Torisel

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Temsirolimus
Tilgængelig fra:
Pfizer Europe MA EEIG
ATC-kode:
L01XE09
INN (International Name):
temsirolimus
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Karcinom, Renal Celle Lymfom, Mantle-Celle
Terapeutiske indikationer:
Nyre-celle carcinomaTorisel er angivet for den første linje behandling af voksne patienter med avanceret renal celle carcinom (RCC), der har mindst tre af seks prognostiske risikofaktorer. Mantle-celle lymphomaTorisel er indiceret til behandling af voksne patienter med recidiverende og / eller ildfaste mantle-celle lymfom (MCL).
Produkt oversigt:
Revision: 29
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000799
Autorisation dato:
2007-11-19
EMEA kode:
EMEA/H/C/000799

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Torisel 30 mg koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning

temsirolimus

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Tal med lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få Torisel

Sådan bliver du behandlet med Torisel

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Torisel indeholder det virksomme stof temsirolimus.

Temsirolimus er en selektiv hæmmer af enzymet mTOR (mål for rapamycin hos pattedyr), som

blokerer vækst og deling af kræftceller.

Torisel anvendes til behandling af følgende kræftformer hos voksne:

fremskreden nyrekræft

tidligere behandlet mantlecellelymfom, en form for kræft som påvirker lymfekirtlerne

2.

Det skal du vide, før du begynder at få Torisel

Brug ikke Torisel:

hvis du er allergisk over for temsirolimus, polysorbat 80 eller et af de øvrige indholdsstoffer

(angivet i punkt 6).

hvis du er allergisk over for sirolimus (bruges til at forebygge, at kroppen afstøder

transplanterede nyrer), da sirolimus frigives fra temsirolimus i kroppen.

hvis du har mantlecellelymfom og leverproblemer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du får Torisel

hvis du er allergisk over for antihistaminer, eller du ikke kan bruge antihistaminer af

andre medicinske grunde. Antihistaminer anvendes for at forhindre en allergisk reaktion

overfor Torisel, herunder livstruende og sjældne dødelige allergiske reaktioner. Tal med lægen

om alternative muligheder.

hvis du har eller har haft svulster i hjernen eller i rygmarven, blødningsproblemer eller

tendens til blå mærker, eller tager medicin for at forebygge blodpropper (som f.eks.

warfarin og acenocoumarol). Torisel kan øge risikoen for at få hjerneblødning. Fortæl det til

lægen, hvis du tager blodfortyndende medicin eller har blødninger eller blå mærker, mens du

bliver behandlet med Torisel.

hvis du har åndenød, hoste og feber. Torisel kan svække dit immunforsvar. Du kan derfor

have risiko for at få en infektion i blodet, huden eller i de øvre luftveje (herunder

lungebetændelse), og/eller urinvejsinfektion, mens du får Torisel. Fortæl det til lægen, hvis du

får nye symptomer eller oplever en forværring af disse symptomer, eller hvis du tager eller for

nylig har taget medicin, som svækker immunsystemet.

hvis du har eller har haft en betændelseslignende tilstand i lungerne. Torisel kan forårsage

hævelse af lungerne, som giver hoste og vejrtrækningsbesvær. Nogle patienter får ikke

symptomer eller får meget svage symptomer. Derfor kan lægen foreslå en CT-skanning

(computer tomografi) af lungerne eller et røntgenbillede før og under din behandling med

Torisel. Kontakt straks lægen, hvis du får nye eller forværrede vejrtrækningsproblemer som

f.eks. åndenød eller vejrtrækningsbesvær.

hvis du drikker alkohol eller er alkoholiker. Torisel indeholder alkohol og kan være skadelig

for dem, der drikker alkohol eller er alkoholikere. Fortæl lægen, hvis du har et alkoholproblem

eller drikker alkohol (se afsnittet ”Torisel indeholder ethanol [alkohol]”).

hvis du har eller har haft nyreproblemer. Lægen vil måle nyrefunktionen.

hvis du har eller har haft leverproblemer. Fortæl det til lægen, hvis du får nogle af de

følgende symptomer på leverproblemer under behandlingen med Torisel: kløe, gule øjne og

hud, mørk urin eller smerter og ubehag i den øverste del af maven. Lægen vil tage blodprøve for

at undersøge leverfunktionen, og vil måske beslutte at nedsætte din dosis af Torisel.

hvis du har eller har haft højt kolesteroltal. Torisel kan få triglycerider og/eller kolesterol til

at stige. Dette kan kræve behandling med lipidsænkende medicin (medicin, der bruges til at

sænke kolesterol i blodet).

hvis du skal have foretaget en operation eller har fået det. Torisel kan øge risikoen for

problemer i forbindelse med sårhelingen. Behandligen med Torisel vil normalt blive stoppet,

hvis du skal opereres. Lægen afgør, hvornår behandligen med Torisel kan påbegyndes igen.

hvis du planlægger at blive vaccineret under behandlingen med Torisel. En vaccination kan

være mindre effektiv, og visse vaccinationer bør undgås under behandling med Torisel.

hvis du er over 65 år. Der kan være større risiko for at få visse bivirkninger herunder hævelse i

ansigtet, diaré, lungebetændelse, angst, depression, åndenød, nedsat antal hvide blodlegemer,

muskelsmerter, smagsforstyrrelser, øvre luftvejsinfektioner, væske omkring lungerne, sår og

infektioner i munden og/eller fordøjelseskanalen og løbende næse, svimmelhed og infektioner.

-

Torisel kan få blodsukkeret til at stige og forværre diabetes mellitus. Det kan gøre det

nødvendigt med insulin og/eller anden behandling mod diabetes. Fortæl det altid til lægen, hvis

du bliver overdrevent tørstig, skal lade vandet hyppigere eller mængden af urin bliver større.

-

Torisel kan nedsætte antallet af de blodlegemer, som får blodet til at størkne eller som

hjælper med at modvirke infektion. Det kan medføre risiko for blødning/blå mærker og

infektion.

hvis du har eller har haft problemer med øjnene, som f.eks. grå stær. Din læge kan foreslå

en øjenundersøgelse før og under behandlingen med Torisel.

hvis du får Torisel, kan du have en større risiko for at få kræftformer såsom hudkræft og

lymfeknudekræft (lymfomer).

hvis du får Torisel, kan du have en større risiko for at få et hjerteanfald. Fortæl det til lægen,

hvis du får symptomer som smerter eller en trykkende fornemmelse i brystkassen, armen,

skuldrene eller kæben, åndenød, utilpashed (kvalme), angst, sveden eller svimmelhed.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du er bekymret.

Børn og teenagare

Dette lægemiddel er ikke til børn og unge under 18 år. Fremskreden nyrekræft og mantlecellelymfom

er ikke relevant for denne patientgruppe, og lægemidlet virker ikke mod andre kræftformer.

Brug af anden medicin sammen med Torisel

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette

gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og mineraler.

Visse lægemidler kan gribe ind i nedbrydningen eller omsætningen af Torisel, og derfor kan det være

nødvendigt at justere dosis af Torisel. Specielt skal du informere lægen eller farmaceuten, hvis du

tager et af følgende:

proteasehæmmere, der anvendes til behandling af hiv (human immundefekt virus)

antibiotika (herunder rifampin) eller svampedræbende medicin (herunder itraconazol,

ketoconazol og voriconazol), der anvendes til behandling af infektioner

nefazodon eller selektive serotonin re-uptake-hæmmere, der anvendes til behandling af

depression

medicin mod epilepsi herunder carbamazepin, phenytoin og phenobarbital

rifabutin, der anvendes til at behandle infektion hos patienter med HIV og andre sygdomme

naturlægemidler indeholdende perikon (Hypericum perforatum), der anvendes til behandling af

nedtrykthed

angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) (såsom enalapril, ramipril,

lisinopril) eller en calciumantagonist (såsom amlodipin), der anvendes til at behandle forhøjet

blodtryk eller andre hjertekarsygdomme

amfifile lægemidler, der anvendes til at behandle uregelmæssig hjerterytme (som f.eks.

amiodaron) eller statiner, der anvendes til at behandle højt kolesterol i blodet

sunitinib, der anvendes til behandling af nyrekræft

medicin, som kaldes P-gp-substrater (f.eks digoxin, vincristin, colchicin, dabigatran,

lenalidomid, paclitaxel).

Brug af Torisel sammen med mad og drikke

Grapefrugt og grapefrugtjuice kan øge koncentrationen af Torisel i blodet og bør undgås.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du får dette lægemiddel.

Torisel er ikke blevet undersøgt hos gravide kvinder, og det må ikke anvendes under graviditet, med

mindre det er klart nødvendigt.

Kvinder i den fødedygtige alder skal undgå at blive gravide ved at bruge en sikker

svangerskabsforebyggende metode under behandlingen med Torisel. Mænd med partnere i den

fødedygtige alder, skal anvende en sikker svangerskabsforebyggende metode, medens de får Torisel.

Kvinder må ikke amme under behandling med Torisel, da denne medicin kan påvirke barnets vækst og

udvikling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Torisel har indflydelse på arbejdssikkerheden eller evnen til at færdes sikkert i

trafikken. Imidlertid er bivirkninger som: en følelse af at være syg (kvalme og opkastning) og besvær

med at falde i søvn eller sove igennem meget almindelige. Hvis du føler dig syg (kvalme og

opkastning) eller har svært ved at falde i søvn eller sove igennem, skal du være forsigtig med at køre

bil eller betjene maskiner.

De patienter, der får den høje dosis Torisel til behandling af mantlecellelymfom, kan på grund af

indholdet af alkohol i lægemidlet opleve en påvirkning af deres evne til at køre eller til at betjene

maskiner (se nedenstående afsnit “Torisel indeholder ethanol (alkohol)”Advarsler og

forsigtighedsregler og Trafik- og arbejdssikkerhed).

Torisel indeholder alkohol

Denne medicin indeholder ethanol (alkohol) svarende til 17,6 ml øl eller 7,3 ml vin pr. 25 mg dosis.

Patienter, der får den høje dosis på 175 mg Torisel til den initiale behandling af mantlecellelymfom,

kan få en alkoholdosis, der svarer til 123 ml øl eller 51 ml vin per dosis. Det er skadeligt for

alkoholikere, og det skal tages i betragtning ved behandling af gravide og ammende kvinder, børn og

patienter i højrisikogrupper, herunder patienter med leversygdomme og epilepsi. Indholdet af alkohol i

lægemidlet kan påvirke evnen til at køre bil eller virkningen af andre lægemidler (se afsnittet

Advarsler og forsigtighedsregler og Trafik- og arbejdssikkerhed).

3.

Sådan bliver du behandlet med Torisel

Torisel vil altid blive klargjort og givet til dig som en intravenøs infusion (ind i en blodåre) af en læge

eller en anden sundhedsperson.

Du bør få en indsprøjtning af antihistamin (for at undgå en allergisk reaktion) direkte i en blodåre ca.

30 minutter før din Torisel-dosis.

Torisel-koncentratet skal først fortyndes med 1,8 ml af den medfølgende solvens for at opnå en

koncentration på 10 mg/ml før injektion i natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-injektionsvæske (se

fortyndingsvejledningen sidst i indlægssedlen).

Til nyrekræft er den anbefalede dosis 25 mg tilført (som drop) over en 30- til 60-minutters periode en

gang om ugen.

Til mantlecellelymfom er den anbefalede dosis 175 mg tilført (som drop) over en 30- til 60-minutters

periode en gang om ugen i 3 uger efterfulgt af doser på 75 mg om ugen tilført (som drop) over en 30-

til 60-minutters periode.

Behandling med Torisel bør fortsætte, indtil du ikke længere har fordel af behandlingen, eller hvis du

oplever uacceptable bivirkninger.

Da denne medicin klargøres og indgives af sundhedspersonale, er det usandsynligt, at du vil få for

meget, eller at en dosis vil blive glemt.

Hvis du er bekymret for dette, skal du straks sige det til lægen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du har yderligere spørgsmål til dette

lægemiddel.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkningerne kan være mere udtalte med den høje dosis på 175 mg om ugen i begyndelsen af

behandlingen mod mantlecellelymfom.

De vigtigste bivirkninger, som du kan få under behandlingen med Torisel, er beskrevet herunder. Hvis

du får disse bivirkninger, skal du straks kontakte lægen.

Allergiske reaktioner

Kontakt straks læge eller sundhedspersonalet hvis du får symptomer på angioødem, f.eks. hævelse

i ansigtet, tungen eller svælget og besvær med at trække vejret.

Hvis du får nogle af disse symptomer, vil lægen eller sygeplejersken afbryde behandlingen.

Hjerneblødning

Kontakt straks læge, hvis du føler dig forvirret, usædvanlig træt, har tale- eller synkebesvær og

forskel i pupilernes størrelse. Det kan være symptomer på en hjerneblødning.

Hul på mave-tarmkanelen

Kontakt straks læge, hvis du får akutte mavesmerter, høj feber, kvalme og opkastning eller blod i

afføringen. Disse symptomer kan skyldes et hul i mave-tarmkanalen.

