Thelin

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
sitaxentan-natrium
Tilgængelig fra:
Pfizer Ltd.
ATC-kode:
C02KX03
INN (International Name):
sitaxentan sodium
Terapeutisk gruppe:
Antihypertensiva,
Terapeutisk område:
Hypertension, lunge
Terapeutiske indikationer:
Behandling af patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH) klassificeret som WHO funktionsklasse III, for at forbedre træningskapaciteten. Effektivitet er blevet vist ved primær lunghypertension og i lungehypertension associeret med bindevævssygdom.
Produkt oversigt:
Revision: 13
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000679
Autorisation dato:
2006-08-10
EMEA kode:
EMEA/H/C/000679

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Thelin 100 mg filmovertrukne tabletter

sitaxentannatrium

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Thelin til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Thelin

Sådan skal De tage Thelin

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Thelin bruges til at sænke blodtrykket i blodkarrene, når dette tryk er forhøjet ved pulmonal arteriel

hypertension (PAH). Pulmonal arteriel hypertension er betegnelsen, der bruges, når hjertet har svært

ved at pumpe blod til lungerne. Thelin sænker blodtrykket ved at udvide disse kar, så Deres hjerte kan

pumpe blod mere effektivt. Dette gør det nemmere for Dem at foretage flere aktiviteter.

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE THELIN

Tag ikkeThelin:

Hvis De er allergisk (overfølsom) over for sitaxentannatrium eller et af de øvrige

indholdsstoffer.

Hvis De har eller har haft et alvorligt leverproblem.

Hvis De har forhøjede niveauer af visse leverenzymer (ses ved blodprøver).

Hvis De tager Ciclosporin (anvendes til at behandle psoriasis og reumatoid artrit (gigt) og til at

forhindre afstødning af lever eller nyre efter transplantation).

Hvis De ammer (læs afsnittet ”Graviditet og amning” nedenfor).

Hvis De er barn eller ung under 18 år.

Vær ekstra forsigtig med at tage Thelin:

Hvis De er i den fødedygtige alder eller er gravid (læs afsnittet ‘Graviditet og Amning’

nedenfor);

Hvis De får leverproblemer eller symptomer, som kan være relateret til leveren (se ‘Test for

leverproblemer’ nedenfor);

Hvis De tager eller begynder at tage blodfortyndende medicin (f.eks. warfarin,

acenocoumarol, phenprocoumon eller fluindion) for at forebygge blodpropper. Dosis af denne

medicin skal muligvis justeres af Deres læge;

Hvis De tager et statin (f.eks. pravastatin eller simvastatin);

Hvis De tager høje doser af nifedipin.

Tal med lægen, inden De begynder at tage Thelin, hvis nogen af ovenstående punkter gælder for

Dem.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der vil blive taget to blodprøver, inden De tager Thelin første gang, og derefter med mellemrum under

behandlingen.

Test for leverproblemer

Thelin kan påvirke Deres lever. Deres læge vil tage blodprøver for at kontrollere, at Deres lever

fungerer korrekt inden og under behandling med sitaxentannatrium. Det er vigtigt, at disse prøver

tages hver måned under behandlingen, selvom De ikke har symptomer.

Hvis De bemærker nogle af disse symptomer:

kvalme

opkastning

appetitløshed

feber

usædvanlig træthed

mavesmerter

gulfarvning af hud og det hvide i øjnene (gulsot)

skal De straks tale med Deres læge. Disse symptomer kan være tegn på, at Deres lever ikke

fungerer korrekt.

Test for blodmangel (anæmi)

Denne blodprøve tages inden behandling og igen én måned og tre måneder efter, at De begynder at

tage Thelintabletter. Prøven tages derefter hver tredje måned for at kontrollere, om De har blodmangel

(nedsat antal røde blodlegemer).

Af hensyn til Deres sikkerhed er det yderst vigtigt, at De får taget regelmæssige blodprøver.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, naturlægemidler og vitaminer.

Denne medicin kan påvirke virkningen af Thelin.

De må ikke tage Thelin, hvis De tager ciclosporin.

Thelin bør anvendes med forsigtighed, hvis De tager eller begynder at tage vitamin K-antagonister

(f.eks. warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon eller fluindion).

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kør ikke bil eller motorcykel og lad være med at cykle, hvis De føler Dem svimmel. Lad være med at

arbejde med værktøj eller maskiner.

Graviditet og amning

Hvis De kan blive gravid, skal De bruge sikker prævention, mens De tager Thelin. Deres læge vil

rådgive Dem om egnet prævention. Deres læge vil muligvis anbefale månedlige graviditetstester,

mens De tager Thelin.

Hvis De ikke får menstruation eller tror, at De måske er gravid, skal De straks kontakte Deres læge.

Han eller hun vil muligvis have, at De stopper med at tage Thelin.

Fortæl det straks til Deres læge, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid i nær fremtid.

De må ikke amme, mens De tager Thelin, da det ikke vides, om det udskilles i modermælken.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Thelin

Thelintabletter indeholder lactosemonohydrat. Kontakt lægen før De tager Thelin, hvis lægen har

fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE THELIN

Tag altid Thelin nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Den sædvanlige dosis er en 100 mg tablet én gang om dagen.

Prøv at tage tabletten på samme tidspunkt hver dag, så De ikke så nemt glemmer det. Slug

tabletten hel med vand. De kan tage Thelin i forbindelse med et måltid, men det er ikke

nødvendigt.

Tag ikke mere end én tablet om dagen. Det er muligt, at De skal tage Thelin i en eller to måneder

for at mærke en virkning.

Hvis De har taget for meget Thelin

Kontakt straks lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De har taget flere Thelintabletter, end der står

her, eller flere end lægen har foreskrevet (eller hvis andre personer har taget nogen af Thelin-

tabletterne). Tag pakningen med.

Hvis De har glemt at tage Thelin

Hvis De har glemt en dosis, så tag den så snart, De kommer i tanke om det.Tag ikke to tabletter på

én dag.

Hvis De holder op med at tage Thelin

Tal med Deres læge, inden De stopper behandlingen.

Henvend Dem til Deres læge eller apotek, hvis De har yderligere spørgsmål.

4.

