Tracleer

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
bosentan monohydrat
Tilgængelig fra:
Janssen-Cilag International N V  
ATC-kode:
C02KX01
INN (International Name):
bosentan
Terapeutisk gruppe:
Antihypertensiva,
Terapeutisk område:
Sklerodermi Systemisk, Hypertension, Pulmonal
Terapeutiske indikationer:
Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre træningskapacitet og symptomer hos patienter med WHO-funktionsklasse III. Effekten har været vist i:Primær (idiopatisk og familiær) PAH;PAH er sekundære i forhold til sklerodermi uden væsentlig interstitiel lungesygdom;PAH associeret med medfødte systemisk-til-pulmonal shunt og Eisenmenger ' s fysiologi. Nogle forbedringer har også været vist i patienter med PAH, DER funktionelle klasse II. Tracleer er også angivet til at reducere antallet af nye digitale mavesår hos patienter med systemisk sklerose og igangværende digitale mavesår sygdom.
Produkt oversigt:
Revision: 38
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000401
Autorisation dato:
2002-05-14
EMEA kode:
EMEA/H/C/000401

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter

bosentan

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Tracleer til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer

Sådan skal De tage Tracleer

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Tracleer tabletter indeholder bosentan, som blokerer virkningen af det naturligt forekommende

hormon endothelin-1 (ET-1), som er årsag til forsnævring af blodkarrene. Tracleer får derfor

blodkarrene til at udvide sig. Det tilhører gruppen af lægemidler, der kaldes ”endothelinreceptor-

antagonister”.

Tracleer anvendes til at behandle:

Pulmonal arteriel hypertension

(PAH). PAH er en sygdom med svær forsnævring af

blodkarrene i lungerne, hvilket resulterer i et for højt blodtryk i blodkarrene (de pulmonale

arterier), som fører blodet fra hjertet til lungerne. Det høje tryk nedsætter den mængde ilt, der

kan komme over i blodet i lungerne, og gør fysisk aktivitet vanskeligere. Tracleer udvider de

pulmonale arterier, hvilket gør det lettere for hjertet at pumpe blod igennem dem. Dette

nedsætter blodtrykket og lindrer symptomerne.

Tracleer bruges til at behandle patienter med klasse III PAH med henblik på at forbedre evnen til at

udføre fysisk aktivitet og bedre symptomerne. 'Klassen' siger noget om, hvor alvorlig sygdommen er:

‘Klasse III’ medfører en udtalt begrænsning af den fysiske aktivitet. Der er også vist visse

forbedringer hos patienter med klasse II-PAH. ‘Klasse II’ medfører en let begrænsning af den fysiske

aktivitet.

Den PAH, som Tracleer er indiceret for, kan være:

primær (uden nogen kendt årsag eller familiær);

forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom, hvor der er abnorm vækst

i det bindevæv, som støtter huden og andre organer);

forårsaget af medfødte hjertefejl med shunt (unormale passager), som giver unormal

blodgennemstrømning gennem hjerte og lunger.

Fingersår:

(sår på fingre og tæer) hos voksne patienter med en tilstand kaldet sklerodermi.

Tracleer nedsætter antallet af forekomsten af nye finger- og tåsår.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer

Tag ikke Tracleer

hvis De er allergisk

over for bosentan

eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Tracleer (angivet

i punkt 6)

hvis De har leverproblemer

(spørg Deres læge)

hvis De er gravid, eller kunne blive gravid,

fordi De ikke bruger pålidelige

præventionsmetoder. Læs venligst oplysningerne under "Prævention" og "Brug af anden

medicin sammen med Tracleer"

hvis De bliver behandlet med ciclosporin

(et lægemiddel, som anvendes efter en

transplantation eller til behandling af psoriasis)

Fortæl det til Deres læge, hvis noget af dette gælder for Dem.

Advarsler og forsigtighedsregler

Prøver, som Deres læge vil udføre før behandling

en blodprøve for at kontrollere Deres leverfunktion

en blodprøve for at kontrollere for blodmangel (lavt hæmoglobin)

en graviditetstest, hvis De er en kvinde i den fødedygtige alder

Hos nogle patienter, som tager Tracleer, har man fundet unormale leverfunktionsprøver og

blodmangel (lavt hæmoglobin).

Prøver, som Deres læge vil udføre under behandling

Under behandling med Tracleer vil Deres læge sørge for regelmæssige blodprøver for at kontrollere

forandringer i Deres leverfunktion og hæmoglobinniveau.

Se patientadvarselskortet (i pakken med Tracleer-tabletter) for mere information om alle disse prøver.

Det er vigtigt, at De får foretaget disse blodundersøgelser regelmæssigt, så længe De tager Tracleer.

Vi foreslår, at De noterer datoen for Deres sidste undersøgelse og ligeledes for Deres næste

undersøgelse (spørg Deres læge angående datoen) på Deres patientadvarselskort. Det vil hjælpe Dem

til at huske, hvornår den næste undersøgelse sker.

Blodundersøgelser for leverfunktionen

Disse vil blive foretaget hver måned i behandlingsperioden med Tracleer. Efter en dosisøgning skal

der yderligere foretages en undersøgelse efter 2 uger.

Blodprøver for blodmangel

Disse foretages hver måned i de første 4 måneder af behandlingen, derefter hver 3. måned, da

patienter, som tager Tracleer, kan få blodmangel.

Hvis disse resultater er unormale, kan Deres læge beslutte at nedsætte Deres dosis eller stoppe

behandlingen med Tracleer og foretage yderligere prøver for at undersøge årsagen.

Børn og unge

Tracleer anbefales ikke til pædiatriske patienter

med systemisk sklerose og aktiv finger/tå-

sårssygdom

.

Se også pkt. 3. Sådan skal De tage Tracleer.

Brug af anden medicin sammen med Tracleer

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt

anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin. Dette gælder også medicin, som ikke er købt

på recept. Det er især vigtigt at informere lægen, hvis De tager:

ciclosporin (et lægemiddel, der anvendes efter transplantationer samt til behandling af

psoriasis), som ikke må tages sammen med Tracleer.

sirolimus eller tacrolimus (lægemidler, der anvendes efter transplantationer), da det ikke

anbefales at bruge disse sammen med Tracleer.

glibenclamid (mod sukkersyge), rifampicin (til behandling af tuberkulose), fluconazol (et

lægemiddel til behandling af svampeinfektioner), ketoconazol (et lægemiddel til behandling af

Cushings syndrom) eller nevirapin (til behandling af hiv-infektion), da det ikke anbefales at

bruge disse lægemidler sammen med Tracleer.

andre lægemidler til behandling af hiv-infektion, da disse kan kræve speciel overvågning, hvis

de tages sammen med Tracleer.

hormonale præventionsmidler, da disse ikke er effektive som eneste præventionsmetode, hvis

De tager Tracleer. Inden i pakningen med Tracleer-tabletter finder De et patientadvarselskort,

som De skal læse omhyggeligt. Deres læge og/eller gynækolog vil sørge for en passende

præventionsmetode til Dem.

andre lægemidler til behandling af pulmonal hypertension: sildenafil og tadalafil;

warfarin (et antikoagulerende middel);

simvastatin (bruges til at behandle hyperkolesterolæmi).

Trafik- og arbejdssikkerhed

Tracleer påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Tracleer kan imidlertid medføre hypotension (for lavt blodtryk), som kan gøre Dem svimmel, påvirke

Deres syn og påvirke Deres evne til at fore motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis De bliver svimmel

eller får tågesyn, når De tager Tracleer, må De hverken køre bil eller betjene værktøj eller maskiner.

Kvinder i den fødedygtige alder:

Tag IKKE Tracleer, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid.

Graviditetstest

Tracleer kan skade ufødte børn, som er undfanget før eller under behandlingen. Hvis De er en kvinde,

som kan blive gravid, vil Deres læge bede Dem om at tage en graviditetstest, før De begynder at tage

Tracleer, og regelmæssigt mens De tager Tracleer.

Prævention

Hvis De kan blive gravid, skal De anvende en pålidelig svangerskabsforebyggende metode

(prævention), mens De tager Tracleer. Deres læge eller gynækolog vil fortælle Dem om pålidelige

svangerskabsforbyggende metoder, der skal bruges, mens De tager Tracleer. Da Tracleer kan gøre

hormonelle præventionsmidler (f. eks. tabletter, indsprøjtninger, implantater eller hudplastre)

uvirksomme, er denne metode alene ikke pålidelig. Hvis De anvender et hormonelt

præventionsmiddel, skal De derfor også anvende en barrieremetode (f.eks. femidom, pessar eller

svangerskabsforebyggende svamp, eller Deres partner skal også anvende kondom). Inden i Deres

pakning med Tracleer-tabletter er der et patientadvarselskort. De skal udfylde dette kort og medbringe

det ved Deres næste konsultation, således at lægen eller gynækologen kan vurdere, om De har brug for

en supplerende eller anden form for pålidelig prævention. Det anbefales, at der udføres månedlige

graviditetsprøver, så længe De tager Tracleer og er i den fødedygtige alder.

Fortæl det omgående til Deres læge, hvis De bliver gravid, mens De tager Tracleer, eller planlægger at

blive gravid i nærmeste fremtid.

Amning

Fortæl det

straks

til Deres læge, hvis De ammer.

De bør holde op med at amme, hvis De får

ordineret Tracleer, da det ikke vides, om medicinen går over i mælken.

Frugtbarhed

Hvis du er en mand og tager Tracleer, er det muligt, at dette lægemiddel kan nedsætte dit sædtal. Det

kan ikke udelukkes, at dette kan påvirke din evne til at gøre en kvinde gravid. Kontakt lægen, hvis du

har spørgsmål eller bekymringer i den henseende.

Tracleer indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det

væsentlige natriumfrit.

3.

Sådan skal De tage Tracleer

Behandling bør kun påbegyndes og ledes af en læge, som har erfaring inden for behandling af PAH

eller systemisk sklerose. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Brug af Tracleer sammen med mad og drikke

Tracleer kan tages sammen med mad eller uden mad.

Den anbefalede dosis er

Voksne

Hos voksne starter behandlingen sædvanligvis med 62,5 mg to gange dagligt (morgen og aften) i de

første 4 uger. Derefter vil Deres læge sædvanligvis råde Dem til at tage en tablet à 125 mg to gange

dagligt, afhængigt af hvordan De reagerer på Tracleer.

Børn og unge

Doseringsanbefalingerne til børn gælder kun for PAH. Hos børn i alderen 1 år og derover starter

behandlingen med Tracleer sædvanligvis med 2 mg pr. kg legemsvægt to gange dagligt (morgen og

aften). Deres læge vil vejlede Dem med hensyn til doseringen.

Bemærk, at Tracleer også fås som en dispergibel tablet på 32 mg, som gør det nemmere at give den

korrekte dosering til børn og patienter med lav kropsvægt. Den kan også anvendes til patienter, som

har svært ved at synke filmovertrukne tabletter.

Hvis De mener, at virkningen af Tracleer er for kraftig eller for svag, skal De tale med Deres læge om

en eventuel justering af dosis.

Sådan skal De tage Tracleer

Tabletterne skal tages morgen og aften og sluges med vand. Tabletterne kan tages i forbindelse med

eller uden for måltider.

Hvis De har taget for meget Tracleer

Hvis De tager flere tabletter, end De har fået besked på, skal De omgående søge læge.

Hvis De har glemt at tage Tracleer

Hvis De har glemt at tage Tracleer, skal De gøre det, så snart De kommer i tanke om det og derefter

på de normale tidspunkter. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Tracleer

Hvis De pludselig stopper behandlingen med Tracleer, kan det medføre, at Deres symptomer

forværres. De skal ikke holde op med at tage Tracleer, medmindre Deres læge har bedt Dem om det.

Deres læge kan bede Dem reducere dosis over nogle få dage, før De stopper helt med behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De alvorligste bivirkninger ved Tracleer er

Abnorm leverfunktion, som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer

Anæmi (blodmangel), som kan påvirke op til 1 ud af 10 personer. Anæmi kræver sommetider

blodtransfusion

Deres lever- og blodværdier vil blive overvåget under behandlingen med Tracleer (se pkt. 2). Det er

vigtigt, at De får foretaget disse test efter Deres læges anvisning.

Tegn på, at Deres lever ikke fungerer korrekt, omfatter:

kvalme

opkastning

feber

mavesmerter

gulsot (gulfarvning af Deres hud eller af det hvide i øjnene)

mørkfarvet urin

hudkløe

sløvhed eller træthed (usædvanlig træthed eller udmattelse)

influenzalignende syndrom (led- og muskelsmerter med feber)

Hvis De opdager et eller flere af disse tegn, skal De

omgående fortælle det til Deres læge.

Andre bivirkninger

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos

flere end 1 ud af 10

personer):

Hovedpine

Ødem (hævede fødder og ankler eller andre tegn på væskeophobning)

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 10

personer):

Ansigtsrødme eller hudrødme

Overfølsomhedsreaktioner (herunder hudirritation, kløe og udslæt)

Tilbageløb af mavesyre til spiserøret (gastroøsofageal reflukssygdom)

Diarré

Besvimelse

Hjertebanken (hurtige eller uregelmæssige hjerteslag)

Lavt blodtryk

Tilstoppet næse

Ikke almindelige

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 100

personer):

Trombocytopeni (lavt antal blodplader)

Neutropeni/leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer)

Forhøjede leverfunktionsprøver med hepatitis (leverbetændelse), herunder mulig forværring af

underliggende hepatitis, og/eller gulsot (gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene)

Sjældne

(kan forekomme hos

op til 1 og 1.000

personer):

Anafylaksi (generelle allergiske reaktioner), angioødem (hævelser, hyppigst omkring øjne,

læber, tunge eller svælg)

Levercirrhose (skrumpelever), leversvigt (alvorlig forstyrrelse af leverfunktionen)

Tågesyn har også været indberettet med ukendt hyppighed (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Bivirkninger hos børn og unge

De bivirkninger, der er indberettet for børn og unge, der er blevet behandlet med Tracleer, er de

samme som for voksne.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisteren efter ”EXP”.

For hvide polyethylenflasker af høj densitet skal indholdet anvendes inden for 30 dage efter anbrud.

For PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

For flasker af hvidt højdensitetspopyethylen:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tracleer indeholder:

Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter:

Aktivt stof: bosentan som monohydrat. Hver

tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer, tabletkerne:

majsstivelse, prægelatineret stivelse,

natriumstivelsesglycolat (type A), povidon, glyceroldibehenat og magnesiumstearat.

Filmovertræk:

hypromellose, glyceroltriacetat, talcum, titandioxid (E171), gult jernoxid

(E172), rødt jernoxid (E172) samt ethylcellulose.

Udseende og pakningstørrelser

Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter er orange-hvide, runde filmovertrukne tabletter med ”62,5”

på den ene side.

PVC/PE/PVDC/aluminium-blistre

indeholdende

14 filmovertrukne tabletter.

Æsker indeholder

14, 56 eller 112 filmovertrukne tabletter (Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter).

Hvide polyethylenflasker af høj densitet med et tørremiddel af silicagel,

der indeholder 56

filmovertrukne tabletter. Æsker med 56 filmovertrukne tabletter (Tracleer 62,5 mg filmovertrukne

tabletter).

Tørremidlet må ikke sluges.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller:

Actelion Manufacturing GmbH

Emil-Barell-Strasse 7

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Tracleer, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +370 5 278 68 88

lt@its.jnj.com

България

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Teл.: +359 2 489 94 00

jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +36 1 884 2858

janssenhu@its.jnj.com

Danmark

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tlf: +45 4594 8282

jacdk@its.jnj.com

Malta

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +49 2137 955 955

jancil@its.jnj.com

Nederland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +31 76 711 1111

janssen@jacnl.jnj.com

Eesti

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +372 617 7410

ee@its.jnj.com

Norge

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tlf: +47 24 12 65 00

jacno@its.jnj.com

Ελλάδα

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Τηλ: +30 210 675 25 00

Österreich

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +43 1 505 4527

España

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +34 91 722 81 00

contacto@its.jnj.com

Polska

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +48 22 237 60 00

France

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tél: +33 (0)1 55 00 26 66

Portugal

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +385 1 6610 700

jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +386 1 401 18 00

Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Sími: +354 535 7000

janssen@vistor.is

Slovenská republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +421 232 408 400

Italia

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1

janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Puh/Tel: +358 207 531 300

jacfi@its.jnj.com

Κύπρος

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tfn: +46 8 626 50 00

jacse@its.jnj.com

Latvija

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +371 678 93561

lv@its.jnj.com

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter

bosentan

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Tracleer til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer

Sådan skal De tage Tracleer

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Tracleer tabletter indeholder bosentan, som blokerer virkningen af det naturligt forekommende

hormon endothelin-1 (ET-1), som er årsag til forsnævring af blodkarrene. Tracleer får derfor

blodkarrene til at udvide sig. Det tilhører gruppen af lægemidler, der kaldes ”endothelinreceptor-

antagonister”.

Tracleer anvendes til at behandle:

Pulmonal arteriel hypertension

(PAH). PAH er en sygdom med svær forsnævring af

blodkarrene i lungerne, hvilket resulterer i et for højt blodtryk i blodkarrene (de pulmonale

arterier), som fører blodet fra hjertet til lungerne. Det høje tryk nedsætter den mængde ilt, der

kan komme over i blodet i lungerne, og gør fysisk aktivitet vanskeligere. Tracleer udvider de

pulmonale arterier, hvilket gør det lettere for hjertet at pumpe blod igennem dem. Dette

nedsætter blodtrykket og lindrer symptomerne.

Tracleer bruges til at behandle patienter med klasse III PAH med henblik på at forbedre evnen til at

udføre fysisk aktivitet og bedre symptomerne. 'Klassen' siger noget om, hvor alvorlig sygdommen er:

‘Klasse III’ medfører en udtalt begrænsning af den fysiske aktivitet. Der er også vist visse

forbedringer hos patienter med klasse II-PAH. ‘Klasse II’ medfører en let begrænsning af den fysiske

aktivitet.

Den PAH, som Tracleer er indiceret for, kan være:

primær (uden nogen kendt årsag eller familiær);

forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom, hvor der er abnorm vækst

i det bindevæv, som støtter huden og andre organer);

forårsaget af medfødte hjertefejl med shunt (unormale passager), som giver unormal

blodgennemstrømning gennem hjerte og lunger.

Fingersår

(sår på fingre og tæer) hos voksne patienter med en tilstand kaldet sklerodermi.

Tracleer nedsætter antallet af forekomsten af nye finger- og tåsår.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer

Tag ikke Tracleer

hvis De er allergisk over for bosentan

eller et af de øvrige indholdsstoffer i Tracleer (angivet

i punkt 6)

hvis De har leverproblemer

(spørg Deres læge)

hvis De er gravid, eller kunne blive gravid,

fordi De ikke bruger pålidelige

præventionsmetoder. Læs venligst oplysningerne under "Prævention" og "Brug af anden

medicin sammen med Tracleer"

hvis De bliver behandlet med ciclosporin

(et lægemiddel, som anvendes efter en

transplantation eller til behandling af psoriasis)

Fortæl det til Deres læge, hvis noget af dette gælder for Dem.

Advarsler og forsigtighedsregler

Prøver, som Deres læge vil udføre før behandling

en blodprøve for at kontrollere Deres leverfunktion

en blodprøve for at kontrollere for blodmangel (lavt hæmoglobin)

en graviditetstest, hvis De er en kvinde i den fødedygtige alder

Hos nogle patienter, som tager Tracleer, har man fundet unormale leverfunktionsprøver og

blodmangel (lavt hæmoglobin).

Prøver, som Deres læge vil udføre under behandling

Under behandling med Tracleer vil Deres læge sørge for regelmæssige blodprøver for at kontrollere

forandringer i Deres leverfunktion og hæmoglobinniveau.

Se patientadvarselskortet (i pakken med Tracleer-tabletter) for mere information om alle disse prøver.

Det er vigtigt, at De får foretaget disse blodundersøgelser regelmæssigt, så længe De tager Tracleer.

Vi foreslår, at De noterer datoen for Deres sidste undersøgelse og ligeledes for Deres næste

undersøgelse (spørg Deres læge angående datoen) på Deres patientadvarselskort. Det vil hjælpe Dem

til at huske, hvornår den næste undersøgelse sker.

Blodundersøgelser for leverfunktionen

Disse vil blive foretaget hver måned i behandlingsperioden med Tracleer. Efter en dosisøgning skal

der yderligere foretages en undersøgelse efter 2 uger.

Blodprøver for blodmangel

Disse foretages hver måned i de første 4 måneder af behandlingen, derefter hver 3. måned, da

patienter, som tager Tracleer, kan få blodmangel.

