterne som værende progredieret under deres seneste trastuzumabholdige regime

for metastatisk sygdom. Det gennemsnitlige antal tidligere behandlingsregimer med trastuzumab var

tre. Patienterne blev randomiseret til enten oral lapatinib 1000 mg en gang om dagen og trastuzumab

4 mg/kg administreret som intravenøs støddosis efterfulgt af 2 mg/kg intravenøs ugentlig (n = 148)

eller til oral lapatinib 1500 mg en gang om dagen (n = 148). Patienter, som viste objektiv

sygdomsprogression efter mindst 4 ugers behandling med lapatinib-monoterapi, var egnede til at

overgå til kombinationsbehandling. 77 (52 %) af de 148 patienter, som fik monoterapi, blev ved

sygdomsprogression udvalgt til at få kombinationsbehandling.

Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS). Sekundære endepunkter var

responsrate og samlet overlevelse (OS). Median alder var 51 år, og 13 % var 65 år eller ældre. 94 %

var kaukasiske. Størstedelen af patienterne i begge behandlingsarme havde visceral sygdom

(215 [73 %] af det samlede antal patienter). Derudover var 150 [50 %] af patienterne

hormonreceptornegative. Et resumé af effekt-endepunkter og samlet overlevelse er vist i tabel 4.

Resultaterne af en delgruppeanalyse af foruddefineret stratifikationsfaktor (hormonreceptorstatus) er

vist i tabel 5.

Tabel 4

Progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse (Tyverb / trastuzumab)

Lapatinib plus

trastuzumab

(n = 148)

Lapatinib alene

(n = 148)

Median PFS

1

, uger

(95 % CI)

12,0

(8,1; 16,0)

(7,6; 9,0)

Hazard ratio (95 % CI)

0,73 (0,57; 0,93)

p-værdi

0,008

Responsrate, %

(95 % CI)

10,3

(5,9; 16,4)

(3,4; 12,3)

Døde

Median overlevelse

1

, måneder

(95 % CI)

14,0

(11,9; 17,2)

(7,6; 12,0)

Hazard ratio (95 % CI)

0,74 (0,57; 0;97)

p-værdi

0,026

PFS = progressionsfri overlevelse; CI = konfidensinterval.

Kaplan-Meier-estimat

Tabel 5

Sammendrag af PFS og OS i studier med hormonreceptornegative kvinder

Median PFS

Median OS

Lap+Tras

15,4 uger (8,4; 16,9)

17,2 måneder (13,9; 19,2)

Lap

8,2 uger (7,4; 9,3)

8,9 måneder (6,7; 11,8)

HR (95 % CI)

0,73 (0,52; 1,03)

0,62 (0,42; 0,90)

Kombinationsbehandling med Tyverb og letrozol

Tyverb er undersøgt i kombination med letrozol til behandling af postmenopausale kvinder med

hormonreceptorpositiv (østrogenreceptorpositiv [ER-positiv] og/eller progesteronreceptorpositiv

[PgR-positiv]) avanceret eller metastatisk brystcancer.

Fase III-studiet (EGF30008) var randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret.

Forsøgsdeltagerne var ikke tidligere blevet behandlet for metastatisk sygdom.

I populationen med overekspression af HER2 blev der kun inkluderet to patienter, som tidligere havde

fået trastuzumab. To af patienterne havde tidligere fået behandling med en aromatasehæmmer, og ca.

halvdelen havde fået tamoxifen.

Patienterne blev randomiseret til 2,5 mg letrozol en gang daglig og 1500 mg Tyverb en gang daglig

eller letrozol i kombination med placebo. Randomiseringen var stratificeret efter sygdomsramte

områder og tid siden seponering af tidligere, adjuverende antiøstrogenbehandling. Patienternes HER2-

receptorstatus blev bestemt retrospektivt på centrallaboratoriet. Af det samlede antal patienter, der var

randomiseret til behandling, havde 219 patienter tumorer med overekspression af HER2-receptoren.