BIVIRKNINGER

Thelin kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Meget almindelige bivirkninger (det sker hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine

Almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 personer):

Hævelse i arme og ben

Søvnløshed

Tilstoppet næse og næseblod

Blødning fra gummerne

Kvalme, opkastning, forstoppelse, mavepine, fordøjelsesbesvær og diaré

Rødmen

Muskelkramper

Svimmelhed

Træthed

Det kan tage længere for blodet at størkne

Gulfarvning af hud og det hvide i øjnene (gulsot) og vedvarende kvalme og/eller opkastning kan

tyde på ændring i leverfunktionen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Sjældne bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 ud af 1000 patienter):

Leverskader

Udslæt

Blodmangel (lavt antal røde blodlegemer)

SeTest for leverproblemer” i afsnit 2 for flere detaljer om leverproblemer.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Thelin efter den udløbsdato, der står på blisterkortet, beholderen eller kartonen.

Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 25 °C.

Spørg på apoteket, hvordan De skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Thelin indeholder

Aktivt stof: sitaxentannatrium.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkernen indeholder mikrokrystallinsk cellulose (E460),lactosemonohydrat,

hypromellose (E464), natriumstivelsesglycolat, magnesiumstearat (E470b) vandfri

dinatriumphosphat (E339), ascorbylpalmitat (E304), dinatriumedetat,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat (E339).

Filmovertrækket indeholder stearinsyre (E570b), hypromellose (E464), mikrokrystallinsk

cellulose (E460), titandioxid (E171), gul jernoxid-dehydrat (E172), rød jernoxid-dehydrat

(E172), og talcum (E553b).

Udseende og pakningstørrelser

Thelin 100 mg filmovertrukne tabletter er gule til orange, kapselformede, filmovertrukne tabletter, ,

som er præget med T-100 på den ene side.

Thelin findes i blisterkort med 14, 28, 56 og 84 tabletter og beholder med 28 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Pfizer Limited

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Storbritannien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fremstiller:

Pfizer Service Company

Hoge Wei 10

B-1930

Zaventem

Belgien

Hvis De vil have yderligere oplysninger om Thelin, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant.

België /Belgique / Belgien

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A./N.V.

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България

Magyarország

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Pfizer Kft.

Тел.: +359 2 970 4333

Tel.: + 36 1 488 37 00

Česká republika

Malta

Pfizer s.r.o.

V.J. Salomone Pharma Ltd.

Tel: +420-283-004-111

Tel : + 356 21 22 01 74

Danmark

Nederland

Pfizer ApS

Pfizer bv

Tlf: +45 44 20 11 00

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland

Norge

Pfizer Pharma GmbH

Pfizer AS

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti

Österreich

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +372 6 405 328

Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα

Polska

Pfizer Hellas A.E.

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Τηλ: +30 210 678 5800

Tel.: +48 22 335 61 00

España

Portugal

Pfizer S.A.

Laboratórios Pfizer, Lda.

Tel: +34 91 490 99 00

Tel: +351 21 423 5500

France

România

Pfizer

Pfizer România S.R.L.

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer,

podružnica

svetovanje

področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: 1800 633 363 (toll free)

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

+44 (0)1304 616161

Ísland

Slovenská republika

Vistor hf.

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Sími: + 354 535 7000

Tel: +421-2-3355 5500

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Italia

Suomi/Finland

Pfizer Italia S.r.l.

Pfizer Oy

Tel: +39 06 33 18 21

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

Sverige

GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD,

Pfizer AB

Τηλ: +35722818087

Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Latvija

United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Pfizer Limited

Tel: +371 670 35 775

Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

De kan finde yderligere information om Thelin på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/. Der er også links til andre websites om sjældne sygdomme, og hvordan de

behandles.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Thelin 100 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg sitaxentannatrium.

Hjælpestof(fer):

Indeholder også 166,3 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Gule til orange, kapselformede filmovertrukne tabletter, præget med T-100 på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH) klassificeret som WHO-

funktionsklasse III for at forbedre fysisk funktionsevne. Der er påvist effekt i primær pulmonal

hypertension og i pulmonal hypertension forbundet med bindevævssygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør kun indledes og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af PAH.

Thelin skal tages oralt som en dosis på 100 mg én gang dagligt. Den kan tages med eller uden mad

uden hensyntagen til tidspunktet på dagen.

Ved klinisk forværring på trods af Thelinbehandling i mindst 12 uger bør andre

behandlingsmuligheder overvejes. En række patienter, som ikke udviste nogen reaktion ved uge 12 af

behandling med Thelin, reagerede dog favorabelt ved uge 24. 12 ugers yderligere behandling kan

derfor overvejes.

Højere doser gav ikke flere fordele, som var tilstrækkelige til at opveje den øgede risiko for

bivirkninger, særligt leverskader (se pkt. 4.4).

Seponering af behandling:

Der er begrænset erfaring med pludselig afbrydelse af behandling med sitaxentannatrium. Der er ikke

observeret tegn på akut forværring.

Dosering ved nedsat leverfunktion:

Der er ikke blevet udført forsøg med patienter med præeksisterende nedsat leverfunktion. Thelin er

kontraindiceret til patienter med forhøjede leveraminotransferaser inden påbegyndelse af behandling

(> 3 x øvre normalgrænse (ULN)) eller med forhøjet direkte bilirubin inden påbegyndelse af

behandling (> 2 x ULN) (se pkt. 4.3).

Dosering ved nedsat nyrefunktion:

Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Børn og unge (< 18 år):

Thelin bør ikke anvendes til børn under 18 år pga. manglende dokumentation for sikkerhed og effekt.

Ældre patienter:

Der kræves ingen dosisjustering hos patienter over 65 år.

Patienter, som tager anden medicin:

Effekten og sikkerheden af samtidig indgivelse af Thelin med andre behandlinger for PAH (f.eks.

epoprostenol, sildenafil, iloprost) er ikke blevet undersøgt i kontrollerede kliniske forsøg. Det

anbefales derfor, at der udvises forsigtighed ved kombinationsbehandling.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Mildt til alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A-C).

Forhøjede aminotransferaser inden påbegyndelse af behandling (aspartat-aminotransferase (ASAT)

og/eller alanin-aminotransferase (ALAT) > 3 x ULN).