Hvis disse resultater er unormale, kan Deres læge beslutte at nedsætte Deres dosis eller stoppe

behandlingen med Tracleer og foretage yderligere prøver for at undersøge årsagen.

Børn og unge

Tracleer anbefales ikke til pædiatriske patienter

med systemisk sklerose og aktiv finger/tå-

sårssygdom

.

Se også pkt. 3. Sådan skal De tage Tracleer.

Brug af anden medicin sammen med Tracleer

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt

anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin. Dette gælder også medicin, som ikke er købt

på recept. Det er især vigtigt at informere lægen, hvis De tager:

ciclosporin (et lægemiddel, der anvendes efter transplantationer samt til behandling af

psoriasis), som ikke må tages sammen med Tracleer.

sirolimus eller tacrolimus (lægemidler, der anvendes efter transplantationer), da det ikke

anbefales at bruge disse sammen med Tracleer.

glibenclamid (mod sukkersyge), rifampicin (til behandling af tuberkulose), fluconazol (et

lægemiddel til behandling af svampeinfektioner), ketoconazol (et lægemiddel til behandling af

Cushings syndrom) eller nevirapin (til behandling af hiv-infektion), da det ikke anbefales at

bruge disse lægemidler sammen med Tracleer.

andre lægemidler til behandling af hiv-infektion, da disse kan kræve speciel overvågning, hvis

de tages sammen med Tracleer.

hormonale præventionsmidler, da disse ikke er effektive som eneste præventionsmetode, hvis

De tager Tracleer. Inden i pakningen med Tracleer-tabletter finder De et patientadvarselskort,

som De skal læse omhyggeligt. Deres læge og/eller gynækolog vil sørge for en passende

præventionsmetode til Dem.

andre lægemidler til behandling af pulmonal hypertension: sildenafil og tadalafil;

warfarin (et antikoagulerende middel);

simvastatin (bruges til at behandle hyperkolesterolæmi).

Trafik- og arbejdssikkerhed

Tracleer påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Tracleer kan imidlertid medføre hypotension (for lavt blodtryk), som kan gøre Dem svimmel, påvirke

Deres syn og påvirke Deres evne til at fore motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis De bliver svimmel

eller får tågesyn, når De tager Tracleer, må De hverken køre bil eller betjene værktøj eller maskiner.

Kvinder i den fødedygtige alder:

Tag IKKE Tracleer, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid.

Graviditetstest

Tracleer kan skade ufødte børn, som er undfanget før eller under behandlingen. Hvis De er en kvinde,

som kan blive gravid, vil Deres læge bede Dem om at tage en graviditetstest, før De begynder at tage

Tracleer, og regelmæssigt mens De tager Tracleer.

Prævention

Hvis De kan blive gravid, skal De anvende en pålidelig svangerskabsforebyggende metode

(prævention), mens De tager Tracleer. Deres læge eller gynækolog vil fortælle Dem om pålidelige

svangerskabsforbyggende metoder, der skal bruges, mens De tager Tracleer. Da Tracleer kan gøre

hormonelle præventionsmidler (f. eks. tabletter, indsprøjtninger, implantater eller hudplastre)

uvirksomme, er denne metode alene ikke pålidelig. Hvis De anvender et hormonelt

præventionsmiddel, skal De derfor også anvende en barrieremetode (f.eks. femidom, pessar eller

svangerskabsforebyggende svamp, eller Deres partner skal også anvende kondom). Inden i Deres

pakning med Tracleer-tabletter er der et patientadvarselskort. De skal udfylde dette kort og medbringe

det ved Deres næste konsultation, således at lægen eller gynækologen kan vurdere, om De har brug for

en supplerende eller anden form for pålidelig prævention. Det anbefales, at der udføres månedlige

graviditetsprøver, så længe De tager Tracleer og er i den fødedygtige alder.

Fortæl det omgående til Deres læge, hvis De bliver gravid, mens De tager Tracleer, eller planlægger at

blive gravid i nærmeste fremtid.

Amning

Fortæl det

straks

til Deres læge, hvis De ammer.

De bør holde op med at amme, hvis De får

ordineret Tracleer, da det ikke vides, om medicinen går over i mælken.

Frugtbarhed

Hvis du er en mand og tager Tracleer, er det muligt, at dette lægemiddel kan nedsætte dit sædtal. Det

kan ikke udelukkes, at dette kan påvirke din evne til at gøre en kvinde gravid. Kontakt lægen, hvis du

har spørgsmål eller bekymringer i den henseende.

Tracleer indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det

væsentlige natriumfrit.

3.

Sådan skal De tage Tracleer

Behandling bør kun påbegyndes og ledes af en læge, som har erfaring inden for behandling af PAH

eller systemisk sklerose. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Brug af Tracleer sammen med mad og drikke

Tracleer kan tages sammen med mad eller uden mad.

Den anbefalede dosis er

Voksne

Hos voksne starter behandlingen sædvanligvis med 62,5 mg to gange dagligt (morgen og aften) i de

første 4 uger. Derefter vil Deres læge sædvanligvis råde Dem til at tage en tablet à 125 mg to gange

dagligt, afhængigt af hvordan De reagerer på Tracleer.

Børn og unge

Doseringsanbefalingerne til børn gælder kun for PAH. Hos børn i alderen 1 år og derover starter

behandlingen med Tracleer sædvanligvis med 2 mg pr. kg legemsvægt to gange dagligt (morgen og

aften). Deres læge vil vejlede Dem med hensyn til doseringen.

Bemærk, at Tracleer også fås som en dispergibel tablet på 32 mg, som gør det nemmere at give den

korrekte dosering til børn og patienter med lav kropsvægt. Den kan også anvendes til patienter, som

har svært ved at synke filmovertrukne tabletter.

Hvis De mener, at virkningen af Tracleer er for kraftig eller for svag, skal De tale med Deres læge om

en eventuel justering af dosis.

Sådan skal De tage Tracleer

Tabletterne skal tages morgen og aften og sluges med vand. Tabletterne kan tages i forbindelse med

eller uden for måltider.

Hvis De har taget for meget Tracleer

Hvis De tager flere tabletter, end De har fået besked på, skal De omgående søge læge.

Hvis De har glemt at tage Tracleer

Hvis De har glemt at tage Tracleer, skal De gøre det, så snart De kommer i tanke om det og derefter

på de normale tidspunkter. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Tracleer

Hvis De pludselig stopper behandlingen med Tracleer, kan det medføre, at Deres symptomer

forværres. De skal ikke holde op med at tage Tracleer, medmindre Deres læge har bedt Dem om det.

Deres læge kan bede Dem reducere dosis over nogle få dage, før De stopper helt med behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De alvorligste bivirkninger ved Tracleer er

Abnorm leverfunktion, som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer

Anæmi (blodmangel), som kan påvirke op til 1 ud af 10 personer. Anæmi kræver sommetider

blodtransfusion

Deres lever- og blodværdier vil blive overvåget under behandlingen med Tracleer (se pkt. 2). Det er

vigtigt, at De får foretaget disse test efter Deres læges anvisning.

Tegn på, at Deres lever ikke fungerer korrekt, omfatter:

kvalme

opkastning

feber

mavesmerter

gulsot (gulfarvning af Deres hud eller af det hvide i øjnene)

mørkfarvet urin

hudkløe

sløvhed eller træthed (usædvanlig træthed eller udmattelse)

influenzalignende syndrom (led- og muskelsmerter med feber)

Hvis De opdager et eller flere af disse tegn, skal De

omgående fortælle det til Deres læge.

Andre bivirkninger

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos

flere end 1 ud af 10

personer):

Hovedpine

Ødem (hævede fødder og ankler eller andre tegn på væskeophobning)

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 10

personer):

Ansigtsrødme eller hudrødme

Overfølsomhedsreaktioner (herunder hudirritation, kløe og udslæt)

Tilbageløb af mavesyre til spiserøret (gastroøsofageal reflukssygdom)

Diarré

Besvimelse

Hjertebanken (hurtige eller uregelmæssige hjerteslag)

Lavt blodtryk

Tilstoppet næse

Ikke almindelige

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 100

personer):

Trombocytopeni (lavt antal blodplader)

Neutropeni/leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer)

Forhøjede leverfunktionsprøver med hepatitis (leverbetændelse), herunder mulig forværring af

underliggende hepatitis, og/eller gulsot (gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene)

Sjældne

(kan forekomme hos

op til 1 og 1.000

personer):

Anafylaksi (generelle allergiske reaktioner), angioødem (hævelser, hyppigst omkring øjne,

læber, tunge eller svælg)

Levercirrhose (skrumpelever), leversvigt (alvorlig forstyrrelse af leverfunktionen)

Tågesyn har også været indberettet med ukendt hyppighed (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Bivirkninger hos børn og unge

De bivirkninger, der er indberettet for børn og unge, der er blevet behandlet med Tracleer, er de

samme som for voksne.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisteren efter ”EXP”.

For hvide polyethylenflasker af høj densitet skal indholdet anvendes inden for 30 dage efter anbrud.

For PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

For flasker af hvidt højdensitetspopyethylen:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tracleer indeholder:

Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter:

Aktivt stof: bosentan som monohydrat. Hver

tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer, tabletkerne:

majsstivelse, prægelatineret stivelse,

natriumstivelsesglycolat (type A), povidon, glyceroldibehenat og magnesiumstearat.

Filmovertræk:

hypromellose, glyceroltriacetat, talcum, titandioxid (E171), gult jernoxid

(E172), rødt jernoxid (E172) samt ethylcellulose.

Udseende og pakningstørrelser

Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter er orange-hvide, ovale filmovertrukne tabletter med ”125”

på den ene side.

PVC/PE/PVDC/aluminium-blistre

indeholdende

14 filmovertrukne tabletter.

Æsker indeholder

56 eller 112 filmovertrukne tabletter (Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter).

Hvide polyethylenflasker af høj densitet med et tørremiddel af silicagel,

der indeholder 56

filmovertrukne tabletter. Æsker med 56 filmovertrukne tabletter (Tracleer 125 mg filmovertrukne

tabletter).

Tørremidlet må ikke sluges.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller:

Actelion Manufacturing GmbH

Emil-Barell-Strasse 7

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Tracleer, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +370 5 278 68 88

lt@its.jnj.com

България

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Teл.: +359 2 489 94 00

jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +36 1 884 2858

janssenhu@its.jnj.com

Danmark

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tlf: +45 4594 8282

jacdk@its.jnj.com

Malta

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +49 2137 955 955

jancil@its.jnj.com

Nederland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +31 76 711 1111

janssen@jacnl.jnj.com

Eesti

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +372 617 7410

ee@its.jnj.com

Norge

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tlf: +47 24 12 65 00

jacno@its.jnj.com

Ελλάδα

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Τηλ: +30 210 675 25 00

Österreich

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +43 1 505 4527

España

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +34 91 722 81 00

contacto@its.jnj.com

Polska

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +48 22 237 60 00

France

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tél: +33 (0)1 55 00 26 66

Portugal

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +385 1 6610 700

jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +386 1 401 18 00

Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Sími: +354 535 7000

janssen@vistor.is

Slovenská republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +421 232 408 400

Italia

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1

janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Puh/Tel: +358 207 531 300

jacfi@its.jnj.com

Κύπρος

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tfn: +46 8 626 50 00

jacse@its.jnj.com

Latvija

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +371 678 93561

lv@its.jnj.com

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Tracleer 32 mg dispergible tabletter

bosentan

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Tracleer til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer

Sådan skal De tage Tracleer

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Tracleer tabletter indeholder bosentan, som blokerer virkningen af det naturligt forekommende

hormon endothelin-1 (ET-1), som er årsag til forsnævring af blodkarrene. Tracleer får derfor

blodkarrene til at udvide sig. Det tilhører gruppen af lægemidler, der kaldes ”endothelinreceptor-

antagonister”.

Tracleer anvendes til at behandle:

Pulmonal arteriel hypertension

(PAH). PAH er en sygdom med svær forsnævring af

blodkarrene i lungerne, hvilket resulterer i et for højt blodtryk i blodkarrene (pulmonale

arterier), som fører blodet fra hjertet til lungerne. Det høje tryk nedsætter den mængde ilt, der

kan komme over i blodet i lungerne, og gør fysisk aktivitet vanskeligere. Tracleer udvider de

pulmonale arterier, hvilket gør det lettere for hjertet at pumpe blod igennem dem. Dette

nedsætter blodtrykket og lindrer symptomerne.

Tracleer bruges til at behandle patienter med klasse III PAH med henblik på at forbedre evnen til at

udføre fysiske aktivitet og bedre symptomerne. 'Klassen' siger noget om, hvor alvorlig sygdommen er:

‘Klasse III’ medfører en udtalt begrænsning af den fysiske aktivitet. Der er også vist visse

forbedringer hos patienter med klasse II-PAH. ‘Klasse II’ medfører en let begrænsning af den fysiske

aktivitet.

Den PAH, som Tracleer er indiceret for, kan være:

primær (uden nogen kendt årsag eller familiær);

forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom, hvor der er abnorm vækst

i det bindevæv, som støtter huden og andre organer);

forårsaget af medfødte hjertefejl med shunt (unormale passager), som giver unormal

blodgennemstrømning gennem hjerte og lunger.

Fingersår

(sår på fingre og tæer) hos voksne patienter med en tilstand kaldet sklerodermi.

Tracleer nedsætter antallet af forekomsten af nye finger- og tåsår.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Tracleer

Tag ikke Tracleer

hvis De er allergisk over for bosentan

eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Tracleer (angivet

i punkt 6)

hvis De har leverproblemer

(spørg Deres læge)

hvis De er gravid, eller kunne blive gravid,

fordi De ikke bruger pålidelige

præventionsmetoder.

Læs venligst oplysningerne under "Prævention" og "Brug af anden

medicin sammen med Tracleer"

hvis De bliver behandlet med ciclosporin

(et lægemiddel, som anvendes efter en

transplantation eller til behandling af psoriasis)

Fortæl det til Deres læge, hvis noget af dette gælder for Dem.

Advarsler og forsigtighedsregler

Prøver, som Deres læge vil udføre før behandling

en blodprøve for at kontrollere Deres leverfunktion

en blodprøve for at kontrollere for blodmangel (lavt hæmoglobin)

en graviditetstest, hvis De er en kvinde i den fødedygtige alder

Hos nogle patienter, som tager Tracleer, har man fundet unormale leverfunktionsprøver og

blodmangel (lavt hæmoglobin).

Prøver, som Deres læge vil udføre under behandling

Under behandling med Tracleer vil Deres læge sørge for regelmæssige blodprøver, for at kontrollere

forandringer i Deres leverfunktion og hæmoglobinniveau.

Se patientadvarselskortet (i pakken med Tracleer-tabletter) for mere information om alle disse prøver.

Det er vigtigt, at De får foretaget disse blodundersøgelser regelmæssigt, så længe De tager Tracleer.

Vi foreslår, at De noterer datoen for Deres sidste undersøgelse og ligeledes for Deres næste

undersøgelse (spørg Deres læge angående datoen) på Deres patientadvarselskort. Det vil hjælpe Dem

til at huske, hvornår den næste undersøgelse sker.

Blodundersøgelser for leverfunktionen

Disse vil blive foretaget hver måned i behandlingsperioden med Tracleer. Efter en dosisøgning skal

der yderligere foretages en undersøgelse efter 2 uger.

Blodprøver for blodmangel

Disse foretages hver måned i de første 4 måneder af behandlingen, derefter hver 3. måned, da

patienter, som tager Tracleer kan få blodmangel.

Hvis disse resultater er unormale, kan Deres læge beslutte at nedsætte Deres dosis eller stoppe

behandlingen med Tracleer og foretage yderligere prøver for at undersøge årsagen.

Børn og unge

Tracleer anbefales ikke til pædiatriske patienter

med systemisk sklerose og aktiv finger/tå-

sårssygdom

.

Se også pkt. 3. Sådan skal De tage Tracleer.

Brug af anden medicin sammen med Tracleer

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt

anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin. Dette gælder også medicin, som ikke er købt

på recept. Det er især vigtigt at informere lægen, hvis De tager:

ciclosporin (et lægemiddel, der anvendes efter transplantationer samt til behandling af

psoriasis), som ikke må tages sammen med Tracleer.

sirolimus eller tacrolimus (lægemidler, der anvendes efter transplantationer), da det ikke

anbefales at bruge disse sammen med Tracleer.

glibenclamid (mod sukkersyge), rifampicin (til behandling af tuberkulose), fluconazol (et

lægemiddel til behandling af svampeinfektioner), ketoconazol (et lægemiddel til behandling af

Cushings syndrom) eller nevirapin (til behandling af hiv-infektion), da det ikke anbefales at

bruge disse lægemidler sammen med Tracleer.

andre lægemidler til behandling af hiv-infektion, da disse kan kræve speciel overvågning, hvis

de tages sammen med Tracleer.

hormonale præventionsmidler da disse ikke er effektive som eneste præventionsmetode, hvis

De tager Tracleer. Inden i pakningen med Tracleer-tabletter finder De et patientadvarselskort,

som De skal læse omhyggeligt. Deres læge og/eller gynækolog vil sørge for en passende

præventionsmetode til Dem.

andre lægemidler til behandling af pulmonal hypertension: sildenafil og tadalafil;

warfarin (et antikoagulerende middel);

simvastatin (bruges til at behandle hyperkolesterolæmi).

Trafik- og arbejdssikkerhed

Tracleer påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Tracleer kan imidlertid medføre hypotension (for lavt blodtryk), som kan gøre Dem svimmel, påvirke

Deres syn og påvirke Deres evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis De bliver svimmel

eller får tågesyn, når De tager Tracleer, må De hverken køre bil eller betjene værktøj eller maskiner.

Kvinder i den fødedygtige alder:

Tag IKKE Tracleer, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid.

Graviditetstest

Tracleer kan skade ufødte børn, som er undfanget før eller under behandlingen. Hvis De er en kvinde,

som kan blive gravid, vil Deres læge bede Dem om at tage en graviditetstest, før De begynder at tage

Tracleer, og regelmæssigt mens De tager Tracleer.

Prævention

Hvis De kan blive gravid, skal De anvende en pålidelig svangerskabsforebyggende metode

(prævention), mens De tager Tracleer. Deres læge eller gynækolog vil fortælle Dem om pålidelige

svangerskabsforbyggende metoder, der skal bruges, mens De tager Tracleer. Da Tracleer kan gøre

hormonelle præventionsmidler (f. eks. tabletter, indsprøjtninger, implantater eller hudplastre)

uvirksomme, er denne metode alene ikke pålidelig. Hvis De anvender et hormonelt

præventionsmiddel, skal De derfor også anvende en barrieremetode (f.eks. femidom, pessar eller

svangerskabsforebyggende svamp, eller Deres partner skal også anvende kondom). Inden i Deres

pakning med Tracleer-tabletter er der et patientadvarselskort. De skal udfylde dette kort og medbringe

det ved Deres næste konsultation, således at lægen eller gynækologen kan vurdere, om De har brug for

en supplerende eller anden form for pålidelig prævention. Det anbefales, at der udføres månedlige

graviditetsprøver, så længe De tager Tracleer og er i den fødedygtige alder.

Fortæl det omgående til Deres læge, hvis De bliver gravid, mens De tager Tracleer, eller planlægger at

blive gravid i nærmeste fremtid.

Amning

Fortæl det

straks

til Deres læge, hvis De ammer.

De bør holde op med at amme, hvis De får

ordineret Tracleer, da det ikke vides, om medicinen går over i mælken.

Frugtbarhed

Hvis du er en mand og tager Tracleer, er det muligt, at dette lægemiddel kan nedsætte dit sædtal. Det

kan ikke udelukkes, at dette kan påvirke din evne til at gøre en kvinde gravid. Kontakt lægen, hvis du

har spørgsmål eller bekymringer i den henseende.

Tracleer indeholder aspartam og natrium

Dette lægemiddel indeholder 3,7 mg aspartam i hver dispergibel tablet. Aspartam er en

fenylalaninkilde. Det kan være skadeligt, hvis De har fenylketonuri (PKU), som er en sjælden

genetisk lidelse, hvor fenylalanin ophobes, fordi kroppen ikke kan fjerne det ordentligt.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det

væsentlige natriumfrit.

3.

Sådan skal De tage Tracleer

Behandling bør kun påbegyndes og ledes af en læge, som har erfaring inden for behandling af PAH

eller systemisk sklerose. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Brug af Tracleer sammen med mad og drikke

Tracleer kan tages sammen med mad eller uden mad.

Den anbefalede dosis er

Voksne

Hos voksne starter behandlingen sædvanligvis med 62,5 mg to gange dagligt (morgen og aften) i de

første 4 uger. Derefter vil Deres læge sædvanligvis råde Dem til at tage en tablet à 125 mg to gange

dagligt, afhængigt af hvordan De reagerer på Tracleer.