Nyresvigt

Kontakt straks læge, hvis du får omfattende hævelser, åndenød og træthed. Disse symptomer kan

skyldes pludselig nedsat nyrefunktion.

Blodprop i lungen

Kontakt straks læge, hvis du bliver stakåndet, får brystsmerter, hoster blod op, får hurtig

hjertebanken, kvalme, besvimer, sveder, hvæsende vejrtrækning og klam blålig hud. Disse symptomer

kan skyldes en blodprop i lungen.

Kontakt også straks lægen:

hvis du får hoste, brystsmerter, vejrtrækningsbesvær. Lægen kan anbefale at du får taget et

røntgenbillede af brystkassen.

hvis antallet af hvide blodlegemer falder. Dette kan øge risikoen for feber og infektioner.

hvis antallet af blodplader falder (blodceller, der får blodet til at størkne). Dette kan øge risikoen

for indre blødning.

hvis niveauet af kolesterol og triglycerider i blodet stiger.

hvis du føler overdreven tørst eller hvis du skal tisse hypppigere eller mængden af urin stiger.

Lægen kan ordinere insulin og/eller tabletbehandling mod sukkersyge.

hvis du er blevet opereret for nylig, vil lægen måske vente med at sætte Toriselbehandligen i

gang indtil såret er helet, da dette lægemiddel kan forsinke sårhelingen.

Andre bivirkninger er set hos patienter, der er blevet behandlet med Torisel:

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos mere end 1 ud af 10 patienter):

Almindelig svaghedsfølelse, kuldegysninger, hævelse på grund af væskeophobning, smerter (herunder

mave-, ryg-, bryst- og ledsmerter), en følelse af at være syg (kvalme og opkastning), diaré,

forstoppelse, hovedpine, feber, sår og betændelse i munden og/eller fordøjelseskanalen, hoste,

lungebetændelse, næseblod, udslæt, kløe, tør hud, appetitløshed, åndenød, lavt indhold af kalium i

blodet (hvilket kan meføre muskelsvaghed), lavt antal røde blodlegemer, nedsat antal hvide

blodlegemer, hvilket kan medføre øget risiko for infektion, højt blodsukker, højt kolesterol, højt

fedtstofindhold i blodet, bylder, infektioner (herunder øjeninfektion, influenza, virusinfektioner,

bronkitis), anormal nyrefunktion (herunder nyresvigt), ændringer i nyrefunktionen (ses i blodprøver),

smagsforstyrrelser, besvær med at falde i søvn, lavt antal blodplader, som kan give blødninger og blå

mærker.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter):

Løbenæse, rødme og hævelse af gummerne, smerter i munden (herunder sår i munden), oppustet

mave, ondt i halsen, højt blodtryk, rødt øje, herunder øjne, der løber i vand, tab af smagssansen, rødme

og hævelse af hudens follikler, allergiske reaktioner, svær skældannelse på huden, øget risiko for

blodpropper (herunder blodpropper i venerne), lavt indhold af kalcium i blodet, lavt indhold af fosfat i

blodet, øvre luftvejsinfektioner, lungebetændelse, væske i brysthulen, infektion i blodet, væskemangel,

ophidselse, depression, følelsesløshed og prikken i huden, svimmelhed, søvnighed, blødning (fra

læber, mund, maven eller tarmene), betændelse i maveslimhinden, synkebesvær, blødning i huden (blå

mærker), små punktformede blødninger, neglesygdomme, akne, gærsvampeinfektion,

svampeinfektion, urinvejsinfektion, blærebetændelse, ændringer i leverfunktionen (se i blodprøver),

højt indhold af fedt og triglycerider i blodet, diabetes, muskelsmerter.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter):

Væske omkring hjertet, som måske kræver anlæggelse af dræn, og som kan påvirke hjertets evne til at

pumpe blodet rundt (perikardialt ekssudat).

Blødning i hjernen hos patienter med hjernesvulster, eller som fik blodfortyndende medicin, blødning i

øjet.

Blodprop i lungen, hul i tarmen, problemer med sårheling efter operation, betændelseslignende tilstand

og hævelse i strubehovedet

Sjældne bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Lungebetændelse forårsaget af Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis jiroveci pneumoni).

Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke kendes (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data):

Hævelse af ansigtet, læberne, tungen og halsen, som muligvis kan forårsage besvær med at trække

vejret.

Alvorlige reaktioner på hud og/eller slimhinder (Stevens-Johnsons syndrom); kan omfatte smertefulde

blister og feber.

Uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed, som kunne tyde på muskelbeskadigelse

(rabdomyolyse).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Torisel efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i

den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglassene i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Efter fortyndning af koncentratet med 1,8 ml af den medfølgende solvens kan blandingen opbevares

ved temperaturer under 25 °C i op til 24 timer og beskyttet mod lys inden yderligere fortynding.

Efter yderligere fortynding af koncentrat-solvensopløsningen med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)

injektionsvæske kan opløsningen opbevares ved temperaturer under 25 °C i op til 6 timer, beskyttet

mod lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Torisel indeholder

Det aktive stof er temsirolimus.

Et hætteglas med koncentrat indeholder 30 mg temsirolimus.

Efter første fortynding af koncentratet med 1,8 ml af den medfølgende solvens er

koncentrationen af temsirolimus 10 mg/ml.

Øvrige indholdsstoffer i koncentratet er vandfri ethanol, helt rac-

-tocopherol (E 307),

propylenglycol og citronsyre (E 330). Solvensen indeholder polysorbat 80 (E 433), macrogol

400 og vandfri ethanol (se afsnittet “Torisel indeholder ethanol (alkohol)”).

Udseende og pakningsstørrelser

Torisel er et koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning.

Koncentratet er en klar, farveløs til lysegul opløsning. Solvensen er en klar til let uklar lysegul til gul

opløsning. Opløsningerne er i al væsentlighed frie for synlige partikler.

Hver pakning med Torisel indeholder et hætteglas med butylgummiprop med 1,2 ml koncentrat og et

hætteglas med 2,2 ml solvens.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

Fremstiller

Wyeth Lederle S.r.l.

Via Franco Gorgone

Zona Industriale

95100 Catania

Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Torisel, skal du henvende dig til den lokale repræsentant for

indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Pfizer S.A./N.V.

Tél/Tel:+32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A./N.V.

Tél/Tel:+32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel:+420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel:+36 1 488 3700

Danmark

Pfizer ApS

Tlf:+45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel:+35621 344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel:+49 (0)30 550055-51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf:+47 67 52 61 00

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.



:+30 2 10 67 85 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer S.L.

Tel:+34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel:+48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél:+33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal

Tel:+351 21 423 55 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: +1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za

svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,

Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf .

Simi:+354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL,

organizačná zložka

Tel:+421 2 3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel:+358 (0)9 430 040

Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)



:+357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel:+46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel. +371 67035775

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret <{MM/ÅÅÅÅ}>

Du kan finde yderligere information om Torisel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu. Der er også links til websites om sjældne sygdomme, og hvordan de

behandles.

__________________________________________________________________________________

Nedenstående oplysninger er til sundhedspersonale:

Under håndtering og tilberedning af tilsætninger skal Torisel beskyttes mod kraftig rumbelysning og

sollys.

Poser/beholdere, der kommer i kontakt med Torisel, skal være fremstillet af glas, polyolefin, eller

polyethylen.

Polivinylchlorid (PVC) poser og medicinsk udstyr bør ikke bruges til at administrere opløsninger

indeholdende polysorbat 80, da polysorbat 80 lækker di-2-etylhexylphtalat (DEHP) fra PVC.

Torisel koncentrat og solvens skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration.

Anvend ikke Torisel, hvis der ses partikler eller misfarvning. Tag et nyt hætteglas.

Fortynding

Koncentratet til infusionsvæske, opløsning, skal fortyndes med den medfølgende solvens før

injektion i natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske.

Bemærk: Til mantelcellelymfom vil der være brug for flere hætteglas til hver dosis over 25 mg. Hvert

hætteglas Torisel skal fortyndes i henhold til instruktionerne nedenfor. Den nødvendige mængde

koncentrat-solvens-blanding fra hvert hætteglas skal samles i én sprøjte for hurtigt at kunne injiceres i

250 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske (se pkt. 4.2).

Koncentrat og solvens skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration.

Anvend ikke Torisel, hvis der ses partikler eller misfarvning. Tag et nyt hætteglas.

Ved klargøring af opløsningen skal følgende totrins procedure udføres på aseptisk måde i henhold til

lokale standarder for håndtering af cytotoksiske/cytostatiske lægemidler:

TRIN 1: FORTYNDING AF KONCENTRATET TIL INFUSIONSVÆSKE, OPLØSNING, MED

DEN MEDFØLGENDE SOLVENS

Træk 1,8 ml af den medfølgende solvens op

Sprøjt de 1,8 ml solvens ind i hætteglasset med Torisel 30 mg koncentrat, som indeholder 30

mg temsirolimus (1,2 ml koncentrat)

Bland solvens og koncentrat godt ved at vende hætteglasset. Der skal gå tilstrækkelig tid til, at

luftboblerne bliver mindre. Opløsningen skal være klar til let uklar, farveløs til lysegul til gul, i

alt væsentligt fri for synlige partikler.

Et hætteglas Torisel koncentrat indeholder 30 mg temsirolimus: Når de 1,2 ml koncentrat blandes med

de 1,8 ml af den medfølgende solvens, fås et totalt volumen på 3,0 ml og koncentrationen af

temsirolimus vil blive 10 mg/ml. Blandingen af koncentrat og solvens er stabil ved temperaturer under

25 °C i op til 24 timer.

TRIN 2: TILSÆTNING AF BLANDINGEN AF KONCENTRAT TIL INFUSIONSVÆSKE,

OPLØSNING OG SOLVENS TIL NATRIUMCHLORID 9 MG/ML (0,9%) INJEKTIONSVÆSKE,

OPLØSNING

Træk den ønskede mængde af koncentrat-solvens-blandingen (indeholdende 10 mg/ml

temsirolimus) op af hætteglasset, d.v.s. 2,5 ml til en temsirolimus-dosis på 25 mg.

Injicer den optrukne mængde hurtigt i 250 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske,

opløsning, for at sikre tilstrækkelig blanding.

Tilsætningen skal blandes ved at vende posen eller flasken, idet man skal undgå at ryste for kraftigt, da

dette kan medføre skumdannelse.

Den færdige infusionsvæske i posen eller flasken skal inspiceres for partikler og misfarvning inden

administration. Tilsætningen af Torisel til natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning

skal beskyttes mod kraftig rumbelysning og sollys.

Til mantelcellelymfom vil der være brug for flere hætteglas til hver dosis over 25 mg.

Administration

Indgivelse af den færdigfortyndede infusionsvæske skal fuldføres inden for seks timer fra det

tidspunkt, hvor Torisel første gang sættes til natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske,

opløsning.

Torisel infunderes i løbet af en 30- til 60-minutters periode en gang om ugen. Brug af

infusionspumpe er den foretrukne indgivelsesmetode for at sikre nøjagtig indgivelse af

lægemidlet.

Hensigtsmæssige materialer til indgivelse skal anvendes for at undgå for kraftigt tab af

lægemiddel og for at nedsætte ekstraktionsgraden af DEHP. Materialerne til indgivelse skal

bestå af slanger med et passende filter af non-DEHP, non-PVC. Til indgivelsen anbefales et

integreret polyethersulfon-filter i slangen med en porestørrelse ikke større end 5 µ, for at undgå

at partikler større end 5 µ bliver infunderet. Hvis infusionssættet, som er til rådighed, ikke har et

integreret filter i slangen, skal der sættes et filter for enden af sættet (d.v.s. et endefilter), før

tilblandingen når patientens vene. Der kan bruges forskellige endefiltre varierende i

porestørrelse fra 0,2 µ til 5 µ. Brug af både integeret filter og endefilter kan ikke anbefales.

Torisel indeholder, når det er fortyndet, polysorbat 80, og der skal derfor anvendes

hensigtsmæssige materialer til administration. Det er vigtigt, at anbefalingerne i pkt. 4.2. og 6.6

i produktresuméet følges nøje.

Destruktion

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Torisel 30 mg koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas med koncentrat til infusionsvæske, opløsning, indeholder 30 mg temsirolimus.

Efter første fortynding af koncentratet med 1,8 ml solvens er koncentrationen af temsirolimus 10

mg/ml (se pkt. 4.2).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Et hætteglas med koncentrat indeholder 474 mg vandfri ethanol.

1,8 ml af den medfølgende solvens indeholder 358 mg vandfri ethanol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Koncentratet er en klar, farveløs til lysegul opløsning, fri for synlige partikler.

Solvensen er en klar til let uklar, lysegul til gul opløsning, fri for synlige partikler.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Renalcellekarcinom

Torisel er indiceret som første valg til behandling af patienter med fremskredent renalcellekarcinom

(RCC), som mindst har tre af seks prognostiske risikofaktorer (se pkt. 5.1).

