Temozolomide Hexal

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
temozolomid
Tilgængelig fra:
Hexal AG
ATC-kode:
L01AX03
INN (International Name):
temozolomide
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Gliom, Glioblastom
Terapeutiske indikationer:
Til behandling af voksne patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme samtidig med strålebehandling (RT) og derefter som monoterapibehandling. Til behandling af børn fra en alder af tre år, unge og voksne patienter med ondartet gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytom, der viser recidiv eller progression efter standardbehandling.
Produkt oversigt:
Revision: 15
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001127
Autorisation dato:
2010-03-15
EMEA kode:
EMEA/H/C/001127

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægssedel: Information til brugeren

Temozolomide HEXAL 5 mg hårde kapsler

Temozolomide HEXAL 20 mg hårde kapsler

Temozolomide HEXAL 100 mg hårde kapsler

Temozolomide HEXAL 140 mg hårde kapsler

Temozolomide HEXAL 180 mg hårde kapsler

Temozolomide HEXAL 250 mg hårde kapsler

temozolomid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Temozolomide HEXAL

Sådan skal du tage Temozolomide HEXAL

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Temozolomide HEXAL indeholder en medicin, som kaldes temozolomid. Denne medicin er et middel

mod kræftsvulster.

Temozolomide HEXAL anvendes til behandling af specifikke former for hjernesvulster:

hos voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme (hjernesvulster). Temozolomide

HEXAL bruges først sammen med strålebehandling (behandlingsfase med samtidig

behandling med strålebehandling og lægemiddel) og efterfølgende alene (behandlingsfase med

kun ét lægemiddel).

hos børn i alderen 3 år og ældre og voksne patienter med malignt (ondartet) gliom, såsom

glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytom. Temozolomide HEXAL bruges til

behandling af disse svulster, hvis de vender tilbage eller bliver værre efter

standardbehandlingen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Temozolomide HEXAL

Tag ikke Temozolomide HEXAL

hvis du er overfølsom (allergisk) over for temozolamid eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Temozolomide HEXAL (angivet i pkt. 6).

hvis du har haft en allergisk reaktion over for dacarbazin (en medicin mod kræft, som også kaldes

DTIC). Tegn på allergisk reaktion omfatter: kløende fornemmelse, åndenød eller hvæsende

åndedræt, hævelser i ansigt, læber, tunge eller svælg.

hvis antallet af visse former for blodceller er svært nedsat (myelosuppression), såsom antallet af

hvide blodlegemer og antallet af blodplader. Disse blodceller er vigtige i bekæmpelsen af

infektioner og for korrekt størkning af blodet. Din læge vil tjekke dit blod for at sikre, at du har

nok af disse celler, før behandlingen påbegyndes.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonaletet eller sundhedspersonalet, før du tager Temozolomide HEXAL.

da du skal observeres tæt for udviklingen af en alvorlig form for lungebetændelse kaldet

Pneumocystis jirovecii

pneumoni

(PCP)

.

Hvis du er en nydiagnosticeret patient (glioblastoma

multiforme,) får du muligvis Temozolomide HEXAL i 42 dage i kombination med

strålebehandling. I så fald vil din læge også udskrive medicin, der kan hjælpe med at forebygge

denne form for lungebetændelse (PCP).

hvis du nogensinde har fået konstateret eller på nuværende tidspunkt har en hepatitis B-infektion.

Dette skyldes, at temozolomid kan forårsage reaktivering af hepatitis B, hvilket i visse tilfælde

kan være dødeligt. Patienter vil blive grundigt undersøgt af egen læge for tegn på denne

infektionstype før behandlingen påbegyndes.

hvis du har et lavt antal røde blodlegemer (anæmi), hvide blodlegemer og blodplader eller

problemer med blodets størkning før behandling, eller hvis du udvikler dem under behandlingen.

Din læge kan i alvorlige tilfælde være nødsaget til at mindske dosis af din medicin, afbryde,

stoppe eller ændre din behandling. Du kan også have behov for en anden behandling. I nogle

tilfælde vil det være nødvendigt at stoppe behandlingen med Temozolomide HEXAL. Du vil

regelmæssigt få undersøgt dit blod under behandlingen for at følge bivirkningerne af

Temozolomide HEXAL på dine blodceller.

da du kan have en lille risiko for andre ændringer i blodcellerne, herunder leukæmi.

hvis du har kvalme og/eller kaster op, hvilket er meget almindelige bivirkninger ved

Temozolomide HEXAL (se pkt. 4), kan din læge udskrive medicin (kvalmestillende) for at hjælpe

med at forhindre opkastning.

Hvis du ofte kaster op før eller under behandlingen, så spørg din læge om, hvornår du helst skal

tage Temozolomide HEXAL, indtil opkastningerne er under kontrol. Hvis du kaster op efter at

have indtaget din dosis, skal du ikke tage en anden dosis samme dag.

Hvis du udvikler feber eller infektionssymptomer, skal du straks kontakte din læge.

Hvis du er ældre end 70 år, kan du være mere modtagelig over for infektioner eller have øget

tendens til at få blå mærker og bløde.

Hvis du har problemer med leveren eller nyrerne, skal din dosis af Temozolomide HEXAL

muligvis justeres.

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn under 3 år, da der ikke er foretaget studier. Der foreligger

begrænset information om børn over 3 år, der har fået Temozolomide HEXAL.

Brug af anden medicin sammen med Temozolomide HEXAL

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, Før du tager dette lægemiddel. Det skyldes, at du ikke må tage

Temozolomide HEXAL under graviditet, medmindre det er klart angivet af din læge.

Både mandlige og kvindelige patienter

skal anvende sikre pæventionsmidler, mens de tager

Temozolomide HEXAL (se også ”Frugtbarhed hos mænd” nedenfor).

Du skal stoppe med at amme, mens du behandles med Temozolomide HEXAL.

Frugtbarhed hos mænd

Temozolomide HEXAL giver muligvis permanent ufrugtbarhed. Mænd skal anvende sikker

prævention og ikke gøre nogen kvinde gravid i op til 6 måneder efter afsluttet behandling. Det

anbefales at søge råd med hensyn til nedfrysning af sædvæske før behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Når du tager Temozolomide HEXAL, kan du føle dig træt eller søvnig. I så fald må du ikke køre

bil/motorcykel eller cykle eller arbejde med værktøj eller maskiner, før du ved, hvordan dette

lægemiddel påvirker dig (se pkt. 4).

Temozolomide HEXAL indeholder lactose

Temozolomide HEXAL indeholder lactose (en form for sukker).Kontakt lægen, før du tager dette

lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Temozolomide HEXAL

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Dosis og varighed af behandlingen

Din læge vil fastsætte den præcise dosis Temozolomide HEXAL til dig. Den er baseret på din

størrelse (højde og vægt), og om du har en tilbagevendende svulst, og hvorvidt du tidligere har fået

kemoterapi. Du vil eventuelt få ordineret anden medicin (kvalmestillende), der skal tages før og/eller

efter, at du har taget Temozolomide HEXAL, for at undgå eller regulere kvalme og opkastning.

Patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Hvis du er nydiagnosticeret patient, vil behandlingen ske i to faser:

behandling sammen med strålebehandling (konkomitant-fasen) først

efterfulgt af behandling kun med Temozolomide HEXAL (monoterapi-fasen).

Under konkomitant-fasen vil din læge starte behandlingen med en dosis Temozolomide HEXAL på

75 mg/m

(sædvanlig dosis). Du skal tage denne dosis hver dag i 42 dage (i op til 49 dage) i

kombination med strålebehandling. Dosen af Temozolomide HEXAL kan udskydes eller afbrydes,

afhængig af dine blodtal og af, hvordan du tåler medicinen under den konkomitante fase.

Når strålebehandlingen er færdig, skal du afbryde behandlingen i 4 uger. Dette vil give din krop en

chance for at komme sig.

Derefter skal du påbegynde monoterapi-fasen.

Under monoterapi-fasen vil dosis og måden, du tager Temozolomide HEXAL på, være anderledes.

Din læge vil fastsætte din eksakte dosis. Der kan være op til 6 behandlingsperioder (cykler). Hver kan

vare op til 28 dage. Du vil tage din nye dosis én gang dagligt i de første 5 dage ("doseringsdage") i

hver cyklus. Den første dosis vil være på 150 mg/m

. Derefter vil du have 23 dage uden

Temozolomide HEXAL. Dette giver i alt en behandlingscyklus på 28 dage.

Efter dag 28 vil den næste cyklus begynde. Du vil igen tage Temozolomide HEXAL én gang dagligt i

5 dage, efterfulgt af 23 dage uden Temozolomide HEXAL. Dosen af Temozolomide HEXAL kan

blive justeret, udskudt eller afbrudt afhængig af dit blodtal, og hvordan du tåler din medicin under

hver behandlingscyklus.

Patienter med tilbagevendende eller forværrede svulster (malignt gliom såsom glioblastoma

multiform eller anaplastisk astrocytoma) som kun tager Temozolomide HEXAL:

En behandlingscyklus med Temozolomide HEXAL varer 28 dage.

Du vil tage Temozolomide HEXAL alene én gang dagligt i de første 5 dage. Denne daglige dosis

afhænger af, om du tidligere har modtaget kemoterapi.

Hvis du ikke tidligere er blevet behandlet med kemoterapi, vil din første dosis af Temozolomide

HEXAL være på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage. Hvis de tidligere er blevet behandlet

med kemoterapi, vil din første dosis af Temozolomide HEXAL være på 150 mg/m

én gang dagligt i

de første 5 dage.

Derefter vil du have 23 dage uden Temozolomide HEXAL. Dette giver en behandlingscyklus på

28 dage.

Efter dag 28 vil den næste cyklus begynde. Du skal igen tage Temozolomide HEXAL én gang dagligt

i 5 dage, efterfulgt af 23 dage uden Temozolomide HEXAL.

Før hver ny behandlingscyklus vil dit blod blive undersøgt for, om dosen af Temozolomide HEXAL

skal justeres. Afhængig af resultaterne af blodprøverne vil din læge justere dosen til næste cyklus.

Sådan tages Temozolomide HEXAL

Tag den ordinerede dosis af Temozolomide HEXAL én gang dagligt, helst på samme tidspunkt hver

dag.

Tag kapslerne på tom mave; for eksempel mindst en time før du planlægger at spise morgenmad. Slug

kapslen (kapslerne) hele sammen med et glas vand. Lad være med at åbne, knuse eller tygge

kapslerne. Hvis en kapsel bliver ødelagt, skal du undgå, at pulveret kommer i kontakt med hud, øjne

og næse. Hvis du ved et uheld får noget på huden, i øjnene eller næsen, skal området skylles med

vand.

Afhængig af den ordinerede dosis kan det blive nødvendigt at tage mere end én kapsel ad gangen.

Nogle gange vil det også være nødvendigt at tage kapsler af forskellig styrke (indhold af aktivt stof i

mg). Farven på kapslens hætte er forskellig for hver styrke (se tabellen nedenfor).

Styrke

Kapslens farve

Temozolomide HEXAL 5 mg hårde kapsler

grøn

Temozolomide HEXAL 20 mg hårde kapsler

Temozolomide HEXAL 100 mg hårde kapsler

pink

Temozolomide HEXAL 140 mg hårde kapsler

blå

Temozolomide HEXAL 180 mg hårde kapsler

rødbrun

Temozolomide HEXAL 250 mg hårde kapsler

hvid

Du bør sikre dig, at du fuldt ud forstår og kan huske følgende:

Hvor mange kapsler du skal tage hver doseringsdag. Bed din læge eller apoteket om skrive det

ned (herunder farve).

Hvilke dage, der er dine doseringsdage.

Gennemgå doseringen med din læge, hver gang du starter på en ny cyklus, da den kan være forskellig

fra den sidste cyklus.

Tag altid Temozolomide HEXAL nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

på apoteket.

Det kan have alvorlige konsekvenser for helbredet, hvis der sker fejl i måden, hvorpå du tager denne

medicin.

Hvis du har taget for meget Temozolomide HEXAL

Hvis du ved en fejl tager flere kapsler med Temozolomide HEXAL end foreskrevet, skal du straks

kontakte din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Hvis du har glemt at tage Temozolomide HEXAL

Tag den glemte dosis så snart som muligt samme dag. Hvis der er gået en hel dag, skal du kontakte

din læge straks. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis, medmindre din

læge beder dig gøre dette.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt

øjeblikkeligt

din læge, hvis du oplever noget af følgende:

en kraftig allergisk (overfølsomheds)reaktion (kløende udslæt, hvæsende vejrtrækning eller

anden form for åndedrætsbesvær)

ukontrolleret blødning

anfald (kramper)

feber

kulderystelser

kraftig hovedpine, som ikke går væk.

Behandling med Temozolomide HEXAL kan give et fald i antallet af visse typer blodceller. Det kan

betyde, at du lettere får blå mærker eller blødning, anæmi (mangel på røde blodlegemer), feber og

nedsat modstandskraft over for infektioner. Dette fald i antallet af blodceller er oftest forbigående,

men i nogle tilfælde kan det være længerevarende og medføre en meget alvorlig type anæmi (aplastisk

anæmi). Din læge vil regelmæssigt undersøge dit blod for eventuelle ændringer, og vil afgøre, om det

er nødvendigt med en bestemt behandling. I visse tilfælde vil din dosis af Temozolomide HEXAL

blive nedsat, eller din behandling vil blive stoppet.

Bivirkninger fra kliniske studier:

Temozolomid i kombination med strålebehandling ved nydiagnosticeret glioblastoma

Patienter, der modtager temozolomid i kombination med strålebehandling, kan opleve andre

bivirkninger end patienter, der kun får temozolomid. Følgende bivirkninger kan forekomme og kan

kræve lægebehandling.