Børn og unge

Doseringsanbefalingerne til børn gælder kun for PAH. Hos børn i alderen 1 år og derover starter

behandlingen med Tracleer sædvanligvis med 2 mg pr. kg legemsvægt to gange dagligt (morgen og

aften). Deres læge vil vejlede Dem med hensyn til doseringen.

Om nødvendigt kan den dispergible tablet deles i fire lige store dele langs med delekærven.

Hvis De mener, at virkningen af Tracleer er for kraftig eller for svag, skal De tale med Deres læge om

en eventuel justering af dosis.

Sådan skal De tage Tracleer

Tabletterne skal tages morgen og aften og sluges med vand. Tabletterne kan tages i forbindelse med

eller uden for måltider.

Den dispergible tablet er anbragt i et børnesikret blister.

Udpakning af den dispergible tablet:

Skil den enkelte blisterdel ad ved perforationen.

Fjern det øverste lag.

Tryk lægemidlet gennem folien.

Hver Tracleer dispergibel tablet kan opløses i vand for at få en flydende medicin. For at få en

flydende medicin tilsættes tabletten en smule vand på en ske. Brug nok vand til at dække hele

tabletten. Vent i cirka ét minut indtil tabletten er fuldstændig opløst og synk derefter al væsken.

Tilsæt derefter lidt mere vand på skeen og synk al væsken for at sikre, at al medicin er taget. De skal

om muligt drikke et glas vand for at sikre, at al medicin er taget.

Om nødvendigt kan den dispergible tablet deles langs med delekærven. Hold tabletten mellem

tommel- og pegefinger på hver side af delekærven, med delekærven vendende opad. Del tabletten i to

halvdele ved at knække tabletten langs med delekærven (se nedenstående figur).

Hvis De har taget for meget Tracleer

Hvis De tager flere tabletter, end De har fået besked på, skal De omgående søge læge.

Hvis De har glemt at tage Tracleer

Hvis De har glemt at tage Tracleer, skal De gøre det, så snart De kommer i tanke om det og derefter

på de normale tidspunkter. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Tracleer

Hvis De pludselig stopper behandlingen med Tracleer, kan det medføre, at Deres symptomer

forværres. De skal ikke holde op med at tage Tracleer, medmindre Deres læge har bedt Dem om det.

Deres læge kan bede Dem reducere dosis over nogle få dage, før De stopper helt med behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De alvorligste bivirkninger ved Tracleer er

Abnorm leverfunktion, som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer

Anæmi (blodmangel), som kan påvirke op til 1 ud af 10 personer. Anæmi kræver sommetider

blodtransfusion

Deres lever- og blodværdier vil blive overvåget under behandlingen med Tracleer (se pkt. 2). Det er

vigtigt, at De får foretaget disse test efter Deres læges anvisning.

Tegn på, at Deres lever ikke fungerer korrekt, omfatter:

kvalme

opkastning

feber

mavesmerter

gulsot (gulfarvning af Deres hud eller af det hvide i øjnene)

mørkfarvet urin

hudkløe

sløvhed eller træthed (usædvanlig træthed eller udmattelse)

influenzalignende syndrom (led- og muskelsmerter med feber)

Hvis De opdager et eller flere af disse tegn, skal De

omgående fortælle det til Deres læge.

Andre bivirkninger

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos

flere end 1 ud af 10

personer):

Hovedpine

Ødem (hævelse af fødder eller ankler eller andre tegn på væskeophobning)

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 10

personer):

Ansigtsrødme eller hudrødme

Overfølsomhedsreaktioner (herunder hudirritationer, kløe og udslæt)

Tilbageløb af mavesyre til spiserøret (gastroøsofageal reflukssygdom)

Diarré

Besvimelse

Hjertebanken (hurtige eller uregelmæssige hjerteslag)

Lavt blodtryk

Tilstoppet næse

Ikke almindelige

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 100

personer):

Trombocytopeni (lavt antal blodplader)

Neutropeni/leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer)

Forhøjede leverfunktionsprøver med hepatitis (leverbetændelse), herunder mulig forværring af

underliggende hepatitis, og/eller gulsot (gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene)

Sjældne

(kan forekomme hos

op til 1 og 1.000

personer):

Anafylaksi (generelle allergiske reaktioner), angioødem (hævelser, hyppigst omkring øjne,

læber, tunge eller svælg)

Levercirrhose (skrumpelever), leversvigt (alvorlig forstyrrelse af leverfunktionen)

Tågesyn har også været indberettet med ukendt hyppighed (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Bivirkninger hos børn og unge

De bivirkninger, der er indberettet for børn og unge, der er blevet behandlet med Tracleer, er de

samme som for voksne.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisteren efter ”EXP”.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Resterende dele af en delt dispergibel tablet kan opbevares ved stuetemperatur og bør anvendes inden

for 7 dage.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tracleer indeholder:

Aktivt stof: bosentan som monohydrat. Hver dispergibel tablet indeholder 32 mg bosentan (som

monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, vandfri calciumhydrogenphosphat,

croscarmellosenatrium, vandfri kolloid silica, vinsyre, tutti frutti aroma, aspartam (E951, se

yderligere oplysninger i slutningen af pkt. 2), acesulfamkalium, magnesiumstearat.

Udseende og pakningstørrelser

Tracleer 32 mg dispergible tabletter er lysegule til råhvide, kløverformede dispergible tabletter med

krydsdelekærv på den ene side og præget med ”32” på den anden side.

Peel-push blistre indeholdende 14 dispergible tabletter, æsker indeholder 56 dispergible tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller:

Actelion Manufacturing GmbH

Emil-Barell-Strasse 7

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Tracleer, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +370 5 278 68 88

lt@its.jnj.com

България

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Teл.: +359 2 489 94 00

jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +36 1 884 2858

janssenhu@its.jnj.com

Danmark

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tlf: +45 4594 8282

jacdk@its.jnj.com

Malta

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +49 2137 955 955

jancil@its.jnj.com

Nederland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +31 76 711 1111

janssen@jacnl.jnj.com

Eesti

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +372 617 7410

ee@its.jnj.com

Norge

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tlf: +47 24 12 65 00

jacno@its.jnj.com

Ελλάδα

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Τηλ: +30 210 675 25 00

Österreich

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +43 1 505 4527

España

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +34 91 722 81 00

contacto@its.jnj.com

Polska

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +48 22 237 60 00

France

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tél: +33 (0)1 55 00 26 66

Portugal

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +385 1 6610 700

jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +386 1 401 18 00

Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Sími: +354 535 7000

janssen@vistor.is

Slovenská republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +421 232 408 400

Italia

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1

janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Puh/Tel: +358 207 531 300

jacfi@its.jnj.com

Κύπρος

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Τηλ: +30 210 675 25 00

Sverige

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tfn: +46 8 626 50 00

jacse@its.jnj.com

Latvija

Actelion, a division of Janssen-Cilag

International NV

Tel: +371 678 93561

lv@its.jnj.com

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter

Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat).

Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det

væsentlige natriumfrit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tabletter):

Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter

Orange-hvide, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, med “62,5” præget på den ene side.

Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter

Orange-hvide, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, med “125” præget på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og symptomer

hos patienter med WHO funktionsklasse III. Effektivitet er blevet påvist ved:

Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel pulmonal

sygdom

Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt og

Eisenmengers fysiologi

Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO

funktionsklasse II (se pkt. 5.1).

Tracleer er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos patienter med systemisk

sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Administration

Tabletterne skal indtages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde. De filmovertrukne

tabletter skal synkes med vand.

Patienten skal rådes til ikke at sluge tørremidlet i de hvide polyethylenflasker af høj densitet.

Dosering

Pulmonal arteriel hypertension

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for behandling af

PAH.

Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som patienten skal

være opmærksom på før og under behandlingen med Tracleer.

Voksne

Hos voksne patienter bør behandling med Tracleer påbegyndes med en dosis på 62,5 mg to gange

dagligt i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis på 125 mg to gange dagligt. De

samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Tracleer efter behandlingsafbrydelse (se

pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan gennemsnitlig var

lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne patienter, og at koncentrationen

ikke øgedes ved en dosisøgning af Tracleer til over 2 mg/kg legemsvægt eller ved øgning af

doseringshyppigheden fra to gange dagligt til tre gange dagligt (se pkt. 5.2). Øgning af dosis eller

doseringshyppighed vil sandsynligvis ikke medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.

Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis ved

anvendelse til børn med PAH i alderen 1 år og derover 2 mg/kg morgen og aften.

Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) er der ikke påvist gavnlig

virkning af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen doseringsanbefalinger (se pkt.

5.1 og 5.2).

Behandling i tilfælde af klinisk forværring af PAH

I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10% reduktion i 6-minutters gangdistance i

sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af Tracleer behandling i mindst

8 uger (måldosis i mindst 4 uger), bør alternativ behandling overvejes. Nogle af disse patienter, som

ikke udviser nogen reaktion efter 8 ugers behandling med Tracleer, kan dog reagere positivt efter

yderligere 4 til 8 ugers behandling.

I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med Tracleer (dvs. efter flere måneders

behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke responderer godt på 125 mg

Tracleer to gange dagligt, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt, hvis dosis øges til 250 mg to gange

dagligt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til, at

levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt. 4.4 og 5.1).

Behandlingsophør

Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af Tracleer hos patienter med PAH. Der er ikke

blevet observeret noget bevis for akut rebound. For at undgå mulig forekomst af skadelig, klinisk

forværring, der skyldes potentiel rebound-effekt, bør gradvis nedsættelse af dosis (halvering af dosis i

3 til 7 dage) dog overvejes. Intensiveret monitorering anbefales i seponeringsperioden.

Hvis det besluttes at seponere Tracleer, skal dette gøres gradvist, mens en alternativ behandling

indledes.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersår

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af systemisk

sklerose.

Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som patienten skal

være opmærksom på før og under behandlingen med Tracleer.

Voksne

Tracleerbehandling bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange dagligt i 4 uger og derefter øges til

vedligeholdelsesdosis 125 mg 2 gange dagligt. De samme anbefalinger gør sig gældende ved

reintroduktion af Tracleer efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder (se pkt. 5.1).

Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes regelmæssigt.

Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til bosentans levertoksicitet

(se pkt. 4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.

Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for Tracleer.

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Tracleer er kontraindiceret til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og

5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (dvs. Child-Pugh

klasse A) (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er ikke

nødvendig til patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1

Moderat til stærkt nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2)

Baseline-værdier

for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferase (ASAT) og/eller

alaninaminotransferase (ALAT), der er over 3

den normale øvre grænse (ULN; se pkt. 4.4)

Samtidig brug af ciclosporin (se pkt. 4.5)

Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)

Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se pkt. 4.4, 4.5 og

4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tracleers virkning er ikke undersøgt hos patienter med svær PAH. Skift til en behandling, som

anbefales på det svære stadie af sygdommen (f.eks. epoprostenol) bør overvejes, hvis den kliniske

tilstand forværres (se pkt. 4.2).

Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO klasse I

funktionsstatus ved PAH.

Tracleer behandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er over 85 mmHg.

Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af Tracleer på opheling af eksisterende fingersår.

Leverfunktion

Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT og/eller

ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer forekommer typisk

inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme senere under behandlingen (se

pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv hæmning af galdesaltelimineringen fra

hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes

involveret i forekomsten af leverdysfunktion. Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan

føre til cytolyse med potentiel alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke

udelukkes. Risikoen for leverdysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer

galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin (se pkt. 4.3 og 4.5) samtidigt

med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.

Leveraminotransferaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter med

månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med Tracleer. Desuden skal

leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter enhver dosisforhøjelse.

Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT

ALAT/ASAT-niveauer Behandlings- og monitoreringsrekommandationer

> 3 og

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis bekræftet,

skal der tages en beslutning på individuel basis om at fortsætte med

Tracleer, eventuelt med reduceret dosis, eller seponere Tracleer (se pkt. 4.2).

Monitorering af aminotransferaseniveauer skal fortsættes mindst hver anden

uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer som

inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte eller reintroducere

Tracleer i henhold til nedenstående betingelser.

> 5 og

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis bekræftet,

skal behandling afbrydes og aminotransferaseniveauer monitoreres mindst

hver anden uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme

niveauer som inden behandlingen, skal det overvejes at reintroducere

Tracleer i henhold til nedenstående betingelser.

> 8

Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at reintroducere

Tracleer.

I tilfældet af associerede kliniske symptomer på leverskader,

dvs. kvalme, opkastning, feber,

mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenza-lignende syndrom (arthralgia, myalgia,

feber),

skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af Tracleer skal ikke overvejes.

Reintroduktion af behandlingen

Reintroduktion af behandling med Tracleer bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele ved

behandling med Tracleer opvejer de potentielle risici, og hvis leveraminotransferaseniveauerne er

inden for de samme værdier som før behandlingens start. Det anbefales, at der søges rådgivning fra en

hepatolog. Reintroduktion skal følge de retningslinjer, som er anført i pkt. 4.2.

Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter reintroduktionen og igen

efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til ovenstående anbefalinger.

ULN = upper limit of normal (øvre grænse for normalt område)

Hæmoglobinkoncentration

Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i hæmoglobinkoncentrationen

(se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-relateret fald i hæmoglobinkoncentrationen

ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4–12 ugers behandling. Det anbefales, at

hæmoglobinkoncentrationer undersøges, inden behandlingen initieres, hver måned i løbet af de 4

første måneder og derefter hvert kvartal. Hvis der sker et klinisk relevant fald i

hæmoglobinkoncentrationen, skal der foretages en yderligere evaluering og undersøgelser bør

iværksættes for at fastlægge årsagen og behovet for specifik behandling. I perioden efter

markedsføring har der været rapporteret tilfælde af anæmi, som krævede transfusion af røde

blodlegemer (se pkt.4.8).

Kvinder i fertil alder

Idet Tracleer kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive og under hensyntagen til risikoen for, at

pulmonal hypertension forværres i forbindelse med graviditet, samt de teratogene effekter, der er

observeret hos dyr:

Tracleer-behandling må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder, medmindre de bruger

pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden behandlingens start er negativ

Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under behandlingen

med Tracleer

Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver med henblik på tidlig konstatering af

graviditet.

For yderligere oplysninger se pkt. 4.5 og 4.6.

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Tilfælde af pulmonært ødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatatorer (især

prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonær veno-okklusiv sygdom. Skulle der

forekomme tegn på pulmonært ødem, når Tracleer administreres til patienter med PAH, bør

muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning. I post marketing perioden

har der været sjældne rapporter om pulmonært ødem hos patienter i behandling med Tracleer, og som

havde pulmonær veno-okklusiv sygdom som formodet diagnose.

Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre ventrikel

Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos patienter med pulmonal hypertension og samtidig

dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik bosentan og 807

placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i gennemsnitligt 1½ år i en placebo-

kontrolleret undersøgelse (studiet AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). I denne undersøgelse var der

en øget forekomst af hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de første 4-8 uger af behandling

med bosentan, som kan have været resultat af væskeretention. I denne undersøgelse manifesterede

væskeretention sig som tidlig vægtøgning, nedsat hæmoglobinkoncentration og øget forekomst af

ødemer i ben. Ved undersøgelsens afslutning var der ingen forskel mellem det samlede antal

indlæggelser på grund af hjerteinsufficiens eller mortalitet hos bosentan- og placebobehandlede

patienter. Som følge heraf anbefales det, at patienter undersøges for tegn på væskeretention (f.eks.

vægtøgning), især hvis de samtidig lider af alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme,

anbefales initiering af diuretisk behandling eller en øgning af dosis af en allerede eksisterende

diuretisk behandling. Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret

væskeretention før initiering af behandling med Tracleer.

Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af Tracleer hos patienter med PAH

associeret med hiv-infektion behandlet med antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.1). Et

interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos raske individer viste øgede

plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4 dages behandling (se

pkt. 4.5). Når behandling med Tracleer initieres hos patienter, som kræver ritonavir-boostede

proteaseinhibitorer, bør patientens tolerabilitet over for Tracleer nøje monitoreres i begyndelsen af

initieringsfasen med særlig opmærksomhed på risikoen for hypotension og med leverfunktionstest. En

øget langtidsrisiko for hepatotoksicitet og hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når

bosentan anvendes i kombination med antiretrovirale lægemidler. På grund af muligheden for sådanne

interaktioner især relateret til bosentans inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som vil kunne

påvirke virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter også monitoreres omhyggeligt med

hensyn til deres hiv-infektion.

Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers studie hos

11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD klassifikation grad III).

Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i iltmætning; den hyppigste bivirkning var

dyspnø, som forsvandt efter seponering af bosentan.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af Tracleer og ciclosporin A er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig anvendelse af Tracleer og glibenclamid, fluconazol og rifampicin anbefales ikke. For

yderligere oplysninger se pkt. 4.5.

Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og Tracleer bør undgås (se

pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bosentan har en fremmende virkning på CYP-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4.

In vitro-

data tyder

endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer af stoffer, som omsættes af

disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af Tracleer. Muligheden for en ændret virkning af

lægemiddelprodukter, som omsættes af disse isoenzymer, bør overvejes. Det kan være nødvendigt at

justere dosis af disse produkter efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring, eller ved

seponering af samtidig Tracleer behandling.

Bosentan metaboliseres ved hjælp af CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer kan forøge

plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorers indflydelse på

bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises forsigtighed ved brug af denne

kombination.

Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4:

Samtidig administration af fluconazol,

som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men også i en vis udstrækning CYP3A4, kan medføre store

forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan. Denne kombination anbefales ikke. Af samme

årsag kan samtidig administration af både en stærk CYP3A4-inhibitor (som f.eks. ketoconazol,

itraconazol eller ritonavir) og en CYP2C9-inhibitor (som f.eks. voriconazol) sammen med Tracleer

ikke anbefales.

Ciclosporin:

Samtidig administration af Tracleer og ciclosporin (en calcineurinhæmmer) er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de initiale dalkoncentrationer af

bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter indgift af bosentan alene. Ved

steady-

state

var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4 gange højere end ved bosentan alene. Mekanismen

for denne interaktion er højst sandsynlig ciclosporins hæmning af transportprotein-medieret optagelse

af bosentan i hepatocytter. Plasmakoncentrationen af ciclosporin (et CYP3A4-substrat) faldt med

cirka 50%. Dette skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus:

Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Tracleer har ikke

været undersøgt hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Tracleer

kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration af

ciclosporin. Samtidigt kan Tracleer nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og sirolimus.

Derfor er samtidig anvendelse af Tracleer og tacrolimus eller sirolimus ikke tilrådelig. Patienter, der

har behov for kombinationen, skal overvåges nøje med hensyn til bivirkninger, der er relateret til

Tracleer samt plasmakoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.

Glibenclamid:

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 5 dage reducerede

plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40% med potentiel betydelig

reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af bosentan faldt ligeledes med

29%. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af forhøjede aminotransferaser hos patienter,

som modtog ledsagende terapi. Både glibenclamid og bosentan inhiberer galdesalt-eksportpumpen,

hvilket kunne forklare de forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der

foreligger ingen lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.

Rifampicin:

Samtidig administration af bosentan 125 mg 2 gange dagligt og rifampicin, en potent

inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede

plasmakoncentrationen af bosentan med 58%; i et enkelt tilfælde op til næsten 90%. Som resultat

deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig administration af rifampicin.

Samtidig brug af Rifampicin og Tracleer frarådes. Data fra andre CYP3A4-inducere f.eks.

carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon mangler, men samtidig administration forventes at

medføre reduceret systemisk eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan

ikke udelukkes.

Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer):

Samtidig administration af

bosentan 125 mg to gange dagligt og lopinavir+ritonavir 400 +100 mg to gange dagligt i 9,5 dage til

raske forsøgspersoner medførte initiale dalkoncentrationer af bosentan, som var omtrent 48 gange

højere end de koncentrationer, der blev målt efter administration af bosentan alene. På dag 9 var

bosentans plasmakoncentration omtrent 5 gange højere end efter administration af bosentan alene.

Denne interaktion skyldes med stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-medieret

optagelse i hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres herved. Ved samtidig

administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal patientens

tolerabilitet over for Tracleer monitoreres.

Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir og

ritonavir i en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14% og 17%). Det er imidlertid ikke

sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og en yderligere reduktion af

proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering af hiv-behandling anbefales. Lignende

virkning vil kunne forventes med andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).

Andre antiretrovirale stoffer

: På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke

rekommandationer for andre antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte hepatotoksicitet,

som vil kunne forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne kombination.

Hormonelle præventionsmidler:

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 7 dage

og en enkeltdosis af et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt norethisteron 1 mg + ethinylestradiol

g, reducerede AUC for norethisteron og ethinylestradiol med henholdsvis 14% og 31%.