Forhøjet direkte bilirubin inden påbegyndelse af behandling (> 2 x ULN).

Samtidig behandling med ciclosporin (se pkt. 4.5).

Amning (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Thelins effekt som monoterapi er ikke blevet fastslået hos patienter med NYHA/WHO-

funktionsklasse IV PAH. Skift til en behandling, som anbefales i sygdommens meget svære stadie

(f.eks. epoprostenol), bør overvejes, hvis den kliniske tilstand forværres (se pkt. 4.2).

Leverfunktion:

Abnormiteter i leverfunktion er blevet forbundet med PAH. Endothelinreceptor-antagonister er, som

klasse, blevet forbundet med leverfunktionsabnormiteter.

Forhøjelse af ASAT og/eller ALAT forbundet med Thelin forekommer både tidligt og sent i

behandlingen. Forhøjelserne udvikles som regel langsomt og er typisk asymptomatiske. Disse

ændringer var som regel reversible i kliniske forsøg, når retningslinjerne for monitorering og

behandlingsafbrydelse blev fulgt. Ved fortsat sitaxentannatrium-behandling er forhøjelse af lever-

aminotransferaser spontant reversible.

Mekanismen ved levertoksicitet er ikke fuldstændigt dokumenteret og kan variere mellem endothelin-

receptor-antagonisterne. Der bør tages relevante forholdsregler, når sitaxentanbehandling initieres hos

patienter, der har afbrudt behandling med andre endothelinreceptor-antagonister pga. leverenzym-

abnormiteter (se pkt. 4.8).

Da behandlingsrelaterede forhøjelse af ASAT og/eller ALAT er en markør for potentielt alvorlige

leverskader, skal lever-aminotransferaseniveauer måles, inden behandlingen påbegyndes og derefter

månedligt. Brug af Thelin er kontraindiceret, hvis ASAT og/eller ALAT er > 3 x ULN, inden

behandling påbegyndes eller hvis direkte bilirubin er > 2 x ULN (se pkt. 4.3).

Anbefalinger i tilfælde af ALAT/ASAT forhøjelse, som opstår under behandling:

Hvis ALAT-/ASAT-målinger stiger til følgende niveauer, bør der foretages ændringer af monitorering

eller behandling:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

> 3 og ≤

5 × ULN:

Bekræft med en ny levertest. Ved bekræftelse bør det på individuel basis afgøres,

om Thelin-behandlingen skal fortsættes eller standses. Monitorering af

aminotransferaser fortsættes mindst hver fjortende dag. Hvis amino-

transferaseniveauerne vender tilbage til niveauerne inden indledning af

behandlingen, bør genoptagelse af den initiale dosering ud fra betingelserne

beskrevet nedenfor overvejes.

> 5 og ≤

8 × ULN:

Bekræft med ny levertest. Ved bekræftelse skal behandlingen afbrydes, og

aminotransferaseniveauer monitoreres mindst hver fjortende dag, indtil

niveauerne normaliseres. Hvis aminotransferasenivauerne returnerer til værdierne

inden behandling, kan genoptagelse af Thelinbehandling overvejes i henhold til

omstændighederne beskrevet nedenfor.

> 8 x ULN:

Behandlingen skal afbrydes, og behandling med Thelin bør ikke genoptages.

Hvis forhøjelse af transferase i leveren er ledsaget af kliniske symptomer på leverskader (såsom

kvalme, opkastning, anoreksi, feber, mavesmerter, gulsot, eller usædvanlig apati eller træthed) eller af

forhøjelse af total-bilirubin > 2 x ULN, skal behandlingen afbrydes, og behandling med Thelin bør

ikke genoptages.

Genoptagelse af behandling:

Genoptagelse af behandling med Thelin bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele ved behandling

med Thelin opvejer de potentielle risici derved, og når aminotransferaseniveauer i leveren er inden for

værdierne inden behandling. Rådgivning fra en hepatolog anbefales. Genoptagelse af behandling skal

ske i henhold til de retningslinjer, der er beskrevet i detaljer i pkt. 4.2. Aminotransferaseniveauer skal

derefter kontrolleres inden for 3 dage efter genoptagelse af behandling. Efterfølgende skal

aminotransferaseniveauerne kontrolleres igen efter endnu 2 uger. Kontrollen foregår derefter i henhold

til ovenstående anbefalinger.

Præeksisterende nedsat leverfunktion:

Der er ikke blevet udført forsøg med patienter med præeksisterende nedsat leverfunktion. Thelin er

kontraindiceret hos patienter med forhøjede levertransferaser inden påbegyndelse af behandling

(> 3 x ULN) eller med forhøjet direkte bilirubin inden påbegyndelse af behandling (> 2 x ULN), se

pkt. 4.3.

Blødning:

Der er forøget risiko for blødning med Thelin, fortrinsvis i form af epistaxis og gingival blødning.

Vitamin K-antagonister:

Thelin forhøjer plasmaniveauerne af vitamin K-antagonister, såsom warfarin, acenocoumarol og

fenprocoumon (se pkt. 4.5).

Lægemidler, som hæmmer organisk anion-transport-polypeptider (OATP):

Graden af interaktion med potente OATP-hæmmere (f.eks. visser statiner, proteinasehæmmere,

tuberkulostatika) er ukendt. Da det kan resultere i forhøjede plasmaniveauer af sitaxentannatrium, skal

patienter, som behøver kombinationen, monitoreres omhyggeligt for bivirkninger forbundet med

sitaxentannatrium (se pkt. 4.5).

Orale kontraceptiva:

Thelin øger eksponering for østrogen, når det gives samtidigt med orale kontraceptiva (se pkt. 4.5).

Der er derfor en forøget risiko for tromboembolisme. Det gælder særligt for kvinder, som ryger. Med

den teoretisk højere risiko for tromboembolisme taget i betragtning, bør traditionel samtidig brug af

vitamin K-antagonister overvejes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Graviditet:

På grund af mulig teratogenicitet må Thelinbehandling ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder,

med mindre de anvender sikker kontraception under behandlingen. Om nødvendigt skal der foretages

en graviditetstest (se pkt. 4.6).

