Tesavel

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
sitagliptin
Tilgængelig fra:
Merck Sharp & Dohme B.V.
ATC-kode:
A10BH01
INN (International Name):
sitagliptin
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
For patienter med type-2-diabetes mellitus, Tesavel er indiceret til at forbedre glykæmisk kontrol:som monoterapi:hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med diæt og motion alene, og for hvem metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerance, som dobbelt oral terapi i kombination med metformin, når diæt og motion plus metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol;en sulphonylurea, når diæt og motion plus maksimal tolereret dosis af et sulphonylurea alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, og når metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerance;en PPARy agonist (jeg. en thiazolidinedione) når anvendelsen af et PPARy agonist er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus PPARy agonist alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, som tredobbelt mundtlige behandling i kombination med sulphonylurea og metformin, når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol;en
Produkt oversigt:
Revision: 22
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000910
Autorisation dato:
2008-01-10
EMEA kode:
EMEA/H/C/000910

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

TESAVEL 25 mg filmovertrukne tabletter

sitagliptin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret TESAVEL til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis De får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage TESAVEL

Sådan skal De tage TESAVEL

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

TESAVEL indeholder det aktive stof sitagliptin, som tilhører en klasse af lægemidler, som kaldes

DPP-4-hæmmere (dipeptylpeptidase-4-hæmmere). Disse lægemidler sænker blodsukkeret hos voksne

patienter med type 2-diabetes mellitus.

Dette lægemiddel hjælper med at øge mængden af insulin, der frigives efter et måltid, og nedsætter

mængden af sukker, der dannes af kroppen.

Deres læge har foreskrevet dette lægemiddel som en hjælp til at sænke Deres blodsukker, som er for

højt på grund af Deres type 2-diabetes. Lægemidlet kan bruges alene eller sammen med visse andre

lægemidler (insulin, metformin, sulfonylurinstof eller glitazoner), som sænker blodsukkeret, og som

De måske allerede tager for Deres diabetes, samtidig med at De følger en diæt- og motionsplan.

Hvad er type 2-diabetes?

Type 2-diabetes er en tilstand, hvor Deres krop ikke danner nok insulin, samtidig med at det insulin,

som Deres krop danner, ikke virker så godt, som det burde. Deres krop kan også danne for meget

sukker. Når dette sker, øges sukkerindholdet (glucose) i blodet. Dette kan føre til alvorlige

helbredsproblemer som hjertesygdom, nyresygdom, blindhed og amputation.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage TESAVEL

Tag ikke TESAVEL

hvis De er allergisk over for sitagliptin eller et af de øvrige indholdsstoffer i TESAVEL

(angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Der er indberettet tilfælde af betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) hos patienter, der får

TESAVEL (se punkt 4).

Hvis De får blærer på huden, kan det være et tegn på en hudsygdom kaldet bulløs pemfigoid. Lægen

vil måske bede Dem om at stoppe med at tage TESAVEL.

Fortæl Deres læge, om De har eller har haft:

En sygdom i bugspytkirtlen (f.eks. pankreatitis).

Galdesten, alkoholafhængighed eller et meget højt indhold af triglycerider (en fedtstoftype) i

blodet. Disse sygdomme kan forøge risikoen for at få pankreatitis (se punkt 4).

Type 1-diabetes.

Komplikation til diabetes med forhøjet blodsukker, hurtigt vægttab, kvalme eller opkastning

(diabetisk ketoacidose).

Tidligere eller nuværende nyreproblemer.

Allergisk reaktion over for TESAVEL (se punkt 4).

Dette lægemiddel vil ikke forårsage lavt blodsukker, fordi det ikke virker, når Deres blodsukker er

lavt. Når lægemidlet tages sammen med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin kan lavt

blodsukker (hypoglykæmi) forekomme. Lægen vil måske nedsætte dosis af sulfonylurinstof eller

insulin.

Børn og unge

Dette lægemiddel må ikke anvendes til børn og unge under 18 år. Det er ikke effektivt hos børn og

unge i alderen 10 til 17 år. Det er ukendt, om dette lægemiddel er sikkert og effektivt, når det

anvendes hos børn under 10 år.

Brug af anden medicin sammen med TESAVEL

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt

anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Fortæl det især til lægen, hvis De tager digoxin (et lægemiddel til behandling af uregelmæssig

hjerterytme og andre hjerteproblemer). Det kan være nødvendigt at kontrollere indholdet af digoxin i

Deres blod, hvis De tager TESAVEL.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel. De bør ikke tage

dette lægemiddel under graviditet.

Det vides ikke, om lægemidlet går over i modermælken. De bør ikke tage dette lægemiddel, hvis De

ammer eller planlægger at amme.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Lægemidlet påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Der

har dog været rapporter om svimmelhed og døsighed, som kan påvirke Deres evne til at køre bil eller

betjene maskiner.

Hvis De tager dette lægemiddel sammen med medicin, der kaldes sulfonylurinstof eller sammen med

insulin, kan det medføre for lavt blodsukker (hypoglykæmi), som kan påvirke Deres evne til at køre

bil og betjene maskiner eller hvis De arbejder uden sikkert fodfæste.

3.

Sådan skal De tage TESAVEL

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den almindelige anbefalede dosis er:

En 100 mg filmovertrukken tablet.

En gang dagligt.

Gennem munden.

Hvis De har nyreproblemer, kan Deres læge ordinere en lavere dosis (såsom 25 mg eller 50 mg).

De kan tage dette lægemiddel med eller uden mad og drikke.

Deres læge kan ordinere dette lægemiddel alene eller sammen med visse andre lægemidler, der

sænker blodsukkeret.

Diæt og motion kan hjælpe Dem, så kroppen bruger sit blodsukker bedre. Det er vigtigt at forblive på

den diæt og motion, som lægen anbefaler, mens De tager TESAVEL.

Hvis De har taget for meget TESAVEL

Kontakt straks Deres læge, hvis De har taget mere end den foreskrevne dosis af dette lægemiddel.

Hvis De har glemt at tage TESAVEL

Hvis De glemmer en dosis, så tag den, så snart De kommer i tanke om det. Hvis De ikke kommer i

tanke om det, før det er tid til næste dosis, skal De springe den glemte dosis over og tage den næste

dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis af

lægemidlet.

Hvis De holder op med at tage TESAVEL

Fortsæt med at tage dette lægemiddel, så længe Deres læge ordinerer det, så De fortsat kan få hjælp til

at kontrollere Deres blodsukker. De bør ikke holde op med at tage dette lægemiddel uden at tale med

lægen først.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP med at tage TESAVEL og kontakt straks lægen, hvis De får nogen af følgende alvorlige

bivirkninger:

Svære og vedvarende smerter i maven, som kan stråle ud i ryggen, med eller uden kvalme og

opkastning, da det kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis).

Hvis De får en alvorlig allergisk reaktion (hyppighed ikke kendt), herunder udslæt, nældefeber, blærer

på huden/hudafskalning og hævelse af ansigt, læber, tunge og svælg, som kan medføre vejrtræknings-

og synkebesvær, skal De stoppe med at tage dette lægemiddel og kontakte lægen omgående. Lægen

kan ordinere et lægemiddel til behandling af Deres allergiske reaktion og et andet lægemiddel til

Deres diabetes.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, efter at sitagliptin er blevet føjet til metformin:

Almindelige (kan berøre op til 1 ud af 10): lavt blodsukker, kvalme, øget luftafgang fra tarmen,

opkastning.

Ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100): Mavesmerter, diarré, forstoppelse, døsighed.

Nogle patienter har oplevet forskellige typer mavegener, når de er startet med at kombinere sitagliptin

og metformin (hyppighed: almindelig).

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin sammen med et

sulfonylurinstof og metformin:

Meget almindelig (kan berøre flere end 1 ud af 10) : Lavt blodsukker.

Almindelig: Forstoppelse.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin og pioglitazon:

Almindelige: Øget luftafgang fra tarmen, hævede hænder eller ben.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin sammen med

pioglitazon og metformin:

Almindelige: Hævede hænder eller ben.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin sammen med insulin

(med eller uden metformin):

Almindelig: Influenza

Ikke almindelig: Tør mund

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin alene i kliniske studier

eller ved anvendelse efter markedsføring alene og/eller sammen med anden diabetesmedicin:

Almindelige: Lavt blodsukker, hovedpine, infektion i øvre luftveje, stoppet næse eller snue og ondt i

halsen, betændelse i led og den tilgrænsede knogle, smerter i arme eller ben toppet eller løbende næse

og ondt i halsen, osteoartrit (betændelse i led og knogler), smerter i arme eller ben.

Ikke almindelige: Svimmelhed, forstoppelse, kløe.

Sjælden: Nedsat antal blodplader.

Hyppighed ikke kendt: nyreproblemer (som kan kræve dialyse), opkastning, ledsmerter,

muskelsmerter, rygsmerter, interstitiel lungesygdom, bulløs pemfigoid (en type blærer på huden).

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken.

Dette gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale

rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at

fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisteren og kartonen efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Denne medicin kræver ikke særlige opbevaringsforhold.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

TESAVEL indeholder:

Aktivt stof: Sitagliptin. Hver filmovertrukken tablet (tablet) indeholder sitagliptin

phosphatmonohydrat, der svarer til 25 mg sitagliptin.

Øvrige indholdsstoffer: I tabletkernen: Mikrokrystallinsk cellulose (E460),

calciumhydrogenphosphat, vandfrit (E341), croscarmellosenatrium (E468), magnesiumstearat

(E470b) og natriumstearylfumarat. Filmovertrækket indeholder: Poly(vinylalkohol), macrogol

3350, talcum (E553b), titandioxid (E171), rød jernoxid (E172) og gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Rund, lyserød, filmovertrukken tablet mærket med "221" på den ene side.

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium). Pakninger med 14, 28, 30, 56, 84, 90 eller 98

filmovertrukne tabletter og 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Shotton Lane, Cramlington

Northumberland NE23 3JU

Storbritannien

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique/België/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eλλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε

Τηλ: +30-210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Almirall, S.A.

Tel: +34 93 291 30 00

info.spain@almirall.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 66 11 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Lim-

ited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: + 386 1 5204 201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia

Addenda Pharma S.r.l.

Tel.: +39 06 91393303

addendapharma@legalmail.it

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 80000 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til patienten

TESAVEL 50 mg filmovertrukne tabletter

sitagliptin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret TESAVEL til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis De får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage TESAVEL

Sådan skal De tage TESAVEL

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

TESAVEL indeholder det aktive stof sitagliptin, som tilhører en klasse af lægemidler, som kaldes

DPP-4-hæmmere (dipeptylpeptidase-4-hæmmere). Disse lægemidler sænker blodsukkeret hos voksne

patienter med type 2-diabetes mellitus.

Dette lægemiddel hjælper med at øge mængden af insulin, der frigives efter et måltid, og nedsætter

mængden af sukker, der dannes af kroppen.

Deres læge har foreskrevet dette lægemiddel som en hjælp til at sænke Deres blodsukker, som er for

højt på grund af Deres type 2-diabetes. Lægemidlet kan bruges alene eller sammen med visse andre

lægemidler (insulin, metformin, sulfonylurinstof eller glitazoner), som sænker blodsukkeret, og som

De måske allerede tager for Deres diabetes, samtidig med at De følger en diæt- og motionsplan.

Hvad er type 2-diabetes?

Type 2-diabetes er en tilstand, hvor Deres krop ikke danner nok insulin, samtidig med at det insulin,

som Deres krop danner, ikke virker så godt, som det burde. Deres krop kan også danne for meget

sukker. Når dette sker, øges sukkerindholdet (glucose) i blodet. Dette kan føre til alvorlige

helbredsproblemer som hjertesygdom, nyresygdom, blindhed og amputation.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage TESAVEL

Tag ikke TESAVEL

hvis De er allergisk over for sitagliptin eller et af de øvrige indholdsstoffer i TESAVEL

(angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Der er indberettet tilfælde af betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) hos patienter, der får

TESAVEL (se punkt 4).

Hvis De får blærer på huden, kan det være et tegn på en hudsygdom kaldet bulløs pemfigoid. Lægen

vil måske bede Dem om at stoppe med at tage TESAVEL.

Fortæl Deres læge, om De har eller har haft:

En sygdom i bugspytkirtlen (f.eks. pankreatitis).

Galdesten, alkoholafhængighed eller et meget højt indhold af triglycerider (en fedtstoftype) i

blodet. Disse sygdomme kan forøge risikoen for at få pankreatitis (se punkt 4).

Type 1-diabetes.

Komplikation til diabetes med forhøjet blodsukker, hurtigt vægttab, kvalme eller opkastning

(diabetisk ketoacidose).

Tidligere eller nuværende nyreproblemer.

Allergisk reaktion over for TESAVEL (se punkt 4).

Dette lægemiddel vil ikke forårsage lavt blodsukker, fordi det ikke virker, når Deres blodsukker er

lavt. Når lægemidlet tages sammen med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin kan lavt

blodsukker (hypoglykæmi) forekomme. Lægen vil måske nedsætte dosis af sulfonylurinstof eller

insulin.

Børn og unge

Dette lægemiddel må ikke anvendes til børn og unge under 18 år. Det er ikke effektivt hos børn og

unge i alderen 10 til 17 år. Det er ukendt, om dette lægemiddel er sikkert og effektivt, når det

anvendes hos børn under 10 år.

Brug af anden medicin sammen med TESAVEL

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt

anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Fortæl det især til lægen, hvis De tager digoxin (et lægemiddel til behandling af uregelmæssig

hjerterytme og andre hjerteproblemer). Det kan være nødvendigt at kontrollere indholdet af digoxin i

Deres blod, hvis De tager TESAVEL.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel. De bør ikke tage

dette lægemiddel under graviditet.

Det vides ikke, om lægemidlet går over i modermælken. De bør ikke tage dette lægemiddel, hvis De

ammer eller planlægger at amme.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Lægemidlet påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Der

har dog været rapporter om svimmelhed og døsighed, som kan påvirke Deres evne til at køre bil eller

betjene maskiner.

Hvis De tager dette lægemiddel sammen med medicin, der kaldes sulfonylurinstof eller sammen med

insulin, kan det medføre for lavt blodsukker (hypoglykæmi), som kan påvirke Deres evne til at køre

bil og betjene maskiner, eller hvis De arbejder uden sikkert fodfæste.

3.

Sådan skal De tage TESAVEL

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den almindelige anbefalede dosis er:

En 100 mg filmovertrukken tablet.

En gang dagligt.

Gennem munden.

Hvis De har nyreproblemer, kan Deres læge ordinere en lavere dosis (såsom 25 mg eller 50 mg).

De kan tage dette lægemiddel med eller uden mad og drikke.

Deres læge kan ordinere dette lægemiddel alene eller sammen med visse andre lægemidler, der

sænker blodsukkeret.

Diæt og motion kan hjælpe Dem, så kroppen bruger sit blodsukker bedre. Det er vigtigt at forblive på

den diæt og motion, som lægen anbefaler, mens De tager TESAVEL.

Hvis De har taget for meget TESAVEL

Kontakt straks Deres læge, hvis De har taget mere end den foreskrevne dosis af dette lægemiddel.

Hvis De har glemt at tage TESAVEL

Hvis De glemmer en dosis, så tag den, så snart De kommer i tanke om det. Hvis De ikke kommer i

tanke om det, før det er tid til næste dosis, skal De springe den glemte dosis over og tage den næste

dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis af

lægemidlet.

Hvis De holder op med at tage TESAVEL

Fortsæt med at tage TESAVEL, så længe Deres læge ordinerer det, så De fortsat kan få hjælp til at

kontrollere Deres blodsukker. De bør ikke holde op med at tage dette lægemiddel uden at tale med

lægen først.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP med at tage TESAVEL og kontakt straks lægen, hvis De får nogen af følgende alvorlige

bivirkninger:

Svære og vedvarende smerter i maven, som kan stråle ud i ryggen, med eller uden kvalme og

opkastning, da det kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis).

Hvis De får en alvorlig allergisk reaktion (hyppighed ikke kendt), herunder udslæt, nældefeber, blærer

på huden/hudafskalning og hævelse af ansigt, læber, tunge og svælg, som kan medføre vejrtræknings-

og synkebesvær, skal De stoppe med at tage dette lægemiddel og kontakte lægen omgående. Lægen

kan ordinere et lægemiddel til behandling af Deres allergiske reaktion og et andet lægemiddel til

Deres diabetes.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, efter at sitagliptin er blevet føjet til metformin:

Almindelige (kan berøre op til 1 ud af 10): lavt blodsukker, kvalme, øget luftafgang fra tarmen,

opkastning.

Ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100): Mavesmerter, diarré, forstoppelse, døsighed.

Nogle patienter har oplevet forskellige typer mavegener, når de er startet med at kombinere sitagliptin

og metformin (hyppighed: almindelig).

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin sammen med et

sulfonylurinstof og metformin:

Meget almindelig (kan berøre flere end 1 ud af 10): Lavt blodsukker.

Almindelig: Forstoppelse.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin og pioglitazon:

Almindelige: Øget luftafgang fra tarmen, hævede hænder eller ben.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin sammen med

pioglitazon og metformin:

Almindelige: Hævede hænder eller ben.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin sammen med insulin

(med eller uden metformin):

Almindelig: Influenza

Ikke almindelig: Tør mund

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin alene i kliniske studier

eller ved anvendelse efter markedsføring alene og/eller sammen med anden diabetesmedicin:

Almindelige: Lavt blodsukker, hovedpine, infektion i øvre luftveje, stoppet næse eller snue og ondt i

halsen, betændelse i led og den tilgrænsede knogle, smerter i arme eller ben.

Ikke almindelige: Svimmelhed, forstoppelse, kløe.

Sjælden: Nedsat antal blodplader.

Hyppighed ikke kendt: nyreproblemer (som kan kræve dialyse), opkastning, ledsmerter,

muskelsmerter, rygsmerter, interstitiel lungesygdom, bulløs pemfigoid (en type blærer på huden).

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken.

Dette gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale

rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at

fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisteren og kartonen efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Denne medicin kræver ikke særlige opbevaringsforhold.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

TESAVEL indeholder:

Aktivt stof: Sitagliptin. Hver filmovertrukken tablet (tablet) indeholder sitagliptin

phosphatmonohydrat, der svarer til 50 mg sitagliptin.

Øvrige indholdsstoffer: I tabletkernen: Mikrokrystallinsk cellulose (E460),

calciumhydrogenphosphat, vandfrit (E341), croscarmellosenatrium (E468), magnesiumstearat

(E470b) og natriumstearylfumarat. Filmovertrækket indeholder: Poly(vinylalkohol), macrogol

3350, talcum (E553b), titandioxid (E171), rød jernoxid (E172) og gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Rund, lys beige, filmovertrukken tablet mærket med "112" på den ene side.

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium). Pakninger med 14, 28, 30, 56, 84, 90 eller 98

filmovertrukne tabletter og 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Shotton Lane, Cramlington

Northumberland NE23 3JU

Storbritannien

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique/België/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eλλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε

Τηλ: + 30-210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Almirall, S.A.

Tel: +34 93 291 30 00

info.spain@almirall.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 66 11 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Lim-

ited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: + 386 1 5204 201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia

Addenda Pharma S.r.l.

Tel.: +39 06 91393303

addendapharma@legalmail.it

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 80000 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til patienten

TESAVEL 100 mg filmovertrukne tabletter

sitagliptin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret TESAVEL til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis De får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage TESAVEL

Sådan skal De tage TESAVEL

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

TESAVEL indeholder det aktive stof sitagliptin, som tilhører en klasse af lægemidler, som kaldes

DPP-4-hæmmere (dipeptylpeptidase-4-hæmmere). Disse lægemidler sænker blodsukkeret hos voksne

patienter med type 2-diabetes mellitus.

Dette lægemiddel hjælper med at øge mængden af insulin, der frigives efter et måltid, og nedsætter

mængden af sukker, der dannes af kroppen.

Deres læge har foreskrevet dette lægemiddel som en hjælp til at sænke Deres blodsukker, som er for

højt på grund af Deres type 2-diabetes. Lægemidlet kan bruges alene eller sammen med visse andre

lægemidler (insulin, metformin, sulfonylurinstof eller glitazoner), som sænker blodsukkeret, og som

De måske allerede tager for Deres diabetes, samtidig med at De følger en diæt- og motionsplan.

Hvad er type 2-diabetes?

Type 2-diabetes er en tilstand, hvor Deres krop ikke danner nok insulin, samtidig med at det insulin,

som Deres krop danner, ikke virker så godt, som det burde. Deres krop kan også danne for meget

sukker. Når dette sker, øges sukkerindholdet (glucose) i blodet. Dette kan føre til alvorlige

helbredsproblemer som hjertesygdom, nyresygdom, blindhed og amputation.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage TESAVEL

Tag ikke TESAVEL

hvis De er allergisk over for sitagliptin eller et af de øvrige indholdsstoffer i TESAVEL

(angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Der er indberettet tilfælde af betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) hos patienter, der får

TESAVEL (se punkt 4).

Hvis De får blærer på huden, kan det være et tegn på en hudsygdom kaldet bulløs pemfigoid. Lægen

vil måske bede Dem om at stoppe med at tage TESAVEL.

Fortæl Deres læge, om De har eller har haft:

En sygdom i bugspytkirtlen (f.eks. pankreatitis).

Galdesten, alkoholafhængighed eller et meget højt indhold af triglycerider (en fedtstoftype) i

blodet. Disse sygdomme kan forøge risikoen for at få pankreatitis (se punkt 4).

