- Aktiv bestanddel:
- bosentan monohydrat
- Tilgængelig fra:
- Janssen-Cilag International N V
- ATC-kode:
- C02KX01
- INN (International Name):
- bosentan
- Terapeutisk gruppe:
- Antihypertensiva,
- Terapeutisk område:
- Sklerodermi Systemisk, Hypertension, Pulmonal
- Terapeutiske indikationer:
- Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre træningskapacitet og symptomer hos patienter med WHO-funktionsklasse III. Effekten har været vist i:Primær (idiopatisk og familiær) PAH;PAH er sekundære i forhold til sklerodermi uden væsentlig interstitiel lungesygdom;PAH associeret med medfødte systemisk-til-pulmonal shunt og Eisenmenger ' s fysiologi. Nogle forbedringer har også været vist i patienter med PAH, DER funktionelle klasse II. Tracleer er også angivet til at reducere antallet af nye digitale mavesår hos patienter med systemisk sklerose og igangværende digitale mavesår sygdom.
- Produkt oversigt:
- Revision: 38
- Autorisation status:
- autoriseret
- Autorisationsnummer:
- EMEA/H/C/000401
- Autorisation dato:
- 2002-05-14
- EMEA kode:
- EMEA/H/C/000401
Dokumenter
B. INDLÆGSSEDDEL
Indlægsseddel: Information til brugeren
Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter
bosentan
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.
Lægen har ordineret Tracleer til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som
ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer
Sådan skal De tage Tracleer
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Tracleer tabletter indeholder bosentan, som blokerer virkningen af det naturligt forekommende
hormon endothelin-1 (ET-1), som er årsag til forsnævring af blodkarrene. Tracleer får derfor
blodkarrene til at udvide sig. Det tilhører gruppen af lægemidler, der kaldes ”endothelinreceptor-
antagonister”.
Tracleer anvendes til at behandle:
Pulmonal arteriel hypertension
(PAH). PAH er en sygdom med svær forsnævring af
blodkarrene i lungerne, hvilket resulterer i et for højt blodtryk i blodkarrene (de pulmonale
arterier), som fører blodet fra hjertet til lungerne. Det høje tryk nedsætter den mængde ilt, der
kan komme over i blodet i lungerne, og gør fysisk aktivitet vanskeligere. Tracleer udvider de
pulmonale arterier, hvilket gør det lettere for hjertet at pumpe blod igennem dem. Dette
nedsætter blodtrykket og lindrer symptomerne.
Tracleer bruges til at behandle patienter med klasse III PAH med henblik på at forbedre evnen til at
udføre fysisk aktivitet og bedre symptomerne. 'Klassen' siger noget om, hvor alvorlig sygdommen er:
‘Klasse III’ medfører en udtalt begrænsning af den fysiske aktivitet. Der er også vist visse
forbedringer hos patienter med klasse II-PAH. ‘Klasse II’ medfører en let begrænsning af den fysiske
aktivitet.
Den PAH, som Tracleer er indiceret for, kan være:
primær (uden nogen kendt årsag eller familiær);
forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom, hvor der er abnorm vækst
i det bindevæv, som støtter huden og andre organer);
forårsaget af medfødte hjertefejl med shunt (unormale passager), som giver unormal
blodgennemstrømning gennem hjerte og lunger.
Fingersår:
(sår på fingre og tæer) hos voksne patienter med en tilstand kaldet sklerodermi.
Tracleer nedsætter antallet af forekomsten af nye finger- og tåsår.
2.
Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer
Tag ikke Tracleer
hvis De er allergisk
over for bosentan
eller et af de øvrige indholdsstoffer i
Tracleer (angivet
i punkt 6)
hvis De har leverproblemer
(spørg Deres læge)
hvis De er gravid, eller kunne blive gravid,
fordi De ikke bruger pålidelige
præventionsmetoder. Læs venligst oplysningerne under "Prævention" og "Brug af anden
medicin sammen med Tracleer"
hvis De bliver behandlet med ciclosporin
(et lægemiddel, som anvendes efter en
transplantation eller til behandling af psoriasis)
Fortæl det til Deres læge, hvis noget af dette gælder for Dem.
Advarsler og forsigtighedsregler
Prøver, som Deres læge vil udføre før behandling
en blodprøve for at kontrollere Deres leverfunktion
en blodprøve for at kontrollere for blodmangel (lavt hæmoglobin)
en graviditetstest, hvis De er en kvinde i den fødedygtige alder
Hos nogle patienter, som tager Tracleer, har man fundet unormale leverfunktionsprøver og
blodmangel (lavt hæmoglobin).
Prøver, som Deres læge vil udføre under behandling
Under behandling med Tracleer vil Deres læge sørge for regelmæssige blodprøver for at kontrollere
forandringer i Deres leverfunktion og hæmoglobinniveau.
Se patientadvarselskortet (i pakken med Tracleer-tabletter) for mere information om alle disse prøver.
Det er vigtigt, at De får foretaget disse blodundersøgelser regelmæssigt, så længe De tager Tracleer.
Vi foreslår, at De noterer datoen for Deres sidste undersøgelse og ligeledes for Deres næste
undersøgelse (spørg Deres læge angående datoen) på Deres patientadvarselskort. Det vil hjælpe Dem
til at huske, hvornår den næste undersøgelse sker.
Blodundersøgelser for leverfunktionen
Disse vil blive foretaget hver måned i behandlingsperioden med Tracleer. Efter en dosisøgning skal
der yderligere foretages en undersøgelse efter 2 uger.
Blodprøver for blodmangel
Disse foretages hver måned i de første 4 måneder af behandlingen, derefter hver 3. måned, da
patienter, som tager Tracleer, kan få blodmangel.
Hvis disse resultater er unormale, kan Deres læge beslutte at nedsætte Deres dosis eller stoppe
behandlingen med Tracleer og foretage yderligere prøver for at undersøge årsagen.
Børn og unge
Tracleer anbefales ikke til pædiatriske patienter
med systemisk sklerose og aktiv finger/tå-
sårssygdom
.
Se også pkt. 3. Sådan skal De tage Tracleer.
Brug af anden medicin sammen med Tracleer
Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt
anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin. Dette gælder også medicin, som ikke er købt
på recept. Det er især vigtigt at informere lægen, hvis De tager:
ciclosporin (et lægemiddel, der anvendes efter transplantationer samt til behandling af
psoriasis), som ikke må tages sammen med Tracleer.
sirolimus eller tacrolimus (lægemidler, der anvendes efter transplantationer), da det ikke
anbefales at bruge disse sammen med Tracleer.
glibenclamid (mod sukkersyge), rifampicin (til behandling af tuberkulose), fluconazol (et
lægemiddel til behandling af svampeinfektioner), ketoconazol (et lægemiddel til behandling af
Cushings syndrom) eller nevirapin (til behandling af hiv-infektion), da det ikke anbefales at
bruge disse lægemidler sammen med Tracleer.
andre lægemidler til behandling af hiv-infektion, da disse kan kræve speciel overvågning, hvis
de tages sammen med Tracleer.
hormonale præventionsmidler, da disse ikke er effektive som eneste præventionsmetode, hvis
De tager Tracleer. Inden i pakningen med Tracleer-tabletter finder De et patientadvarselskort,
som De skal læse omhyggeligt. Deres læge og/eller gynækolog vil sørge for en passende
præventionsmetode til Dem.
andre lægemidler til behandling af pulmonal hypertension: sildenafil og tadalafil;
warfarin (et antikoagulerende middel);
simvastatin (bruges til at behandle hyperkolesterolæmi).
Trafik- og arbejdssikkerhed
Tracleer påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Tracleer kan imidlertid medføre hypotension (for lavt blodtryk), som kan gøre Dem svimmel, påvirke
Deres syn og påvirke Deres evne til at fore motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis De bliver svimmel
eller får tågesyn, når De tager Tracleer, må De hverken køre bil eller betjene værktøj eller maskiner.
Kvinder i den fødedygtige alder:
Tag IKKE Tracleer, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid.
Graviditetstest
Tracleer kan skade ufødte børn, som er undfanget før eller under behandlingen. Hvis De er en kvinde,
som kan blive gravid, vil Deres læge bede Dem om at tage en graviditetstest, før De begynder at tage
Tracleer, og regelmæssigt mens De tager Tracleer.
Prævention
Hvis De kan blive gravid, skal De anvende en pålidelig svangerskabsforebyggende metode
(prævention), mens De tager Tracleer. Deres læge eller gynækolog vil fortælle Dem om pålidelige
svangerskabsforbyggende metoder, der skal bruges, mens De tager Tracleer. Da Tracleer kan gøre
hormonelle præventionsmidler (f. eks. tabletter, indsprøjtninger, implantater eller hudplastre)
uvirksomme, er denne metode alene ikke pålidelig. Hvis De anvender et hormonelt
præventionsmiddel, skal De derfor også anvende en barrieremetode (f.eks. femidom, pessar eller
svangerskabsforebyggende svamp, eller Deres partner skal også anvende kondom). Inden i Deres
pakning med Tracleer-tabletter er der et patientadvarselskort. De skal udfylde dette kort og medbringe
det ved Deres næste konsultation, således at lægen eller gynækologen kan vurdere, om De har brug for
en supplerende eller anden form for pålidelig prævention. Det anbefales, at der udføres månedlige
graviditetsprøver, så længe De tager Tracleer og er i den fødedygtige alder.
Fortæl det omgående til Deres læge, hvis De bliver gravid, mens De tager Tracleer, eller planlægger at
blive gravid i nærmeste fremtid.
Amning
Fortæl det
straks
til Deres læge, hvis De ammer.
De bør holde op med at amme, hvis De får
ordineret Tracleer, da det ikke vides, om medicinen går over i mælken.
Frugtbarhed
Hvis du er en mand og tager Tracleer, er det muligt, at dette lægemiddel kan nedsætte dit sædtal. Det
kan ikke udelukkes, at dette kan påvirke din evne til at gøre en kvinde gravid. Kontakt lægen, hvis du
har spørgsmål eller bekymringer i den henseende.
Tracleer indeholder natrium
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det
væsentlige natriumfrit.
3.
Sådan skal De tage Tracleer
Behandling bør kun påbegyndes og ledes af en læge, som har erfaring inden for behandling af PAH
eller systemisk sklerose. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg
lægen eller apotekspersonalet.
Brug af Tracleer sammen med mad og drikke
Tracleer kan tages sammen med mad eller uden mad.
Den anbefalede dosis er
Voksne
Hos voksne starter behandlingen sædvanligvis med 62,5 mg to gange dagligt (morgen og aften) i de
første 4 uger. Derefter vil Deres læge sædvanligvis råde Dem til at tage en tablet à 125 mg to gange
dagligt, afhængigt af hvordan De reagerer på Tracleer.
Børn og unge
Doseringsanbefalingerne til børn gælder kun for PAH. Hos børn i alderen 1 år og derover starter
behandlingen med Tracleer sædvanligvis med 2 mg pr. kg legemsvægt to gange dagligt (morgen og
aften). Deres læge vil vejlede Dem med hensyn til doseringen.
Bemærk, at Tracleer også fås som en dispergibel tablet på 32 mg, som gør det nemmere at give den
korrekte dosering til børn og patienter med lav kropsvægt. Den kan også anvendes til patienter, som
har svært ved at synke filmovertrukne tabletter.
Hvis De mener, at virkningen af Tracleer er for kraftig eller for svag, skal De tale med Deres læge om
en eventuel justering af dosis.
Sådan skal De tage Tracleer
Tabletterne skal tages morgen og aften og sluges med vand. Tabletterne kan tages i forbindelse med
eller uden for måltider.
Hvis De har taget for meget Tracleer
Hvis De tager flere tabletter, end De har fået besked på, skal De omgående søge læge.
Hvis De har glemt at tage Tracleer
Hvis De har glemt at tage Tracleer, skal De gøre det, så snart De kommer i tanke om det og derefter
på de normale tidspunkter. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.
Hvis De holder op med at tage Tracleer
Hvis De pludselig stopper behandlingen med Tracleer, kan det medføre, at Deres symptomer
forværres. De skal ikke holde op med at tage Tracleer, medmindre Deres læge har bedt Dem om det.
Deres læge kan bede Dem reducere dosis over nogle få dage, før De stopper helt med behandlingen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De alvorligste bivirkninger ved Tracleer er
Abnorm leverfunktion, som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer
Anæmi (blodmangel), som kan påvirke op til 1 ud af 10 personer. Anæmi kræver sommetider
blodtransfusion
Deres lever- og blodværdier vil blive overvåget under behandlingen med Tracleer (se pkt. 2). Det er
vigtigt, at De får foretaget disse test efter Deres læges anvisning.
Tegn på, at Deres lever ikke fungerer korrekt, omfatter:
kvalme
opkastning
feber
mavesmerter
gulsot (gulfarvning af Deres hud eller af det hvide i øjnene)
mørkfarvet urin
hudkløe
sløvhed eller træthed (usædvanlig træthed eller udmattelse)
influenzalignende syndrom (led- og muskelsmerter med feber)
Hvis De opdager et eller flere af disse tegn, skal De
omgående fortælle det til Deres læge.
Andre bivirkninger
Meget almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos
flere end 1 ud af 10
personer):
Hovedpine
Ødem (hævede fødder og ankler eller andre tegn på væskeophobning)
Almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos
op til 1 ud af 10
personer):
Ansigtsrødme eller hudrødme
Overfølsomhedsreaktioner (herunder hudirritation, kløe og udslæt)
Tilbageløb af mavesyre til spiserøret (gastroøsofageal reflukssygdom)
Diarré
Besvimelse
Hjertebanken (hurtige eller uregelmæssige hjerteslag)
Lavt blodtryk
Tilstoppet næse
Ikke almindelige
(kan forekomme hos
op til 1 ud af 100
personer):
Trombocytopeni (lavt antal blodplader)
Neutropeni/leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer)
Forhøjede leverfunktionsprøver med hepatitis (leverbetændelse), herunder mulig forværring af
underliggende hepatitis, og/eller gulsot (gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene)
Sjældne
(kan forekomme hos
op til 1 og 1.000
personer):
Anafylaksi (generelle allergiske reaktioner), angioødem (hævelser, hyppigst omkring øjne,
læber, tunge eller svælg)
Levercirrhose (skrumpelever), leversvigt (alvorlig forstyrrelse af leverfunktionen)
Tågesyn har også været indberettet med ukendt hyppighed (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data).
Bivirkninger hos børn og unge
De bivirkninger, der er indberettet for børn og unge, der er blevet behandlet med Tracleer, er de
samme som for voksne.
Indberetning af bivirkninger
Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også
mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også
indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i
Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information
om sikkerheden af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisteren efter ”EXP”.
For hvide polyethylenflasker af høj densitet skal indholdet anvendes inden for 30 dage efter anbrud.
For PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger:
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
For flasker af hvidt højdensitetspopyethylen:
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke
smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Tracleer indeholder:
Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter:
Aktivt stof: bosentan som monohydrat. Hver
tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat).
Øvrige indholdsstoffer, tabletkerne:
majsstivelse, prægelatineret stivelse,
natriumstivelsesglycolat (type A), povidon, glyceroldibehenat og magnesiumstearat.
Filmovertræk:
hypromellose, glyceroltriacetat, talcum, titandioxid (E171), gult jernoxid
(E172), rødt jernoxid (E172) samt ethylcellulose.
Udseende og pakningstørrelser
Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter er orange-hvide, runde filmovertrukne tabletter med ”62,5”
på den ene side.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blistre
indeholdende
14 filmovertrukne tabletter.
Æsker indeholder
14, 56 eller 112 filmovertrukne tabletter (Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter).
Hvide polyethylenflasker af høj densitet med et tørremiddel af silicagel,
der indeholder 56
filmovertrukne tabletter. Æsker med 56 filmovertrukne tabletter (Tracleer 62,5 mg filmovertrukne
tabletter).
Tørremidlet må ikke sluges.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
Fremstiller:
Actelion Manufacturing GmbH
Emil-Barell-Strasse 7
79639 Grenzach-Wyhlen
Tyskland
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Tracleer, skal De henvende Dem til den lokale
repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:
België/Belgique/Belgien
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
България
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Teл.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +420 227 012 227
Magyarország
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Malta
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +356 2397 6000
Deutschland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Nederland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Norge
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Τηλ: +30 210 675 25 00
Österreich
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +43 1 505 4527
España
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
Polska
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +48 22 237 60 00
France
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tél: +33 (0)1 55 00 26 66
Portugal
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +351 214 368 600
Hrvatska
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +40 21 207 1800
Ireland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +353 1 800 709 122
Slovenija
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Slovenská republika
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +421 232 408 400
Italia
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Τηλ: +30 210 675 25 00
Sverige
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd.
Tel: +44 1 494 567 444
Denne indlægsseddel blev senest ændret
De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Indlægsseddel: Information til brugeren
Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter
bosentan
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.
Lægen har ordineret Tracleer til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som
ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer
Sådan skal De tage Tracleer
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Tracleer tabletter indeholder bosentan, som blokerer virkningen af det naturligt forekommende
hormon endothelin-1 (ET-1), som er årsag til forsnævring af blodkarrene. Tracleer får derfor
blodkarrene til at udvide sig. Det tilhører gruppen af lægemidler, der kaldes ”endothelinreceptor-
antagonister”.
Tracleer anvendes til at behandle:
Pulmonal arteriel hypertension
(PAH). PAH er en sygdom med svær forsnævring af
blodkarrene i lungerne, hvilket resulterer i et for højt blodtryk i blodkarrene (de pulmonale
arterier), som fører blodet fra hjertet til lungerne. Det høje tryk nedsætter den mængde ilt, der
kan komme over i blodet i lungerne, og gør fysisk aktivitet vanskeligere. Tracleer udvider de
pulmonale arterier, hvilket gør det lettere for hjertet at pumpe blod igennem dem. Dette
nedsætter blodtrykket og lindrer symptomerne.
Tracleer bruges til at behandle patienter med klasse III PAH med henblik på at forbedre evnen til at
udføre fysisk aktivitet og bedre symptomerne. 'Klassen' siger noget om, hvor alvorlig sygdommen er:
‘Klasse III’ medfører en udtalt begrænsning af den fysiske aktivitet. Der er også vist visse
forbedringer hos patienter med klasse II-PAH. ‘Klasse II’ medfører en let begrænsning af den fysiske
aktivitet.
Den PAH, som Tracleer er indiceret for, kan være:
primær (uden nogen kendt årsag eller familiær);
forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom, hvor der er abnorm vækst
i det bindevæv, som støtter huden og andre organer);
forårsaget af medfødte hjertefejl med shunt (unormale passager), som giver unormal
blodgennemstrømning gennem hjerte og lunger.
Fingersår
(sår på fingre og tæer) hos voksne patienter med en tilstand kaldet sklerodermi.
Tracleer nedsætter antallet af forekomsten af nye finger- og tåsår.
2.
Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer
Tag ikke Tracleer
hvis De er allergisk over for bosentan
eller et af de øvrige indholdsstoffer i Tracleer (angivet
i punkt 6)
hvis De har leverproblemer
(spørg Deres læge)
hvis De er gravid, eller kunne blive gravid,
fordi De ikke bruger pålidelige
præventionsmetoder. Læs venligst oplysningerne under "Prævention" og "Brug af anden
medicin sammen med Tracleer"
hvis De bliver behandlet med ciclosporin
(et lægemiddel, som anvendes efter en
transplantation eller til behandling af psoriasis)
Fortæl det til Deres læge, hvis noget af dette gælder for Dem.
Advarsler og forsigtighedsregler
Prøver, som Deres læge vil udføre før behandling
en blodprøve for at kontrollere Deres leverfunktion
en blodprøve for at kontrollere for blodmangel (lavt hæmoglobin)
en graviditetstest, hvis De er en kvinde i den fødedygtige alder
Hos nogle patienter, som tager Tracleer, har man fundet unormale leverfunktionsprøver og
blodmangel (lavt hæmoglobin).
Prøver, som Deres læge vil udføre under behandling
Under behandling med Tracleer vil Deres læge sørge for regelmæssige blodprøver for at kontrollere
forandringer i Deres leverfunktion og hæmoglobinniveau.
Se patientadvarselskortet (i pakken med Tracleer-tabletter) for mere information om alle disse prøver.
Det er vigtigt, at De får foretaget disse blodundersøgelser regelmæssigt, så længe De tager Tracleer.
Vi foreslår, at De noterer datoen for Deres sidste undersøgelse og ligeledes for Deres næste
undersøgelse (spørg Deres læge angående datoen) på Deres patientadvarselskort. Det vil hjælpe Dem
til at huske, hvornår den næste undersøgelse sker.
Blodundersøgelser for leverfunktionen
Disse vil blive foretaget hver måned i behandlingsperioden med Tracleer. Efter en dosisøgning skal
der yderligere foretages en undersøgelse efter 2 uger.
Blodprøver for blodmangel
Disse foretages hver måned i de første 4 måneder af behandlingen, derefter hver 3. måned, da
patienter, som tager Tracleer, kan få blodmangel.
Hvis disse resultater er unormale, kan Deres læge beslutte at nedsætte Deres dosis eller stoppe
behandlingen med Tracleer og foretage yderligere prøver for at undersøge årsagen.
Børn og unge
Tracleer anbefales ikke til pædiatriske patienter
med systemisk sklerose og aktiv finger/tå-
sårssygdom
.