Disse patienter udgjorde den foruddefinerede primære population til effektanalysen. I alt 952 patienter

havde HER2-negative tumorer, og hos i alt 115 patienter kunne tumorernes HER2-status ikke

bekræftes (ingen tumorprøve, intet analyseresultat eller anden årsag).

Hos patienter med metastatisk brystcancer med overekspression af HER2 var den progressionsfrie

overlevelse (PFS) efter investigators vurdering signifikant længere ved behandling med letrozol og

Tyverb end ved behandling med letrozol og placebo. I den HER2-negative population var der ingen

forbedring af PFS ved behandling med letrozol og Tyverb i forhold til behandling med letrozol og

placebo (se Tabel 6).

Tabel 6

Progressionsfri overlevelse fra studie EGF30008 (Tyverb/letrozol)

Population med

overekspression af HER2

HER2-negativ population

n = 111

n = 108

n = 478

n = 474

1500 mg

Tyverb/dag +

2,5 mg

letrozol/dag

2,5 mg

letrozol/dag

+ placebo

1500 mg

Tyverb/dag +

2,5 mg

letrozol/dag

2,5 mg

letrozol/dag

+ placebo

Median PFS (antal uger)

(95 % CI)

35,4

(24,1; 39,4)

13,0

(12,0; 23,7)

59,7

(48,6; 69,7)

58,3

(47,9; 62,0)

Hazard ratio

0,71 (0,53; 0,96)

0,90 (0,77; 1,05)

p-værdi

0,019

0,188

Objektiv responsrate (ORR)

27,9 %

14,8 %

32,6 %

31,6 %

Odds ratio

0,4 (0,2; 0,9)

0,9 (0,7; 1,3)

p-værdi

0,021

0,26

Klinisk benefit-rate (CBR)

47,7 %

28,7 %

58,2 %

31,6 %

Odds ratio

0,4 (0,2; 0,8)

1,0 (0,7; 1,2)

p-værdi

0,003

0,199

CI = konfidensinterval

HER2-overekspression = IHC 3+ og/eller FISH-positiv; HER2-negativ = IHC 0, 1+ eller 2+ og/eller

FISH-negativ

Den kliniske benefit-rate defineres som komplet og partiel respons samt stabil sygdom i

6 måneder.

Ved tidspunktet for den endelige PFS analyse (med median

follow-up

på 2,64 år) var der ikke

tilstrækkelige data vedrørende den samlede overlevelse, og der var ingen signifikant forskel mellem

behandlingsgrupperne i den HER2-positive population; dette havde ikke ændret sig ved en senere

follow-up

(median

follow-up

på > 7,5 år, se tabel 7).

Tabel 7

Resultatet for samlet overlevelse (OS) fra studie EGF30008 (kun i HER2-positiv

population)

Tyverb 1500 mg / dag

+ letrozol 2,5 mg /dag

n = 111

letrozol 2,5 mg /dag + placebo

n = 108

Forhåndsplanlagt OS-analyse (foretaget på tidspunktet for den endelige PFS-analyse, 03. juni

2008)

Median follow-up (år)

2,64

2,64

Døde (%)

50 (45)

54 (50)

Hazard ratio

a

(95% CI), p-værdi

b

0,77 (0,52-1,14); 0,185

Endelig OS-analyse (post-hoc-analyse, 07. august 2013)

Median follow-up (år)

7,78

7,55

Døde (%)

86 (77)

78 (72)

Hazard ratio (95% CI), p-værdi

0,97 (0,07-1,33); 0,848

Medianværdier fra Kaplan-Meier-analyser; HR (hazard ratio) og p-værdier fra Cox-

regressionsmodeller, korrigeret for vigtige prognostiske faktorer.