Mantlecellelymfom

Torisel er indiceret til behandling af voksne patienter med recidiverende og/eller refraktært

mantlecellelymfom (MCL) (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dette lægemiddel skal indgives under overvågning af en læge, der har erfaring i brug af

antineoplastiske lægemidler.

Administration

Det anbefales at give patienterne 25 mg til 50 mg diphenhydramin (eller et lignende antihistamin)

intravenøst ca. 30 minutter før starten af hver temsirolimusdosis (se pkt. 4.4).

Behandlingen med Torisel skal fortsætte, indtil patienten ikke længere har klinisk nytte af

behandlingen, eller indtil der opstår uacceptabel toksicitet.

Renalcellekarcinom

Den anbefalede dosis af temsirolimus til fremskredent RCC er 25 mg som intravenøs infusion over

30 til 60 minutter en gang om ugen.

Behandling af formodede bivirkninger kan kræve midlertidig afbrydelse og/eller dosisreduktion af

temsirolimusbehandlingen. Hvis en formodet bivirkning ikke kan kontrolleres ved udsættelse af dosis,

kan temsirolimus reduceres med formindskelser på 5 mg/uge.

Mantlecellelymfom

Det anbefalede doseringsregime for temsirolimus mod MCL er 175 mg, der infunderes over en

periode på 30-60 minutter én gang om ugen i 3 uger, efterfulgt af ugentlige doser på 75 mg, der

infunderes over en periode på 30-60 minutter. Startdosen på 175 mg er forbundet med en signifikant

forekomst af bivirkninger og kræver dosisreduktioner/-udskydelser hos størstedelen af patienterne.

Den rolle, som initialdosen på 175 mg spiller for effektudfaldet, er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Behandlingen af formodede bivirkninger kan kræve midlertidig afbrydelse af behandlingen med

temsirolimus og/eller dosisreduktion i henhold til retningslinjerne i nedenstående tabeller. Hvis en

formodet bivirkning ikke kan behandles med dosisudskydelse og/eller optimal medicinsk behandling,

skal dosen af temsirolimus reduceres i henhold til dosisreduktionstabellen nedenfor.

Dosisreduktionsniveauer

Dosisreduktionsniveau

Startdosis

175 mg

Efterfølgende dosis

75 mg

75 mg

50 mg

50 mg

25 mg

I MCL-studiet var det tilladt at reducere dosisniveauet op til to gange hos hver patient.

Dosisændringer for temsirolimus baseret på ugentlige absolutte neutrofiltal og ugentlige

trombocyttal

Absolut neutrofiltal

Trombocyttal

Dosis af temsirolimus

≥ 1,0 x 10

≥ 50 x 10

100 % af den planlagte

dosis

< 1,0 x 10

< 50 x 10

Tilbagehold dosis

Når der er opnået et absolut neutrofiltal på ≥ 1,0 x 10

/l (1.000 celler/mm

) og et

trombocyttal på ≥ 50 x 10

/l (50.000 celler/mm

), skal dosis reduceres til det næstfølgende

dosisniveau i henhold til tabellen ovenfor. Hvis der ikke kan opretholdes et absolut neutrofiltal

på > 1,0 x 10

/l og et trombocyttal på > 50 x 10

/l ved det nye, reducerede dosisniveau, skal

patienten have den næstfølgende lavere dosis, når værdierne igen er normale.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt med særlig dosisjustering hos ældre patienter.

Nyreinsufficiens

Der anbefales ikke dosisjustering hos patienter med nyreinsufficiens. Temsirolimus skal anvendes

med forsigtighed til patienter med svær nyreinsufficiens (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens

Temsirolimus skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.4).

Der anbefales ingen dosisjustering hos patienter med fremskreden RCC og let til moderat

leverinsufficiens. Til patienter med RCC og svær leverinsufficiens med baseline-trombocytter

100 x 10

/l er den anbefalede dosis 10 mg intravenøst en gang om ugen infunderet i løbet af 30-60

minutter (se pkt. 5.2).

Der anbefales ingen dosisjustering hos patienter med MCL og let leverinsufficiens. Temsirolimus bør

ikke anvendes hos patienter med MCL og moderat eller svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende temsirolimus i den pædiatriske population til behandling af RCC og

MCL.

Temsirolimus bør ikke anvendes til behandling af neuroblastom, rabdomyosarkom eller høj-grads

gliom i den pædiatrisk population på grund af problemstillinger vedrørende virkning i de tilgængelige

data (se pkt. 5.1).

Administration

Torisel er kun til intravenøs anvendelse. Den fortyndede opløsning skal gives som en intravenøs

infusion.

Hætteglasset med koncentrat skal først fortyndes med 1,8 ml af den medfølgende solvens for at opnå

en koncentration på 10 mg temsirolimus/ml. Den ønskede mængde af temsirolimus-solvens-

blandingen (10 mg/ml) skal trækkes op og injiceres hurtigt i natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske.

For yderligere instruktion om fortynding og fremstilling af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for temsirolimus, dets metabolitter (herunder sirolimus), polysorbat 80, eller over

for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anvendelse af temsirolimus til patienter med MCL og moderat til svær leverinsufficiens.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger er dosisafhængig. Patienter, som begynder med

startdosen på 175 mg om ugen i behandlingen af mantlecellelymfom, skal følges nøje med henblik på

dosisreduktion/udsættelse.

Pædiatrisk population

Temsirolimus bør ikke anvendes til pædiatriske patienter (se pkt 4.2, 4.8 og 5.1).

Ældre

Resultaterne af et fase-3 studie vedrørende RCC har vist, at ældre patienter (≥65 år) kan have større

sandsynlighed for at få visse bivirkninger, herunder ødemer, diaré og pneumoni. På basis af

resultaterne fra et fase-3 studie vedrørende MCL kan ældre patienter (≥65 år) have større

sandsynlighed for at få visse bivirkninger, herunder pleuraekssudat, angst, depression, søvnløshed,

dyspnø, leukopeni, lymfopeni, myalgi, artralgi, tab af smagssans, svimmelhed, infektion i de øvre

luftveje, mucositis og rhinitis.

Nyreinsufficiens/nyresvigt

Udskillelsen af temsirolimus gennem nyrerne er ubetydelig. Studier med patienter med varierende

grad af nyreinsufficiens er ikke gennemført (se pkt. 4.2 og 5.2). Temsirolimus er ikke undersøgt hos

patienter i hæmodialyse.

Der er set nyresvigt (herunder letale tilfælde) hos patienter, der har fået temsirolimus mod

fremskreden RCC og/eller patienter med præeksisterende nyreinsufficiens (se pkt. 4.8).

Leverinsufficiens

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat leverfunktion.

Temsirolimus elimineres hovedsageligt via leveren. I et åbent dosis-eskalerings fase 1-studie med 110

patienter med fremskreden malign sygdom og enten normal eller nedsat leverfunktion var

koncentrationen af temsirolimus og dets metabolit sirolimus forhøjet hos patienter med forhøjet

aspartat-aminotransferase (ASAT)- eller bilirubinniveau. Det anbefales at vurdere ASAT- og

bilirubinniveauet før initiering af temsirolimusbehandling og regelmæssigt herefter. Der blev

observeret en øget forekomst af letale hændelser hos patienter med moderat og svær leverinsufficiens.

De letale hændelser omfattede hændelser, der skyldtes sygdomsprogression, men en

årsagssammenhæng kan ikke udelukkes.

Baseret på fase 1-studiet anbefales ingen dosisjustering af temsirolimus til RCC-patienter med

baseline-trombocyttal

100 x 10

/l og let til moderat leverinsufficiens (totalbilirubin op til 3 gange den

øvre normalgrænse [ULN] med enhver ASAT-abnormalitet eller som defineret ved Child-Pugh klasse

A eller B). Til patienter med RCC og svær leverinsufficiens (totalbilirubin >3 gange ULN med enhver

ASAT-abnormalitet eller som defineret ved Child-Pugh klasse C) med baseline-trombocytter

100 x 10

/l er den anbefalede dosis 10 mg intravenøst en gang om ugen infunderet i løbet af 30-

60 minutter (se pkt. 4.2).

Intracerebral blødning

Patienter med tumorer i centralnervesystemet (CNS) (primære CNS-tumorer eller metastaser), og/eller

patienter, som får antikoagulationsbehandling, kan have en forøget risiko for at udvikle intracerebral

blødning (herunder med dødelig udgang), når de bliver behandlet med temsirolimus.

Trombocytopeni, neutropeni og anæmi

Der er observeret trombocytopeni og/eller neutropeni af grad 3 og 4 i det kliniske studie vedrørende

mantlecellelymfom (se pkt. 4.8). Patienter, som får temsirolimus, og som udvikler trombocytopeni,

kan have øget risiko for blødningshændelser, herunder epistaxis (se pkt. 4.8). Patienter, som får

temsirolimus, og som har neutropeni ved baseline, kan have risiko for at udvikle febril neutropeni. Der

er rapporteret tilfælde af anæmi ved renalcellekarcinom og mantlecellelymfom (se pkt. 4.8).

Fuldstændig blodtælling anbefales før initiering af temsirolimusbehandling og regelmæssigt herefter.

Infektioner

Patienterne kan være immunsupprimerede og skal observeres nøje for forekomsten af infektioner,

herunder opportunistiske infektioner. Blandt de patienter, der fik 175 mg om ugen til behandling af

mantlecellelymfom, var forekomsten af infektioner (herunder infektioner af grad 3 og 4) væsentligt

øget sammenlignet med forekomsten ved lavere doser og ved konventionel kemoterapi. Der er

rapporteret tilfælde af pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP), nogle med dødeligt udfald, hos

patienter, som har fået temsirolimus. Mange af disse patienter fik også kortikosteroider eller andre

immunsupprimerende midler. Standard PJP-profylakse bør overvejes til patienter, som samtidig

behandles med kortikosteroider eller andre immunsupprimerende.

Katarakt

Der er set katarakt hos nogle patienter, som fik en kombination af temsirolimus og interferon-

(IFN-

Overfølsomhed/reaktioner på infusionen

Overfølsomhedsreaktioner/reaktioner på infusionen (herunder nogle livstruende og sjældne, letale

reaktioner) omfattende - men ikke begrænset til - rødme, brystsmerter, dyspnø, hypotension, apnø,

bevidsthedstab, overfølsomhed og anafylaksi er blevet sat i forbindelse med indgift af temsirolimus

(se pkt. 4.8). Disse reaktioner kan optræde meget tidligt ved den første infusion, men kan også

optræde ved efterfølgende infusioner. Patienterne bør overvåges tidligt under den første infusion, og

relevant, understøttende behandling bør være til rådighed. Infusionen af temsirolimus bør afbrydes hos

alle patienter med alvorlige reaktioner på infusionen, og der bør gives relevant, lægelig behandling.

Der bør foretages en vurdering af fordele og risici, før behandlingen med temsirolimus fortsættes hos

patienter med alvorlige eller livstruende reaktioner.

Hvis en patient trods præmedicineringen udvikler en overfølsomhedsreaktion under infusionen med

temsirolimus, skal infusionen stoppes og patienten observeres i mindst 30 til 60 minutter (afhængig af

reaktionens sværhedsgrad). Behandlingen kan efter lægens skøn genoptages efter indgift af en H

receptorantagonist (diphenhydramin eller tilsvarende antihistamin) og en H

-receptorantagonist

(famotidin 20 mg intravenøst eller ranitidin 50 mg intravenøst) ca. 30 minutter før genoptagelsen af

infusionen med temsirolimus. Indgivelse af kortikosteroider kan overvejes: Virkningen af

kortikosteroider i denne sammenhæng er dog ikke fastslået. Infusionen kan derefter genoptages med

en langsommere hastighed (op til 60 minutter) og bør afsluttes inden for seks timer fra det tidspunkt,

hvor temsirolimus blev tilsat natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) opløsningen til injektion.

Da det anbefales, at der indgives et H

-antihistamin til patienterne inden starten på den intravenøse

temsirolimus-infusion, skal temsirolimus anvendes med forsigtighed til patienter med kendt

overfølsomhed over for antihistaminer eller til patienter, der ikke kan få antihistaminer af andre

lægelige grunde.

Overfølsomhedsreaktioner herunder anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, angioødem, eksfoliativ

dermatitis og allergisk vasculitis er blevet sat i forbindelse med oral indgift af sirolimus.

Hyperglykæmi/glucoseintolerans/diabetes mellitus

Patienterne skal informeres om, at behandlingen med temsirolimus kan være forbundet med en øgning

af blodglucoseniveauet hos patienter med eller uden diabetes. I RCC-studiet, et fase 3 klinisk studie

vedrørende RCC, rapporterede 26 % af patienterne hyperglykæmi som bivirkning. I MCL-studiet, et

fase 3 klinisk studie vedrørende MCL, rapporterede 11% af patienterne hyperglykæmi som bivirkning.