Se også pkt. 3. Sådan skal De tage Tracleer.
Brug af anden medicin sammen med Tracleer
Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt
anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin. Dette gælder også medicin, som ikke er købt
på recept. Det er især vigtigt at informere lægen, hvis De tager:
ciclosporin (et lægemiddel, der anvendes efter transplantationer samt til behandling af
psoriasis), som ikke må tages sammen med Tracleer.
sirolimus eller tacrolimus (lægemidler, der anvendes efter transplantationer), da det ikke
anbefales at bruge disse sammen med Tracleer.
glibenclamid (mod sukkersyge), rifampicin (til behandling af tuberkulose), fluconazol (et
lægemiddel til behandling af svampeinfektioner), ketoconazol (et lægemiddel til behandling af
Cushings syndrom) eller nevirapin (til behandling af hiv-infektion), da det ikke anbefales at
bruge disse lægemidler sammen med Tracleer.
andre lægemidler til behandling af hiv-infektion, da disse kan kræve speciel overvågning, hvis
de tages sammen med Tracleer.
hormonale præventionsmidler, da disse ikke er effektive som eneste præventionsmetode, hvis
De tager Tracleer. Inden i pakningen med Tracleer-tabletter finder De et patientadvarselskort,
som De skal læse omhyggeligt. Deres læge og/eller gynækolog vil sørge for en passende
præventionsmetode til Dem.
andre lægemidler til behandling af pulmonal hypertension: sildenafil og tadalafil;
warfarin (et antikoagulerende middel);
simvastatin (bruges til at behandle hyperkolesterolæmi).
Trafik- og arbejdssikkerhed
Tracleer påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Tracleer kan imidlertid medføre hypotension (for lavt blodtryk), som kan gøre Dem svimmel, påvirke
Deres syn og påvirke Deres evne til at fore motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis De bliver svimmel
eller får tågesyn, når De tager Tracleer, må De hverken køre bil eller betjene værktøj eller maskiner.
Kvinder i den fødedygtige alder:
Tag IKKE Tracleer, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid.
Graviditetstest
Tracleer kan skade ufødte børn, som er undfanget før eller under behandlingen. Hvis De er en kvinde,
som kan blive gravid, vil Deres læge bede Dem om at tage en graviditetstest, før De begynder at tage
Tracleer, og regelmæssigt mens De tager Tracleer.
Prævention
Hvis De kan blive gravid, skal De anvende en pålidelig svangerskabsforebyggende metode
(prævention), mens De tager Tracleer. Deres læge eller gynækolog vil fortælle Dem om pålidelige
svangerskabsforbyggende metoder, der skal bruges, mens De tager Tracleer. Da Tracleer kan gøre
hormonelle præventionsmidler (f. eks. tabletter, indsprøjtninger, implantater eller hudplastre)
uvirksomme, er denne metode alene ikke pålidelig. Hvis De anvender et hormonelt
præventionsmiddel, skal De derfor også anvende en barrieremetode (f.eks. femidom, pessar eller
svangerskabsforebyggende svamp, eller Deres partner skal også anvende kondom). Inden i Deres
pakning med Tracleer-tabletter er der et patientadvarselskort. De skal udfylde dette kort og medbringe
det ved Deres næste konsultation, således at lægen eller gynækologen kan vurdere, om De har brug for
en supplerende eller anden form for pålidelig prævention. Det anbefales, at der udføres månedlige
graviditetsprøver, så længe De tager Tracleer og er i den fødedygtige alder.
Fortæl det omgående til Deres læge, hvis De bliver gravid, mens De tager Tracleer, eller planlægger at
blive gravid i nærmeste fremtid.
Amning
Fortæl det
straks
til Deres læge, hvis De ammer.
De bør holde op med at amme, hvis De får
ordineret Tracleer, da det ikke vides, om medicinen går over i mælken.
Frugtbarhed
Hvis du er en mand og tager Tracleer, er det muligt, at dette lægemiddel kan nedsætte dit sædtal. Det
kan ikke udelukkes, at dette kan påvirke din evne til at gøre en kvinde gravid. Kontakt lægen, hvis du
har spørgsmål eller bekymringer i den henseende.
Tracleer indeholder natrium
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det
væsentlige natriumfrit.
3.
Sådan skal De tage Tracleer
Behandling bør kun påbegyndes og ledes af en læge, som har erfaring inden for behandling af PAH
eller systemisk sklerose. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg
lægen eller apotekspersonalet.
Brug af Tracleer sammen med mad og drikke
Tracleer kan tages sammen med mad eller uden mad.
Den anbefalede dosis er
Voksne
Hos voksne starter behandlingen sædvanligvis med 62,5 mg to gange dagligt (morgen og aften) i de
første 4 uger. Derefter vil Deres læge sædvanligvis råde Dem til at tage en tablet à 125 mg to gange
dagligt, afhængigt af hvordan De reagerer på Tracleer.
Børn og unge
Doseringsanbefalingerne til børn gælder kun for PAH. Hos børn i alderen 1 år og derover starter
behandlingen med Tracleer sædvanligvis med 2 mg pr. kg legemsvægt to gange dagligt (morgen og
aften). Deres læge vil vejlede Dem med hensyn til doseringen.
Bemærk, at Tracleer også fås som en dispergibel tablet på 32 mg, som gør det nemmere at give den
korrekte dosering til børn og patienter med lav kropsvægt. Den kan også anvendes til patienter, som
har svært ved at synke filmovertrukne tabletter.
Hvis De mener, at virkningen af Tracleer er for kraftig eller for svag, skal De tale med Deres læge om
en eventuel justering af dosis.
Sådan skal De tage Tracleer
Tabletterne skal tages morgen og aften og sluges med vand. Tabletterne kan tages i forbindelse med
eller uden for måltider.
Hvis De har taget for meget Tracleer
Hvis De tager flere tabletter, end De har fået besked på, skal De omgående søge læge.
Hvis De har glemt at tage Tracleer
Hvis De har glemt at tage Tracleer, skal De gøre det, så snart De kommer i tanke om det og derefter
på de normale tidspunkter. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.
Hvis De holder op med at tage Tracleer
Hvis De pludselig stopper behandlingen med Tracleer, kan det medføre, at Deres symptomer
forværres. De skal ikke holde op med at tage Tracleer, medmindre Deres læge har bedt Dem om det.
Deres læge kan bede Dem reducere dosis over nogle få dage, før De stopper helt med behandlingen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De alvorligste bivirkninger ved Tracleer er
Abnorm leverfunktion, som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer
Anæmi (blodmangel), som kan påvirke op til 1 ud af 10 personer. Anæmi kræver sommetider
blodtransfusion
Deres lever- og blodværdier vil blive overvåget under behandlingen med Tracleer (se pkt. 2). Det er
vigtigt, at De får foretaget disse test efter Deres læges anvisning.
Tegn på, at Deres lever ikke fungerer korrekt, omfatter:
kvalme
opkastning
feber
mavesmerter
gulsot (gulfarvning af Deres hud eller af det hvide i øjnene)
mørkfarvet urin
hudkløe
sløvhed eller træthed (usædvanlig træthed eller udmattelse)
influenzalignende syndrom (led- og muskelsmerter med feber)
Hvis De opdager et eller flere af disse tegn, skal De
omgående fortælle det til Deres læge.
Andre bivirkninger
Meget almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos
flere end 1 ud af 10
personer):
Hovedpine
Ødem (hævede fødder og ankler eller andre tegn på væskeophobning)
Almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos
op til 1 ud af 10
personer):
Ansigtsrødme eller hudrødme
Overfølsomhedsreaktioner (herunder hudirritation, kløe og udslæt)
Tilbageløb af mavesyre til spiserøret (gastroøsofageal reflukssygdom)
Diarré
Besvimelse
Hjertebanken (hurtige eller uregelmæssige hjerteslag)
Lavt blodtryk
Tilstoppet næse
Ikke almindelige
(kan forekomme hos
op til 1 ud af 100
personer):
Trombocytopeni (lavt antal blodplader)
Neutropeni/leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer)
Forhøjede leverfunktionsprøver med hepatitis (leverbetændelse), herunder mulig forværring af
underliggende hepatitis, og/eller gulsot (gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene)
Sjældne
(kan forekomme hos
op til 1 og 1.000
personer):
Anafylaksi (generelle allergiske reaktioner), angioødem (hævelser, hyppigst omkring øjne,
læber, tunge eller svælg)
Levercirrhose (skrumpelever), leversvigt (alvorlig forstyrrelse af leverfunktionen)
Tågesyn har også været indberettet med ukendt hyppighed (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data).
Bivirkninger hos børn og unge
De bivirkninger, der er indberettet for børn og unge, der er blevet behandlet med Tracleer, er de
samme som for voksne.
Indberetning af bivirkninger
Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også
mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller deres pårørende kan også
indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i
Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information
om sikkerheden af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisteren efter ”EXP”.
For hvide polyethylenflasker af høj densitet skal indholdet anvendes inden for 30 dage efter anbrud.
For PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger:
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
For flasker af hvidt højdensitetspopyethylen:
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke
smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Tracleer indeholder:
Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter:
Aktivt stof: bosentan som monohydrat. Hver
tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).
Øvrige indholdsstoffer, tabletkerne:
majsstivelse, prægelatineret stivelse,
natriumstivelsesglycolat (type A), povidon, glyceroldibehenat og magnesiumstearat.
Filmovertræk:
hypromellose, glyceroltriacetat, talcum, titandioxid (E171), gult jernoxid
(E172), rødt jernoxid (E172) samt ethylcellulose.
Udseende og pakningstørrelser
Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter er orange-hvide, ovale filmovertrukne tabletter med ”125”
på den ene side.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blistre
indeholdende
14 filmovertrukne tabletter.
Æsker indeholder
56 eller 112 filmovertrukne tabletter (Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter).
Hvide polyethylenflasker af høj densitet med et tørremiddel af silicagel,
der indeholder 56
filmovertrukne tabletter. Æsker med 56 filmovertrukne tabletter (Tracleer 125 mg filmovertrukne
tabletter).
Tørremidlet må ikke sluges.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
Fremstiller:
Actelion Manufacturing GmbH
Emil-Barell-Strasse 7
79639 Grenzach-Wyhlen
Tyskland
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Tracleer, skal De henvende Dem til den lokale
repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:
België/Belgique/Belgien
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
България
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Teл.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +420 227 012 227
Magyarország
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Malta
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +356 2397 6000
Deutschland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Nederland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Norge
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Τηλ: +30 210 675 25 00
Österreich
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +43 1 505 4527
España
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
Polska
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +48 22 237 60 00
France
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tél: +33 (0)1 55 00 26 66
Portugal
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +351 214 368 600
Hrvatska
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +40 21 207 1800
Ireland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +353 1 800 709 122
Slovenija
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Slovenská republika
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +421 232 408 400
Italia
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Τηλ: +30 210 675 25 00
Sverige
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd.
Tel: +44 1 494 567 444
Denne indlægsseddel blev senest ændret
De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Indlægsseddel: Information til brugeren
Tracleer 32 mg dispergible tabletter
bosentan
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.
Lægen har ordineret Tracleer til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som
ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer
Sådan skal De tage Tracleer
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Tracleer tabletter indeholder bosentan, som blokerer virkningen af det naturligt forekommende
hormon endothelin-1 (ET-1), som er årsag til forsnævring af blodkarrene. Tracleer får derfor
blodkarrene til at udvide sig. Det tilhører gruppen af lægemidler, der kaldes ”endothelinreceptor-
antagonister”.
Tracleer anvendes til at behandle:
Pulmonal arteriel hypertension
(PAH). PAH er en sygdom med svær forsnævring af
blodkarrene i lungerne, hvilket resulterer i et for højt blodtryk i blodkarrene (pulmonale
arterier), som fører blodet fra hjertet til lungerne. Det høje tryk nedsætter den mængde ilt, der
kan komme over i blodet i lungerne, og gør fysisk aktivitet vanskeligere. Tracleer udvider de
pulmonale arterier, hvilket gør det lettere for hjertet at pumpe blod igennem dem. Dette
nedsætter blodtrykket og lindrer symptomerne.
Tracleer bruges til at behandle patienter med klasse III PAH med henblik på at forbedre evnen til at
udføre fysiske aktivitet og bedre symptomerne. 'Klassen' siger noget om, hvor alvorlig sygdommen er:
‘Klasse III’ medfører en udtalt begrænsning af den fysiske aktivitet. Der er også vist visse
forbedringer hos patienter med klasse II-PAH. ‘Klasse II’ medfører en let begrænsning af den fysiske
aktivitet.
Den PAH, som Tracleer er indiceret for, kan være:
primær (uden nogen kendt årsag eller familiær);
forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom, hvor der er abnorm vækst
i det bindevæv, som støtter huden og andre organer);
forårsaget af medfødte hjertefejl med shunt (unormale passager), som giver unormal
blodgennemstrømning gennem hjerte og lunger.
Fingersår
(sår på fingre og tæer) hos voksne patienter med en tilstand kaldet sklerodermi.
Tracleer nedsætter antallet af forekomsten af nye finger- og tåsår.
2.
Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer
Tag ikke Tracleer
hvis De er allergisk over for bosentan
eller et af de øvrige indholdsstoffer i
Tracleer (angivet
i punkt 6)
hvis De har leverproblemer
(spørg Deres læge)
hvis De er gravid, eller kunne blive gravid,
fordi De ikke bruger pålidelige
præventionsmetoder.
Læs venligst oplysningerne under "Prævention" og "Brug af anden
medicin sammen med Tracleer"
hvis De bliver behandlet med ciclosporin
(et lægemiddel, som anvendes efter en
transplantation eller til behandling af psoriasis)
Fortæl det til Deres læge, hvis noget af dette gælder for Dem.
Advarsler og forsigtighedsregler
Prøver, som Deres læge vil udføre før behandling
en blodprøve for at kontrollere Deres leverfunktion
en blodprøve for at kontrollere for blodmangel (lavt hæmoglobin)
en graviditetstest, hvis De er en kvinde i den fødedygtige alder
Hos nogle patienter, som tager Tracleer, har man fundet unormale leverfunktionsprøver og
blodmangel (lavt hæmoglobin).
Prøver, som Deres læge vil udføre under behandling
Under behandling med Tracleer vil Deres læge sørge for regelmæssige blodprøver, for at kontrollere
forandringer i Deres leverfunktion og hæmoglobinniveau.
Se patientadvarselskortet (i pakken med Tracleer-tabletter) for mere information om alle disse prøver.
Det er vigtigt, at De får foretaget disse blodundersøgelser regelmæssigt, så længe De tager Tracleer.
Vi foreslår, at De noterer datoen for Deres sidste undersøgelse og ligeledes for Deres næste
undersøgelse (spørg Deres læge angående datoen) på Deres patientadvarselskort. Det vil hjælpe Dem
til at huske, hvornår den næste undersøgelse sker.
Blodundersøgelser for leverfunktionen
Disse vil blive foretaget hver måned i behandlingsperioden med Tracleer. Efter en dosisøgning skal
der yderligere foretages en undersøgelse efter 2 uger.
Blodprøver for blodmangel
Disse foretages hver måned i de første 4 måneder af behandlingen, derefter hver 3. måned, da
patienter, som tager Tracleer kan få blodmangel.
Hvis disse resultater er unormale, kan Deres læge beslutte at nedsætte Deres dosis eller stoppe
behandlingen med Tracleer og foretage yderligere prøver for at undersøge årsagen.
Børn og unge
Tracleer anbefales ikke til pædiatriske patienter
med systemisk sklerose og aktiv finger/tå-
sårssygdom
.
Se også pkt. 3. Sådan skal De tage Tracleer.
Brug af anden medicin sammen med Tracleer
Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt
anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin. Dette gælder også medicin, som ikke er købt
på recept. Det er især vigtigt at informere lægen, hvis De tager:
ciclosporin (et lægemiddel, der anvendes efter transplantationer samt til behandling af
psoriasis), som ikke må tages sammen med Tracleer.
sirolimus eller tacrolimus (lægemidler, der anvendes efter transplantationer), da det ikke
anbefales at bruge disse sammen med Tracleer.
glibenclamid (mod sukkersyge), rifampicin (til behandling af tuberkulose), fluconazol (et
lægemiddel til behandling af svampeinfektioner), ketoconazol (et lægemiddel til behandling af
Cushings syndrom) eller nevirapin (til behandling af hiv-infektion), da det ikke anbefales at
bruge disse lægemidler sammen med Tracleer.
andre lægemidler til behandling af hiv-infektion, da disse kan kræve speciel overvågning, hvis
de tages sammen med Tracleer.
hormonale præventionsmidler da disse ikke er effektive som eneste præventionsmetode, hvis
De tager Tracleer. Inden i pakningen med Tracleer-tabletter finder De et patientadvarselskort,
som De skal læse omhyggeligt. Deres læge og/eller gynækolog vil sørge for en passende
præventionsmetode til Dem.
andre lægemidler til behandling af pulmonal hypertension: sildenafil og tadalafil;
warfarin (et antikoagulerende middel);
simvastatin (bruges til at behandle hyperkolesterolæmi).
Trafik- og arbejdssikkerhed
Tracleer påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Tracleer kan imidlertid medføre hypotension (for lavt blodtryk), som kan gøre Dem svimmel, påvirke
Deres syn og påvirke Deres evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis De bliver svimmel
eller får tågesyn, når De tager Tracleer, må De hverken køre bil eller betjene værktøj eller maskiner.
Kvinder i den fødedygtige alder:
Tag IKKE Tracleer, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid.
Graviditetstest
Tracleer kan skade ufødte børn, som er undfanget før eller under behandlingen. Hvis De er en kvinde,
som kan blive gravid, vil Deres læge bede Dem om at tage en graviditetstest, før De begynder at tage
Tracleer, og regelmæssigt mens De tager Tracleer.
Prævention
Hvis De kan blive gravid, skal De anvende en pålidelig svangerskabsforebyggende metode
(prævention), mens De tager Tracleer. Deres læge eller gynækolog vil fortælle Dem om pålidelige
svangerskabsforbyggende metoder, der skal bruges, mens De tager Tracleer. Da Tracleer kan gøre
hormonelle præventionsmidler (f. eks. tabletter, indsprøjtninger, implantater eller hudplastre)
uvirksomme, er denne metode alene ikke pålidelig. Hvis De anvender et hormonelt
præventionsmiddel, skal De derfor også anvende en barrieremetode (f.eks. femidom, pessar eller
svangerskabsforebyggende svamp, eller Deres partner skal også anvende kondom). Inden i Deres
pakning med Tracleer-tabletter er der et patientadvarselskort. De skal udfylde dette kort og medbringe
det ved Deres næste konsultation, således at lægen eller gynækologen kan vurdere, om De har brug for
en supplerende eller anden form for pålidelig prævention. Det anbefales, at der udføres månedlige
graviditetsprøver, så længe De tager Tracleer og er i den fødedygtige alder.
Fortæl det omgående til Deres læge, hvis De bliver gravid, mens De tager Tracleer, eller planlægger at
blive gravid i nærmeste fremtid.
Amning
Fortæl det
straks
til Deres læge, hvis De ammer.
De bør holde op med at amme, hvis De får
ordineret Tracleer, da det ikke vides, om medicinen går over i mælken.
Frugtbarhed
Hvis du er en mand og tager Tracleer, er det muligt, at dette lægemiddel kan nedsætte dit sædtal. Det
kan ikke udelukkes, at dette kan påvirke din evne til at gøre en kvinde gravid. Kontakt lægen, hvis du
har spørgsmål eller bekymringer i den henseende.
Tracleer indeholder aspartam og natrium
Dette lægemiddel indeholder 3,7 mg aspartam i hver dispergibel tablet. Aspartam er en
fenylalaninkilde. Det kan være skadeligt, hvis De har fenylketonuri (PKU), som er en sjælden
genetisk lidelse, hvor fenylalanin ophobes, fordi kroppen ikke kan fjerne det ordentligt.
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det
væsentlige natriumfrit.
3.
Sådan skal De tage Tracleer
Behandling bør kun påbegyndes og ledes af en læge, som har erfaring inden for behandling af PAH
eller systemisk sklerose. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg
lægen eller apotekspersonalet.
Brug af Tracleer sammen med mad og drikke
Tracleer kan tages sammen med mad eller uden mad.
Den anbefalede dosis er
Voksne
Hos voksne starter behandlingen sædvanligvis med 62,5 mg to gange dagligt (morgen og aften) i de
første 4 uger. Derefter vil Deres læge sædvanligvis råde Dem til at tage en tablet à 125 mg to gange
dagligt, afhængigt af hvordan De reagerer på Tracleer.
Børn og unge
Doseringsanbefalingerne til børn gælder kun for PAH. Hos børn i alderen 1 år og derover starter
behandlingen med Tracleer sædvanligvis med 2 mg pr. kg legemsvægt to gange dagligt (morgen og
aften). Deres læge vil vejlede Dem med hensyn til doseringen.
Om nødvendigt kan den dispergible tablet deles i fire lige store dele langs med delekærven.
Hvis De mener, at virkningen af Tracleer er for kraftig eller for svag, skal De tale med Deres læge om
en eventuel justering af dosis.
Sådan skal De tage Tracleer
Tabletterne skal tages morgen og aften og sluges med vand. Tabletterne kan tages i forbindelse med
eller uden for måltider.