Estimat af behandlings-hazard-ratio, hvor < 1 indikerer en lavere risiko med letrozol 2,5 mg +

lapatinib 1500 mg sammenlignet med letrozol 2,5 mg + placebo.

P-værdi fra Cox-regressionsmodellen, stratificeret efter, hvor sygdommen har siddet og tidligere

adjuverende behandling ved screeningen.

Kardiel elektrofysiologi

Lapatinibs virkning på QT-intervallet blev evalueret i et enkeltblindet, placebo-kontrolleret,

enkeltsekvens (placebo og aktiv behandling)

crossover

-studie hos patienter med fremskredne, solide

tumorer (EGF114271) (n=58). I løbet af den 4-dages behandlingsperiode blev der administreret tre

doser af matchende placebo med 12 timers mellemrum; om morgenen og aftenen på dag 1 og om

morgenen på dag 2. Dette blev efterfulgt af en tilsvarende administration af tre doser lapatinib på

2000 mg. Der blev foretaget målinger inkl. elektrokardiogrammer (EKG’er) og farmakokinetiske

prøver ved

baseline

samt på de samme tidspunkter på dag 2 og dag 4.

I den evaluérbare population (n=37) blev det maksimale gennemsnit ΔΔQTcF (90 % CI) på 8,75 ms

(4,08; 13,42) observeret 10 timer efter indtagelse af den tredje dosis lapatinib på 2000 mg. ΔΔQTcF

oversteg tærsklen på 5 ms og de øvre 90 % CI-grænser oversteg tærsklen på 10 ms på adskillige

tidspunkter. Resultaterne for den farmakodynamiske population (n=52) var konsistente med

resultaterne fra den evaluérbare population (maksimal ΔΔQTcF (90 % CI) på 7,91 ms (4,13; 11,68),

observeret 10 timer efter indtagelse af den tredje dosis lapatinib på 2000 mg).

Der er en positiv korrelation mellem plasmakoncentrationer af lapatinib og ΔΔQTcF. Lapatinib viste

en maksimal middelkoncentration på 3920 (3450-4460) ng/ml (geometrisk middelværdi/95 % CI), der

oversteg geometrisk middel- C

max.ss

og 95 % CI værdier, som blev observeret efter godkendte

doseringer. En yderligere stigning i maksimal eksponering for lapatinib kan forventes, når lapatinib

tages gentagne gange sammen med mad (se pkt. 4.2 og 5.2) eller samtidig med stærke inhibitorer af

CYP3A4. En modelbaseret prognose viste, at når lapatinib tages i kombination med stærke inhibitorer

af CYP3A4, kan QTc-intervallet forventes at blive forlænget med 16,1 ms (12,6-20,3 ms) (se pkt. 4.4).

Effekt af fødeindtag på lapatinibs eksponering

Biotilgængeligheden og derved plasmakoncentrationen af lapatinib øges ved fødeindtagelse, hvad

angår indholdet og tidspunktet for måltidet. Ved dosering af lapatinib én time efter et måltid øges den

systemiske eksponering ca. 2-3 gange sammenlignet med dosering af lapatinib én time før et måltid

(se pkt. 4.5 og 5.2).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Tyverb i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af brystkræft (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af lapatinib efter oral administration er ukendt, men den er

ufuldstændig og variabel (ca. 70 % variationskoefficient i AUC). Der forekommer

serumkoncentrationer efter en median forsinkelse (lag time) på 0,25 timer (interval 0 – 1,5 timer).

Maksimal lapatinibkoncentration i plasma (C

) opnås ca. fire timer efter administration. En daglig

dosering på 1250 mg medfører geometriske middel-(variationskoefficient) C

-værdier ved steady

state på 2,43 (76 %) µg/ml og AUC-værdier på 36,2 (79 %) µg∙time/ml.