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede)

appetitløshed

hovedpine

forstoppelse (besvær med afføring)

kvalme (følelse af ubehag i maven)

opkastning

udslæt

hårtab

træthed

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede):

infektioner i munden

sårinfektion

fald i antallet af blodceller (neutropeni, thrombocytopeni, lymfopeni, leukopeni)

øget sukkerindhold i blodet

vægttab

ændring i mental tilstand eller årvågenhed

angst/depression

søvnighed

talebesvær

forringet balanceevne

svimmelhed

forvirring

glemsomhed

koncentrationsbesvær

manglende evne til at falde i søvn eller sove igennem

prikken i huden

blå mærker, rysten

unormalt eller sløret syn

dobbeltsyn

forringet hørelse

kortåndethed

hoste

blodansamlinger i benene

væsketilbageholdelse

hævede ben

diarré

mave- eller underlivssmerter

halsbrand

urolig mave

synkebesvær

mundtørhed

hudirritation eller rødme

tør hud

kløen

muskelsvaghed

ledsmerter

muskelsmerter

hyppig vandladning

svært ved at holde på vandet

allergiske reaktioner

feber

stråleskader

hævelse i ansigt

smerte

ændret smagsopfattelse

unormale leverfunktionstests

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede):

influenzalignende symptomer

røde pletter under huden

lavt kaliumindhold i blodet

vægtøgning

humørsvingninger

hallucinationer og forringet hukommelse

delvis lammelse

forringet koordinationsevne

forringet sansning

delvist synstab

tørre eller smertefulde øjne

døvhed

mellemørebetændelse

ringen for ørerne

ørepine

hjertebanken (du kan mærke dit hjerte slå)

blodprop i lungerne

højt blodtryk

lungebetændelse

bihulebetændelse

bronchitis

forkølelse eller influenza

oppustet mave

besvær med at kontrollere afføringen

hæmorroider

skællende hud

øget lysfølsomhed af huden

ændring i hudfarve

øget svedtendens

muskelskade

rygsmerte

vandladningsbesvær

vaginal blødning

seksuel impotens

udeblivende eller kraftige menstruationer

vaginal irritation

brystsmerte

hedeture

skælven

misfarvning af tungen

ændring af lugtesansen

tørst

tandlidelser

Temozolomide monoterapi i tilbagevendende eller progressivt gliom

Følgende bivirkninger kan opstå og kan kræve lægebehandling.

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede):

reduceret antal blodceller (neutropeni eller lymfopeni, thrombocytopeni)

appetitløshed

hovedpine

opkastning

kvalme (følelse af ubehag i maven)

forstoppelse (besvær med afføring)

træthed

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede):

vægttab

søvnighed

svimmelhed

prikken i huden

kortåndethed

diarré

mavesmerter

urolig mave

udslæt

kløen

hårtab

feber

kraftløshed

rysten

utilpashed

smerte

ændret smagsoplevelse

Ikke almindelig (kan forekomme op til 1 ud af 100 behandlede):

reduceret antal blodceller (pancytopeni, anæmi, leukopeni).

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede)

hoste

infektioner herunder lungebetændelse.

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 behandlede):

rødmen af huden

urticaria (nældefeber)

hududslæt

allergiske reaktioner.

Andre bivirkninger:

Der er set almindelige tilfælde af forhøjede leverenzymer. Det er ikke almindeligt, at patienterne

oplever symptomer på hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade og/eller leversvigt.

Der er set meget sjældne tilfælde af alvorligt udslæt med hævelser i huden, som omfatter håndfladerne

og fodsålerne, eller smertefuld rødmen af huden og/eller blærer på kroppen eller i munden er set.

Kontakt

straks

din læge, hvis dette forekommer.

Der er set meget sjældne tilfælde af lungebivirkninger med TMZ. Hos patienter viser det sig

sædvanligvis ved kortåndethed og hoste. Fortæl det til din læge, hvis du bemærker nogle af disse

symptomer.

Meget sjældent kan patienter, som tager Temozolomide HEXAL eller lignende medicin, have en lille

risiko for at udvikle en sekundær kræftform, herunder leukæmi.

Nye eller reaktiverede (recidiverende) cytomegalovirusinfektioner og reaktiverede hepatitis B-

virusinfektioner er blevet rapporteret som værende ualmindelige. Tilfælde af hjerneinfektioner

forårsaget af herpesvirus (meningoencephalitis herpetica), herunder tilfælde med dødelig udgang, er

indberettet som ikke almindelige. Der er rapporteret tilfælde af sepsis (blodforgiftning - når bakterier

og deres toksiner (giftstoffer) er kommet ind i blodet og begynder at skade kroppens organer) med

hyppigheden ”ikke almindelig”.

Tilfælde af diabetes insipidus er blevet rapporteret som værende ualmindelige. Symptomer på

diabetes insipidus omfatter hyppige vandladninger og tørstighed.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V*. Ved at indberette bivirkninger kan du være medvirkende til yderligere at dokumentere

sikkerheden ved anvendelsen af dette lægemiddel.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidletl utilgængeligt for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være

dødbringende for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter ”Exp”. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25° C

Opbevares i den originale yderpakning.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Multipakning (flasker)

Multipakning indeholdende 20 hårde kapsler (4 pakninger med 5 hårde kapsler i en brun glasflaske

(type III-glas) med børnesikret polypropylen-låg. Flaskerne indeholder også en pose med tørremiddel.

Fjern ikke tørremidlet fra flasken, og slug det ikke).

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Kontakt apoteket, hvis du bemærker et ændret udseende af kapslerne.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Temozolomide HEXAL indeholder

Aktivt stof: temozolomid.

Temozolomide HEXAL 5 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 5 mg temozolomid.

Hver kapsel er ca. 15,8 mm lang.

Temozolomide HEXAL 20 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 20 mg temozolomid.

Hver kapsel er ca. 11,4 mm lang.

Temozolomide HEXAL 100 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 100 mg temozolomid.

Hver kapsel er ca. 15,8 mm lang.

Temozolomide HEXAL 140 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 140 mg temozolomid.

Hver kapsel er ca. 19,3 mm lang.

Temozolomide HEXAL 180 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 180 mg temozolomid.

Hver kapsel er ca. 19,3 mm lang.

Temozolomide HEXAL 250 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 250 mg temozolomid.

Hver kapsel er ca. 21,4 mm lang.

Øvrige indholdsstoffer:

Temozolomide HEXAL 5 mg hårde kapsler

kapselindhold

: vandfri lactose, kolloid vandfri silica, natriumstivelsesglycolat (type A),

vinsyre, stearinsyre.

kapselskal

: gelatine,

titandioxid (E 171), gul jernoxid (E 172), indigotin (E 132), vand.

blæk

: shellac, sort jernoxid (E 172), kaliumhydroxid.

Temozolomide HEXAL 20 mg hårde kapsler

kapselindhold

: vandfri lactose, kolloid vandfri silica, natriumstivelsesglycolat (type A),

vinsyre, stearinsyre.

kapselskal:

gelatine, titandioxid (E 171), gul jernoxid (E 172), vand

.

blæk

: shellac, sort jernoxid (E 172), kaliumhydroxid.