Dette kan medføre et behov for dosisøgning, eller start på insulin og/eller behandling med

hypoglykæmisk stof. Patienterne skal tilrådes at indberette usædvanlig stor tørst eller en øgning af

urinmængde eller vandladningshyppighed.

Interstitiel lungesygdom

Der har været tilfælde af ikke-specifik interstitiel pneumonitis, herunder rapporter med letale tilfælde,

hos patienter, der ugentlig fik temsirolimus intravenøst. Nogle patienter var asymptomatiske eller

havde minimale symptomer, hvor pneumonitis blev fundet ved CT-scanning eller røntgenundersøgelse

af thorax. Andre fremviste symptomer som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Hos nogle patienter var

seponering af temsirolimus eller behandling med kortikosteroider og/eller antibiotika nødvendig,

medens andre patienter fortsatte behandlingen uden yderligere intervention. Det anbefales, at

patienterne får foretaget baseline radiologiske undersøgelser med CT-scanning af lungerne eller

røntgen af thorax forud for behandling med temsirolimus. Periodisk opfølgning bør overvejes. Det

anbefales, at patienterne følges nøje med henblik på, om der opstår kliniske luftvejssymptomer.

Patienterne bør også instrueres i straks at rapportere ethvert nyt eller enhver forværring af

luftvejssymptomer. Hvis der opstår et klinisk signifikant luftvejssymptom, kan administration af

temsirolimus pauseres, indtil symptomerne er forsvundet, og der er sket en forbedring af de

radiologiske fund, der er relateret til pneumonitis. Opportunistiske infektioner som Pneumocystis

jiroveci pneumoni (PJP) bør tages i betragtning i differentialdiagnosen. Empirisk behandling med

kortikosteroider og/eller antibiotika bør overvejes. Standard PJP-profylakse bør overvejes til patienter,

som samtidig behandles med kortikosteroider.

Hyperlipæmi

Brugen af temsirolimus til patienter med renalcellekarcinom var forbundet med stigninger i serum-

triglycerid og cholesterol. I RCC-klinisk studie 1 blev hyperlipæmi rapporteret som bivirkning hos 27

% af patienterne. I MCL-studiet blev hyperlipæmi rapporteret som bivirkning hos 9,3% af patienterne.

Dette kan kræve start på eller stigning i doseringen af lipid-sænkende stoffer. Serumcholesterol og

triglycerider skal kontrolleres før og under behandlingen med temsirolimus. Den kendte forbindelse

mellem temsirolimus og hyperlipæmi kan disponere for myokardieinfarkt.

Sårhelingskomplikationer

Brugen af temsirolimus er blevet sat i forbindelse med abnorm sårheling. Der skal derfor udvises

forsigtighed ved brugen af temsirolimus i den perioperative periode.

Malignitet

Immunosuppression kan potentielt medføre udvikling af lymfomer og andre maligniteter, især i huden.

Patienter med øget risiko for hudkræft skal begrænse eksponeringen for sollys og ultraviolet lys (UV)

ved at bruge beskyttende beklædning og solcreme med en høj solbeskyttelsesfaktor.

Samtidig brug af temsirolimus og sunitinib

Kombinationen af temsirolimus og sunitinib resulterede i dosisbegrænsende toksicitet.

Dosisbegrænsende toksicitet (grad 3/4 erytematøs, makulopapuløst udslæt, urinsyregigt/cellulitis med

behov for hospitalisering) blev observeret hos 2 ud af 3 patienter behandlet i første kohorte af et fase 1

studie ved doser på 15 mg intravenøs temsirolimus om ugen og 25 mg oral sunitinib om dagen (dag 1-

28 fulgt af 2 ugers pause) (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) og/eller

calciumantagonister

Der skal udvises forsigtighed, når temsirolimus gives samtidigt med ACE-hæmmere (f.eks. ramipril)

og/eller calciumantagonister (f.eks. amlopidin). Patienter, der får temsirolimus samtidigt med en ACE-

hæmmer og/eller en calciumantagonist, kan have en øget risiko for angioneurotisk ødem (herunder

forsinkede reaktioner, der optræder to måneder efter behandlingsstart) (se pkt. 4.5 og 4.8).

Stoffer, der inducerer CYP3A-metabolismen

Stoffer som f.eks. carbemazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin og perikon er kraftige

CYP3A4/5-induktorer og kan nedsætte den sammensatte eksposition af de aktive lægemiddelstoffer,

temsirolimus og dets metabolit, sirolimus. Kontinuerlig behandling af patienter med RCC ud over 5-7

dage med stoffer, der har et CYP3A4/5-induktionspotentiale, bør derfor undgås. Samtidig indgivelse

af CYP3A4/5-induktorer til patienter med MCL bør undgås på grund af den højere dosis temsirolimus

(se pkt. 4.5).

Stoffer, der hæmmer CYP3A-metabolismen

Stoffer såsom proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir), antimykotika, (som f.eks. itraconazol,

ketoconazol, voriconazol) og nefazodon er stærke CYP3A4-hæmmere og kan øge

blodkoncentrationerne af de aktive lægemiddelstoffer, temsirolimus og dets metabolit sirolimus.

Samtidig behandling med stoffer, der har et kraftigt CYP3A4-hæmmende potentiale bør derfor

undgås. Samtidig behandling med moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. aprepitant, erythromycin,

fluconazol, verapamil, grapefrugtjuice) bør gennemføres med forsigtighed hos patienter, som får 25

mg, og bør undgås hos patienter, som får højere doser temsirolimus end 25 mg (se pkt. 4.5). Det bør

overvejes at anvende alternative behandlinger med stoffer, der ikke har et CYP3A4-hæmmende

potentiale (se pkt. 4.5).

Vaccinationer

Immunosuppressiva kan påvirke reaktionerne på vaccination. Under behandlingen med temsirolimus

kan vaccinationer være mindre effektive. Brugen af levende vaccine bør undgås under behandling med

temsirolimus. Eksempler på levende vacciner er: morbilli-, parotitis-, rubella-, oral polio-, Bacillus

Calmette-Guérin (BCG)-, gul feber-, varicella- og TY21a tyfusvacciner.

Hjælpestoffer

Efter fortynding af koncentratet med 1,8 ml af den medfølgende solvens indeholder blandingen af

koncentrat og solvens 35 vol% ethanol (alkohol), dvs. op til 0,693 g pr. 25 mg dosis temsirolimus,

svarende til 17,6 ml øl eller 7,3 ml vin pr. dosis. Patienter, der får den høje dosis på 175 mg

temsirolimus til den initiale behandling af MCL, kan få op til 4,85 g ethanol (svarende til 123 ml øl

eller 51 ml vin).

Skadeligt for alkoholikere.

Skal tages i betragtning hos gravide eller ammende kvinder, børn og patienter i højrisikogrupper som

f.eks. patienter med leversygdom eller epilepsi. Alkoholindholdet i dette lægemiddel kan ændre

virkningen af andre lægemidler, og det kan påvirke evnen til at køre eller betjene maskiner (se pkt.

4.7).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Samtidig brug af temsirolimus og sunitinib

Kombinationen af temsirolimus og sunitinib resulterede i dosisbegrænsende toksicitet.

Dosisbegrænsende toksicitet (grad 3/4 erytematøs, makulopapuløst udslæt, urinsyregigt/cellulitis med

behov for hospitalisering) blev observeret hos 2 ud af 3 patienter behandlet i første kohorte af et fase 1

studie ved doser på 15 mg intravenøs temsirolimus om ugen og 25 mg oral sunitinib om dagen (dag 1-

28 fulgt af 2 ugers pause) (se pkt. 4.4).

Samtidig brug af angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) og/eller

calciumantagonister

En øget forekomst af angioneurotisk ødem (herunder forsinkede reaktioner, der optræder to måneder

efter behandlingsstart) er set hos patienter, der fik temsirolimus eller andre mTOR-hæmmere i

kombination med en ACE-hæmmer (f.eks. ramipril) og/eller en calciumantagonist (f.eks. amplodipin)

(se pkt. 4.4 og 4.8).

Stoffer, der inducerer CYP3A-metabolismen

Samtidig indgift af temsirolimus og rifampicin, en potent CYP3A4/5-induktor, havde ingen signifikant

virkning på den maksimale temsirolimus koncentration (C

) og arealet under

koncentrationstidskurven (AUC) efter intravenøs indgift, men reducerede sirolimus C

med 65% og

AUC med 56%, sammenlignet med temsirolimus-behandling alene. Samtidig behandling med stoffer,

der har CYP3A4/5-induktionspotentiale, bør derfor undgås (f.eks. carbamazepin, phenobarbital,

phenytoin, rifampicin og perikon) (se pkt. 4.4).

Stoffer, der hæmmer CYP3A-metabolismen

Samtidig indgift af 5 mg temsirolimus og ketoconazol, en potent CYP3A4-hæmmer, havde ingen

signifikant virkning på temsirolimus C

eller AUC. Sirolimus AUC blev imidlertid øget 3,1 gange,

og AUC-summen (temsirolimus + sirolimus) øgedes 2,3 gange sammenlignet med temsirolimus alene.

Virkningen på de ubundne sirolimusconcentrationer er ikke blevet fastlagt, men forventes at være

større end virkningen på fuldblodskoncentrationerne på grund af den saturable binding til røde

blodlegemer. Virkningen kan også være mere udtalt ved en dosis på 25 mg. Stoffer, der er potente

hæmmere af CYP3A4-aktiviteten (f.eks. nelfinavir, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol,

nefazodon), øger derfor blodkoncentrationerne af sirolimus. Samtidig behandling med temsirolimus

og disse stoffer bør undgås (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. diltiazem, verapamil, chlarithromycin,

erythromycin, aprepitant, amiodaron) bør gennemføres med forsigtighed hos patienter, som får 25 mg,

og bør undgås hos patienter, som får højere doser temsirolimus end 25 mg.

Interaktion med lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6 eller CYP3A4/5

Hos 23 raske frivillige forblev koncentrationen af desipramin, et CYP2D6-substrat, uændret efter

samtidig administration af 25 mg temsirolimus. Effekten af CYP2D6-hæmning efter administration af

175 mg og 75 mg temsirolimus som enkeltdoser er blevet undersøgt hos 36 patienter med

mantlecellelymfom, heraf 4 patienter med nedsat metabolisme. Baseret på sparsomme data fra

farmakokinetiske populationsanalyser, var der ingen tegn på klinisk betydende interaktionseffekt på

AUC og C

af CYP2D6-substratet desipramin. Der forventes ingen klinisk signifikant påvirkning,

når temsirolimus administreres sammen med stoffer, der metaboliseres af CYP2D6.

Effekten af en dosis på 175 eller 75 mg temsirolimus på CYP3A4/5-substrater er ikke undersøgt.

Men in vitro-studier i humane levermikrosomer efterfulgt af fysiologisk baseret farmakokinetisk

modelberegning antyder, at plasmakoncentrationen efter en dosis på 175 mg temsirolimus

sandsynligvis medfører relevant hæmning af CYP3A4/5 (se pkt. 5.2).

Derfor tilrådes forsigtighed ved samtidig indgivelse af temsirolimus i doser på 175 mg og lægemidler,

som overvejende metaboliseres via CYP3A4/5, og som har et snævert terapeutisk indeks.

Interaktioner med lægemidler, som er P-glykoprotein-substrater

I et in vitro-studie hæmmede temsirolimus transporten af P-glykoprotein (P-gp)-substrater med en

-værdi på 2 µM. Effekten af P-gp-hæmning er ikke undersøgt in vivo i et klinisk

interaktionsstudie, men nye præliminære data fra et fase 1 studie af kombinationen lenalidomid (dosis

25 mg) og temsirolimus (dosis 20 mg) ser ud til at understøtte in vitro fundene og antyder en øget

risiko for bivirkninger. Hvis temsirolimus indgives samtidigt med lægemidler, som er P-gp-substrater

(f.eks. digoxin, vincristin, colchicin, dabigatran, lenalidomid og paclitaxel) tilrådes derfor tæt

monitorering for bivirkninger relateret til disse samtidigt indgivne lægemidler.

Amfifile stoffer

Temsirolimus er blevet sat i forbindelse med fosfolipidose hos rotter. Fosfolipidose er ikke blevet

observeret hos mus eller aber, der er blevet behandlet med temsirolimus, ej heller er det blevet

dokumenteret hos patienter, der er blevet behandlet med temsirolimus. Selv om det ikke er blevet vist,

at fosfolipidose udgør en risiko for patienter, der har fået temsirolimus, er det muligt, at kombineret

indgift af temsirolimus sammen med andre amfifile stoffer som f.eks. amiodaron eller statiner vil

kunne medføre en øget risiko for amphiphil pulmonal toksicitet.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/ Kontraception til mænd og kvinder

På grund af den ukendte risiko, der er relateret til en potentiel påvirkning i det tidlige graviditetsforløb,

skal kvinder i den fertile alder rådes til ikke at blive gravide, imens de er i behandling med Torisel.