Type 1-diabetes.

Komplikation til diabetes med forhøjet blodsukker, hurtigt vægttab, kvalme eller opkastning

(diabetisk ketoacidose).

Tidligere eller nuværende nyreproblemer.

Allergisk reaktion over for TESAVEL (se punkt 4).

Dette lægemiddel vil ikke forårsage lavt blodsukker, fordi det ikke virker, når Deres blodsukker er

lavt. Når lægemidlet tages sammen med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin kan lavt

blodsukker (hypoglykæmi) forekomme. Lægen vil måske nedsætte dosis af sulfonylurinstof eller

insulin.

Børn og unge

Dette lægemiddel må ikke anvendes til børn og unge under 18 år. Det er ikke effektivt hos børn og

unge i alderen 10 til 17 år. Det er ukendt, om dette lægemiddel er sikkert og effektivt, når det

anvendes hos børn under 10 år.

Brug af anden medicin sammen med TESAVEL

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt

anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Fortæl det især til lægen, hvis De tager digoxin (et lægemiddel til behandling af uregelmæssig

hjerterytme og andre hjerteproblemer). Det kan være nødvendigt at kontrollere indholdet af digoxin i

Deres blod, hvis De tager TESAVEL.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel. De bør ikke tage

dette lægemiddel under graviditet.

Det vides ikke, om lægemidlet går over i modermælken. De bør ikke tage dette lægemiddel, hvis De

ammer eller planlægger at amme.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Lægemidlet påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Der

har dog været rapporter om svimmelhed og døsighed, som kan påvirke Deres evne til at køre bil eller

betjene maskiner.

Hvis De tager dette lægemiddel sammen med medicin, der kaldes sulfonylurinstof eller sammen med

insulin, kan det medføre for lavt blodsukker (hypoglykæmi), som kan påvirke Deres evne til at køre

bil og betjene maskiner, eller hvis De arbejder uden sikkert fodfæste.

3.

Sådan skal De tage TESAVEL

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den almindelige dosis er:

En 100 mg filmovertrukken tablet.

En gang dagligt.

Gennem munden.

Hvis De har nyreproblemer, kan Deres læge ordinere en lavere dosis (såsom 25 mg eller 50 mg).

De kan tage dette lægemiddel med eller uden mad og drikke.

Deres læge kan ordinere dette lægemiddel alene eller sammen med visse andre lægemidler, der

sænker blodsukkeret.

Diæt og motion kan hjælpe Dem, så kroppen bruger sit blodsukker bedre. Det er vigtigt at forblive på

den diæt og motion, som lægen anbefaler, mens De tager TESAVEL.

Hvis De har taget for meget TESAVEL

Kontakt straks Deres læge, hvis De har taget mere end den foreskrevne dosis af dette lægemiddel.

Hvis De har glemt at tage TESAVEL

Hvis De glemmer en dosis, så tag den, så snart De kommer i tanke om det. Hvis De ikke kommer i

tanke om det, før det er tid til næste dosis, skal De springe den glemte dosis over og tage den næste

dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis af

lægemidlet.

Hvis De holder op med at tage TESAVEL

Fortsæt med at tage TESAVEL så længe Deres læge ordinerer det, så De fortsat kan få hjælp til at

kontrollere Deres blodsukker. De bør ikke holde op med at tage dette lægemiddel uden at tale med

lægen først.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP med at tage TESAVEL og kontakt straks lægen, hvis De får nogen af følgende alvorlige

bivirkninger:

Svære og vedvarende smerter i maven, som kan stråle ud i ryggen, med eller uden kvalme og

opkastning, da det kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis).

Hvis De får en alvorlig allergisk reaktion (hyppighed ikke kendt), herunder udslæt, nældefeber, blærer

på huden/hudafskalning og hævelse af ansigt, læber, tunge og svælg, som kan medføre vejrtræknings-

og synkebesvær, skal De stoppe med at tage dette lægemiddel og kontakte lægen omgående. Lægen

kan ordinere et lægemiddel til behandling af Deres allergiske reaktion og et andet lægemiddel til

Deres diabetes.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, efter at sitagliptin er blevet føjet til metformin:

Almindelige (kan berøre op til 1 ud af 10): Lavt blodsukker, kvalme, øget luftafgang fra tarmen,

opkastning.

Ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100): Mavesmerter, diarré, forstoppelse, døsighed.

Nogle patienter har oplevet forskellige typer mavegener, når de er startet med at kombinere sitagliptin

og metformin (hyppighed: almindelig).

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin sammen med et

sulfonylurinstof og metformin:

Meget almindelig (kan berøre flere end 1 ud af 10) : Lavt blodsukker.

Almindelig: Forstoppelse.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin og pioglitazon:

Almindelige: Øget luftafgang fra tarmen, hævede hænder eller ben.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin sammen med

pioglitazon og metformin:

Almindelige: Hævede hænder eller ben.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin sammen med insulin

(med eller uden metformin):

Almindelig: Influenza

Ikke almindelig: Tør mund

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de har taget sitagliptin alene i kliniske studier

eller ved anvendelse efter markedsføring alene og/eller sammen med anden diabetesmedicin:

Almindelige: Lavt blodsukker, hovedpine, infektion i øvre luftveje, stoppet næse eller snue og ondt i

halsen, betændelse i led og den tilgrænsede knogle, smerter i arme eller ben.

Ikke almindelige: Svimmelhed, forstoppelse, kløe.

Sjælden: Nedsat antal blodplader.

Hyppighed ikke kendt: nyreproblemer (som kan kræve dialyse), opkastning, ledsmerter,

muskelsmerter, rygsmerter, interstitiel lungesygdom, bulløs pemfigoid (en type blærer på huden).

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken.

Dette gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale

rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at

fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisteren og kartonen efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Denne medicin kræver ikke særlige opbevaringsforhold.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

TESAVEL indeholder:

Aktivt stof: Sitagliptin. Hver filmovertrukken tablet (tablet) indeholder sitagliptin

phosphatmonohydrat, der svarer til 100 mg sitagliptin.

Øvrige indholdsstoffer: I tabletkernen: Mikrokrystallinsk cellulose (E460),

calciumhydrogenphosphat, vandfrit (E341), croscarmellosenatrium (E468), magnesiumstearat

(E470b) og natriumstearylfumarat. Filmovertrækket indeholder: Poly(vinylalkohol), macrogol

3350, talcum (E553b), titandioxid (E171), rød jernoxid (E172) og gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Rund, beige, filmovertrukken tablet mærket med "277" på den ene side.

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium). Pakninger med 14, 28, 30, 56, 84, 90 eller 98

filmovertrukne tabletter og 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Shotton Lane, Cramlington

Northumberland NE23 3JU

Storbritannien

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique/België/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél: +32 (0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eλλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε

Τηλ: + 30-210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Almirall, S.A.

Tel: +34 93 291 30 00

info.spain@almirall.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 66 11 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Lim-

ited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: + 386 1 5204 201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia

Addenda Pharma S.r.l.

Tel.: +39 06 91393303

addendapharma@legalmail.it

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 80000 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {MM/ÅÅÅÅ}

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

TESAVEL 25 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder sitagliptin-phosphatmonohydrat, svarende til 25 mg sitagliptin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Rund, lyserød, filmovertrukken tablet mærket med ”221” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Til voksne patienter med type 2-diabetes mellitus. TESAVEL er indiceret til at forbedre den

glykæmiske kontrol:

som monoterapi:

hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved diæt og motion alene, og når metformin

ikke er hensigtsmæssigt pga. kontraindikationer eller intolerance.

som dual oral behandling sammen med:

metformin, i de tilfælde hvor diæt og motion plus metformin alene ikke giver tilstrækkelig

glykæmisk kontrol.

et sulfonylurinstof, når diæt og motion plus maksimal tolereret dosis af et sulfonylurinstof alene

ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, og når metformin ikke er hensigtsmæssigt pga. af

kontraindikationer eller intolerance.

en peroxisom proliferator-aktiveret receptor-gamma (PPAR

)-agonist (dvs. et glitazon), når

anvendelse af en PPAR

-agonist er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus PPAR

agonisten alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

som tripel oral behandling sammen med:

et sulfonylurinstof og metformin, når diæt og motion plus dual behandling med disse

lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

en PPAR

-agonist og metformin, når anvendelse af en PPAR

-agonist er hensigtsmæssig, og

når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig

glykæmisk kontrol.

TESAVEL er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når diæt og

motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Dosis er 100 mg sitagliptin en gang dagligt. Ved anvendelse sammen med metformin og/eller en

PPAR

-agonist bør dosis af metformin og/eller PPAR

-agonisten opretholdes, og TESAVEL

administreres samtidigt.

Når TESAVEL anvendes i kombination med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin, kan en

lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se

pkt. 4.4).

Hvis en dosis TESAVEL glemmes, bør den tages, så snart patienten kommer i tanke om det. Patienten

bør ikke tage en dobbeltdosis på den samme dag.

Særlige populationer

Nyreinsufficiens

Når anvendelse af sitagliptin sammen med et andet antidiabetikum påtænkes, bør betingelserne for

anvendelse til patienter med nyreinsufficiens undersøges.

Til patienter med let nyreinsufficiens (glomerulær filtrationsrate [GFR]

60 til <90 ml/min) er

dosisjustering ikke nødvendig.

Til patienter med moderat nyreinsufficiens (GFR

45 til <60 ml/min) er dosisjustering ikke

nødvendig.

Til patienter med moderat nyreinsufficiens (GFR ≥30 til <45 ml/min) er dosis 50 mg TESAVEL en

gang dagligt.

Til patienter med svær nyreinsufficiens (GFR ≥15 til <30 ml/min) eller med nyresygdom i slutstadiet

(ESRD) (GFR <15 ml/min), inklusive patienter som har behov for hæmodialyse eller

peritonealdialyse, er dosis 25 mg TESAVEL en gang dagligt. Behandlingen kan administreres uden at

tage hensyn til tidspunktet for dialyse.

Da der er dosisjustering på baggrund af nyrefunktionen, anbefales det at vurdere nyrefunktionen før

initiering af TESAVEL og med mellemrum derefter.

Leverinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let til moderat leverinsufficiens. TESAVEL er ikke

undersøgt hos patienter med svær leverinsufficiens, og der bør udvises forsigtighed (se pkt. 5.2).

Da sitagliptin primært udskilles via nyrerne, forventes det imidlertid ikke, at svær leverinsufficiens vil

påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder.

Pædiatrisk population

Sitagliptin må ikke anvendes til børn og unge i alderen 10 til 17 år på grund af utilstrækkelig virkning.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2. Sitagliptin er ikke undersøgt hos pædiatriske

patienter under 10 år.

Administration

TESAVEL kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

(se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

TESAVEL bør ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes eller til behandling af diabetisk

ketoacidose.

Akut pankreatitis

Brug af DPP-4-hæmmere er sat i forbindelse med en risiko for udvikling af akut pankreatitis.

Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pankreatitis: vedvarende svære

mavesmerter. Resolution af pankreatitis er set efter seponering af sitagliptin (med eller uden

understøttende behandling), men der er indberettet meget sjældne tilfælde af nekrotiserende eller

hæmoragisk pankreatitis og/eller død. Hvis der er mistanke om pankreatitis, bør TESAVEL og andre

potentielt suspekte lægemidler seponeres, og hvis mistanken om akut pankreatitis bekræftes, må

behandlingen med TESAVEL ikke genoptages. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med

pankreatitis i anamnesen.

Hypoglykæmi i kombination med andre anti-hyperglykæmiske lægemidler

Der er foretaget kliniske undersøgelser af TESAVEL som monoterapi og som del af

kombinationsbehandling med lægemidler, der ikke er kendt for at medføre hypoglykæmi (dvs.

metformin og/eller en PPAR

-agonist). Her var hyppigheden af hypoglykæmi, der er rapporteret for

de patienter, der fik sitagliptin, den samme som hos de patienter, der fik placebo. Hypoglykæmi er

blevet observeret, når sitagliptin blev anvendt i kombination med insulin eller et sulfonylurinstof.

Derfor bør en lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for

hypoglykæmi (se pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Sitagliptin udskilles via nyrerne. For at opnå den samme plasmakoncentration for sitagliptin som hos

patienter med normal nyrefunktion bør patienter med GFR <45 ml/min samt ESRD-patienter med

behov for hæmodialyse eller peritonealdialyse have lavere doser (se pkt. 4.2 og 5.2).

Når anvendelse af sitagliptin sammen med et andet antidiabetikum påtænkes, bør betingelserne for

anvendelse til patienter med nyreinsufficiens undersøges.

Overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter, der er

blevet behandlet med sitagliptin. Disse reaktioner er anafylaksi, angioødem og eksfoliative

hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom. Disse reaktioner startede inden for de første

3 måneder efter initiering af behandling, og nogle rapporter kom efter første dosis. Hvis der er

mistanke om en overfølsomhedsreaktion, skal TESAVEL seponeres. Det skal vurderes, om der er

andre potentielle årsager til hændelsen, og alternativ diabetesbehandling skal indledes.

Bulløs pemfigoid

Efter markedsføring er der rapporteret om bulløs pemfigoid hos patienter, der tog DPP-4-hæmmere

inklusive sitagliptin. Hvis der er mistanke om bulløs pemfigoid, skal TESAVEL seponeres.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers indvirkning på sitagliptin

De kliniske data, der er beskrevet nedenfor tyder på, at risikoen er lav for interaktioner af klinisk

betydning mellem lægemidler, der administreres samtidigt.

In vitro-undersøgelser tyder på, at CYP3A4 primært er ansvarlig for sitagliptins begrænsede

metabolisme, og at CYP2C8 medvirker hertil. Hos patienter med normal nyrefunktion spiller

metabolisme, inklusive metabolismen via CYP3A4, kun en lille rolle i sitagliptin-clearance.

Metabolisme kan derimod spille en mere betydningsfuld rolle ved eliminationen af sitagliptin ved

svær nyreinsufficiens eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Derfor kan potente CYP3A4-hæmmere

(dvs. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, clarithromycin) muligvis ændre sitagliptins farmakokinetik

hos patienter med svær nyreinsufficiens eller ESRD. Virkningen af potente CYP3A4-hæmmere hos

patienter med nyreinsufficiens har ikke været genstand for klinisk undersøgelse.

In vitro-transportundersøgelser har vist, at sitagliptin er et substrat for p-glykoprotein og organisk

aniontransporter-3 (OAT3). OAT3-medieret transport af sitagliptin hæmmes in vitro af probenecid,

selvom risikoen for klinisk relevante interaktioner anses for at være lav. Samtidig administration af

OAT3-hæmmere er ikke vurderet in vivo.

Metformin: Samtidig administration af multiple doser af 1.000 mg metformin to gange om dagen og

50 mg sitagliptin ændrede ikke sitagliptins farmakokinetik betydeligt hos patienter med type 2-

diabetes.

Ciclosporin: Der er udført en undersøgelse til vurdering af ciclosporins (en potent hæmmer af p-

glykoprotein) effekt på sitagliptins farmakokinetik. Samtidig administration af en enkelt oral 100 mg

dosis sitagliptin og en enkelt oral 600 mg-dosis ciclosporin øgede sitagliptins AUC og C

henholdsvis ca. 29% og 68%. Disse ændringer i sitagliptins farmakokinetik blev ikke vurderet til at

have klinisk relevans. Sitagliptins renale clearance ændredes ikke signifikant. Der forventes derfor

ingen klinisk betydende interaktioner med andre p-glykoproteinhæmmere.

Sitagliptins indvirkning på andre lægemidler

Digoxin: Sitagliptin havde en lille effekt på digoxinkoncentrationen i plasma. Efter administration af

0,25 mg digoxin samtidig med 100 mg sitagliptin dagligt i 10 dage øgedes plasma AUC for digoxin

gennemsnitligt med 11% og plasma C

med gennemsnitligt 18%. Der anbefales ingen dosisjustering

af digoxin. Patienter, der har risiko for digoxinforgiftning, bør dog monitoreres for dette, når

sitagliptin og digoxin administreres samtidigt.

In vitro-data tyder på, at sitagliptin hverken hæmmer eller inducerer CYP450-isoenzymer. I kliniske

undersøgelser ændrede sitagliptin ikke farmakokinetikken for metformin, glyburid, simvastatin,

rosiglitazon, warfarin eller orale kontraceptiva signifikant. Dette giver in vivo evidens for lav

tilbøjelighed til at forårsage interaktion med substrater for CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og organisk

kationtransportør. Sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glykoprotein in vivo.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af sitagliptin til gravide kvinder. Dyreforsøg har vist

reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

På grund af mangel på humane data bør TESAVEL ikke anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke, om sitagliptin udskilles i human mælk. Dyreforsøg har vist udskillelse af sitagliptin i

modermælk. TESAVEL bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Data fra dyreforsøg viser ingen virkningaf med sitagliptinbehandling på fertiliteten hos hanner og

hunner. Der findes ikke humane data.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

TESAVEL påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Ved bilkørsel og betjening af maskiner bør der dog tages hensyn til, at svimmelhed og

søvnighed er rapporteret.

Desuden bør patienterne være opmærksomme på risikoen for hypoglykæmi, når TESAVEL anvendes

sammen med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Alvorlige bivirkninger herunder pankreatitis og overfølsomhed er blevet rapporteret. Hypoglykæmi er

blevet rapporteret sammen med sulfonylurinstof (4,7%-13,8%) og insulin (9,6%) (se pkt. 4.4).

Bivirkningstabel

Bivirkningerne ses nedenfor (tabel 1), inddelt i systemorganklasse og frekvens. Frekvenserne

defineres som: Meget almindelig (

1/10); almindelig (

1/100 til <1/10); ikke almindelig (

1/1.000 til

<1/100); sjælden (

1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1. Bivirkningsfrekvens identificeret i placebokontrollerede kliniske undersøgelser med

sitagliptin-monoterapi og efter markedsføring

Bivirkning

Bivirkningsfrekvens

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Sjælden

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner herunder anafylaktiske

reaktioner

*,

Frekvens ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Interstitiel lungesygdom

Frekvens ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Ikke almindelig

Opkastning

Frekvens ikke kendt

Akut pankreatitis

*,,‡

Frekvens ikke kendt

Letal og ikke-letal hæmoragisk og nekrotiserende

pankreatitis

*,

Frekvens ikke kendt

Hud og subkutane væv

Pruritus

Ikke almindelig

Angioødem

*,

Frekvens ikke kendt

Udslæt

*,

Frekvens ikke kendt

Urticaria

*,

Frekvens ikke kendt

Bivirkning

Bivirkningsfrekvens

Kutan vaskulitis

*,

Frekvens ikke kendt

Eksfoliative hudsygdomme herunder Stevens-

Johnsons syndrom

*,

Frekvens ikke kendt

Bulløs pemfigoid

Frekvens ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Frekvens ikke kendt

Myalgi

Frekvens ikke kendt

Rygsmerter

Frekvens ikke kendt

Artropati

Frekvens ikke kendt

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion

Frekvens ikke kendt

Akut nyresvigt

Frekvens ikke kendt

Bivirkninger identificeret ved bivirkningsovervågning efter markedsføring.

Se pkt. 4.4.

Se det kardiovaskulære sikkerhedsstudie TECOS nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Ud over de lægemiddelrelaterede bivirkninger, der er beskrevet ovenfor, var øvre luftvejsinfektioner

og nasopharyngitis medtaget under de bivirkninger, som blev rapporteret uden hensyntagen til

årsagssammenhæng med lægemidlet og som forekom hos mindst 5% og hyppigst hos de patienter,

som var i behandling med sitagliptin. Derudover var osteoartritis og ekstremitetssmerter medtaget

under de bivirkninger, som blev rapporteret uden hensyntagen til årsagssammenhæng med lægemidlet

og som forekom hyppigere hos patienter i behandling med sitagliptin (som ikke nåede niveauet på

5%, men som forekom med en incidens, der var > 0,5% højere med sitagliptin i forhold til incidensen

i kontrolgruppen).

Nogle bivirkninger blev observeret hyppigere i undersøgelser med sitagliptin i kombination med

andre antidiabetika end i undersøgelser med sitagliptin som monoterapi. Disse omfattede

hypoglykæmi (frekvens: meget almindelig ved kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og

metformin), influenza (almindelig med insulin (med eller uden metformin)), kvalme og opkastning

(almindelig med metformin), flatulens (almindelig med metformin eller pioglitazon), obstipation

(almindelig ved kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og metformin), perifert ødem

(almindelig med pioglitazon eller ved kombinationsbehandling med pioglitazon og metformin),

døsighed og diarré (ikke almindelig med metformin) og mundtørhed (ikke almindelig med insulin

(med eller uden metformin)).

Pædiatrisk population

I kliniske studier med sitagliptin hos pædiatriske patienter med type 2-diabetes mellitus i alderen 10

til 17 år var bivirkningsprofilen sammenlignelig med den, der blev set hos voksne.

Kardiovaskulært sikkerhedsstudie TECOS

TECOS-studiet (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) inkluderede

7.332 patienter, som blev behandlet med sitagliptin 100 mg dagligt (eller 50 mg dagligt, hvis eGFR

ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

), og 7.339 patienter, som fik placebo, i intention to

treat-populationen. Begge behandlinger blev givet som supplement til standardbehandling målrettet

de regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære risikofaktorer. Den samlede incidens af

alvorlige bivirkninger hos patienter i sitagliptin-armen var den samme som hos patienter i placebo-

armen.