Reduktionen i eksponering var imidlertid op til henholdsvis 56% og 66% hos enkelte individer.

Derfor er hormonelle præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden (dvs. orale,

injicérbare, transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som pålidelige

præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).

Warfarin:

Ved samtidig administration af bosentan 500 mg to gange dagligt i 6 dage faldt

plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et CYP3A4-substrat)

med henholdsvis 29% og 38%. Klinisk erfaring med samtidig administration af bosentan og warfarin

hos patienter med PAH medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio

(INR) eller warfarindosis (initialværdi versus afslutning på de kliniske undersøgelser). Den

hyppighed, med hvilken warfarindoser blev ændret i løbet af studierne på grund af ændringer i INR

eller på grund af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt bosentan- og placebo-

behandlede patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og tilsvarende orale

antikoagulantia ved initiering af bosentan, men der anbefales en forstærket monitorering af INR, især i

starten og i optitreringsperioden.

Simvastatin:

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 5 dage medførte en

reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og dets aktive

-hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34% og 46%. Plasmakoncentrationen af bosentan

påvirkedes ikke ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af kolesterolniveauer og

efterfølgende dosisjustering bør overvejes.

Ketoconazol:

Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange dagligt og ketoconazol,

der er en stærk CYP3A4-inhibitor, medførte en stigning i plasmakoncentrationen af bosentan til ca.

det dobbelte. En justering af Tracleer-dosis anses ikke for at være nødvendig. Skønt det ikke er blevet

påvist ved

in vivo

undersøgelser, forventes lignende forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan med

de andre potente CYP3A4-inhibitorer (som f.eks. itraconazol eller ritonavir). Ved kombination med

en CYP3A4 inhibitor risikerer patienter med dårlig omsætning af CYP2C9 dog forøgede

plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være endnu højere og dermed føre til potentielt skadelige

bivirkninger.

Epoprostenol:

Begrænsede data fra en undersøgelse (AC-052-356, BREATHE-3) i hvilken

10 pædiatriske patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol viser, at efter såvel enkelt

som gentaget dosering var C

og AUC-værdierne for bosentan af samme størrelsesorden hos

patienter med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af epoprostenol (se pkt. 5.1).

Sildenafil:

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt (

steady-state

) og sildenafil 80

mg tre gange dagligt (ved

steady-state

) i 6 dage til raske forsøgspersoner resulterede i en reduktion i

sildenafils AUC på 63% og en stigning i bosentans AUC på 50%. Forsigtighed tilrådes ved samtidig

administration.

Tadalafil:

Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang om dagen)

systemisk eksponering med 42% og C

med 27% efter samtidig administration af flere doser.

Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og C

af bosentan og dets metabolitter.

Digoxin:

Samtidig administration i 7 dage af bosentan 500 mg to gange dagligt og digoxin reducerede

AUC, C

og C

for digoxin med henholdsvis 12%, 9% og 23%. Mekanismen for denne interaktion

kan være induktion af P-glykoprotein. Det er usandsynligt, at denne interaktion er klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet; se pkt. 5.3). Der

foreligger ingen pålidelige data vedr. brug af Tracleer til gravide kvinder. Den potentielle risiko for

mennesker kendes stadig ikke. Tracleer er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder

Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med Tracleer hos kvinder i den fertile alder,

der skal gives passende rådgivning om pålidelige præventionsmetoder, og pålidelig prævention skal

være iværksat. Patienten og den ordinerende læge skal være opmærksom på, at Tracleer, på grund af

de mulige farmakokinetiske interaktioner, kan gøre de hormonale præventionsmetoder ineffektive (se

pkt. 4.5). Kvinder i den fertile alder må derfor ikke anvende hormonale præventionsmetoder

(inklusive orale, injicerbare, transkutane eller implantable former) som den eneste form for

prævention, men skal anvende en supplerende eller en alternativ pålidelig form for prævention. Hvis

der hos den individuelle patient er nogen som helst tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning

der skal gives, bør rådgivning finde sted hos en gynækolog. Da hormonel prævention muligvis ikke er

effektiv under behandling med Tracleer, og også på grund af risikoen for at pulmonal hypertension

forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres månedlige graviditetsprøver under

Tracleerbehandlingen for at opdage en graviditet tidligst muligt.

Amning

Det vides ikke, om bosentan udskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling med

Tracleer.

Fertilitet

Dyrestudier har vist testikulære virkninger (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans indvirkning på

testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter udviste 8 ud af 24 patienter en reduktion i

spermatozokoncentrationen på mindst 42% i forhold til

baseline

efter 3 eller 6 måneders behandling

med bosentan. Baseret på disse resultater og prækliniske data kan det ikke udelukkes, at bosentan kan

have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd. Hos drengebørn kan det ikke udelukkes,

at der på langt sigt er en indvirkning på fertiliteten efter behandling med bosentan.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke udført specifikke studier af Tracleers direkte virkning på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Dog kan Tracleer medføre hypotension med symptomer som svimmelhed, tågesyn

eller synkope, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I 20 placebo-kontrollerede undersøgelser ved forskellige terapeutiske indikationer blev i alt 2.486

patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg, og 1.838 patienter blev

behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45 uger. Bivirkninger blev

defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1% af de patienter, som fik bosentan, og med en

hyppighed, der var mindst 0,5% større end med placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er

hovedpine (11,5%), ødem / væskeretention (13,2%), unormal leverfunktionstest (10,9%) og

anæmi / fald i hæmoglobin (9,9%).

Behandling med bosentan har været associeret med dosisafhængig stigning i leveraminotransferaser

og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4.).

Bivirkninger fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter markedsføring er

inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. Der blev

ikke observeret klinisk relevante forskelle i bivirkningerne i de samlede data i forhold til de godkendte

indikationer.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, nedsat hæmoglobin (se

pkt. 4.4)

Ikke kendt

Anæmi eller nedsat

hæmoglobin, der kræver

transfusion af røde

blodlegemer

Ikke almindelig

Trombocytopeni

Ikke almindelig

Neutropeni, leukopeni

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhedsreaktioner

(herunder dermatitis, pruritus og

udslæt)

Sjælden

Anafylaksi og/eller angioødem

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Synkope

Øjne

Ikke kendt

Tågesyn

Hjerte

Almindelig

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Rødme

Almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Nasal obstruktion

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Gastroøsofageal reflukssygdom

Diarré

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Unormal leverfunktionstest (se

pkt. 4.4)

Ikke almindelig

Forhøjede aminotransferaser i

forbindelse med hepatitis

(herunder mulig forværring af

underliggende hepatitis) og/eller

gulsot

(se pkt. 4.4)

Sjælden

Levercirrose, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Erythem

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Ødem, væskeretention

Data stammer fra erfaringer efter markedsføring. Hyppigheder er baseret på statistisk modellering af data fra

placebokontrollerede kliniske forsøg.

Der har været rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos 9,9% af patienterne behandlet med bosentan og hos 9,1% af

patienterne behandlet med placebo.

Hovedpine blev rapporteret hos 11,5% af patienterne behandlet med bosentan og 9,8% af patienterne behandlet med

placebo.

Disse typer reaktioner kan også relateres til den underliggende sygdom.

Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2% af patienterne behandlet med bosentan og 10,9% af patienterne

behandlet med placebo.

Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler har der i perioden

efter markedsføring været rapporteret sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrose efter langvarig

behandling med Tracleer. Der har ligeledes været sjældne rapporter om leversvigt. Disse tilfælde

understreger betydningen af nøje overholdelse af månedlig monitorering af leverfunktionen under

behandling med Tracleer (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Ikke-kontrollerede kliniske studier med pædiatriske patienter

Sikkerhedsprofilen i det første pædiatriske, ikke-kontrollerede studie udført med den filmovertrukne

tablet (BREATHE-3; n=19, gennemsnitsalder 10 år [interval 3-15 år], åben behandling med bosentan

2 mg/kg legemsvægt to gange dagligt; 12-ugers behandlingsvarighed) var sammenlignelig med den,

der blev observeret i de pivotale studier med voksne patienter med PAH. I BREATHE-3 var de

hyppigste bivirkninger ansigtsrødme (21%), hovedpine og unormal leverfunktionstest (begge 16%).

En samlet analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier udført hos PAH-patienter med bosentan

32 mg dispergible tabletter (FUTURE 1/2, FUTURE 3/forlængelse) omfattede i alt 100 børn, der blev

behandlet med bosentan 2 mg/kg to gange dagligt (n=33), 2 mg/kg tre gange dagligt (n=31) eller 4

mg/kg to gange dagligt (n=36). Ved inklusion var seks patienter mellem 3 måneder og 1 år, 15 børn

var mellem 1 år og under 2 år, og 79 børn var mellem 2 og 12 år. Den gennemsnitlige

behandlingsvarighed var 71,8 uger (interval 0,4-258 uger).

Sikkerhedsprofilen i denne samlede analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier var

sammenlignelig med den sikkerhedsprofil, der blev set i pivotalstudierne hos voksne patienter med

PAH, med undtagelse af infektioner, som blev indberettet hyppigere end hos voksne (69,0% kontra

41,3%). Denne forskel i infektionshyppighed kan til dels skyldes den længere gennemsnitlige

behandlingseksponering i den pædiatriske gruppe (median 71,8 uger) i forhold til den voksne gruppe

(median 17,4 uger). De hyppigste bivirkninger var infektioner i øvre luftveje (25%), pulmonal

(arteriel) hypertension (20%), nasopharyngitis (17%), pyreksi (15%), opkastning (13%), bronchitis

(10%), abdominalsmerter (10%) og diarré (10%). Der var ingen relevant forskel i

bivirkningshyppigheden hos patienter over og under 2 år, men dette er imidlertid baseret på bare 21

børn under 2 år, herunder 6 patienter i alderen 3 måneder til 1 år. Bivirkninger i form af

leverabnormiteter og anæmi/hæmoglobinreduktion indtrådte hos henholdsvis 9% og 5% af

patienterne.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie udført hos PPHN-patienter (FUTURE-4) blev i alt 13

nyfødte behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to gange dagligt (8

patienter fik placebo). Den gennemsnitlige varighed af bosentan- og placebobehandlingen var

henholdsvis 4,5 dage (interval 0,5-10,0 dage) og 4,0 dage (interval 2,5-6,5 dage). De hyppigste

bivirkninger hos de bosentan- og placebobehandlede patienter var henholdsvis anæmi eller

hæmoglobinreduktion (7 og 2 patienter), generaliseret ødem (3 og 0 patienter) og opkastning (2 og

0 patienter).

Abnorme laboratorieværdier

Abnorme værdier ved leverfunktionstest

I det kliniske program forekom dosisafhængige stigninger i leveraminotransferaser generelt inden for

de første 26 uger af behandlingen, i reglen udviklet gradvist og hovedsageligt asymptomatisk. I post-

marketingperioden blev der rapporteret om sjældne tilfælde af levercirrose og leversvigt.

Mekanismen for denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan reverseres

spontant, når behandlingen fortsættes med vedligeholdelsesdoser af Tracleer eller efter

dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se pkt. 4.4).

I de 20 integrerede placebokontrollerede undersøgelser blev der iagttaget stigninger i

leveraminotransferaser > 3

ULN hos 11,2% af de patienter, der fik bosentan mod 2,4% af de

patienter, der fik placebo. Der blev set stigninger til > 8 x ULN hos 3,6% af de bosentanbehandlede

patienter og hos 0,4% af de placebobehandlede patienter. Stigninger i aminotransferaser blev

associeret med forhøjet bilirubin (> 2 x ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2% (5) af

patienterne på bosentan og hos 0,3% (6) af patienterne på placebo.

I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier FUTURE 1/2 og

FUTURE 3/forlængelse blev der set stigning i leveraminotransferaser til ≥ 3

ULN hos 2% af

patienterne.

I FUTURE-4-studiet, der omfattede 13 nyfødte med PPHN, der blev behandlet med bosentan 2 mg/kg

to gange dagligt i under 10 dage (interval 0,5-10,0 dage), var der ingen tilfælde af

leveraminotransferaser ≥ 3

ULN under behandlingen, men der indtrådte ét tilfælde af hepatitis 3

dage efter, bosentanbehandlingen var afsluttet.

Hæmoglobin

I de placebokontrollerede studier med voksne blev der rapporteret et fald i

hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra

baseline

hos 8,0% af de patienter, som fik bosentan,

og hos 3,9% af de patienter, som fik placebo (se pkt. 4.4).

I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier FUTURE 1/2 og

FUTURE 3/forlængelse blev der set et fald i hæmoglobinkoncentrationen fra

baseline

til under 10

g/dl hos 10,0% af patienterne. Der var ingen fald til under 8 g/dl.

I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 bosentanbehandlede nyfødte med PPHN et fald i

hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved

baseline

til et niveau under den nedre

normalgrænse under behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2.400 mg hos raske frivillige og op til

2.000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal hypertension. Den

mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.

Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv støtte af hjerte-kar-

systemet. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret ét tilfælde med en overdosis på 10.000

mg Tracleer, som blev taget af en ung mandlig patient. Han havde symptomer som kvalme,

opkastning, svimmelhed, svedtendens og sløret syn. Han kom sig fuldstændig inden for 24 timer, hvor

blodtrykket blev understøttet. OBS: Bosentan kan ikke fjernes ved dialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antihypertensiva, ATC-kode: C02KX01

Virkningsmekanisme

Bosentan er en dobbelt endothelinreceptoragonist (ERA) med affinitet til både endothelin A- og B-

- og ET

-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og systemiske vaskulære

modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at hjertefrekvensen øges.

Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, der kendes, og kan

også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering og er pro-inflammatorisk.

Disse effekter formidles af endothelinbindinger til ET

- og ET

-receptorer i endothelium og

vaskulære, glatte muskelceller. ET-1 koncentrationer i væv og plasma er forhøjede ved flere

kardiovaskulære sygdomme og bindevævssygdomme, inklusive PAH, sklerodermi, akut og kronisk

hjerteinsufficiens, myokardieiskæmi, systemisk hypertension og aterosklerose, hvilket kunne tyde på,

at ET-1 spiller en patogen rolle i forbindelse med disse sygdomme. Ved PAH og hjerteinsufficiens er

der ved fravær af endothelin receptorantagonisme en stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-

koncentrationer og sygdommens sværhedsgrad og prognoser.

Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ET

- og ET

-receptorer

med en lidt højere affinitet til ET

-receptorer (K

= 4,1–43 nanomolær) end til ET

-receptorer (K

38–730 nanomolær). Bosentan er en specifik antagonist til ET-receptorer og bindes ikke til andre

receptorer.

Virkning

Dyremodeller

I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende peroral indgift af bosentan en

reduktion i pulmonal vaskulær modstand og en reversion af pulmonal vaskulær hypertrofi og højre

ventrikel hypertrofi. I et dyreforsøg med lungefibrose nedsatte bosentan collagenaflejringen i

lungerne.

Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension

To randomiserede, dobbeltblinde, multicenter og placebokontrollerede studier er blevet udført på 32

(undersøgelse AC-052-351) og 213 (undersøgelse AC-052-352, BREATHE-1) voksne patienter med

WHO funktionsklasse III–IV PAH (primær pulmonal hypertension eller pulmonal hypertension

sekundært til hovedsageligt sklerodermi). Efter behandling med bosentan 62,5 mg to gange dagligt i 4

uger var vedligeholdelsesdoserne i disse studier på 125 mg to gange dagligt i AC-052-351 og 125 mg

to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt i AC-052-352.

Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå af en

kombination af antikoagulantia, vasodilatatorer (fx. calciumantagonister), diuretika, oxygen og

digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus aktuel behandling.

Det primære slutpunkt for hver undersøgelse var en ændring i 6-minutters gangdistance ved 12 uger

for den første undersøgelse og 16 uger for den anden undersøgelse. I begge studier resulterede

behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af arbejdskapaciteten. Den placebokorrigerede

forøgelse i 6-minutters gangdistance i sammenligning med initialværdierne var henholdsvis 76 meter

(p = 0,02; t-test) og 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) ved det primære slutpunkt for hvert

studie. Forskellene mellem de to grupper på 125 mg to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt var

ikke statistisk signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den gruppe, der blev

behandlet med 250 mg to gange dagligt.

Forbedringen i 6-minutters gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt tydelig efter

8 ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved en dobbeltblind behandling i en

undergruppe af patientpopulationen.

I en retrospektiv respondensanalyse baseret på ændringen i 6-minutters gangdistance, WHO

funktionsklasse og dyspnø hos de 95 patienter, som var randomiseret til bosentan 125 mg to gange

daglig i de placebokontrollerede studier, blev det observeret, at i uge 8 havde 66 patienter forbedrede

resultater, 22 var stabiliseret, og 7 havde forringede resultater. Ud af de 22 patienter, der var

stabiliseret i uge 8, viste 6 forbedringer i uge 12/16, og 4 havde dårligere resultater sammenlignet med

udgangspunktet. Ud af de 7 patienter, som havde dårligere resultater i uge 8, havde 3 forbedrede

resultater i uge 12/16, og 4 dårligere resultater sammenlignet med basalniveau.

Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i den første undersøgelse. Behandling med

bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks som var forbundet med en signifikant

nedsættelse af det pulmonale arterielle tryk, pulmonal vaskulær modstand og gennemsnitligt tryk i

højre atrium.

Bosentan behandlingen reducerede symptomerne på PAH. Dyspnømålinger i 6-minutters

gangdistance viste en forbedring hos patienter, der blev behandlet med bosentan. I AC-052-352

studiet blev 92% af de 213 patienter klassificeret ud fra initialværdier som WHO funktionsklasse III

og 8% som funktionsklasse IV. Behandlingen med bosentan forbedrede WHO funktionsklasse hos

42,4% af patienterne (placebo 30,4%). Den totale ændring i WHO funktionsklasser i løbet af begge

studier var signifikant bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter,

der fik placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i forekomsten

af klinisk forværring i sammenligning med placebo ved 28 uger (henholdsvis 10,7% imod 37,1%;

p = 0,0015).

I et randomiseret, dobbeltblindt, multi-center, placebokontrolleret studie (AC-052-364 [EARLY]),

185 PAH fik patienter i WHO funktionsklasse II (gennemsnitlig

baseline

435 meter i 6 minutters

gangdistance) 62,5 mg bosentan to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af 125 mg to gange dagligt (n =

93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede patienter var PAH-behandlingsnaive (n = 156)

eller på en stabil dosis sildenafil (n = 29). Det primære slutpunkt var den procentvise ændring fra

baseline

i pulmonal vaskulær modstand (PVR) og ændring fra

baseline

ved tilbagelagt afstand i 6

minutters gangdistance i forhold til 6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser den forud

specificerede protokolanalyse.

PVR (dyn∙sek/cm

5

)

Tilbagelagt afstand i 6 minutters

gangdistance (m)

Placebo (n=88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Baseline

(BL); gennemsnit

(SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Ændring fra BL; gennemsnit

(SD)

128 (465)

- 69 (475)

- 8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekter

- 22,6%

95% CL

- 34, - 10

- 4, 42

P-værdi

< 0,0001

0,0758

CL = konfidensgrænse; PVR = pulmonal vaskulær modstand; SD = standardafvigelse.

Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk forværring

defineret som en kombination af symptomatisk progression, hospitalsindlæggelse for PAH og død

sammenlignet med placebo (proportional reduktion i risiko på 77%, 95% konfidensinterval [CI] 20–

94%, p = 0,0114). Målet for behandlingseffekten var forbedring i kombinationen af symptomatisk

progression. Der var én hospitalsindlæggelse som følge af forværring af PAH i bosentangruppen og

tre hospitalsindlæggelser i placebogruppen. Kun et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6

måneder det dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages konklusioner med hensyn til

overlevelse.

Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den

kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den åbne udvidede fase af EARLY-

studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentan-behandling var 3,6

1,8 år (op til

6,1 år), og 73% af patienter blev behandlet i mindst 3 år og 62% i mindst 4 år. Patienterne kunne om

nødvendigt få supplerende PAH-behandling i det åbne forlængelsesstudie. Størstedelen af patienterne

havde diagnosen idiopatisk eller arvelig PAH (61%). Totalt forblev 78% af patienterne i WHO

funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse var henholdsvis 90% og 85% 3 og 4 år

efter behandlingsstart. På samme tidspunkter var 88% og 79% stadig fri for forværring af PAH

(defineret som død uanset årsag, lungetransplantation, atrieseptostomi eller påbegyndt intravenøs eller

subkutan behandling med prostanoider). De relative bidrag fra tidligere placebobehandling i den

dobbeltblinde fase og fra anden medicinering indledt i den åbne forlængelsesperiode kendes ikke.