Pulmonal veneokklusiv sygdom (PVOD):

Der foreligger ingen data om brugen af Thelin hos patienter med pulmonal hypertension i forbindelse

med pulmonal veneokklusiv sygdom. Der er dog blevet rapporteret om tilfælde af livstruende

lungeødem ved anvendelse af vasodilatorer (hovedsagligt prostacyclin) hos denne type patienter. Hvis

der forekommer tegn på lungeødem under Thelinbehandling hos patienter med pulmonal

hypertension, bør muligheden for associeret veneokklusiv sygdom overvejes.

Hæmoglobinkoncentration:

Behandling med Thelin var forbundet med et dosisrelateret fald i hæmoglobin (se pkt. 4.8).

Hovedparten af faldet i hæmoglobinkoncentration blev påvist i løbet af de første få uger af

behandlingen, og hæmoglobinniveauet stabiliseredes efter 4 ugers behandling med Thelin. Det

anbefales, at hæmoglobinkoncentrationen kontrolleres inden behandling, igen efter 1 og 3 måneder, og

derefter hver tredje måned. Hvis der forekommer et markant fald i hæmoglobinkoncentration, skal der

foretages yderligere evaluering for at fastslå årsagen og behovet for specifik behandling.

Hjælpestoffer:

Thelintabletter indeholder lactosemonohydrat. Thelin bør derfor ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sitaxentannatrium metaboliseres i leveren af cytochrom P450-, CYP2C9- og CYP3A4/5-isoenzymer.

Sitaxentannatrium er en hæmmer af CYP2C9 og i mindre grad af CYP2C19, CYP3A4/5 og CYP 2C8.

Plasmakoncentrationen af lægemidler, der hovedsagligt metaboliseres af CYP2C9, kan være forhøjet

ved samtidig anvendelse af sitaxentannatrium. Samtidig administration med lægemidler, der

metaboliseres af CYP2C19 eller CYP3A4/5, forventes ikke at resultere i klinisk signifikante

lægemiddelinteraktioner. Sitaxentannatrium påvirker ikke p-glycoprotein-transportstoffet, men det er

et substrat af OATP-transportproteiner.

Virkninger af andre lægemidler på Thelin

Organisk anion-transport-polypeptid (OATP)-hæmmere: Samtidig administration af Thelin og

ciclosporin, der er en potent OATP-hæmmer, resulterede i en stigning på 6-gange i sitaxentans C

en stigning på 67 % i sitaxentans AUC. Brug af Thelin hos patienter, som får systemisk ciclosporin, er

derfor kontraindiceret. Clearance af ciclosporin er uændret.

Graden af interaktion med andre OATP-hæmmere (visse HMG CoA-reduktasehæmmere, f.eks.

atorvastatin, proteasehæmmere, f.eks. ritonavir, tuberkulostatika, f.eks. rifamycin) er ikke kendt, men

kan resultere i en stigning i sitaxentans plasmakoncentration. Den kliniske betydning af dette er ikke

kendt. De patienter, der har behov for en kombination, bør monitoreres omhyggeligt. Derudover

resulterede kliniske interaktionsforsøg med nelfinavir, en moderat potent OATP-hæmmer, og

pravastatin, en OATP-hæmmer med lav affinitet, ikke i klinisk signifikante ændringer i sitaxentans

plasmakoncentration.

Fluconazol (CYP2C19- og CYP2C9-, og CYP3A4/5-hæmmer): Samtidig administration af Thelin og

fluconazol havde ingen effekt på clearance af sitaxentannatrium.

Ketoconazol (CYP3A4/5-substrat og -hæmmer): Samtidig administration af Thelin og ketoconazol

forårsagede ikke en klinisk siginifikant ændring af hverken sitaxentannatriums eller ketoconazols

clearance.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nelfinavir (CYP2C19- og CYP3A4/5-substrat): Samtidig administration af Thelin og nelfinavir

forårsagede ikke en klinisk signifikant ændring i clearance af sitaxentannatrium eller af nelfinavir.

Nelfinavirs clearance blev ikke klinisk signifikant ændret hos en patient, som var klassificeret som en

dårlig omsætter af CYP2C19.

Virkninger af Thelin på andre andre lægemidler

Warfarin (vitamin K-antagonist, CYP2C9-substrat): Samtidig behandling med sitaxentannatrium

resulterede i en forøgelse af S-warfarins eksponering på 2,4 gange. Patienter, som får warfarin, opnår

terapeutisk antikoagulation (International normaliseret ratio (INR) mål) med lavere doser af

antikoagulans ved tilstedeværelsen af sitaxentannatrium. Det forventes, at en lignende forøgelse af

antikoagulationsvirkningen vil blive set med warfarinanaloger, herunder acenocoumarol,

phenprocoumon og fluindion. Ved indledning af behandling med vitamin K-antagonister hos patienter,

som tager sitaxentannatrium, anbefales det at begynde ved den lavest mulige dosis af vitamin K-

antagonisten. Hos patienter, som allerede tager en vitamin K-antagonist, anbefales det, at dosis af

vitamin K-antagonisten reduceres ved indledning af sitaxentannatrium-behandling. INR skal i alle

tilfælde monitoreres regelmæssigt. Stigning i dosis af vitamin K-antagonisten skal foretages lidt efter

lidt for at nå et passende mål-INR. Hvis INR ikke monitoreres omhyggeligt, og stigning i dosis af

vitamin K-antagonister forbliver uopdaget, kan der opstå alvorlige eller livstruende blødningstilfælde.

Orale kontraceptiva (CYP3A4/5-substrat): Samtidig administration af Thelin og Ortho-Novum 1/35

(1 mg norethindron/ 0,035 mg ethinylestradiol) resulterede i stigning i eksponering for ethinylestradiol

(CYP3A4/5-substrat) og norethindron (CYP3A4/5) på henholdsvist 59 % og 47 %. Thelin påvirkede

imidlertid ikke de orale kontraceptivas antiovulationsaktivitet vurderet ved plasmakoncentrationen af

det follikelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og progesteron (se pkt. 4.4).