Mænd, der har en partner i den fertile alder, bør anvende sikker kontraception, mens de får Torisel (se

pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af temsirolimus hos gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet. I reproduktionsforsøg på dyr, medførte temsirolimus toksiske

virkninger på embryoet/fostret, der manifesterede sig som mortalitet og reduceret fostervægt (med

ledsagende forsinket ossifikation af skelettet) hos rotter og kaniner. Der blev set teratogene virkninger

(omphalocele) hos kaniner (se pkt. 5.3).

Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Torisel må ikke anvendes under graviditet, medmindre

risikoen for fosteret retfærdiggøres af den forventede fordel for moderen.

Amning

Det vides ikke, om temsirolimus udskilles i modermælk. Der er ikke foretaget undersøgelser på dyr af

udskillelse af temsirolimus i mælk. Sirolimus, hovedmetabolitten fra temsirolimus, udskilles imidlertid

i mælken fra diegivende rotter. På grund af risikoen for bivirkninger af temsirolimus hos ammende

nyfødte, skal amning ophøre under behandlingen.

Fertilitet

Hos hanrotter er der rapporteret om nedsat fertilitet og delvist reversibel reduktion i spermtallene (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Temsirolimus påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Ethanolindholdet i Torisel kan påvirke evnen til at køre bil eller betjene maskiner hos patienter, der får

den høje dosis på 175 mg intravenøs temsirolimus til behandling af MCL (se pkt. 4.4).

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofil

De mest alvorlige bivirkninger, der er blevet observeret med temsirolimus i kliniske studier, er

allergiske reaktioner/reaktioner ved infusionen (herunder nogle livstruende og sjældne, letale

reaktioner), hyperglykæmi/glucoseintolerans, infektioner, interstitiel lungesygdom (pneumoni),

hyperlipæmi, intrakranial blødning, nyreinsufficiens, perforering af tarm, komplikationer ved

sårheling, trombocytopeni, neutropeni (herunder febril neutropeni), lungeemboli.

Hos mere end 20% af patienterne i RCC- og MCL-studierne sås bivirkninger (alle grader), der

inkluderer anæmi, kvalme, udslæt (herunder udslæt, kløende udslæt, maculopapuløst udslæt, pustulært

udslæt), nedsat appetit, ødem, asteni, udtalt træthed, trombocytopeni, diarre, pyrexi, epistaxis, mucosa

inflammation, stomatitis,opkastning, hyperglykæmi, hyperkolesterolæmi, dysgeusi, kløe, hoste,

infektion, pneumoni, dyspnø.

Hos nogle patienter, der fik en kombination af temsirolimus og IFN-α, er der forekommet katarakt.

Baseret på resultater fra fase 3 studie er det mere sandsynligt, at ældre får visse bivirkninger herunder

ansigtsødem, pneumoni, pleural effusion, angst, depression, søvnløshed, dyspnø, leukopeni,

lymfopeni, myalgi, artralgi, ageusi, svimmelhed, infektion i øvre luftveje, mucositis og rhinitis.

Alvorlige bivirkninger, set i kliniske r af temsirolimus til fremskredent RCC, men ikke i kliniske

studie af temsirolimus til MCL, omfatter: anafylaksi, forsinket sårheling, nyresvigt med letal udgang

og lungeemboli.

Alvorlige bivirkninger, set i kliniske studier af temsirolimus til MCL, men ikke i kliniske studier af

temsirolimus til fremskredent RCC, omfatter: trombocytopeni og neutropeni (herunder febril

neutropeni).

Se pkt. 4.4 for yderligere information om alvorlige bivirkninger, herunder relevante forholdsregler ved

specifikke reaktioner.

Forekomsten af bivirkninger efter dosering på 175 mg temsirolimus/uge til MCL f.eks. grad 3 eller 4

infektioner eller trombocytopeni er højere end den forekomst, der ses ved 75 mg temsirolimus/uge

eller konventionel kemoterapi.

Bivirkningsskema

Bivirkninger set hos patienter med RCC og MCL i fase 3 studier ses herunder grupperet efter

organklasse, hyppighed og alvorlighed (skema 1). Hyppighederne er defineret som: meget almindelig

(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

>1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt hyppighed er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Skema 1: Bivirkninger fra kliniske studier på RCC (studie 3066K1-304) og på MCL (studie

3066K1-305)

Systemorgan-

klasse

Frekvens

Bivirkninger

Alle

grader

n (%)

Grad

3 & 4

n (%)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Meget

almindelig

Bakterie- og virusinfektioner

(herunder infektion, virusinfektion,

cellulitis, herpes zoster, influenza,

herpes simplex, herpes ophthalmicus,

herpesvirusinfektion,

bakterieinfektion, bronkitis*, absces,

sårinfektion, postoperative

sårinfektioner

91 (28,3)

18 (5,6)

Pneumoni

(herunder interstitiel

pneumoni)

35 (10,9)

16 (5,0)

Almindelig

Sepsis* (herunder septisk shock)

5 (1,6)

5 (1,6)

Candidiasis (herunder oral og anal

candidiasis) og

svampeinfektion/svampeinfektion i

huden

16 (5,0)

0 (0,0)

Urinvejsinfektion (herunder cystitis)

29 (9,0)

6 (1,9)

Infektioner i øvre luftveje

26 (8,1)

0 (0,0)

Faryngitis

6 (1,9)

0 (0,0)

Sinusitis

10 (3,1)

0 (0,0)

Rhinitis

7 (2,2)

0 (0,0)

Folliculitis

4 (1,2)

0 (0,0)

Systemorgan-

klasse

Frekvens

Bivirkninger

Alle

grader

n (%)

Grad

3 & 4

n (%)

Ikke almindelig

Laryngitis

1 (0,3)

0 (0)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Neutropeni

46 (14,3)

30 (9,3)

Trombocytopeni**

97 (30,2)

56 (17,4)

Anæmi

132(41,1)

48 (15)

Almindelig

Leukopeni**

29 (9,0)

10 (3,1)

Lymfopeni

25 (7,8)

16 (5,0)

Immunsystemet

Almindelig

Allergiske reaktioner/

lægemiddeloverfølsomhedsreaktioner

24 (7,5)

1 (0,3)

Metabolisme og

ernæring

Meget

almindelig

Hyperglykæmi

63 (19,6)

31 (9,7)

Hyperkolesterolæmi

60 (18,7)

1 (0,3)

Hypertriglyceridæmi

56 (17,4)

8 (2,5)

Nedsat appetit

107 33,3)

9 (2,8)

Hypokaliæmi

44 (13,7)

13 (4,0)

Almindelig

Diabetes mellitus

10 (3,1)

2 (0,6)

Dehydrering

17 (5,3)

8 (2,5)

Hypokalcæmi

21 (6,5)

5 (1,6)

Hypofosfatæmi

26 (8,1)

14 (4,4)

Hyperlipidæmi

4 (1,2)

0 (0,0)

Psykiske

forstyrrelser

Meget

almindelig

Søvnløshed

45 (14,0)

1 (0,3)

Almindelig

Depression

16 (5,0)

0 (0,0)

Angst

28 (8,7)

0 (0,0)

Nervesystemet

Meget

almindelig

Dysgeusi

55 (17,1)

0 (0,0)

Hovedpine

55 (17,1)

2 (0,6)

Almindelig

Svimmelhed

30 (9,3)

1 (0,3)

Paræstesi

21 (6,5)

1 (0,3)

Søvnighed

8 (2,5)

1 (0,3)

Tab af smagssans

6 (1,9)

0 (0,0)

Ikke almindelig

Intrakranial blødning

1 (0,3)

1 (0,3)

Øjne

Almindelig

Conjunctivitis (herunder

conjunctivitis, unormal tåresekretion)

16 (5.0)

1 (0,3)

Ikke almindelig

Øjenblødning***

3 (0,9)

0 (0,0)

Hjerte

Ikke almindelig

Perikardiel effusion

3 (0,9)

1 (0,3)

Vaskulære

sygdomme

Almindelig

Venøs tromboemboli (herunder dyb

venetrombose, venetrombose)

7 (2,2)

4 (1,2)

Tromboflebit

4 (1,2)

0 (0,0)

Hypertension

20 (6,2)

3 (0,9)

Luftveje, thorax

og mediastinum

Meget

almindelig

Dyspnø

79 (24,6)

27 (8,4)

Epistaxis**

69 (21,5)

1 (0,3)

Hoste

93 (29,0)

3 (0,9)

Almindelig

Interstitiel lungesygdom

****

16 (5,0)

6 (1,9)

Pleura-effusion

19 (5,9)

9 (2,8)

Ikke almindelig

Lungeemboli

2 (0,6)

1 (0,3)

Systemorgan-

klasse

Frekvens

Bivirkninger

Alle

grader

n (%)

Grad

3 & 4

n (%)

Mave-

tarmkanalen

Meget

almindelig

Kvalme

109 34,0)

5 (1,6)

Diaré

109(34,0)

16 (5,0)

Stomatitis

67 (20,9)

3 (0,9)

Opkastning

57 (17,8)

4 (1,2)

Obstipation

56 (17,4)

0 (0,0)

Abdominalsmerter

56 (17,4)

10 (3,1)

Almindelig

Gastroinstinal blødning (herunder

rektal blødning, blødning fra

hæmorider, læber og blødning fra

mund og gummer

16 (5,0)

4 (1,2)

Gastritis**

7 (2,1)

2 (0,6)

Dysfagi

13 (4,0)

0 (0,0)

Abdominal udspilning

14 (4,4)

1 (0,3)

Aftøs stomatitis

15 (4,7)

1 (0,3)

Mundsmerter

9 (2,8)

1 (0,3)

Gingivitis

6 (1,9)

0 (0,0)

Ikke almindelig

Tarmperforation

2 ( 0,6)

1 (0,3)

Hud og subkutane

væv

Meget

almindelig

Udslæt (herunder udslæt, kløende

udslæt, maculopapuløst udslæt,

udslæt, generelt udslæt, makuløst

udslæt, papuløst udslæt)

138 43,0)

16 (5,0)

Pruritus (herunder generel kløe)

69 (21,5)

4 (1,2)

Tør hud

32 (10,0)

1 (0,3)

Almindelig

Dermatitis

6 (1,9)

0 (0,0)

Eksfoliativt udslæt

5 (1,6)

0 (0,0)

Akne

15 (4,7)

0(0,0)

Neglesygdomme

26 (8,1)

0 (0,0)

Ekkymose***

5 (1,6)

0 (0,0)

Petekkier***

4 (1,2)

0 (0,0)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Meget

almindelig

Artralgier

50 (15,6)

2 (0,6)

Rygsmerter

53 (16,5)

8 (2,5)

Almindelig

Myalgi

19 ( 5,9)

0 (0,0)

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nyresvigt

5 (1,6)

0 (0,0)

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Meget

almindelig

Træthed

133 41,4)

31 (9,7)

Ødemer (herunder ødem, generelt

ødem, ansigtsødem, perifere ødemer,

skrotalt ødem, genitalt ødem)

122 38,0)

11 (3,4)

Asteni

67 (20,9)

16 (5,0)

Inflammation i slimhinderne

66 (20,6)

7 (2,2)

Feber

91 (28,3)

5 (1,6)

Smerter

36 (11,2)

7 (2,2)

Kuldegysninger

32 (10,0)

1 (0,3)

Brystsmerter

32 (10,0)

1 (0,3)

Almindelig

Dårlig sårheling

2 (0,6)

0 (0,0)

Undersøgelser

Meget

almindelig

Øget serumcreatinin

35 (10,9)

4 (1,2)

Almindelig

Øget aspartataminotransferase

27 (8,4)

5 (1,6)

Almindelig

Øget alaninaminotransferase

17 (5,3)

2 (0,6)

a: 1 dødeligt tilfælde

b: 1 dødeligt tilfælde af pleural effusion forekom i MCL-forsøgets lavdosis-arm (175/25 mg)

* Flest NCI-CTC grad 3 bivirkninger og derover set i kliniske studier med temsirolimus til MCL

** Flest NCI-CTC bivirkninger af alle grader set i kliniske studier med temsirolimus til MCL

*** Alle NCI-CTC grad 1 og 2 bivirkninger set i kliniske studier med temsirolimus til MCL

**** Interstitiel lungesygdom er defineret ved: Interstitiel lungesygdom (n = 6), pneumonitis

(n = 7),

alveolitis (n = 1), allergisk alveolitis (n = 1), lungefibrose (n = 1) og eosinofil pneumoni (n = 0).

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring ses herunder (skema 2).

Skema 2: Bivirkninger rapporteret efter markedsføring

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Sjælden

Pneumocystis jiroveci

pneumoni

Immunsystemet

Ikke kendt

Angioødem-lignende reaktioner

Hud og subkutane væv

Ikke kendt

Stevens-Johnsons syndrom

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke kendt

Rabdomyolyse

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Post-marketing erfaring

Angioødem-lignende reaktioner er blevet rapporteret hos nogle patienter, som fik temsirolimus og

ACE-hæmmere samtidigt.