Den dispergible tablet er anbragt i et børnesikret blister.
Udpakning af den dispergible tablet:
Skil den enkelte blisterdel ad ved perforationen.
Fjern det øverste lag.
Tryk lægemidlet gennem folien.
Hver Tracleer dispergibel tablet kan opløses i vand for at få en flydende medicin. For at få en
flydende medicin tilsættes tabletten en smule vand på en ske. Brug nok vand til at dække hele
tabletten. Vent i cirka ét minut indtil tabletten er fuldstændig opløst og synk derefter al væsken.
Tilsæt derefter lidt mere vand på skeen og synk al væsken for at sikre, at al medicin er taget. De skal
om muligt drikke et glas vand for at sikre, at al medicin er taget.
Om nødvendigt kan den dispergible tablet deles langs med delekærven. Hold tabletten mellem
tommel- og pegefinger på hver side af delekærven, med delekærven vendende opad. Del tabletten i to
halvdele ved at knække tabletten langs med delekærven (se nedenstående figur).
Hvis De har taget for meget Tracleer
Hvis De tager flere tabletter, end De har fået besked på, skal De omgående søge læge.
Hvis De har glemt at tage Tracleer
Hvis De har glemt at tage Tracleer, skal De gøre det, så snart De kommer i tanke om det og derefter
på de normale tidspunkter. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.
Hvis De holder op med at tage Tracleer
Hvis De pludselig stopper behandlingen med Tracleer, kan det medføre, at Deres symptomer
forværres. De skal ikke holde op med at tage Tracleer, medmindre Deres læge har bedt Dem om det.
Deres læge kan bede Dem reducere dosis over nogle få dage, før De stopper helt med behandlingen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De alvorligste bivirkninger ved Tracleer er
Abnorm leverfunktion, som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer
Anæmi (blodmangel), som kan påvirke op til 1 ud af 10 personer. Anæmi kræver sommetider
blodtransfusion
Deres lever- og blodværdier vil blive overvåget under behandlingen med Tracleer (se pkt. 2). Det er
vigtigt, at De får foretaget disse test efter Deres læges anvisning.
Tegn på, at Deres lever ikke fungerer korrekt, omfatter:
kvalme
opkastning
feber
mavesmerter
gulsot (gulfarvning af Deres hud eller af det hvide i øjnene)
mørkfarvet urin
hudkløe
sløvhed eller træthed (usædvanlig træthed eller udmattelse)
influenzalignende syndrom (led- og muskelsmerter med feber)
Hvis De opdager et eller flere af disse tegn, skal De
omgående fortælle det til Deres læge.
Andre bivirkninger
Meget almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos
flere end 1 ud af 10
personer):
Hovedpine
Ødem (hævelse af fødder eller ankler eller andre tegn på væskeophobning)
Almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos
op til 1 ud af 10
personer):
Ansigtsrødme eller hudrødme
Overfølsomhedsreaktioner (herunder hudirritationer, kløe og udslæt)
Tilbageløb af mavesyre til spiserøret (gastroøsofageal reflukssygdom)
Diarré
Besvimelse
Hjertebanken (hurtige eller uregelmæssige hjerteslag)
Lavt blodtryk
Tilstoppet næse
Ikke almindelige
(kan forekomme hos
op til 1 ud af 100
personer):
Trombocytopeni (lavt antal blodplader)
Neutropeni/leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer)
Forhøjede leverfunktionsprøver med hepatitis (leverbetændelse), herunder mulig forværring af
underliggende hepatitis, og/eller gulsot (gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene)
Sjældne
(kan forekomme hos
op til 1 og 1.000
personer):
Anafylaksi (generelle allergiske reaktioner), angioødem (hævelser, hyppigst omkring øjne,
læber, tunge eller svælg)
Levercirrhose (skrumpelever), leversvigt (alvorlig forstyrrelse af leverfunktionen)
Tågesyn har også været indberettet med ukendt hyppighed (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data).
Bivirkninger hos børn og unge
De bivirkninger, der er indberettet for børn og unge, der er blevet behandlet med Tracleer, er de
samme som for voksne.
Indberetning af bivirkninger
Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også
mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også
indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i
Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information
om sikkerheden af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisteren efter ”EXP”.
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.
Resterende dele af en delt dispergibel tablet kan opbevares ved stuetemperatur og bør anvendes inden
for 7 dage.
Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke
smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Tracleer indeholder:
Aktivt stof: bosentan som monohydrat. Hver dispergibel tablet indeholder 32 mg bosentan (som
monohydrat).
Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, vandfri calciumhydrogenphosphat,
croscarmellosenatrium, vandfri kolloid silica, vinsyre, tutti frutti aroma, aspartam (E951, se
yderligere oplysninger i slutningen af pkt. 2), acesulfamkalium, magnesiumstearat.
Udseende og pakningstørrelser
Tracleer 32 mg dispergible tabletter er lysegule til råhvide, kløverformede dispergible tabletter med
krydsdelekærv på den ene side og præget med ”32” på den anden side.
Peel-push blistre indeholdende 14 dispergible tabletter, æsker indeholder 56 dispergible tabletter.
Indehaver af markedsføringstilladelsen:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
Fremstiller:
Actelion Manufacturing GmbH
Emil-Barell-Strasse 7
79639 Grenzach-Wyhlen
Tyskland
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Tracleer, skal De henvende Dem til den lokale
repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:
België/Belgique/Belgien
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
България
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Teл.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +420 227 012 227
Magyarország
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Malta
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +356 2397 6000
Deutschland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Nederland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Norge
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Τηλ: +30 210 675 25 00
Österreich
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +43 1 505 4527
España
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
Polska
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +48 22 237 60 00
France
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tél: +33 (0)1 55 00 26 66
Portugal
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +351 214 368 600
Hrvatska
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +40 21 207 1800
Ireland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +353 1 800 709 122
Slovenija
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Slovenská republika
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +421 232 408 400
Italia
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Τηλ: +30 210 675 25 00
Sverige
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
Actelion, a division of Janssen-Cilag
International NV
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd.
Tel: +44 1 494 567 444
Denne indlægsseddel blev senest ændret
De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu
BILAG I
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter
Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat).
Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det
væsentlige natriumfrit.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet (tabletter):
Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter
Orange-hvide, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, med “62,5” præget på den ene side.
Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter
Orange-hvide, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, med “125” præget på den ene side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og symptomer
hos patienter med WHO funktionsklasse III. Effektivitet er blevet påvist ved:
Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension
Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel pulmonal
sygdom
Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt og
Eisenmengers fysiologi
Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO
funktionsklasse II (se pkt. 5.1).
Tracleer er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos patienter med systemisk
sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).
4.2
Dosering og administration
Administration
Tabletterne skal indtages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde. De filmovertrukne
tabletter skal synkes med vand.
Patienten skal rådes til ikke at sluge tørremidlet i de hvide polyethylenflasker af høj densitet.
Dosering
Pulmonal arteriel hypertension
Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for behandling af
PAH.
Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som patienten skal
være opmærksom på før og under behandlingen med Tracleer.
Voksne
Hos voksne patienter bør behandling med Tracleer påbegyndes med en dosis på 62,5 mg to gange
dagligt i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis på 125 mg to gange dagligt. De
samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Tracleer efter behandlingsafbrydelse (se
pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan gennemsnitlig var
lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne patienter, og at koncentrationen
ikke øgedes ved en dosisøgning af Tracleer til over 2 mg/kg legemsvægt eller ved øgning af
doseringshyppigheden fra to gange dagligt til tre gange dagligt (se pkt. 5.2). Øgning af dosis eller
doseringshyppighed vil sandsynligvis ikke medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.
Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis ved
anvendelse til børn med PAH i alderen 1 år og derover 2 mg/kg morgen og aften.
Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) er der ikke påvist gavnlig
virkning af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen doseringsanbefalinger (se pkt.
5.1 og 5.2).
Behandling i tilfælde af klinisk forværring af PAH
I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10% reduktion i 6-minutters gangdistance i
sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af Tracleer behandling i mindst
8 uger (måldosis i mindst 4 uger), bør alternativ behandling overvejes. Nogle af disse patienter, som
ikke udviser nogen reaktion efter 8 ugers behandling med Tracleer, kan dog reagere positivt efter
yderligere 4 til 8 ugers behandling.
I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med Tracleer (dvs. efter flere måneders
behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke responderer godt på 125 mg
Tracleer to gange dagligt, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt, hvis dosis øges til 250 mg to gange
dagligt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til, at
levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt. 4.4 og 5.1).
Behandlingsophør
Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af Tracleer hos patienter med PAH. Der er ikke
blevet observeret noget bevis for akut rebound. For at undgå mulig forekomst af skadelig, klinisk
forværring, der skyldes potentiel rebound-effekt, bør gradvis nedsættelse af dosis (halvering af dosis i
3 til 7 dage) dog overvejes. Intensiveret monitorering anbefales i seponeringsperioden.
Hvis det besluttes at seponere Tracleer, skal dette gøres gradvist, mens en alternativ behandling
indledes.
Systemisk sklerose med eksisterende fingersår
Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af systemisk
sklerose.
Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som patienten skal
være opmærksom på før og under behandlingen med Tracleer.
Voksne
Tracleerbehandling bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange dagligt i 4 uger og derefter øges til
vedligeholdelsesdosis 125 mg 2 gange dagligt. De samme anbefalinger gør sig gældende ved
reintroduktion af Tracleer efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).
Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder (se pkt. 5.1).
Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes regelmæssigt.
Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til bosentans levertoksicitet
(se pkt. 4.4 og 4.8).
Pædiatrisk population
Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.
Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for Tracleer.
Særlige patientgrupper
Nedsat leverfunktion
Tracleer er kontraindiceret til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og
5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (dvs. Child-Pugh
klasse A) (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er ikke
nødvendig til patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).
Ældre
Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i
pkt. 6.1
Moderat til stærkt nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2)
Baseline-værdier
for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferase (ASAT) og/eller
alaninaminotransferase (ALAT), der er over 3
den normale øvre grænse (ULN; se pkt. 4.4)
Samtidig brug af ciclosporin (se pkt. 4.5)
Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)
Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se pkt. 4.4, 4.5 og
4.6)
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Tracleers virkning er ikke undersøgt hos patienter med svær PAH. Skift til en behandling, som
anbefales på det svære stadie af sygdommen (f.eks. epoprostenol) bør overvejes, hvis den kliniske
tilstand forværres (se pkt. 4.2).
Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO klasse I
funktionsstatus ved PAH.
Tracleer behandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er over 85 mmHg.
Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af Tracleer på opheling af eksisterende fingersår.
Leverfunktion
Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT og/eller
ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer forekommer typisk
inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme senere under behandlingen (se
pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv hæmning af galdesaltelimineringen fra
hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes
involveret i forekomsten af leverdysfunktion. Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan
føre til cytolyse med potentiel alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke
udelukkes. Risikoen for leverdysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer
galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin (se pkt. 4.3 og 4.5) samtidigt
med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.
Leveraminotransferaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter med
månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med Tracleer. Desuden skal
leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter enhver dosisforhøjelse.
Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT
ALAT/ASAT-niveauer Behandlings- og monitoreringsrekommandationer
> 3 og
Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis bekræftet,
skal der tages en beslutning på individuel basis om at fortsætte med
Tracleer, eventuelt med reduceret dosis, eller seponere Tracleer (se pkt. 4.2).
Monitorering af aminotransferaseniveauer skal fortsættes mindst hver anden
uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer som
inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte eller reintroducere
Tracleer i henhold til nedenstående betingelser.
> 5 og
Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis bekræftet,
skal behandling afbrydes og aminotransferaseniveauer monitoreres mindst
hver anden uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme
niveauer som inden behandlingen, skal det overvejes at reintroducere
Tracleer i henhold til nedenstående betingelser.
> 8
Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at reintroducere
Tracleer.
I tilfældet af associerede kliniske symptomer på leverskader,
dvs. kvalme, opkastning, feber,
mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenza-lignende syndrom (arthralgia, myalgia,
feber),
skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af Tracleer skal ikke overvejes.
Reintroduktion af behandlingen
Reintroduktion af behandling med Tracleer bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele ved
behandling med Tracleer opvejer de potentielle risici, og hvis leveraminotransferaseniveauerne er
inden for de samme værdier som før behandlingens start. Det anbefales, at der søges rådgivning fra en
hepatolog. Reintroduktion skal følge de retningslinjer, som er anført i pkt. 4.2.
Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter reintroduktionen og igen
efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til ovenstående anbefalinger.
ULN = upper limit of normal (øvre grænse for normalt område)
Hæmoglobinkoncentration
Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i hæmoglobinkoncentrationen
(se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-relateret fald i hæmoglobinkoncentrationen
ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4–12 ugers behandling. Det anbefales, at
hæmoglobinkoncentrationer undersøges, inden behandlingen initieres, hver måned i løbet af de 4
første måneder og derefter hvert kvartal. Hvis der sker et klinisk relevant fald i
hæmoglobinkoncentrationen, skal der foretages en yderligere evaluering og undersøgelser bør
iværksættes for at fastlægge årsagen og behovet for specifik behandling. I perioden efter
markedsføring har der været rapporteret tilfælde af anæmi, som krævede transfusion af røde
blodlegemer (se pkt.4.8).
Kvinder i fertil alder
Idet Tracleer kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive og under hensyntagen til risikoen for, at
pulmonal hypertension forværres i forbindelse med graviditet, samt de teratogene effekter, der er
observeret hos dyr:
Tracleer-behandling må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder, medmindre de bruger
pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden behandlingens start er negativ
Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under behandlingen
med Tracleer
Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver med henblik på tidlig konstatering af
graviditet.
For yderligere oplysninger se pkt. 4.5 og 4.6.
Pulmonal veno-okklusiv sygdom
Tilfælde af pulmonært ødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatatorer (især
prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonær veno-okklusiv sygdom. Skulle der
forekomme tegn på pulmonært ødem, når Tracleer administreres til patienter med PAH, bør
muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning. I post marketing perioden
har der været sjældne rapporter om pulmonært ødem hos patienter i behandling med Tracleer, og som
havde pulmonær veno-okklusiv sygdom som formodet diagnose.
Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre ventrikel
Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos patienter med pulmonal hypertension og samtidig
dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik bosentan og 807
placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i gennemsnitligt 1½ år i en placebo-
kontrolleret undersøgelse (studiet AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). I denne undersøgelse var der
en øget forekomst af hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de første 4-8 uger af behandling
med bosentan, som kan have været resultat af væskeretention. I denne undersøgelse manifesterede
væskeretention sig som tidlig vægtøgning, nedsat hæmoglobinkoncentration og øget forekomst af
ødemer i ben. Ved undersøgelsens afslutning var der ingen forskel mellem det samlede antal
indlæggelser på grund af hjerteinsufficiens eller mortalitet hos bosentan- og placebobehandlede
patienter. Som følge heraf anbefales det, at patienter undersøges for tegn på væskeretention (f.eks.
vægtøgning), især hvis de samtidig lider af alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme,
anbefales initiering af diuretisk behandling eller en øgning af dosis af en allerede eksisterende
diuretisk behandling. Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret
væskeretention før initiering af behandling med Tracleer.
Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion
Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af Tracleer hos patienter med PAH
associeret med hiv-infektion behandlet med antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.1). Et
interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos raske individer viste øgede
plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4 dages behandling (se
pkt. 4.5). Når behandling med Tracleer initieres hos patienter, som kræver ritonavir-boostede
proteaseinhibitorer, bør patientens tolerabilitet over for Tracleer nøje monitoreres i begyndelsen af
initieringsfasen med særlig opmærksomhed på risikoen for hypotension og med leverfunktionstest. En
øget langtidsrisiko for hepatotoksicitet og hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når
bosentan anvendes i kombination med antiretrovirale lægemidler. På grund af muligheden for sådanne
interaktioner især relateret til bosentans inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som vil kunne
påvirke virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter også monitoreres omhyggeligt med
hensyn til deres hiv-infektion.
Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers studie hos
11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD klassifikation grad III).
Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i iltmætning; den hyppigste bivirkning var
dyspnø, som forsvandt efter seponering af bosentan.
Samtidig anvendelse af andre lægemidler
Samtidig anvendelse af Tracleer og ciclosporin A er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).
Samtidig anvendelse af Tracleer og glibenclamid, fluconazol og rifampicin anbefales ikke. For
yderligere oplysninger se pkt. 4.5.
Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og Tracleer bør undgås (se
pkt. 4.5).
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Bosentan har en fremmende virkning på CYP-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4.
In vitro-
data tyder
endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer af stoffer, som omsættes af
disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af Tracleer. Muligheden for en ændret virkning af
lægemiddelprodukter, som omsættes af disse isoenzymer, bør overvejes. Det kan være nødvendigt at
justere dosis af disse produkter efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring, eller ved
seponering af samtidig Tracleer behandling.
Bosentan metaboliseres ved hjælp af CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer kan forøge
plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorers indflydelse på
bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises forsigtighed ved brug af denne
kombination.
Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4:
Samtidig administration af fluconazol,
som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men også i en vis udstrækning CYP3A4, kan medføre store
forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan. Denne kombination anbefales ikke. Af samme
årsag kan samtidig administration af både en stærk CYP3A4-inhibitor (som f.eks. ketoconazol,
itraconazol eller ritonavir) og en CYP2C9-inhibitor (som f.eks. voriconazol) sammen med Tracleer
ikke anbefales.
Ciclosporin:
Samtidig administration af Tracleer og ciclosporin (en calcineurinhæmmer) er
kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de initiale dalkoncentrationer af
bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter indgift af bosentan alene. Ved
steady-
state
var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4 gange højere end ved bosentan alene. Mekanismen
for denne interaktion er højst sandsynlig ciclosporins hæmning af transportprotein-medieret optagelse
af bosentan i hepatocytter. Plasmakoncentrationen af ciclosporin (et CYP3A4-substrat) faldt med
cirka 50%. Dette skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.
Tacrolimus, sirolimus:
Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Tracleer har ikke
været undersøgt hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Tracleer
kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration af
ciclosporin. Samtidigt kan Tracleer nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og sirolimus.
Derfor er samtidig anvendelse af Tracleer og tacrolimus eller sirolimus ikke tilrådelig. Patienter, der
har behov for kombinationen, skal overvåges nøje med hensyn til bivirkninger, der er relateret til
Tracleer samt plasmakoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.
Glibenclamid:
Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 5 dage reducerede
plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40% med potentiel betydelig
reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af bosentan faldt ligeledes med
29%. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af forhøjede aminotransferaser hos patienter,
som modtog ledsagende terapi. Både glibenclamid og bosentan inhiberer galdesalt-eksportpumpen,
hvilket kunne forklare de forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der
foreligger ingen lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.
Rifampicin:
Samtidig administration af bosentan 125 mg 2 gange dagligt og rifampicin, en potent
inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede
plasmakoncentrationen af bosentan med 58%; i et enkelt tilfælde op til næsten 90%. Som resultat
deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig administration af rifampicin.
Samtidig brug af Rifampicin og Tracleer frarådes. Data fra andre CYP3A4-inducere f.eks.
carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon mangler, men samtidig administration forventes at
medføre reduceret systemisk eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan
ikke udelukkes.
Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer):
Samtidig administration af
bosentan 125 mg to gange dagligt og lopinavir+ritonavir 400 +100 mg to gange dagligt i 9,5 dage til
raske forsøgspersoner medførte initiale dalkoncentrationer af bosentan, som var omtrent 48 gange
højere end de koncentrationer, der blev målt efter administration af bosentan alene. På dag 9 var
bosentans plasmakoncentration omtrent 5 gange højere end efter administration af bosentan alene.
Denne interaktion skyldes med stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-medieret
optagelse i hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres herved. Ved samtidig
administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal patientens
tolerabilitet over for Tracleer monitoreres.
Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir og
ritonavir i en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14% og 17%). Det er imidlertid ikke
sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og en yderligere reduktion af
proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering af hiv-behandling anbefales. Lignende
virkning vil kunne forventes med andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).
Andre antiretrovirale stoffer
: På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke
rekommandationer for andre antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte hepatotoksicitet,
som vil kunne forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne kombination.
Hormonelle præventionsmidler:
Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 7 dage
og en enkeltdosis af et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt norethisteron 1 mg + ethinylestradiol
g, reducerede AUC for norethisteron og ethinylestradiol med henholdsvis 14% og 31%.
Reduktionen i eksponering var imidlertid op til henholdsvis 56% og 66% hos enkelte individer.
Derfor er hormonelle præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden (dvs. orale,
injicérbare, transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som pålidelige
præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).
Warfarin:
Ved samtidig administration af bosentan 500 mg to gange dagligt i 6 dage faldt
plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et CYP3A4-substrat)
med henholdsvis 29% og 38%. Klinisk erfaring med samtidig administration af bosentan og warfarin
hos patienter med PAH medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio
(INR) eller warfarindosis (initialværdi versus afslutning på de kliniske undersøgelser). Den
hyppighed, med hvilken warfarindoser blev ændret i løbet af studierne på grund af ændringer i INR
eller på grund af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt bosentan- og placebo-
behandlede patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og tilsvarende orale
antikoagulantia ved initiering af bosentan, men der anbefales en forstærket monitorering af INR, især i
starten og i optitreringsperioden.