I intention to treat-populationen var incidensen af svær hypoglykæmi blandt patienter, som fik insulin

og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, 2,7% hos patienter i sitagliptin-armen og 2,5% hos patienter

i placebo-armen. Blandt patienter, som ikke fik insulin og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, var

incidensen af svær hypoglykæmi 1,0% i sitagliptin-armen og 0,7% i placebo-armen. Incidensen af

bekræftede tilfælde af pankreatitis var 0,3% i sitagliptin-armen og 0,2% i placebo-armen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kontrollerede kliniske studier med raske personer blev enkeltdoser på op til 800 mg sitagliptin

administreret. Minimale forlængelser af QTc-intervallet blev observeret i et studie med en 800 mg

dosis sitagliptin, men blev ikke anset for at være klinisk relevante. Der er ingen erfaring med doser

over 800 mg i kliniske studier. I fase I-studier med multiple doser sås ingen dosisrelaterede kliniske

bivirkninger, når sitagliptin blev givet i doser på op til 600 mg dagligt i perioder på op til 10 dage og

400 mg dagligt i perioder på op til 28 dage.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at benytte de sædvanlige understøttende

forholdsregler, f.eks. fjerne uabsorberet materiale fra mave- og tarmkanalen, sørge for klinisk

monitorering (inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling om nødvendigt.

Sitagliptin er kun moderat dialyserbart. I kliniske studier blev ca. 13,5% af dosis fjernet i løbet af en

hæmodialysesession på 3-4 timer. Forlænget dialyse kan overvejes, hvis det er klinisk

hensigtsmæssigt. Det vides ikke, om sitagliptin er dialyserbart ved peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika. Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)-hæmmer, ATC-

kode: A10BH01.

Virkningsmekanisme

TESAVEL tilhører en klasse af orale anti-hyperglykæmiske lægemidler, der kaldes

dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-hæmmere. Den forbedring i den glykæmiske kontrol, som blev

observeret med dette lægemiddel, medieres via en stigning i de aktive inkretinhormoners niveauer.

Inkretinhormoner, inklusive glucagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glucoseafhængigt insulinotropt

polypeptid (GIP), frigives i tarmene i løbet af dagen, og niveauerne øges som reaktion på et måltid.

Inkretinerne er en del af et endogent system, som er involveret i den fysiologiske regulering af

glucosehomøostase. Når blodglucosekoncentrationen er normal eller forhøjet, bevirker GLP-1 og GIP

en øget insulinsyntese og frigørelsen af insulin fra de pankreatiske betaceller via intracellulære

signalleringsveje, som inddrager cyklisk AMP. Behandling med GLP-1 eller DPP-4-hæmmere i

dyremodeller af type 2-diabetes har vist sig at forbedre betacellernes reaktion på glucose og at

stimulere syntesen samt frigivelsen af insulin. Med højere insulinniveauer fremmes glucoseoptagelsen

i vævet. Desuden sænker GLP-1 glucagonsekretionen fra pankreatiske alfaceller. Reducerede

glucagonkoncentrationer fører, sammen med højere insulinniveauer, til reduceret hepatisk

glucoseproduktion, hvilket resulterer i fald i blodglucoseniveauerne. Effekten af GLP-1 og GIP er

glucoseafhængig, således at når blodglucosekoncentrationen er lav, ses der ikke en stimulering af

insulinfrigørelse og hæmning af glucagonsekretion af GLP-1. Både mht. GLP-1 og GIP øges

insulinstimulationen, når glucose stiger over de normale koncentrationer. Desuden nedsætter GLP-1

ikke det normale glucagonrespons på hypoglykæmi. Aktiviteten af GLP-1 og GIP begrænses af DPP-

4-enzymet, som hurtigt hydrolyserer inkretinhormonerne til inaktive produkter. Sitagliptin forhindrer

DPP-4s hydrolyse af inkretinhormoner, og øger dermed plasmakoncentrationerne af de aktive former

af GLP-1 og GIP. Ved at øge de aktive inkretinniveauer øger sitagliptin insulinfrigørelsen og

reducerer glucagonniveauet afhængigt af glucosekoncentrationen. Hos patienter med type 2-diabetes

med hyperglykæmi fører disse ændringer i insulin- og glucagonniveauer til lavere hæmoglobin A

(HbA

) samt lavere koncentration af faste plasmaglucose (FPG) og postprandial glucose (PPG).

Sitagliptins glucoseafhængige mekanisme er forskellig fra sulfonylurinstoffers mekanisme, som øger

insulinsekretionen, selv når glucosekoncentrationerne er lave og kan føre til hypoglykæmi hos

patienter med type 2-diabetes og hos normale forsøgspersoner. Sitagliptin er en potent og høj-selektiv

hæmmer af enzymet DPP-4og hæmmer ikke de nært beslægtede enzymer DPP-8 eller DPP-9 ved

terapeutiske koncentrationer.

I en to-dages undersøgelse med raske forsøgspersoner øgede sitagliptin alene den aktive GLP-1-

koncentration, hvorimod metformin alene øgede den aktive og totale GLP-1-koncentration i

tilsvarende grad. Samtidig administration af sitagliptin og metformin havde en additiv effekt på den

aktive GLP-1-koncentration. Sitagliptin, men ikke metformin, øgede den aktive GIP-koncentration.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sitagliptin forbedrede totalt set den glykæmiske kontrol, når det blev givet som monoterapi eller som

kombinationsbehandling hos voksne patienter med type 2-diabetes (se tabel 2).

Der er udført to undersøgelser, der vurderede effekt og sikkerhed af sitagliptin-monoterapi.

Behandling med sitagliptin 100 mg en gang dagligt som monoterapi gav signifikante forbedringer i

, i faste-plasma-glucose, (FPG) og 2-timers postprandial glucose (2-timers PPG), når det blev

sammenlignet med placebo i to undersøgelser, hvoraf den ene var af 18 ugers varighed og den anden

af 24 ugers varighed. Forbedring i surrogatmarkører for betacellefunktionen, inklusive HOMA-β

(homøostatisk modelvurdering-β), proinsulin/insulin-ratio samt resultater for betacellereaktioner fra

en frequently sampled meal tolerance test blev observeret. Den observerede incidens af hypoglykæmi

hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin, var den samme som for placebo. I

undersøgelserne blev kropsvægten ikke øget fra baseline ved behandling med sitagliptin, mens der sås

en lille vægtreduktion hos patienter, der fik placebo.

I to 24-ugers undersøgelser gav sitagliptin 100 mg en gang dagligt som supplerende behandling, den

ene i kombination med metformin og den anden med pioglitazon, en signifikant glykæmisk

forbedring, sammenlignet med placebo. Ændringen i kropsvægt i forhold til baseline var den samme

for patienter, der blev behandlet med sitagliptin i forhold til placebo. I disse undersøgelser var

incidensen af hypoglykæmi den samme, som blev rapporteret for patienter, der var blevet behandlet

med sitagliptin eller placebo.

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekten samt sikkerheden

af sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til glimepirid alene eller glimepirid i

kombination med metformin. Supplering af sitagliptin til enten glimepirid alene eller til glimepirid og

metformin gav signifikant glykæmiske forbedringer. Patienter, der blev behandlet med sitagliptin

havde en moderat vægtøgning sammenlignet med de patienter, der fik placebo.

Et 26-ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere sitagliptins effekt og sikkerhed

(100 mg en gang dagligt) som supplement til kombinationen pioglitazon plus metformin. Sitagliptin

som supplement til pioglitazon og metformin forbedrede de glykæmiske parametre signifikant.

Ændringen i kropsvægt i forhold til baseline var den samme hos patienter, der blev behandlet med

sitagliptin og hos patienter, der fik placebo. Incidensen af hypoglykæmi var også den samme hos

sitagliptinbehandlede og placebobehandlede patienter.

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekt og sikkerhed af

sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til insulin (ved en stabil dosis i mindst 10 uger)

med eller uden metformin (mindst 1.500 mg). Hos patienter, der tog forblandet insulin, var den

gennemsnitlige daglige dosis 70,9 E/dag. Hos patienter, der tog ikke-forblandet insulin (middellangt-

/langtidsvirkende) insulin, var den gennemsnitlige daglige dosis 44,3 E/dag. Tillæg af sitagliptin til

insulin gav signifikante forbedringer i de glykæmiske parametre. Med hensyn til kropsvægt var der

ingen ændring af betydning i forhold til baseline i nogen af grupperne.

I en 24-ugers placebokontrolleret faktoriel undersøgelse af initial behandling gav sitagliptin 50 mg to

gange dagligt i kombination med metformin (500 mg eller 1.000 mg to gange dagligt) en signifikant

glykæmisk forbedring sammenlignet med begge former for monoterapi. Reduktionen i kropsvægt med

kombinationen af sitagliptin og metformin var den samme som den, der blev observeret med

metformin alene eller placebo. Der var ingen ændring i forhold til baseline for patienter på sitagliptin

alene. Incidensen af hypoglykæmi var den samme på tværs af behandlingsgrupperne.

Tabel 2. HbA

1c

resultater i placebokontrollerede monoterapi-og

kombinationsterapiundersøgelser*

Undersøgelse

Gennemsnitlig

baseline

HbA

1c

(%)

Gennemsnitlig

ændring fra baseline

HbA

1c

(%)

Placebokorrigeret

gennemsnitlig ændring

i HbA

1c

(%)

(95% CI)

Monoterapiundersøgelser

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt

(N=193)

-0,5

-0,6

(-0,8; -0,4)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt

(N=229)

-0,6

-0,8

(-1,0; -0,6)

Kombinationsterapiundersøgelser

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til metforminbehandling

(N=453)

-0,7

-0,7

(-0,8; -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til pioglitazonbehandling

(N=163)

-0,9

-0,7

(-0,9; -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til glimepiridbehandling

(N=102)

-0,3

-0,6

(-0,8; -0,3)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til glimepirid +

metforminbehandling

(N=115)

-0,6

-0,9

(-1,1; -0,7)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til igangværende

behandling

med pioglitazon +

metformin (N=152)

-1,2

-0,7

(-1,0; -0,5)

Initialbehandling (to gange dagligt)

Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg

(N=183)

-1,4

-1,6

(-1,8; -1,3)

Initialbehandling (to gange dagligt)

Sitagliptin 50 mg + metformin 1000

mg (N=178)

-1,9

-2,1

(-2,3; -1,8)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til insulin (+/- metformin)

behandling

(N=305)

-0,6

-0,6

‡,¶

(-0,7, -0,4)

Population; alle behandlede patienter (analyse med henblik på behandling)

Gennemsnit ved mindste kvadraters metode justeret for status for tidligere antihyperglykæmisk behandling og baseline-

værdi.

p<0,001 sammenlignet med placebo eller placebo + kombinationsbehandling.

(%) i 18. uge

(%) i 24. uge

(%) i 26. uge

Gennemsnit ved mindste kvadraters metode justeret for anvendelse af metformin ved besøg 1 (ja/nej), anvendelse af insulin

ved besøg 1 (forblandet versus ikke-forblandet [middellangt- eller langtidsvirkende]) samt baseline-værdi. Behandling

baseret på stratum- (anvendelse af metformin og insulin) interaktioner var ikke signifikant (p > 0,10).

En 24-ugers aktiv (metformin)-kontrolleret undersøgelse blev designet til vurdering af effekt og

sikkerhed af sitagliptin 100 mg en gang dagligt (N=528) sammenlignet med metformin (N=522) hos

patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og motion, og som ikke var i

antihyperglykæmisk behandling (uden behandling i mindst 4 måneder). Den gennemsnitlige

metformindosis var ca. 1.900 mg/dag. Reduktionen i HbA

i forhold til de gennemsnitlige baseline-

værdier på 7,2% var -0,43% for sitagliptin og -0,57% for metformin (Per Protocol Analysis).

Overordnet var incidensen for gastrointestinale bivirkninger, som blev anset for at være

lægemiddelrelaterede, 2,7% hos patienter, der fik sitagliptin, sammenlignet med 12,6% hos de

patienter, der fik metformin. Incidensen af hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem

behandlingsgrupperne (sitagliptin 1,3%; metformin 1,9%). Kropsvægten faldt i forhold til baseline i

begge grupper (sitagliptin -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

I en undersøgelse af effekt og sikkerhed af tillægsbehandling med sitagliptin 100 mg en gang dagligt

eller glipizid (et sulfonylurinstof) til patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på

metforminmonoterapi, var sitagliptin sammenlignelig med glipizid mht. reduktion af HbA

. Den

gennemsnitligt anvendte glipiziddosis var 10 mg dagligt, og ca. 40% af patienterne havde behov for

en glipiziddosis på

5 mg/dag i hele undersøgelsesperioden. Imidlertid ophørte flere patienter i

sitagliptingruppen med behandling på grund af manglende effekt end i glipizidgruppen. De patienter,

der blev behandlet med sitagliptin, udviste et signifikant gennemsnitligt fald i kropsvægt i forhold til

baseline sammenlignet med en signifikant vægtøgning hos patientgruppen, der fik glipizid (-1,5

versus +1,1 kg). I denne undersøgelse forbedredes proinsulin/insulinratioen, der er en markør for

effektiviteten af insulinsyntese og -sekretion, med sitagliptin og forværredes med glipizidbehandling.

Incidensen af hypoglykæmi i gruppen, som blev behandlet med sitagliptin (4,9%), var signifikant

lavere end i glipizidgruppen (32,0%).

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse med 660 patienter blev designet til at vurdere den

insulinbesparende effekt og sikkerheden af sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til

insulin glargin med eller uden metformin (mindst 1.500 mg) under optrapning af insulinbehandling.

ved baseline var 8,74%, og insulindosis ved baseline var 37 IE/dag. Patienterne blev instrueret

i at titrere deres dosis af insulin glargin på basis af fasteglucose fra fingerprikmålinger. I uge 24 var

stigningen i daglig insulindosis 19 IE/dag hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin, og

24 IE/dag hos de patienter, der blev behandlet med placebo. Reduktionen i HbA

hos de patienter, der

blev behandlet med sitagliptin og insulin (med eller uden metformin), var -1,31% sammenlignet med

-0,87% hos de patienter, der blev behandlet med placebo og insulin (med eller uden metformin), en

forskel på -0,45% [95% konfidensinterval: -0,60; -0,29]. Incidensen af hypoglykæmi var 25,2% hos

de patienter, der blev behandlet med sitagliptin og insulin (med eller uden metformin), og 36,8% hos

de patienter, der blev behandlet med placebo og insulin (med eller uden metformin). Forskellen

skyldtes hovedsageligt en højere procentdel af patienter i placebogruppen, som oplevede 3 eller flere

episoder med hypoglykæmi (9,4 versus 19,1%). Der var ingen forskel i incidensen af svær

hypoglykæmi.

Der er hos patienter med moderat til svær nyreinsufficiens udført en undersøgelse, hvor sitagliptin

25 eller 50 mg dagligt blev sammenlignet med glipizid 2,5 mg til 20 mg/dag. Denne undersøgelse

omfattede 423 patienter med kronisk nyreinsufficiens (estimeret glomerulær filtrationshastighed

<50 ml/min). Efter 54 uger var den gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline i HbA

-0,76%

med sitagliptin og -0,64% med glipizid (Per Protocol Analysis). I denne undersøgelse var virknings-

og sikkerhedsprofilen for sitagliptin 25 eller 50 mg en gang dagligt generelt den samme som i andre

monoterapiundersøgelser hos patienter med normal nyrefunktion. Incidensen af hypoglykæmi i

sitagliptingruppen (6,2%) var signifikant lavere end i glipizidgruppen (17,0%). Der var også

signifikant forskel mellem grupperne med hensyn til ændring i kropsvægt ved baseline (sitagliptin

-0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Der er udført endnu en undersøgelse, hvor sitagliptin 25 mg en gang dagligt blev sammenlignet med

glipizid 2,5 mg til 20 mg/dag hos 129 patienter med ESRD, som var i dialyse. Efter 54 uger var den

gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline i HbA

-0,72% med sitagliptin og -0,87% med

glipazid. I denne undersøgelse var virknings- og sikkerhedsprofilen for sitagliptin 25 mg en gang

dagligt generelt den samme som i andre monoterapiundersøgelser hos patienter med normal

nyrefunktion. Incidensen af hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem

behandlingsgrupperne (sitagliptin 6,3%; glipizid 10,8%).

I en anden undersøgelse med 91 patienter med type 2-diabetes og kronisk nyreinsufficiens (kreatinin-

clearance <50 ml/min) var sikkerhed og tolerabilitet for sitagliptinbehandling med 25 eller 50 mg en

gang dagligt generelt den samme som for placebo. Desuden var den gennemsnitlige reduktion i HbA

(sitagliptin -0,59%; placebo -0,18%) efter 12 uger og FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo

-3,0 mg/dl) generelt de samme som i andre monoterapiundersøgelser hos patienter med normal

nyrefunktion (se pkt. 5.2).

TECOS var et randomiseret studie med 14.671 patienter i en intention to treat-population med HbA

≥ 6,5 til 8,0% med påvist hjerte-kar-sygdom. Patienterne fik sitagliptin (7.332) 100 mg dagligt (eller

50 mg dagligt, hvis eGFR ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

) eller placebo (7.339) som

supplement til standardbehandling målrettet regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære

risikofaktorer. Patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m

blev ikke inkluderet i studiet.

Studiepopulationen bestod af 2.004 patienter ≥ 75 år og 3.324 patienter med nedsat nyrefunktion

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m

I løbet af studiet var den samlede estimerede gennemsnitlige forskel (standardafvigelse (SD)) i HbA

mellem sitagliptingruppen og placebogruppen 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Det primære kardiovaskulære endepunkt var sammensat af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse på grund af ustabil

angina. Sekundære kardiovaskulære endepunkter bestod af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt eller ikke-letal apopleksi samt første forekomst af de enkelte

komponenter i det primære sammensatte endepunkt, død uanset årsag og hospitalsindlæggelse på

grund af kongestivt hjertesvigt.

Med en median opfølgningstid på 3 år øgede sitagliptin som supplement til standardbehandling ikke

risikoen for alvorlige kardiovaskulære bivirkninger (major adverse cardiovascular events - MACE)

eller hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt sammenlignet med standardbehandling uden

sitagliptin hos patienter med type 2-diabetes (tabel 3).

Tabel 3. Hyppighed af sammensatte kardiovaskulære endepunkter og vigtige sekundære

endepunkter

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Analyse i Intention to treat-populationen

Antal patienter

7.332

7.339

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Primært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi eller

hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina)

839 (11,4)

851 (11,6)

Sekundært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi)

745 (10,2)

746 (10,2)

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundære endepunkter

Kardiovaskulær død

380 (5,2)

366 (5,0)

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Alle tilfælde af myokardieinfarkt

(letale og ikke-letale)

300 (4,1)

316 (4,3)

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Alle tilfælde af apopleksi (letale

og ikke-letale)

178 (2,4)

183 (2,5)

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina

116 (1,6)

129 (1,8)

0,90 (0,70–1,16)

0,419

Død uanset årsag

547 (7,5)

537 (7,3)

1,01 (0,90–1,14)

0,875

Hospitalsindlæggelse pga.

hjertesvigt

228 (3,1)

229 (3,1)

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* Incidensrate pr. 100 patientår er beregnet som 100 × (samlet antal patienter med ≥ 1 hændelse i løbet af en egnet

eksponeringsperiode pr. samlet antal patientår med opfølgning).

Baseret på en Cox-model stratificeret ud fra region. For sammensatte endepunkter svarer p-værdierne til en test af

noninferioritet, der tilstræber at vise, at hazard ratio er mindre end 1,3. For alle andre endepunkter svarer p-værdierne til en

test af forskellene i hazard ratio.

Analysen af hospitalsindlæggelser pga. hjertesvigt blev justeret for hjertesvigt i anamnesen ved baseline.

Pædiatrisk population

Der blev udført et 54-ugers, dobbeltblindet studie til vurdering af virkningen og sikkerheden af

sitagliptin 100 mg en gang dagligt hos pædiatriske patienter (i alderen 10 til 17 år) med type 2-

diabetes, som ikke var i antihyperglykæmisk behandling i mindst 12 uger (med HbA

6,5% til 10%)

eller var på en stabil insulindosis i mindst 12 uger (med HbA

7% til 10%). Patienterne blev

randomiseret til sitagliptin 100 mg en gang dagligt eller placebo i 20 uger.

Gennemsnitlig HbA

ved baseline var 7,5%. Behandlingen med sitagliptin 100 mg gav ikke en

signifikant forbedring i HbA

efter 20 uger. Reduktionen i HbA

hos patienter i behandling med

sitagliptin (N=95) var 0,0% sammenlignet med 0,2% hos patienter i behandling med placebo (N=95),

en forskel på -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Se pkt. 4.2.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af en 100 mg dosis til raske personer absorberedes sitagliptin hurtigt. Peak-

plasmakoncentrationer (median T

) forekom 1-4 timer efter dosering, gennemsnitlig plasma-AUC

for sitagliptin var 8,52 µMhr, C

var 950 nM. Sitagliptins absolutte biotilgængelighed er ca. 87%.

Eftersom samtidig administration af et fedtrigt måltid sammen med sitagliptin ikke havde nogen effekt

på farmakokinetikken, kan TESAVEL administreres med eller uden mad.

Plasma AUC for sitagliptin øgedes proportionalt med dosis. Dosisproportionaliteten blev ikke

fastslået for C

og C

øgedes mere end dosisproportionalt og C

øgedes mindre end

dosisproportionalt).

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state efter en enkelt intravenøs dosis på 100 mg

sitagliptin til raske personer er ca. 198 l. Den fraktion af sitagliptin, som er reversibelt bundet til

plasmaproteiner, er lav (38%).