Der er rapporteret tilfælde af PJP, nogle med dødelig udgang (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

I et fase 1/2-studie fik 71 patienter (59 patienter i alderen fra 1-17 år og 12 patienter i alderen 18-21

år) temsirolimus i dosisintervallet fra 10 mg/m

til 150 mg/m

(se pkt. 5.1).

De bivirkninger, der blev rapporteret hos den største procentdel af patienterne, var hæmatologiske

(anæmi, leukopeni, neutropeni og trombocytopeni), metaboliske (hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi,

hyperglykæmi, øgede serum-aspartataminotransferase-(ASAT)- og serum-alaninaminotransferase-

(ALAT)-plasmaniveauer samt gastrointestinale (mucositis, stomatitis, kvalme og opkastning).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling af overdosering med temsirolimus. Mens temsirolimus er blevet

sikkert indgivet til patienter med nyrecancer med gentagne intravenøse doser på op til 220 mg/m

resulterede to indgivelser af 330 mg temsirolimus/uge hos en MCL-patient i rektal blødning grad 3 og

diaré grad 2.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, proteinkinase-hæmmer, ATC-kode: L01X

E09.

Virkningsmekanisme

Temsirolimus er en selektiv hæmmer af mTOR (mammalian target of rapamycin ~ mål for rapamycin

hos pattedyr). Temsirolimus bindes til et intracellulært protein (FKBP-12), protein/temsirolimus-

komplekset binder og hæmmer aktiviteten af mTOR, der kontrollerer celledelingen. Ved høje

koncentrationer (10-20 µM) kan temsirolimus in vitro binde og hæmme mTOR i fravær af FKBP-12.

Der blev observeret bifasisk dosisrespons på hæmning af cellevæksten. Høje koncentrationer

resulterede i fuldstændig hæmning af cellevæksten in vitro, hvorimod hæmning medieret af FKBP-

12/temsirolimus-komplekset alene resulterede i ca. 50% fald i celleproliferationen. Hæmning af

mTOR-aktiviteten medfører en G1-væksthæmning ved nanomolare koncentrationer og

vækststandsning ved mikromolare koncentrationer i de behandlede tumorceller som resultat af et

selektivt sammenbrud i translationen af regulerende proteiner, der regulerer cellecyklus som f.eks.

D-type cycliner, c-myc og ornithindecarboxylase. Når aktiviteten af mTOR hæmmes, blokeres dets

evne til at fosforylere og derved kontrollere aktiviteten af proteintranslationsfaktorer (4E-BP1 og S6K,

begge i strømretningen af mTOR i P13 kinase/AKT-vejen), som kontrollerer celledelingen.

Udover at regulere cellecyklusproteiner, kan mTOR regulere translationen af de hypoxi-inducerende

faktorer, HIF-1 og HIF-2 alfa. Disse transskriptionsfaktorer regulerer tumorernes evne til at tilpasse

sig hypoksiske mikromiljøer og til at producere den angiogene faktor, vaskulær endotelial vækstfaktor

(VEGF). Anti-tumorvirkningen af temsirolimus kan derfor også delvis stamme fra dets evne til at

sænke niveauet af HIF og VEGF i tumor eller tumors mikromiljø og derved svække udviklingen af

blodkar.

Klinisk effekt og sikkerhed

Renalcellekarcinom

Temsirolimus’ sikkerhed og effekt ved behandling af fremskredent RCC blev undersøgt i følgende to

randomiserede kliniske studier:

RCC-klinisk studie 1

RCC-klinisk studie 1 var et fase-3, multicenter, 3-armet, randomiseret, åbent studie med tidligere

ubehandlede patienter med fremskredent RCC og med 3 eller flere af 6 forud valgte prognostiske

risikofaktorer (mindre end 1 år fra tidspunktet for den første diagnose af RCC til randomisering,

Karnofsky performance status på 60 eller 70, hæmoglobin mindre end den nedre normalgrænse,

korrigeret calcium større end 10 mg/dl, laktatdehydrogenase >1,5 gange den øvre normalgrænse, mere

end 1 organ med metastaser). Det primære forsøgsendemål var den samlede overlevelse (OS).

Sekundære endemål omfattede progressionsfri overlevelse (PFS), objektiv responsgrad (ORR), klinisk

nyttegrad, tid til behandlingssvigt (TTF) og kvalitetsjusteret overlevelsesmåling. Patienterne blev

stratificeret med hensyn til tidligere nephrectomistatus inden for 3 geografiske regioner og blev

randomiseret (1:1:1) til at få IFN-

alene (n = 207), temsirolimus alene (25 mg ugentlig; n = 209),

eller en kombination af IFN-

og temsirolimus(n = 210).

I RCC-klinisk studie 1, var 25 mg temsirolimus forbundet med en statistisk signifikant fordel frem for

IFN-

i det primære endemål for OS, ved den 2. forud specificerede foreløbige analyse (n = 446

hændelser, p = 0,0078). temsirolimus-armen viste en 49% stigning i median OS sammenlignet med

IFN-

armen. temsirolimus var også forbundet med statistisk signifikante fordele frem for IFN-

i de

sekundære endemål for PFS, TTF og klinisk nyttegrad.

Kombinationen af 15 mg temsirolimus og IFN-

medførte ikke en signifikant forøgelse af den

samlede overlevelse sammenlignet med hverken IFN-α alene ved enten den foreløbige analyse

(median 8,4 versus 7,3 måneder, risikoratio = 0,96, p = 0,6965) eller ved den endelige analyse (median

8,4 versus 7,3 måneder, risikoratio = 0,93, p = 0,4902). Behandling med kombinationen af

temsirolimus og IFN-α resulterede i en statistisk signifikant stigning i incidensen af visse grad 3-4

bivirkninger (vægttab, anæmi, neutropeni, trombocytopeni og slimhindeinflammation) sammenlignet

med bivirkningerne, der blev observeret i armene med IFN-α eller temsirolimus-alene.

Resumé af effektresultater i temsirolimus RCC-klinisk studie 1

Parameter

Temsirolimus

n = 209

IFN-

n = 207

p-værdi

Risikoratio

(95% CI)

Forud specificeret foreløbig analyse

Median samlet

overlevelse

Måneder (95% CI)

10,9 (8,6; 12,7)

7,3 (6,1; 8,8)

0,0078

0,73 (0,58; 0,92)

Endelig analyse

Median samlet

overlevelse

Måneder (95% CI)

10,9 (8,6; 12,7)

7,3 (6,1; 8,8)

0,0252

0,78 (0,63; 0,97)

Median

progressionsfri

overlevelse ved

uafhængig vurdering

Måneder (95% CI)

5,6 (3,9; 7,2)

3,2 (2,2; 4,0)

0,0042

0,74 (0,60; 0,91)

Median

progressionsfri

overlevelse efter

investigatorens

vurdering

Måneder (95% CI)

3,8 (3,6; 5,2)

1,9 (1,9; 2,2)

0,0028

0,74 (0,60; 0,90)

Samlet responsrate

ved uafhængig

vurdering

% (95% CI)

9,1 (5,2; 13,0)

5,3 (2,3; 8,4)

0,1361

CI = sikkerhedsinterval; NA = ikke relevant.

Baseret på log-rank test stratificeret på tidligere nephrectomistatus og region.

Baseret på Cox proportional risikomodel stratificeret på tidligere nephrectomistatus og region.

Baseret på Cochran-Mantel-Haenszel test stratificeret på tidligere nephrectomistatus og region.

I RCC-klinisk studie 1 var 31% af patienterne, der blev behandlet med temsirolimus, 65 eller ældre.

Blandt patienterne, der var yngre end 65, var den mediane samlede overlevelse 12 måneder (95% CI

9,9; 14,2) med en risikoratio på 0,67 (95% CI 0,52; 0,87) sammenlignet med dem, der blev behandlet

med IFN-



Blandt patienterne, der var 65 eller ældre, var den mediane samlede overlevelse 8,6

måneder (95% CI 6,4; 11,5) med en risikoratio på 1,15 (95% CI 0,78; 1,68) sammenlignet med dem,

der blev behandlet med IFN-



RCC-klinisk studie 2

RCC-klinisk studie 2 var et randomiseret, dobbelt-blindt, multi-centerstudie med ambulante patienter

med henblik på at evaluere effekten, sikkerheden og farmakokinetikken ved tre dosisniveauer af

temsirolimus, når det blev givet til tidligere behandlede patienter med fremskreden RCC. Det primære

effektendemål var ORR. OS blev også evalueret. Ethundredeelleve (111) patienter blev randomiseret i

en ratio på 1:1:1 til at få 25 mg, 75 mg eller 250 mg intravenøs temsirolimus ugentlig. I armen med

25 mg (n = 36) havde alle patienter metastaserende sygdom. 4 (11%) havde ikke fået forudgående

kemo- eller immunoterapi. 17 (47%) havde fået en behandling tidligere og 15 (42%) havde fået 2 eller

flere forudgående behandlinger for RCC. Syvogtyve (27, 75%) havde fået foretaget nephrectomi.

Fireogtyve (24, 67%) havde Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) =

1, og 12 (33%) havde ECOG

PS = 0.

Patienterne, der var blevet behandlet ugentlig med 25 mg temsirolimus, havde en OS på 13,8 måneder

(95% CI: 9,0-18,7 måneder); ORR var 5,6% (95% CI: 0,7-18,7%).

Mantlecellelymfom

Sikkerheden ved og effekten af intravenøs behandling med temsirolimus mod recidiverende og/eller

refraktært MCL blev undersøgt i følgende kliniske studie i fase 3.

MCL-klinisk studie

MCL-klinisk studie er et kontrolleret, randomiseret, åbent multicenterstudie med ambulante patienter,

hvor to forskellige doseringsregimer med temsirolimus sammenlignes med investigators valg af

behandling hos patienter med recidiverende og/eller refraktært MCL. Forsøgspersoner med MCL (som

er bekræftet ved histologi, bestemmelse af immunofænotype og cyklin D1-analyse), som havde fået 2-

7 tidligere behandlinger, der omfattede antracykliner og alkylerende stoffer samt rituximab (og kunne

omfatte hæmatopoietisk stamcelletransplantation), og hvis sygdom var recidiverende og/eller

refraktær, var egnede til studiet. Forsøgspersonerne fik ved randomisering i forholdet 1:1:1 enten

175 mg intravenøs temsirolimus (3 på hinanden følgende ugentlige doser) efterfulgt af 75 mg om ugen

(n = 54), 175 mg intravenøs temsirolimus (3 på hinanden følgende ugentlige doser) efterfulgt af 25 mg

om ugen (n = 54) eller investigators valg af monoterapi (som angivet i protokollen; n = 54).

Investigator kunne vælge mellem følgende behandlinger: gemcitabin (intravenøst: 22 [41,5 %]),

fludarabin (intravenøst: 12 [22,6 %] eller oralt: 2 [3,8 %]), chlorambucil (oralt: 3 [5,7 %]), cladribin

(intravenøst: 3 [5,7 %]), etoposid (intravenøst: 3 [5,7 %]), cyclophosphamid (oralt: 2 [3,8 %]),

thalidomid (oralt: 2 [3,8 %]), vinblastin (intravenøst: 2 [3,8 %]), alemtuzumab (intravenøst: 1 [1,9 %])

og lenalidomid (oralt: 1[1,9 %]). Studiets primære endepunkt var PFS, som blev vurderet af en

uafhængig radiolog og ved onkologisk gennemgang. De sekundære effektendepunkter omfattede OS

og ORR.

Resultaterne fra MCL-studiet er opsummeret i nedenstående tabel. Temsirolimus 175/75 (175 mg

temsirolimus om ugen i 3 uger efterfulgt af 75 mg om ugen) gav en statistisk signifikant forbedring af

den progressionsfrie overlevelse sammenlignet med investigators valg hos patienter med recidiverende

og/eller refraktært MCL (risikoforhold = 0,44; p-værdi = 0,0009). Medianen af den progressionsfrie

overlevelse hos den gruppe, der fik 175/75 mg temsirolimus (4,8 måneder), var 2,9 måneder længere

end hos den gruppe, der fik investigators valg af behandling (1,9 måneder). Der sås ikke den store

forskel i OS.

Temsirolimus blev også forbundet med statistisk signifikante fordele sammenlignet med investigators

valg, hvad angår det sekundære endepunktpoint vedrørende ORR. Evalueringerne af den

progressionsfrie overlevelse og den objektive responsrate var baseret på en blindet, uafhængig

radiologisk vurdering af tumorresponsen ved brug af IWC (International Workshop Criteria).

Resumé af effektresultater i temsirolimus intravenøs MCL-klinisk studier

Parameter

temsirolimus

175/75 mg

n = 54

Investigators

valg

n = 54

P-værdi

Risikoratio

(97,5 % CI)

Median af den

progressionsfrie

overlevelse

Måneder

(97,5 % CI)

4,8 (3,1; 8,1)

1,9 (1,6; 2,5)

0,0009

0,44 (0,25; 0,78)

Objektiv

responsrate

% (95 % CI)

22,2 (11,1; 33,3)

1,9 (0,0; 5,4)

0,0019

Samlet

overlevelse

Måneder

(95 % CI)

12,8 (8,6; 22,3)

10,3 (5,8; 15,8)

0,2970

0,78 (0,49; 1,24)

Overlevelsesrate

efter et år

% (97,5 % CI)

0,47 (0,31; 0,61)

0,46 (0,30; 0,60)

Sammenlignet med investigators valg baseret på modellen med Cox-regression (proportional

hazards).