Simvastatin:
Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 5 dage medførte en
reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og dets aktive
-hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34% og 46%. Plasmakoncentrationen af bosentan
påvirkedes ikke ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af kolesterolniveauer og
efterfølgende dosisjustering bør overvejes.
Ketoconazol:
Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange dagligt og ketoconazol,
der er en stærk CYP3A4-inhibitor, medførte en stigning i plasmakoncentrationen af bosentan til ca.
det dobbelte. En justering af Tracleer-dosis anses ikke for at være nødvendig. Skønt det ikke er blevet
påvist ved
in vivo
undersøgelser, forventes lignende forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan med
de andre potente CYP3A4-inhibitorer (som f.eks. itraconazol eller ritonavir). Ved kombination med
en CYP3A4 inhibitor risikerer patienter med dårlig omsætning af CYP2C9 dog forøgede
plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være endnu højere og dermed føre til potentielt skadelige
bivirkninger.
Epoprostenol:
Begrænsede data fra en undersøgelse (AC-052-356, BREATHE-3) i hvilken
10 pædiatriske patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol viser, at efter såvel enkelt
som gentaget dosering var C
og AUC-værdierne for bosentan af samme størrelsesorden hos
patienter med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af epoprostenol (se pkt. 5.1).
Sildenafil:
Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt (
steady-state
) og sildenafil 80
mg tre gange dagligt (ved
steady-state
) i 6 dage til raske forsøgspersoner resulterede i en reduktion i
sildenafils AUC på 63% og en stigning i bosentans AUC på 50%. Forsigtighed tilrådes ved samtidig
administration.
Tadalafil:
Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang om dagen)
systemisk eksponering med 42% og C
med 27% efter samtidig administration af flere doser.
Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og C
af bosentan og dets metabolitter.
Digoxin:
Samtidig administration i 7 dage af bosentan 500 mg to gange dagligt og digoxin reducerede
AUC, C
og C
for digoxin med henholdsvis 12%, 9% og 23%. Mekanismen for denne interaktion
kan være induktion af P-glykoprotein. Det er usandsynligt, at denne interaktion er klinisk relevant.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Fertilitet, graviditet og amning
Graviditet
Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet; se pkt. 5.3). Der
foreligger ingen pålidelige data vedr. brug af Tracleer til gravide kvinder. Den potentielle risiko for
mennesker kendes stadig ikke. Tracleer er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).
Kvinder i den fertile alder
Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med Tracleer hos kvinder i den fertile alder,
der skal gives passende rådgivning om pålidelige præventionsmetoder, og pålidelig prævention skal
være iværksat. Patienten og den ordinerende læge skal være opmærksom på, at Tracleer, på grund af
de mulige farmakokinetiske interaktioner, kan gøre de hormonale præventionsmetoder ineffektive (se
pkt. 4.5). Kvinder i den fertile alder må derfor ikke anvende hormonale præventionsmetoder
(inklusive orale, injicerbare, transkutane eller implantable former) som den eneste form for
prævention, men skal anvende en supplerende eller en alternativ pålidelig form for prævention. Hvis
der hos den individuelle patient er nogen som helst tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning
der skal gives, bør rådgivning finde sted hos en gynækolog. Da hormonel prævention muligvis ikke er
effektiv under behandling med Tracleer, og også på grund af risikoen for at pulmonal hypertension
forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres månedlige graviditetsprøver under
Tracleerbehandlingen for at opdage en graviditet tidligst muligt.
Amning
Det vides ikke, om bosentan udskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling med
Tracleer.
Fertilitet
Dyrestudier har vist testikulære virkninger (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans indvirkning på
testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter udviste 8 ud af 24 patienter en reduktion i
spermatozokoncentrationen på mindst 42% i forhold til
baseline
efter 3 eller 6 måneders behandling
med bosentan. Baseret på disse resultater og prækliniske data kan det ikke udelukkes, at bosentan kan
have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd. Hos drengebørn kan det ikke udelukkes,
at der på langt sigt er en indvirkning på fertiliteten efter behandling med bosentan.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført specifikke studier af Tracleers direkte virkning på evnen til at føre motorkøretøj og
betjene maskiner. Dog kan Tracleer medføre hypotension med symptomer som svimmelhed, tågesyn
eller synkope, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
I 20 placebo-kontrollerede undersøgelser ved forskellige terapeutiske indikationer blev i alt 2.486
patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg, og 1.838 patienter blev
behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45 uger. Bivirkninger blev
defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1% af de patienter, som fik bosentan, og med en
hyppighed, der var mindst 0,5% større end med placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er
hovedpine (11,5%), ødem / væskeretention (13,2%), unormal leverfunktionstest (10,9%) og
anæmi / fald i hæmoglobin (9,9%).
Behandling med bosentan har været associeret med dosisafhængig stigning i leveraminotransferaser
og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4.).
Bivirkninger fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter markedsføring er
inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig
(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget
sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).
Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. Der blev
ikke observeret klinisk relevante forskelle i bivirkningerne i de samlede data i forhold til de godkendte
indikationer.
Systemorganklasse
Hyppighed
Bivirkning
Blod og lymfesystem
Almindelig
Anæmi, nedsat hæmoglobin (se
pkt. 4.4)
Ikke kendt
Anæmi eller nedsat
hæmoglobin, der kræver
transfusion af røde
blodlegemer
Ikke almindelig
Trombocytopeni
Ikke almindelig
Neutropeni, leukopeni
Immunsystemet
Almindelig
Overfølsomhedsreaktioner
(herunder dermatitis, pruritus og
udslæt)
Sjælden
Anafylaksi og/eller angioødem
Nervesystemet
Meget almindelig
Hovedpine
Almindelig
Synkope
Øjne
Ikke kendt
Tågesyn
Hjerte
Almindelig
Palpitationer
Vaskulære sygdomme
Almindelig
Rødme
Almindelig
Hypotension
Luftveje, thorax og
mediastinum
Almindelig
Nasal obstruktion
Mave-tarm-kanalen
Almindelig
Gastroøsofageal reflukssygdom
Diarré
Lever og galdeveje
Meget almindelig
Unormal leverfunktionstest (se
pkt. 4.4)
Ikke almindelig
Forhøjede aminotransferaser i
forbindelse med hepatitis
(herunder mulig forværring af
underliggende hepatitis) og/eller
gulsot
(se pkt. 4.4)
Sjælden
Levercirrose, leversvigt
Hud og subkutane væv
Almindelig
Erythem
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Meget almindelig
Ødem, væskeretention
Data stammer fra erfaringer efter markedsføring. Hyppigheder er baseret på statistisk modellering af data fra
placebokontrollerede kliniske forsøg.
Der har været rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos 9,9% af patienterne behandlet med bosentan og hos 9,1% af
patienterne behandlet med placebo.
Hovedpine blev rapporteret hos 11,5% af patienterne behandlet med bosentan og 9,8% af patienterne behandlet med
placebo.
Disse typer reaktioner kan også relateres til den underliggende sygdom.
Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2% af patienterne behandlet med bosentan og 10,9% af patienterne
behandlet med placebo.
Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler har der i perioden
efter markedsføring været rapporteret sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrose efter langvarig
behandling med Tracleer. Der har ligeledes været sjældne rapporter om leversvigt. Disse tilfælde
understreger betydningen af nøje overholdelse af månedlig monitorering af leverfunktionen under
behandling med Tracleer (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Ikke-kontrollerede kliniske studier med pædiatriske patienter
Sikkerhedsprofilen i det første pædiatriske, ikke-kontrollerede studie udført med den filmovertrukne
tablet (BREATHE-3; n=19, gennemsnitsalder 10 år [interval 3-15 år], åben behandling med bosentan
2 mg/kg legemsvægt to gange dagligt; 12-ugers behandlingsvarighed) var sammenlignelig med den,
der blev observeret i de pivotale studier med voksne patienter med PAH. I BREATHE-3 var de
hyppigste bivirkninger ansigtsrødme (21%), hovedpine og unormal leverfunktionstest (begge 16%).
En samlet analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier udført hos PAH-patienter med bosentan
32 mg dispergible tabletter (FUTURE 1/2, FUTURE 3/forlængelse) omfattede i alt 100 børn, der blev
behandlet med bosentan 2 mg/kg to gange dagligt (n=33), 2 mg/kg tre gange dagligt (n=31) eller 4
mg/kg to gange dagligt (n=36). Ved inklusion var seks patienter mellem 3 måneder og 1 år, 15 børn
var mellem 1 år og under 2 år, og 79 børn var mellem 2 og 12 år. Den gennemsnitlige
behandlingsvarighed var 71,8 uger (interval 0,4-258 uger).
Sikkerhedsprofilen i denne samlede analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier var
sammenlignelig med den sikkerhedsprofil, der blev set i pivotalstudierne hos voksne patienter med
PAH, med undtagelse af infektioner, som blev indberettet hyppigere end hos voksne (69,0% kontra
41,3%). Denne forskel i infektionshyppighed kan til dels skyldes den længere gennemsnitlige
behandlingseksponering i den pædiatriske gruppe (median 71,8 uger) i forhold til den voksne gruppe
(median 17,4 uger). De hyppigste bivirkninger var infektioner i øvre luftveje (25%), pulmonal
(arteriel) hypertension (20%), nasopharyngitis (17%), pyreksi (15%), opkastning (13%), bronchitis
(10%), abdominalsmerter (10%) og diarré (10%). Der var ingen relevant forskel i
bivirkningshyppigheden hos patienter over og under 2 år, men dette er imidlertid baseret på bare 21
børn under 2 år, herunder 6 patienter i alderen 3 måneder til 1 år. Bivirkninger i form af
leverabnormiteter og anæmi/hæmoglobinreduktion indtrådte hos henholdsvis 9% og 5% af
patienterne.
I et randomiseret, placebokontrolleret studie udført hos PPHN-patienter (FUTURE-4) blev i alt 13
nyfødte behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to gange dagligt (8
patienter fik placebo). Den gennemsnitlige varighed af bosentan- og placebobehandlingen var
henholdsvis 4,5 dage (interval 0,5-10,0 dage) og 4,0 dage (interval 2,5-6,5 dage). De hyppigste
bivirkninger hos de bosentan- og placebobehandlede patienter var henholdsvis anæmi eller
hæmoglobinreduktion (7 og 2 patienter), generaliseret ødem (3 og 0 patienter) og opkastning (2 og
0 patienter).
Abnorme laboratorieværdier
Abnorme værdier ved leverfunktionstest
I det kliniske program forekom dosisafhængige stigninger i leveraminotransferaser generelt inden for
de første 26 uger af behandlingen, i reglen udviklet gradvist og hovedsageligt asymptomatisk. I post-
marketingperioden blev der rapporteret om sjældne tilfælde af levercirrose og leversvigt.
Mekanismen for denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan reverseres
spontant, når behandlingen fortsættes med vedligeholdelsesdoser af Tracleer eller efter
dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se pkt. 4.4).
I de 20 integrerede placebokontrollerede undersøgelser blev der iagttaget stigninger i
leveraminotransferaser > 3
ULN hos 11,2% af de patienter, der fik bosentan mod 2,4% af de
patienter, der fik placebo. Der blev set stigninger til > 8 x ULN hos 3,6% af de bosentanbehandlede
patienter og hos 0,4% af de placebobehandlede patienter. Stigninger i aminotransferaser blev
associeret med forhøjet bilirubin (> 2 x ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2% (5) af
patienterne på bosentan og hos 0,3% (6) af patienterne på placebo.
I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier FUTURE 1/2 og
FUTURE 3/forlængelse blev der set stigning i leveraminotransferaser til ≥ 3
ULN hos 2% af
patienterne.
I FUTURE-4-studiet, der omfattede 13 nyfødte med PPHN, der blev behandlet med bosentan 2 mg/kg
to gange dagligt i under 10 dage (interval 0,5-10,0 dage), var der ingen tilfælde af
leveraminotransferaser ≥ 3
ULN under behandlingen, men der indtrådte ét tilfælde af hepatitis 3
dage efter, bosentanbehandlingen var afsluttet.
Hæmoglobin
I de placebokontrollerede studier med voksne blev der rapporteret et fald i
hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra
baseline
hos 8,0% af de patienter, som fik bosentan,
og hos 3,9% af de patienter, som fik placebo (se pkt. 4.4).
I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier FUTURE 1/2 og
FUTURE 3/forlængelse blev der set et fald i hæmoglobinkoncentrationen fra
baseline
til under 10
g/dl hos 10,0% af patienterne. Der var ingen fald til under 8 g/dl.
I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 bosentanbehandlede nyfødte med PPHN et fald i
hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved
baseline
til et niveau under den nedre
normalgrænse under behandlingen.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende
overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle
formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.
4.9
Overdosering
Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2.400 mg hos raske frivillige og op til
2.000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal hypertension. Den
mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.
Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv støtte af hjerte-kar-
systemet. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret ét tilfælde med en overdosis på 10.000
mg Tracleer, som blev taget af en ung mandlig patient. Han havde symptomer som kvalme,
opkastning, svimmelhed, svedtendens og sløret syn. Han kom sig fuldstændig inden for 24 timer, hvor
blodtrykket blev understøttet. OBS: Bosentan kan ikke fjernes ved dialyse.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antihypertensiva, ATC-kode: C02KX01
Virkningsmekanisme
Bosentan er en dobbelt endothelinreceptoragonist (ERA) med affinitet til både endothelin A- og B-
- og ET
-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og systemiske vaskulære
modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at hjertefrekvensen øges.
Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, der kendes, og kan
også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering og er pro-inflammatorisk.
Disse effekter formidles af endothelinbindinger til ET
- og ET
-receptorer i endothelium og
vaskulære, glatte muskelceller. ET-1 koncentrationer i væv og plasma er forhøjede ved flere
kardiovaskulære sygdomme og bindevævssygdomme, inklusive PAH, sklerodermi, akut og kronisk
hjerteinsufficiens, myokardieiskæmi, systemisk hypertension og aterosklerose, hvilket kunne tyde på,
at ET-1 spiller en patogen rolle i forbindelse med disse sygdomme. Ved PAH og hjerteinsufficiens er
der ved fravær af endothelin receptorantagonisme en stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-
koncentrationer og sygdommens sværhedsgrad og prognoser.
Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ET
- og ET
-receptorer
med en lidt højere affinitet til ET
-receptorer (K
= 4,1–43 nanomolær) end til ET
-receptorer (K
38–730 nanomolær). Bosentan er en specifik antagonist til ET-receptorer og bindes ikke til andre
receptorer.
Virkning
Dyremodeller
I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende peroral indgift af bosentan en
reduktion i pulmonal vaskulær modstand og en reversion af pulmonal vaskulær hypertrofi og højre
ventrikel hypertrofi. I et dyreforsøg med lungefibrose nedsatte bosentan collagenaflejringen i
lungerne.
Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension
To randomiserede, dobbeltblinde, multicenter og placebokontrollerede studier er blevet udført på 32
(undersøgelse AC-052-351) og 213 (undersøgelse AC-052-352, BREATHE-1) voksne patienter med
WHO funktionsklasse III–IV PAH (primær pulmonal hypertension eller pulmonal hypertension
sekundært til hovedsageligt sklerodermi). Efter behandling med bosentan 62,5 mg to gange dagligt i 4
uger var vedligeholdelsesdoserne i disse studier på 125 mg to gange dagligt i AC-052-351 og 125 mg
to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt i AC-052-352.
Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå af en
kombination af antikoagulantia, vasodilatatorer (fx. calciumantagonister), diuretika, oxygen og
digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus aktuel behandling.
Det primære slutpunkt for hver undersøgelse var en ændring i 6-minutters gangdistance ved 12 uger
for den første undersøgelse og 16 uger for den anden undersøgelse. I begge studier resulterede
behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af arbejdskapaciteten. Den placebokorrigerede
forøgelse i 6-minutters gangdistance i sammenligning med initialværdierne var henholdsvis 76 meter
(p = 0,02; t-test) og 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) ved det primære slutpunkt for hvert
studie. Forskellene mellem de to grupper på 125 mg to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt var
ikke statistisk signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den gruppe, der blev
behandlet med 250 mg to gange dagligt.
Forbedringen i 6-minutters gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt tydelig efter
8 ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved en dobbeltblind behandling i en
undergruppe af patientpopulationen.
I en retrospektiv respondensanalyse baseret på ændringen i 6-minutters gangdistance, WHO
funktionsklasse og dyspnø hos de 95 patienter, som var randomiseret til bosentan 125 mg to gange
daglig i de placebokontrollerede studier, blev det observeret, at i uge 8 havde 66 patienter forbedrede
resultater, 22 var stabiliseret, og 7 havde forringede resultater. Ud af de 22 patienter, der var
stabiliseret i uge 8, viste 6 forbedringer i uge 12/16, og 4 havde dårligere resultater sammenlignet med
udgangspunktet. Ud af de 7 patienter, som havde dårligere resultater i uge 8, havde 3 forbedrede
resultater i uge 12/16, og 4 dårligere resultater sammenlignet med basalniveau.
Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i den første undersøgelse. Behandling med
bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks som var forbundet med en signifikant
nedsættelse af det pulmonale arterielle tryk, pulmonal vaskulær modstand og gennemsnitligt tryk i
højre atrium.
Bosentan behandlingen reducerede symptomerne på PAH. Dyspnømålinger i 6-minutters
gangdistance viste en forbedring hos patienter, der blev behandlet med bosentan. I AC-052-352
studiet blev 92% af de 213 patienter klassificeret ud fra initialværdier som WHO funktionsklasse III
og 8% som funktionsklasse IV. Behandlingen med bosentan forbedrede WHO funktionsklasse hos
42,4% af patienterne (placebo 30,4%). Den totale ændring i WHO funktionsklasser i løbet af begge
studier var signifikant bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter,
der fik placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i forekomsten
af klinisk forværring i sammenligning med placebo ved 28 uger (henholdsvis 10,7% imod 37,1%;
p = 0,0015).
I et randomiseret, dobbeltblindt, multi-center, placebokontrolleret studie (AC-052-364 [EARLY]),
185 PAH fik patienter i WHO funktionsklasse II (gennemsnitlig
baseline
435 meter i 6 minutters
gangdistance) 62,5 mg bosentan to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af 125 mg to gange dagligt (n =
93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede patienter var PAH-behandlingsnaive (n = 156)
eller på en stabil dosis sildenafil (n = 29). Det primære slutpunkt var den procentvise ændring fra
baseline
i pulmonal vaskulær modstand (PVR) og ændring fra
baseline
ved tilbagelagt afstand i 6
minutters gangdistance i forhold til 6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser den forud
specificerede protokolanalyse.
PVR (dyn∙sek/cm
5
)
Tilbagelagt afstand i 6 minutters
gangdistance (m)
Placebo (n=88)
Bosentan (n=80)
Placebo (n=91)
Bosentan (n=86)
Baseline
(BL); gennemsnit
(SD)
802 (365)
851 (535)
431 (92)
443 (83)
Ændring fra BL; gennemsnit
(SD)
128 (465)
- 69 (475)
- 8 (79)
11 (74)
Behandlingseffekter
- 22,6%
95% CL
- 34, - 10
- 4, 42
P-værdi
< 0,0001
0,0758
CL = konfidensgrænse; PVR = pulmonal vaskulær modstand; SD = standardafvigelse.
Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk forværring
defineret som en kombination af symptomatisk progression, hospitalsindlæggelse for PAH og død
sammenlignet med placebo (proportional reduktion i risiko på 77%, 95% konfidensinterval [CI] 20–
94%, p = 0,0114). Målet for behandlingseffekten var forbedring i kombinationen af symptomatisk
progression. Der var én hospitalsindlæggelse som følge af forværring af PAH i bosentangruppen og
tre hospitalsindlæggelser i placebogruppen. Kun et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6
måneder det dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages konklusioner med hensyn til
overlevelse.
Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den
kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den åbne udvidede fase af EARLY-
studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentan-behandling var 3,6
1,8 år (op til
6,1 år), og 73% af patienter blev behandlet i mindst 3 år og 62% i mindst 4 år. Patienterne kunne om
nødvendigt få supplerende PAH-behandling i det åbne forlængelsesstudie. Størstedelen af patienterne
havde diagnosen idiopatisk eller arvelig PAH (61%). Totalt forblev 78% af patienterne i WHO
funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse var henholdsvis 90% og 85% 3 og 4 år
efter behandlingsstart. På samme tidspunkter var 88% og 79% stadig fri for forværring af PAH
(defineret som død uanset årsag, lungetransplantation, atrieseptostomi eller påbegyndt intravenøs eller
subkutan behandling med prostanoider). De relative bidrag fra tidligere placebobehandling i den
dobbeltblinde fase og fra anden medicinering indledt i den åbne forlængelsesperiode kendes ikke.