Systemisk eksponering for lapatinib øges, når lapatinib indtages sammen med føde. AUC-værdierne

for lapatinib var ca. 3 og 4 gange højere (C

ca. 2,5 og 3 gange højere), når lapatinib blev

administreret sammen med henholdsvis et måltid med lavt fedtindhold (5 % fedt [500 kalorier]) og et

måltid med højt fedtindhold (50 % fedt [1000 kalorier]) i forhold til administration i fastende tilstand.

Den systemiske eksponering for lapatinib påvirkes også af administrationstidspunktet i forhold til

fødeindtagelsen. I forhold til administration 1 time før et morgenmåltid med lavt fedtindhold var de

gennemsnitlige AUC-værdier ca. 2 og 3 gange højere, når lapatinib blev administreret 1 time efter

henholdsvis et måltid med lavt fedtindhold og et måltid med højt fedtindhold.

Fordeling

Lapatinib er stærkt bundet (mere end 99 %) til albumin og alfa-1-syre-glykoprotein.

In vitro-

studier

indikerer, at lapatinib er substrat for transportørerne BCRP (ABCG1) og p-glykoprotein (ABCB1).

Lapatinib er også

in vitro

fundet at hæmme disse effluxtransportører samt

leveroptagelsestransportøren OATP 1B1 ved klinisk relevante koncentrationer (IC

-værdier svarede

til 2,3 µg/ml). Den kliniske signifikans ved disse virkninger på farmakokinetikken af andre lægemidler

eller den farmakologiske aktivitet ved andre lægemidler mod cancer kendes ikke.

Biotransformation

Lapatinib gennemgår omfattende metabolisering, primært via CYP3A4 og CYP3A5 med mindre

bidrag fra CYP2C19 og CYP2C8, til en række oxiderede metabolitter, hvor ingen af metabolitterne

udgør mere end 14 % af den dosis, der blev fundet i fæces, eller 10 % af lapatinib-koncentrationen i

plasma.

Lapatinib hæmmer CYP3A (Ki 0,6-2,3 µg/ml) og CYP2C8 (0,3 µg/ml)

in vitro

ved klinisk relevante

koncentrationer. Lapatinib hæmmede ikke i signifikant grad følgende enzymer i humane

levermikrosomer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 eller UGT-enzymer (in vitro-IC

værdierne var højere end eller lig med 6,9 µg/ml).

Elimination

Halveringstiden af lapatinib målt efter enkeltdoser forlænges med stigende dosis. Men daglig dosis af

lapatinib resulterer i steady state i løbet af 6-7 dage, hvilket indikerer en effektiv halveringstid på

24 timer. Lapatinib udskilles overvejende gennem metabolisering af CYP3A4/5.

Der kan også ske udskillelse med galden. Den primære udskillelsesvej for lapatinib og dets

metabolitter er med fæces. Uomdannet lapatinib i fæces udgør i gennemsnit (median) 27 % (interval

3-67 %) af en oral dosis. Mindre end 2 % af den indgivne orale dosis blev udskilt i urinen (som

lapatinib og metabolitter).

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken for lapatinib er ikke undersøgt specifikt for patienter med nedsat nyrefunktion

eller patienter, der får hæmodialyse. Eksisterende data tyder på, at det ikke er nødvendigt med

dosisændringer til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for lapatinib blev undersøgt hos patienter med moderat (n = 8) eller svært (n = 4)

nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på hhv. 7-9 eller højere end 9) og hos 8 raske kontrolpersoner.