I et prospektivt multicenter, randomiseret, dobbelblindt, placebokontrolleret studie (AC-052-405

[BREATHE-5]) fik patienter med PAH WHO funktionsklasse III og Eisenmenger fysiologi associeret

med kongenit hjertesygdom bosentan 62,5 mg to gange dagligt i 4 uger, herefter 125 mg to gange

dagligt i yderligere 12 uger (n = 37, af hvilke 31 havde en overvejende højre mod venstre tovejs-

shunt). Det primære formål var at vise, at bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den

gennemsnitlige iltmætning øget i bosentan gruppen med 1,0% (95% CI -0,7; 2,8%) sammenlignet med

placebo gruppen (n = 17), hvilke viste, at bosentan ikke forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige

pulmonale vaskulære modstand var signifikant reduceret i bosentangruppen (med en overvejende

virkning observeret i subgruppen af patienter med tovejs intrakardiel shunt). Efter 16 uger var den

gennemsnitlige placebokorrigerede øgning i 6 minutters gangdistance, 53 meter (p = 0,0079), hvilket

afspejler forbedring i arbejdskapaciteten. Seksogtyve patienter fortsatte med at få bosentan i den

24-ugers åbne forlængelsesfase (AC-052-409) af BREATHE-5-studiet (middelvarighed af

behandlingen = 24,4

2,0 uger), og generelt blev virkningen opretholdt.

Et åbent, non-komparativt studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) blev udført med 16 patienter med

WHO funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne blev behandlet med bosentan

62,5 mg to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af 125 mg to gange dagligt i yderligere 12 uger. Efter

16 ugers behandling var der signifikante forbedringer fra udgangsværdier for arbejdskapacitet: Den

gennemsnitlige øgning i 6 minutters gangdistance +91,4 m fra 332,6 m i gennemsnit ved

udgangsværdier (p<0,001). Der kan ikke drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen

af bosentan på virkningen af antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).

Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling med Tracleer

på overlevelse. Vitalstatus over længere tid for alle 235 patienter, som blev behandlet med bosentan,

blev imidlertid noteret, i de to pivotale placebo-kontrollerede studier (AC-052-351 og AC-052-352)

og/eller deres to ukontrollerede, open-label forlængelser. Den gennemsnitlige varighed for

eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7 år; (min: 0,1 år; max: 3,3 år) og patienterne blev observeret i

gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år. Størstedelen af patienterne blev diagnosticeret som primær pulmonal

hypertension (72%) og var i WHO funktionsklasse III (84%). I denne samlede population var Kaplan-

Meier estimater vedrørende overlevelse henholdsvis 93% og 84% henholdsvis 1 og 2 år efter

behandlingsstart med bosentan. Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af patienter med

PAH sekundært til systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket af initieringen af

epoprostenol behandling hos 43/235 patienter.

Studier med børn med pulmonal arteriel hypertension

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan filmovertrukne tabletter blev evalueret i et åbent ikke-kontrolleret studie med 19 pædiatriske

patienter i alderen 3 til15 år med PAH. Dette studie var primært designet som et farmakokinetisk

studie (se pkt. 5.2). Patienterne havde primær pulmonal hypertension (10 patienter) eller PAH

relateret til kongenit hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n=15, 79%) eller III

(n = 4, 21%) ved

baseline

. Patienterne blev delt i tre grupper afhængigt af legemsvægt og fik

administreret bosentan i en dosis på cirka 2 mg/kg to gange dagligt i 12 uger. Halvdelen af patienterne

i hver gruppe var allerede i behandling med intravenøs epoprostenol og epoprostenoldosis var uændret

i hele studiets forløb.

Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen fra basalniveau ved hjerteindeks var

0,5 l/min/m

, gennemsnitligt fald i gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk var 8 mmHg, og

gennemsnitligt fald i PVR var 389 dyn·sec·cm

. Disse hæmodynamiske forbedringer fra basalniveau

var ens både med og uden samtidig administration af epoprostenol. Ændringer i parametre ved

motionstest efter 12 uger sammenlignet med udgangsværdierne var meget variable og ingen var

signifikante.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 var et åbent, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, der blev

administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange dagligt hos 36 patienter i alderen 2 til

11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2). Ved

baseline

havde

patienterne idiopatisk (31 patienter [86%]) eller familiær (5 patienter [14%]) PAH og var i WHO-

funktionsklasse II (n=23, 64%) eller III (n=13, 36%). I FUTURE 1-studiet var den gennemsnitlige

eksponering for studiebehandlingen 13,1 uger (interval 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat

behandling med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange dagligt i den ikke-

kontrollerede forlængelsesfase FUTURE 2 med en gennemsnitlig samlet behandlingsvarighed på 2,3

år (interval 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter epoprostenol ved

baseline

. 9 patienter blev

nyopstartet på PAH-specifik medicinering under studiet. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for

forværring af PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)

efter 2 år var 78,9%. Kaplan-Meier-estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

I dette åbne, randomiserede studie med bosentan 32 mg dispergible tabletter blev 64 børn med stabil

PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling med bosentan 2 mg/kg to

gange dagligt (n=33) eller 2 mg/kg tre gange dagligt (n=31). 43 (67,2%) var ≥ 2 år til 11 år, 15

(23,4%) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4%) var mellem 3 måneder og 1 år. Studiet var primært

designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2), og virkningsendepunkterne var alene

eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til Dana-pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46%),

arvelig PAH (3%), PAH relateret til korrigerende hjertekirurgi (38%) og PAH relateret til kongenit

hjertesygdom forbundet med systemiske-til-pulmonale shunts, herunder Eisenmengers syndrom

(13%). Patienterne var i WHO-funktionsklasse I (n=19, 29%), II (n=27, 42%) eller III (n=18, 28%)

ved opstart af studiebehandlingen. Ved inklusionen i studiet var patienterne i behandling med PAH-

medicin (hyppigst med phosphodiesterase type-5-hæmmer [sildenafil] alene [35,9%], bosentan alene

[10,9%] eller en kombination af bosentan, iloprost og sildenafil [10,9%]), og de fortsatte deres PAH-

behandling under studiet.

Ved studiestarten fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3% [29/64]) behandling med

bosentan alene uden anden PAH-medicin. 40,6% (26/64) fortsatte med bosentan som monoterapi i de

24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-forværring. Analysen af den totale inkluderede

population (64 patienter) viste, at størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring),

baseret på en ikke-pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97% to gange dagligt,

100% tre gange dagligt) og lægens samlede kliniske vurdering (94% to gange dagligt, 93% tre gange

dagligt) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død,

lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring) efter 24 uger var hhv.

96,9% og 96,7% i grupperne med dosering to gange dagligt og tre gange dagligt.

Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange dagligt i forhold til 2 mg/kg to

gange dagligt.

Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN)

FUTURE 4 (AC-052-391)

Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie udført hos præmature og

fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimalt respons på

inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig behandling blev behandlet

med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to gange dagligt (n=13) eller placebo (n=8)

via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra iNO,

eller indtil behandlingssvigt (defineret som behov for ekstrakorporal membranoxygenering [EMCO]

eller opstart af anden pulmonal vasodilatator), og i højst 14 dage.

Den gennemsnitlige eksponering for studiebehandlingen var 4,5 (interval 0,5-10,0) dage i

bosentangruppen og 4,0 (interval 2,5-6,5) dage i placebogruppen.

Resultaterne viste ingen yderligere gavnlig virkning af bosentan i denne population:

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95% konfidensgrænser

[CLs] 1,17; 6,95) med bosentan og 2,9 dage (95% CLs 1,26; 4,23) med placebo (p = 0,34).

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage (95% CLs

3,21; 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95% CLs 3,71; 9,66) med placebo (p = 0,24).

En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO iht.

protokoldefinitionen) på baggrund af stigende oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8 timer

efter den første dosis af studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af opfølgningsperioden

på 60 dage.

Kombination med epoprostenol

Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to undersøgelser: AC-052-355

(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter, randomiseret

dobbeltblindt parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo hos 33 patienter med

alvorlig PAH, som var i samtidig behandling med epoprostenol. AC-052-356 var et åbent, ikke-

kontrolleret studie. 10 ud af de 19 pædiatriske patienter fik samtidig behandling med bosentan og

epoprostenol i de 12 uger, studiet varede. Kombinationens sikkerhedsprofil var ikke forskellig fra den,

der forventedes fra hver enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltålt hos børn og

voksne. Den kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke vist.

Systemisk sklerose med fingersårssygdom

Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier med

henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) voksne

patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte fingersår eller fingersår i

anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-052-331 skulle patienter have haft mindst et

fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier havde 85% af patienterne akutte fingersår ved

basalniveau. Efter 4 ugers behandling med bosentan 62,5 mg to gange dagligt var

vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to gange dagligt. Varigheden af den dobbeltblinde

behandling var 16 uger i studie AC-052-401 og 24 uger i studie AC-052-331.

Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis disse var

konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det dobbeltblinde studie.

Antallet af nye fingersår fra basalniveau til afslutningen af studiet var det primære mål i begge

studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens varighed

sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401udviklede patienter i bosentan-gruppen i løbet af de

16 uger dobbeltblind behandling gennemsnitligt 1,4 nye fingersår

vs

. 2,7 nye fingersår i

placebogruppen (p= 0,0042). I studie AC-052-331 var de tilsvarende tal i løbet af 24 ugers

dobbeltblind behandling henholdsvis 1,9

vs

. 2,7 nye fingersår (p= 0,0351). I begge studier var det

mindre sandsynligt at patienter, som blev behandlet med bosentan, udviklede flere nye fingersår i

løbet af studiet, og det tog længere tid at udvikle hvert af disse nye fingersår hos disse end hos

patienter behandlet med placebo. Virkningen af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var

mere udtalt hos patienter med mange fingersår.

Ingen af studierne påviste virkning af bosentan på ophelingen af fingersår.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af bosentan er hovedsagelig vist hos raske individer. Begrænsede data fra

patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med PAH er ca. 2 gange højere

end hos voksne, raske individer.

Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og

distributionsvolumen falder med forøgede intravenøse doser og forøges med tiden. Efter peroral

indgift er den systemiske eksponering proportional med doser op til 500 mg. Ved højere perorale

doser forøges C

og AUC

mindre end proportionalt med dosis.

Absorption

Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50% og påvirkes ikke af føde.

Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.

Fordeling

Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98%) til plasmaproteiner, især albumin. Bosentan penetrerer ikke

erytrocytter.

Et distributionsvolumen (V

) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på 250 mg.

Biotransformation og elimination

Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale

eliminationshalveringstid (t

) er 5,4 timer.

Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50–65% af de

koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald skyldes

sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer.

Steady-state

tilstande opnås inden

for 3–5 dage.

Bosentan elimineres gennem galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-isoenzymer

CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3% af en indgiven peroral dosis genfindes i urinen.

Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne metabolit udskilles

hovedsagelig uomdannet via galden. Hos voksne patienter er eksponeringen for den aktive metabolit

større end hos raske individer. Hos patienter med konstateret cholestase kan eksponeringen for den

aktive metabolit være forhøjet.

Bosentan har en fremmende effekt på CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også på CYP2C19 og

P-glykoprotein.

In vitro

inhiberer bosentan galdesalt-eksportpumpen i hepatocytkulturer.

In vitro-

data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant inhiberende virkning på de CYP-

isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4). Bosentan forventes

derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som metaboliseres af disse isoenzymer.

Farmakokinetik i særlige populationer

Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik ikke at blive

påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i væsentlig grad.

Børn

Farmakokinetikken er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier (BREATHE-3,

FUTURE 1, FUTURE-3 OG FUTURE-4; se pkt. 5.1). På grund af begrænsede data fra børn under 2

år er farmakokinetikken endnu ikke tilstrækkeligt klarlagt i denne alderskategori.

I studie AC-052-356 (BREATHE-3) blev farmakokinetikken af oral enkeltdosis og gentagne doser

bosentan som filmovertrukne tabletter undersøgt hos 19 børn i alderen fra 3 til 15 år med PAH, som

fik en vægtbaseret dosis på 2 mg/kg to gange dagligt. I dette studie aftog eksponeringen for bosentan

over tid på en måde, der svarede til bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. Middel AUC (CV%)

værdier for bosentan hos pædiatriske patienter behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to gange

dagligt var henholdsvis 3496 (49), 5428 (79) og 6124 (27) ng·h/ml, og var lavere end værdien 8149

(47) ng·h/ml, der blev set hos voksne patienter med PAH, som blev behandlet med 125 mg to gange

dagligt. Ved

steady-state

er den systemiske eksponering hos pædiatriske patienter med en legemsvægt

på 10–20 kg, 20–40 kg og > 40 kg henholdsvis 43%, 67% og 75% af den systemiske eksponering hos

voksne.

I studie AC-052-365 (FUTURE 1) blev der administreret dispergible tabletter til 36 PAH-børn i

alderen fra 2 til 11 år. Der blev ikke set dosisproportionalitet, idet

steady-state

plasmakoncentrationerne af bosentan og AUC’erne var ens ved orale doser på 2 og 4 mg/kg (AUC

3,577 ng·t/ml og 3,371 ng·t/ml for hhv. 2 mg/kg to gange dagligt og 4 mg/kg to gange dagligt). Den

gennemsnitlige eksponering for bosentan hos disse pædiatriske patienter var cirka det halve af

eksponering hos voksne patienter ved 125 mg to gange dagligt som vedligeholdelsesdosis, men viste

en betydelig overlapning med eksponeringerne hos voksne.

I studie AC-052-373 (FUTURE 3), hvor der blev anvendt dispergible tabletter, var eksponeringen for

bosentan hos de patienter, der blev behandlet med 2 mg/kg to gange dagligt, sammenlignelig med den

eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den samlede population (n=31) resulterede 2 mg/kg

to gange dagligt i en daglig eksponering på 8.535 ng·t/ml; AUC

var 4.268 ng·t/ml (CV 61%). Hos

patienter i alderen mellem 3 måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUC

3.939 ng·t/ml; (CV 72%). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n = 2) var AUC

5.914 ng·t/ml

(CV 85%), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n = 7) var AUC

3.507 ng·t/ml (CV 70%). Hos

patienterne over 2 år (n=22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUC

var 4.410 ng·t/ml

(CV 58%). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange dagligt øgede ikke eksponeringen; den

daglige eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV 83%, n=27).

Baseret på resultaterne fra BREATHE-3-, FUTURE 1- og FUTURE-3-studierne er det vist, at

eksponering for bosentan når sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske patienter end hos

voksne, og at højere doser end 2 mg/kg to gange dagligt (4 mg/kg to gange dagligt eller 2 mg/kg tre

gange dagligt) ikke vil medføre en større eksponering for bosentan hos pædiatriske patienter.

I studie AC-052-391 (FUTURE 4) udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne langsomt og

kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, hvilket resulterede i lav eksponering (AUC

0-12

helblod: 164 ng·t/ml, n=11). Ved

steady-state

var AUC

i helblod 6.165 ng·t/ml (CV 133%, n=7),

hvilket svarer til den eksponering, der blev set hos voksne PAH-patienter, der fik 125 mg to gange

dagligt, under hensyntagen til en blod/plasmafordelingsratio på 0,6.

Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og samtidig

anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på bosentans farmakokinetik.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) er der ikke blevet observeret nogen

relevante farmakokinetiske ændringer.

Steady-state

-AUC for bosentan var 9% højere, og AUC for den

aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33% højere hos patienter med let nedsat leverfunktion end hos

raske voluntører.

Virkningen af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken af bosentan

og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der omfattede 5 patienter med

pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B

og 3 patienter med PAH af andre årsager og med normal leverfunktion. Hos patienterne med

leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B var bosentans gennemsnitlige (95% CI) AUC ved

steady-state

360 (212-613) ng∙t/ml, dvs. 4,7 gange højere, og det gennemsnitlige (95% CI) AUC af den aktive

metabolit Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng∙t/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos patienterne med

normal leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng∙t/ml; Ro 48-5033:

gennemsnitligt [95% CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙t/ml). Selvom antallet af inkluderede patienter var

begrænset og med høj variabilitet, indikerer disse data en udtalt stigning i eksponeringen for bosentan

og dets primære metabolit Ro 48-5033 hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh

klasse B).

Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med Child-Pugh klasse C nedsat

leverfunktion. Tracleer er kontraindiceret til patienter med moderat til svær leverinsufficiens, dvs.

Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min) faldt

plasmakoncentrationer af bosentan med omkring 10%. Plasmakoncentrationer af bosentanmetaboliter

steg til omkring det dobbelte hos disse patienter i sammenligning med personer med normal

nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger

ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der er i dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber

og den høje proteinbindingsgrad forventes det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i

betydeligt omfang ved dialyse (se pkt. 4.2).

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

En 2-årig karcinogenicitetsundersøgelse med mus viste en øget kombineret forekomst af

hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved

plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved den

terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte peroral administration af bosentan i 2 år en

lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af metastaserende skjoldbruskkirteladenomer

og carcinomer hos hanrotter, men ikke hos hunrotter, ved plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange

de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var

negativ i tests for genotoksicitet. Der fandtes bevis på en let tyroid hormonel ubalance, som blev

fremkaldt af bosentan hos rotter. Der fandtes dog intet bevis for at bosentan påvirker

thyroideafunktionen (thyroxin, TSH) hos mennesker.

Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.

Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere end 1,5

gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker.

Teratogene virkninger, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de større kar, var

dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er iagttaget i forbindelse med

andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockoutmus, indikerer, at der er tale om en klasseeffekt.

Der bør tages passende forholdsregler for kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).

Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet forbundet med kronisk

administration af endothelinreceptorantagonister hos gnavere.

Ved fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen indflydelse på

spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed, ej heller på parringsevnen eller fertiliteten ved

eksponeringer, der var henholdsvis 21 og 43 gange højere end det forventede terapeutiske niveau hos

mennesker. Der observeredes heller ingen negative virkninger på udviklingen af

præimplantationsembryoet eller på implantationen.

Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, der fik oralt administreret

bosentan i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den maksimalt anbefalede

dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år, men ikke ved doser på helt op til

1.500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6 måneder. I et toksicitetsstudie med unge

rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4

post partum

og frem til voksenalderen, blev der

observeret nedsat totalvægt af testiklerne og epididymis og nedsat spermatozotal i epididymis efter

afvænning. NOAEL var hhv. 21 gange (på dag 21

post partum

) og 2,3 gange (dag 69

post partum

højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker.

Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og kognitiv

funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19 (hunner) gange højere end

den terapeutiske eksponering hos mennesker (dag 21

post partum)

Ved voksenalderen (dag 69

post

partum

) blev der ikke set nogen virkninger af bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og

2,6 (hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos børn med PAH.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Majsstivelse

Prægelatineret stivelse

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Povidon

Glyceroldibehenat

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Glyceroltriacetat

Talcum

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gult (E172)

Jernoxid, rødt (E172)

Ethylcellulose

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år

For hvide polyethylenflasker af høj densitet skal indholdet anvendes inden for 30 dage efter anbrud.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

For PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

For hvide polyethylenflasker af høj densitet:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter

PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger, der indeholder 14 filmovertrukne tabletter.

Æsker med 14, 56 eller 112 filmovertrukne tabletter.

Hvide polyethylenflasker af høj densitet med et tørremiddel af silicagel, der indeholder 56

filmovertrukne tabletter

Æsker med 56 filmovertrukne tabletter.

Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter

PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger, der indeholder 14 filmovertrukne tabletter.

Æsker med 56 eller 112 filmovertrukne tabletter.

Hvide polyethylenflasker af høj densitet med et tørremiddel af silicagel, der indeholder 56

filmovertrukne tabletter

Æsker med 56 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Tracleer 62,5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/02/220/001

EU/1/02/220/002

EU/1/02/220/003

EU/1/02/220/007

Tracleer 125 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/02/220/004

EU/1/02/220/005

EU/1/02/220/008

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. maj 2002

Dato for seneste fornyelse: 20. april 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tracleer 32 mg dispergible tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver dispergibel tablet indeholder 32 mg bosentan (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver dispergibel tablet indeholder 3,7 mg aspartam (E591)

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det

væsentlige natriumfrit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Dispergibel tablet:

Lysegule til råhvide, kløverformede tabletter med krydsdelekærv på den ene side og præget med ”32”

på den anden side. Den dispergible tablet kan deles i fire lige store dele.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og symptomer

hos patienter med WHO funktionsklasse III. Effektivitet er blevet påvist ved:

Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel pulmonal

sygdom

Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt og

Eisenmengers fysiologi

Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO

funktionsklasse II (se pkt. 5.1).

Tracleer er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos patienter med systemisk

sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Administration

Tabletterne skal indtages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde.