Sildenafil (CYP3A4-substrat): En enkeltdosis af sildenafil på 100 mg indgivet samtidig med Thelin

øgede sildenafils C

og AUC

med henholdsvist 18 % og 28 %. Der var ingen ændring i C

eller

AUC for den aktive metabolit n-desmethylsildenafil. Disse ændringer i sildenafils

plasmakoncentration blev ikke betragtet som klinisk signifikante. Interaktion med sildenafil kan være

alvorlig, hvis der forekommer hypotension udover et sikkert niveau. Forsøgsresultater antyder, at dosis

af sildenafil ikke behøver at blive justeret ved samtidig administration af sitaxentannatrium.

Nifedipin (CYP3A4/5-substrat): Nifedipins clearance var ikke klinisk signifikant ændret ved

indgivelse samtidig med Thelin. Dette blev kun undersøgt for en lav dosis af nifedipin. En forøgelse i

eksponering kan derfor ikke udelukkes ved højere nifedipindoser.

Omeprazol (CYP2C19-substrat): Samtidig administration af Thelin og omeprazol øgede omeprazols

0-24

med 30 %; C

var uændret. Ændringen i AUC blev ikke betragtet som klinisk signifikant.

Digoxin (p-glykoprotein-substrat): Samtidig administration af Thelin ændrede ikke digoxins

farmakokinetik, hvilket indikerer, at der ingen indvirkning var på p-glykoprotein-transportstof.

Der er ikke udført kliniske interaktionsforsøg med et CYP2C8-substrat. Interaktion med et sådant

lægemiddel kan derfor ikke udelukkes.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Der er ingen humane data for anvendelse af sitaxentannatrium under graviditet. Sitaxentannatrium

forårsagede teratogenicitet hos rotter (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Thelin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt, og der ikke er andre

behandlingsmuligheder.

Amning;

Sitaxentannatrium blev påvist i plasma fra rotteunger, som havde diet hos hunrotter behandlet med

sitaxentannatrium, hvilket indikerer, at sitaxentannatrium var til stede i brystmælken. Det vides ikke,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

om sitaxentannatrium udskilles i rmælk hos mennesker. Kvinder bør ikke amme under brugen af

Thelin.

Kvinder i den fertile alder:

Pga. mulig teratogenicitet må behandling ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder, medmindre

de anvender sikker kontraception. Om nødvendigt skal der foretages en graviditetstest.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. En kendt bivirkning er svimmelhed, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Thelins sikkerhed er vurderet i kliniske forsøg med mere end 1200 patienter med PAH, såvel som i

sikkerhedsdata efter markedsføring. I placebo-kontrollerede forsøg af PAH med den anbefalede dosis

var den mest almindelige bivirkning, som blev vurderet til muligvis at være relateret til Thelin,

hovedpine hos 15 % af patienterne, og perifert ødem og nasal kongestion, hver hos 9 % af patienterne.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først. Hyppighederne er rapporteret som meget almindelig (

1/10), almindelig

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til

1/100), sjælden (

1/10.000 til <1/1.000) og meget

sjælden (<1/10.000).

Bivirkninger

System organklasse / Bivirkninger

Hyppighed

Blod og lymfesystem

Fald i hæmoglobin (resulterer sjældent i anæmi), fald i hæmatokrit

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Meget almindelig

Insomni, svimmelhed

Almindelig

Vaskulære sygdomme

Gingival blødning, rødmen

Almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Nasal kongestion, epistaxis

Almindelig

Mave-tarmkanalen

Kvalme, obstipation, øvre abdominalsmerter, opkastning, dyspepsi og

diarré

Almindelig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Lever og galdeveje

Stigninger i lever-aminotransferase, stigning i bilirubin (forbundet med

lever-aminotransferase)

Almindelig

Symptomatisk hepatitis

Sjælden

Hud og subkutane væv

Udslæt (forskellige former)

Sjælden

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskelkramper

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Træthed, ødemer (sædvanligvis perifere)

Almindelig

Undersøgelsers

Stigning i INR (ved samtidig behandling med vitamin K-antagonist).

Stigning i protrombintid (PT) (ved samtidig behandling med vitamin K-

antagonist).

Almindelig

Forhøjede levertransferaser (se pkt. 4.4):

Forhøjet ASAT og/eller ALAT er forbundet med sitaxentannatrium. I fase 2 og 3 orale forsøg hos

patienter med PAH blev forhøjelse af ALAT og/eller ASAT > 3 ULN observeret hos 5 % af

patienterne, der blev behandlet med placebo (N=155) og hos 7 % af patienterne behandlet med Thelin

100 mg (N=887). Forhøjelserne i ALAT-værdierne > 5 ULN var 4 % (36/887) for sitaxentan 100 mg

én gang dagligt og 0,6 % i placebogruppen (1/155).

Sitaxentanpopulationen omfattede også patienter (N=53), hvor behandling med en anden

endothelinreceptor-antagonist var seponeret pga. leverfunktionsabnormiteter. Denne specifikke gruppe

havde en større risiko (19 %; N=10/53) for udvikling af ALAT-stigning og/eller ASAT-stigning

> 3 x ULN. Dette tyder på, at der bør udvises forsigtighed, når sitaxentan initieres i denne population.

Fald i hæmoglobin (se pkt. 4.4):

Det samlede gennemsnitlige fald i hæmoglobinkoncentration var 0,5 g/dl (ændring fra start til

behandlingsafslutning) for patienter behandlet med Thelin. I placebo-kontrollerede undersøgelser blev

markerede fald i hæmoglobin (> 15 % fald fra baseline med værdi < nedre normalgrænse) observeret i

7 % af patienter behandlet med Thelin (N = 149) og 3 % af patienter behandlet med placebo

(N = 155). Et fald i hæmoglobinkoncentration med mindst 1 g/dl blev observeret i 60 % af patienter

behandlet med Thelin sammenlignet med i 32 % af patienter behandlet med placebo.

Erfaring efter markedsføring

Der er rapporteret om bivirkninger i perioden efter markedsføring og indtil i dag. Disse bivirkninger er

de samme som dem, der blev rapporteret i de kliniske forsøg. Der er set tilfælde af samtidige

stigninger i niveaerne af aminotransferaser (ALAT og/eller ASAT) > 8 x ULN og total-bilirubin

> 2 x ULN efter administration af sitaxentannatrium. Dette kan føre til leversvigt, som kan være fatalt,

og understreger behovet for regelmæssig monitorering af transaminaser og bilirubin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Der er ingen specifik erfaring med håndtering af overdosering af Thelin. I tilfælde af overdosering

skal der tages understøttende foranstaltninger.