Temozolomide HEXAL 100 mg hårde kapsler

kapselindhold

: vandfri lactose, kolloid vandfri silica, natriumstivelsesglycolat (type A),

vinsyre, stearinsyre.

kapselskal:

gelatine

, titandioxid (E 171), rød jernoxid (E 172), vand.

blæk:

shellac, sort jernoxid (E 172), kaliumhydroxid.

Temozolomide HEXAL 140 mg hårde kapsler

kapselindhold

: vandfri lactose, kolloid vandfri silica, natriumstivelsesglycolat (type A),

vinsyre, stearinsyre.

kapselskal:

gelatine, titandioxid (E 171), indigotin (E 132), vand.

blæk

: shellac, sort jernoxid (E 172), kaliumhydroxid.

Temozolomide HEXAL 180 mg hårde kapsler

kapselindhold

: vandfri lactose, kolloid vandfri silica, natriumstivelsesglycolat (type A),

vinsyre, stearinsyre.

kapselskal:

gelatine, titandioxid (E 171), gul jernoxid (E 172), rød jernoxid (E 172), vand.

blæk:

shellac, sort jernoxid (E 172), kaliumhydroxid

.

Temozolomide HEXAL 250 mg hårde kapsler

kapselindhold

: vandfri lactose, kolloid vandfri silica, natriumstivelsesglycolat (type A),

vinsyre, stearinsyre.

kapselskal

: gelatine, titandioxid (E 171), vand.

blæk:

shellac, sort jernoxid (E 172), kaliumhydroxid

Udseende og pakningsstørrelser

Flaske

De hårde kapsler leveres i brune glasflasker (Type III-glas) med børnesikret polypropylen-låg. Hver

flaske indeholder 5 eller 20 kapsler. Flaskerne indeholder også en pose med tørremiddel. Fjern ikke

tørremidlet fra flasken, og slug det ikke.

Brev

Alle hårde kapsler (kapslerne) er pakket enkeltvist i breve. Hver karton indeholder 5 eller 20 hårde

kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Temozolomide HEXAL 5 mg hårde kapsler

De hårde kapsler har en hvid krop og en

grøn hætte

og er præget med sort blæk. Hætten er præget

med ”TMZ”. Kroppen er præget ”5”.

Temozolomide HEXAL 20 mg hårde kapsler

De hårde kapsler har en hvid krop og en

gul hætte,

som er præget med sort blæk. Hætten bærer et

tryk med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”20”.

Temozolomide HEXAL 100 mg hårde kapsler

De hårde kapsler har en hvid krop og en

lyserød hætte

og er præget med sort blæk. Hætten bærer et

tryk med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”100”.

Temozolomide HEXAL 140 mg hårde kapsler

De hårde kapsler har en hvid krop og en gennemsigtig

blå hætte

og er præget med sort blæk. Hætten

bærer et tryk med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”140”.

Temozolomide HEXAL 180 mg hårde kapsler

De hårde kapsler har en hvid krop og en

rødbrun hætte

og er præget med sort blæk. Hætten bærer et

tryk med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”180”.

Temozolomide HEXAL 250 mg hårde kapsler

De hårde kapsler har en hvid krop og en

hvid hætte

og er præget med sort blæk. Hætten bærer et tryk

med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”250”.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Tyskland

Fremstiller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

D-39179 Barleben

Tyskland

Lek Pharmaceuticals d.d

Verovskova 57

SL-1526 Ljubljana

Slovenien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Sandoz N.V.

Telecom Gardens

Medialaan 40

B-1800 Vilvoorde

Tél/Tel: +32 2 738 78 37

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d

Branch Office Lithuania

Seimyniskiu 3A

LT – 09312 Vilnius

Tel: +370 5 2636 037

България

Sandoz Bulgaria Branch Office

55 Nikola Vaptzarov blvd.

Building 4, floor 4

1407-Sofia

Teл.: '+359 2 970 47 54

Luxembourg/Luxemburg

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Tél/Tel: +49 39205 42-1305

dra.co_de@hexal.com

Česká republika

Sandoz s.r.o.

Na Pankráci 1724/129

CZ-140 00, Praha 4

Tel: +420 225 755 111

CZ.Sandoz.Regulatory_ORG_GX_cz@dl.mgd.no

vartis.com

Magyarország

Sandoz Hungaria Kft.

Bartók Béla út 43-47

H-1114 Budapest

Tel: +36 1 430 2890

registration.hungary@sandoz.com

Danmark

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Malta

V J Salomone Pharma Limited

Upper Cross Road,

Marsa MRS 1542

Tel: +356 22983 143

regvjsp@vjsalomone.com

Deutschland

Hexal AG

Industriestr. 25

D-83607 Holzkirchen

Tel: +49 39205 42-1305

dra.co_de@hexal.com

Nederland

Sandoz B.V.

Veluwezoom 22

NL-1327 AH Almere

Tel: +31 (0)36 5241600

nl.registration@sandoz.com

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal

Pärnu mnt 105

EE – 11312 Tallinn

Tel: +372 6652405

Norge

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Ελλάδα

Novartis (Hellas) S.A.C.I

18, Kifisias Ave. & Gyzi,

151 25 Marousi, Athens

Τηλ: +30 216 6005011

regulatory.greece@sandoz.com

Österreich

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

A-6250 Kundl

Tel: +43(0)1 86659-0

registration.vienna@sandoz.com

España

Sandoz Farmacéutica, S.A

Centro Empresarial Parque Norte

C/ Serrano Galvache Nº 56, Edificio Roble

E-28033 Madrid

Tel: +34 91 602 30 62

registros.spain@sandoz.com

Polska

Sandoz Polska Sp. z o.o.

ul. Domaniewska 50 C

PL – 02 672 Warszawa

Tel.: +48 22 209 6828

maintenance.pl@sandoz.com

France

Sandoz SAS

49, avenue Georges Pompidou

F-92593 Levallois-Perret Cedex

Tél: +33 1 49 64 48 43

regaff.france@sandoz.com

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda.

Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E

Taguspark

P-2740

255 Porto Salvo

Tel: +351 21 196 40 42

regaff.portugal@sandoz.com

Hrvatska

Sandoz d.o.o.

Maksimirska 120

HR – 10 000 Zagreb

Tel : +385 1 235 3111

România

SC Sandoz S.R.L.