De dispergible tabletter skal tilsættes en smule vand på en ske og væsken omrøres for at fremme

opløsning før indtagelse. Til skeen sættes en lille smule mere vand, som patienten indtager for at sikre

at al medicin er administreret. Om muligt bør der drikkes et glas vand for at sikre at al medicin er

indtaget. Om nødvendigt kan den dispergible tablet deles ved knække den langs med linjerne, der er

skåret ind i overfladen (se pkt. 6.6).

Den dispergible tablet er kun undersøgt hos pædiatriske patienter. En sammenligning af

biotilgængeligheden mellem dispergible tabletter og filmovertrukne tabletter udført hos voksne

personer viste, at eksponeringen for bosentan var lavere med de dispergible tabletter (se pkt. 5.2).

Anvendelsen heraf hos voksne bør derfor begrænses til patienter, som ikke kan indtage de

filmovertrukne tabletter.

Dosering

Pulmonal arteriel hypertension

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for behandling af

PAH.

Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som patienten skal

være opmærksom på før og under behandlingen med Tracleer.

Voksne

Hos voksne patienter bør behandling med Tracleer påbegyndes med en dosis på 62,5 mg to gange

dagligt i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis på 125 mg to gange dagligt. De

samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Tracleer efter behandlingsafbrydelse (se

pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan gennemsnitlig var

lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne patienter, og at koncentrationen

ikke øgedes ved en dosisøgning af Tracleer til over 2 mg/kg legemsvægt eller ved øgning af

doseringshyppigheden fra to gange dagligt til tre gange dagligt (se pkt. 5.2). Øgning af dosis eller

doseringshyppighed vil sandsynligvis ikke medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.

Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis ved

anvendelse til børn med PAH i alderen 1 år og derover 2 mg/kg morgen og aften.

Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) er der ikke påvist gavnlig

virkning af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen doseringsanbefalinger (se pkt.

5.1 og 5.2).

Behandling i tilfælde af klinisk forværring af PAH

I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10% reduktion i 6-minutters gangdistance i

sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af Tracleer behandling i mindst 8

uger (måldosis i mindst 4 uger), bør alternativ behandling overvejes. Nogle af disse patienter, som

ikke udviser nogen reaktion efter 8 ugers behandling med Tracleer, kan dog reagere positivt efter

yderligere 4 til 8 ugers behandling.

I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med Tracleer (dvs. efter flere måneders

behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke responderer godt på 125 mg

Tracleer to gange dagligt, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt, hvis dosis øges til 250 mg to gange

dagligt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til, at

levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt. 4.4 og 5.1).

Behandlingsophør

Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af Tracleer hos patienter med PAH. Der er ikke

blevet observeret noget bevis for akut rebound. For at undgå mulig forekomst af skadelig, klinisk

forværring, der skyldes potentiel rebound-effekt, bør gradvis nedsættelse af dosis (halvering af dosis i

3 til 7 dage) dog overvejes. Intensiveret monitorering anbefales i seponeringsperioden.

Hvis det besluttes at seponere Tracleer, skal dette gøres gradvist, mens en alternativ behandling

indledes.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersår

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af systemisk

sklerose.

Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som patienten skal

være opmærksom på før og under behandlingen med Tracleer.

Voksne

Tracleerbehandling bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange dagligt i 4 uger og derefter øges til

vedligeholdelsesdosis 125 mg 2 gange dagligt. De samme anbefalinger gør sig gældende ved

reintroduktion af Tracleer efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder (se pkt. 5.1).

Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes regelmæssigt.

Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til bosentans levertoksicitet

(se pkt. 4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.

Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for Tracleer.

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Tracleer er kontraindiceret til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og

5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (dvs. Child-Pugh

klasse A) (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er ikke

nødvendig til patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1

Moderat til stærkt nedsat leverfunktion dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2)

Baseline

-værdier for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferase (ASAT) og/eller

alaninaminotransferase (ALAT), der er over 3 x den normale øvre grænse (ULN; se pkt. 4.4)

Samtidig brug af ciclosporin (se pkt. 4.5)

Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)

Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se pkt. 4.4, 4.5 og

4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tracleers virkning er ikke undersøgt hos patienter med svær PAH. Skift til en behandling, som

anbefales på det svære stadie af sygdommen (f.eks. epoprostenol) bør overvejes, hvis den kliniske

tilstand forværres (se pkt. 4.2).

Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO klasse I

funktionsstatus ved PAH.

Tracleer behandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er over 85 mmHg.

Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af Tracleer på opheling af eksisterende fingersår.

Leverfunktion

Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT og/eller

ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer forekommer typisk

inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme senere under behandlingen (se

pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv hæmning af galdesaltelimineringen fra

hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes

involveret i forekomsten af leverdysfunktion. Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan

føre til cytolyse med potentiel alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke

udelukkes. Risikoen for leverdysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer

galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin (se pkt. 4.3 og 4.5) samtidigt

med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.

Leveraminotransferaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter med

månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med Tracleer. Desuden skal

leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter enhver dosisforhøjelse.

Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT

ALAT/ASAT-niveauer Behandlings- og monitoreringsrekommandationer

> 3 og

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis bekræftet,

skal der tages en beslutning på individuel basis om at fortsætte med Tracleer,

eventuelt med reduceret dosis, eller seponere Tracleer (se pkt. 4.2).

Monitorering af aminotransferaseniveauer skal fortsættes mindst hver anden

uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer som

inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte eller reintroducere

Tracleer i henhold til nedenstående betingelser.

> 5 og

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis bekræftet,

skal behandling afbrydes, og aminotransferaseniveauer monitoreres mindst

hver anden uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme

niveauer som inden behandlingen, skal det overvejes at reintroducere

Tracleer i henhold til nedenstående betingelser.

> 8

Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at reintroducere

Tracleer.

I tilfældet af associerede kliniske symptomer på leverskader,

dvs. kvalme, opkastning, feber,

mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenza-lignende syndrom (arthralgia, myalgia,

feber),

skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af Tracleer skal ikke overvejes.

Reintroduktion af behandlingen

Reintroduktion af behandling med Tracleer bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele ved

behandling med Tracleer opvejer de potentielle risici, og hvis leveraminotransferaseniveauerne er

inden for de samme værdier som før behandlingens start. Det anbefales, at der søges rådgivning fra en

hepatolog. Reintroduktion skal følge de retningslinjer, som er anført i pkt. 4.2.

Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter reintroduktionen og igen

efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til ovenstående anbefalinger.

ULN = upper limit of normal (øvre grænse for normalt område)

Hæmoglobinkoncentration

Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i hæmoglobinkoncentrationen

(se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-relateret fald i hæmoglobinkoncentrationen

ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4–12 ugers behandling. Det anbefales, at

hæmoglobinkoncentrationer undersøges, inden behandlingen initieres, hver måned i løbet af de 4

første måneder og derefter hvert kvartal. Hvis der sker et klinisk relevant fald i

hæmoglobinkoncentrationen, skal der foretages en yderligere evaluering og undersøgelser bør

iværksættes for at fastlægge årsagen og behovet for specifik behandling. I perioden efter

markedsføring har der været rapporteret tilfælde af anæmi, som krævede transfusion af røde

blodlegemer (se pkt. 4.8).

Kvinder i fertil alder

Idet Tracleer kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive og under hensyntagen til risikoen for, at

pulmonal hypertension forværres i forbindelse med graviditet samt de teratogene effekter, der er

observeret hos dyr:

Tracleer-behandling må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder, medmindre de bruger

pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden behandlingens start er negativ

Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under behandlingen

med Tracleer

Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver med henblik på tidlig konstatering af

graviditet

For yderligere oplysninger se pkt. 4.5 og 4.6.

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Tilfælde af pulmonært ødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatatorer (især

prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonær veno-okklusiv sygdom. Skulle der

forekomme tegn på pulmonært ødem, når Tracleer administreres til patienter med PAH, bør

muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning. I post marketing perioden

har der været sjældne rapporter om pulmonært ødem hos patienter i behandling med Tracleer, og som

havde pulmonær veno-okklusiv sygdom som formodet diagnose.

Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre ventrikel

Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos patienter med pulmonal hypertension og samtidig

dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik bosentan og 807

placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i gennemsnitligt 1½ år i en placebo-

kontrolleret undersøgelse (studiet AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). I denne undersøgelse var der

en øget forekomst af hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de første 4-8 uger af behandling

med bosentan, som kan have været resultat af væskeretention. I denne undersøgelse manifesterede

væskeretention sig som tidlig vægtøgning, nedsat hæmoglobinkoncentration og øget forekomst af

ødemer i ben. Ved undersøgelsens afslutning var der ingen forskel mellem det samlede antal

indlæggelser på grund af hjerteinsufficiens eller mortalitet hos bosentan- og placebobehandlede

patienter. Som følge heraf anbefales det, at patienter undersøges for tegn på væskeretention (f.eks.

vægtøgning), især hvis de samtidig lider af alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme,

anbefales initiering af diuretisk behandling eller en øgning af dosis af en allerede eksisterende

diuretisk behandling. Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret

væskeretention før initiering af behandling med Tracleer.

Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af Tracleer hos patienter med PAH

associeret med hiv-infektion behandlet med antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.1). Et

interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos raske individer viste øgede

plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4 dages behandling (se

pkt. 4.5). Når behandling med Tracleer initieres hos patienter, som kræver ritonavir-boostede

proteaseinhibitorer, bør patientens tolerabilitet over for Tracleer nøje monitoreres i begyndelsen af

initieringsfasen med særlig opmærksomhed på risikoen for hypotension og med leverfunktionstest. En

øget langtidsrisiko for hepatotoksicitet og hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når

bosentan anvendes i kombination med antiretrovirale lægemidler. På grund af muligheden for sådanne

interaktioner især relateret til bosentans inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som vil kunne

påvirke virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter også monitoreres omhyggeligt med

hensyn til deres hiv-infektion.

Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers studie hos

11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD klassifikation grad III).

Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i iltmætning; den hyppigste bivirkning var

dyspnø, som forsvandt efter seponering af bosentan.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af Tracleer og ciclosporin A er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig anvendelse af Tracleer og glibenclamid, fluconazol og rifampicin anbefales ikke. For

yderligere oplysninger se pkt. 4.5

Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og Tracleer bør undgås (se pkt.

4.5).

Hjælpestof

Tracleer 32 mg dispergible tabletter indeholder en fenylalaninkilde (aspartam – E951). Kan være

skadelig for patienter med fenylketonuri. Hverken non-kliniske eller kliniske data er tilgængelige til

vurdering af anvendelse af aspartam hos spædbørn under 12 uger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bosentan har en fremmende virkning på CYP-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4.

In vitro-

data tyder

endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer af stoffer, som omsættes af

disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af Tracleer. Muligheden for en ændret virkning af

lægemiddelprodukter, som omsættes af disse isoenzymer, bør overvejes. Det kan være nødvendigt at

justere dosis af disse produkter efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring, eller ved

seponering af samtidig Tracleer behandling.

Bosentan metaboliseres ved hjælp af CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer kan forøge

plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorers indflydelse på

bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises forsigtighed ved brug af denne

kombination.

Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4:

Samtidig administration af fluconazol,

som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men også i en vis udstrækning CYP3A4, kan medføre store

forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan. Denne kombination anbefales ikke. Af samme

årsag kan samtidig administration af både en stærk CYP3A4-inhibitor (som f.eks. ketoconazol,

itraconazol eller ritonavir) og en CYP2C9-inhibitor (som f.eks. voriconazol) sammen med Tracleer

ikke anbefales.

Ciclosporin:

Samtidig administration af Tracleer og ciclosporin (en calcineurinhæmmer) er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de initiale dalkoncentrationer af

bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter indgift af bosentan alene. Ved

steady-

state

var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4 gange højere end ved bosentan alene. Mekanismen

for denne interaktion er højst sandsynlig ciclosporins hæmning af transportprotein-medieret optagelse

af bosentan i hepatocytter. Plasmakoncentrationen af ciclosporin (et CYP3A4-substrat) faldt med

cirka 50%. Dette skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus:

Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Tracleer har ikke

været undersøgt hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Tracleer

kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration af

ciclosporin. Samtidigt kan Tracleer nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og sirolimus.

Derfor er samtidig anvendelse af Tracleer og tacrolimus eller sirolimus ikke tilrådelig. Patienter, der

har behov for kombinationen, skal overvåges nøje med hensyn til bivirkninger, der er relateret til

Tracleer samt plasmakoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.

Glibenclamid:

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 5 dage reducerede

plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40% med potentiel betydelig

reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af bosentan faldt ligeledes med

29%. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af forhøjede aminotransferaser hos patienter,

som modtog ledsagende terapi. Både glibenclamid og bosentan inhiberer galdesalt-eksportpumpen,

hvilket kunne forklare de forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der

foreligger ingen lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.

Rifampicin:

Samtidig administration af bosentan 125 mg 2 gange dagligt og rifampicin, en potent

inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede

plasmakoncentrationen af bosentan med 58%; i et enkelt tilfælde op til næsten 90%. Som resultat

deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig administration af rifampicin.

Samtidig brug af Rifampicin og Tracleer frarådes. Data fra andre CYP3A4-inducere f.eks.

carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon mangler, men samtidig administration forventes at

medføre reduceret systemisk eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan

ikke udelukkes.

Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer):

Samtidig administration af

bosentan 125 mg to gange dagligt og lopinavir+ritonavir 400 +100 mg to gange dagligt i 9,5 dage til

raske forsøgspersoner medførte initiale dalkoncentrationer af bosentan, som var omtrent 48 gange

højere end de koncentrationer, der blev målt efter administration af bosentan alene. På dag 9 var

bosentans plasmakoncentration omtrent 5 gange højere end efter administration af bosentan alene.

Denne interaktion skyldes med stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-medieret

optagelse i hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres herved. Ved samtidig

administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal patientens

tolerabilitet over for Tracleer monitoreres.

Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir og

ritonavir i en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14% og 17%). Det er imidlertid ikke

sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og en yderligere reduktion af

proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering af hiv-behandling anbefales. Lignende

virkning vil kunne forventes med andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).

Andre antiretrovirale stoffer

: På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke

rekommandationer for andre antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte hepatotoksicitet,

som vil kunne forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne kombination.

Hormonelle præventionsmidler:

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 7 dage

og en enkeltdosis af et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt norethisteron 1 mg + ethinylestradiol

35 µg reducerede AUC for norethisteron og ethinylestradiol med henholdsvis 14% og 31%.

Reduktionen i eksponering var imidlertid op til henholdsvis 56% og 66% hos enkelte individer.

Derfor er hormonelle præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden (dvs. orale,

injicérbare, transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som pålidelige

præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).

Warfarin:

Ved samtidig administration af bosentan 500 mg to gange dagligt i 6 dage faldt

plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et CYP3A4-substrat)

med henholdsvis 29% og 38%. Klinisk erfaring med samtidig administration af bosentan og warfarin

hos patienter med PAH medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio

(INR) eller warfarindosis (initialværdi versus afslutning på de kliniske undersøgelser). Den

hyppighed, med hvilken warfarindoser blev ændret i løbet af studierne på grund af ændringer i INR

eller på grund af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt bosentan- og placebo-

behandlede patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og tilsvarende orale

antikoagulantia ved initiering af bosentan, men der anbefales en forstærket monitorering af INR, især i

starten og i optitreringsperioden.

Simvastatin:

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt i 5 dage medførte en

reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og dets aktive

-hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34% og 46%. Plasmakoncentrationen af bosentan

påvirkedes ikke ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af kolesterolniveauer og

efterfølgende dosisjustering bør overvejes.

Ketoconazol:

Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange dagligt og ketoconazol,

der er en stærk CYP3A4-inhibitor, medførte en stigning i plasmakoncentrationen af bosentan til ca.

det dobbelte. En justering af Tracleer-dosis anses ikke for at være nødvendig. Skønt det ikke er blevet

påvist ved

in vivo

undersøgelser, forventes lignende forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan med

de andre potente CYP3A4-inhibitorer (som f.eks. itraconazol eller ritonavir). Ved kombination med

en CYP3A4 inhibitor risikerer patienter med dårlig omsætning af CYP2C9 dog forøgede

plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være endnu højere og dermed føre til potentielt skadelige

bivirkninger.

Epoprostenol:

Begrænsede data fra en undersøgelse (AC-052-356, BREATHE-3) i hvilken 10

pædiatriske patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol viser, at efter såvel enkelt som

gentaget dosering var C

og AUC-værdierne for bosentan af samme størrelsesorden hos patienter

med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af epoprostenol (se pkt. 5.1).

Sildenafil:

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt (

steady-state

) og sildenafil 80

mg tre gange dagligt (ved

steady-state

) i 6 dage til raske forsøgspersoner resulterede i en reduktion i

sildenafils AUC på 63% og en stigning i bosentans AUC på 50%. Forsigtighed tilrådes ved samtidig

administration.

Tadalafil:

Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang om dagen)

systemisk eksponering med 42% og C

med 27% efter samtidig administration af flere doser.

Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og C

af bosentan og dets metabolitter.

Digoxin:

Samtidig administration i 7 dage af bosentan 500 mg to gange dagligt og digoxin reducerede

AUC, C

og C

for digoxin med henholdsvis 12%, 9% og 23%. Mekanismen for denne interaktion

kan være induktion af P-glykoprotein. Det er usandsynligt, at denne interaktion er klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet; se pkt. 5.3). Der

foreligger ingen pålidelige data vedr. brug af Tracleer til gravide kvinder. Den potentielle risiko for

mennesker kendes stadig ikke. Tracleer er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder

Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med Tracleer hos kvinder i den fertile alder,

der skal gives passende rådgivning om pålidelige præventionsmetoder, og pålidelig prævention skal

være iværksat. Patienten og den ordinerende læge skal være opmærksom på, at Tracleer, på grund af

de mulige farmakokinetiske interaktioner, kan gøre de hormonale præventionsmetoder ineffektive (se

pkt. 4.5). Kvinder i den fertile alder må derfor ikke anvende hormonale præventionsmetoder

(inklusive orale, injicerbare, transkutane eller implantable former) som den eneste form for

prævention, men skal anvende en supplerende eller en alternativ pålidelig form for prævention. Hvis

der hos den individuelle patient er nogen som helst tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning

der skal gives, bør rådgivning finde sted hos en gynækolog. Da hormonel prævention muligvis ikke er

effektiv under behandling med Tracleer, og også på grund af risikoen for at pulmonal hypertension

forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres månedlige graviditetsprøver under

behandlingen med Tracleer for at opdage en graviditet tidligst muligt.

Amning

Det vides ikke, om bosentan udskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling med

Tracleer.

Fertilitet

Dyrestudier har vist testikulære virkninger (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans indvirkning på

testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter udviste 8 ud af 24 patienter en reduktion i

spermatozokoncentrationen på mindst 42% i forhold til

baseline

efter 3 eller 6 måneders behandling

med bosentan. Baseret på disse resultater og prækliniske data kan det ikke udelukkes, at bosentan kan

have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd. Hos drengebørn kan det ikke udelukkes,

at der på lang sigt er en indvirkning på fertiliteten efter behandling med bosentan.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke udført specifikke studier af Tracleers direkte virkning på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Dog kan Tracleer medføre hypotension med symptomer som svimmelhed, tågesyn

eller synkope, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I 20 placebo-kontrollerede undersøgelser ved forskellige terapeutiske indikationer blev i alt 2.486

patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg, og 1.838 patienter blev

behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45 uger. Bivirkninger blev

defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1% af de patienter, som fik bosentan, og med en

hyppighed, der var mindst 0,5% større end med placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er

hovedpine (11,5%), ødem/væskeretention (13,2%), unormal leverfunktionstest (10,9%) og anæmi/fald

i hæmoglobin (9,9%).

Behandling med bosentan har været associeret med dosisafhængig stigning i leveraminotransferaser

og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4.).

Bivirkninger fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter markedsføring er

inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data) .

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. Der blev

ikke observeret klinisk relevante forskelle i bivirkningerne i de samlede data i forhold til de godkendte

indikationer.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, nedsat hæmoglobin (se

pkt. 4.4)

Ikke kendt

Anæmi eller nedsat

hæmoglobin, der kræver

transfusion af røde

blodlegemer

Ikke almindelig

Trombocytopeni

Ikke almindelig

Neutropeni, leukopeni

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhedsreaktioner

(herunder dermatitis, pruritus og

udslæt)

Sjælden

Anafylaksi og/eller angioødem

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Synkope

Øjne

Ikke kendt

Tågesyn

Hjerte

Almindelig

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Rødme

Almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Nasal obstruktion

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Gastroøsofageal reflukssygdom

Diarré

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Unormal leverfunktionstest (se

pkt. 4.4)

Ikke almindelig

Forhøjede aminotransferaser i

forbindelse med hepatitis

(herunder mulig forværring af

underliggende hepatitis) og/eller

gulsot

(se pkt. 4.4)

Sjælden

Levercirrose, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Erythem

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Ødem, væskeretention

Data stammer fra erfaringer efter markedsføring. Hyppigheder er baseret på statistisk modellering af data fra

placebokontrollerede kliniske forsøg.