I de kliniske forsøg blev Thelin givet som en daglig oral dosis på 1.000 mg i 7 dage til raske frivillige.

De mest almindelige bivirkninger ved denne dosis var hovedpine, kvalme og opkastning.

I et åbent hypertensionsforsøg fik 10 patienter 480 mg 2 gange dagligt (dvs. en cirka 10 gange højere

daglig dosis sammenlignet med den maksimalt anbefalede humane dosis) i op til 2 uger. Hovedpine

(nogen gange kraftig), perifert ødem og anæmi var de mest almindelige bivirkninger rapporteret hos

disse patienter; ingen bivirkninger blev betragtet som alvorlige.

I et åbent PAH-forsøg blev der rapporteret om et fatalt tilfælde af leversvigt efter kronisk dosering af

600 mg sitaxentan dagligt givet som 300 mg 2 gange dagligt.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antihypertensiver, ATC-kode: C02KX03

Virkningsmekanisme:

Endothelin-1 (ET-1) er et potent vaskulært parakrint og autokrint peptid i lungen. Det kan desuden

fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering og er pro-inflammatorisk. ET-1-

koncentrationen er forhøjet i plasma og lungevæv hos patienter, der lider af pulmonal arteriel

hypertension (PAH), såvel som andre kardiovaskulære sygdomme og bindevævssygdomme, inklusive

sklerodermi, akut og kronisk hjerteinsufficiens, myokardieiskæmi, systemisk hypertension og

aterosklerose. Dette tyder på, at ET-1 spiller en patologisk rolle i disse sygdomme. Ved fravær af

endothelinreceptor-antagonisme er forhøjede ET-1-koncentrationer stærkt korreleret med

sværhedsgraden af PAH og hjertesvigt og prognosen for disse sygdomme. Endvidere er PAH ligeledes

karakteriseret ved reduceret dinitrogenoxidaktivitet.

ET-1’s virkning medieres gennem endothelin A-receptorer (ETA) på celler i glatte muskelceller og

endothelin B-receptorer (ETB) på endotelceller. Den fremherskende virkning af ET-1 binding til ETA

er vasokonstriktion og vaskulær remodellering, mens binding til ETB resulterer i ET-1 clearance og

vasodilator-/ antispredningsvirkninger. Dette skyldes til dels frigivelse af dinitrogenoxid og

prostacyclin.

Thelin er en potent (Ki 0,43 nM) og yderst selektiv ETA-antagonist (omkring 6.500 gange mere

selektiv for ETA sammenlignet med ETB).

Effekt:

To randomiserede, dobbelt-blinde, multicenter, placebo-kontrollerede forsøg blev foretaget for at

påvise effekten. STRIDE-1, som omfattede 178 patienter, sammenlignede 2 orale doser af Thelin (100

mg én gang dagligt og 300 mg én gang dagligt) med placebo under 12 ugers behandling. STRIDE-2-

forsøget på 18 uger foretaget med 246 patienter omfattede 4 behandlingsarme: placebo én gang

dagligt; Thelin 50 mg én gang dagligt, Thelin 100 mg én gang dagligt, og åbent bosentan to gange

dagligt (effekten vurderet blindet, indgivet i henhold til godkendt indlægsseddel). STRIDE-4

omfattede 98 patienter randomiseret til sitaxentannatrium 50 mg, 100 mg og placebo én gang dagligt i

18 uger.

Effektendepunkter inkluderede nedsat maksimal fysisk funktionsevne, WHO-funktionsklasse og tiden

til klinisk forværring (Time to Clinical Worsening) i alle studier og hæmodynamiske parametre i

STRIDE-1.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Patienterne havde moderat til svær (NYHA/WHO- funktionsklasse I-IV) PAH som et resultat af

idiopatisk PAH (IPAH, også betegnet primær pulmonal hypertension), bindevævssygdom (CTD) eller

medfødt hjertesygdom (CHD).

I disse forsøg blev forsøgsmedicinen føjet til patientens aktuelle behandling, som kunne have

inkluderet en kombination af digoxin, antikoagulantia, diuretika, ilt og vasodilatorer (f.eks.

kalciumkanalblokkere, ACE-hæmmere). Patienter med præeksisterende leversygdom og patienter,

som fik ikke-konventionelle PAH-behandlinger (f.eks. iloprost), var ekskluderede.

Nedsat fysisk funktionsevne blev bedømt ved at måle den distance, patienten kunne gå på 6 minutter

(6 min gangtest) efter 12 uger for STRIDE-1 og 18 uger for STRIDE-2 og STRIDE-4. I både

STRIDE-1 og STRIDE-4 resulterede behandling med Thelin i betydelig forøgelse af fysisk

funktionsevne. De placebo-korrigerede forøgelser i gangdistance for hele kohorten sammenlignet med

baseline var henholdsvis 35 meter (p=0,006; ANCOVA) og 31 meter (p<0,05; ANCOVA). I STRIDE-

4 blev der observeret en statistisk ikke-signifikant placebo-korrigeret gennemsnitlig forøgelse på 24,3

meter (p=0,2078) for hele kohorten. Blandt patienter med PAH samt CTD i STRIDE-1 og STRIDE-2,

blev der observeret en statistisk signifikant forskel versus placebo (37,73 meter, p<0,05).

Hæmodynamiske parametre blev bedømt i STRIDE-1 for både funktionsklasse II og III-patienter.

Sammenlignet med placebobehandling resulterede Thelin i en statistisk signifikant forbedring af

lungekarmodstand (PVR) og hjerteindeks (CI) efter 12-ugers behandling (se nedenfor).

Sammenligning af ændringer i PVR og CI fra baseline ved uge 12 opdelt efter funktionsklasse –

STRIDE-1: sitaxentan 100 mg versus placebo

Funktionsklasse

Median forskel fra placebo ( 95% CI)

p-værdi

PVR (dyn*sek/cm

-124 (-222,7; -17,8)

0,032

-241,2 (-364,6; -136,4)

<0,001

CI (l/min/m

0,5 (0,2; 0,8)

0,003

0,3 (0,1; 0,5)

0,015

Systemisk vaskulær modstand (-276 dyn*sek/cm

(16%)) blev forbedret efter 12 ugers behandling.