Systemisk optagelse (AUC) af lapatinib efter en enkelt 100 mg dosis øgedes hhv. ca. 56 % og 85 %

hos patienterne med moderat og svært nedsat leverfunktion. Indgift af lapatinib til patienter med

nedsat leverfunktion bør ske med forsigtighed (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Lapatinib blev undersøgt hos gravide rotter og kaniner, der fik orale doser på 30, 60 og

120 mg/kg/døgn. Der sås ingen teratogen effekt, dog var der mindre anomalier (venstresidig

umbilicus-arterie, cervikalt ribben og tidlig knogledannelse) hos rotter ved ≥ 60 mg/kg/døgn (4 gange

den forventede, kliniske optagelse hos mennesker). Hos kaniner er lapatinib blevet forbundet med

toksicitet hos moderen ved 60 og 120 mg/kg/døgn (hhv. 8 % og 23 % af den forventede, kliniske

optagelse hos mennesker) og aborter ved 120 mg/kg/døgn. Ved ≥ 60 mg/dag sås lavere fostervægt og

mindre skeletvariationer. Ved udviklingsstudier med rotter før og efter fødslen sås et fald i overlevelse

hos afkommet mellem fødsel og dag 21 efter doser på 60 mg/kg/døgn eller højere (5 gange den

forventede, kliniske optagelse hos mennesker). Den højeste dosis uden effekt i dette studie var

20 mg/kg/døgn.

I orale karcinogenicitetsstudier med lapatinib er set alvorlige hudlæsioner ved de højeste afprøvede

doser. De resulterede i en påvirkning, som

baseret på AUC

var op til 2 gange større hos mus og

hanrotter og op til 15 gange større hos hunrotter sammenlignet med mennesker, som fik 1250 mg

lapatinib en gang daglig. Der var ingen evidens for karcinogenicitet hos mus. Hos rotter var

forekomsten af benign hæmangiom i mesenteriallymfeknuder højere i nogle grupper end i sideløbende

kontrolgrupper. Der er også set en forøgelse af nyreinfarkt og papillær nekrose hos hunrotter ved

eksponeringer, der var 7-10 gange større sammenlignet med mennesker, som fik 1250 mg lapatinib en

gang daglig. Betydningen af disse observationer for mennesker er usikker.

Der var ingen virkning på gonadefunktion hos han- eller hunrotter, parring eller fertilitet ved doser på

op til 120 mg/kg/døgn (hunrotter) og op til 180 mg/kg/døgn (hanrotter) (hhv. 8 og 3 gange den

forventede, kliniske optagelse hos mennesker). Virkningen på human fertilitet er ukendt.

Lapatinib var ikke klastogent eller mutagent i en række analyser inkl. kromosomafvigelser hos

kinesiske hamstre, Ames’ test, kromosomafvigelser i humane lymfocytter og

in vivo

kromosomafvigelser i knoglemarv hos rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidon (K30)

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol (400)

Polysorbat 80

Jernoxid, gul (E172)

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakninger

2 år

Beholdere

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Tyverb fås både i blisterpakninger og i beholdere.

Blisterpakninger

Dosering ved kombination af Tyverb og capecitabin

Hver pakning med Tyverb indeholder 70 filmovertrukne tabletter. Tabletterne er pakket i

blisterpakninger (polyamid/aluminium/polyvinylchorid/aluminium) med 10 stk. Hvert blisterkort er

perforeret på midten og kan deles i daglige doser med 5 tabletter.

Multipakninger indeholder 140 (2 pakker af 70 stk.) filmovertrukne tabletter.

Dosering ved kombination af Tyverb og en aromatasehæmmer

Hver pakning med Tyverb indeholder 84 filmovertrukne tabletter. Tabletterne er pakket i

blisterpakninger (polyamid/aluminium/polyvinylchlorid/aluminium) med 12 stk. Hvert blisterkort er

perforeret på midten og kan deles i daglige doser med 6 tabletter.

Beholdere

Tyverb fås også i beholdere fremstillet af højdensitet polyethylen (HDPE). Beholderen har en

børnesikret lukke af polypropylen og indeholder enten 70, 84, 105 eller 140 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/440/001-007

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 10. juni 2008

Dato for seneste fornyelse: 17. februar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/516307/2018

EMEA/H/C/000795

Tyverb (lapatinib)

En oversigt over Tyverb, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Tyverb, og hvad anvendes det til?