Biotransformation

Sitagliptin metaboliseres i mindre grad og elimineres primært uændret i urinen. Ca. 79% af sitagliptin

udskilles uændret i urinen.

Efter en [

C] oral sitagliptin-dosis udskiltes ca. 16% af radioaktiviteten som sitagliptin-metabolitter.

Seks metabolitter blev påvist på sporstofniveau og forventes ikke at bidrage til sitagliptins DPP-4-

hæmmende aktivitet i plasma. In vitro-undersøgelser indikerede, at det enzym, der primært er

ansvarlig for sitagliptins begrænsede metabolisering, er CYP3A4, med medvirken fra CYP2C8.

In vitro-data viste, at sitagliptin ikke er en hæmmer af CYP-isozymerne CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,

1A2, 2C19 eller 2B6, og det inducerer ikke CYP3A4 og CYP1A2.

Elimination

Efter administration af en oral [

C] sitagliptin-dosis til raske personer elimineredes ca. 100% af den

administrerede radioaktivitet i fæces (13%) eller urin (87%) inden for en uge efter dosering. Den

tilsyneladende terminale halveringstid (t

) efter indgift af en 100 mg oral dosis sitagliptin var ca.

12,4 timer. Sitagliptin akkumuleres kun minimalt efter flere doser. Den renale clearance var ca.

350 ml/min.

Elimination af sitagliptin foregår primært via renal udskillelse og omfatter aktiv tubulær sekretion.

Sitagliptin er et substrat for humant organisk aniontransporter-3 (hOAT-3), som kan være involveret i

den renale elimination af sitagliptin. Den kliniske relevans af hOAT-3 i sitagliptin-transport er ikke

fastslået. Sitagliptin er også et substrat for p-glykoprotein, som også kan være involveret i sitagliptins

renale elimination. Ciclosporin, en p-glykoproteinhæmmer, reducerede dog ikke sitagliptins renale

clearance. Sitagliptin er ikke et substrat for OCT2, OAT1 eller PEPT1/2 transportere. In vitro

hæmmede sitagliptin ikke OAT3 (IC50=160 µM) eller p-glykoprotein (op til 250 µM) medieret

transport ved terapeutisk relevante plasmakoncentrationer. I en klinisk undersøgelse havde sitagliptin

en lille effekt på digoxinkoncentrationerne i plasma, som tyder på, at sitagliptin kan være en svag

hæmmer af p-glykoprotein.

Patientkarakteristika

Sitagliptins farmakokinetik var generelt den samme hos raske personer og hos patienter med type 2-

diabetes.

Nyreinsufficiens

I en åben undersøgelse med enkeltdosis blev farmakokinetikken for en reduceret dosis sitagliptin

(50 mg) vurderet hos patienter med varierende grader af kronisk nyreinsufficiens sammenlignet med

normale raske kontrolpersoner. Undersøgelsen omfattede patienter med let, moderat og svær

nyreinsufficiens samt patienter med ESRD i hæmodialyse. Derudover blev indvirkningen af

nyreinsufficiens på sitagliptins farmakokinetik vurderet hos patienter med type 2-diabetes og let,

moderat eller svær nyreinsufficiens (inklusive ESRD) ved hjælp af farmakokinetiske

populationsanalyser.

Sammenlignet med normale raske kontrolpersoner steg sitagliptins plasma-AUC med henholdsvis ca.

1,2 gange og 1,6 gange hos patienter med let nyreinsufficiens (GFR ≥60 til <90 ml/min) og patienter

med moderat nyreinsufficiens (GFR ≥45 til <60 ml/min). Dosisjustering er ikke nødvendig hos disse

patienter, da stigninger i denne størrelsesorden ikke er klinisk relevante.

Sitagliptins plasma-AUC steg med ca. det dobbelte hos patienter med moderat nyreinsufficiens

(GFR ≥30 til <45 ml/min) og med ca. det firdobbelte hos patienter med svær nyreinsufficiens

(GFR <30 ml/min), inklusive patienter med ESRD i hæmodialyse. Sitagliptin elimineredes moderat

ved hæmodialyse (13,5% over en 3-4 timers hæmodialysesession med start 4 timer efter dosering).

For at opnå den samme plasmakoncentration for sitagliptin som hos patienter med normal

nyrefunktion bør patienter med GFR <45 ml/min have lavere doser (se pkt. 4.2).

Leverinsufficiens

Dosisjustering af TESAVEL er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat leverinsufficiens

(Child-Pugh score ≤9). Der er ingen klinisk erfaring for patienter med svær leverinsufficiens (Child-

Pugh score >9), men da sitagliptin primært elimineres renalt, forventes svær leverinsufficiens ikke at

påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder. Alder havde ingen klinisk relevant indflydelse på

sitagliptins farmakokinetik baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse af fase I- og fase II-data.

Ældre patienter (65-80 år) havde ca. 19% højere sitagliptin-plasmakoncentrationer sammenlignet med

yngre patienter.

Pædiatrisk population

Sitagliptins farmakokinetik (enkeltdosis på 50 mg, 100 mg eller 200 mg) blev undersøgt hos

pædiatriske patienter (i alderen 10 til 17 år) med type 2-diabetes. I denne population var det

dosisjusterede AUC for sitagliptin i plasma ca. 18% lavere sammenlignet med voksne patienter med

type 2-diabetes for en dosis på 100 mg. Dette anses ikke for at være en klinisk betydningsfuld forskel

sammenlignet med voksne patienter baseret på det flade farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

mellem dosis på 50 mg og 100 mg. Der er ikke udført studier med sitagliptin hos pædiatriske patienter

i alderen <10 år.

Andre patientkarakteristika

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af køn, race eller body mass index (BMI). Disse

karakteristika havde ingen klinisk relevant virkning på sitagliptins farmakokinetik på basis af en

sammensat analyse af fase I farmakokinetiske data og en farmakokinetisk populationsanalyse af fase

I- og fase II-data.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Der blev observeret nyre- og levertoksicitet hos gnavere ved systemiske eksponeringsniveauer, der var

58 gange højere end eksponeringsniveauet for mennesker, mens no-effect-niveauet fandtes ved

niveauet 19 gange højere end eksponeringsniveauet for mennesker. Abnormiteter af fortænderne

observeredes hos rotter ved en eksponering, der var 67 gange højere end det kliniske

eksponeringsniveau. No-effect-niveauet for dette fund var 58 gange højere på basis af 14-ugers-

rotteundersøgelsen. Relevansen af dette fund for mennesker er ukendt. Hos hunde er der ved et

eksponeringsniveau på over 23 gange den kliniske eksponering observeret forbigående

behandlingsrelaterede fysiske tegn. Nogle af disse tyder på neural toksicitet: Vejrtrækning med åben

mund, spytafsondring, hvid skummende opkastning, ataksi, skælven, nedsat aktivitet og/eller krum

stilling. Histologisk blev der desuden observeret en meget let til let degeneration af

skeletmuskulaturen ved doser svarende til en systemisk eksponering, der var ca. 23 gange højere end i

mennesker. Tilsvarende forandringer var ikke til stede ved en eksponering, der var 6 gange højere end

den kliniske eksponering.

Non-kliniske undersøgelser har ikke vist, at sitagliptin er genotoksisk. Sitagliptin var ikke karcinogent

hos mus. Hos rotter var der en øget forekomst af hepatiske adenomer og carcinomer ved en systemisk

eksponering, der var 58 gange højere end eksponeringen for mennesker. Eftersom hepatotoksicitet har

vist sig at korrelere med induktion af hepatisk neoplasi hos rotter, var denne øgede forekomst af

hepatiske tumorer sandsynligvis sekundær til kronisk hepatisk toksicitet ved denne høje dosis. På

grund af den høje sikkerhedsmargin (19 gange på dette no-effect niveau), anses disse neoplastiske

ændringer ikke relevante for situationen hos mennesker.

Der blev ikke observeret bivirkninger i fertiliteten hos han- og hunrotter, der blev behandlet med

sitagliptin før og under parringsperioden.

Sitagliptin viste ingen bivirkninger i en præ- og postnatal udviklingsundersøgelse udført med rotter.

Reproduktive toksicitetsundersøgelser viste en let behandlingsrelateret øget forekomst af føtale

ribbensdefekter (manglende, hypoplastiske og takkede ribben) hos rotteafkom ved en systemisk

eksponering på mere end 29 gange eksponeringen for mennesker. Maternel toksicitet sås hos kaniner

ved eksponeringsniveauer på mere end 29 gange eksponeringen hos mennesker. På grund af de høje

sikkerhedsmargener tyder disse fund ikke på en relevant risiko for reproduktionen hos mennesker.

Sitagliptin udskilles i betydelige mængder i modermælken hos diegivende rotter (mælk/plasma-ratio:

4:1).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit (E341)

Croscarmellosenatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium). Pakninger med 14, 28, 30, 56, 84, 90 eller 98

filmovertrukne tabletter og 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/435/001

EU/1/07/435/002

EU/1/07/435/003

EU/1/07/435/004

EU/1/07/435/005

EU/1/07/435/006

EU/1/07/435/019

EU/1/07/435/020

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 10. januar 2008

Dato for seneste fornyelse: 20. september 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

TESAVEL 50 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder sitagliptin-phosphatmonohydrat, svarende til 50 mg sitagliptin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Rund, lys beige, filmovertrukken tablet mærket med ”112” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Til voksne patienter med type 2-diabetes mellitus. TESAVEL er indiceret til at forbedre den

glykæmiske kontrol:

som monoterapi:

hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved diæt og motion alene, og når metformin

ikke er hensigtsmæssigt pga. kontraindikationer eller intolerance.

som dual oral terapi sammen med:

metformin, i de tilfælde hvor diæt og motion plus metformin alene ikke giver tilstrækkelig

glykæmisk kontrol.

et sulfonylurinstof, når diæt og motion plus maksimal tolereret dosis af et sulfonylurinstof alene

ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, og når metformin ikke er hensigtsmæssigt pga. af

kontraindikationer eller intolerance.

en peroxisom proliferator-aktiveret receptor-gamma (PPAR

)-agonist (dvs. et glitazon), når

anvendelse af en PPAR

-agonist er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus PPAR

agonisten alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

som tripel oral behandling terapi sammen med:

et sulfonylurinstof og metformin, når diæt og motion plus dual behandling med disse

lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

en PPAR

-agonist og metformin, når anvendelse af en PPAR

-agonist er hensigtsmæssig, og

når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig

glykæmisk kontrol.

TESAVEL er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når diæt og

motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Dosis er 100 mg sitagliptin en gang dagligt. Ved anvendelse sammen med metformin og/eller en

PPAR

-agonist bør dosis af metformin og/eller PPAR

-agonisten opretholdes, og TESAVEL

administreres samtidigt.

Når TESAVEL anvendes i kombination med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin, kan en

lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se

pkt. 4.4).

Hvis en dosis TESAVEL glemmes, bør den tages, så snart patienten kommer i tanke om det. Patienten

bør ikke tage en dobbeltdosis på den samme dag.

Særlige populationer

Nyreinsufficiens

Når anvendelse af sitagliptin sammen med et andet antidiabetikum påtænkes, bør betingelserne for

anvendelse til patienter med nyreinsufficiens undersøges.

Til patienter med let nyreinsufficiens (glomerulær filtrationsrate [GFR]

60 til <90 ml/min) er

dosisjustering ikke nødvendig.

Til patienter med moderat nyreinsufficiens (GFR

45 til <60 ml/min) er dosisjustering ikke

nødvendig.

Til patienter med moderat nyreinsufficiens (GFR ≥30 til <45 ml/min) er dosis 50 mg TESAVEL en

gang dagligt.

Til patienter med svær nyreinsufficiens (GFR ≥15 til <30 ml/min) eller med nyresygdom i slutstadiet

(ESRD) (GFR <15 ml/min), inklusive patienter som har behov for hæmodialyse eller

peritonealdialyse, er dosis 25 mg TESAVEL en gang dagligt. Behandlingen kan administreres uden at

tage hensyn til tidspunktet for dialyse.

Da der er dosisjustering på baggrund af nyrefunktionen, anbefales det at vurdere nyrefunktionen før

initiering af TESAVEL og med mellemrum derefter.

Leverinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let til moderat leverinsufficiens. TESAVEL er ikke

undersøgt hos patienter med svær leverinsufficiens, og der bør udvises forsigtighed (se pkt. 5.2).

Da sitagliptin primært udskilles via nyrerne, forventes det imidlertid ikke, at svær leverinsufficiens vil

påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder.

Pædiatrisk population

Sitagliptin må ikke anvendes til børn og unge i alderen 10 til 17 år på grund af utilstrækkelig virkning.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2. Sitagliptin er ikke undersøgt hos pædiatriske

patienter under 10 år.

Administration

TESAVEL kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

(se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

TESAVEL bør ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes eller til behandling af diabetisk

ketoacidose.

Akut pankreatitis

Brug af DPP-4-hæmmere er sat i forbindelse med en risiko for udvikling af akut pankreatitis.

Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pankreatitis: vedvarende svære

mavesmerter. Resolution af pankreatitis er set efter seponering af sitagliptin (med eller uden

understøttende behandling), men der er indberettet meget sjældne tilfælde af nekrotiserende eller

hæmoragisk pankreatitis og/eller død. Hvis der er mistanke om pankreatitis, bør TESAVEL og andre

potentielt suspekte lægemidler seponeres, og hvis mistanken om akut pankreatitis bekræftes, må

behandlingen med TESAVEL ikke genoptages. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med

pankreatitis i anamnesen.

Hypoglykæmi i kombination med andre anti-hyperglykæmiske lægemidler

Der er foretaget kliniske undersøgelser af TESAVEL som monoterapi og som del af

kombinationsbehandling med lægemidler, der ikke er kendt for at medføre hypoglykæmi (dvs.

metformin og/eller en PPAR

-agonist). Her var hyppigheden af hypoglykæmi, der er rapporteret for

de patienter, der fik sitagliptin, den samme som hos de patienter, der fik placebo. Hypoglykæmi er

blevet observeret, når sitagliptin blev anvendt i kombination med insulin eller et sulfonylurinstof.

Derfor bør en lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for

hypoglykæmi (se pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Sitagliptin udskilles via nyrerne. For at opnå den samme plasmakoncentration for sitagliptin som hos

patienter med normal nyrefunktion bør patienter med GFR <45 ml/min samt ESRD-patienter med

behov for hæmodialyse eller peritonealdialyse have lavere doser (se pkt. 4.2 og 5.2).

Når anvendelse af sitagliptin sammen med et andet antidiabetikum påtænkes, bør betingelserne for

anvendelse til patienter med nyreinsufficiens undersøges.

Overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter, der er

blevet behandlet med sitagliptin. Disse reaktioner er anafylaksi, angioødem og eksfoliative

hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom. Disse reaktioner startede inden for de første

3 måneder efter initiering af behandling, og nogle rapporter kom efter første dosis. Hvis der er

mistanke om en overfølsomhedsreaktion, skal Tesavel seponeres. Det skal vurderes, om der er andre

potentielle årsager til hændelsen, og alternativ diabetesbehandling skal indledes.

Bulløs pemfigoid

Efter markedsføring er der rapporteret om bulløs pemfigoid hos patienter, der tog DPP-4-hæmmere

inklusive sitagliptin. Hvis der er mistanke om bulløs pemfigoid, skal TESAVEL seponeres.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers indvirkning på sitagliptin

De kliniske data der er beskrevet nedenfor tyder på, at risikoen er lav for interaktioner af klinisk

betydning mellem lægemidler, der administreres samtidigt.

In vitro-undersøgelser tyder på, at CYP3A4 primært er ansvarlig for sitagliptins begrænsede

metabolisme, og at CYP2C8 medvirker hertil. Hos patienter med normal nyrefunktion spiller

metabolisme, inklusive metabolismen via CYP3A4, kun en lille rolle i sitagliptin-clearance.

Metabolisme kan derimod spille en mere betydningsfuld rolle ved eliminationen af sitagliptin ved

svær nyreinsufficiens eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Derfor kan potente CYP3A4-hæmmere

(dvs. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, clarithromycin) muligvis ændre sitagliptins farmakokinetik

hos patienter med svær nyreinsufficiens eller ESRD. Virkningen af potente CYP3A4-hæmmere hos

patienter med nyreinsufficiens har ikke været genstand for klinisk undersøgelse.

In vitro-transportundersøgelser har vist, at sitagliptin er et substrat for p-glykoprotein og organisk

aniontransporter-3 (OAT3). OAT3-medieret transport af sitagliptin hæmmes in vitro af probenecid,

selvom risikoen for klinisk relevante interaktioner anses for at være lav. Samtidig administration af

OAT3-hæmmere er ikke vurderet in vivo.

Metformin: Samtidig administration af multiple doser af 1.000 mg metformin to gange om dagen og

50 mg sitagliptin ændrede ikke sitagliptins farmakokinetik betydeligt hos patienter med type 2-

diabetes.

Ciclosporin: Der er udført en undersøgelse til vurdering af ciclosporins (en potent hæmmer af p-

glykoprotein) effekt på sitagliptins farmakokinetik. Samtidig administration af en enkelt oral 100 mg

dosis sitagliptin og en enkelt oral 600 mg-dosis ciclosporin øgede sitagliptins AUC og C

henholdsvis ca. 29% og 68%. Disse ændringer i sitagliptins farmakokinetik blev ikke vurderet til at

have klinisk relevans. Sitagliptins renale clearance ændredes ikke signifikant. Der forventes derfor

ingen klinisk betydende interaktioner med andre p-glykoproteinhæmmere.

Sitagliptins indvirkning på andre lægemidler

Digoxin: Sitagliptin havde en lille effekt på digoxinkoncentrationen i plasma. Efter administration af

0,25 mg digoxin samtidig med 100 mg sitagliptin dagligt i 10 dage øgedes plasma AUC for digoxin

gennemsnitligt med 11% og plasma C

med gennemsnitligt 18%. Der anbefales ingen dosisjustering

af digoxin. Patienter, der har risiko for digoxinforgiftning, bør dog monitoreres for dette, når

sitagliptin og digoxin administreres samtidigt.

In vitro-data tyder på, at sitagliptin hverken hæmmer eller inducerer CYP450-isoenzymer. I kliniske

undersøgelser ændrede sitagliptin ikke farmakokinetikken for metformin, glyburid, simvastatin,

rosiglitazon, warfarin eller orale kontraceptiva signifikant. Dette giver in vivo evidens for lav

tilbøjelighed til at forårsage interaktion med substrater for CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og organisk

kationtransportør. Sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glykoprotein in vivo.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af sitagliptin til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

På grund af mangel på humane data bør TESAVEL ikke anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke, om sitagliptin udskilles i human mælk. Dyreforsøg har vist udskillelse af sitagliptin i

modermælk. TESAVEL bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Data fra dyreforsøg viser ingen virkning af sitagliptinbehandling på fertiliteten hos hanner og hunner.

Der findes ikke humane data.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

TESAVEL påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Ved bilkørsel og betjening af maskiner bør der dog tages hensyn til, at svimmelhed og

søvnighed er rapporteret.

Desuden bør patienterne være opmærksomme på risikoen for hypoglykæmi, når TESAVEL anvendes

sammen med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Alvorlige bivirkninger herunder pankreatitis og overfølsomhed er blevet rapporteret. Hypoglykæmi er

blevet rapporteret sammen med sulfonylurinstof (4,7%-13,8%) og insulin (9,6%) (se pkt. 4.4).

Bivirkningstabel

Bivirkningerne ses nedenfor (tabel 1) inddelt i systemorganklasse og frekvens. Frekvenserne defineres

som: Meget almindelig (

1/10); almindelig (

1/100 til <1/10); ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100);

sjælden (

1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Tabel 1. Bivirkningsfrekvens identificeret i placebokontrollerede kliniske undersøgelser med

sitagliptin-monoterapi og efter markedsføring

Bivirkning

Bivirkningsfrekvens

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Sjælden

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner herunder anafylaktiske

reaktioner

*,

Frekvens ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Interstitiel lungesygdom

Frekvens ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Ikke almindelig

Opkastning

Frekvens ikke kendt

Akut pankreatitis

*,†,‡

Frekvens ikke kendt

Letal og ikke-letal hæmoragisk og nekrotiserende

pankreatitis

*,

Frekvens ikke kendt

Hud og subkutane væv

Pruritus

Ikke almindelig

Angioødem

*,

Frekvens ikke kendt

Udslæt

*,

Frekvens ikke kendt

Urticaria

*,

Frekvens ikke kendt

Bivirkning

Bivirkningsfrekvens

Kutan vaskulitis

*,

Frekvens ikke kendt

Eksfoliative hudsygdomme herunder Stevens-

Johnsons syndrom

*,

Frekvens ikke kendt

Bulløs pemfigoid

Frekvens ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Frekvens ikke kendt

Myalgi

Frekvens ikke kendt

Rygsmerter

Frekvens ikke kendt

Artropati

Frekvens ikke kendt

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion

Frekvens ikke kendt

Akut nyresvigt

Frekvens ikke kendt

Bivirkninger identificeret ved bivirkningsovervågning efter markedsføring.

Se pkt. 4.4.