Reduktionen i gennemsnitlig lungearterietryk på 3 mmHg (6 %) var ikke statistisk signifikant.

Virkningen af Thelin på udfaldet af sygdommen kendes ikke.

Funktionsklasse: en reduktion i PAH-symptomer blev set efter behandling med sitaxentannatrium

100 mg. Forbedring af funktionsklasse blev set i alle studier (STRIDE-1, STRIDE-2 og STRIDE-4).

Langtidsoverlevelse: Der er ingen randomiserede forsøg til at påvise gunstig virkning på overlevelse

ved behandling med sitaxentannatrium. Patienter, som fuldførte STRIDE-2, var dog kvalificerede til at

blive inkluderet i åbne forsøg (STRIDE-2X og STRIDE-3). I alt 145 patienter blev behandlet med

sitaxentannatrium 100 mg, og deres langtidsoverlevelsesstatus blev vurderet efter minimum 3 år. I

denne samlede population var Kaplan-Meier-skønnet for overlevelse efter 1, 2 og 3 år henholdsvis 96

%, 85 % og 78 %. Disse overlevelsesestimater svarede til estimaterne i undergruppen af patienter med

PAH sammen med CTD for gruppen behandlet med Thelin (henholdsvis 98 %, 78 % og 67 %).

Skønnene kan være påvirket af initiering af nye eller supplerende PAH-behandlinger, som forekom

hos 24 % af patienter efter 1 år

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Sitaxentannatrium absorberes hurtigt efter oral indgivelse. Hos PAH patienter blev den maksimale

plasmakoncentration sædvanligvist opnået inden for 1-4 timer. Den absolutte biotilgængelighed af

Thelin er mellem 70 og 100 %. Ved indgivelse med et måltid rigt på fedt blev absorptionshastigheden

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

) af Thelin reduceret med 43 % og T

forsinket (dobbelt forøgelse) sammenlignet med fastende

tilstand, men graden af absorption var den samme.

Distribution:

Sitaxentannatrium er mere end 99 % proteinbundet til plasmaproteiner, hovedsagligt til albumin.

Bindingsgraden er uafhængig af koncentration inden for det klinisk relevante værdiområde.

Sitaxentannatrium penetrerer ikke ind i erythrocytter og lader ikke til at krydse blod-hjerne-barrieren.

Metabolisme og eliminering:

Sitaxentannatrium er yderst omsætteligt efter oral indgivelse til raske frivillige. De mest almindelige

metaboliske produkter er mindst 10 gange mindre potente som ET

antagonister end sitaxentannatrium

i en standard in vitro-aktivitetstest. Sitaxentannatrium metaboliseres in vitro af CYP2C9 og

CYP3A4/5.

In vitro-forsøg med menneskelige levermikrosomer eller primære hepatocytter viser, at

sitaxentannatrium hæmmer CYP2C9, og i mindre grad CYP 2C8, CYP2C19 og CYP3A4/5.

Omkring 50-60 % af en oral dosis udskilles i urinen, og resten elimineres via fæces. Mindre end 1 %

af dosen udskilles som uændret aktivt stof. Den afsluttende elimineringshalveringstid (t½) er 10 timer.

Steady state hos frivillige nås inden for cirka 6 dage.

Ingen uventet ophobning i plasma blev observeret efter flere doseringer ved den anbefalede dosis på

100 mg én gang dagligt. Ved doser på 300 mg eller mere resulterer ikke-lineær farmakokinetik dog i

uproportionelt højere koncentrationer af sitaxentannatrium i plasma.

Specielle populationer;

Det blev på grundlag af resultaterne af den farmakokinetiske populationsanalyse samt de

farmakokinetiske data kombineret fra flere forsøg fundet, at køn, race og alder ikke påvirker

farmakokinetikken af sitaxentannatrium i klinisk betydelig grad

Nedsat leverfunktion:

Indflydelsen af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af sitaxentannatrium er ikke blevet

evalueret. Der henvises til pkt. 4.3.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I gentagne dosistoksicitetsforsøg sås der dosisrelaterede leverændringer (vægt, centrilobulær

hypertrofi, undertiden nekrose), induktion af enzymer til metabolisering af hepatiske lægemidler og en

anelse reducerede erytronparametre i mus, rotter og hunde. Ved høje doser sås endvidere

dosisrelaterede stigninger i protrombintid (PT) og aktiveret delvis tromboplastintid (APTT). Dette sås

tydeligst i rotter. Desuden sås koagulopati (blødninger) i rotter og hunde, men ikke i mus.

Betydningen af disse fund for mennesker kendes ikke.

Testikulær tubulær atrofi blev observeret i rotter, men ikke i mus eller hunde. I en 26-ugers forsøg sås

der en meget lav incidens af moderat til markeret diffus atrofi af sædkanalerne. I 99-ugers forsøg sås

der derimod en dosisrelateret, lettere forøget incidens af minimal til mild fokal atrofi ved doser, der

yder 29 til 94 gange den menneskelige eksponering.

Reproduktionstoksicitet er kun blevet evalueret i rotter. Thelin påvirkede ikke frugtbarheden hverken

hos hanner eller hunner.

Thelin var teratogent ved den lavest testede dosis i rotter, svarende til eksponering på mere end 30

gange den menneskelige eksponering. Dosisafhængige misdannelser af hovedet, munden, ansigtet og

store blodkar forekom. En NOAEL er ikke blevet fastlagt.

Indgivelse af Thelin til hunrotter fra sen-graviditet gennem laktation reducerede ungernes overlevelse

og forårsagede aplasi af testis tubularis og forsinket åbning af vagina ved den laveste testede

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

eksponering (17-45 gange den menneskelige eksponering). Større/unormalt formede levere, en

forsinkelse i præputial separation og en reduktion i antallet af embryonale implantater forekom ved

større maternale doser.

In vitro- og in vivo-test af genetisk toksikologi gav ingen beviser på et klinisk relevant genotoksisk

potentiale.

Thelin var ikke karcinogent ved administration til rotter i 97-99 uger eller ved administration til

p53(+/-) transgeniske mus i 6 måneder.