Der har været rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos 9,9% af patienterne behandlet med bosentan og hos 9,1% af

patienterne behandlet med placebo.

Hovedpine blev rapporteret hos 11,5% af patienterne behandlet med bosentan og 9,8% af patienterne behandlet med

placebo.

Disse typer reaktioner kan også relateres til den underliggende sygdom.

Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2% af patienterne behandlet med bosentan og 10,9% af patienterne

behandlet med placebo.

Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler har der i perioden

efter markedsføring været rapporteret sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrose efter langvarig

behandling med Tracleer. Der har ligeledes været sjældne rapporter om leversvigt. Disse tilfælde

understreger betydningen af nøje overholdelse af månedlig monitorering af leverfunktionen under

behandling med Tracleer (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Ikke-kontrollerede kliniske studier med pædiatriske patienter

Sikkerhedsprofilen i det første pædiatriske, ikke-kontrollerede studie udført med den filmovertrukne

tablet (BREATHE-3; n=19, gennemsnitsalder 10 år [interval 3-15 år], åben behandling med bosentan

2 mg/kg legemsvægt to gange dagligt; 12-ugers behandlingsvarighed) var sammenlignelig med den,

der blev observeret i de pivotale studier med voksne patienter med PAH. I BREATHE-3 var de

hyppigste bivirkninger ansigtsrødme (21%), hovedpine og unormal leverfunktionstest (begge 16%).

En samlet analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier udført hos PAH-patienter med bosentan

32 mg dispergible tabletter (FUTURE 1/2, FUTURE 3/forlængelse) omfattede i alt 100 børn, der blev

behandlet med bosentan 2 mg/kg to gange dagligt (n=33), 2 mg/kg tre gange dagligt (n=31) eller 4

mg/kg to gange dagligt (n=36). Ved inklusion var seks patienter mellem 3 måneder og 1 år, 15 børn

var mellem 1 år og under 2 år, og 79 børn var mellem 2 og 12 år. Den gennemsnitlige

behandlingsvarighed var 71.8 uger (interval 0,4-258 uger).

Sikkerhedsprofilen i denne samlede analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier var

sammenlignelig med den sikkerhedsprofil, der blev set i pivotalstudierne hos voksne patienter med

PAH, med undtagelse af infektioner, som blev indberettet hyppigere end hos voksne (69,0% kontra

41,3%). Denne forskel i infektionshyppighed kan til dels skyldes den længere gennemsnitlige

behandlingseksponering i den pædiatriske gruppe (median 71,8 uger) i forhold til den voksne gruppe

(median 17,4 uger). De hyppigste bivirkninger var infektioner i øvre luftveje (25%), pulmonal

(arteriel) hypertension (20%), nasopharyngitis (17%), pyreksi (15%), opkastning (13%), bronchitis

(10%), abdominalsmerter (10%) og diarré (10%). Der var ingen relevant forskel i

bivirkningshyppigheden hos patienter over og under 2 år, men dette er imidlertid baseret på bare 21

børn under 2 år, herunder 6 patienter i alderen 3 måneder til 1 år. Bivirkninger i form af

leverabnormiteter og anæmi/hæmoglobinreduktion indtrådte hos henholdsvis 9% og 5% af

patienterne.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie udført hos PPHN-patienter (FUTURE-4) blev i alt 13

nyfødte behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to gange dagligt (8

patienter fik placebo). Den gennemsnitlige varighed af bosentan- og placebobehandlingen var

henholdsvis 4,5 dage (interval 0,5-10,0 dage) og 4,0 dage (interval 2,5-6,5 dage). De hyppigste

bivirkninger hos de bosentan- og placebobehandlede patienter var henholdsvis anæmi eller

hæmoglobinreduktion (7 og 2 patienter), generaliseret ødem (3 og 0 patienter) og opkastning (2 og 0

patienter).

Abnorme laboratorieværdier

Abnorme værdier ved leverfunktionstest

I det kliniske program forekom dosisafhængige stigninger i leveraminotransferaser generelt inden for

de første 26 uger af behandlingen, i reglen udviklet gradvist og hovedsageligt asymptomatisk. I post-

marketingperioden blev der rapporteret om sjældne tilfælde af levercirrose og leversvigt.

Mekanismen for denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan reverseres

spontant, når behandlingen fortsættes med vedligeholdelsesdoser af Tracleer eller efter

dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se pkt. 4.4).

I de 20 integrerede placebokontrollerede undersøgelser blev der iagttaget stigninger i

leveraminotransferaser på > 3

ULN hos 11,2% af de patienter, der fik bosentan mod 2,4% af de

patienter, der fik placebo. Der blev set stigninger til >8 x ULN hos 3,6% af de bosentanbehandlede

patienter og hos 0,4% af de placebobehandlede patienter. Stigninger i aminotransferaser blev

associeret med forhøjet bilirubin (>2 x ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2% (5) af

patienterne på bosentan og hos 0,3% (6) af patienterne på placebo.

I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier FUTURE 1/2 og

FUTURE 3/forlængelse blev der set stigning i leveraminotransferaser til ≥ 3

ULN hos 2% af

patienterne.

I FUTURE-4-studiet, der omfattede 13 nyfødte med PPHN, der blev behandlet med bosentan 2 mg/kg

to gange dagligt i under 10 dage (interval 0,5-10,0 dage), var der ingen tilfælde af

leveraminotransferaser ≥ 3

ULN under behandlingen, men der indtrådte ét tilfælde af hepatitis 3

dage efter, bosentanbehandlingen var afsluttet.

Hæmoglobin

I de placebokontrollerede studier med voksne blev der rapporteret et fald i

hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra

baseline

hos 8,0% af de patienter, som fik bosentan,

og hos 3,9% af de patienter, som fik placebo (se pkt 4.4).

I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier FUTURE 1/2 og

FUTURE 3/forlængelse blev der set et fald i hæmoglobinkoncentrationen fra

baseline

til under 10

g/dl hos 10,0% af patienterne. Der var ingen fald til under 8 g/dl.

I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 bosentanbehandlede nyfødte med PPHN et fald i

hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved

baseline

til et niveau under den nedre

normalgrænse under behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2.400 mg hos raske frivillige og op til

2.000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal hypertension. Den

mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.

Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv støtte af hjerte-kar-

systemet. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret ét tilfælde med en overdosis på 10.000

mg Tracleer, som blev taget af en ung mandlig patient. Han havde symptomer som kvalme,

opkastning, svimmelhed, svedtendens og sløret syn. Han kom sig fuldstændig inden for 24 timer, hvor

blodtrykket blev understøttet. OBS: Bosentan kan ikke fjernes ved dialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antihypertensiva, ATC-kode: C02KX01

Virkningsmekanisme

Bosentan er en dobbelt endothelinreceptoragonist (ERA) med affinitet til både endothelin A- og B-

- og ET

-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og systemiske vaskulære

modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at hjertefrekvensen øges.

Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, der kendes, og kan

også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering og er pro-inflammatorisk.

Disse effekter formidles af endothelinbindinger til ET

- og ET

-receptorer i endothelium og

vaskulære, glatte muskelceller. ET-1 koncentrationer i væv og plasma er forhøjede ved flere

kardiovaskulære sygdomme og bindevævssygdomme, inklusive PAH, sklerodermi, akut og kronisk

hjerteinsufficiens, myokardieiskæmi, systemisk hypertension og aterosklerose, hvilket kunne tyde på,

at ET-1 spiller en patogen rolle i forbindelse med disse sygdomme. Ved PAH og hjerteinsufficiens er

der ved fravær af endothelin receptorantagonisme en stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-

koncentrationer og sygdommens sværhedsgrad og prognoser.

Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ET

- og ET

-receptorer

med en lidt højere affinitet til ET

-receptorer (K

= 4,1–43 nanomolær) end til ET

-receptorer (K

38–730 nanomolær). Bosentan er en specifik antagonist til ET-receptorer og bindes ikke til andre

receptorer.

Virkning

Dyremodeller

I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende peroral indgift af bosentan en

reduktion i pulmonal vaskulær modstand og en reversion af pulmonal vaskulær hypertrofi og højre

ventrikel hypertrofi. I et dyreforsøg med lungefibrose nedsatte bosentan collagenaflejringen i

lungerne.

Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension

To randomiserede, dobbeltblinde, multicenter og placebokontrollerede studier er blevet udført på 32

(undersøgelse AC-052-351) og 213 (undersøgelse AC-052-352, BREATHE-1) voksne patienter med

WHO funktionsklasse III–IV PAH (primær pulmonal hypertension eller pulmonal hypertension

sekundært til hovedsageligt sklerodermi). Efter behandling med bosentan 62,5 mg to gange dagligt i 4

uger var vedligeholdelsesdoserne i disse studier på 125 mg to gange dagligt i AC-052-351 og 125 mg

to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt i AC-052-352.

Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå af en

kombination af antikoagulantia, vasodilatatorer (fx. calciumantagonister), diuretika, oxygen og

digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus aktuel behandling.

Det primære slutpunkt for hver undersøgelse var en ændring i 6-minutters gangdistance ved 12 uger

for den første undersøgelse og 16 uger for den anden undersøgelse. I begge studier resulterede

behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af arbejdskapaciteten. Den placebokorrigerede

forøgelse i 6-minutters gangdistance i sammenligning med initialværdierne var henholdsvis 76 meter

(p = 0,02; t-test) og 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) ved det primære slutpunkt for hvert

studie. Forskellene mellem de to grupper på 125 mg to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt var

ikke statistisk signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den gruppe, der blev

behandlet med 250 mg to gange dagligt.

Forbedringen i 6-minutters gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt tydelig efter

8 ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved en dobbeltblind behandling i en

undergruppe af patientpopulationen.

I en retrospektiv respondensanalyse baseret på ændringen i 6-minutters gangdistance, WHO

funktionsklasse og dyspnø hos de 95 patienter, som var randomiseret til bosentan 125 mg to gange

daglig i de placebokontrollerede studier, blev det observeret, at i uge 8 havde 66 patienter forbedrede

resultater, 22 var stabiliseret, og 7 havde forringede resultater. Ud af de 22 patienter, der var

stabiliseret i uge 8, viste 6 forbedringer i uge 12/16, og 4 havde dårligere resultater sammenlignet med

udgangspunktet. Ud af de 7 patienter, som havde dårligere resultater i uge 8, havde 3 forbedrede

resultater i uge 12/16, og 4 dårligere resultater sammenlignet med basalniveau.

Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i den første undersøgelse. Behandling med

bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks som var forbundet med en signifikant

nedsættelse af det pulmonale arterielle tryk, pulmonal vaskulær modstand og gennemsnitligt tryk i

højre atrium.

Bosentan behandlingen reducerede symptomerne på PAH. Dyspnømålinger i 6-minutters

gangdistance viste en forbedring hos patienter, der blev behandlet med bosentan. I AC-052-352

studiet blev 92% af de 213 patienter klassificeret ud fra initialværdier som WHO funktionsklasse III

og 8% som funktionsklasse IV. Behandlingen med bosentan forbedrede WHO funktionsklasse hos

42,4% af patienterne (placebo 30,4%). Den totale ændring i WHO funktionsklasser i løbet af begge

studier var signifikant bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter,

der fik placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i forekomsten

af klinisk forværring i sammenligning med placebo ved 28 uger (henholdsvis 10,7% imod 37,1%;

p = 0,0015).

I et randomiseret, dobbeltblindt, multi-center, placebokontrolleret studie (AC-052-364 [EARLY]),

185 PAH fik patienter i WHO funktionsklasse II (gennemsnitlig

baseline

435 meter i 6 minutters

gangdistance) 62,5 mg bosentan to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af 125 mg to gange dagligt

(n = 93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede patienter var PAH-behandlingsnaive

(n = 156) eller på en stabil dosis sildenafil (n = 29). Det primære slutpunkt var den procentvise

ændring fra

baseline

i pulmonal vaskulær modstand (PVR) og ændring fra

baseline

ved tilbagelagt

afstand i 6 minutters gangdistance i forhold til 6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser den

forud specificerede protokolanalyse.

PVR (dyn.sek/cm

5

)

Tilbagelagt afstand i 6 minutters

gangdistance (m)

Placebo (n=88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Baseline

(BL); gennemsnit

(SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Ændring fra BL; gennemsnit

(SD)

128 (465)

- 69 (475)

- 8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekter

- 22,6%

95% CL

- 34, - 10

- 4, 42

P-værdi

< 0,0001

0,0758

CL = konfidensgrænse; PVR = pulmonal vaskulær modstand; SD = standardafvigelse.

Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk forværring

defineret som en kombination af symptomatisk progression, hospitalsindlæggelse for PAH og død

sammenlignet med placebo (proportional reduktion i risiko på 77%, 95% konfidensinterval [CI] 20–

94%, p = 0,0114). Målet for behandlingseffekten var forbedring i kombinationen af symptomatisk

progression. Der var én hospitalsindlæggelse som følge af forværring af PAH i bosentangruppen og

tre hospitalsindlæggelser i placebogruppen. Kun et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6

måneder det dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages konklusioner med hensyn til

overlevelse.

Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den

kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den åbne udvidede fase af EARLY-

studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentan-behandling var 3,6

1,8 år (op til

6,1 år), og 73% af patienter blev behandlet i mindst 3 år og 62% i mindst 4 år. Patienterne kunne om

nødvendigt få supplerende PAH-behandling i det åbne forlængelsesstudie. Størstedelen af patienterne

havde diagnosen idiopatisk eller arvelig PAH (61%). Totalt forblev 78% af patienterne i WHO

funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse var henholdsvis 90% og 85% 3 og 4 år

efter behandlingsstart. På samme tidspunkter var 88% og 79% stadig fri for forværring af PAH

(defineret som død uanset årsag, lungetransplantation, atrieseptostomi eller påbegyndt intravenøs eller

subkutan behandling med prostanoider). De relative bidrag fra tidligere placebobehandling i den

dobbeltblinde fase og fra anden medicinering indledt i den åbne forlængelsesperiode kendes ikke.

I et prospektivt multicenter, randomiseret, dobbelblindt, placebokontrolleret studie (AC-052-405

[BREATHE-5]) fik patienter med PAH WHO funktionsklasse III og Eisenmenger fysiologi associeret

med kongenit hjertesygdom bosentan 62,5 mg to gange dagligt i 4 uger, herefter 125 mg to gange

dagligt i yderligere 12 uger (n = 37, af hvilke 31 havde en overvejende højre mod venstre tovejs-

shunt). Det primære formål var at vise, at bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den

gennemsnitlige iltmætning øget i bosentan gruppen med 1,0% (95% CI -0,7; 2,8%) sammenlignet med

placebo gruppen (n = 17), hvilke viste, at bosentan ikke forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige

pulmonale vaskulære modstand var signifikant reduceret i bosentangruppen (med en overvejende

virkning observeret i subgruppen af patienter med tovejs intrakardiel shunt). Efter 16 uger var den

gennemsnitlige placebokorrigerede øgning i 6 minutters gangdistance, 53 meter (p = 0,0079), hvilket

afspejler forbedring i arbejdskapaciteten. Seksogtyve patienter fortsatte med at få bosentan i den

24-ugers åbne forlængelsesfase (AC-052-409) af BREATHE-5-studiet (middelvarighed af

behandlingen = 24,4

2,0 uger), og generelt blev virkningen opretholdt.

Et åbent, non-komparativt studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) blev udført med 16 patienter med

WHO funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne blev behandlet med bosentan

62,5 mg to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af 125 mg to gange dagligt i yderligere 12 uger. Efter

16 ugers behandling var der signifikante forbedringer fra udgangsværdier for arbejdskapacitet: Den

gennemsnitlige øgning i 6 minutters gangdistance: +91,4 m fra 332,6 m i gennemsnit ved

udgangsværdier (p<0,001). Der kan ikke drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen

af bosentan på virkningen af antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).

Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling med Tracleer

på overlevelse. Vitalstatus over længere tid for alle 235 patienter, som blev behandlet med bosentan,

blev imidlertid noteret, i de to pivotale placebo-kontrollerede studier (AC-052-351 og AC-052-352)

og/eller deres to ukontrollerede, open-label forlængelser. Den gennemsnitlige varighed for

eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7 år; (min: 0,1 år; max: 3,3 år) og patienterne blev observeret i

gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år. Størstedelen af patienterne blev diagnosticeret som primær pulmonal

hypertension (72%) og var i WHO funktionsklasse III (84%). I denne samlede population var Kaplan-

Meier estimater vedrørende overlevelse henholdsvis 93% og 84% henholdsvis 1 og 2 år efter

behandlingsstart med bosentan. Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af patienter med

PAH sekundært til systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket af initieringen af

epoprostenol behandling hos 43/235 patienter.

Studier med børn med pulmonal arteriel hypertension

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan filmovertrukne tabletter blev evalueret i et åbent ikke-kontrolleret studie med 19 pædiatriske

patienter i alderen 3 til 15 år med PAH. Dette studie var primært designet som et farmakokinetisk

studie (se pkt. 5.2). Patienterne havde primær pulmonal hypertension (10 patienter) eller PAH

relateret til kongenit hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n=15, 79%) eller III

(n = 4, 21%) ved

baseline

. Patienterne blev delt i tre grupper afhængigt af legemsvægt og fik

administreret bosentan i en dosis på cirka 2 mg/kg to gange dagligt i 12 uger. Halvdelen af patienterne

i hver gruppe var allerede i behandling med intravenøs epoprostenol og epoprostenoldosis var uændret

i hele studiets forløb.

Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen fra basalniveau ved hjerteindeks var

0,5 l/min/m

, gennemsnitligt fald i gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk var 8 mmHg, og

gennemsnitligt fald i PVR var 389 dyn·sec·cm

. Disse hæmodynamiske forbedringer fra basalniveau

var ens både med og uden samtidig administration af epoprostenol. Ændringer i parametre ved

motionstest efter 12 uger sammenlignet med udgangsværdierne var meget variable og ingen var

signifikante.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 var et åbent, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, der blev

administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange dagligt hos 36 patienter i alderen 2 til

11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2).

baseline

havde

patienterne idiopatisk (31 patienter [86%]) eller familiær (5 patienter [14%]) PAH og var i WHO-

funktionsklasse II (n=23, 64%) eller III (n=13, 36%). I FUTURE 1-studiet var den gennemsnitlige

eksponering for studiebehandlingen 13,1 uger (interval: 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat

behandling med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange dagligt i den ikke-

kontrollerede forlængelsesfase FUTURE 2 med en gennemsnitlig samlet behandlingsvarighed på 2,3

år (interval: 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter epoprostenol ved

baseline

. 9 patienter blev

nyopstartet på PAH-specifik medicinering under studiet. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for

forværring af PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)

efter 2 år var 78,9%. Kaplan-Meier-estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

I dette åbne, randomiserede studie med bosentan 32 mg dispergible tabletter blev 64 børn med stabil

PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling med bosentan 2 mg/kg to

gange dagligt (n=33) eller 2 mg/kg tre gange dagligt (n=31). 43 (67,2%) var ≥ 2 år til 11 år, 15

(23,4%) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4%) var mellem 3 måneder og 1 år. Studiet var primært

designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2), og virkningsendepunkterne var alene

eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til Dana-pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46%),

arvelig PAH (3%), PAH relateret til korrigerende hjertekirurgi (38%) og PAH relateret til kongenit

hjertesygdom forbundet med systemiske-til-pulmonale shunts, herunder Eisenmengers syndrom

(13%). Patienterne var i WHO-funktionsklasse I (n=19, 29%), II (n=27, 42%) eller III (n=18, 28%)

ved opstart af studiebehandlingen. Ved inklusionen i studiet var patienterne i behandling med PAH-

medicin (hyppigst med phosphodiesterase type-5-hæmmer [sildenafil] alene [35,9%], bosentan alene

[10,9%] eller en kombination af bosentan, iloprost og sildenafil [10,9%]), og de fortsatte deres PAH-

behandling under studiet.

Ved studiestarten fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3% [29/64]) behandling med

bosentan alene uden anden PAH-medicin. 40,6% (26/64) fortsatte med bosentan som monoterapi i de

24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-forværring. Analysen af den totale inkluderede

population (64 patienter) viste, at størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring),

baseret på en ikke-pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97% to gange dagligt,

100% tre gange dagligt) og lægens samlede kliniske vurdering (94% to gange dagligt, 93% tre gange

dagligt) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død,

lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring) efter 24 uger var hhv.