Se det kardiovaskulære sikkerhedsstudie TECOS nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Ud over de lægemiddelrelaterede bivirkninger, der er beskrevet ovenfor, var øvre luftvejsinfektioner

og nasopharyngitis medtaget under de bivirkninger, som blev rapporteret uden hensyntagen til

årsagssammenhæng med lægemidlet og som forekom hos mindst 5% og hyppigst hos de patienter,

som var i behandling med sitagliptin. Derudover var osteoartritis og ekstremitetssmerter medtaget

under de bivirkninger, som blev rapporteret uden hensyntagen til årsagssammenhæng med lægemidlet

og som forekom hyppigere hos patienter i behandling med sitagliptin (som ikke nåede niveauet på

5%, men som forekom med en incidens, der var > 0,5% højere med sitagliptin i forhold til incidensen

i kontrolgruppen).

Nogle bivirkninger blev observeret hyppigere i undersøgelser med sitagliptin i kombination med

andre antidiabetika end i undersøgelser med sitagliptin som monoterapi. Disse omfattede

hypoglykæmi (frekvens: meget almindelig ved kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og

metformin), influenza (almindelig med insulin (med eller uden metformin)), kvalme og opkastning

(almindelig med metformin), flatulens (almindelig med metformin eller pioglitazon), obstipation

(almindelig ved kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og metformin), perifert ødem

(almindelig med pioglitazon eller ved kombinationsbehandling med pioglitazon og metformin),

døsighed og diarré (ikke almindelig med metformin) og mundtørhed (ikke almindelig med insulin

(med eller uden metformin)).

Pædiatrisk population

I kliniske studier med sitagliptin hos pædiatriske patienter med type 2-diabetes mellitus i alderen 10

til 17 år var bivirkningsprofilen sammenlignelig med den, der blev set hos voksne.

Kardiovaskulært sikkerhedsstudie TECOS

TECOS-studiet (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) inkluderede

7.332 patienter, som blev behandlet med sitagliptin 100 mg dagligt (eller 50 mg dagligt, hvis eGFR

ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

), og 7.339 patienter, som fik placebo, i intention to

treat-populationen. Begge behandlinger blev givet som supplement til standardbehandling målrettet

de regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære risikofaktorer. Den samlede incidens af

alvorlige bivirkninger hos patienter i sitagliptin-armen var den samme som hos patienter i placebo-

armen.

I intention to treat-populationen var incidensen af svær hypoglykæmi blandt patienter, som fik insulin

og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, 2,7% hos patienter i sitagliptin-armen og 2,5% hos patienter

i placebo-armen. Blandt patienter, som ikke fik insulin og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, var

incidensen af svær hypoglykæmi 1,0% i sitagliptin-armen og 0,7% i placebo-armen. Incidensen af

bekræftede tilfælde af pankreatitis var 0,3% i sitagliptin-armen og 0,2% i placebo-armen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kontrollerede kliniske studier med raske personer blev enkeltdoser på op til 800 mg sitagliptin

administreret. Minimale forlængelser af QTc-intervallet blev observeret i et studie med en 800 mg

dosis sitagliptin, men blev ikke anset for at være klinisk relevante. Der er ingen erfaring med doser

over 800 mg i kliniske studier. I fase I-studier med multiple doser sås ingen dosisrelaterede kliniske

bivirkninger, når sitagliptin blev givet i doser på op til 600 mg dagligt i perioder på op til 10 dage og

400 mg dagligt i perioder på op til 28 dage.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at benytte de sædvanlige understøttende

forholdsregler, f.eks. fjerne uabsorberet materiale fra mave- og tarmkanalen, sørge for klinisk

monitorering (inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling om nødvendigt.

Sitagliptin er kun moderat dialyserbart. I kliniske studier blev ca. 13,5% af dosis fjernet i løbet af en

hæmodialysesession på 3-4 timer. Forlænget dialyse kan overvejes, hvis det er klinisk

hensigtsmæssigt. Det vides ikke, om sitagliptin er dialyserbart ved peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika. Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)-hæmmer, ATC-

kode: A10BH01.

Virkningsmekanisme

TESAVEL tilhører en klasse af orale anti-hyperglykæmiske lægemidler, der kaldes

dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-hæmmere. Den forbedring i den glykæmiske kontrol, som blev

observeret med dette lægemiddel, medieres via en stigning i de aktive inkretinhormoners niveauer.

Inkretinhormoner, inklusive glucagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glucoseafhængigt insulinotropt

polypeptid (GIP), frigives i tarmene i løbet af dagen, og niveauerne øges som reaktion på et måltid.

Inkretinerne er en del af et endogent system, som er involveret i den fysiologiske regulering af

glucosehomøostase. Når blodglucosekoncentrationen er normal eller forhøjet, bevirker GLP-1 og GIP

en øget insulinsyntese og frigørelsen af insulin fra de pankreatiske betaceller via intracellulære

signalleringsveje, som inddrager cyklisk AMP. Behandling med GLP-1 eller DPP-4-hæmmere i

dyremodeller af type 2-diabetes har vist sig at forbedre betacellernes reaktion på glucose og at

stimulere syntesen samt frigivelsen af insulin. Med højere insulinniveauer fremmes glucoseoptagelsen

i vævet. Desuden sænker GLP-1 glucagonsekretionen fra pankreatiske alfaceller. Reducerede

glucagonkoncentrationer fører, sammen med højere insulinniveauer, til reduceret hepatisk

glucoseproduktion, hvilket resulterer i fald i blodglucoseniveauerne. Effekten af GLP-1 og GIP er

glucoseafhængig, således at når blodglucosekoncentrationen er lav, ses der ikke en stimulering af

insulinfrigørelse og hæmning af glucagonsekretion af GLP-1. Både mht. GLP-1 og GIP øges

insulinstimulationen, når glucose stiger over de normale koncentrationer. Desuden nedsætter GLP-1

ikke det normale glucagonrespons på hypoglykæmi. Aktiviteten af GLP-1 og GIP begrænses af DPP-

4-enzymet, som hurtigt hydrolyserer inkretinhormonerne til inaktive produkter. Sitagliptin forhindrer

DPP-4s hydrolyse af inkretinhormoner, og øger dermed plasmakoncentrationerne af de aktive former

af GLP-1 og GIP. Ved at øge de aktive inkretinniveauer øger sitagliptin insulinfrigørelsen og

reducerer glucagonniveauet afhængigt af glucosekoncentrationen. Hos patienter med type 2-diabetes

med hyperglykæmi fører disse ændringer i insulin- og glucagonniveauer til lavere hæmoglobin A

(HbA

) samt lavere koncentration af faste plasmaglucose (FPG) og postprandial glucose (PPG).

Sitagliptins glucoseafhængige mekanisme er forskellig fra sulfonylurinstoffers mekanisme, som øger

insulinsekretionen, selv når glucosekoncentrationerne er lave og kan føre til hypoglykæmi hos

patienter med type 2-diabetes og hos normale forsøgspersoner. Sitagliptin er en potent og høj-selektiv

hæmmer af enzymet DPP-4 og hæmmer ikke de nært beslægtede enzymer DPP-8 eller DPP-9 ved

terapeutiske koncentrationer.

I en to-dages undersøgelse med raske forsøgspersoner øgede sitagliptin alene den aktive GLP-1-

koncentration, hvorimod metformin alene øgede den aktive og totale GLP-1-koncentration i

tilsvarende grad. Samtidig administration af sitagliptin og metformin havde en additiv effekt på den

aktive GLP-1-koncentration. Sitagliptin, men ikke metformin, øgede den aktive GIP-koncentration.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sitagliptin forbedrede totalt set den glykæmiske kontrol, når det blev givet som monoterapi eller som

kombinationsbehandling hos voksne patienter med type 2-diabetes (se tabel 2).

Der er udført to undersøgelser, der vurderede effekt og sikkerhed af sitagliptin-monoterapi.

Behandling med sitagliptin 100 mg en gang dagligt som monoterapi gav signifikante forbedringer i

i faste-plasma-glucose (FPG) og 2-timers postprandial glucose (2-timers PPG), når det blev

sammenlignet med placebo i to undersøgelser, hvoraf den ene var af 18 ugers varighed og den anden

af 24 ugers varighed. Forbedring af surrogatmarkører for betacellefunktionen, inklusive HOMA-β

(homøostatisk modelvurdering-β), proinsulin/insulin-ratio samt resultater for betacellereaktioner fra

en frequently sampled meal tolerance test blev observeret. Den observerede incidens af hypoglykæmi

hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin, var den samme som for placebo. I

undersøgelserne blev kropsvægten ikke øget fra baseline ved behandling med sitagliptin, mens der sås

en lille vægtreduktion hos patienter, der fik placebo.

I to 24-ugers undersøgelser gav sitagliptin 100 mg en gang dagligt som supplerende behandling, den

ene i kombination med metformin og den anden med pioglitazon, en signifikant glykæmisk

forbedring, sammenlignet med placebo. Ændring i kropsvægt i forhold til baseline var den samme for

patienter, der blev behandlet med sitagliptin i forhold til placebo. I disse undersøgelser var incidensen

af hypoglykæmi den samme, som blev rapporteret for patienter, der var blevet behandlet med

sitagliptin eller placebo.

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekten samt sikkerheden

af sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til glimepirid alene eller glimepirid i

kombination med metformin. Supplering af sitagliptin til enten glimepirid alene eller til glimepirid og

metformin gav signifikant glykæmiske forbedringer. Patienter, der blev behandlet med sitagliptin

havde en moderat vægtøgning sammenlignet med de patienter, der fik placebo.

Et 26-ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere sitagliptins effekt og sikkerhed

(100 mg en gang dagligt) som supplement til kombinationen pioglitazon plus metformin. Sitagliptin

som supplement til pioglitazon og metformin forbedrede de glykæmiske parametre signifikant.

Ændringen i kropsvægt i forhold til baseline var den samme hos patienter, der blev behandlet med

sitagliptin og hos patienter, der fik placebo. Incidensen af hypoglykæmi var også den samme hos

sitagliptinbehandlede og placebobehandlede patienter.

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekt og sikkerhed af

sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til insulin (ved en stabil dosis i mindst 10 uger)

med eller uden metformin (mindst 1.500 mg). Hos patienter, der tog forblandet insulin, var den

gennemsnitlige daglige dosis 70,9 E/dag. Hos patienter, der tog ikke-forblandet insulin (middellangt-

/langtidsvirkende) insulin, var den gennemsnitlige daglige dosis 44,3 E/dag. Tillæg af sitagliptin til

insulin gav signifikante forbedringer i de glykæmiske parametre. Med hensyn til kropsvægt var der

ingen ændring af betydning i forhold til baseline i nogen af grupperne.

I en 24-ugers placebokontrolleret faktoriel undersøgelse af initialbehandling gav sitagliptin 50 mg to

gange dagligt i kombination med metformin (500 mg eller 1.000 mg to gange dagligt) en signifikant

glykæmisk forbedring sammenlignet med begge former for monoterapi. Reduktionen i kropsvægt med

kombinationen af sitagliptin og metformin var den samme som den, der blev observeret med

metformin alene eller placebo. Der var ingen ændring i forhold til baseline for patienter på sitagliptin

alene. Incidensen af hypoglykæmi var den samme på tværs af behandlingsgrupperne.

Tabel 2. HbA

1c

resultater i placebokontrollerede monoterapi-og

kombinationsterapiundersøgelser*

Undersøgelse

Gennemsnitlig

baseline

HbA

1c

(%)

Gennemsnitlig

ændring fra baseline

HbA

1c

(%)

Placebokorrigeret

gennemsnitlig ændring

i HbA

1c

(%)

(95% CI)

Monoterapiundersøgelser

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt

(N=193)

-0,5

-0,6

(-0,8; -0,4)

Sitagliptin 100 mg en gang daglig

(N=229)

-0,6

-0,8

(-1,0; -0,6)

Kombinationsterapiundersøgelser

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til metforminbehandling

(N=453)

-0,7

-0,7

(-0,8; -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til pioglitazonbehandling

(N=163)

-0,9

-0,7

(-0,9; -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til glimepiridbehandling

(N=102)

-0,3

-0,6

(-0,8; -0,3)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til glimepirid +

metforminbehandling

(N=115)

-0,6

-0,9

(-1,1; -0,7)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til igangværende

behandling med pioglitazon +

metforminbehandling

(N=152)

-1,2

-0,7

(-1,0; -0,5)

Initialbehandling (to gange dagligt)

Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg

(N=183)

-1,4

-1,6

(-1,8; -1,3)

Initialbehandling (to gange dagligt)

Sitagliptin 50 mg + metformin 1000

mg (N=178)

-1,9

-2,1

(-2,3; -1,8)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til insulin (+/- metformin)

behandling

(N=305)

-0,6

-0,6

‡,¶

(-0,7; -0.4)

Population; alle behandlede patienter (analyse med henblik på behandling)

Gennemsnit ved mindste kvadraters metode justeret for status for tidligere antihyperglykæmisk behandling og baseline-

værdi.

p<0,001 sammenlignet med placebo eller placebo + kombinationsbehandling.

(%) i 18. uge

(%) i 24. uge

(%) i 26. uge

Gennemsnit ved mindste kvadraters metode justeret for anvendelse af metformin ved besøg 1 (ja/nej), anvendelse af insulin

ved besøg 1 (forblandet versus ikke-forblandet [middellangt- eller langtidsvirkende]) samt baseline-værdi. Behandling

baseret på stratum- (anvendelse af metformin og insulin) interaktioner var ikke signifikant (p > 0,10).

En 24-ugers aktiv (metformin)-kontrolleret undersøgelse blev designet til vurdering af effekt og

sikkerhed af sitagliptin 100 mg en gang dagligt (N=528) sammenlignet med metformin (N=522) hos

patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og motion, og som ikke var i

antihyperglykæmisk behandling (uden behandling i mindst 4 måneder). Den gennemsnitlige

metformindosis var ca. 1900 mg/dag. Reduktionen i HbA

i forhold til de gennemsnitlige baseline-

værdier på 7,2% var -0,43% for sitagliptin og -0,57% for metformin (Per Protocol Analysis).

Overordnet var incidensen for gastrointestinale bivirkninger, som blev anset for at være

lægemiddelrelaterede, 2,7% hos patienter, der fik sitagliptin, sammenlignet med 12,6% hos de

patienter, der fik metformin. Incidensen af hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem

behandlingsgrupperne (sitagliptin 1,3%; metformin 1,9%). Kropsvægten faldt i forhold til baseline i

begge grupper (sitagliptin -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

I en undersøgelse af effekt og sikkerhed af tillægsbehandling med sitagliptin 100 mg en gang dagligt

eller glipizid (et sulfonylurinstof) til patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på

metforminmonoterapi, var sitagliptin sammenlignelig med glipizid mht. reduktion af HbA

. Den

gennemsnitligt anvendte glipiziddosis var 10 mg dagligt, og ca. 40% af patienterne havde behov for

en glipiziddosis på

5 mg/dag i hele undersøgelsesperioden. Imidlertid ophørte flere patienter i

sitagliptingruppen med behandling på grund af manglende effekt end i glipizidgruppen. De patienter,

der blev behandlet med sitagliptin, udviste et signifikant gennemsnitligt fald i kropsvægt i forhold til

baseline sammenlignet med en signifikant vægtøgning hos patientgruppen, der fik glipizid (-1,5

versus +1,1 kg). I denne undersøgelse forbedredes proinsulin/insulin ratioen, der er en markør for

effektiviteten af insulinsyntese og -sekretion, med sitagliptin og forværredes med glipizidbehandling.

Incidensen af hypoglykæmi i gruppen, som blev behandlet med sitagliptin (4,9%), var signifikant

lavere end i glipizidgruppen (32,0%).

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse med 660 patienter blev designet til at vurdere den

insulinbesparende effekt og sikkerheden af sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til

insulin glargin med eller uden metformin (mindst 1.500 mg) under optrapning af insulinbehandling.

ved baseline var 8,74%, og insulindosis ved baseline var 37 IE/dag. Patienterne blev instrueret

i at titrere deres dosis af insulin glargin på basis af fasteglucose fra fingerprikmålinger. I uge 24 var

stigningen i daglig insulindosis 19 IE/dag hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin, og

24 IE/dag hos de patienter, der blev behandlet med placebo. Reduktionen i HbA

hos de patienter, der

blev behandlet med sitagliptin og insulin (med eller uden metformin), var -1,31% sammenlignet med

-0,87% hos de patienter, der blev behandlet med placebo og insulin (med eller uden metformin), en

forskel på -0,45% [95% konfidensinterval: -0,60; -0,29]. Incidensen af hypoglykæmi var 25,2% hos

de patienter, der blev behandlet med sitagliptin og insulin (med eller uden metformin), og 36,8% hos

de patienter, der blev behandlet med placebo og insulin (med eller uden metformin). Forskellen

skyldtes hovedsageligt en højere procentdel af patienter i placebogruppen, som oplevede 3 eller flere

episoder med hypoglykæmi (9,4 versus 19,1%). Der var ingen forskel i incidensen af svær

hypoglykæmi.

Der er hos patienter med moderat til svær nyreinsufficiens udført en undersøgelse, hvor sitagliptin

25 eller 50 mg dagligt blev sammenlignet med glipizid 2,5 mg til 20 mg/dag. Denne undersøgelse

omfattede 423 patienter med kronisk nyreinsufficiens (estimeret glomerulær filtrationshastighed

<50 ml/min). Efter 54 uger var den gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline i HbA

-0,76%

med sitagliptin og -0,64% med glipizid (Per Protocol Analysis). I denne undersøgelse var virknings-

og sikkerhedsprofilen for sitagliptin 25 eller 50 mg en gang dagligt generelt den samme som i andre

monoterapiundersøgelser hos patienter med normal nyrefunktion. Incidensen af hypoglykæmi i

sitagliptingruppen (6,2%) var signifikant lavere end i glipizidgruppen (17,0%). Der var også

signifikant forskel mellem grupperne med hensyn til ændring i kropsvægt ved baseline (sitagliptin

-0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Der er udført endnu en undersøgelse, hvor sitagliptin 25 mg en gang dagligt blev sammenlignet med

glipizid 2,5 mg til 20 mg/dag hos 129 patienter med ESRD, som var i dialyse. Efter 54 uger var den

gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline i HbA

-0,72% med sitagliptin og -0,87% med

glipazid. I denne undersøgelse var virknings- og sikkerhedsprofilen for sitagliptin 25 mg en gang

dagligt generelt den samme som i andre monoterapiundersøgelser hos patienter med normal

nyrefunktion. Incidensen af hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem

behandlingsgrupperne (sitagliptin 6,3%; glipizid 10,8%).

I en anden undersøgelse med 91 patienter med type 2-diabetes og kronisk nyreinsufficiens (kreatinin-

clearance <50 ml/min) var sikkerhed og tolerabilitet for sitagliptinbehandling med 25 eller 50 mg en

gang dagligt generelt den samme som for placebo. Desuden var den gennemsnitlige reduktion i HbA

(sitagliptin -0,59%; placebo -0,18%) efter 12 uger og FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo

-3,0 mg/dl) generelt de samme som i andre monoterapiundersøgelser hos patienter med normal

nyrefunktion (se pkt. 5.2).

TECOS var et randomiseret studie med 14.671 patienter i en intention to treat-population med HbA

≥ 6,5 til 8,0% med påvist hjerte-kar-sygdom. Patienterne fik sitagliptin (7.332) 100 mg dagligt (eller

50 mg dagligt, hvis eGFR ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

) eller placebo (7.339) som

supplement til standardbehandling målrettet de regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære

risikofaktorer. Patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m

blev ikke inkluderet i studiet.

Studiepopulationen bestod af 2.004 patienter ≥ 75 år og 3.324 patienter med nedsat nyrefunktion

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m

I løbet af studiet var den samlede estimerede gennemsnitlige forskel (standardafvigelse (SD)) i HbA

mellem sitagliptingruppen og placebogruppen 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Det primære kardiovaskulære endepunkt var sammensat af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse på grund af ustabil

angina. Sekundære kardiovaskulære endepunkter bestod af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt eller ikke-letal apopleksi samt første forekomst af de enkelte

komponenter i det primære sammensatte endepunkt, død uanset årsag og hospitalsindlæggelse på

grund af kongestivt hjertesvigt.

Med en median opfølgningstid på 3 år øgede sitagliptin som supplement til standardbehandling ikke

risikoen for alvorlige kardiovaskulære bivirkninger (major adverse cardiovascular events - MACE)

eller hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt sammenlignet med standardbehandling uden

sitagliptin hos patienter med type 2-diabetes (tabel 3).

Tabel 3. Hyppighed af sammensatte kardiovaskulære endepunkter og vigtige sekundære

endepunkter

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Analyse i Intention to treat-populationen

Antal patienter

7.332

7.339

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Primært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi eller

hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina)

839 (11,4)

851 (11,6)

Sekundært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi)

745 (10,2)

746 (10,2)

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundære endepunkter

Kardiovaskulær død

380 (5,2)

366 (5,0)

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Alle tilfælde af myokardieinfarkt

(letale og ikke-letale)

300 (4,1)

316 (4,3)

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Alle tilfælde af apopleksi (letale

og ikke-letale)

178 (2,4)

183 (2,5)

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina

116 (1,6)

129 (1,8)

0,90 (0,70–1,16)

0,419

Død uanset årsag

547 (7,5)

537 (7,3)

1,01 (0,90–1,14)

0,875

Hospitalsindlæggelse pga.

hjertesvigt

228 (3,1)

229 (3,1)

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* Incidensrate pr. 100 patientår er beregnet som 100 × (samlet antal patienter med ≥ 1 hændelse i løbet af en egnet

eksponeringsperiode pr. samlet antal patientår med opfølgning).