I et prospektivt multicenter, randomiseret, dobbelblindt, placebokontrolleret studie (AC-052-405
[BREATHE-5]) fik patienter med PAH WHO funktionsklasse III og Eisenmenger fysiologi associeret
med kongenit hjertesygdom bosentan 62,5 mg to gange dagligt i 4 uger, herefter 125 mg to gange
dagligt i yderligere 12 uger (n = 37, af hvilke 31 havde en overvejende højre mod venstre tovejs-
shunt). Det primære formål var at vise, at bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den
gennemsnitlige iltmætning øget i bosentan gruppen med 1,0% (95% CI -0,7; 2,8%) sammenlignet med
placebo gruppen (n = 17), hvilke viste, at bosentan ikke forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige
pulmonale vaskulære modstand var signifikant reduceret i bosentangruppen (med en overvejende
virkning observeret i subgruppen af patienter med tovejs intrakardiel shunt). Efter 16 uger var den
gennemsnitlige placebokorrigerede øgning i 6 minutters gangdistance, 53 meter (p = 0,0079), hvilket
afspejler forbedring i arbejdskapaciteten. Seksogtyve patienter fortsatte med at få bosentan i den
24-ugers åbne forlængelsesfase (AC-052-409) af BREATHE-5-studiet (middelvarighed af
behandlingen = 24,4
2,0 uger), og generelt blev virkningen opretholdt.
Et åbent, non-komparativt studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) blev udført med 16 patienter med
WHO funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne blev behandlet med bosentan
62,5 mg to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af 125 mg to gange dagligt i yderligere 12 uger. Efter
16 ugers behandling var der signifikante forbedringer fra udgangsværdier for arbejdskapacitet: Den
gennemsnitlige øgning i 6 minutters gangdistance +91,4 m fra 332,6 m i gennemsnit ved
udgangsværdier (p<0,001). Der kan ikke drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen
af bosentan på virkningen af antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).
Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling med Tracleer
på overlevelse. Vitalstatus over længere tid for alle 235 patienter, som blev behandlet med bosentan,
blev imidlertid noteret, i de to pivotale placebo-kontrollerede studier (AC-052-351 og AC-052-352)
og/eller deres to ukontrollerede, open-label forlængelser. Den gennemsnitlige varighed for
eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7 år; (min: 0,1 år; max: 3,3 år) og patienterne blev observeret i
gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år. Størstedelen af patienterne blev diagnosticeret som primær pulmonal
hypertension (72%) og var i WHO funktionsklasse III (84%). I denne samlede population var Kaplan-
Meier estimater vedrørende overlevelse henholdsvis 93% og 84% henholdsvis 1 og 2 år efter
behandlingsstart med bosentan. Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af patienter med
PAH sekundært til systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket af initieringen af
epoprostenol behandling hos 43/235 patienter.
Studier med børn med pulmonal arteriel hypertension
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan filmovertrukne tabletter blev evalueret i et åbent ikke-kontrolleret studie med 19 pædiatriske
patienter i alderen 3 til15 år med PAH. Dette studie var primært designet som et farmakokinetisk
studie (se pkt. 5.2). Patienterne havde primær pulmonal hypertension (10 patienter) eller PAH
relateret til kongenit hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n=15, 79%) eller III
(n = 4, 21%) ved
baseline
. Patienterne blev delt i tre grupper afhængigt af legemsvægt og fik
administreret bosentan i en dosis på cirka 2 mg/kg to gange dagligt i 12 uger. Halvdelen af patienterne
i hver gruppe var allerede i behandling med intravenøs epoprostenol og epoprostenoldosis var uændret
i hele studiets forløb.
Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen fra basalniveau ved hjerteindeks var
0,5 l/min/m
, gennemsnitligt fald i gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk var 8 mmHg, og
gennemsnitligt fald i PVR var 389 dyn·sec·cm
. Disse hæmodynamiske forbedringer fra basalniveau
var ens både med og uden samtidig administration af epoprostenol. Ændringer i parametre ved
motionstest efter 12 uger sammenlignet med udgangsværdierne var meget variable og ingen var
signifikante.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 var et åbent, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, der blev
administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange dagligt hos 36 patienter i alderen 2 til
11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2). Ved
baseline
havde
patienterne idiopatisk (31 patienter [86%]) eller familiær (5 patienter [14%]) PAH og var i WHO-
funktionsklasse II (n=23, 64%) eller III (n=13, 36%). I FUTURE 1-studiet var den gennemsnitlige
eksponering for studiebehandlingen 13,1 uger (interval 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat
behandling med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange dagligt i den ikke-
kontrollerede forlængelsesfase FUTURE 2 med en gennemsnitlig samlet behandlingsvarighed på 2,3
år (interval 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter epoprostenol ved
baseline
. 9 patienter blev
nyopstartet på PAH-specifik medicinering under studiet. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for
forværring af PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)
efter 2 år var 78,9%. Kaplan-Meier-estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
I dette åbne, randomiserede studie med bosentan 32 mg dispergible tabletter blev 64 børn med stabil
PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling med bosentan 2 mg/kg to
gange dagligt (n=33) eller 2 mg/kg tre gange dagligt (n=31). 43 (67,2%) var ≥ 2 år til 11 år, 15
(23,4%) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4%) var mellem 3 måneder og 1 år. Studiet var primært
designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2), og virkningsendepunkterne var alene
eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til Dana-pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46%),
arvelig PAH (3%), PAH relateret til korrigerende hjertekirurgi (38%) og PAH relateret til kongenit
hjertesygdom forbundet med systemiske-til-pulmonale shunts, herunder Eisenmengers syndrom
(13%). Patienterne var i WHO-funktionsklasse I (n=19, 29%), II (n=27, 42%) eller III (n=18, 28%)
ved opstart af studiebehandlingen. Ved inklusionen i studiet var patienterne i behandling med PAH-
medicin (hyppigst med phosphodiesterase type-5-hæmmer [sildenafil] alene [35,9%], bosentan alene
[10,9%] eller en kombination af bosentan, iloprost og sildenafil [10,9%]), og de fortsatte deres PAH-
behandling under studiet.
Ved studiestarten fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3% [29/64]) behandling med
bosentan alene uden anden PAH-medicin. 40,6% (26/64) fortsatte med bosentan som monoterapi i de
24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-forværring. Analysen af den totale inkluderede
population (64 patienter) viste, at størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring),
baseret på en ikke-pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97% to gange dagligt,
100% tre gange dagligt) og lægens samlede kliniske vurdering (94% to gange dagligt, 93% tre gange
dagligt) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død,
lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring) efter 24 uger var hhv.
96,9% og 96,7% i grupperne med dosering to gange dagligt og tre gange dagligt.
Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange dagligt i forhold til 2 mg/kg to
gange dagligt.
Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN)
FUTURE 4 (AC-052-391)
Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie udført hos præmature og
fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimalt respons på
inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig behandling blev behandlet
med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to gange dagligt (n=13) eller placebo (n=8)
via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra iNO,
eller indtil behandlingssvigt (defineret som behov for ekstrakorporal membranoxygenering [EMCO]
eller opstart af anden pulmonal vasodilatator), og i højst 14 dage.
Den gennemsnitlige eksponering for studiebehandlingen var 4,5 (interval 0,5-10,0) dage i
bosentangruppen og 4,0 (interval 2,5-6,5) dage i placebogruppen.
Resultaterne viste ingen yderligere gavnlig virkning af bosentan i denne population:
Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95% konfidensgrænser
[CLs] 1,17; 6,95) med bosentan og 2,9 dage (95% CLs 1,26; 4,23) med placebo (p = 0,34).
Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage (95% CLs
3,21; 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95% CLs 3,71; 9,66) med placebo (p = 0,24).
En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO iht.
protokoldefinitionen) på baggrund af stigende oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8 timer
efter den første dosis af studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af opfølgningsperioden
på 60 dage.
Kombination med epoprostenol
Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to undersøgelser: AC-052-355
(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter, randomiseret
dobbeltblindt parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo hos 33 patienter med
alvorlig PAH, som var i samtidig behandling med epoprostenol. AC-052-356 var et åbent, ikke-
kontrolleret studie. 10 ud af de 19 pædiatriske patienter fik samtidig behandling med bosentan og
epoprostenol i de 12 uger, studiet varede. Kombinationens sikkerhedsprofil var ikke forskellig fra den,
der forventedes fra hver enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltålt hos børn og
voksne. Den kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke vist.
Systemisk sklerose med fingersårssygdom
Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier med
henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) voksne
patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte fingersår eller fingersår i
anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-052-331 skulle patienter have haft mindst et
fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier havde 85% af patienterne akutte fingersår ved
basalniveau. Efter 4 ugers behandling med bosentan 62,5 mg to gange dagligt var
vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to gange dagligt. Varigheden af den dobbeltblinde
behandling var 16 uger i studie AC-052-401 og 24 uger i studie AC-052-331.
Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis disse var
konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det dobbeltblinde studie.
Antallet af nye fingersår fra basalniveau til afslutningen af studiet var det primære mål i begge
studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens varighed
sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401udviklede patienter i bosentan-gruppen i løbet af de
16 uger dobbeltblind behandling gennemsnitligt 1,4 nye fingersår
vs
. 2,7 nye fingersår i
placebogruppen (p= 0,0042). I studie AC-052-331 var de tilsvarende tal i løbet af 24 ugers
dobbeltblind behandling henholdsvis 1,9
vs
. 2,7 nye fingersår (p= 0,0351). I begge studier var det
mindre sandsynligt at patienter, som blev behandlet med bosentan, udviklede flere nye fingersår i
løbet af studiet, og det tog længere tid at udvikle hvert af disse nye fingersår hos disse end hos
patienter behandlet med placebo. Virkningen af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var
mere udtalt hos patienter med mange fingersår.
Ingen af studierne påviste virkning af bosentan på ophelingen af fingersår.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Farmakokinetikken af bosentan er hovedsagelig vist hos raske individer. Begrænsede data fra
patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med PAH er ca. 2 gange højere
end hos voksne, raske individer.
Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og
distributionsvolumen falder med forøgede intravenøse doser og forøges med tiden. Efter peroral
indgift er den systemiske eksponering proportional med doser op til 500 mg. Ved højere perorale
doser forøges C
og AUC
mindre end proportionalt med dosis.
Absorption
Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50% og påvirkes ikke af føde.
Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.
Fordeling
Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98%) til plasmaproteiner, især albumin. Bosentan penetrerer ikke
erytrocytter.
Et distributionsvolumen (V
) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på 250 mg.
Biotransformation og elimination
Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale
eliminationshalveringstid (t
) er 5,4 timer.
Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50–65% af de
koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald skyldes
sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer.
Steady-state
tilstande opnås inden
for 3–5 dage.
Bosentan elimineres gennem galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-isoenzymer
CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3% af en indgiven peroral dosis genfindes i urinen.
Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne metabolit udskilles
hovedsagelig uomdannet via galden. Hos voksne patienter er eksponeringen for den aktive metabolit
større end hos raske individer. Hos patienter med konstateret cholestase kan eksponeringen for den
aktive metabolit være forhøjet.
Bosentan har en fremmende effekt på CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også på CYP2C19 og
P-glykoprotein.
In vitro
inhiberer bosentan galdesalt-eksportpumpen i hepatocytkulturer.
In vitro-
data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant inhiberende virkning på de CYP-
isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4). Bosentan forventes
derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som metaboliseres af disse isoenzymer.
Farmakokinetik i særlige populationer
Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik ikke at blive
påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i væsentlig grad.
Børn
Farmakokinetikken er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier (BREATHE-3,
FUTURE 1, FUTURE-3 OG FUTURE-4; se pkt. 5.1). På grund af begrænsede data fra børn under 2
år er farmakokinetikken endnu ikke tilstrækkeligt klarlagt i denne alderskategori.
I studie AC-052-356 (BREATHE-3) blev farmakokinetikken af oral enkeltdosis og gentagne doser
bosentan som filmovertrukne tabletter undersøgt hos 19 børn i alderen fra 3 til 15 år med PAH, som
fik en vægtbaseret dosis på 2 mg/kg to gange dagligt. I dette studie aftog eksponeringen for bosentan
over tid på en måde, der svarede til bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. Middel AUC (CV%)
værdier for bosentan hos pædiatriske patienter behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to gange
dagligt var henholdsvis 3496 (49), 5428 (79) og 6124 (27) ng·h/ml, og var lavere end værdien 8149
(47) ng·h/ml, der blev set hos voksne patienter med PAH, som blev behandlet med 125 mg to gange
dagligt. Ved
steady-state
er den systemiske eksponering hos pædiatriske patienter med en legemsvægt
på 10–20 kg, 20–40 kg og > 40 kg henholdsvis 43%, 67% og 75% af den systemiske eksponering hos
voksne.
I studie AC-052-365 (FUTURE 1) blev der administreret dispergible tabletter til 36 PAH-børn i
alderen fra 2 til 11 år. Der blev ikke set dosisproportionalitet, idet
steady-state
plasmakoncentrationerne af bosentan og AUC’erne var ens ved orale doser på 2 og 4 mg/kg (AUC
3,577 ng·t/ml og 3,371 ng·t/ml for hhv. 2 mg/kg to gange dagligt og 4 mg/kg to gange dagligt). Den
gennemsnitlige eksponering for bosentan hos disse pædiatriske patienter var cirka det halve af
eksponering hos voksne patienter ved 125 mg to gange dagligt som vedligeholdelsesdosis, men viste
en betydelig overlapning med eksponeringerne hos voksne.
I studie AC-052-373 (FUTURE 3), hvor der blev anvendt dispergible tabletter, var eksponeringen for
bosentan hos de patienter, der blev behandlet med 2 mg/kg to gange dagligt, sammenlignelig med den
eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den samlede population (n=31) resulterede 2 mg/kg
to gange dagligt i en daglig eksponering på 8.535 ng·t/ml; AUC
var 4.268 ng·t/ml (CV 61%). Hos
patienter i alderen mellem 3 måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUC
3.939 ng·t/ml; (CV 72%). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n = 2) var AUC
5.914 ng·t/ml
(CV 85%), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n = 7) var AUC
3.507 ng·t/ml (CV 70%). Hos
patienterne over 2 år (n=22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUC
var 4.410 ng·t/ml
(CV 58%). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange dagligt øgede ikke eksponeringen; den
daglige eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV 83%, n=27).
Baseret på resultaterne fra BREATHE-3-, FUTURE 1- og FUTURE-3-studierne er det vist, at
eksponering for bosentan når sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske patienter end hos
voksne, og at højere doser end 2 mg/kg to gange dagligt (4 mg/kg to gange dagligt eller 2 mg/kg tre
gange dagligt) ikke vil medføre en større eksponering for bosentan hos pædiatriske patienter.
I studie AC-052-391 (FUTURE 4) udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne langsomt og
kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, hvilket resulterede i lav eksponering (AUC
0-12
helblod: 164 ng·t/ml, n=11). Ved
steady-state
var AUC
i helblod 6.165 ng·t/ml (CV 133%, n=7),
hvilket svarer til den eksponering, der blev set hos voksne PAH-patienter, der fik 125 mg to gange
dagligt, under hensyntagen til en blod/plasmafordelingsratio på 0,6.
Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og samtidig
anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på bosentans farmakokinetik.
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) er der ikke blevet observeret nogen
relevante farmakokinetiske ændringer.
Steady-state
-AUC for bosentan var 9% højere, og AUC for den
aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33% højere hos patienter med let nedsat leverfunktion end hos
raske voluntører.
Virkningen af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken af bosentan
og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der omfattede 5 patienter med
pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B
og 3 patienter med PAH af andre årsager og med normal leverfunktion. Hos patienterne med
leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B var bosentans gennemsnitlige (95% CI) AUC ved
steady-state
360 (212-613) ng∙t/ml, dvs. 4,7 gange højere, og det gennemsnitlige (95% CI) AUC af den aktive
metabolit Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng∙t/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos patienterne med
normal leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng∙t/ml; Ro 48-5033:
gennemsnitligt [95% CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙t/ml). Selvom antallet af inkluderede patienter var
begrænset og med høj variabilitet, indikerer disse data en udtalt stigning i eksponeringen for bosentan
og dets primære metabolit Ro 48-5033 hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh
klasse B).
Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med Child-Pugh klasse C nedsat
leverfunktion. Tracleer er kontraindiceret til patienter med moderat til svær leverinsufficiens, dvs.
Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 4.3).
Nedsat nyrefunktion
Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min) faldt
plasmakoncentrationer af bosentan med omkring 10%. Plasmakoncentrationer af bosentanmetaboliter
steg til omkring det dobbelte hos disse patienter i sammenligning med personer med normal
nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger
ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der er i dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber
og den høje proteinbindingsgrad forventes det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i
betydeligt omfang ved dialyse (se pkt. 4.2).
5.3
Non-kliniske sikkerhedsdata
En 2-årig karcinogenicitetsundersøgelse med mus viste en øget kombineret forekomst af
hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved
plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved den
terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte peroral administration af bosentan i 2 år en
lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af metastaserende skjoldbruskkirteladenomer
og carcinomer hos hanrotter, men ikke hos hunrotter, ved plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange
de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var
negativ i tests for genotoksicitet. Der fandtes bevis på en let tyroid hormonel ubalance, som blev
fremkaldt af bosentan hos rotter. Der fandtes dog intet bevis for at bosentan påvirker
thyroideafunktionen (thyroxin, TSH) hos mennesker.
Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.
Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere end 1,5
gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker.
Teratogene virkninger, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de større kar, var
dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er iagttaget i forbindelse med
andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockoutmus, indikerer, at der er tale om en klasseeffekt.
Der bør tages passende forholdsregler for kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).
Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet forbundet med kronisk
administration af endothelinreceptorantagonister hos gnavere.
Ved fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen indflydelse på
spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed, ej heller på parringsevnen eller fertiliteten ved
eksponeringer, der var henholdsvis 21 og 43 gange højere end det forventede terapeutiske niveau hos
mennesker. Der observeredes heller ingen negative virkninger på udviklingen af
præimplantationsembryoet eller på implantationen.
Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, der fik oralt administreret
bosentan i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den maksimalt anbefalede
dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år, men ikke ved doser på helt op til
1.500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6 måneder. I et toksicitetsstudie med unge
rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4
post partum
og frem til voksenalderen, blev der
observeret nedsat totalvægt af testiklerne og epididymis og nedsat spermatozotal i epididymis efter
afvænning. NOAEL var hhv. 21 gange (på dag 21
post partum
) og 2,3 gange (dag 69
post partum
højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker.
Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og kognitiv
funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19 (hunner) gange højere end
den terapeutiske eksponering hos mennesker (dag 21
post partum)
Ved voksenalderen (dag 69
post
partum
) blev der ikke set nogen virkninger af bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og
2,6 (hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos børn med PAH.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Majsstivelse
Prægelatineret stivelse
Natriumstivelsesglycolat (type A)
Povidon
Glyceroldibehenat
Magnesiumstearat
Filmovertræk:
Hypromellose
Glyceroltriacetat
Talcum
Titandioxid (E171)
Jernoxid, gult (E172)
Jernoxid, rødt (E172)
Ethylcellulose
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
4 år
For hvide polyethylenflasker af høj densitet skal indholdet anvendes inden for 30 dage efter anbrud.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
For PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger:
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
For hvide polyethylenflasker af høj densitet:
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser
Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger, der indeholder 14 filmovertrukne tabletter.
Æsker med 14, 56 eller 112 filmovertrukne tabletter.
Hvide polyethylenflasker af høj densitet med et tørremiddel af silicagel, der indeholder 56
filmovertrukne tabletter
Æsker med 56 filmovertrukne tabletter.
Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger, der indeholder 14 filmovertrukne tabletter.
Æsker med 56 eller 112 filmovertrukne tabletter.
Hvide polyethylenflasker af høj densitet med et tørremiddel af silicagel, der indeholder 56
filmovertrukne tabletter
Æsker med 56 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for bortskaffelse og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter
EU/1/02/220/001
EU/1/02/220/002
EU/1/02/220/003
EU/1/02/220/007
Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter
EU/1/02/220/004
EU/1/02/220/005
EU/1/02/220/008
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 15. maj 2002
Dato for seneste fornyelse: 20. april 2012
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu/
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Tracleer 32 mg dispergible tabletter
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver dispergibel tablet indeholder 32 mg bosentan (som monohydrat).
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på
Hver dispergibel tablet indeholder 3,7 mg aspartam (E591)
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det
væsentlige natriumfrit.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Dispergibel tablet:
Lysegule til råhvide, kløverformede tabletter med krydsdelekærv på den ene side og præget med ”32”
på den anden side. Den dispergible tablet kan deles i fire lige store dele.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og symptomer
hos patienter med WHO funktionsklasse III. Effektivitet er blevet påvist ved:
Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension
Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel pulmonal
sygdom
Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt og
Eisenmengers fysiologi
Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO
funktionsklasse II (se pkt. 5.1).
Tracleer er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos patienter med systemisk
sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).
4.2
Dosering og administration
Administration
Tabletterne skal indtages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde.
De dispergible tabletter skal tilsættes en smule vand på en ske og væsken omrøres for at fremme
opløsning før indtagelse. Til skeen sættes en lille smule mere vand, som patienten indtager for at sikre
at al medicin er administreret. Om muligt bør der drikkes et glas vand for at sikre at al medicin er
indtaget. Om nødvendigt kan den dispergible tablet deles ved knække den langs med linjerne, der er
skåret ind i overfladen (se pkt. 6.6).
Den dispergible tablet er kun undersøgt hos pædiatriske patienter. En sammenligning af
biotilgængeligheden mellem dispergible tabletter og filmovertrukne tabletter udført hos voksne
personer viste, at eksponeringen for bosentan var lavere med de dispergible tabletter (se pkt. 5.2).