Sygdomsvurderingen er baseret på en røntgenologisk gennemgang foretaget af uafhængige

radiologer og en gennemgang af de kliniske data foretaget af uafhængige onkologer.

Sammenlignet med investigators valg baseret på en log rank-test.

Sammenlignet med investigators valg alene baseret på Fishers eksakte test.

Forkortelser: CI = konfidensinterval; I/R = ikke relevant.

Behandlingsarmen med 175 mg temsirolimus (3 på hinanden følgende ugentlige doser) efterfulgt af

25 mg om ugen medførte ikke en signifikant stigning i den progressionsfrie overlevelse sammenlignet

med investigators valg (median på 3,4 mod 1,9 måneder, risikoforhold = 0,65, konfidensinterval

= 0,39; 1,10, p = 0,0618).

I MCL-studiet sås der ingen forskel i effekten ud fra patienternes alder, køn, etniske baggrund,

geografiske område eller sygdomskarakteristika ved baseline.

Pædiatrisk population

I et fase 1/2-sikkerheds- og eksplorativt effektstudie fik 71 patienter (59 patiener i alderen fra 1-17 år

og 12 patienter i alderen 18-21 år) temsirolimus som en 60 minutters intravenøs infusion en gang

ugentlig i en 3-ugers cyklus. I del 1 fik 14 patienter i alderen fra 1 til 17 år med avancerede

tilbagevendende/refraktære solide tumorer temsirolimus i doser fra 10 mg/m² til 150 mg/m². I del 2 fik

45 patienter i alderen fra 1 til 17 år med tilbagevendende/recidiverende rabdomyosarkom,

neuroblastom eller høj-grads gliom temsirolimus i en ugentlig dosis på 75 mg/m². Bivirkningerne

lignende generelt dem, der blev konstateret hos voksne (se afsnit 4.8).

Man konstaterede, at temsirolimus var ineffektivt hos pædiatriske patienter med neuroblastom,

rabdomyosarkom og høj-grads gliom (n = 52). For patienter med neuroblastom var den objektive

reponsrate 5,3 % (95 % CI: 0,1 %; 26,0 %). Efter 12 ugers behandling blev der ikke observeret nogen

respons hos patienter med rabdomyosarkom eller høj-grads gliom. Ingen af de 3 kohorter opfyldte

kriteriet for at gå videre til andet stadie af Simon 2-stadiedesignet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med Torisel hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved MCL (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter indgift af en enkelt intravenøs dosis på 25 mg temsirolimus til patienter med cancer, var middel

i fuldblod 585 ng/ml (variationskoefficient CV=14%), og middel AUC i blod var 1.627 ng

h/ml

(CV=26%). Hos patienter, der fik 175 mg/uge i 3 uger efterfulgt af 75 mg/uge, var den estimerede

i helblod ved afslutning af infusionen 2.457 ng/ml i uge 1 og 2.574 ng/ml i uge 3.

Fordeling

Temsirolimus udviser et polyeksponentielt fald i fuldblodskoncentrationerne, og fordelingen kan

tilskrives en fortrinsbinding til FKBP-12 i blodceller. Middel- (±standard afvigelse (SD))

dissociationskonstanten (K

) for binding var 5,1 ±3,0 ng/ml, der angiver den koncentration, ved

hvilken 50% af bindingsstederne i blodcellerne var optaget. Temsirolimus-fordelingen er

dosisafhængig med middel (10%, 90% percentiler) maksimal specifik binding til blodceller på 1,4 mg

(0,47 til 2,5 mg). Efter indgift af en enkelt intravenøs dosis på 25 mg temsirolimus var

fordelingsvolumens middel-steady-state i fuldblod hos patienter med cancer 172 liter.

Biotransformation

Sirolimus, en ligeså potent temsirolimusmetabolit, blev betragtet som hovedmetabolitten hos

mennesker efter intravenøs behandling. Ved in vitro studier af temsirolimus-metabolismen blev der

observeret sirolimus, seco-temsirolimus og seco-sirolimus. Ekstra metaboliske veje var hydroxylering,

reduktion og demethylering. Efter en enkelt intravenøs dosis på 25 mg til patienter med cancer var

sirolimus AUC 2,7 gange højere end temsirolimus AUC, hovedsageligt på grund af den længere

halveringstid for sirolimus.

Elimination

Efter en enkelt intravenøs dosis på 25 mg temsirolimus, var middel

SD systemisk clearance for

temsirolimus fra helblod 11,4

2,4 l/t. Middelhalveringstider for temsirolimus og sirolimus var

henholdsvis 17,7 timer og 73,3 timer. Efter indgift af [

C]-mærket temsirolimus, var udskillelsen

hovedsageligt gennem fæces (78%), hvor renal udskillelse af aktivt stof og metabolitter udgjorde 4,6%

af den indgivne dosis. Sulfat- eller glukuronidkonjugater blev ikke påvist i humane fæcesprøver,

hvilket indikerer, at sulfonering og glukuronidation tilsyneladende ikke er de primære veje ved

udskillelse af temsirolimus. Derfor forventes hæmmere af disse metaboliseringsveje ikke at påvirke

eliminationen af temsirolimus.

De model-forventede værdier for plasma-clearance efter indgivelse af 175 mg i 3 uger og

efterfølgende 75 mg i 3 uger indikerer temsirolimus og sirolimus metabolit-dalkoncentrationer på

henholdsvis ca. 1,2 ng/ml og 10,7 ng/ml .

Det blev påvist, at temsirolimus og sirolimus er substrater for P-glykoprotein (P-gp) in vitro.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Hæmning af CYP-isoformer

I in vitro-studier i humane levermikrosomer hæmmede temsirolimus den katalytiske aktivitet af

CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C8 med Ki-værdier på henholdsvis 3,1, 1,5, 14 og 27 µM.

-værdierne for temsirolimus for hæmning af CYP2B6 og CYP2E1 var henholdsvis 48 og 100 µM.

Baseret på middel C

-temsirolimus-koncentrationer i helblod på 2,6 µM hos MCL-patienter, som fik

en dosis på 175 mg, er der en risiko for interaktioner med samtidigt indgivne lægemidler, som er

substrater for CYP3A4/5 hos patienter behandlet med en temsirolimusdosis på 175 mg (se pkt. 4.5).

Fysiologisk baseret farmakokinetisk modelberegning har vist, at efter 4 ugers temsirolimus-behandling

øges midazolams AUC 3-4 gange og C

ca 1,5 gang, når midazolam indtages få timer inden infusion

af temsirolimus. Det er dog usandsynligt, at helblodskoncentrationer af temsirolimus efter intravenøs

indgivelse vil hæmme den metaboliske clearance af samtidigt indgivne lægemidler, som er substrater

for CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 eller CYP2E1.

Specielle populationer

Leverinsufficiens

Temsirolimus skal anvendes med forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat leverfunktion.

Temsirolimus udskilles overvejende via leveren.

Farmakokinetikken for temsirolimus og sirolimus er undersøgt i et åbent dosis-eskaleringsstudie med

110 patienter med fremskreden malign sygdom og enten normal eller nedsat leverfunktion. Hos 7

patienter med svær leverinsufficiens, som fik en dosis på 10 mg temsirolimus, var middel-AUC for

temsirolimus ~1,7 gange højere sammenlignet med 7 patienter med let leverinsufficiens. Til patienter

med svær leverinsufficiens anbefales reduktion af temsirolimusdosis til10 mg for at opnå eksponering

af temsirolimus plus sirolimus (middel-AUC

cirka 6.510 ng

h/ml; n=7) i blodet, som nærmer sig

niveauerne efter en dosis på 25 mg (middel-AUC

6.580 ng

h/ml; n=6) hos patienter med normal

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

af temsirolimus og sirolimus på dag 8 hos patienter med let og moderat leverinsufficiens, som

fik 25 mg temsirolimus, var sammenlignelig med den, der observeredes hos patienter uden

leverinsufficiens, som fik 75 mg (middel-AUC

let: cirka 9.770 ngh/ml, n=13; moderat: cirka

12.380 ngh/ml, n=6; normal: cirka 10.580 ngh/ml, n=4).

Køn, vægt, race, alder

Farmakokinetikken for temsirolimus og sirolimus påvirkes ikke signifikant af køn. Der var

tilsyneladende ingen relevante forskelle i eksposition, når data fra den hvide population blev

sammenlignet med enten den japanske eller sorte population.

Ved analyse af populationsbaserede farmakokinetiske data var øget legemsvægt (mellem 38,6 og

158,9 kg) relateret til en fordobling af dalkoncentrationen af sirolimus i helblod.

Farmakokinetiske data vedrørende temsirolimus og sirolimus findes for patienter op til en alder på 79

år. Tilsyneladende påvirker alder ikke kinetikken signifikant for temsirolimus og sirolimus.

Pædiatrisk population

Hos den pædiatriske population var temsirolimus-clearance lavere og ekspositionen (AUC) højere end

hos voksne. I modsætning hertil var ekspositionen for sirolimus tilsvarende reduceret hos pædiatriske

patienter i en sådan grad, at nettoekspositionen målt ved summen af AUC for temsirolimus og

sirolimus (AUC

) var sammenlignelig med AUC

hos voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger, der ikke blev observeret i kliniske studier, men som blev set i dyr ved

ekspopsitionsniveauer svarende til eller lavere end kliniske ekspositionsniveauer og med mulig

relevans ved klinisk brug, var som følger: øcellevakuolisering i pancreas (rotte), tubulær degeneration

i testis (mus, rotte og abe), lymfoid atrofi (mus, rotte og abe), blandet celleinflammation i

colon/coecum (abe) og pulmonal fosfolipidose (rotte).

Diaré med blandet celleinflammation i coecum eller colon blev set hos aber og var forbundet med et

inflammatorisk respons, og det kan skyldes forstyrrelse af den normale tarmflora.

Hos mus, rotter og aber blev der observeret et generelt inflammatorisk repons, som blev vist ved øget

fibrinogen og neutrofile og/eller ændringer i serumprotein, selv om disse kliniske patologiændringer i

nogle tilfælde, som ovenfor anført, blev henført til hud- eller tarminflammation. For nogle dyrs

vedkommende var der ingen specifikke kliniske observationer eller histologiske forandringer, der

tydede på inflammation.

Temsirolimus var ikke genotoksisk i en række in vitro analyser (bakteriel omvendt mutation i

Salmonella typhimurium og Escherichia coli, fremadrettet mutation i lymphomceller fra mus og

kromosomfejl i kinesiske hamsterovarieceller) og in vivo (musemikronukleus).

Der er ikke gennemført carcinogenicitsstudier med temsirolimus. Sirolimus hovedmetabolitten fra

temsirolimus hos mennesker var imidlertid carcinogen hos mus og rotter. Følgende virkninger blev

rapporteret i de gennemførte carcinogenicitetsstudier med mus og/eller rotter: granulocytleukæmi,

lymphom, hepatocellulært adenom og karcinom samt testikeladenom.

Hos mus, rotter og aber blev der observeret reduktion i testikelvægt og/eller histologiske læsioner

(f.eks. tubulær atrofi og tubulære kæmpeceller). Hos rotter blev disse forandringer ledsaget af nedsat

vægt af de accessoriske kønsorganer (epididymis, prostata, vesiculae seminales). I

reproduktionstoksicitetsstudier på dyr blev der hos hanrotter rapporteret om nedsat fertilitet og delvist

reversible reduktioner i spermietallet. Ekspositionen hos dyr var lavere end den, der er set hos

mennesker, der får kliniske relevante temsirolimusdoser.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Koncentrat

Vandfri ethanol

All-rac-

-tocopherol (E 307)

Propylenglycol

Citronsyre (E 330)

Solvens

Polysorbat 80 (E-433)

Macrogol 400

Vandfri ethanol

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Torisel 30 mg koncentrat må ikke tilsættes direkte til vandige infusionsopløsninger. Direkte tilsætning

af Torisel 30 mg koncentrat til vandige opløsninger vil medføre udfældning af lægemidlet.

Fortynd altid Torisel 30 mg koncentrat med 1,8 ml af den medfølgende solvens, inden det tilsættes

infusionsopløsningen. Koncentrat-solvens-blandingen må kun indgives i natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9%) injektionsvæske.

Torisel indeholder, når det er fortyndet, polysorbat 80, som er kendt for at øge graden af ekstraktion

af di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) fra polyvinylchlorid (PVC). Denne uforligelighed skal tages i

betragtning ved tilberedningen og indgivelsen af Torisel. Det er vigtigt, at anbefalingerne i pkt. 4.2 og

6.6 følges nøje.