Baseret på en Cox-model stratificeret ud fra region. For sammensatte endepunkter svarer p-værdierne til en test af

noninferioritet, der tilstræber at vise, at hazard ratio er mindre end 1,3. For alle andre endepunkter svarer p-værdierne til en

test af forskellene i hazard ratio.

Analysen af hospitalsindlæggelser pga. hjertesvigt blev justeret for hjertesvigt i anamnesen ved baseline.

Pædiatrisk population

Der blev udført et 54-ugers, dobbeltblindet studie til vurdering af virkningen og sikkerheden af

sitagliptin 100 mg en gang dagligt hos pædiatriske patienter (i alderen 10 til 17 år) med type 2-

diabetes, som ikke var i antihyperglykæmisk behandling i mindst 12 uger (med HbA

6,5% til 10%)

eller var på en stabil insulindosis i mindst 12 uger (med HbA

7% til 10%). Patienterne blev

randomiseret til sitagliptin 100 mg en gang dagligt eller placebo i 20 uger.

Gennemsnitlig HbA

ved baseline var 7,5%. Behandlingen med sitagliptin 100 mg gav ikke en

signifikant forbedring i HbA

efter 20 uger. Reduktionen i HbA

hos patienter i behandling med

sitagliptin (N=95) var 0,0% sammenlignet med 0,2% hos patienter i behandling med placebo (N=95),

en forskel på -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Se pkt. 4.2.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af en 100 mg dosis til raske personer absorberedes sitagliptin hurtigt. Peak-

plasmakoncentrationer (median T

) forkeom 1-4 timer efter dosering, gennemsnitlig plasma-AUC

for sitagliptin var 8,52 µMhr, C

var 950 nM. Sitagliptins absolutte biotilgængelighed er ca. 87%.

Eftersom samtidig administration af et fedtrigt måltid sammen med sitagliptin ikke havde nogen effekt

på farmakokinetikken, kan TESAVEL administreres med eller uden mad.

Plasma AUC for sitagliptin øgedes proportionalt med dosis. Dosisproportionaliteten blev ikke

fastslået for C

og C

øgedes mere end dosisproportionalt og C

øgedes mindre end

dosisproportionalt).

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state efter en enkelt intravenøs dosis på 100 mg

sitagliptin til raske personer er ca. 198 l. Den fraktion af sitagliptin, som er reversibelt bundet til

plasmaproteiner, er lav (38%).

Biotransformation

Sitagliptin metaboliseres i mindre grad og elimineres primært uændret i urinen. Ca. 79% af sitagliptin

udskilles uændret i urinen.

Efter en [

C] oral sitagliptin-dosis udskiltes ca. 16% af radioaktiviteten som sitagliptin-metabolitter.

Seks metabolitter blev påvist på sporstofniveau og forventes ikke at bidrage til sitagliptins DPP-4-

hæmmende aktivitet i plasma. In vitro-undersøgelser indikerede, at det enzym, der primært er

ansvarlig for sitagliptins begrænsede metabolisering, er CYP3A4, med medvirken fra CYP2C8.

In vitro-data viste, at sitagliptin ikke er en hæmmer af CYP-isozymerne CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,

1A2, 2C19 eller 2B6, og det inducerer ikke CYP3A4 og CYP1A2.

Elimination

Efter administration af en oral [

C] sitagliptin-dosis til raske personer elimineredes ca. 100% af den

administrerede radioaktivitet i fæces (13%) eller urin (87%) inden for en uge efter dosering. Den

tilsyneladende terminale halveringstid (t

) efter indgift af en 100 mg oral dosis sitagliptin var ca.

12,4 timer. Sitagliptin akkumuleres kun minimalt efter flere doser. Den renale clearance var ca.

350 ml/min.

Elimination af sitagliptin foregår primært via renal udskillelse og omfatter aktiv tubulær sekretion.

Sitagliptin er et substrat for humant organisk aniontransporter-3 (hOAT-3), som kan være involveret i

den renale elimination af sitagliptin. Den kliniske relevans af hOAT-3 i sitagliptin-transport er ikke

fastslået. Sitagliptin er også et substrat for p-glykoprotein, som også kan være involveret i sitagliptins

renale elimination. Ciclosporin, en p-glykoproteinhæmmer, reducerede dog ikke sitagliptins renale

clearance. Sitagliptin er ikke et substrat for OCT2, OAT1 eller PEPT1/2 transportere. In vitro

hæmmede sitagliptin ikke OAT3 (IC50=160 µM) eller p-glykoprotein (op til 250 µM) medieret

transport ved terapeutisk relevante plasmakoncentrationer. I en klinisk undersøgelse havde sitagliptin

en lille effekt på digoxinkoncentrationerne i plasma, som tyder på, at sitagliptin kan være en svag

hæmmer af p-glykoprotein.

Patientkarakteristika

Sitagliptins farmakokinetik var generelt den samme hos raske personer og hos patienter med type 2-

diabetes.

Nyreinsufficiens

I en åben undersøgelse med enkeltdosis blev farmakokinetikken for en reduceret dosis sitagliptin

(50 mg) vurderet hos patienter med varierende grader af kronisk nyreinsufficiens sammenlignet med

normale raske kontrolpersoner. Undersøgelsen omfattede patienter med let, moderat og svær

nyreinsufficiens samt patienter med ESRD i hæmodialyse. Derudover blev indvirkningen af

nyreinsufficiens på sitagliptins farmakokinetik vurderet hos patienter med type 2-diabetes og let,

moderat eller svær nyreinsufficiens (inklusive ESRD) ved hjælp af farmakokinetiske

populationsanalyser.

Sammenlignet med normale raske kontrolpersoner steg sitagliptins plasma-AUC med henholdsvis ca.

1,2 gange og 1,6 gange hos patienter med let nyreinsufficiens (GFR ≥60 til <90 ml/min) og patienter

med moderat nyreinsufficiens (GFR ≥45 til <60 ml/min). Dosisjustering er ikke nødvendig hos disse

patienter, da stigninger i denne størrelsesorden ikke er klinisk relevante.

Sitagliptins plasma-AUC steg med ca. det dobbelte hos patienter med moderat nyreinsufficiens

(GFR ≥30 til <45 ml/min) og med ca. det firdobbelte hos patienter med svær nyreinsufficiens

(GFR <30 ml/min), inklusive patienter med ESRD i hæmodialyse. Sitagliptin elimineredes moderat

ved hæmodialyse (13,5% over en 3-4 timers hæmodialysesession med start 4 timer efter dosering).

For at opnå den samme plasmakoncentration for sitagliptin som hos patienter med normal

nyrefunktion bør patienter med GFR <45 ml/min have lavere doser (se pkt. 4.2).

Leverinsufficiens

Dosisjustering af TESAVEL er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat leverinsufficiens

(Child-Pugh score ≤9). Der er ingen klinisk erfaring for patienter med svær leverinsufficiens (Child-

Pugh score >9), men da sitagliptin primært elimineres renalt, forventes svær leverinsufficiens ikke at

påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder. Alder havde ingen klinisk relevant indflydelse på

sitagliptins farmakokinetik baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse af fase I- og fase II-data.

Ældre patienter (65-80 år) havde ca. 19% højere sitagliptin-plasmakoncentrationer sammenlignet med

yngre patienter.

Pædiatrisk population

Sitagliptins farmakokinetik (enkeltdosis på 50 mg, 100 mg eller 200 mg) blev undersøgt hos

pædiatriske patienter (i alderen 10 til 17 år) med type 2-diabetes. I denne population var det

dosisjusterede AUC for sitagliptin i plasma ca. 18% lavere sammenlignet med voksne patienter med

type 2-diabetes for en dosis på 100 mg. Dette anses ikke for at være en klinisk betydningsfuld forskel

sammenlignet med voksne patienter baseret på det flade farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

mellem dosis på 50 mg og 100 mg. Der er ikke udført studier med sitagliptin hos pædiatriske patienter

i alderen <10 år.

Andre patientkarakteristika

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af køn, race eller body mass index (BMI). Disse

karakteristika havde ingen klinisk relevant virkning på sitagliptins farmakokinetik på basis af en

sammensat analyse af fase I farmakokinetiske data og en farmakokinetisk populationsanalyse af fase

I- og fase II-data.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Der blev observeret nyre- og levertoksicitet hos gnavere ved systemiske eksponeringsniveauer, der var

58 gange højere end eksponeringsniveauet for mennesker, mens no-effect-niveauet fandtes ved

niveauet 19 gange højere end eksponeringsniveauet for mennesker. Abnormiteter af fortænderne

observeredes hos rotter ved en eksponering, der var 67 gange højere end det kliniske

eksponeringsniveau. No-effect-niveauet for dette fund var 58 gange højere på basis af 14-ugers-

rotteundersøgelsen. Relevansen af dette fund for mennesker er ukendt. Hos hunde er der ved et

eksponeringsniveau på over 23 gange den kliniske eksponering observeret forbigående

behandlingsrelaterede fysiske tegn. Nogle af disse tyder på neural toksicitet: Vejrtrækning med åben

mund, spytafsondring, hvid skummende opkastning, ataksi, skælven, nedsat aktivitet og/eller krum

stilling.Histologisk blev der desuden observeret en meget let til let degeneration af

skeletmuskulaturen ved doser svarende til en systemisk eksponering, der var ca. 23 gange højere end i

mennesker. Tilsvarende forandringer var ikke til stede ved en eksponering, der var 6 gange højere end

den kliniske eksponering.

Non-kliniske undersøgelser har ikke vist, at sitagliptin er genotoksisk. Sitagliptin var ikke karcinogent

hos mus. Hos rotter var der en øget forekomst af hepatiske adenomer og carcinomer ved en systemisk

eksponering, der var 58 gange højere end eksponeringen for mennesker. Eftersom hepatotoksicitet har

vist sig at korrelere med induktion af hepatisk neoplasi hos rotter, var denne øgede forekomst af

hepatiske tumorer sandsynligvis sekundær til kronisk hepatisk toksicitet ved denne høje dosis. På

grund af den høje sikkerhedsmargin (19 gange på dette no-effect niveau), anses disse neoplastiske

ændringer ikke relevante for situationen hos mennesker.

Der blev ikke observeret bivirkninger i fertiliteten hos han- og hunrotter, der blev behandlet med

sitagliptin før og under parringsperioden.

Sitagliptin viste ingen bivirkninger i en præ- og postnatal udviklingsundersøgelse udført med rotter.

Reproduktive toksicitetsundersøgelser viste en let behandlingsrelateret øget forekomst af føtale

ribbensdefekter (manglende, hypoplastiske og takkede ribben) hos rotteafkom ved en systemisk

eksponering på mere end 29 gange eksponeringen for mennesker. Maternel toksicitet sås hos kaniner

ved eksponeringsniveauer på mere end 29 gange eksponeringen hos mennesker. På grund af de høje

sikkerhedsmargener tyder disse fund ikke på en relevant risiko for reproduktionen hos mennesker.

Sitagliptin udskilles i betydelige mængder i modermælken hos diegivende rotter (mælk/plasma-ratio:

4:1).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit (E341)

Croscarmellosenatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium). Pakninger med 14, 28, 30, 56, 84, 90 eller 98

filmovertrukne tabletter og 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/435/007

EU/1/07/435/008

EU/1/07/435/009

EU/1/07/435/010

EU/1/07/435/011

EU/1/07/435/012

EU/1/07/435/021

EU/1/07/435/022

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 10. januar 2008

Dato for seneste fornyelse: 20. september 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

TESAVEL 100 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder sitagliptin-phosphatmonohydrat, svarende til 100 mg sitagliptin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Rund, beige, filmovertrukken tablet mærket med ”277” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Til voksne patienter med type 2-diabetes mellitus. TESAVEL er indiceret til at forbedre den

glykæmiske kontrol:

som monoterapi:

hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved diæt og motion alene, og når metformin

ikke er hensigtsmæssigt pga. kontraindikationer eller intolerance.

som dual oral behandling sammen med:

metformin, i de tilfælde hvor diæt og motion plus metformin alene ikke giver tilstrækkelig

glykæmisk kontrol.

et sulfonylurinstof, når diæt og motion plus maksimal tolereret dosis af et sulfonylurinstof alene

ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, og når metformin ikke er hensigtsmæssigt pga. af

kontraindikationer eller intolerance.

en peroxisom proliferator-aktiveret receptor-gamma (PPAR

)-agonist (dvs. et glitazon), når

anvendelse af en PPAR

-agonist er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus PPAR

agonisten alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

som tripel oral behandling sammen med:

et sulfonylurinstof og metformin, når diæt og motion plus dual behandling med disse

lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

en PPAR

-agonist og metformin, når anvendelse af en PPAR

-agonist er hensigtsmæssig, og

når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig

glykæmisk kontrol.

TESAVEL er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når diæt og

motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Dosis er 100 mg sitagliptin en gang dagligt. Ved anvendelse sammen med metformin og/eller en

PPAR

-agonist bør dosis af metformin og/eller PPAR

-agonisten opretholdes, og TESAVEL

administreres samtidigt.

Når TESAVEL anvendes i kombination med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin, kan en

lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se

pkt. 4.4).

Hvis en dosis TESAVEL glemmes, bør den tages, så snart patienten kommer i tanke om det. Patienten

bør ikke tage en dobbeltdosis på den samme dag.

Særlige populationer

Nyreinsufficiens

Når anvendelse af sitagliptin sammen med et andet antidiabetikum påtænkes, bør betingelserne for

anvendelse til patienter med nyreinsufficiens undersøges.

Til patienter med let nyreinsufficiens (glomerulær filtrationsrate [GFR]

60 til <90 ml/min) er

dosisjustering ikke nødvendig.

Til patienter med moderat nyreinsufficiens (GFR

45 til <60 ml/min) er dosisjustering ikke

nødvendig.

Til patienter med moderat nyreinsufficiens (GFR ≥30 til <45 ml/min) er dosis 50 mg TESAVEL en

gang dagligt.

Til patienter med svær nyreinsufficiens (GFR ≥15 til <30 ml/min) eller med nyresygdom i slutstadiet

(ESRD) (GFR <15 ml/min), inklusive patienter som har behov for hæmodialyse eller

peritonealdialyse, er dosis 25 mg TESAVEL en gang dagligt. Behandlingen kan administreres uden at

tage hensyn til tidspunktet for dialyse.

Da der er dosisjustering på baggrund af nyrefunktionen, anbefales det at vurdere nyrefunktionen før

initiering af TESAVEL og med mellemrum derefter.

Leverinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let til moderat leverinsufficiens. TESAVEL er ikke

undersøgt hos patienter med svær leverinsufficiens, og der bør udvises forsigtighed (se pkt. 5.2).

Da sitagliptin primært udskilles via nyrerne, forventes det imidlertid ikke, at svær leverinsufficiens vil

påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder.

Pædiatrisk population

Sitagliptin må ikke anvendes til børn og unge i alderen 10 til 17 år på grund af utilstrækkelig virkning.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2. Sitagliptin er ikke undersøgt hos pædiatriske

patienter under 10 år.

Administration

TESAVEL kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

(se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

TESAVEL bør ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes eller til behandling af diabetisk

ketoacidose.

Akut pankreatitis

Brug af DPP-4-hæmmere er sat i forbindelse med en risiko for udvikling af akut pankreatitis.

Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pankreatitis: vedvarende svære

mavesmerter. Resolution af pankreatitis er set efter seponering af sitagliptin (med eller uden

understøttende behandling), men der er indberettet meget sjældne tilfælde af nekrotiserende eller

hæmoragisk pankreatitis og/eller død. Hvis der er mistanke om pankreatitis, bør TESAVEL og andre

potentielt suspekte lægemidler seponeres, og hvis mistanken om akut pankreatitis bekræftes, må

behandlingen med TESAVEL ikke genoptages. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med

pankreatitis i anamnesen.

Hypoglykæmi i kombination med andre anti-hyperglykæmiske lægemidler

Der er foretaget kliniske undersøgelser af TESAVEL som monoterapi og som del af

kombinationsbehandling med lægemidler, der ikke er kendt for at medføre hypoglykæmi (dvs.

metformin og/eller en PPAR

-agonist). Her var hyppigheden af hypoglykæmi, der er rapporteret for

de patienter, der fik sitagliptin, den samme som hos de patienter, der fik placebo. Hypoglykæmi er

blevet observeret, når sitagliptin blev anvendt i kombination med insulin eller et sulfonylurinstof.

Derfor bør en lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for

hypoglykæmi (se pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Sitagliptin udskilles via nyrerne. For at opnå den samme plasmakoncentration for sitagliptin som hos

patienter med normal nyrefunktion bør patienter med GFR <45 ml/min samt ESRD-patienter med

behov for hæmodialyse eller peritonealdialyse have lavere doser (se pkt. 4.2 og 5.2).

Når anvendelse af sitagliptin sammen med et andet antidiabetikum påtænkes, bør betingelserne for

anvendelse til patienter med nyreinsufficiens undersøges.

Overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter, der er

blevet behandlet med sitagliptin. Disse reaktioner er anafylaksi, angioødem og eksfoliative

hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom. Disse reaktioner startede inden for de første

3 måneder efter initiering af behandling, og nogle rapporter kom efter første dosis. Hvis der er

mistanke om en overfølsomhedsreaktion, skal Tesavel seponeres. Det skal vurderes, om der er andre

potentielle årsager til hændelsen, og alternativ diabetesbehandling skal indledes.

Bulløs pemfigoid

Efter markedsføring er der rapporteret om bulløs pemfigoid hos patienter, der tog DPP-4-hæmmere

inklusive sitagliptin. Hvis der er mistanke om bulløs pemfigoid, skal TESAVEL seponeres.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers indvirkning på sitagliptin

De kliniske data der er beskrevet nedenfor tyder på, at risikoen er lav for interaktioner af klinisk

betydning mellem lægemidler, der administrres samtidigt.

In vitro-undersøgelser tyder på, at CYP3A4 primært er ansvarlig for sitagliptins begrænsede

metabolisme, og at CYP2C8 medvirker hertil. Hos patienter med normal nyrefunktion spiller

metabolisme, inklusive metabolismen via CYP3A4, kun en lille rolle i sitagliptin-clearance.

Metabolisme kan derimod spille en mere betydningsfuld rolle ved eliminationen af sitagliptin ved

svær nyreinsufficiens eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Derfor kan potente CYP3A4-hæmmere

(dvs. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, clarithromycin) muligvis ændre sitagliptins farmakokinetik

hos patienter med svær nyreinsufficiens eller ESRD. Virkningen af potente CYP3A4-hæmmere hos

patienter med nyreinsufficiens har ikke været genstand for klinisk undersøgelse.

In vitro-transportundersøgelser har vist, at sitagliptin er et substrat for p-glykoprotein og organisk

aniontransporter-3 (OAT3). OAT3-medieret transport af sitagliptin hæmmes in vitro af probenecid,

selvom risikoen for klinisk relevante interaktioner anses for at være lav. Samtidig administration af

OAT3-hæmmere er ikke vurderet in vivo.

Metformin: Samtidig administration af multiple doser af 1.000 mg metformin to gange om dagen og

50 mg sitagliptin ændrede ikke sitagliptins farmakokinetik betydeligt hos patienter med type 2-

diabetes.

Ciclosporin: Der er udført en undersøgelse til vurdering af ciclosporins (en potent hæmmer af p-

glykoprotein) effekt på sitagliptins farmakokinetik. Samtidig administration af en enkelt oral 100 mg

dosis sitagliptin og en enkelt oral 600 mg-dosis ciclosporin øgede sitagliptins AUC og C

henholdsvis ca. 29% og 68%. Disse ændringer i sitagliptins farmakokinetik blev ikke vurderet til at

have klinisk relevans. Sitagliptins renale clearance ændredes ikke signifikant. Der forventes derfor

ingen klinisk betydende interaktioner med andre p-glykoproteinhæmmere.

Sitagliptins indvirkning på andre lægemidler

Digoxin: Sitagliptin havde en lille effekt på digoxinkoncentrationen i plasma. Efter administration af

0,25 mg digoxin samtidig med 100 mg sitagliptin dagligt i 10 dage øgedes plasma AUC for digoxin

gennemsnitligt med 11% og plasma C

med gennemsnitligt 18%. Der anbefales ingen dosisjustering

af digoxin. Patienter, der har risiko for digoxinforgiftning, bør dog monitoreres for dette, når

sitagliptin og digoxin administreres samtidigt.

In vitro-data tyder på, at sitagliptin hverken hæmmer eller inducerer CYP450-isoenzymer. I kliniske

undersøgelser ændrede sitagliptin ikke farmakokinetikken for metformin, glyburid, simvastatin,

rosiglitazon, warfarin eller orale kontraceptiva signifikant. Dette giver in vivo evidens for lav

tilbøjelighed til at forårsage interaktion med substrater for CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og organisk

kationtransportør. Sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glykoprotein in vivo.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af sitagliptin til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

På grund af mangel på humane data bør TESAVEL ikke anvendes under graviditet.

Amning

Det vides ikke, om sitagliptin udskilles i human mælk. Dyreforsøg har vist udskillelse af sitagliptin i

modermælk. TESAVEL bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Data fra dyreforsøg viser ingen virkning af sitagliptinbehandling på fertiliteten hos hanner og hunner.

Der findes ikke humane data.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

TESAVEL påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Ved bilkørsel og betjening af maskiner bør der dog tages hensyn til, at svimmelhed og

søvnighed er rapporteret.

Desuden bør patienterne være opmærksomme på risikoen for hypoglykæmi, når TESAVEL anvendes

sammen med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Alvorlige bivirkninger herunder pankreatitis og overfølsomhed er blevet rapporteret. Hypoglykæmi er

blevet rapporteret sammen med sulfonylurinstof (4,7%-13,8%) og insulin (9,6%) (se pkt. 4.4).