6

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Lactosemonohydrat

Hypromellose (E464)

Natriumstivelsesglycolat

Magnesiumstearat (E470b)

Dinatriumphosphat, vandfri (E339)

Ascorbylpalmitat (E304)

Dinatriumedetat

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (E339)

Filmovertræk:

Stearinsyre (E570b)

Hypromellose (E464)

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid-dehydrat (E172)

Rød jernoxid-dehydrat (E172)

Talcum (E553b)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

24 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/ACLAR/papirbagbeklædte aluminium-blisterkort indeholdende 14 tabletter.

Kartonerne indeholder 14, 28, 56, eller 84 tabletter.

Polyethylen (HDPE)-beholder indeholdende 28 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/353/001

EU/1/06/353/002

EU/1/06/353/003

EU/1/06/353/004

EU/1/06/353/005

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10 August 2006.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telefon

+44 (0)20 7418 8400

Fax

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Internet

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2010. Gengivelse af indholdet heri er tillladt med kildeangivelse.

EMA/474480/2010

EMEA/H/C/000679

EPAR - sammendrag for offentligheden

Thelin

sitaxentannatrium

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Thelin

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Thelin.

Hvad er Thelin?

Thelin er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof sitaxentannatrium. Det fås som gulorange,

kapselformede tabletter (100 mg).

Hvad anvendes Thelin til?

Thelin anvendes til behandling af voksne (18 år og derover) med pulmonal arteriel hypertension (PAH)

for at forbedre den fysiske kapacitet (evnen til at udføre fysisk aktivitet). PAH er et unormalt højt

blodtryk i lungernes arterier. Thelin anvendes til patienter med klasse III-sygdom. Klassen afspejler

sygdommens sværhedsgrad: Klasse III betyder således, at den fysiske aktivitet er markant begrænset.

Thelin har vist sig at være effektivt til behandling af PAH uden påviselig årsag og PAH forårsaget af

bindevævssygdom.

Da antallet af patienter med pulmonal arteriel hypertension er lavt, betragtes sygdommen som

”sjælden”, og Thelin blev udpeget som ”lægemiddel til sjældne sygdomme” den 21. oktober 2004.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Thelin?

Behandling med Thelin bør kun indledes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af PAH.

Der tages én tablet om dagen, helst på samme tidspunkt hver dag. Dette er den maksimale dosis. Hvis

patientens tilstand forværres efter 12 uger, skal lægen vurdere behandlingen igen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvordan virker Thelin?

PAH er en invaliderende sygdom, der består i svær konstriktion (forsnævring) af blodkarrene i

lungerne. Den medfører højt blodtryk i de blodkar, der fører blodet fra hjertet til lungerne. Et sådant

blodtryk reducerer den mængde ilt, der kan komme ind i blodet i lungerne, og gør fysisk aktivitet

vanskeligere.

Det aktive stof i Thelin, sitaxentannatrium, blokerer receptorerne for et hormon kaldet endothelin-1

(ET-1), som forårsager forsnævring af blodkarrene. Ved at blokere virkningen af ET-1 gør Thelin det

muligt for karrene at udvide sig (dilatere), og dette medvirker til at sænke blodtrykket og forbedre

symptomerne.

Hvordan blev Thelin undersøgt?

Tre doser Thelin (50, 100 og 300 mg) er blevet sammenlignet med placebo (en virkningsløs

behandling) i tre hovedundersøgelser af i alt 523 patienter med PAH, hvoraf de fleste havde klasse II-

eller III-sygdom. Undersøgelsen målte forbedringen i fysisk kapacitet ved at se på ændringen i den

afstand, patienterne kunne gå på seks minutter efter 12 til 18 ugers behandling.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Thelin?

Thelin var mere effektivt end placebo til at forbedre den fysiske kapacitet. Inden behandlingen kunne

patienterne gå ca. 366 meter på seks minutter. Efter 12 til 18 uger var denne distance øget med 33

meter mere hos patienter, som tog 100 mg Thelin, end hos patienter, som tog placebo. Hos patienter

med klasse III-sygdom var dette ca. 46 meter.

Hvilken risiko er der forbundet med Thelin?

Den hyppigste bivirkning ved Thelin (som ses hos flere end 1 ud af 10 patienter) er hovedpine. Den

fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Thelin fremgår af indlægssedlen.

Thelin må ikke anvendes til personer, som kan være overfølsomme (allergiske) over for

sitaxentannatrium eller et eller flere af de øvrige indholdsstoffer. Det må ikke anvendes af patienter,

der har milde til alvorlige leverproblemer eller forhøjede niveauer af visse leverenzymer. Patientens

leverfunktion skal overvåges før og under behandling. Thelin må ikke indtages sammen med

ciclosporin A (et lægemiddel, som anvendes til behandling af psoriasis og leddegigt og til at forebygge

afstødning af lever- og nyretransplantater). Thelin må ikke anvendes til kvinder, som ammer.

Der skal udvises forsigtighed, når Thelin tages sammen med visse andre lægemidler. Se indlægssedlen

for at få mere detaljerede oplysninger.

Hvorfor blev Thelin godkendt?

CHMP konkluderede, at Thelin har vist sig at være virksomt, og at virkningen var som forventet for

denne klasse af lægemidler. Virkningen blev dog kun anset som tilstrækkelig hos patienter med klasse

III-sygdom. Derfor besluttede udvalget, at fordelene ved Thelin er større end risiciene for patienter

med klasse III-sygdom, og anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Thelin.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri anvendelse af

Thelin?

Den virksomhed, som fremstiller Thelin, skal fremlægge oplysningsmateriale til læger og patienter

vedrørende lægemidlet. Virksomheden skal også iværksætte et system til overvågning af bivirkninger

Thelin

EMA/474480/2010

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Thelin

EMA/474480/2010

Side 3/3

ved Thelin, formodede bivirkninger ved indtagelse sammen med andre lægemidler og resultatet af

enhver graviditet hos kvinder, der anvender lægemidlet.

Andre oplysninger om Thelin:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Thelin den 10. august 2006. Indehaveren af markedsføringstilladelsen er Pfizer Limited.

Markedsføringstilladelsen er gyldig i fem år, hvorefter den kan fornys.

Den fuldstændige EPAR for Thelin findes her

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling med

Thelin, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit

apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Thelin findes her

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2010.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information