Anvendelsen heraf hos voksne bør derfor begrænses til patienter, som ikke kan indtage de
filmovertrukne tabletter.
Dosering
Pulmonal arteriel hypertension
Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for behandling af
PAH.
Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som patienten skal
være opmærksom på før og under behandlingen med Tracleer.
Voksne
Hos voksne patienter bør behandling med Tracleer påbegyndes med en dosis på 62,5 mg to gange
dagligt i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis på 125 mg to gange dagligt. De
samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Tracleer efter behandlingsafbrydelse (se
pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan gennemsnitlig var
lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne patienter, og at koncentrationen
ikke øgedes ved en dosisøgning af Tracleer til over 2 mg/kg legemsvægt eller ved øgning af
doseringshyppigheden fra to gange dagligt til tre gange dagligt (se pkt. 5.2). Øgning af dosis eller
doseringshyppighed vil sandsynligvis ikke medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.
Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis ved
anvendelse til børn med PAH i alderen 1 år og derover 2 mg/kg morgen og aften.
Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) er der ikke påvist gavnlig
virkning af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen doseringsanbefalinger (se pkt.
5.1 og 5.2).
Behandling i tilfælde af klinisk forværring af PAH
I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10% reduktion i 6-minutters gangdistance i
sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af Tracleer behandling i mindst 8
uger (måldosis i mindst 4 uger), bør alternativ behandling overvejes. Nogle af disse patienter, som
ikke udviser nogen reaktion efter 8 ugers behandling med Tracleer, kan dog reagere positivt efter
yderligere 4 til 8 ugers behandling.
I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med Tracleer (dvs. efter flere måneders
behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke responderer godt på 125 mg
Tracleer to gange dagligt, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt, hvis dosis øges til 250 mg to gange
dagligt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til, at
levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt. 4.4 og 5.1).
Behandlingsophør
Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af Tracleer hos patienter med PAH. Der er ikke
blevet observeret noget bevis for akut rebound. For at undgå mulig forekomst af skadelig, klinisk
forværring, der skyldes potentiel rebound-effekt, bør gradvis nedsættelse af dosis (halvering af dosis i
3 til 7 dage) dog overvejes. Intensiveret monitorering anbefales i seponeringsperioden.
Hvis det besluttes at seponere Tracleer, skal dette gøres gradvist, mens en alternativ behandling
indledes.
Systemisk sklerose med eksisterende fingersår
Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af systemisk
sklerose.
Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som patienten skal
være opmærksom på før og under behandlingen med Tracleer.
Voksne
Tracleerbehandling bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange dagligt i 4 uger og derefter øges til
vedligeholdelsesdosis 125 mg 2 gange dagligt. De samme anbefalinger gør sig gældende ved
reintroduktion af Tracleer efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).
Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder (se pkt. 5.1).
Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes regelmæssigt.
Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til bosentans levertoksicitet
(se pkt. 4.4 og 4.8).
Pædiatrisk population
Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.
Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for Tracleer.
Særlige patientgrupper
Nedsat leverfunktion
Tracleer er kontraindiceret til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og
5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (dvs. Child-Pugh
klasse A) (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er ikke
nødvendig til patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).
Ældre
Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i
pkt. 6.1
Moderat til stærkt nedsat leverfunktion dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2)
Baseline
-værdier for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferase (ASAT) og/eller
alaninaminotransferase (ALAT), der er over 3 x den normale øvre grænse (ULN; se pkt. 4.4)
Samtidig brug af ciclosporin (se pkt. 4.5)
Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)
Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se pkt. 4.4, 4.5 og
4.6)
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Tracleers virkning er ikke undersøgt hos patienter med svær PAH. Skift til en behandling, som
anbefales på det svære stadie af sygdommen (f.eks. epoprostenol) bør overvejes, hvis den kliniske
tilstand forværres (se pkt. 4.2).
Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO klasse I
funktionsstatus ved PAH.
Tracleer behandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er over 85 mmHg.
Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af Tracleer på opheling af eksisterende fingersår.
Leverfunktion
Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT og/eller
ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer forekommer typisk
inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme senere under behandlingen (se
pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv hæmning af galdesaltelimineringen fra
hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes
involveret i forekomsten af leverdysfunktion. Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan
føre til cytolyse med potentiel alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke
udelukkes. Risikoen for leverdysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer
galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin (se pkt. 4.3 og 4.5) samtidigt
med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.
Leveraminotransferaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter med
månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med Tracleer. Desuden skal
leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter enhver dosisforhøjelse.
Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT
ALAT/ASAT-niveauer Behandlings- og monitoreringsrekommandationer
> 3 og
Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis bekræftet,
skal der tages en beslutning på individuel basis om at fortsætte med Tracleer,
eventuelt med reduceret dosis, eller seponere Tracleer (se pkt. 4.2).
Monitorering af aminotransferaseniveauer skal fortsættes mindst hver anden
uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer som
inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte eller reintroducere
Tracleer i henhold til nedenstående betingelser.
> 5 og
Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis bekræftet,
skal behandling afbrydes, og aminotransferaseniveauer monitoreres mindst
hver anden uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme
niveauer som inden behandlingen, skal det overvejes at reintroducere
Tracleer i henhold til nedenstående betingelser.
> 8
Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at reintroducere
Tracleer.
I tilfældet af associerede kliniske symptomer på leverskader,
dvs. kvalme, opkastning, feber,
mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenza-lignende syndrom (arthralgia, myalgia,
feber),
skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af Tracleer skal ikke overvejes.
Reintroduktion af behandlingen
Reintroduktion af behandling med Tracleer bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele ved
behandling med Tracleer opvejer de potentielle risici, og hvis leveraminotransferaseniveauerne er
inden for de samme værdier som før behandlingens start. Det anbefales, at der søges rådgivning fra en
hepatolog. Reintroduktion skal følge de retningslinjer, som er anført i pkt. 4.2.
Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter reintroduktionen og igen
efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til ovenstående anbefalinger.
ULN = upper limit of normal (øvre grænse for normalt område)
Hæmoglobinkoncentration
Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i hæmoglobinkoncentrationen
(se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-relateret fald i hæmoglobinkoncentrationen
ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4–12 ugers behandling. Det anbefales, at
hæmoglobinkoncentrationer undersøges, inden behandlingen initieres, hver måned i løbet af de 4
første måneder og derefter hvert kvartal. Hvis der sker et klinisk relevant fald i
hæmoglobinkoncentrationen, skal der foretages en yderligere evaluering og undersøgelser bør
iværksættes for at fastlægge årsagen og behovet for specifik behandling. I perioden efter
markedsføring har der været rapporteret tilfælde af anæmi, som krævede transfusion af røde
blodlegemer (se pkt. 4.8).
Kvinder i fertil alder
Idet Tracleer kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive og under hensyntagen til risikoen for, at
pulmonal hypertension forværres i forbindelse med graviditet samt de teratogene effekter, der er
observeret hos dyr:
Tracleer-behandling må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder, medmindre de bruger
pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden behandlingens start er negativ
Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under behandlingen
med Tracleer
Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver med henblik på tidlig konstatering af
graviditet
For yderligere oplysninger se pkt. 4.5 og 4.6.
Pulmonal veno-okklusiv sygdom
Tilfælde af pulmonært ødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatatorer (især
prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonær veno-okklusiv sygdom. Skulle der
forekomme tegn på pulmonært ødem, når Tracleer administreres til patienter med PAH, bør
muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning. I post marketing perioden
har der været sjældne rapporter om pulmonært ødem hos patienter i behandling med Tracleer, og som
havde pulmonær veno-okklusiv sygdom som formodet diagnose.
Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre ventrikel
Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos patienter med pulmonal hypertension og samtidig
dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik bosentan og 807
placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i gennemsnitligt 1½ år i en placebo-
kontrolleret undersøgelse (studiet AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). I denne undersøgelse var der
en øget forekomst af hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de første 4-8 uger af behandling
med bosentan, som kan have været resultat af væskeretention. I denne undersøgelse manifesterede
væskeretention sig som tidlig vægtøgning, nedsat hæmoglobinkoncentration og øget forekomst af
ødemer i ben. Ved undersøgelsens afslutning var der ingen forskel mellem det samlede antal
indlæggelser på grund af hjerteinsufficiens eller mortalitet hos bosentan- og placebobehandlede
patienter. Som følge heraf anbefales det, at patienter undersøges for tegn på væskeretention (f.eks.
vægtøgning), især hvis de samtidig lider af alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme,
anbefales initiering af diuretisk behandling eller en øgning af dosis af en allerede eksisterende
diuretisk behandling. Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret
væskeretention før initiering af behandling med Tracleer.
Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion
Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af Tracleer hos patienter med PAH
associeret med hiv-infektion behandlet med antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.1). Et
interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos raske individer viste øgede
plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4 dages behandling (se
pkt. 4.5). Når behandling med Tracleer initieres hos patienter, som kræver ritonavir-boostede
proteaseinhibitorer, bør patientens tolerabilitet over for Tracleer nøje monitoreres i begyndelsen af
initieringsfasen med særlig opmærksomhed på risikoen for hypotension og med leverfunktionstest. En
øget langtidsrisiko for hepatotoksicitet og hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når
bosentan anvendes i kombination med antiretrovirale lægemidler. På grund af muligheden for sådanne
interaktioner især relateret til bosentans inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som vil kunne
påvirke virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter også monitoreres omhyggeligt med
hensyn til deres hiv-infektion.
Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers studie hos
11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD klassifikation grad III).
Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i iltmætning; den hyppigste bivirkning var
dyspnø, som forsvandt efter seponering af bosentan.
Samtidig anvendelse af andre lægemidler
Samtidig anvendelse af Tracleer og ciclosporin A er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).
Samtidig anvendelse af Tracleer og glibenclamid, fluconazol og rifampicin anbefales ikke. For
yderligere oplysninger se pkt. 4.5
Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og Tracleer bør undgås (se pkt.
4.5).
Hjælpestof
Tracleer 32 mg dispergible tabletter indeholder en fenylalaninkilde (aspartam – E951). Kan være
skadelig for patienter med fenylketonuri. Hverken non-kliniske eller kliniske data er tilgængelige til
vurdering af anvendelse af aspartam hos spædbørn under 12 uger.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Bosentan har en fremmende virkning på CYP-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4.
In vitro-
data tyder
endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer af stoffer, som omsættes af
disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af Tracleer. Muligheden for en ændret virkning af
lægemiddelprodukter, som omsættes af disse isoenzymer, bør overvejes. Det kan være nødvendigt at
justere dosis af disse produkter efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring, eller ved
seponering af samtidig Tracleer behandling.
Bosentan metaboliseres ved hjælp af CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer kan forøge
plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorers indflydelse på
bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises forsigtighed ved brug af denne
kombination.
Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4:
Samtidig administration af fluconazol,
som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men også i en vis udstrækning CYP3A4, kan medføre store
forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan. Denne kombination anbefales ikke. Af samme
årsag kan samtidig administration af både en stærk CYP3A4-inhibitor (som f.eks. ketoconazol,
itraconazol eller ritonavir) og en CYP2C9-inhibitor (som f.eks. voriconazol) sammen med Tracleer
ikke anbefales.
Ciclosporin:
Samtidig administration af Tracleer og ciclosporin (en calcineurinhæmmer) er
kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de initiale dalkoncentrationer af
bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter indgift af bosentan alene. Ved
steady-
state
var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4 gange højere end ved bosentan alene. Mekanismen
for denne interaktion er højst sandsynlig ciclosporins hæmning af transportprotein-medieret optagelse
af bosentan i hepatocytter. Plasmakoncentrationen af ciclosporin (et CYP3A4-substrat) faldt med
cirka 50%. Dette skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.
Tacrolimus, sirolimus:
Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Tracleer har ikke
været undersøgt hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Tracleer
kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration af
ciclosporin. Samtidigt kan Tracleer nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og sirolimus.
Derfor er samtidig anvendelse af Tracleer og tacrolimus eller sirolimus ikke tilrådelig. Patienter, der
har behov for kombinationen, skal overvåges nøje med hensyn til bivirkninger, der er relateret til
Tracleer samt plasmakoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.
Glibenclamid:
Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 5 dage reducerede
plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40% med potentiel betydelig
reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af bosentan faldt ligeledes med
29%. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af forhøjede aminotransferaser hos patienter,
som modtog ledsagende terapi. Både glibenclamid og bosentan inhiberer galdesalt-eksportpumpen,
hvilket kunne forklare de forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der
foreligger ingen lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.
Rifampicin:
Samtidig administration af bosentan 125 mg 2 gange dagligt og rifampicin, en potent
inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede
plasmakoncentrationen af bosentan med 58%; i et enkelt tilfælde op til næsten 90%. Som resultat
deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig administration af rifampicin.
Samtidig brug af Rifampicin og Tracleer frarådes. Data fra andre CYP3A4-inducere f.eks.
carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon mangler, men samtidig administration forventes at
medføre reduceret systemisk eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan
ikke udelukkes.
Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer):
Samtidig administration af
bosentan 125 mg to gange dagligt og lopinavir+ritonavir 400 +100 mg to gange dagligt i 9,5 dage til
raske forsøgspersoner medførte initiale dalkoncentrationer af bosentan, som var omtrent 48 gange
højere end de koncentrationer, der blev målt efter administration af bosentan alene. På dag 9 var
bosentans plasmakoncentration omtrent 5 gange højere end efter administration af bosentan alene.
Denne interaktion skyldes med stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-medieret
optagelse i hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres herved. Ved samtidig
administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal patientens
tolerabilitet over for Tracleer monitoreres.
Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir og
ritonavir i en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14% og 17%). Det er imidlertid ikke
sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og en yderligere reduktion af
proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering af hiv-behandling anbefales. Lignende
virkning vil kunne forventes med andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).
Andre antiretrovirale stoffer
: På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke
rekommandationer for andre antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte hepatotoksicitet,
som vil kunne forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne kombination.
Hormonelle præventionsmidler:
Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 7 dage
og en enkeltdosis af et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt norethisteron 1 mg + ethinylestradiol
35 µg reducerede AUC for norethisteron og ethinylestradiol med henholdsvis 14% og 31%.
Reduktionen i eksponering var imidlertid op til henholdsvis 56% og 66% hos enkelte individer.
Derfor er hormonelle præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden (dvs. orale,
injicérbare, transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som pålidelige
præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).
Warfarin:
Ved samtidig administration af bosentan 500 mg to gange dagligt i 6 dage faldt
plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et CYP3A4-substrat)
med henholdsvis 29% og 38%. Klinisk erfaring med samtidig administration af bosentan og warfarin
hos patienter med PAH medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio
(INR) eller warfarindosis (initialværdi versus afslutning på de kliniske undersøgelser). Den
hyppighed, med hvilken warfarindoser blev ændret i løbet af studierne på grund af ændringer i INR
eller på grund af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt bosentan- og placebo-
behandlede patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og tilsvarende orale
antikoagulantia ved initiering af bosentan, men der anbefales en forstærket monitorering af INR, især i
starten og i optitreringsperioden.
Simvastatin:
Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 5 dage medførte en
reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og dets aktive
-hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34% og 46%. Plasmakoncentrationen af bosentan
påvirkedes ikke ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af kolesterolniveauer og
efterfølgende dosisjustering bør overvejes.
Ketoconazol:
Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange dagligt og ketoconazol,
der er en stærk CYP3A4-inhibitor, medførte en stigning i plasmakoncentrationen af bosentan til ca.
det dobbelte. En justering af Tracleer-dosis anses ikke for at være nødvendig. Skønt det ikke er blevet
påvist ved
in vivo
undersøgelser, forventes lignende forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan med
de andre potente CYP3A4-inhibitorer (som f.eks. itraconazol eller ritonavir). Ved kombination med
en CYP3A4 inhibitor risikerer patienter med dårlig omsætning af CYP2C9 dog forøgede
plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være endnu højere og dermed føre til potentielt skadelige
bivirkninger.
Epoprostenol:
Begrænsede data fra en undersøgelse (AC-052-356, BREATHE-3) i hvilken 10
pædiatriske patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol viser, at efter såvel enkelt som
gentaget dosering var C
og AUC-værdierne for bosentan af samme størrelsesorden hos patienter
med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af epoprostenol (se pkt. 5.1).
Sildenafil:
Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt (
steady-state
) og sildenafil 80
mg tre gange dagligt (ved
steady-state
) i 6 dage til raske forsøgspersoner resulterede i en reduktion i
sildenafils AUC på 63% og en stigning i bosentans AUC på 50%. Forsigtighed tilrådes ved samtidig
administration.
Tadalafil:
Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang om dagen)
systemisk eksponering med 42% og C
med 27% efter samtidig administration af flere doser.
Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og C
af bosentan og dets metabolitter.
Digoxin:
Samtidig administration i 7 dage af bosentan 500 mg to gange dagligt og digoxin reducerede
AUC, C
og C
for digoxin med henholdsvis 12%, 9% og 23%. Mekanismen for denne interaktion
kan være induktion af P-glykoprotein. Det er usandsynligt, at denne interaktion er klinisk relevant.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Fertilitet, graviditet og amning
Graviditet
Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet; se pkt. 5.3). Der
foreligger ingen pålidelige data vedr. brug af Tracleer til gravide kvinder. Den potentielle risiko for
mennesker kendes stadig ikke. Tracleer er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).
Kvinder i den fertile alder
Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med Tracleer hos kvinder i den fertile alder,
der skal gives passende rådgivning om pålidelige præventionsmetoder, og pålidelig prævention skal
være iværksat. Patienten og den ordinerende læge skal være opmærksom på, at Tracleer, på grund af
de mulige farmakokinetiske interaktioner, kan gøre de hormonale præventionsmetoder ineffektive (se
pkt. 4.5). Kvinder i den fertile alder må derfor ikke anvende hormonale præventionsmetoder
(inklusive orale, injicerbare, transkutane eller implantable former) som den eneste form for
prævention, men skal anvende en supplerende eller en alternativ pålidelig form for prævention. Hvis
der hos den individuelle patient er nogen som helst tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning
der skal gives, bør rådgivning finde sted hos en gynækolog. Da hormonel prævention muligvis ikke er
effektiv under behandling med Tracleer, og også på grund af risikoen for at pulmonal hypertension
forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres månedlige graviditetsprøver under
behandlingen med Tracleer for at opdage en graviditet tidligst muligt.
Amning
Det vides ikke, om bosentan udskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling med
Tracleer.
Fertilitet
Dyrestudier har vist testikulære virkninger (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans indvirkning på
testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter udviste 8 ud af 24 patienter en reduktion i
spermatozokoncentrationen på mindst 42% i forhold til
baseline
efter 3 eller 6 måneders behandling
med bosentan. Baseret på disse resultater og prækliniske data kan det ikke udelukkes, at bosentan kan
have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd. Hos drengebørn kan det ikke udelukkes,
at der på lang sigt er en indvirkning på fertiliteten efter behandling med bosentan.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført specifikke studier af Tracleers direkte virkning på evnen til at føre motorkøretøj og
betjene maskiner. Dog kan Tracleer medføre hypotension med symptomer som svimmelhed, tågesyn
eller synkope, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
I 20 placebo-kontrollerede undersøgelser ved forskellige terapeutiske indikationer blev i alt 2.486
patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg, og 1.838 patienter blev
behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45 uger. Bivirkninger blev
defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1% af de patienter, som fik bosentan, og med en
hyppighed, der var mindst 0,5% større end med placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er
hovedpine (11,5%), ødem/væskeretention (13,2%), unormal leverfunktionstest (10,9%) og anæmi/fald
i hæmoglobin (9,9%).
Behandling med bosentan har været associeret med dosisafhængig stigning i leveraminotransferaser
og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4.).
Bivirkninger fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter markedsføring er
inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig
(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget
sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data) .
Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. Der blev
ikke observeret klinisk relevante forskelle i bivirkningerne i de samlede data i forhold til de godkendte
indikationer.
Systemorganklasse
Hyppighed
Bivirkning
Blod og lymfesystem
Almindelig
Anæmi, nedsat hæmoglobin (se
pkt. 4.4)
Ikke kendt
Anæmi eller nedsat
hæmoglobin, der kræver
transfusion af røde
blodlegemer
Ikke almindelig
Trombocytopeni
Ikke almindelig
Neutropeni, leukopeni
Immunsystemet
Almindelig
Overfølsomhedsreaktioner
(herunder dermatitis, pruritus og
udslæt)
Sjælden
Anafylaksi og/eller angioødem
Nervesystemet
Meget almindelig
Hovedpine
Almindelig
Synkope
Øjne
Ikke kendt
Tågesyn
Hjerte
Almindelig
Palpitationer
Vaskulære sygdomme
Almindelig
Rødme
Almindelig
Hypotension
Luftveje, thorax og
mediastinum
Almindelig
Nasal obstruktion
Mave-tarm-kanalen
Almindelig
Gastroøsofageal reflukssygdom
Diarré
Lever og galdeveje
Meget almindelig
Unormal leverfunktionstest (se
pkt. 4.4)
Ikke almindelig
Forhøjede aminotransferaser i
forbindelse med hepatitis
(herunder mulig forværring af
underliggende hepatitis) og/eller
gulsot
(se pkt. 4.4)
Sjælden
Levercirrose, leversvigt
Hud og subkutane væv
Almindelig
Erythem
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Meget almindelig
Ødem, væskeretention
Data stammer fra erfaringer efter markedsføring. Hyppigheder er baseret på statistisk modellering af data fra
placebokontrollerede kliniske forsøg.