Bivirkningstabel

Bivirkningerne ses nedenfor (tabel 1) inddelt i systemorganklasse og frekvens. Frekvenserne defineres

som: Meget almindelig (

1/10); almindelig (

1/100 til <1/10); ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100);

sjælden (

1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Tabel 1. Bivirkningsfrekvens identificeret i placebokontrollerede kliniske undersøgelser med

sitagliptin-monoterapi og efter markedsføring

Bivirkning

Bivirkningsfrekvens

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Sjælden

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner herunder anafylaktiske

reaktioner

*,

Frekvens ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Interstitiel lungesygdom

Frekvens ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Ikke almindelig

Opkastning

Frekvens ikke kendt

Akut pankreatitis

*,†,‡

Frekvens ikke kendt

Letal og ikke-letal hæmoragisk og nekrotiserende

pankreatitis

*,

Frekvens ikke kendt

Hud og subkutane væv

Pruritus

Ikke almindelig

Angioødem

*,

Frekvens ikke kendt

Udslæt

*,

Frekvens ikke kendt

Urticaria

*,

Frekvens ikke kendt

Bivirkning

Bivirkningsfrekvens

Kutan vaskulitis

*,

Frekvens ikke kendt

Eksfoliative hudsygdomme herunder Stevens-

Johnsons syndrom

*,

Frekvens ikke kendt

Bulløs pemfigoid

Frekvens ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Frekvens ikke kendt

Myalgi

Frekvens ikke kendt

Rygsmerter

Frekvens ikke kendt

Artropati

Frekvens ikke kendt

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion

Frekvens ikke kendt

Akut nyresvigt

Frekvens ikke kendt

Bivirkninger identificeret ved bivirkningsovervågning efter markedsføring.

Se pkt. 4.4.

Se det kardiovaskulære sikkerhedsstudie TECOS nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Ud over de lægemiddelrelaterede bivirkninger, der er beskrevet ovenfor, var øvre luftvejsinfektioner

og nasopharyngitis medtaget under de bivirkninger, som blev rapporteret uden hensyntagen til

årsagssammenhæng med lægemidlet og som forekom hos mindst 5% og hyppigst hos de patienter,

som var i behandling med sitagliptin. Derudover var osteoartritis og ekstremitetssmerter medtaget

under de bivirkninger, som blev rapporteret uden hensyntagen til årsagssammenhæng med lægemidlet

og som forekom hyppigere hos patienter i behandling med sitagliptin (som ikke nåede niveauet på

5%, men som forekom med en incidens, der var > 0,5% højere med sitagliptin i forhold til incidensen

i kontrolgruppen).

Nogle bivirkninger blev observeret hyppigere i undersøgelser med sitagliptin i kombination med

andre antidiabetika end i undersøgelser med sitagliptin som monoterapi. Disse omfattede

hypoglykæmi (frekvens: meget almindelig ved kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og

metformin), influenza (almindelig med insulin (med eller uden metformin)), kvalme og opkastning

(almindelig med metformin), flatulens (almindelig med metformin eller pioglitazon), obstipation

(almindelig ved kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og metformin), perifert ødem

(almindelig med pioglitazon eller ved kombinationsbehandling med pioglitazon og metformin),

døsighed og diarré (ikke almindelig med metformin) og mundtørhed (ikke almindelig med insulin

(med eller uden metformin)).

Pædiatrisk population

I kliniske studier med sitagliptin hos pædiatriske patienter med type 2-diabetes mellitus i alderen 10

til 17 år var bivirkningsprofilen sammenlignelig med den, der blev set hos voksne.

Kardiovaskulært sikkerhedsstudie TECOS

TECOS-studiet (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) inkluderede

7.332 patienter, som blev behandlet med sitagliptin 100 mg dagligt (eller 50 mg dagligt, hvis eGFR

ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

), og 7.339 patienter, som fik placebo, i intention to

treat-populationen. Begge behandlinger blev givet som supplement til standardbehandling målrettet

de regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære risikofaktorer. Den samlede incidens af

alvorlige bivirkninger hos patienter i sitagliptin-armen var den samme som hos patienter i placebo-

armen.

I intention to treat-populationen var incidensen af svær hypoglykæmi blandt patienter, som fik insulin

og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, 2,7% hos patienter i sitagliptin-armen og 2,5% hos patienter

i placebo-armen. Blandt patienter, som ikke fik insulin og/eller et sulfonylurinstof ved baseline, var

incidensen af svær hypoglykæmi 1,0% i sitagliptin-armen og 0,7% i placebo-armen. Incidensen af

bekræftede tilfælde af pankreatitis var 0,3% i sitagliptin-armen, og 0,2% i placebo-armen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kontrollerede kliniske studier med raske personer blev enkeltdoser på op til 800 mg sitagliptin

administreret. Minimale forlængelser af QTc-intervallet blev observeret i et studie med en 800 mg

dosis sitagliptin, men blev ikke anset for at være klinisk relevante. Der er ingen erfaring med doser

over 800 mg i kliniske studier. I fase I-studier med multiple doser sås ingen dosisrelaterede kliniske

bivirkninger, når sitagliptin blev givet i doser på op til 600 mg dagligt i perioder på op til 10 dage og

400 mg dagligt i perioder på op til 28 dage.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at benytte de sædvanlige understøttende

forholdsregler, f.eks. fjerne uabsorberet materiale fra mave- og tarmkanalen, sørge for klinisk

monitorering (inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling om nødvendigt.

Sitagliptin er kun moderat dialyserbart. I kliniske studier blev ca. 13,5% af dosis fjernet i løbet af en

hæmodialysesession på 3-4 timer. Forlænget dialyse kan overvejes, hvis det er klinisk

hensigtsmæssigt. Det vides ikke, om sitagliptin er dialyserbart ved peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika. Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)-hæmmer, ATC-

kode: A10BH01.

Virkningsmekanisme

TESAVEL tilhører en klasse af orale anti-hyperglykæmiske lægemidler, der kaldes

dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-hæmmere. Den forbedring i den glykæmiske kontrol, som blev

observeret med dette lægemiddel, medieres via en stigning i de aktive inkretinhormoners niveauer.

Inkretinhormoner, inklusive glucagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glucoseafhængigt insulinotropt

polypeptid (GIP), frigives i tarmene i løbet af dagen, og niveauerne øges som reaktion på et måltid.

Inkretinerne er en del af et endogent system, som er involveret i den fysiologiske regulering af

glucosehomøostase. Når blodglucosekoncentrationen er normal eller forhøjet, bevirker GLP-1 og GIP

en øget insulinsyntese og frigørelsen af insulin fra de pankreatiske betaceller via intracellulære

signalleringsveje, som inddrager cyklisk AMP. Behandling med GLP-1 eller DPP-4-hæmmere i

dyremodeller af type 2-diabetes har vist sig at forbedre betacellernes reaktion på glucose og at

stimulere syntesen samt frigivelsen af insulin. Med højere insulinniveauer fremmes glucoseoptagelsen

i vævet. Desuden sænker GLP-1 glucagonsekretionen fra pankreatiske alfaceller. Reducerede

glucagonkoncentrationer fører, sammen med højere insulinniveauer, til reduceret hepatisk

glucoseproduktion, hvilket resulterer i fald i blodglucoseniveauerne. Effekten af GLP-1 og GIP er

glucoseafhængig, således at når blodglucosekoncentrationen er lav, ses der ikke en stimulering af

insulinfrigørelse og hæmning af glucagonsekretion af GLP-1. Både mht. GLP-1 og GIP øges

insulinstimulationen, når glucose stiger over de normale koncentrationer. Desuden nedsætter GLP-1

ikke det normale glucagonrespons på hypoglykæmi. Aktiviteten af GLP-1 og GIP begrænses af DPP-

4-enzymet, som hurtigt hydrolyserer inkretinhormonerne til inaktive produkter. Sitagliptin forhindrer

DPP-4s hydrolyse af inkretinhormoner, og øger dermed plasmakoncentrationerne af de aktive former

af GLP-1 og GIP. Ved at øge de aktive inkretinniveauer øger sitagliptin insulinfrigørelsen og

reducerer glucagonniveauet afhængigt af glucosekoncentrationen. Hos patienter med type 2-diabetes

med hyperglykæmi fører disse ændringer i insulin- og glucagonniveauer til lavere hæmoglobin A

(HbA

) samt lavere koncentration af faste plasmaglucose (FPG) og postprandial glucose (PPG).

Sitagliptins glucoseafhængige mekanisme er forskellig fra sulfonylurinstoffers mekanisme, som øger

insulinsekretionen, selv når glucosekoncentrationerne er lave og kan føre til hypoglykæmi hos

patienter med type 2-diabetes og hos normale forsøgspersoner. Sitagliptin er en potent og høj-selektiv

hæmmer af enzymet DPP-4 og hæmmer ikke de nært beslægtede enzymer DPP-8 eller DPP-9 ved

terapeutiske koncentrationer.

I en to-dages undersøgelse med raske forsøgspersoner øgede sitagliptin alene den aktive GLP-1-

koncentration, hvorimod metformin alene øgede den aktive og totale GLP-1-koncentration i

tilsvarende grad. Samtidig administration af sitagliptin og metformin havde en additiv effekt på den

aktive GLP-1-koncentration. Sitagliptin, men ikke metformin, øgede den aktive GIP-koncentration.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sitagliptin forbedrede totalt set den glykæmiske kontrol, når det blev givet som monoterapi eller som

kombinationsbehandling hos voksne patienter med type 2-diabetes (se tabel 2).

Der er udført to undersøgelser, der vurderede effekt og sikkerhed af sitagliptin-monoterapi.

Behandling med sitagliptin 100 mg en gang dagligt som monoterapi gav signifikante forbedringer i

i faste-plasma-glucose, (FPG) og 2-timers postprandial glucose (2-timers PPG), når det blev

sammenlignet med placebo i to undersøgelser, hvoraf den ene var af 18 ugers varighed og den anden

af 24 ugers varighed. Forbedring af surrogatmarkører for betacellefunktionen, inklusive HOMA-β

(homøostatisk modelvurdering-β), proinsulin/insulin-ratio samt resultater for betacellereaktioner fra

en frequently sampled meal tolerance test blev observeret. Den observerede incidens af hypoglykæmi

hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin, var den samme som for placebo. I

undersøgelserne blev kropsvægten ikke øget fra baseline ved behandling med sitagliptin, mens der sås

en lille vægtreduktion hos patienter, der fik placebo.

I to 24-ugers undersøgelser gav sitagliptin 100 mg en gang dagligt som supplerende behandling, den

ene i kombination med metformin og den anden med pioglitazon, en signifikant glykæmisk

forbedring, sammenlignet med placebo. Ændring i kropsvægt i forhold til baseline var den samme for

patienter, der blev behandlet med sitagliptin i forhold til placebo. I disse undersøgelser var incidensen

af hypoglykæmi den samme, som blev rapporteret for patienter, der var blevet behandlet med

sitagliptin eller placebo.

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekten samt sikkerheden

af sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til glimepirid alene eller glimepirid i

kombination med metformin. Supplering af sitagliptin til enten glimepirid alene eller til glimepirid og

metformin gav signifikant glykæmiske forbedringer. Patienter, der blev behandlet med sitagliptin

havde en moderat vægtøgning sammenlignet med de patienter, der fik placebo.

Et 26-ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere sitagliptins effekt og sikkerhed

(100 mg en gang dagligt) som supplement til kombinationen pioglitazon plus metformin. Sitagliptin

som supplement til pioglitazon og metformin forbedrede de glykæmiske parametre signifikant.

Ændringen i kropsvægt i forhold til baseline var den samme hos patienter, der blev behandlet med

sitagliptin og hos patienter, der fik placebo. Incidensen af hypoglykæmi var også den samme hos

sitagliptinbehandlede og placebobehandlede patienter.

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse blev designet til at evaluere effekt og sikkerhed af

sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til insulin (ved en stabil dosis i mindst 10 uger)

med eller uden metformin (mindst 1.500 mg). Hos patienter, der tog forblandet insulin, var den

gennemsnitlige daglige dosis 70,9 E/dag. Hos patienter, der tog ikke-forblandet insulin (middellangt-

/langtidsvirkende) insulin, var den gennemsnitlige daglige dosis 44,3 E/dag. Tillæg af sitagliptin til

insulin gav signifikante forbedringer i de glykæmiske parametre. Med hensyn til kropsvægt var der

ingen ændring af betydning i forhold til baseline i nogen af grupperne.

I en 24-ugers placebokontrolleret faktoriel undersøgelse af initialbehandling gav sitagliptin 50 mg to

gange dagligt i kombination med metformin (500 mg eller 1.000 mg to gange dagligt) en signifikant

glykæmisk forbedring sammenlignet med begge former for monoterapi. Reduktionen i kropsvægt med

kombinationen af sitagliptin og metformin var den samme som den, der blev observeret med

metformin alene eller placebo. Der var ingen ændring i forhold til baseline for patienter på sitagliptin

alene. Incidensen af hypoglykæmi var den samme på tværs af behandlingsgrupperne.

Tabel 2. HbA

1c

resultater i placebokontrollerede monoterapi-

og kombinationsterapiundersøgelser*

Undersøgelse

Gennemsnitlig

baseline

HbA

1c

(%)

Gennemsnitlig

ændring fra baseline

HbA

1c

(%)

Placebokorrigeret

gennemsnitlig ændring

i HbA

1c

(%)

(95% CI)

Monoterapiundersøgelser

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt

(N=193)

-0,5

-0,6

(-0,8; -0,4)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt

(N=229)

-0,6

-0,8

(-1,0; -0,6)

Kombinationsterapiundersøgelser

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til metforminbehandling

(N=453)

-0,7

-0,7

(-0,8; -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til pioglitazonbehandling

(N=163)

-0,9

-0,7

(-0,9; -0,5)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til glimepiridbehandling

(N=102)

-0,3

-0,6

(-0,8; -0,3)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til glimepirid +

metforminbehandling

(N=115)

-0,6

-0,9

(-1,1; -0,7)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til igangværende

behandling

med pioglitazon +

metformin (N=152)

-1,2

-0,7

(-1,0; -0,5)

Initialbehandling (to gange dagligt)

Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg

(N=183)

-1,4

-1,6

(-1,8; -1,3)

Initialbehandling (to gange dagligt)

Sitagliptin 50 mg + metformin 1000

mg (N=178)

-1,9

-2,1

(-2,3; -1,8)

Sitagliptin 100 mg en gang dagligt som

supplement til insulin (+/- metformin)

behandling

(N=305)

-0,6

-0,6

‡,¶

(-0,7, -0,4)

Population; alle behandlede patienter (analyse med henblik på behandling)

Gennemsnit ved mindste kvadraters metode justeret for status for tidligere antihyperglykæmisk behandling og baseline-

værdi.

p<0,001 sammenlignet med placebo eller placebo + kombinationsbehandling.

(%) i 18. uge

(%) i 24. uge

(%) i 26. uge

Gennemsnit ved mindste kvadraters metode justeret for mht. anvendelse af metformin ved besøg 1 (ja/nej), anvendelse af

insulin ved besøg 1 (forblandet versus ikke-forblandet [middellangt- eller langtidsvirkende]) samt baseline-værdi.

Behandling baseret på stratum- (anvendelse af metformin og insulin) interaktioner var ikke signifikant (p > 0,10).

En 24-ugers aktiv (metformin)-kontrolleret undersøgelse blev designet til vurdering af effekt og

sikkerhed af sitagliptin 100 mg en gang dagligt (N=528) sammenlignet med metformin (N=522) hos

patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og motion, og som ikke var i

antihyperglykæmisk behandling (uden behandling i mindst 4 måneder). Den gennemsnitlige

metformindosis var ca. 1900 mg/dag. Reduktionen i HbA

i forhold til de gennemsnitlige baseline-

værdier på 7,2% var -0,43% for sitagliptin og -0,57% for metformin (Per Protocol Analysis).

Overordnet var incidensen for gastrointestinale bivirkninger, som blev anset for at være

lægemiddelrelaterede, 2,7% hos patienter, der fik sitagliptin, sammenlignet med 12,6% hos de

patienter, der fik metformin. Incidensen af hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem

behandlingsgrupperne (sitagliptin 1,3%; metformin 1,9%). Kropsvægten faldt i forhold til baseline i

begge grupper (sitagliptin -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

I en undersøgelse af effekt og sikkerhed af tillægsbehandling med sitagliptin 100 mg en gang dagligt

eller glipizid (et sulfonylurinstof)til patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på

metforminmonoterapi, var sitagliptin sammenlignelig med glipizid mht. reduktion af HbA

. Den

gennemsnitligt anvendte glipiziddosis var 10 mg dagligt, og ca. 40% af patienterne havde behov for

en glipiziddosis på

5 mg/dag i hele undersøgelsesperioden. Imidlertid ophørte flere patienter i

sitagliptingruppen med behandling på grund af manglende effekt end i glipizidgruppen. De patienter,

der blev behandlet med sitagliptin, udviste et signifikant gennemsnitligt fald i kropsvægt i forhold til

baseline sammenlignet med en signifikant vægtøgning hos patientgruppen, der fik glipizid (-1,5

versus +1,1 kg). I denne undersøgelse forbedredes proinsulin/insulin ratioen, der er en markør for

effektiviteten af insulinsyntese og -sekretion, med sitagliptin og forværredes med glipizidbehandling.

Incidensen af hypoglykæmi i gruppen, som blev behandlet med sitagliptin (4,9%), var signifikant

lavere end i glipizidgruppen (32,0%).

En 24-ugers placebokontrolleret undersøgelse med 660 patienter blev designet til at vurdere den

insulinbesparende effekt og sikkerheden af sitagliptin (100 mg en gang dagligt) som supplement til

insulin glargin med eller uden metformin (mindst 1.500 mg) under optrapning af insulinbehandling.

ved baseline var 8,74%, og insulindosis ved baseline var 37 IE/dag. Patienterne blev instrueret

i at titrere deres dosis af insulin glargin på basis af fasteglucose fra fingerprikmålinger. I uge 24 var

stigningen i daglig insulindosis 19 IE/dag hos de patienter, der blev behandlet med sitagliptin, og

24 IE/dag hos de patienter, der blev behandlet med placebo. Reduktionen i HbA

hos de patienter, der

blev behandlet med sitagliptin og insulin (med eller uden metformin), var -1,31% sammenlignet med

-0,87% hos de patienter, der blev behandlet med placebo og insulin (med eller uden metformin), en

forskel på -0,45% [95% konfidensinterval: -0,60; -0,29]. Incidensen af hypoglykæmi var 25,2% hos

de patienter, der blev behandlet med sitagliptin og insulin (med eller uden metformin), og 36,8% hos

de patienter, der blev behandlet med placebo og insulin (med eller uden metformin). Forskellen

skyldtes hovedsageligt en højere procentdel af patienter i placebogruppen, som oplevede 3 eller flere

episoder med hypoglykæmi (9,4 versus 19,1%). Der var ingen forskel i incidensen af svær

hypoglykæmi.

Der er hos patienter med moderat til svær nyreinsufficiens udført en undersøgelse, hvor sitagliptin

25 eller 50 mg dagligt blev sammenlignet med glipizid 2,5 mg til 20 mg/dag. Denne undersøgelse

omfattede 423 patienter med kronisk nyreinsufficiens (estimeret glomerulær filtrationshastighed

<50 ml/min). Efter 54 uger var den gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline i HbA

-0,76%

med sitagliptin og -0,64% med glipizid (Per Protocol Analysis). I denne undersøgelse var virknings-

og sikkerhedsprofilen for sitagliptin 25 eller 50 mg en gang dagligt generelt den samme som i andre

monoterapiundersøgelser hos patienter med normal nyrefunktion. Incidensen af hypoglykæmi i

sitagliptingruppen (6,2%) var signifikant lavere end i glipizidgruppen (17,0%). Der var også

signifikant forskel mellem grupperne med hensyn til ændring i kropsvægt ved baseline (sitagliptin

-0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Der er udført endnu en undersøgelse, hvor sitagliptin 25 mg en gang dagligt blev sammenlignet med

glipizid 2,5 mg til 20 mg/dag hos 129 patienter med ESRD, som var i dialyse. Efter 54 uger var den

gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline i HbA

-0,72% med sitagliptin og -0,87% med

glipazid. I denne undersøgelse var virknings- og sikkerhedsprofilen for sitagliptin 25 mg en gang

dagligt generelt den samme som i andre monoterapiundersøgelser hos patienter med normal

nyrefunktion. Incidensen af hypoglykæmi var ikke signifikant forskellig mellem

behandlingsgrupperne (sitagliptin 6,3%; glipizid 10,8%).

I en anden undersøgelse med 91 patienter med type 2-diabetes og kronisk nyreinsufficiens (kreatinin-

clearance <50 ml/min) var sikkerhed og tolerabilitet for sitagliptinbehandling med 25 eller 50 mg en

gang dagligt generelt den samme som for placebo. Desuden var den gennemsnitlige reduktion i HbA

(sitagliptin -0,59%; placebo -0,18%) efter 12 uger og FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo

-3,0 mg/dl) generelt de samme som i andre monoterapiundersøgelser hos patienter med normal

nyrefunktion (se pkt. 5.2).