Strada Livezeni 7a

540472 Targu MuresTel: +40 21 407 51 60

RegAffairs.ro@sandoz.com

Ireland

Rowex Ltd

IE-Bantry Co. Cork

Tel: +353 27 50077

Slovenija

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

SI-1526 Ljubljana

Tel: +386 1 580 3059

si.regaffairs@sandoz.com

Ísland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka

Žižkova 22B,

811 02 BratislavaTel:

+421250706111sk.regulatory@sandoz.com

Italia

Sandoz S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1

I-21040 Origgio / VA

Tel: +39 02 96 54 3494

regaff.italy@sandoz.com

Suomi/Finland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Kööpenhamina S/Köpenhamn S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Κύπρος

P.T.Hadjigeorgiou Co Ltd

31 Yildiz Street, 3042 Limassol

Τηλ: 00357 – 25372425

info.pth@cytanet.com.cy

Sverige

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Köpenhamn S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Latvija

Sandoz d.d. Latvia brunch

K.Valdemāra 33 – 30

LV-1010 Rīga

Tel: +371 67892006

balt.regaffairs@sandoz.com

United Kingdom

Sandoz Ltd

Frimley Business Park

Frimley, Camberley

Surrey GU16 7SR - UK

Tel: +44 1276 69 8020

uk.regaffairs@sandoz.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret <{MM/ÅÅÅÅ}>.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide HEXAL 5 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 5 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 168 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en hvid krop og en grøn hætte og er præget med sort blæk. Hætten er præget

med ”TMZ”. Kroppen er præget ”5”.

Hver kapsel er ca. 15,8 mm lang.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide HEXAL er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytom, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide HEXAL bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide HEXAL administreres samtidig med fokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier med monoterapi med temozolomid (TMZ) (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy administreret i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse

eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

almindelige toksicitetskriterier (CTC,

common toxicity criteria

) for ikke-hæmatologisk toksicitet

≤ Grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentligt. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. Afbrydelse eller seponering af TMZ-dosis under konkomitant

strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

neutrofiltal ≥ 1,5 x 10

/l; trombocyttal ≥ 100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen

alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi. Dosis i

serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling.

Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie

1 er Grad ≤ 2 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke

ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på 200 mg/m

per dag i de første

5 dage af hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og

seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ-dosisniveauer ifm. monoterapi

Dosisniveau

TMZ Dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion eller seponering af TMZ-dosis under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

a: TMZ-dosisniveau er anført i Tabel 2.

b: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen alopeci, kvalme, opkastning)

vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en

23 dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt, og denne dosis skal i den anden serie øges til

200 mg/m

én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom.

Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos

børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZ’s farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen tilgængelige data vedrørende indgift af TMZ til patienter

med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller en hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Der bør imidlertid udvises

forsigtighed, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temozolomide HEXAL hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

) og reaktivering af infektioner

(såsom HBV, CMV) er blevet observeret under behandling med TMZ (se afsnit 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i et pilotforsøg af det længerevarende

42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

pneumonia

(PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant

TMZ og strålebehandling i 42 dages regimen (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der

forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til

grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregimen. Uanset

regimen bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Tilfælde af dødeligt åndedrætssvigt er set hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Hepatitisreaktivering på grund af hepatitis B-virus (HBV), der i visse tilfælde er resulteret i dødsfald,

er blevet rapporteret. Eksperter i leversygdomme bør konsulteres før behandling påbegyndes af

patienter med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom). Under behandling

bør patienterne overvåges og administreres hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages

baseline

-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter administration af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapifasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, herunder vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin og sulfamethoxazol/trimethoprim.

Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den

første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet

> 100 x 109/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med administration af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn

og unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises særlig forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temozolomide

HEXAL indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-forsøg, ændrede samtidig administration

af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptorantagonister

eller phenobarbital ikke clearance af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille,

men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Der er ikke udført forsøg til bestemmelse af TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre

lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Administration af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen

for myelosuppresion.

Pædriatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske forsøg udført på rotter og kaniner

med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temozolomide HEXAL bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om TMZ udskilles i human mælk. Amning skal ophøre under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske forsøg

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette

er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastoma multiforme, der behandles i

kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af

strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med

monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og

træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastoma multiforme, der modtog

monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt

diagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som

monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med

tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer

(Tabel 4 og 5). Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens. Hyppigheden

er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I Tabel 4 vises de bivirkninger, der er fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant

strålebehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Infektion, herpes simplex,

sårinfektion, faryngitis, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ikke almindelig

Herpes simplex, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni, trombocytopeni,

anæmi, leukopeni

Ikke almindelig

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ikke almindelig

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig

Hyperglykæmi, vægttab

Vægttab

Ikke almindelig

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglykæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst, emotionel labilitet,

søvnløshed

Angst, depression, emotionel

labilitet, søvnløshed

Ikke almindelig

Uro, apati, ændret opførsel,

depression, hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

forvirring, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, parestesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed, forvirring,

svimmelhed, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk lidelse (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

parestesi, taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig

Status epilepticus,

ekstrapyramidal lidelse,

hemiparese, ataksi, nedsat

kognition, dysfasi, unormal gang,

Hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

hyperæstesi, føleforstyrrelse

hyperesthesia, hypoesthesia,

neurologisk lidelse (NOS),

perifer neuropati

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn,

dobbeltsyn

Ikke almindelig

Hemianopsi, nedsat

synsskarphed, synslidelse,

synsfeltdefekt, øjensmerte

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ikke almindelig

Mellemørebetændelse, tinnitus,

lydoverfølsomhed, ørepine

Døvhed, svimmelhed, ørepine

Hjerte:

Ikke almindelig

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose,

ødem i benene

Ikke almindelig

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig

Lungebetændelse, øvre

luftvejsinfektion, næsetæthed

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Almindelig

Stomatitis, diarré, abdominal

smerte, dyspepsi, dysfagi

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ikke almindelig

Opsvulmet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal lidelse

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

Almindelig

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelig

Hudeksfoliering, øget

lysoverfølsomhedsreaktion,

unormal pigmentering

Erythem, unormal pigmentering,

svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelig

Myopati, rygsmerte,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Myopati, rygsmerte

Nyrer og urinveje

Almindelig

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ikke almindelig

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Træthed

Almindelig

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem, smerte,

smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerte,

smagsforstyrrelse

Ikke almindelig

Asteni, rødmen, hedestigninger,

forværret tilstand, rigor,

misfarvet tunge, parosmi, tørst

Asteni, ansigtsødem, smerte,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymtal,

forhøjet gamma GT, forhøjet

* En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ

+ strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, herunder TMZ, blev observeret. Ved sammenlægning af unormale

laboratorieværdier og bivirkninger på tværs af behandlingsfaserne med konkomitant behandling og

monoterapi blev der observeret neutrofile abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder neutropeni-

bivirkninger, hos 8 % af patienterne. Trombocyt-abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder

trombocytopeni-bivirkninger, blev set hos 14 % af de patienter, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger mave-tarm-

lidelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2,

(0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med

kvalmestillende standard-behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske forsøg ved tilbagevendende eller progressivt

malignt gliom samt efter markedsføring af Temozolomide HEXAL.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden

Opportunistiske infektioner, herunder

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4)

Ikke almindelig

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Almindelig

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelig

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden

Erythema multiforme, erythroderma,

urticaria, exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Almindelig

Feber, asteni, rigor, alment ubehag,

smerte, smagsforstyrrelser

Meget sjælden

Allergiske reaktioner, herunder

anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Trombocytopeni og neutropeni af Grad 3 eller 4 forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig

(sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf

hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression.

Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni

eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske forsøg var erfaringen, at der var 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrofiltallet forelå, og 110 kvindelige

og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af

Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % vs.

3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400

forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af

de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende

hjernestammegliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i

5 dage hver 28. dag. Selv om der er begrænsede data, forventes tolerancen hos børn at være den

samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og infestationer

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Endokrine lidelser

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Ikke kendt:

Lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS)

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Frekvensestimaterne er baseret på relevante kliniske forsøg.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporteret om patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end de 5 behandlingsdage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis er hæmatologisk vurdering nødvendig.

Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre alkyleringsmidler, ATC-kode:

L01AX03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller kun

strålebehandling (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik

konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den

sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med

TMZ (150-200 mg/m

) på dag 1-5 i hver serie af 28 dages varighed i op til 6 serier, startende 4 uger

efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik kun strålebehandling. Forebyggende

behandling mod

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under strålebehandling og

konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev administreret som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i

armen med kun strålebehandling, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Hazard rate (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33-1,91) med en log-rank

p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere

(26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant

TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med kun strålebehandling (Figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

performance status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Dataene vedrørende den kliniske effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky

performance status [KPS] ≥ 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling,

var baseret på to kliniske forsøg med oral TMZ. Den ene var et non-komparativt forsøg hos 138

patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var et randomiseret aktiv-kontrolleret forsøg

med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea

baseret kemoterapi). I begge forsøg var det primære endpoint progressionsfri overlevelse (PFS)

defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I det non-komparative forsøg var PFS efter

6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4

måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI-scanninger var 8 %.

I det randomiserede, aktiv-kontrollerede forsøg var PFS efter 6 måneder signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med

procarbazingruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter, der tidligere havde fået kemoterapi,

blev der registreret en forbedring hos patienter med en KPS ≥ 80.

Dataene vedrørende tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin,

ligesom dataene vedrørende tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70

eller en reduktion på mindst 30 point). Medianen for tiden til progression for disse endpoints

varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til

0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytom

I et prospektivt multicenterforsøg i fase II til vurdering af sikkerheden ved og effekten af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom ved første relaps, var PFS efter 6 måneder

46 %. Medianen for PFS var 5,4 måneder. Medianen for den samlede overlevelse var 14,6 måneder.

Responsraten, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-

treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den 6-måneders

hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median for hændelsesfri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse.

For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af en radiologisk objektiv respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt

forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev administreret daglig i 5 dage

hver 28. dag. Tolerancen over for TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkyleringsmiddel. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes

alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O

- og N

-positionen i guanin. I forhold til AUC for TMZ er

eksponeringen for MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC 1,8 timer

ligesom for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (den gennemsnitlige tid er mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral

administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage post-

dosis 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-forsøg hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blod-hjerne-

barrieren og er til stede i CSF. CSF-penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-eksponering

baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige populationer

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasmaclearance af

TMZ var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I et separat farmakokinetisk forsøg var

den plasma-farmakokinetiske profil hos patienter med let til moderat leverinsufficiens

sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsforsøg med en enkelt serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause)

samt 3 og 6 serier på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven,

det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 %

til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af

toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retinal degeneration. Da de pågældende doser for retinal degeneration

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen sammenlignelig effekt er set i kliniske forsøg,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkyleringsmiddel. TMZ er mere toksisk for

rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme

markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, herunder brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, blev observeret i et rotteforsøg med 6 serier, mens der ikke sås tumorer eller

præneoplastiske forandringer i forsøg på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de

onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart.

Denne latensperiode er meget kort selv for et alkyleringsmiddel.

Resultaterne af Ames/Salmonellas test og kromosomaberrationstest i humane perifere blodlymfocytter

(HPBL) viste en positiv mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Vandfri lactose

Kolloid vandfri silica

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Gul jernoxid (E 172)

Indigotin (E 132)*

Vand

Tryk:

Shellac

Sort jernoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type III-flaske af brunt glas med børnesikret polypropylen-låg indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose.

Kartonen indeholder én flaske.

Multipakning (flasker)

Multipakning indeholdende 20 hårde kapsler (4 pakninger med 5 hårde kapsler i en type III-flaske af

brunt glas med børnesikret polypropylen-låg. Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose).

Brev

Brev af polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakkestørrelse med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet enkeltvist i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temozolomide HEXAL kommer i kontakt med hud eller

slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/616/001

EU/1/10/616/002

EU/1/10/616/025

EU/1/10/616/026

EU/1/10/616/037

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{DD/MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om Temozolomide HEXAL findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide HEXAL 20 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 20 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 14,6 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en hvid krop og en gul hætte og er præget med sort blæk. Hætten bærer et tryk

med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”20”.

Hver kapsel er ca. 11,4 mm lang.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide HEXAL er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytom, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide HEXAL bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide HEXAL administreres samtidig med fokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier med monoterapi med temozolomid (TMZ) (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy administreret i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse

eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

almindelige toksicitetskriterier (CTC,

common toxicity criteria

) for ikke-hæmatologisk toksicitet

≤ Grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentligt. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. Afbrydelse eller seponering af TMZ-dosis under konkomitant strålebehandling

og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

neutrofiltal ≥ 1,5 x 10

/l; trombocyttal ≥ 100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen

alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi. Dosis i

serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling.

Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie

1 er Grad ≤ 2 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke

ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på 200 mg/m

per dag i de første

5 dage af hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og

seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ-dosisniveauer ifm. monoterapi

Tabel 2. TMZ-dosisniveauer ifm. monoterapi

Dosisniveau

TMZ Dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion eller seponering af TMZ-dosis under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

a: TMZ-dosisniveau er anført i Tabel 2.

b: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen alopeci, kvalme, opkastning)

vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en

23 dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt, og denne dosis skal i den anden serie øges til

200 mg/m

én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom.

Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos

børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZ’s farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen tilgængelige data vedrørende indgift af TMZ til patienter

med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller en hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Der bør imidlertid udvises

forsigtighed, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temozolomide HEXAL hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

) og reaktivering af infektioner

(såsom HBV, CMV) er blevet observeret under behandling med TMZ (se afsnit 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i et pilotforsøg af det længerevarende

42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

pneumonia

(PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant

TMZ og strålebehandling i 42 dages regimen (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der

forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til

grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregimen. Uanset

regimen bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Tilfælde af dødeligt åndedrætssvigt er set hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Hepatitisreaktivering på grund af hepatitis B-virus (HBV), der i visse tilfælde er resulteret i dødsfald,

er blevet rapporteret. Eksperter i leversygdomme bør konsulteres før behandling påbegyndes af

patienter med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom). Under behandling

bør patienterne overvåges og administreres hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages

baseline

-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter administration af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapifasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, herunder vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin og sulfamethoxazol/trimethoprim.

Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den

første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet

> 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises særlig forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temozolomide

HEXAL indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-forsøg, ændrede samtidig administration

af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptorantagonister

eller phenobarbital ikke clearance af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille,

men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Der er ikke udført forsøg til bestemmelse af TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre

lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædriatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske forsøg udført på rotter og kaniner

med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temozolomide HEXAL bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om TMZ udskilles i human mælk. Amning skal ophøre under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske forsøg

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette

er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastoma multiforme, der behandles i

kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af

strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med

monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og

træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastoma multiforme, der modtog

monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt

diagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som

monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med

tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer

(Tabel 4 og 5). Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens. Hyppigheden

er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I Tabel 4 vises de bivirkninger, der er fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant

strålebehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Infektion, herpes simplex,

sårinfektion, faryngitis, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ikke almindelig

Herpes simplex, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni,

anæmi, leukopeni

Ikke almindelig

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ikke almindelig

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig

Hyperglykæmi, vægttab

Vægttab

Ikke almindelig

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglykæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst, emotionel labilitet,

søvnløshed

Angst, depression, emotionel

labilitet, søvnløshed

Ikke almindelig

Uro, apati, ændret opførsel,

depression, hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

forvirring, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed, forvirring,

svimmelhed, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

dysfasi, neurologisk lidelse

neuropati, parestesi,

taleforstyrrelse, tremor

(NOS), neuropati, perifer

neuropati, parestesi,

taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig

Status epilepticus,

ekstrapyramidal lidelse,

hemiparese, ataksi, nedsat

kognition, dysfasi, unormal gang,

hyperesthesia, hypoesthesia,

neurologisk lidelse (NOS),

perifer neuropati

Hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

hyperæstesi, føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn,

dobbeltsyn

Ikke almindelig

Hemianopsi, nedsat

synsskarphed, synslidelse,

synsfeltdefekt, øjensmerte

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ikke almindelig

Mellemørebetændelse, tinnitus,

lydoverfølsomhed, ørepine

Døvhed, svimmelhed, ørepine

Hjerte:

Ikke almindelig

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose,

ødem i benene

Ikke almindelig

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert

ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig

Lungebetændelse, øvre

luftvejsinfektion, næsetæthed

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Almindelig

Stomatitis, diarré, abdominal

smerte, dyspepsi, dysfagi

Stomatitis, diarré, dyspepsi,

dysfagi, mundtørhed

Ikke almindelig

Opsvulmet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal

lidelse (NOS), gastroenteritis,

hæmorroider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

Almindelig

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelig

Hudeksfoliering, øget

lysoverfølsomhedsreaktion,

unormal pigmentering

Erythem, unormal pigmentering,

svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelig

Myopati, rygsmerte,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Myopati, rygsmerte

Nyrer og urinveje

Almindelig

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ikke almindelig

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Træthed

Almindelig

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem, smerte,

smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerte,

smagsforstyrrelse

Ikke almindelig

Asteni, rødmen, hedestigninger,

forværret tilstand, rigor,

misfarvet tunge, parosmi, tørst

Asteni, ansigtsødem, smerte,

forværret tilstand, rigor,

tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymtal,

forhøjet gamma GT, forhøjet

*En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ +

strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, herunder TMZ, blev observeret. Ved sammenlægning af unormale

laboratorieværdier og bivirkninger på tværs af behandlingsfaserne med konkomitant behandling og

monoterapi blev der observeret neutrofile abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder neutropeni-

bivirkninger, hos 8 % af patienterne. Trombocyt-abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder

trombocytopeni-bivirkninger, blev set hos 14 % af de patienter, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger mave-tarm-

lidelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2,

(0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med

kvalmestillende standard-behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske forsøg ved tilbagevendende eller progressivt

malignt gliom samt efter markedsføring af Temozolomide HEXAL.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden

Opportunistiske infektioner, herunder

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni

(grad 3-4)

Ikke almindelig

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Almindelig

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelig

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden

Erythema multiforme, erythroderma,

urticaria, exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Almindelig

Feber, asteni, rigor, alment ubehag,

smerte, smagsforstyrrelser

Meget sjælden

Allergiske reaktioner, herunder

anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Trombocytopeni og neutropeni af Grad 3 eller 4 forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig

(sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf

hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression.

Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni

eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske forsøg var erfaringen, at der var 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrofiltallet forelå, og 110 kvindelige

og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af

Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % vs.

3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400

forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af

de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende

hjernestammegliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i

5 dage hver 28. dag. Selv om der er begrænsede data, forventes tolerancen hos børn at være den

samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og infestationer

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Endokrine lidelser

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Ikke kendt:

Lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS)

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Frekvensestimaterne er baseret på relevante kliniske forsøg.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporteret om patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end de 5 behandlingsdage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis er hæmatologisk vurdering nødvendig.

Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre alkyleringsmidler, ATC-kode:

L01AX03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller kun

strålebehandling (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik

konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den

sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med

TMZ (150-200 mg/m

) på dag 1-5 i hver serie af 28 dages varighed i op til 6 serier, startende 4 uger

efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik kun strålebehandling. Forebyggende

behandling mod

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under strålebehandling og

konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev administreret som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i

armen med kun strålebehandling, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Hazard rate (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33-1,91) med en log-rank

p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere

(26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant

TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med kun strålebehandling (Figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

performance status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Dataene vedrørende den kliniske effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky

performance status [KPS] ≥ 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling,

var baseret på to kliniske forsøg med oral TMZ. Den ene var et non-komparativt forsøg hos 138

patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var et randomiseret aktiv-kontrolleret forsøg

med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea

baseret kemoterapi). I begge forsøg var det primære endpoint progressionsfri overlevelse (PFS)

defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I det non-komparative forsøg var PFS efter

6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4

måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI-scanninger var 8 %.

I det randomiserede, aktiv-kontrollerede forsøg var PFS efter 6 måneder signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med

procarbazingruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter, der tidligere havde fået kemoterapi,

blev der registreret en forbedring hos patienter med en KPS ≥ 80.

Dataene vedrørende tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin,

ligesom dataene vedrørende tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70

eller en reduktion på mindst 30 point). Medianen for tiden til progression for disse endpoints

varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til

0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytom

I et prospektivt multicenterforsøg i fase II til vurdering af sikkerheden ved og effekten af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom ved første relaps, var PFS efter 6 måneder

46 %. Medianen for PFS var 5,4 måneder. Medianen for den samlede overlevelse var 14,6 måneder.

Responsraten, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-

treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den 6-måneders

hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median for hændelsesfri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse.