Tyverb er et kræftlægemiddel, der anvendes til behandling af patienter med brystkræft, som

"udtrykker" store mængder HER2. Herved forstås, at kræften producerer store mængder af et særligt

protein, HER2 (også kaldet ErbB2), på overfladen af kræftcellerne. Tyverb anvendes på følgende

måder:

i kombination med capecitabin (et andet kræftlægemiddel), hvis kræften er fremskreden eller

metastatisk og er blevet værre efter en tidligere behandling, herunder antracykliner og taxaner

(andre kræftlægemidler), og efter behandling af patientens metastatiske sygdom med trastuzumab

(et andet kræftlægemiddel). "Fremskreden" betyder, at kræften er begyndt at sprede sig, og

"metastatisk" betyder, at den allerede har bredt sig til andre dele af kroppen

i kombination med trastuzumab til metastatisk kræft, der ikke responderer på hormoner

(hormonreceptornegativ sygdom), og som er blevet værre efter tidligere behandling med en

kombination af trastuzumab og andre kræftlægemidler (kemoterapi)

i kombination med en aromatasehæmmer (en anden type kræftlægemiddel) hos kvinder, der er

forbi overgangsalderen, når kræften er metastatisk og responderer på hormoner. Denne

kombination anvendes til kvinder, som for øjeblikket ikke har behov for standardkemoterapi til

behandling af kræften.

Tyverb indeholder det aktive stof lapatinib.

Hvordan anvendes Tyverb?

Tyverb udleveres kun efter recept, og behandlingen bør kun iværksættes af en læge med erfaring i

brug af kræftmedicin.

Tyverb fås som tabletter (250 mg), og den anbefalede dosis er 4 tabletter dagligt, når det anvendes

sammen med trastuzumab, 5 tabletter dagligt, når det anvendes sammen med capecitabin, og 6

tabletter dagligt, når det tages sammen med en aromatasehæmmer. Alle tabletterne skal tages

samtidigt, og de skal tages samme tid hver dag mindst 1 time før eller efter et måltid.

Lægen kan beslutte midlertidigt at afbryde eller helt stoppe behandlingen af patienter, som får visse

bivirkninger, især bivirkninger relateret til hjertet, lungerne eller leveren. Hvis patienterne begynder at

Tyverb (lapatinib)

EMA/516307/2018

Side 2/3

tage Tyverb igen, kan det være nødvendigt at anvende en lavere dosis. Patienter, der holder op med

at tage Tyverb efter at have fået alvorlige leverproblemer, bør ikke begynde at tage lægemidlet igen.

For mere information om brug af Tyverb, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller apotekspersonalet.

Hvordan virker Tyverb?

Det aktive stof i Tyverb, lapatinib, tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes proteinkinasehæmmere.

Disse lægemidler virker ved at blokere proteinkinaser. Proteinkinaser er enzymer, der findes i visse

receptorer (mål) på overfladen af kræftceller, herunder HER2. HER2 er en receptor for et stof, der hedder

epidermal vækstfaktor, og som stimulerer kræftcellerne, så de deler sig på ukontrolleret vis. Ved at

blokere HER2-receptorerne er Tyverb med til at begrænse kræftens vækst. I omkring en fjerdedel af alle

brystkræfttilfælde udtrykkes der HER2.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Tyverb?

I tre hovedstudier af kvinder med brystkræft fremgik det, at Tyverb i kombination med et andet

kræftlægemiddel er mere effektivt end sammenligningsbehandlingen. I samtlige studier blev virkningen

hovedsageligt målt på, hvor længe patienterne levede, uden at sygdommen forværredes, hvilket blev

vurderet ved hjælp af scanninger. I studierne så man endvidere på, hvor længe patienterne overlevede.

I det første studie blev Tyverb i kombination med capecitabin sammenlignet med capecitabin taget alene.