TECOS var et randomiseret studie med 14.671 patienter i en intention to treat-population med HbA

≥ 6,5 til 8,0% med påvist hjerte-kar-sygdom. Patienterne fik sitagliptin (7.332) 100 mg dagligt (eller

50 mg dagligt, hvis eGFR ved baseline var ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

) eller placebo (7.339) som

supplement til standardbehandling målrettet de regionale standarder for HbA

og kardiovaskulære

risikofaktorer. Patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m

blev ikke inkluderet i studiet.

Studiepopulationen bestod af 2.004 patienter ≥ 75 år og 3.324 patienter med nedsat nyrefunktion

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m

I løbet af studiet var den samlede estimerede gennemsnitlige forskel (standardafvigelse (SD)) i HbA

mellem sitagliptingruppen og placebogruppen 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Det primære kardiovaskulære endepunkt var sammensat af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse på grund af ustabil

angina. Sekundære kardiovaskulære endepunkter bestod af første forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-letalt myokardieinfarkt eller ikke-letal apopleksi samt første forekomst af de enkelte

komponenter i det primære sammensatte endepunkt, død uanset årsag og hospitalsindlæggelse på

grund af kongestivt hjertesvigt.

Med en median opfølgningstid på 3 år øgede sitagliptin som supplement til standardbehandling ikke

risikoen for alvorlige kardiovaskulære bivirkninger (major adverse cardiovascular events - MACE)

eller hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt sammenlignet med standardbehandling uden

sitagliptin hos patienter med type 2-diabetes (tabel 3).

Tabel 3. Hyppighed af sammensatte kardiovaskulære endepunkter og vigtige sekundære

endepunkter

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Analyse i Intention to treat-populationen

Antal patienter

7.332

7.339

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Primært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi eller

hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina)

839 (11,4)

851 (11,6)

Sekundært sammensat endepunkt

(Kardiovaskulær død, ikke-letalt

myokardieinfarkt, ikke-letal

apopleksi)

745 (10,2)

746 (10,2)

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundære endepunkter

Kardiovaskulær død

380 (5,2)

366 (5,0)

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

N (%)

Incidens-

rate pr.

100

patientår

Alle tilfælde af myokardieinfarkt

(letale og ikke-letale)

300 (4,1)

316 (4,3)

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Alle tilfælde af apopleksi (letale

og ikke-letale)

178 (2,4)

183 (2,5)

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Hospitalsindlæggelse pga. ustabil

angina

116 (1,6)

129 (1,8)

0,90 (0,70–1,16)

0,419

Død uanset årsag

547 (7,5)

537 (7,3)

1,01 (0,90–1,14)

0,875

Hospitalsindlæggelse pga.

hjertesvigt

228 (3,1)

229 (3,1)

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* Incidensrate pr. 100 patientår er beregnet som 100 × (samlet antal patienter med ≥ 1 hændelse i løbet af en egnet

eksponeringsperiode pr. samlet antal patientår med opfølgning).

Baseret på en Cox-model stratificeret ud fra region. For sammensatte endepunkter svarer p-værdierne til en test af

noninferioritet, der tilstræber at vise, at hazard ratio er mindre end 1,3. For alle andre endepunkter svarer p-værdierne til en

test af forskellene i hazard ratio.

Analysen af hospitalsindlæggelser pga. hjertesvigt blev justeret for hjertesvigt i anamnesen ved baseline.

Pædiatrisk population

Der blev udført et 54-ugers, dobbeltblindet studie til vurdering af virkningen og sikkerheden af

sitagliptin 100 mg en gang dagligt hos pædiatriske patienter (i alderen 10 til 17 år) med type 2-

diabetes, som ikke var i antihyperglykæmisk behandling i mindst 12 uger (med HbA

6,5% til 10%)

eller var på en stabil insulindosis i mindst 12 uger (med HbA

7% til 10%). Patienterne blev

randomiseret til sitagliptin 100 mg en gang dagligt eller placebo i 20 uger.

Gennemsnitlig HbA

ved baseline var 7,5%. Behandlingen med sitagliptin 100 mg gav ikke en

signifikant forbedring i HbA

efter 20 uger. Reduktionen i HbA

hos patienter i behandling med

sitagliptin (N=95) var 0,0% sammenlignet med 0,2% hos patienter i behandling med placebo (N=95),

en forskel på -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Se pkt. 4.2.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af en 100 mg dosis til raske personer absorberedes sitagliptin hurtigt. Peak-

plasmakoncentrationer (median T

) forekom 1-4 timer efter dosering, gennemsnitlig plasma-AUC

for sitagliptin var 8,52 µMhr, C

var 950 nM. Sitagliptins absolutte biotilgængelighed er ca. 87%.

Eftersom samtidig administration af et fedtrigt måltid sammen med sitagliptin ikke havde nogen effekt

på farmakokinetikken, kan TESAVEL administreres med eller uden mad.

Plasma-AUC for sitagliptin øgedes proportionalt med dosis. Dosisproportionaliteten blev ikke

fastslået for C

og C

øgedes mere end dosisproportionalt og C

øgedes mindre end

dosisproportionalt).

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state efter en enkelt intravenøs dosis på 100 mg

sitagliptin til raske personer er ca. 198 l. Den fraktion af sitagliptin, som er reversibelt bundet til

plasmaproteiner, er lav (38%).

Biotransformation

Sitagliptin metaboliseres i mindre grad og elimineres primært uændret i urinen. Ca. 79% af sitagliptin

udskilles uændret i urinen.

Efter en [

C] oral sitagliptin-dosis udskiltes ca. 16% af radioaktiviteten som sitagliptin-metabolitter.

Seks metabolitter blev påvist på sporstofniveau og forventes ikke at bidrage til sitagliptins DPP-4-

hæmmende aktivitet i plasma. In vitro-undersøgelser indikerede, at det enzym, der primært er

ansvarlig for sitagliptins begrænsede metabolisering, er CYP3A4, med medvirken fra CYP2C8.

In vitro-data viste, at sitagliptin ikke er en hæmmer af CYP-isozymerne CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,

1A2, 2C19 eller 2B6, og det inducerer ikke CYP3A4 og CYP1A2.

Elimination

Efter administration af en oral [

C] sitagliptin-dosis til raske personer elimineredes ca. 100% af den

administrerede radioaktivitet i fæces (13%) eller urin (87%) inden for en uge efter dosering. Den

tilsyneladende terminale halveringstid (t

) efter indgift af en 100 mg oral dosis sitagliptin var ca.

12,4 timer. Sitagliptin akkumuleres kun minimalt efter flere doser. Den renale clearance var ca.

350 ml/min.

Elimination af sitagliptin foregår primært via renal udskillelse og omfatter aktiv tubulær sekretion.

Sitagliptin er et substrat for humant organisk aniontransporter-3 (hOAT-3), som kan være involveret i

den renale elimination af sitagliptin. Den kliniske relevans af hOAT-3 i sitagliptin-transport er ikke

fastslået. Sitagliptin er også et substrat for p-glykoprotein, som også kan være involveret i sitagliptins

renale elimination. Ciclosporin, en p-glykoproteinhæmmer, reducerede dog ikke sitagliptins renale

clearance. Sitagliptin er ikke et substrat for OCT2, OAT1 eller PEPT1/2 transportere. In vitro

hæmmede sitagliptin ikke OAT3 (IC50=160 µM) eller p-glykoprotein (op til 250 µM) medieret

transport ved terapeutisk relevante plasmakoncentrationer. I en klinisk undersøgelse havde sitagliptin

en lille effekt på digoxinkoncentrationerne i plasma, som tyder på, at sitagliptin kan være en svag

hæmmer af p-glykoprotein.

Patientkarakteristika

Sitagliptins farmakokinetik var generelt den samme hos raske personer og hos patienter med type 2-

diabetes.

Nyreinsufficiens

I en åben undersøgelse med enkeltdosis blev farmakokinetikken for en reduceret dosis sitagliptin

(50 mg) vurderet hos patienter med varierende grader af kronisk nyreinsufficiens sammenlignet med

normale raske kontrolpersoner. Undersøgelsen omfattede patienter med let, moderat og svær

nyreinsufficiens samt patienter med ESRD i hæmodialyse. Derudover blev indvirkningen af

nyreinsufficiens på sitagliptins farmakokinetik vurderet hos patienter med type 2-diabetes og let,

moderat eller svær nyreinsufficiens (inklusive ESRD) ved hjælp af farmakokinetiske

populationsanalyser.

Sammenlignet med normale raske kontrolpersoner steg sitagliptins plasma-AUC med henholdsvis ca.

1,2 gange og 1,6 gange hos patienter med let nyreinsufficiens (GFR ≥60 til <90 ml/min) og patienter

med moderat nyreinsufficiens (GFR ≥45 til <60 ml/min). Dosisjustering er ikke nødvendig hos disse

patienter, da stigninger i denne størrelsesorden ikke er klinisk relevante.

Sitagliptins plasma-AUC steg med ca. det dobbelte hos patienter med moderat nyreinsufficiens

(GFR ≥30 til <45 ml/min) og med ca. det firdobbelte hos patienter med svær nyreinsufficiens

(GFR <30 ml/min), inklusive patienter med ESRD i hæmodialyse. Sitagliptin elimineredes moderat

ved hæmodialyse (13,5% over en 3-4 timers hæmodialysesession med start 4 timer efter dosering).

For at opnå den samme plasmakoncentration for sitagliptin som hos patienter med normal

nyrefunktion bør patienter med GFR <45 ml/min have lavere doser (se pkt. 4.2).

Leverinsufficiens

Dosisjustering af TESAVEL er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat leverinsufficiens

(Child-Pugh score ≤9). Der er ingen klinisk erfaring for patienter med svær leverinsufficiens (Child-

Pugh score >9), men da sitagliptin primært elimineres renalt, forventes svær leverinsufficiens ikke at

påvirke sitagliptins farmakokinetik.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af alder. Alder havde ingen klinisk relevant indflydelse på

sitagliptins farmakokinetik baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse af fase I- og fase II-data.

Ældre patienter (65-80 år) havde ca. 19% højere sitagliptin-plasmakoncentrationer sammenlignet med

yngre patienter.

Pædiatrisk population

Sitagliptins farmakokinetik (enkeltdosis på 50 mg, 100 mg eller 200 mg) blev undersøgt hos

pædiatriske patienter (i alderen 10 til 17 år) med type 2-diabetes. I denne population var det

dosisjusterede AUC for sitagliptin i plasma ca. 18% lavere sammenlignet med voksne patienter med

type 2-diabetes for en dosis på 100 mg. Dette anses ikke for at være en klinisk betydningsfuld forskel

sammenlignet med voksne patienter baseret på det flade farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

mellem dosis på 50 mg og 100 mg. Der er ikke udført studier med sitagliptin hos pædiatriske patienter

i alderen <10 år.

Andre patientkarakteristika

Dosisjustering er ikke nødvendig på basis af køn, race eller body mass index (BMI). Disse

karakteristika havde ingen klinisk relevant virkning på sitagliptins farmakokinetik på basis af en

sammensat analyse af fase I farmakokinetiske data og en farmakokinetisk populationsanalyse af fase

I- og fase II-data.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Der blev observeret nyre- og levertoksicitet hos gnavere ved systemiske eksponeringsniveauer, der var

58 gange højere end eksponeringsniveauet for mennesker, mens no-effect-niveauet fandtes ved

niveauet 19 gange højere end eksponeringsniveauet for mennesker. Abnormiteter af fortænderne

observeredes hos rotter ved en eksponering, der var 67 gange højere end det kliniske

eksponeringsniveau. No-effect-niveauet for dette fund var 58 gange højere på basis af 14-ugers-

rotteundersøgelsen. Relevansen af dette fund for mennesker er ukendt. Hos hunde er der ved et

eksponeringsniveau på over 23 gange den kliniske eksponering observeret forbigående

behandlingsrelaterede fysiske tegn. Nogle af disse tyder på neural toksicitet: Vejrtrækning med åben

mund, spytafsondring, hvid skummende opkastning, ataksi, skælven, nedsat aktivitet og/eller krum

stilling. Histologisk blev der desuden observeret en meget let til let degeneration af

skeletmuskulaturen ved doser svarende til en systemisk eksponering, der var ca. 23 gange højere end i

mennesker. Tilsvarende forandringer var ikke til stede ved en eksponering, der var 6 gange højere end

den kliniske eksponering.

Non-kliniske undersøgelser har ikke vist, at sitagliptin er genotoksisk. Sitagliptin var ikke karcinogent

hos mus. Hos rotter var der en øget forekomst af hepatiske adenomer og carcinomer ved en systemisk

eksponering, der var 58 gange højere end eksponeringen for mennesker. Eftersom hepatotoksicitet har

vist sig at korrelere med induktion af hepatisk neoplasi hos rotter, var denne øgede forekomst af

hepatiske tumorer sandsynligvis sekundær til kronisk hepatisk toksicitet ved denne høje dosis. På

grund af den høje sikkerhedsmargin (19 gange på dette no-effect niveau), anses disse neoplastiske

ændringer ikke relevante for situationen hos mennesker.

Der blev ikke observeret bivirkninger i fertiliteten hos han- og hunrotter, der blev behandlet med

sitagliptin før og under parringsperioden.

Sitagliptin viste ingen bivirkninger i en præ- og postnatal udviklingsundersøgelse udført med rotter.

Reproduktive toksicitetsundersøgelser viste en let behandlingsrelateret øget forekomst af føtale

ribbensdefekter (manglende, hypoplastiske og takkede ribben) hos rotteafkom ved en systemisk

eksponering på mere end 29 gange eksponeringen for mennesker. Maternel toksicitet sås hos kaniner

ved eksponeringsniveauer på mere end 29 gange eksponeringen hos mennesker. På grund af de høje

sikkerhedsmargener tyder disse fund ikke på en relevant risiko for reproduktionen hos mennesker.

Sitagliptin udskilles i betydelige mængder i modermælken hos diegivende rotter (mælk/plasma-ratio:

4:1).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit (E341)

Croscarmellosenatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtig blister (PVC/PE/PVDC og aluminium). Pakninger med 14, 28, 30, 56, 84, 90 eller 98

filmovertrukne tabletter og 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/435/013

EU/1/07/435/014

EU/1/07/435/015

EU/1/07/435/016

EU/1/07/435/017

EU/1/07/435/018

EU/1/07/435/023

EU/1/07/435/024

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 10. januar 2008

Dato for seneste fornyelse: 20. september 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/525449/2012

EMEA/H/C/000910

EPAR - sammendrag for offentligheden

Tesavel

sitagliptin

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Tesavel. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Tesavel.

Hvad er Tesavel?

Tesavel er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof sitagliptin. Det fås som tabletter (25, 50 og

100 mg).

Hvad anvendes Tesavel til?

Tesavel anvendes til patienter med type 2-diabetes til at forbedre reguleringen af

blodglukoseniveauerne (sukker). Det anvendes som supplement til diæt og motion på følgende måder:

alene hos patienter, som ikke reguleres tilfredsstillende med diæt og motion, og hos hvem

metformin (et lægemiddel mod diabetes) ikke er egnet

i kombination med metformin eller en PPAR-gammaagonist (en type lægemiddel mod diabetes)

såsom et thiazolidindion hos patienter, som ikke reguleres tilfredsstillende med metformin eller

PPAR-gammaagonisten anvendt alene

i kombination med et sulfonylurinstof (en anden type lægemiddel mod diabetes) hos patienter,

som ikke reguleres tilfredsstillende med et sulfonylurinstof alene, og hos hvem metformin ikke er

egnet

i kombination med både metformin og et sulfonylurinstof eller en PPAR-gammaagonist hos

patienter, som ikke reguleres tilfredsstillende med de to lægemidler

i kombination med insulin med eller uden metformin hos patienter, som ikke reguleres

tilfredsstillende med en fast dosis insulin.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Tesavel?

Tesavel tages i en dosis a 100 mg én gang dagligt. Hvis Tesavel tages sammen med et sulfonylurinstof

eller insulin, er det muligvis nødvendigt at nedsætte dosis af sulfonylurinstoffet for at mindske risikoen

for hypoglykæmi (lave blodsukkerniveauer).

Hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion skal dosis af Tesavel nedsættes.

Hvordan virker Tesavel?

Type 2-diabetes er en sygdom, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkeligt insulin til at regulere

blodets koncentration af glukose, eller hvor kroppen ikke kan udnytte insulin tilstrækkeligt effektivt.

Det aktive stof i Tesavel, sitagliptin, er en dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hæmmer. Det virker ved at

blokere nedbrydningen af inkretinhormoner i kroppen. Disse hormoner udskilles efter et måltid og

stimulerer bugspytkirtlen til at producere insulin. Ved at øge koncentrationerne af inkretinhormoner i

blodet stimulerer sitagliptin bugspytkirtlen til at producere mere insulin, når blodglukoseniveauerne er

høje. Sitagliptin virker ikke, når blodsukkeret er lavt. Sitagliptin reducerer også den mængde glukose,

der produceres af leveren, ved at øge insulinkoncentrationerne og mindske koncentrationerne af

hormonet glukagon. Sammenlagt sænker disse processer blodsukkeret og er derved med til at

kontrollere type 2-diabetes.

Hvordan blev Tesavel undersøgt?

Tesavel blev undersøgt i ni undersøgelser, som omfattede næsten 6 000 patienter med type 2-

diabetes, hvis blodglukoseniveauer ikke var tilstrækkeligt reguleret:

I fire af undersøgelserne sammenlignedes Tesavel med placebo (en virkningsløs behandling).

Tesavel eller placebo blev anvendt hver for sig i to undersøgelser, der omfattede 1 262 patienter,

som en tillægsbehandling til metformin i en undersøgelse, der omfattede 701 patienter, og som

tillægsbehandling til pioglitazon (en PPAR-gammaagonist) i en undersøgelse, der omfattede 353

patienter.

I to undersøgelser sammenlignedes Tesavel med andre lægemidler mod diabetes. I en undersøgelse

sammenlignedes Tesavel med glipizid (et sulfonylurinstof), hvor de blev anvendt som en

tillægsbehandling til metformin hos 1 172 patienter. I den anden undersøgelse sammenlignedes

Tesavel med metformin anvendt hver for sig hos 1 058 patienter.

I tre yderligere undersøgelser blev Tesavel sammenlignet med placebo, når disse blev anvendt

som tillægsbehandling til andre lægemidler mod diabetes: glimepirid (et andet sulfonylurinstof),

med eller uden metformin, hos 441 patienter, en kombination af metformin og rosiglitazon (en

PPAR-gamma-agonist) hos 278 patienter og en stabil dosis insulin, med eller uden metformin, hos

641 patienter.

I alle undersøgelserne var det primære effektmål ændringen i blodets koncentration af et stof kaldet

glykosyleret hæmoglobin (HbA1c), der viser, hvor godt blodsukkeret er kontrolleret.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Tesavel?

Tesavel havde større effekt end placebo, når det blev taget alene eller i kombination med andre

lægemidler mod diabetes. Hos patienter, som fik Tesavel alene, faldt HbA1c-niveauerne fra ca. 8,0 % i

starten af undersøgelserne med 0,48 % efter 18 uger og med 0,61 % efter 24 uger. Til gengæld steg

Tesavel

Side 2/3

Tesavel

Side 3/3

de med henholdsvis 0,12 % og 0,18 % hos patienter, der tog placebo. Ved at tilføje Tesavel til

metformin reduceredes HbA1c-niveauerne med 0,67 % efter 24 uger sammenlignet med et fald på

0,02 % hos patienter, som fik tilføjet placebo. Ved at tilføje Tesavel til pioglitazon reduceredes HbA1c-

niveauerne med 0,85 % efter 24 uger sammenlignet med et fald på 0,15 % hos patienter, som fik

tilføjet placebo.

I de undersøgelser, hvor Tesavel blev sammenlignet med andre lægemidler, svarede effekten af at

tilføje Tesavel til metformin til effekten af at tilføje glipizid. Når de blev taget hver for sig, bevirkede

Tesavel og metformin tilsvarende fald i HbA1c-niveauer, men effekten af Tesavel var tilsyneladende en

anelse lavere end effekten af metformin.

I de yderligere undersøgelser bevirkede tilføjelsen af Tesavel til glimepirid (med og uden metformin) et

fald i HbA1c-niveauerne på 0,45 % efter 24 uger sammenlignet med en stigning på 0,28 % hos

patienter, som fik tilføjet placebo. HbA1c-niveauerne blev reduceret med 1,03 % efter 18 uger hos

patienter, som fik tilføjet Tesavel til metformin og rosiglitazon sammenlignet med et fald på 0,31 % hos

dem, som fik tilføjet placebo. Niveauerne blev endelig reduceret med 0,59 % hos patienter, som fik

tilføjet Tesavel til insulin (med eller uden metformin), sammenlignet med et fald på 0,03 % hos dem,

der fik tilføjet placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Tesavel?

Alvorlige indberettede bivirkninger ved Tesavel omfatter pankreatitis (betændelse i bugspytkirtlen) og

overfølsomhed (allergiske reaktioner). Hypoglykæmi blev indberettet hos 4,7 til 13,8 % af patienterne,

der fik Tesavel i kombination med et sulfonylurinstof, og hos 9,6 % af patienterne, som fik Tesavel

med insulin. Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Tesavel fremgår af

indlægssedlen.

Tesavel må ikke anvendes hos patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for sitagliptin eller

andre af indholdsstofferne.

Hvorfor blev Tesavel godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Tesavel opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Andre oplysninger om Tesavel

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Tesavel den 10. januar 2008. Denne tilladelse byggede på den tilladelse, som blev udstedt

for Januvia i 2007 ("informeret samtykke").

Den fuldstændige EPAR for Tesavel findes på agenturets websted: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Tesavel, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2012.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information