Der har været rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos 9,9% af patienterne behandlet med bosentan og hos 9,1% af
patienterne behandlet med placebo.
Hovedpine blev rapporteret hos 11,5% af patienterne behandlet med bosentan og 9,8% af patienterne behandlet med
placebo.
Disse typer reaktioner kan også relateres til den underliggende sygdom.
Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2% af patienterne behandlet med bosentan og 10,9% af patienterne
behandlet med placebo.
Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler har der i perioden
efter markedsføring været rapporteret sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrose efter langvarig
behandling med Tracleer. Der har ligeledes været sjældne rapporter om leversvigt. Disse tilfælde
understreger betydningen af nøje overholdelse af månedlig monitorering af leverfunktionen under
behandling med Tracleer (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Ikke-kontrollerede kliniske studier med pædiatriske patienter
Sikkerhedsprofilen i det første pædiatriske, ikke-kontrollerede studie udført med den filmovertrukne
tablet (BREATHE-3; n=19, gennemsnitsalder 10 år [interval 3-15 år], åben behandling med bosentan
2 mg/kg legemsvægt to gange dagligt; 12-ugers behandlingsvarighed) var sammenlignelig med den,
der blev observeret i de pivotale studier med voksne patienter med PAH. I BREATHE-3 var de
hyppigste bivirkninger ansigtsrødme (21%), hovedpine og unormal leverfunktionstest (begge 16%).
En samlet analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier udført hos PAH-patienter med bosentan
32 mg dispergible tabletter (FUTURE 1/2, FUTURE 3/forlængelse) omfattede i alt 100 børn, der blev
behandlet med bosentan 2 mg/kg to gange dagligt (n=33), 2 mg/kg tre gange dagligt (n=31) eller 4
mg/kg to gange dagligt (n=36). Ved inklusion var seks patienter mellem 3 måneder og 1 år, 15 børn
var mellem 1 år og under 2 år, og 79 børn var mellem 2 og 12 år. Den gennemsnitlige
behandlingsvarighed var 71.8 uger (interval 0,4-258 uger).
Sikkerhedsprofilen i denne samlede analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier var
sammenlignelig med den sikkerhedsprofil, der blev set i pivotalstudierne hos voksne patienter med
PAH, med undtagelse af infektioner, som blev indberettet hyppigere end hos voksne (69,0% kontra
41,3%). Denne forskel i infektionshyppighed kan til dels skyldes den længere gennemsnitlige
behandlingseksponering i den pædiatriske gruppe (median 71,8 uger) i forhold til den voksne gruppe
(median 17,4 uger). De hyppigste bivirkninger var infektioner i øvre luftveje (25%), pulmonal
(arteriel) hypertension (20%), nasopharyngitis (17%), pyreksi (15%), opkastning (13%), bronchitis
(10%), abdominalsmerter (10%) og diarré (10%). Der var ingen relevant forskel i
bivirkningshyppigheden hos patienter over og under 2 år, men dette er imidlertid baseret på bare 21
børn under 2 år, herunder 6 patienter i alderen 3 måneder til 1 år. Bivirkninger i form af
leverabnormiteter og anæmi/hæmoglobinreduktion indtrådte hos henholdsvis 9% og 5% af
patienterne.
I et randomiseret, placebokontrolleret studie udført hos PPHN-patienter (FUTURE-4) blev i alt 13
nyfødte behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to gange dagligt (8
patienter fik placebo). Den gennemsnitlige varighed af bosentan- og placebobehandlingen var
henholdsvis 4,5 dage (interval 0,5-10,0 dage) og 4,0 dage (interval 2,5-6,5 dage). De hyppigste
bivirkninger hos de bosentan- og placebobehandlede patienter var henholdsvis anæmi eller
hæmoglobinreduktion (7 og 2 patienter), generaliseret ødem (3 og 0 patienter) og opkastning (2 og 0
patienter).
Abnorme laboratorieværdier
Abnorme værdier ved leverfunktionstest
I det kliniske program forekom dosisafhængige stigninger i leveraminotransferaser generelt inden for
de første 26 uger af behandlingen, i reglen udviklet gradvist og hovedsageligt asymptomatisk. I post-
marketingperioden blev der rapporteret om sjældne tilfælde af levercirrose og leversvigt.
Mekanismen for denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan reverseres
spontant, når behandlingen fortsættes med vedligeholdelsesdoser af Tracleer eller efter
dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se pkt. 4.4).
I de 20 integrerede placebokontrollerede undersøgelser blev der iagttaget stigninger i
leveraminotransferaser på > 3
ULN hos 11,2% af de patienter, der fik bosentan mod 2,4% af de
patienter, der fik placebo. Der blev set stigninger til >8 x ULN hos 3,6% af de bosentanbehandlede
patienter og hos 0,4% af de placebobehandlede patienter. Stigninger i aminotransferaser blev
associeret med forhøjet bilirubin (>2 x ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2% (5) af
patienterne på bosentan og hos 0,3% (6) af patienterne på placebo.
I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier FUTURE 1/2 og
FUTURE 3/forlængelse blev der set stigning i leveraminotransferaser til ≥ 3
ULN hos 2% af
patienterne.
I FUTURE-4-studiet, der omfattede 13 nyfødte med PPHN, der blev behandlet med bosentan 2 mg/kg
to gange dagligt i under 10 dage (interval 0,5-10,0 dage), var der ingen tilfælde af
leveraminotransferaser ≥ 3
ULN under behandlingen, men der indtrådte ét tilfælde af hepatitis 3
dage efter, bosentanbehandlingen var afsluttet.
Hæmoglobin
I de placebokontrollerede studier med voksne blev der rapporteret et fald i
hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra
baseline
hos 8,0% af de patienter, som fik bosentan,
og hos 3,9% af de patienter, som fik placebo (se pkt 4.4).
I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier FUTURE 1/2 og
FUTURE 3/forlængelse blev der set et fald i hæmoglobinkoncentrationen fra
baseline
til under 10
g/dl hos 10,0% af patienterne. Der var ingen fald til under 8 g/dl.
I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 bosentanbehandlede nyfødte med PPHN et fald i
hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved
baseline
til et niveau under den nedre
normalgrænse under behandlingen.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende
overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle
formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.
4.9
Overdosering
Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2.400 mg hos raske frivillige og op til
2.000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal hypertension. Den
mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.
Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv støtte af hjerte-kar-
systemet. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret ét tilfælde med en overdosis på 10.000
mg Tracleer, som blev taget af en ung mandlig patient. Han havde symptomer som kvalme,
opkastning, svimmelhed, svedtendens og sløret syn. Han kom sig fuldstændig inden for 24 timer, hvor
blodtrykket blev understøttet. OBS: Bosentan kan ikke fjernes ved dialyse.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antihypertensiva, ATC-kode: C02KX01
Virkningsmekanisme
Bosentan er en dobbelt endothelinreceptoragonist (ERA) med affinitet til både endothelin A- og B-
- og ET
-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og systemiske vaskulære
modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at hjertefrekvensen øges.
Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, der kendes, og kan
også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering og er pro-inflammatorisk.
Disse effekter formidles af endothelinbindinger til ET
- og ET
-receptorer i endothelium og
vaskulære, glatte muskelceller. ET-1 koncentrationer i væv og plasma er forhøjede ved flere
kardiovaskulære sygdomme og bindevævssygdomme, inklusive PAH, sklerodermi, akut og kronisk
hjerteinsufficiens, myokardieiskæmi, systemisk hypertension og aterosklerose, hvilket kunne tyde på,
at ET-1 spiller en patogen rolle i forbindelse med disse sygdomme. Ved PAH og hjerteinsufficiens er
der ved fravær af endothelin receptorantagonisme en stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-
koncentrationer og sygdommens sværhedsgrad og prognoser.
Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ET
- og ET
-receptorer
med en lidt højere affinitet til ET
-receptorer (K
= 4,1–43 nanomolær) end til ET
-receptorer (K
38–730 nanomolær). Bosentan er en specifik antagonist til ET-receptorer og bindes ikke til andre
receptorer.
Virkning
Dyremodeller
I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende peroral indgift af bosentan en
reduktion i pulmonal vaskulær modstand og en reversion af pulmonal vaskulær hypertrofi og højre
ventrikel hypertrofi. I et dyreforsøg med lungefibrose nedsatte bosentan collagenaflejringen i
lungerne.
Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension
To randomiserede, dobbeltblinde, multicenter og placebokontrollerede studier er blevet udført på 32
(undersøgelse AC-052-351) og 213 (undersøgelse AC-052-352, BREATHE-1) voksne patienter med
WHO funktionsklasse III–IV PAH (primær pulmonal hypertension eller pulmonal hypertension
sekundært til hovedsageligt sklerodermi). Efter behandling med bosentan 62,5 mg to gange dagligt i 4
uger var vedligeholdelsesdoserne i disse studier på 125 mg to gange dagligt i AC-052-351 og 125 mg
to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt i AC-052-352.
Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå af en
kombination af antikoagulantia, vasodilatatorer (fx. calciumantagonister), diuretika, oxygen og
digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus aktuel behandling.
Det primære slutpunkt for hver undersøgelse var en ændring i 6-minutters gangdistance ved 12 uger
for den første undersøgelse og 16 uger for den anden undersøgelse. I begge studier resulterede
behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af arbejdskapaciteten. Den placebokorrigerede
forøgelse i 6-minutters gangdistance i sammenligning med initialværdierne var henholdsvis 76 meter
(p = 0,02; t-test) og 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) ved det primære slutpunkt for hvert
studie. Forskellene mellem de to grupper på 125 mg to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt var
ikke statistisk signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den gruppe, der blev
behandlet med 250 mg to gange dagligt.
Forbedringen i 6-minutters gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt tydelig efter
8 ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved en dobbeltblind behandling i en
undergruppe af patientpopulationen.
I en retrospektiv respondensanalyse baseret på ændringen i 6-minutters gangdistance, WHO
funktionsklasse og dyspnø hos de 95 patienter, som var randomiseret til bosentan 125 mg to gange
daglig i de placebokontrollerede studier, blev det observeret, at i uge 8 havde 66 patienter forbedrede
resultater, 22 var stabiliseret, og 7 havde forringede resultater. Ud af de 22 patienter, der var
stabiliseret i uge 8, viste 6 forbedringer i uge 12/16, og 4 havde dårligere resultater sammenlignet med
udgangspunktet. Ud af de 7 patienter, som havde dårligere resultater i uge 8, havde 3 forbedrede
resultater i uge 12/16, og 4 dårligere resultater sammenlignet med basalniveau.
Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i den første undersøgelse. Behandling med
bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks som var forbundet med en signifikant
nedsættelse af det pulmonale arterielle tryk, pulmonal vaskulær modstand og gennemsnitligt tryk i
højre atrium.
Bosentan behandlingen reducerede symptomerne på PAH. Dyspnømålinger i 6-minutters
gangdistance viste en forbedring hos patienter, der blev behandlet med bosentan. I AC-052-352
studiet blev 92% af de 213 patienter klassificeret ud fra initialværdier som WHO funktionsklasse III
og 8% som funktionsklasse IV. Behandlingen med bosentan forbedrede WHO funktionsklasse hos
42,4% af patienterne (placebo 30,4%). Den totale ændring i WHO funktionsklasser i løbet af begge
studier var signifikant bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter,
der fik placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i forekomsten
af klinisk forværring i sammenligning med placebo ved 28 uger (henholdsvis 10,7% imod 37,1%;
p = 0,0015).
I et randomiseret, dobbeltblindt, multi-center, placebokontrolleret studie (AC-052-364 [EARLY]),
185 PAH fik patienter i WHO funktionsklasse II (gennemsnitlig
baseline
435 meter i 6 minutters
gangdistance) 62,5 mg bosentan to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af 125 mg to gange dagligt
(n = 93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede patienter var PAH-behandlingsnaive
(n = 156) eller på en stabil dosis sildenafil (n = 29). Det primære slutpunkt var den procentvise
ændring fra
baseline
i pulmonal vaskulær modstand (PVR) og ændring fra
baseline
ved tilbagelagt
afstand i 6 minutters gangdistance i forhold til 6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser den
forud specificerede protokolanalyse.
PVR (dyn.sek/cm
5
)
Tilbagelagt afstand i 6 minutters
gangdistance (m)
Placebo (n=88)
Bosentan (n=80)
Placebo (n=91)
Bosentan (n=86)
Baseline
(BL); gennemsnit
(SD)
802 (365)
851 (535)
431 (92)
443 (83)
Ændring fra BL; gennemsnit
(SD)
128 (465)
- 69 (475)
- 8 (79)
11 (74)
Behandlingseffekter
- 22,6%
95% CL
- 34, - 10
- 4, 42
P-værdi
< 0,0001
0,0758
CL = konfidensgrænse; PVR = pulmonal vaskulær modstand; SD = standardafvigelse.
Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk forværring
defineret som en kombination af symptomatisk progression, hospitalsindlæggelse for PAH og død
sammenlignet med placebo (proportional reduktion i risiko på 77%, 95% konfidensinterval [CI] 20–
94%, p = 0,0114). Målet for behandlingseffekten var forbedring i kombinationen af symptomatisk
progression. Der var én hospitalsindlæggelse som følge af forværring af PAH i bosentangruppen og
tre hospitalsindlæggelser i placebogruppen. Kun et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6
måneder det dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages konklusioner med hensyn til
overlevelse.
Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den
kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den åbne udvidede fase af EARLY-
studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentan-behandling var 3,6
1,8 år (op til
6,1 år), og 73% af patienter blev behandlet i mindst 3 år og 62% i mindst 4 år. Patienterne kunne om
nødvendigt få supplerende PAH-behandling i det åbne forlængelsesstudie. Størstedelen af patienterne
havde diagnosen idiopatisk eller arvelig PAH (61%). Totalt forblev 78% af patienterne i WHO
funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse var henholdsvis 90% og 85% 3 og 4 år
efter behandlingsstart. På samme tidspunkter var 88% og 79% stadig fri for forværring af PAH
(defineret som død uanset årsag, lungetransplantation, atrieseptostomi eller påbegyndt intravenøs eller
subkutan behandling med prostanoider). De relative bidrag fra tidligere placebobehandling i den
dobbeltblinde fase og fra anden medicinering indledt i den åbne forlængelsesperiode kendes ikke.
I et prospektivt multicenter, randomiseret, dobbelblindt, placebokontrolleret studie (AC-052-405
[BREATHE-5]) fik patienter med PAH WHO funktionsklasse III og Eisenmenger fysiologi associeret
med kongenit hjertesygdom bosentan 62,5 mg to gange dagligt i 4 uger, herefter 125 mg to gange
dagligt i yderligere 12 uger (n = 37, af hvilke 31 havde en overvejende højre mod venstre tovejs-
shunt). Det primære formål var at vise, at bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den
gennemsnitlige iltmætning øget i bosentan gruppen med 1,0% (95% CI -0,7; 2,8%) sammenlignet med
placebo gruppen (n = 17), hvilke viste, at bosentan ikke forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige
pulmonale vaskulære modstand var signifikant reduceret i bosentangruppen (med en overvejende
virkning observeret i subgruppen af patienter med tovejs intrakardiel shunt). Efter 16 uger var den
gennemsnitlige placebokorrigerede øgning i 6 minutters gangdistance, 53 meter (p = 0,0079), hvilket
afspejler forbedring i arbejdskapaciteten. Seksogtyve patienter fortsatte med at få bosentan i den
24-ugers åbne forlængelsesfase (AC-052-409) af BREATHE-5-studiet (middelvarighed af
behandlingen = 24,4
2,0 uger), og generelt blev virkningen opretholdt.
Et åbent, non-komparativt studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) blev udført med 16 patienter med
WHO funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne blev behandlet med bosentan
62,5 mg to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af 125 mg to gange dagligt i yderligere 12 uger. Efter
16 ugers behandling var der signifikante forbedringer fra udgangsværdier for arbejdskapacitet: Den
gennemsnitlige øgning i 6 minutters gangdistance: +91,4 m fra 332,6 m i gennemsnit ved
udgangsværdier (p<0,001). Der kan ikke drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen
af bosentan på virkningen af antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).
Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling med Tracleer
på overlevelse. Vitalstatus over længere tid for alle 235 patienter, som blev behandlet med bosentan,
blev imidlertid noteret, i de to pivotale placebo-kontrollerede studier (AC-052-351 og AC-052-352)
og/eller deres to ukontrollerede, open-label forlængelser. Den gennemsnitlige varighed for
eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7 år; (min: 0,1 år; max: 3,3 år) og patienterne blev observeret i
gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år. Størstedelen af patienterne blev diagnosticeret som primær pulmonal
hypertension (72%) og var i WHO funktionsklasse III (84%). I denne samlede population var Kaplan-
Meier estimater vedrørende overlevelse henholdsvis 93% og 84% henholdsvis 1 og 2 år efter
behandlingsstart med bosentan. Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af patienter med
PAH sekundært til systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket af initieringen af
epoprostenol behandling hos 43/235 patienter.
Studier med børn med pulmonal arteriel hypertension
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan filmovertrukne tabletter blev evalueret i et åbent ikke-kontrolleret studie med 19 pædiatriske
patienter i alderen 3 til 15 år med PAH. Dette studie var primært designet som et farmakokinetisk
studie (se pkt. 5.2). Patienterne havde primær pulmonal hypertension (10 patienter) eller PAH
relateret til kongenit hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n=15, 79%) eller III
(n = 4, 21%) ved
baseline
. Patienterne blev delt i tre grupper afhængigt af legemsvægt og fik
administreret bosentan i en dosis på cirka 2 mg/kg to gange dagligt i 12 uger. Halvdelen af patienterne
i hver gruppe var allerede i behandling med intravenøs epoprostenol og epoprostenoldosis var uændret
i hele studiets forløb.
Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen fra basalniveau ved hjerteindeks var
0,5 l/min/m
, gennemsnitligt fald i gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk var 8 mmHg, og
gennemsnitligt fald i PVR var 389 dyn·sec·cm
. Disse hæmodynamiske forbedringer fra basalniveau
var ens både med og uden samtidig administration af epoprostenol. Ændringer i parametre ved
motionstest efter 12 uger sammenlignet med udgangsværdierne var meget variable og ingen var
signifikante.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 var et åbent, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, der blev
administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange dagligt hos 36 patienter i alderen 2 til
11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2).
baseline
havde
patienterne idiopatisk (31 patienter [86%]) eller familiær (5 patienter [14%]) PAH og var i WHO-
funktionsklasse II (n=23, 64%) eller III (n=13, 36%). I FUTURE 1-studiet var den gennemsnitlige
eksponering for studiebehandlingen 13,1 uger (interval: 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat
behandling med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange dagligt i den ikke-
kontrollerede forlængelsesfase FUTURE 2 med en gennemsnitlig samlet behandlingsvarighed på 2,3
år (interval: 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter epoprostenol ved
baseline
. 9 patienter blev
nyopstartet på PAH-specifik medicinering under studiet. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for
forværring af PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)
efter 2 år var 78,9%. Kaplan-Meier-estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
I dette åbne, randomiserede studie med bosentan 32 mg dispergible tabletter blev 64 børn med stabil
PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling med bosentan 2 mg/kg to
gange dagligt (n=33) eller 2 mg/kg tre gange dagligt (n=31). 43 (67,2%) var ≥ 2 år til 11 år, 15
(23,4%) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4%) var mellem 3 måneder og 1 år. Studiet var primært
designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2), og virkningsendepunkterne var alene
eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til Dana-pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46%),
arvelig PAH (3%), PAH relateret til korrigerende hjertekirurgi (38%) og PAH relateret til kongenit
hjertesygdom forbundet med systemiske-til-pulmonale shunts, herunder Eisenmengers syndrom
(13%). Patienterne var i WHO-funktionsklasse I (n=19, 29%), II (n=27, 42%) eller III (n=18, 28%)
ved opstart af studiebehandlingen. Ved inklusionen i studiet var patienterne i behandling med PAH-
medicin (hyppigst med phosphodiesterase type-5-hæmmer [sildenafil] alene [35,9%], bosentan alene
[10,9%] eller en kombination af bosentan, iloprost og sildenafil [10,9%]), og de fortsatte deres PAH-
behandling under studiet.
Ved studiestarten fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3% [29/64]) behandling med
bosentan alene uden anden PAH-medicin. 40,6% (26/64) fortsatte med bosentan som monoterapi i de
24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-forværring. Analysen af den totale inkluderede
population (64 patienter) viste, at størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring),
baseret på en ikke-pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97% to gange dagligt,
100% tre gange dagligt) og lægens samlede kliniske vurdering (94% to gange dagligt, 93% tre gange
dagligt) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død,
lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring) efter 24 uger var hhv.
96,9% og 96,7% i grupperne med dosering to gange dagligt og tre gange dagligt.
Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange dagligt i forhold til 2 mg/kg to
gange dagligt.
Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN):
FUTURE 4 (AC-052-391)
Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie udført hos præmature og
fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimalt respons på
inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig behandling blev behandlet
med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to gange dagligt (n = 13) eller placebo
(n = 8) via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra
iNO, eller indtil behandlingssvigt (defineret som behov for ekstrakorporal membranoxygenering
[EMCO] eller opstart af anden pulmonal vasodilatator), og i højst 14 dage.
Den gennemsnitlige eksponering for studiebehandlingen var 4,5 (interval: 0,5–10,0) dage i
bosentangruppen og 4,0 (interval: 2,5–6,5) dage i placebogruppen.
Resultaterne viste ingen yderligere gavnlig virkning af bosentan i denne population:
Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95% konfidensgrænser
[CLs] 1,17; 6,95) med bosentan og 2,9 dage (95% CLs 1,26; 4,23) med placebo (p = 0,34).
Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage (95% CLs
3,21; 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95% CLs 3,71; 9,66) med placebo (p = 0,24).
En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO iht.
protokoldefinitionen) på baggrund af stigende oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8 timer
efter den første dosis af studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af opfølgningsperioden
på 60-dage.
Kombination med epoprostenol
Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to undersøgelser: AC-052-355
(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter, randomiseret
dobbeltblindt parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo hos 33 patienter med
alvorlig PAH, som var i samtidig behandling med epoprostenol. AC-052-356 var et åbent, ikke-
kontrolleret studie. 10 ud af de 19 pædiatriske patienter fik samtidig behandling med bosentan og
epoprostenol i de 12 uger, studiet varede. Kombinationens sikkerhedsprofil var ikke forskellig fra den,
der forventedes fra hver enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltålt hos børn og
voksne. Den kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke vist.
Systemisk sklerose med fingersårssygdom
Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier med
henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) voksne
patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte fingersår eller fingersår i
anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-052-331 skulle patienter have haft mindst et
fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier havde 85% af patienterne akutte fingersår ved
basalniveau. Efter 4 ugers behandling med bosentan 62,5 mg to gange dagligt var
vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to gange dagligt. Varigheden af den dobbeltblinde
behandling var 16 uger i studie AC-052-401 og 24 uger i studie AC-052-331.
Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis disse var
konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det dobbeltblinde studie.
Antallet af nye fingersår fra basalniveau til afslutningen af studiet var det primære mål i begge
studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens varighed
sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401udviklede patienter i bosentan-gruppen i løbet af de
16 uger dobbeltblind behandling gennemsnitligt 1,4 nye fingersår
vs
. 2,7 nye fingersår i
placebogruppen (p= 0,0042). I studie AC-052-331 var de tilsvarende tal i løbet af 24 ugers
dobbeltblind behandling henholdsvis 1,9
vs
. 2,7 nye fingersår (p= 0,0351). I begge studier var det
mindre sandsynligt at patienter, som blev behandlet med bosentan, udviklede flere nye fingersår i
løbet af studiet, og det tog længere tid at udvikle hvert af disse nye fingersår hos disse end hos
patienter behandlet med placebo. Virkningen af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var
mere udtalt hos patienter med mange fingersår.
Ingen af studierne påviste virkning af bosentan på ophelingen af fingersår.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Farmakokinetikken af bosentan er hovedsagelig vist hos raske individer. Begrænsede data fra
patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med PAH er ca. 2 gange højere
end hos voksne, raske individer.
Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og
distributionsvolumen falder med forøgede intravenøse doser og forøges med tiden. Efter peroral
indgift er den systemiske eksponering proportional med doser op til 500 mg. Ved højere perorale
doser forøges C
og AUC
mindre end proportionalt med dosis.
Absorption
Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50% og påvirkes ikke af føde.
Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.
Fordeling
Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98%) til plasmaproteiner, især albumin. Bosentan penetrerer ikke
erytrocytter.
Et distributionsvolumen (V
) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på 250 mg.
Biotransformation og elimination
Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale
eliminationshalveringstid (t
) er 5,4 timer.
Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50–65% af de
koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald skyldes
sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer.
Steady-state
tilstande opnås inden
for 3–5 dage.
Bosentan elimineres gennem galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-isoenzymer
CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3% af en indgiven peroral dosis genfindes i urinen.
Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne metabolit udskilles
hovedsagelig uomdannet via galden. Hos voksne patienter er eksponeringen for den aktive metabolit
større end hos raske individer. Hos patienter med konstateret cholestase kan eksponeringen for den
aktive metabolit være forhøjet.
Bosentan har en fremmende effekt på CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også på CYP2C19 og
P-glykoprotein.
In vitro
inhiberer bosentan galdesalt-eksportpumpen i hepatocytkulturer.
In vitro-
data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant inhiberende virkning på de CYP-
isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4). Bosentan forventes
derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som metaboliseres af disse isoenzymer.
Sammenligning af formuleringer
I et farmakokinetisk crossover-studie (AC-052-116) fik 16 raske voksne personer 62,5 mg bosentan
som 62,5 mg filmovertrukken tablet eller 64 mg bosentan som 32 mg dispergible tabletter. Efter
behandling med den dispergible tablet var eksponeringen for bosentan lavere end med den
filmovertrukne tablet (geometrisk middelværdiratio for AUC
0,87 [90% CI: 0,78-0,97]).
Formuleringen påvirkede ikke bosentans T
eller t
i signifikant grad.
Farmakokinetik i særlige populationer
Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik ikke at blive
påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i væsentlig grad.
Børn
Farmakokinetikken er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier (BREATHE-3,
FUTURE 1, FUTURE-3 OG FUTURE-4, se pkt. 5.1). På grund af begrænsede data fra børn under 2
år er farmakokinetikken endnu ikke tilstrækkeligt klarlagt i denne alderskategori.
I studie AC-052-356 (BREATHE-3) blev farmakokinetikken af oral enkeltdosis og gentagne doser
bosentan som filmovertrukne tabletter undersøgt hos 19 børn i alderen fra 3 til 15 år med PAH, som
fik en vægtbaseret dosis på 2 mg/kg to gange dagligt. I dette studie aftog eksponeringen for bosentan
over tid på en måde, der svarede til bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. Middel AUC (CV%)
værdier for bosentan hos pædiatriske patienter behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to gange
dagligt var henholdsvis 3496 (49), 5428 (79) og 6124 (27) ng·h/ml, og var lavere end værdien 8149
(47) ng·h/ml, der blev set hos voksne patienter med PAH, som blev behandlet med 125 mg to gange
dagligt. Ved
steady-state
er den systemiske eksponering hos pædiatriske patienter med en legemsvægt
på 10–20 kg, 20–40 kg og > 40 kg henholdsvis 43%, 67% og 75% af den systemiske eksponering hos
voksne.
I studie AC-052-365 (FUTURE 1) blev der administreret dispergible tabletter til 36 PAH-børn i
alderen fra 2 til 11 år. Der blev ikke set dosisproportionalitet, idet s
teady-state
plasmakoncentrationerne af bosentan og AUC’erne var ens ved orale doser på 2 og 4 mg/kg (AUC
3,577 ng·t/ml og 3,371 ng·t/ml for hhv. 2 mg/kg to gange dagligt og 4 mg/kg to gange dagligt). Den
gennemsnitlige eksponering for bosentan hos disse pædiatriske patienter var cirka det halve af
eksponering hos voksne patienter ved 125 mg to gange dagligt som vedligeholdelsesdosis, men viste
en betydelig overlapning med eksponeringerne hos voksne.
I studie AC-052-373 (FUTURE 3), hvor der blev anvendt dispergible tabletter, var eksponeringen for
bosentan hos de patienter, der blev behandlet med 2 mg/kg to gange dagligt, sammenlignelig med den
eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den samlede population (n=31) resulterede 2 mg/kg
to gange dagligt i en daglig eksponering på 8.535 ng·t/ml; AUC
var 4.268 ng·t/ml (CV 61%). Hos
patienter i alderen mellem 3 måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUC
3.939 ng·t/ml; (CV 72%). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n = 2) var AUC
5.914
ng·t/ml(CV 85%), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n = 7) var AUC
3.507 ng·t/ml (CV 70%). Hos
patienterne over 2 år (n=22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUC
var 4.410 ng·t/ml (CV
58%). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange dagligt øgede ikke eksponeringen; den daglige
eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV 83%, n=27).
Baseret på resultaterne fra BREATHE-3-, FUTURE 1- og FUTURE-3-studierne er det, vist, at
eksponering for bosentan når sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske patienter end hos
voksne, og at højere doser end 2 mg/kg to gange dagligt (4 mg/kg to gange dagligt eller 2 mg/kg tre
gange dagligt) ikke vil medføre en større eksponering for bosentan hos pædiatriske patienter.
I studie AC-052-391 (FUTURE 4) udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne langsomt og
kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, hvilket resulterede i lav eksponering (AUC
0-12
helblod: 164 ng·t/ml, n=11). Ved
steady state
var AUC
i helblod 6.165 ng·t/ml (CV 133%, n = 7),
hvilket svarer til den eksponering, der blev set hos voksne PAH-patienter, der fik 125 mg to gange
dagligt, under hensyntagen til en blod/plasmafordelingsratio på 0,6.
Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og samtidig
anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på bosentans farmakokinetik.
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) er der ikke blevet observeret nogen
relevante farmakokinetiske ændringer.
Steady-state
-AUC for bosentan var 9% højere, og AUC for den
aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33% højere hos patienter med let nedsat leverfunktion end hos
raske voluntører.
Virkningen af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken af bosentan
og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der omfattede 5 patienter med
pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B
og 3 patienter med PAH af andre årsager og med normal leverfunktion. Hos patienterne med
leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B var bosentans gennemsnitlige (95% CI) AUC ved
steady-state
360 (212-613) ng∙t/ml, dvs. 4,7 gange højere, og det gennemsnitlige (95% CI) AUC af den aktive
metabolit Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng∙t/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos patienterne med
normal leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng∙t/ml; Ro 48-5033:
gennemsnitligt [95% CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙t/ml). Selvom antallet af inkluderede patienter var
begrænset og med høj variabilitet, indikerer disse data en udtalt stigning i eksponeringen for bosentan
og dets primære metabolit Ro 48-5033 hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh
klasse B).
Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med Child-Pugh klasse C nedsat
leverfunktion. Tracleer er kontraindiceret til patienter med moderat til svær leverinsufficiens, dvs.
Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 4.3).
Nedsat nyrefunktion
Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min) faldt
plasmakoncentrationer af bosentan med omkring 10%. Plasmakoncentrationer af bosentanmetaboliter
steg til omkring det dobbelte hos disse patienter i sammenligning med personer med normal
nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger
ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der er i dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber
og den høje proteinbindingsgrad forventes det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i
betydeligt omfang ved dialyse (se pkt. 4.2).
5.3
Non-kliniske sikkerhedsdata
En 2-årig karcinogenicitetsundersøgelse med mus viste en øget kombineret forekomst af
hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved
plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved den
terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte peroral administration af bosentan i 2 år en
lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af metastaserende skjoldbruskkirteladenomer
og carcinomer hos hanrotter, men ikke hos hunrotter, ved plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange
de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var
negativ i tests for genotoksicitet. Der fandtes bevis på en let tyroid hormonel ubalance, som blev
fremkaldt af bosentan hos rotter. Der fandtes dog intet bevis for at bosentan påvirker
thyroideafunktionen (thyroxin, TSH) hos mennesker.
Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.
Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere end 1,5
gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker.
Teratogene virkninger, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de større kar, var
dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er iagttaget i forbindelse med
andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockoutmus, indikerer, at der er tale om en klasseeffekt.
Der bør tages passende forholdsregler for kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).
Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet forbundet med kronisk
administration af endothelinreceptorantagonister hos gnavere.
Ved fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen indflydelse på
spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed, ej heller på parringsevnen eller fertiliteten ved
eksponeringer, der var henholdsvis 21 og 43 gange højere end det forventede terapeutiske niveau hos
mennesker. Der observeredes heller ingen negative virkninger på udviklingen af
præimplantationsembryoet eller på implantationen.
Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, der fik oralt administreret
bosentan i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den maksimalt anbefalede
dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år, men ikke ved doser på helt op til
1.500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6 måneder. I et toksicitetsstudie med unge
rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4
post partum
og frem til voksenalderen, blev der
observeret nedsat totalvægt af testiklerne og epididymis og nedsat spermatozotal i epididymis efter
afvænning. NOAEL var hhv. 21 gange (på dag 21
post partum
) og 2,3 gange (dag 69
post partum
højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker.
Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og kognitiv
funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19 (hunner) gange højere end
den terapeutiske eksponering hos mennesker (dag 21
post partum)
Ved voksenalderen (dag 69
post
partum
) blev der ikke set nogen virkninger af bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og
2,6 (hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos børn med PAH.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Mikrokrystallinsk cellulose
Calciumhydrogenphosphat, vandfri
Croscarmellosenatrium
Silica, kolloid, vandfri
Vinsyre
Tutti frutti aroma
Aspartam (E951)
Acesulfamkalium
Magnesiumstearat
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
5 år
Resterende dele af delte dispergible tabletter kan opbevares ved stuetemperatur og bør anvendes inden
for 7 dage.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser
Aluminium/aluminium peel-push blistre indeholdende 14 dispergible tabletter.
Æsker med 56 dispergible tabletter.
6.6
Regler for bortskaffelse og anden håndtering
De dispergible tabletter er anbragt i en børnesikker blisterpakning.
Hver dispergibel tablet kan opløses i vand for at fremstille en flydende medicin ved at tilsætte
tabletten en smule vand på en ske under anvendelse af nok vand til at dække hele tabletten. Når
tabletten er helt opløst, gives væsken til patienten.
Om nødvendigt kan den dispergible tablet deles ved at knække den langs med linjerne, der er skåret
ind i overfladen. Hold tabletten mellem tommel- og pegefinger på hver side af en af linjerne med
linjerne pegende opad, og knæk tabletten langs med linjen (se figuren nedenfor).
Resterende dele af en delt dispergibel tablet kan opbevares ved stuetemperatur og bør anvendes inden
for 7 dage.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/02/220/006
9.
DATO FOR FØRSTE MARKDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 15. maj 2002
Dato for seneste fornyelse: 20. april 2012
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu/
Official address
Domenico Scarlattilaan 6
1083 HS Amsterdam
The Netherlands
An agency of the European Union
Address for visits and deliveries
Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us
Send us a question
Go to www.ema.europa.eu/contact
Telephone
+31 (0)88 781 6000
© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
EMA/551408/2018
EMEA/H/C/000401
Tracleer (bosentan)
En oversigt over Tracleer, og hvorfor det er godkendt i EU
Hvad er Tracleer, og hvad anvendes det til?
Tracleer anvendes til behandling af patienter med klasse III-pulmonal arteriel hypertension (PAH) for
at forbedre den fysiske kapacitet (evnen til at udføre fysisk aktivitet) og reducere symptomerne. PAH
er unormalt højt blodtryk i lungearterierne. "Klassen" afspejler sygdommens sværhedsgrad:
"Klasse III"-PAH medfører svær begrænsning af fysisk aktivitet. PAH kan være:
primær (uden identificeret årsag eller arvelig)
forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom med unormal vækst af det
bindevæv, der understøtter huden og andre organer)
forårsaget af medfødt hjertefejl med såkaldte shunts (unormale passager), der giver unormal
gennemstrømning af blod gennem hjertet og lungerne.
Der kan også ses en vis bedring ved behandling med Tracleer hos patienter med klasse II-PAH.
Klasse II-PAH medfører let begrænsning af fysisk aktivitet.
Tracleer kan også anvendes til voksne med systemisk sklerose, hvor sygdommen har medført dårlig
blodcirkulation og dermed dannelse af sår på fingre og tæer. Tracleer gives med det formål at reducere
antallet af nye sår på fingre og tæer.
Tracleer indeholder det aktive stof bosentan.
Hvordan anvendes Tracleer?
Tracleer fås kun på recept, og behandlingen bør kun iværksættes og overvåges af en læge med
erfaring i behandling af PAH eller systemisk sklerose.
Det fås som filmovertrukne tabletter (62,5 mg og 125 mg) og som opløselige tabletter (32 mg).
Tracleer tages morgen og aften. Voksne bør starte med en dosis på 62,5 mg to gange dagligt i fire
uger og derefter øge dosen til den normale dosis på 125 mg to gange dagligt. Hos børn med PAH i
Tracleer (bosentan)
EMA/551408/2018
Side 2/3
alderen et år og derover er den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis 2 mg pr. kg legemsvægt to
gange dagligt.
Patienterne bør tage de filmovertrukne tabletter med vand. De opløselige tabletter er kun til brug hos
patienter, der ikke kan sluge filmovertrukne tabletter. De opløselige tabletter skal blandes med lidt
vand i en ske inden indtagelse. Hvis du ønsker mere information om anvendelsen af Tracleer, kan du
læse indlægssedlen eller kontakte lægen eller apotekspersonalet.
Hvordan virker Tracleer?
Det aktive stof i Tracleer, bosentan, blokerer et naturligt forekommende hormon (såkaldt endothelin-1
(ET-1)), der får blodkarrene til at trække sig sammen. På den måde forhindrer Tracleer blodkarrene i
at trække sig sammen.
Ved PAH øger svær forsnævring af blodkarrene i lungerne blodtrykket og reducerer den blodmængde,
der kommer ind i lungerne. Ved at udvide disse blodkar reduceres trykket, og symptomerne bedres.
Hos patienter med systemisk sklerose og sår på fingre og tæer sker der en forsnævring af blodkarrene
på fingrene og tæerne, hvilket medfører sår. Bosentan forbedrer blodomløbet og forebygger dermed
udviklingen af nye sår på fingre og tæer.
Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Tracleer?
Behandling af PAH
Hos patienter med PAH var Tracleer filmovertrukne tabletter i tillæg til patientens aktuelle behandling
mere effektivt end placebo (en uvirksom behandling) til at forbedre den distance, som patienterne kan
gå på seks minutter (en måde at måle den fysiske kapacitet på) efter behandling i 16 uger.
Dette er baseret på to studier hos i alt 245 voksne patienter med PAH af klasse III eller IV, som enten
var primær eller forårsaget af sklerodermi. I det største studie kunne patienterne gå 44 meter
længere. Lignende resultater sås i et studie hos 54 voksne patienter med PAH af klasse III, som var
forbundet med medfødte hjertefejl. Der var for få patienter med klasse IV-sygdom til at understøtte
brugen af lægemidlet i denne gruppe.
I et studie hos 185 patienter med PAH af klasse II kunne patienterne i Tracleer-gruppen og
placebogruppen gå lige langt på 6 minutter. Efter seks måneders behandling medførte Tracleer
imidlertid et fald i modstanden mod blodgennemstrømningen på 23 %, hvilket indikerer en udvidelse
af blodkarrene, sammenholdt med placebo.
Der sås også forbedringer i et studie hos 19 børn i alderen 3-15 år, som fik de filmovertrukne tabletter.
To yderligere studier undersøgte effekten af Tracleer opløselige tabletter hos børn. Det første studie
omfattede 36 børn med PAH i alderen 2-11 år, mens det andet studie omfattede 64 børn med PAH i
alderen 3 måneder-11 år. PAH-sygdommen så ud til at være stabiliseret hos næsten alle børnene
under de 12 eller 24 ugers behandling.
Behandling af systemisk sklerose med sår på fingre og tæer
Tracleer var mere effektivt end placebo til at reducere udviklingen af nye sår på fingre og tæer i to
studier hos i alt 312 patienter. I det første studie havde patienter, der fik Tracleer, gennemsnitligt
1,4 nye sår på fingre og tæer efter 16 uger sammenholdt med 2,7 hos de patienter, der fik placebo. I
det andet studie sås lignende resultater efter 24 uger. I det andet studie undersøgte man også
Tracleer (bosentan)
EMA/551408/2018
Side 3/3
virkningen af Tracleer på helingen af sår på fingre og tæer hos 190 patienter, dog uden at finde nogen
effekt.
Hvilke risici er der forbundet med Tracleer?
De hyppigste bivirkninger ved Tracleer (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er
hovedpine, væskeophobning, anæmi (lavt indhold af hæmoglobin, proteinet i røde blodlegemer, som
transporterer ilt rundt i kroppen) og unormale resultater af blodprøver til kontrol af leveren. Den
fuldstændige liste over bivirkninger ved Tracleer fremgår af indlægssedlen.
Tracleer må ikke anvendes hos patienter, der har visse leverproblemer, som er eller kan blive gravide
og ikke anvender sikker prævention, eller som tager ciclosporin (et lægemiddel, der virker på
immunsystemet). Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.
Hvorfor er Tracleer godkendt?
Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Tracleer opvejer risiciene, og at
det kan godkendes til anvendelse i EU.
Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv
anvendelse af Tracleer?
Virksomheden, der fremstiller Tracleer, vil levere et patientinformationskort, der minder patienterne
om regelmæssigt at få taget blodprøver for leverfunktionen og at bruge effektiv prævention for at
undgå graviditet.
Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som
patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Tracleer.
Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Tracleer løbende overvåget. De indberettede
bivirkninger ved Tracleer vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at
beskytte patienterne.
Andre oplysninger om Tracleer
Tracleer fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 15. maj 2002.
Yderligere information om Tracleer findes på agenturets websted under:
ema.europa.eu/Find
medicine/Human medicines/European public assessment reports.
Denne oversigt blev sidst ajourført i 10-2019.