Det omfattede 408 kvinder med fremskreden eller metastatisk brystkræft, hvor der blev udtrykt store

mængder HER2. Kvinderne var allerede blevet behandlet med antracykliner, taxaner og trastuzumab,

men sygdommen var enten blevet værre eller kommet tilbage. Efter lægernes vurdering levede de

kvinder, som fik Tyverb i kombination med capecitabin, gennemsnitligt 23,9 uger, uden at sygdommen

forværredes, sammenlignet med 18,3 uger for dem, som fik capecitabin alene. Kvinder, som fik Tyverb i

kombination med capecitabin, overlevede gennemsnitligt i 75 uger sammenlignet med 64,7 uger for dem,

som fik capecitabin alene.

I det andet studie blev Tyverb alene sammenlignet med en kombination af Tyverb og trastuzumab. Det

omfattede 296 kvinder med metastastisk sygdom, som producerede store mængder HER2, og som

forværredes på trods af behandling med trastuzumab og andre kræftlægemidler (herunder antracykliner

og taxaner). De kvinder, som fik Tyverb i kombination med trastuzumab, levede i gennemsnit 12,0 uger,

uden at sygdommen forværredes, sammenholdt med 8,1 uger for dem, der fik Tyverb alene. Derudover

overlevede de kvinder, som fik kombinationen, i gennemsnit 14,0 måneder sammenholdt med

9,5 måneder for dem, der fik Tyverb alene.

I studiet blev Tyverb sammenlignet med placebo (ikke-aktivt stof). De blev begge taget sammen med

letrozol (en aromatasehæmmer). Det omfattede 1 286 kvinder, som var forbi overgangsalderen og havde

metastatisk brystkræft, der var følsom over for hormoner. 219 af kvinderne havde kræft, som

producerede store mængder HER2. Kvinderne havde forud for studiet ikke fået trastuzumab eller en

aromatasehæmmer. De kvinder, hvis kræft producerede store mængder HER2, og som fik Tyverb i

kombination med letrozol, overlevede gennemsnitligt i 35,4 uger, uden at sygdommen forværredes,

sammenholdt med 13,0 uger hos dem, der fik placebo i kombination med letrozol.

Hvilke risici er der forbundet med Tyverb?

De hyppigste bivirkninger ved Tyverb (som optræder hos mere end 1 ud af 4 patienter) er udslæt og

mave-tarm-relaterede bivirkninger (bl.a. diarré, kvalme og opkastning). Hånd-fod-syndrom (udslæt og

følelsesløshed på håndflader og fodsåler) er også meget almindeligt, når Tyverb tages sammen med

Tyverb (lapatinib)

EMA/516307/2018

Side 3/3

capecitabin. Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Tyverb fremgår af

indlægssedlen.

Hvorfor blev Tyverb godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Tyverb opvejer risiciene, og at det

kan godkendes til anvendelse i EU. Det er påvist, at Tyverb i kombination med andre kræftlægemidler

forbedrer overlevelsen hos patienter med brystkræft, der producerer store mængder HER2, og dets

bivirkninger anses for at være acceptable.

Der blev oprindeligt udstedt en "betinget godkendelse" for Tyverb. Det betyder, at der forventedes

yderligere dokumentation for lægemidlet. Da virksomheden har indsendt de fornødne supplerende

oplysninger, er godkendelsen ændret fra en betinget godkendelse til en fuldgyldig godkendelse.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Tyverb?

Den virksomhed, der markedsfører Tyverb, vil overveje måder, hvorpå man kan forudsige

modstandsdygtighed (hvor lægemidlet bliver mindre effektivt) hos de brystkræftpatienter, der får

Tyverb sammen med andre kræftlægemidler.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Tyverb.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Tyverb løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Tyverb vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Tyverb

Tyverb fik en betinget markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 10. juni 2008. Den blev

ændret til en fuldgyldig markedsføringstilladelse den 17. februar 2015.

Yderligere information vedrørende Tyverb findes på agenturets websted under:ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 07-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information