Poser og medicinsk udstyr af PVC må ikke anvendes til indgift af præparater, der indeholder

polysorbat 80, fordi polysorbat 80 udvasker DEHP fra PVC.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

3 år.

Efter første fortynding af Torisel 30 mg koncentrat med 1,8 ml af den medfølgende solvens:

24 timer ved opbevaring ved temperaturer under 25 °C og beskyttet mod lys.

Efter yderligere fortynding af opløsningen af koncentratog solvens med natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9%) injektionsvæske:

6 timer ved opbevaring ved temperaturer under 25 °C og beskyttet mod lys.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C)

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglassene i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Koncentrat:

Klart hætteglas (type 1) med butylgummiprop og en plastiktop til at vippe af, forseglet med aluminium

indeholdende 1,2 ml koncentrat.

Solvens

Klart hætteglas (type 1) med butylgummiprop og en plastiktop til at vippe af, forseglet med aluminium

indeholdende 2,2 ml solvens.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas med koncentrat og 1 hætteglas med solvens.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ved håndtering og tilberedning af tilsætninger, skal Torisel beskyttes mod meget kraftig rumbelysning

og sollys.

Torisel indeholder, når det er fortyndet, polysorbat 80, og der skal derfor anvendes hensigtsmæssige

materialer til indgivelse (se pkt. 6.1 og 6.2).

Poser/beholdere, der kommer i kontakt med Torisel skal være fremstillet af glas, polyolefin eller

polyethylen.

Torisel koncentrat og solvens skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration.

Anvend ikke Torisel, hvis der ses partikler eller misfarvning. Tag et nyt hætteglas.

Fortynding

Koncentratet til infusionsvæske, opløsning, skal fortyndes med den medfølgende solvens, før det

blandes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvæske.

Bemærk: Til MCL vil der være brug for flere hætteglas til hver dosis over 25 mg. Hvert hætteglas

Torisel skal fortyndes i henhold til instruktionerne nedenfor. Den nødvendige mængde koncentrat-

solvens-blanding fra hvert hætteglas skal samles i én sprøjte for hurtigt at kunne injiceres i 250 ml

natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske (se pkt. 4.2).

Koncentrat-solvens-blandingen skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden

administration.

Anvend ikke Torisel, hvis der ses partikler eller misfarvning. Tag et nyt hætteglas.

Ved tilberedning af opløsningen skal følgende totrins-procedure udføres på aseptisk måde i henhold til

lokale standarder for håndtering af cytotoksiske/cytostatiske lægemidler:

TRIN 1: FORTYNDING AF KONCENTRATET TIL INFUSIONSVÆSKE, OPLØSNING, MED

DEN MEDFØLGENDE SOLVENS

Træk 1,8 ml af den medfølgende solvens op

Sprøjt de 1,8 ml solvens ind i hætteglasset med Torisel 30 mg koncentrat

Bland solvens og koncentrat godt ved at vende hætteglasset. Der skal gå tilstrækkelig tid til, at

luftboblerne bliver mindre. Opløsningen skal være klar til let uklar, farveløs til lysegul til gul, i

alt væsentligt fri for synlige partikler.

Et hætteglas Torisel-koncentrat indeholder 30 mg temsirolimus: Når 1,2 ml koncentrat blandes med

1,8 ml af den medfølgende solvens, fås et totalt volumen på 3,0 ml, og koncentrationen af

temsirolimus vil være 10 mg/ml. Blandingen af koncentrat og solvens er stabil ved temperaturer under

25 °C i op til 24 timer.

TRIN 2: TILSÆTNING AF BLANDINGEN AF KONCENTRAT TIL INFUSIONSVÆSKE,

OPLØSNING, OG SOLVENS TIL NATRIUMCHLORID 9 MG/ML (0,9 %) INJEKTIONSVÆSKE,

OPLØSNING

Træk den ønskede mængde af koncentrat-solvens- blandingen (indeholdende 10 mg/ml

temsirolimus) op af hætteglasset, d.v.s. 2,5 ml til en temsirolimus-dosis på 25 mg

Injicér den optrukne mængde hurtigt i 250 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)

injektionsvæske, opløsning, for at sikre tilstrækkelig blanding.

Tilsætningen skal blandes ved at vende posen eller flasken, idet man skal undgå at ryste for kraftigt, da

dette kan medføre skumdannelse.

Den færdige infusionsvæske i posen eller flasken skal inspiceres for partikler og misfarvning inden

administration. Tilsætningen af Torisel til natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske skal

beskyttes mod kraftig rumbelysning og sollys.

Til MCL er det nødvendigt at anvende flere hætteglas til doser over 25 mg.

Administration

Indgivelse af den færdigfortyndede infusionsvæske skal fuldføres inden for seks timer fra det

tidspunkt, hvor Torisel første gang sættes til natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske,

opløsning.

Torisel infunderes i løbet af en 30- til 60-minutters periode en gang om ugen. Brug af en

infusionspumpe er den foretrukne indgivelsesmetode for at sikre nøjagtig indgivelse af

lægemidlet.

Hensigtsmæssige materialer til indgivelse skal anvendes for at undgå for kraftigt tab af

lægemiddel og for at nedsætte ekstraktionsgraden af DEHP. Materialerne til indgivelse skal

bestå af non-DEHP, non-PVC-slanger med et passende filter. Til indgivelsen anbefales et

integreret polyethersulfon-filter i slangen med en porestørrelse ikke større end 5 µ, for at

undgå at partikler større end 5 µ bliver infunderet. Hvis infusionssættet, som er til rådighed,

ikke har et integreret filter i slangen, skal der sættes et filter for enden af sættet (d.v.s. et

endefilter), før tilblandingen når patientens vene. Der kan bruges forskellige endefiltre

varierende i porestørrelse fra 0,2 µ til 5 µ. Brug af både integeret filter og endefilter kan ikke

anbefales (se pkt. 6.1 og 6.2).

Torisel indeholder, når det er fortyndet, polysorbat 80, og der skal derfor anvendes

hensigtsmæssige materialer til administration (se pkt 6.1 og 6.2). Det er vigtigt, at

anbefalingerne i pkt. 4.2. følges nøje.

Destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/424/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 19. november 2007

Dato for seneste fornyelse: 13. juli 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/161556/2018

EMEA/H/C/000799

Torisel (temsirolimus)

En oversigt over Torisel og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Torisel, og hvad anvendes det til?

Torisel er et lægemiddel til behandling af voksne med følgende kræftformer:

fremskredent renalcellekarcinom (en form for nyrekræft) Fremskreden betyder, at kræften er

begyndt at brede sig

mantelcellelymfom (B-cellekræft, dvs. kræft i de hvide blodlegemer). Torisel anvendes hos voksne,

når lymfomet er vendt tilbage efter tidligere behandling, eller de ikke har reageret på andre

behandlinger.

Disse sygdomme er sjældne, og Torisel blev udpeget som ”lægemiddel til sjældne sygdomme” på

forskellige datoer. Yderligere information om lægemidler til sjældne sygdomme kan findes på Det

Europæiske lægemiddelagenturs websted: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare

disease designation (renalcellecarcinom: 6. april 2006, udløb november 2017; mantelcellelymfom: 6.

november 2006).

Torisel indeholder det aktive stof temsirolimus.

Hvordan anvendes Torisel?

Torisel skal gives under opsyn af en læge med erfaring i anvendelse af lægemidler mod kræft.

Lægemidlet udleveres kun på recept.

Torisel leveres som koncentrat og solvens, der blandes til en infusionsvæske, opløsning, til indgivelse i

en vene (drop). Det gives som en infusion, der varer 30 til 60 minutter. Mod renalcellekarcinom er den

anbefalede dosis af Torisel 25 mg en gang ugentligt, men en dosis på 10 mg anbefales hos patienter

med svære leverproblemer, som har et højt indhold af blodplader i blodet. For mantelcellelymfom er

den anbefalede dosis 175 mg én gang ugentligt i tre uger efterfulgt af ugentlige doser a 75 mg.

Patienter får en antihistamininjektion for at forebygge en allergisk reaktion ca. 30 minutter inden hver

dosis af Torisel. Behandlingen med Torisel bør fortsætte, indtil lægemidlet ikke længere er virksomt

eller giver uacceptable bivirkninger. Visse bivirkninger kan afhjælpes ved at afbryde behandlingen eller

ved at nedsætte dosis.

Hvis du ønsker flere oplysninger om anvendelsen af Torisel, kan du læse indlægssedlen eller kontakte

din læge eller dit apotek.

Torisel (temsirolimus)

EMA/161556/2018

Side 2/3

Hvordan virker Torisel?

Det aktive stof i Torisel, temsirolimus, er et lægemiddel mod kræft, som virker ved at blokere et

protein, der kaldes det "mammale mål for rapamycin" ("mammalian target of rapamycin", mTOR).

Temsirolimus binder sig i kroppen til et protein, der findes i cellerne, hvorved det danner et

"kompleks". Dette kompleks hæmmer derefter mTOR. Da mTOR medvirker til at hæmme celledeling,

forebygger Torisel delingen af kræftceller, hvilket får kræften til at vokse og sprede sig langsommere.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Torisel?

Fremskredent nyrecellekarcinom

I en hovedundersøgelse omfattende 626 patienter med en dårlig prognose blev Torisel som middel

mod fremskredent renalcellekarcinom påvist at være mere effektivt end interferon alfa (et andet

lægemiddel mod kræft) til at forlænge patienternes overlevelse. Patienterne blev behandlet med

25 mg Torisel, med interferon alfa eller med 15 mg Torisel i kombination med interferon alfa.

Patienter, der fik Torisel alene, overlevede i gennemsnit i 10,9 måneder sammenlignet med

7,3 måneder hos dem, der fik interferon alfa alene. Patienter, som fik den lavere dosis af Torisel i

kombination med interferon alfa, overlevede lige så længe (8,4 måneder) som dem, der tog

interferon alfa alene.

Mantelcellelymfom

Som middel mod kappecellelymfom blev Torisel påvist at være mere effektivt end andre lægemidler

mod kræft (såsom gemcitabin eller fludarabin) i en hovedundersøgelse omfattende 162 patienter, hvis

sygdom var vendt tilbage efter tidligere behandling, eller hos hvem andre behandlinger havde været

uvirksomme. Hver patient fik én ud af to doser af Torisel eller det bedst egnede alternativ valgt af

undersøgelseslederen. Virkningen blev hovedsagelig målt på, hvor længe patienterne levede, uden at

sygdommen forværredes. Patienter, der fik Torisel, levede i gennemsnit i 4,8 måneder, uden at deres

sygdom forværredes, sammenlignet med 1,9 måneder for dem, der fik andre behandlinger.

Hvilke risici er der forbundet med Torisel?

De hyppigste bivirkninger ved Torisel (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 5 patienter) er

infektioner, pneumoni (lungeinfektion), trombocytopeni (lavt antal blodplader), anæmi (lavt antal røde

blodlegemer), forringet appetit, hyperglykæmi (forhøjet blodsukker), hyperkolesterolæmi (højt

kolesterolindhold i blodet), dysgeusi (smagsforstyrrelser), åndedrætsbesvær, næseblødning, hoste,

opkastning, stomatitis (betændelse i mundslimhinden), diarré, kvalme, forstoppelse, udslæt, pruritus

(kløe), ødem (hævelse), træthed, kraftesløshed, feber, betændelse i slimhinderne.

De alvorligste bivirkninger forbundet med Torisel er allergiske reaktioner (overfølsomhedsreaktioner),

alvorlige reaktioner under eller umiddelbart efter infusionen, infektioner, lungesygdomme såsom

pneumonitis (lungebetændelse) og lungeemboli (blodprop i lungen), blødning i hjernen, nyresvigt,

perforering af tarmen, komplikationer til sårheling, hyperglykæmi (forhøjet blodsukker),

trombocytopeni (lavt antal blodplader), neutropeni (lavt antal neutrofiler, en type hvide blodlegemer,

der bekæmper infektion) og hyperlipæmi (højt indhold af en type fedt i blodet).

Den fuldstændige liste over bivirkninger med Torisel fremgår af indlægssedlen.

Torisel må ikke anvendes hos personer, som er overfølsomme (allergiske) over for temsirolimus, over

for dets metabolitter (de stoffer, det nedbrydes til), herunder sirolimus (et lægemiddel, der anvendes

Torisel (temsirolimus)

EMA/161556/2018

Side 3/3

til at forebygge afstødning af transplanterede nyrer), over for polysorbat 80 eller over for andre af

lægemidlets indholdsstoffer. Torisel anbefales ikke hos mantelcellelymfompatienter med moderat til

svær leversygdom.

Hvorfor blev Torisel godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Torisel opvejer risiciene, og at det

kan godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Torisel?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Torisel.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Torisel løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Torisel vurderes omhyggeligt, og der tages i givet fald nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Torisel

Torisel fik markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 19. november 2007.

Yderligere information om Torisel findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 03-2018.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information