96,9% og 96,7% i grupperne med dosering to gange dagligt og tre gange dagligt.

Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange dagligt i forhold til 2 mg/kg to

gange dagligt.

Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie udført hos præmature og

fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimalt respons på

inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig behandling blev behandlet

med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to gange dagligt (n = 13) eller placebo

(n = 8) via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra

iNO, eller indtil behandlingssvigt (defineret som behov for ekstrakorporal membranoxygenering

[EMCO] eller opstart af anden pulmonal vasodilatator), og i højst 14 dage.

Den gennemsnitlige eksponering for studiebehandlingen var 4,5 (interval: 0,5–10,0) dage i

bosentangruppen og 4,0 (interval: 2,5–6,5) dage i placebogruppen.

Resultaterne viste ingen yderligere gavnlig virkning af bosentan i denne population:

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95% konfidensgrænser

[CLs] 1,17; 6,95) med bosentan og 2,9 dage (95% CLs 1,26; 4,23) med placebo (p = 0,34).

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage (95% CLs

3,21; 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95% CLs 3,71; 9,66) med placebo (p = 0,24).

En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO iht.

protokoldefinitionen) på baggrund af stigende oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8 timer

efter den første dosis af studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af opfølgningsperioden

på 60-dage.

Kombination med epoprostenol

Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to undersøgelser: AC-052-355

(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter, randomiseret

dobbeltblindt parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo hos 33 patienter med

alvorlig PAH, som var i samtidig behandling med epoprostenol. AC-052-356 var et åbent, ikke-

kontrolleret studie. 10 ud af de 19 pædiatriske patienter fik samtidig behandling med bosentan og

epoprostenol i de 12 uger, studiet varede. Kombinationens sikkerhedsprofil var ikke forskellig fra den,

der forventedes fra hver enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltålt hos børn og

voksne. Den kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke vist.

Systemisk sklerose med fingersårssygdom

Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier med

henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) voksne

patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte fingersår eller fingersår i

anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-052-331 skulle patienter have haft mindst et

fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier havde 85% af patienterne akutte fingersår ved

basalniveau. Efter 4 ugers behandling med bosentan 62,5 mg to gange dagligt var

vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to gange dagligt. Varigheden af den dobbeltblinde

behandling var 16 uger i studie AC-052-401 og 24 uger i studie AC-052-331.

Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis disse var

konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det dobbeltblinde studie.

Antallet af nye fingersår fra basalniveau til afslutningen af studiet var det primære mål i begge

studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens varighed

sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401udviklede patienter i bosentan-gruppen i løbet af de

16 uger dobbeltblind behandling gennemsnitligt 1,4 nye fingersår

vs

. 2,7 nye fingersår i

placebogruppen (p= 0,0042). I studie AC-052-331 var de tilsvarende tal i løbet af 24 ugers

dobbeltblind behandling henholdsvis 1,9

vs

. 2,7 nye fingersår (p= 0,0351). I begge studier var det

mindre sandsynligt at patienter, som blev behandlet med bosentan, udviklede flere nye fingersår i

løbet af studiet, og det tog længere tid at udvikle hvert af disse nye fingersår hos disse end hos

patienter behandlet med placebo. Virkningen af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var

mere udtalt hos patienter med mange fingersår.

Ingen af studierne påviste virkning af bosentan på ophelingen af fingersår.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af bosentan er hovedsagelig vist hos raske individer. Begrænsede data fra

patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med PAH er ca. 2 gange højere

end hos voksne, raske individer.

Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og

distributionsvolumen falder med forøgede intravenøse doser og forøges med tiden. Efter peroral

indgift er den systemiske eksponering proportional med doser op til 500 mg. Ved højere perorale

doser forøges C

og AUC

mindre end proportionalt med dosis.

Absorption

Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50% og påvirkes ikke af føde.

Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.

Fordeling

Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98%) til plasmaproteiner, især albumin. Bosentan penetrerer ikke

erytrocytter.

Et distributionsvolumen (V

) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på 250 mg.

Biotransformation og elimination

Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale

eliminationshalveringstid (t

) er 5,4 timer.

Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50–65% af de

koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald skyldes

sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer.

Steady-state

tilstande opnås inden

for 3–5 dage.

Bosentan elimineres gennem galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-isoenzymer

CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3% af en indgiven peroral dosis genfindes i urinen.

Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne metabolit udskilles

hovedsagelig uomdannet via galden. Hos voksne patienter er eksponeringen for den aktive metabolit

større end hos raske individer. Hos patienter med konstateret cholestase kan eksponeringen for den

aktive metabolit være forhøjet.

Bosentan har en fremmende effekt på CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også på CYP2C19 og

P-glykoprotein.

In vitro

inhiberer bosentan galdesalt-eksportpumpen i hepatocytkulturer.

In vitro-

data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant inhiberende virkning på de CYP-

isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4). Bosentan forventes

derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som metaboliseres af disse isoenzymer.

Sammenligning af formuleringer

I et farmakokinetisk crossover-studie (AC-052-116) fik 16 raske voksne personer 62,5 mg bosentan

som 62,5 mg filmovertrukken tablet eller 64 mg bosentan som 32 mg dispergible tabletter. Efter

behandling med den dispergible tablet var eksponeringen for bosentan lavere end med den

filmovertrukne tablet (geometrisk middelværdiratio for AUC

0,87 [90% CI: 0,78-0,97]).

Formuleringen påvirkede ikke bosentans T

eller t

i signifikant grad.

Farmakokinetik i særlige populationer

Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik ikke at blive

påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i væsentlig grad.

Børn

Farmakokinetikken er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier (BREATHE-3,

FUTURE 1, FUTURE-3 OG FUTURE-4, se pkt. 5.1). På grund af begrænsede data fra børn under 2

år er farmakokinetikken endnu ikke tilstrækkeligt klarlagt i denne alderskategori.

I studie AC-052-356 (BREATHE-3) blev farmakokinetikken af oral enkeltdosis og gentagne doser

bosentan som filmovertrukne tabletter undersøgt hos 19 børn i alderen fra 3 til 15 år med PAH, som

fik en vægtbaseret dosis på 2 mg/kg to gange dagligt. I dette studie aftog eksponeringen for bosentan

over tid på en måde, der svarede til bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. Middel AUC (CV%)

værdier for bosentan hos pædiatriske patienter behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to gange

dagligt var henholdsvis 3496 (49), 5428 (79) og 6124 (27) ng·h/ml, og var lavere end værdien 8149

(47) ng·h/ml, der blev set hos voksne patienter med PAH, som blev behandlet med 125 mg to gange

dagligt. Ved

steady-state

er den systemiske eksponering hos pædiatriske patienter med en legemsvægt

på 10–20 kg, 20–40 kg og > 40 kg henholdsvis 43%, 67% og 75% af den systemiske eksponering hos

voksne.

I studie AC-052-365 (FUTURE 1) blev der administreret dispergible tabletter til 36 PAH-børn i

alderen fra 2 til 11 år. Der blev ikke set dosisproportionalitet, idet s

teady-state

plasmakoncentrationerne af bosentan og AUC’erne var ens ved orale doser på 2 og 4 mg/kg (AUC

3,577 ng·t/ml og 3,371 ng·t/ml for hhv. 2 mg/kg to gange dagligt og 4 mg/kg to gange dagligt). Den

gennemsnitlige eksponering for bosentan hos disse pædiatriske patienter var cirka det halve af

eksponering hos voksne patienter ved 125 mg to gange dagligt som vedligeholdelsesdosis, men viste

en betydelig overlapning med eksponeringerne hos voksne.

I studie AC-052-373 (FUTURE 3), hvor der blev anvendt dispergible tabletter, var eksponeringen for

bosentan hos de patienter, der blev behandlet med 2 mg/kg to gange dagligt, sammenlignelig med den

eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den samlede population (n=31) resulterede 2 mg/kg

to gange dagligt i en daglig eksponering på 8.535 ng·t/ml; AUC

var 4.268 ng·t/ml (CV 61%). Hos

patienter i alderen mellem 3 måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUC

3.939 ng·t/ml; (CV 72%). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n = 2) var AUC

5.914

ng·t/ml(CV 85%), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n = 7) var AUC

3.507 ng·t/ml (CV 70%). Hos

patienterne over 2 år (n=22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUC

var 4.410 ng·t/ml (CV

58%). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange dagligt øgede ikke eksponeringen; den daglige

eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV 83%, n=27).

Baseret på resultaterne fra BREATHE-3-, FUTURE 1- og FUTURE-3-studierne er det, vist, at

eksponering for bosentan når sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske patienter end hos

voksne, og at højere doser end 2 mg/kg to gange dagligt (4 mg/kg to gange dagligt eller 2 mg/kg tre

gange dagligt) ikke vil medføre en større eksponering for bosentan hos pædiatriske patienter.

I studie AC-052-391 (FUTURE 4) udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne langsomt og

kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, hvilket resulterede i lav eksponering (AUC

0-12

helblod: 164 ng·t/ml, n=11). Ved

steady state

var AUC

i helblod 6.165 ng·t/ml (CV 133%, n = 7),

hvilket svarer til den eksponering, der blev set hos voksne PAH-patienter, der fik 125 mg to gange

dagligt, under hensyntagen til en blod/plasmafordelingsratio på 0,6.

Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og samtidig

anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på bosentans farmakokinetik.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) er der ikke blevet observeret nogen

relevante farmakokinetiske ændringer.

Steady-state

-AUC for bosentan var 9% højere, og AUC for den

aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33% højere hos patienter med let nedsat leverfunktion end hos

raske voluntører.

Virkningen af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken af bosentan

og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der omfattede 5 patienter med

pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B

og 3 patienter med PAH af andre årsager og med normal leverfunktion. Hos patienterne med

leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B var bosentans gennemsnitlige (95% CI) AUC ved

steady-state

360 (212-613) ng∙t/ml, dvs. 4,7 gange højere, og det gennemsnitlige (95% CI) AUC af den aktive

metabolit Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng∙t/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos patienterne med

normal leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng∙t/ml; Ro 48-5033:

gennemsnitligt [95% CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙t/ml). Selvom antallet af inkluderede patienter var

begrænset og med høj variabilitet, indikerer disse data en udtalt stigning i eksponeringen for bosentan

og dets primære metabolit Ro 48-5033 hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh

klasse B).

Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med Child-Pugh klasse C nedsat

leverfunktion. Tracleer er kontraindiceret til patienter med moderat til svær leverinsufficiens, dvs.

Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min) faldt

plasmakoncentrationer af bosentan med omkring 10%. Plasmakoncentrationer af bosentanmetaboliter

steg til omkring det dobbelte hos disse patienter i sammenligning med personer med normal

nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger

ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der er i dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber

og den høje proteinbindingsgrad forventes det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i

betydeligt omfang ved dialyse (se pkt. 4.2).

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

En 2-årig karcinogenicitetsundersøgelse med mus viste en øget kombineret forekomst af

hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved

plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved den

terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte peroral administration af bosentan i 2 år en

lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af metastaserende skjoldbruskkirteladenomer

og carcinomer hos hanrotter, men ikke hos hunrotter, ved plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange

de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var

negativ i tests for genotoksicitet. Der fandtes bevis på en let tyroid hormonel ubalance, som blev

fremkaldt af bosentan hos rotter. Der fandtes dog intet bevis for at bosentan påvirker

thyroideafunktionen (thyroxin, TSH) hos mennesker.

Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.

Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere end 1,5

gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker.

Teratogene virkninger, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de større kar, var

dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er iagttaget i forbindelse med

andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockoutmus, indikerer, at der er tale om en klasseeffekt.

Der bør tages passende forholdsregler for kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).

Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet forbundet med kronisk

administration af endothelinreceptorantagonister hos gnavere.

Ved fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen indflydelse på

spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed, ej heller på parringsevnen eller fertiliteten ved

eksponeringer, der var henholdsvis 21 og 43 gange højere end det forventede terapeutiske niveau hos

mennesker. Der observeredes heller ingen negative virkninger på udviklingen af

præimplantationsembryoet eller på implantationen.

Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, der fik oralt administreret

bosentan i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den maksimalt anbefalede

dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år, men ikke ved doser på helt op til

1.500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6 måneder. I et toksicitetsstudie med unge

rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4

post partum

og frem til voksenalderen, blev der

observeret nedsat totalvægt af testiklerne og epididymis og nedsat spermatozotal i epididymis efter

afvænning. NOAEL var hhv. 21 gange (på dag 21

post partum

) og 2,3 gange (dag 69

post partum

højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker.

Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og kognitiv

funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19 (hunner) gange højere end

den terapeutiske eksponering hos mennesker (dag 21

post partum)

Ved voksenalderen (dag 69

post

partum

) blev der ikke set nogen virkninger af bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og

2,6 (hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos børn med PAH.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Calciumhydrogenphosphat, vandfri

Croscarmellosenatrium

Silica, kolloid, vandfri

Vinsyre

Tutti frutti aroma

Aspartam (E951)

Acesulfamkalium

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år

Resterende dele af delte dispergible tabletter kan opbevares ved stuetemperatur og bør anvendes inden

for 7 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium peel-push blistre indeholdende 14 dispergible tabletter.

Æsker med 56 dispergible tabletter.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

De dispergible tabletter er anbragt i en børnesikker blisterpakning.

Hver dispergibel tablet kan opløses i vand for at fremstille en flydende medicin ved at tilsætte

tabletten en smule vand på en ske under anvendelse af nok vand til at dække hele tabletten. Når

tabletten er helt opløst, gives væsken til patienten.

Om nødvendigt kan den dispergible tablet deles ved at knække den langs med linjerne, der er skåret

ind i overfladen. Hold tabletten mellem tommel- og pegefinger på hver side af en af linjerne med

linjerne pegende opad, og knæk tabletten langs med linjen (se figuren nedenfor).

Resterende dele af en delt dispergibel tablet kan opbevares ved stuetemperatur og bør anvendes inden

for 7 dage.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/02/220/006

9.

DATO FOR FØRSTE MARKDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. maj 2002

Dato for seneste fornyelse: 20. april 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/551408/2018

EMEA/H/C/000401

Tracleer (bosentan)

En oversigt over Tracleer, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Tracleer, og hvad anvendes det til?

Tracleer anvendes til behandling af patienter med klasse III-pulmonal arteriel hypertension (PAH) for

at forbedre den fysiske kapacitet (evnen til at udføre fysisk aktivitet) og reducere symptomerne. PAH

er unormalt højt blodtryk i lungearterierne. "Klassen" afspejler sygdommens sværhedsgrad:

"Klasse III"-PAH medfører svær begrænsning af fysisk aktivitet. PAH kan være:

primær (uden identificeret årsag eller arvelig)

forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom med unormal vækst af det

bindevæv, der understøtter huden og andre organer)

forårsaget af medfødt hjertefejl med såkaldte shunts (unormale passager), der giver unormal

gennemstrømning af blod gennem hjertet og lungerne.

Der kan også ses en vis bedring ved behandling med Tracleer hos patienter med klasse II-PAH.

Klasse II-PAH medfører let begrænsning af fysisk aktivitet.

Tracleer kan også anvendes til voksne med systemisk sklerose, hvor sygdommen har medført dårlig

blodcirkulation og dermed dannelse af sår på fingre og tæer. Tracleer gives med det formål at reducere

antallet af nye sår på fingre og tæer.

Tracleer indeholder det aktive stof bosentan.

Hvordan anvendes Tracleer?

Tracleer fås kun på recept, og behandlingen bør kun iværksættes og overvåges af en læge med

erfaring i behandling af PAH eller systemisk sklerose.

Det fås som filmovertrukne tabletter (62,5 mg og 125 mg) og som opløselige tabletter (32 mg).

Tracleer tages morgen og aften. Voksne bør starte med en dosis på 62,5 mg to gange dagligt i fire

uger og derefter øge dosen til den normale dosis på 125 mg to gange dagligt. Hos børn med PAH i

Tracleer (bosentan)

EMA/551408/2018

Side 2/3

alderen et år og derover er den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis 2 mg pr. kg legemsvægt to

gange dagligt.

Patienterne bør tage de filmovertrukne tabletter med vand. De opløselige tabletter er kun til brug hos

patienter, der ikke kan sluge filmovertrukne tabletter. De opløselige tabletter skal blandes med lidt

vand i en ske inden indtagelse. Hvis du ønsker mere information om anvendelsen af Tracleer, kan du

læse indlægssedlen eller kontakte lægen eller apotekspersonalet.

Hvordan virker Tracleer?

Det aktive stof i Tracleer, bosentan, blokerer et naturligt forekommende hormon (såkaldt endothelin-1

(ET-1)), der får blodkarrene til at trække sig sammen. På den måde forhindrer Tracleer blodkarrene i

at trække sig sammen.

Ved PAH øger svær forsnævring af blodkarrene i lungerne blodtrykket og reducerer den blodmængde,

der kommer ind i lungerne. Ved at udvide disse blodkar reduceres trykket, og symptomerne bedres.

Hos patienter med systemisk sklerose og sår på fingre og tæer sker der en forsnævring af blodkarrene

på fingrene og tæerne, hvilket medfører sår. Bosentan forbedrer blodomløbet og forebygger dermed

udviklingen af nye sår på fingre og tæer.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Tracleer?

Behandling af PAH

Hos patienter med PAH var Tracleer filmovertrukne tabletter i tillæg til patientens aktuelle behandling

mere effektivt end placebo (en uvirksom behandling) til at forbedre den distance, som patienterne kan

gå på seks minutter (en måde at måle den fysiske kapacitet på) efter behandling i 16 uger.

Dette er baseret på to studier hos i alt 245 voksne patienter med PAH af klasse III eller IV, som enten

var primær eller forårsaget af sklerodermi. I det største studie kunne patienterne gå 44 meter

længere. Lignende resultater sås i et studie hos 54 voksne patienter med PAH af klasse III, som var

forbundet med medfødte hjertefejl. Der var for få patienter med klasse IV-sygdom til at understøtte

brugen af lægemidlet i denne gruppe.

I et studie hos 185 patienter med PAH af klasse II kunne patienterne i Tracleer-gruppen og

placebogruppen gå lige langt på 6 minutter. Efter seks måneders behandling medførte Tracleer

imidlertid et fald i modstanden mod blodgennemstrømningen på 23 %, hvilket indikerer en udvidelse

af blodkarrene, sammenholdt med placebo.

Der sås også forbedringer i et studie hos 19 børn i alderen 3-15 år, som fik de filmovertrukne tabletter.

To yderligere studier undersøgte effekten af Tracleer opløselige tabletter hos børn. Det første studie

omfattede 36 børn med PAH i alderen 2-11 år, mens det andet studie omfattede 64 børn med PAH i

alderen 3 måneder-11 år. PAH-sygdommen så ud til at være stabiliseret hos næsten alle børnene

under de 12 eller 24 ugers behandling.

Behandling af systemisk sklerose med sår på fingre og tæer

Tracleer var mere effektivt end placebo til at reducere udviklingen af nye sår på fingre og tæer i to

studier hos i alt 312 patienter. I det første studie havde patienter, der fik Tracleer, gennemsnitligt

1,4 nye sår på fingre og tæer efter 16 uger sammenholdt med 2,7 hos de patienter, der fik placebo. I

det andet studie sås lignende resultater efter 24 uger. I det andet studie undersøgte man også

Tracleer (bosentan)

EMA/551408/2018

Side 3/3

virkningen af Tracleer på helingen af sår på fingre og tæer hos 190 patienter, dog uden at finde nogen

effekt.

Hvilke risici er der forbundet med Tracleer?

De hyppigste bivirkninger ved Tracleer (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er

hovedpine, væskeophobning, anæmi (lavt indhold af hæmoglobin, proteinet i røde blodlegemer, som

transporterer ilt rundt i kroppen) og unormale resultater af blodprøver til kontrol af leveren. Den

fuldstændige liste over bivirkninger ved Tracleer fremgår af indlægssedlen.

Tracleer må ikke anvendes hos patienter, der har visse leverproblemer, som er eller kan blive gravide

og ikke anvender sikker prævention, eller som tager ciclosporin (et lægemiddel, der virker på

immunsystemet). Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Tracleer godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Tracleer opvejer risiciene, og at

det kan godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Tracleer?

Virksomheden, der fremstiller Tracleer, vil levere et patientinformationskort, der minder patienterne

om regelmæssigt at få taget blodprøver for leverfunktionen og at bruge effektiv prævention for at

undgå graviditet.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Tracleer.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Tracleer løbende overvåget. De indberettede

bivirkninger ved Tracleer vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Tracleer

Tracleer fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 15. maj 2002.

Yderligere information om Tracleer findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 10-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information