For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af en radiologisk objektiv respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt

forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev administreret daglig i 5 dage

hver 28. dag. Tolerancen over for TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkyleringsmiddel. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes

alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O

- og N

-positionen i guanin. I forhold til AUC for TMZ er

eksponeringen for MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC 1,8 timer

ligesom for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (den gennemsnitlige tid er mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral

administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage post-

dosis 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-forsøg hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blod-hjerne-

barrieren og er til stede i CSF. CSF-penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-eksponering

baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige populationer

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasmaclearance af

TMZ var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I et separat farmakokinetisk forsøg var

den plasma-farmakokinetiske profil hos patienter med let til moderat leverinsufficiens

sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsforsøg med en enkelt serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause)

samt 3 og 6 serier på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven,

det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 %

til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af

toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retinal degeneration. Da de pågældende doser for retinal degeneration

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen sammenlignelig effekt er set i kliniske forsøg,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkyleringsmiddel. TMZ er mere toksisk for

rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme

markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, herunder brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, blev observeret i et rotteforsøg med 6 serier, mens der ikke sås tumorer eller

præneoplastiske forandringer i forsøg på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de

onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart.

Denne latensperiode er meget kort selv for et alkyleringsmiddel.

Resultaterne af Ames/Salmonellas test og kromosomaberrationstest i humane perifere blodlymfocytter

(HPBL) viste en positiv mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Vandfri lactose

Kolloid vandfri silica

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Gul jernoxid (E 172)

Vand

Tryk:

Shellac,

Sort jernoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type III-flaske af brunt glas med børnesikret polypropylen-låg indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose.

Kartonen indeholder én flaske.

Multipakning (flasker)

Multipakning indeholdende 20 hårde kapsler (4 pakninger med 5 hårde kapsler i en type III-flaske af

brunt glas med børnesikret polypropylen-låg. Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose).

Brev

Brev i polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakkestørrelse med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temozolomide HEXAL kommer i kontakt med hud eller

slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/616/005

EU/1/10/616/006

EU/1/10/616/027

EU/1/10/616/028

EU/1/10/616/038

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{ DD/MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om Temozolomide HEXAL findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide HEXAL 100 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 100 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 73 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en hvid krop og en lyserød hætte og er præget med sort blæk. Hætten bærer et

tryk med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”100”.

Hver kapsel er ca. 15,8 mm lang.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide HEXAL er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytom, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide HEXAL bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide HEXAL administreres samtidig med fokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier med monoterapi med temozolomid (TMZ) (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy administreret i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse

eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

almindelige toksicitetskriterier (CTC,

common toxicity criteria

) for ikke-hæmatologisk toksicitet

≤ Grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentligt. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. Afbrydelse eller seponering af TMZ-dosis under konkomitant strålebehandling

og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

neutrofiltal ≥ 1,5 x 10

/l; trombocyttal ≥ 100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen

alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi. Dosis i

serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling.

Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie

1 er Grad ≤ 2 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke

ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på 200 mg/m

per dag i de første

5 dage af hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og

seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ-dosisniveauer ifm. monoterapi

Dosisniveau

TMZ Dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion eller seponering af TMZ-dosis under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

a: TMZ-dosisniveau er anført i Tabel 2.

b: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen alopeci, kvalme, opkastning)

vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en

23 dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt, og denne dosis skal i den anden serie øges til

200 mg/m

én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom.

Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos

børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZ’s farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen tilgængelige data vedrørende indgift af TMZ til patienter

med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller en hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Der bør imidlertid udvises

forsigtighed, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temozolomide HEXAL hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

) og reaktivering af infektioner

(såsom HBV, CMV) er blevet observeret under behandling med TMZ (se afsnit 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i et pilotforsøg af det længerevarende

42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

pneumonia

(PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant

TMZ og strålebehandling i 42 dages regimen (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der

forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til

grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregimen. Uanset

regimen bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Tilfælde af dødeligt åndedrætssvigt er set hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Hepatitisreaktivering på grund af hepatitis B-virus (HBV), der i visse tilfælde er resulteret i dødsfald,

er blevet rapporteret. Eksperter i leversygdomme bør konsulteres før behandling påbegyndes af

patienter med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom). Under behandling

bør patienterne overvåges og administreres hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages

baseline

-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter administration af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapifasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, herunder vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin og sulfamethoxazol/trimethoprim.

Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den

første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet

> 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises særlig forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temozolomide

HEXAL indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-forsøg, ændrede samtidig administration

af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptorantagonister

eller phenobarbital ikke clearance af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille,

men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Der er ikke udført forsøg til bestemmelse af TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre

lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædriatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske forsøg udført på rotter og kaniner

med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temozolomide HEXAL bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om TMZ udskilles i human mælk. Amning skal ophøre under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske forsøg

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette

er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastoma multiforme, der behandles i

kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af

strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med

monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og

træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastoma multiforme, der modtog

monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt

diagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som

monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med

tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer

(Tabel 4 og 5). Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens. Hyppigheden

er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I Tabel 4 vises de bivirkninger, der er fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant

strålebehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Infektion, herpes simplex,

sårinfektion, faryngitis, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ikke almindelig

Herpes simplex, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni, trombocytopeni,

anæmi, leukopeni

Ikke almindelig

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ikke almindelig

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig

Hyperglykæmi, vægttab

Vægttab

Ikke almindelig

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglykæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst, emotionel labilitet,

søvnløshed

Angst, depression, emotionel

labilitet, søvnløshed

Ikke almindelig

Uro, apati, ændret opførsel,

depression, hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

forvirring, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, parestesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed, forvirring,

svimmelhed, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk lidelse (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

parestesi, taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig

Status epilepticus,

ekstrapyramidal lidelse,

hemiparese, ataksi, nedsat

kognition, dysfasi, unormal gang,

hyperesthesia, hypoesthesia,

neurologisk lidelse (NOS),

perifer neuropati

Hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

hyperæstesi, føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn,

dobbeltsyn

Ikke almindelig

Hemianopsi, nedsat

synsskarphed, synslidelse,

synsfeltdefekt, øjensmerte

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ikke almindelig

Mellemørebetændelse, tinnitus,

lydoverfølsomhed, ørepine

Døvhed, svimmelhed, ørepine

Hjerte:

Ikke almindelig

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose,

ødem i benene

Ikke almindelig

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig

Lungebetændelse, øvre

luftvejsinfektion, næsetæthed

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Almindelig

Stomatitis, diarré, abdominal

smerte, dyspepsi, dysfagi

Stomatitis, diarré, dyspepsi,

dysfagi, mundtørhed

Ikke almindelig

Opsvulmet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal lidelse

(NOS), gastroenteritis,

hæmorroider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

Almindelig

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelig

Hudeksfoliering, øget

lysoverfølsomhedsreaktion,

unormal pigmentering

Erythem, unormal pigmentering,

svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelig

Myopati, rygsmerte,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Myopati, rygsmerte

Nyrer og urinveje

Almindelig

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ikke almindelig

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Træthed

Almindelig

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem, smerte,

smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerte,

smagsforstyrrelse

Ikke almindelig

Asteni, rødmen, hedestigninger,

forværret tilstand, rigor,

misfarvet tunge, parosmi, tørst

Asteni, ansigtsødem, smerte,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymtal,

forhøjet gamma GT, forhøjet

* En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ

+ strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, herunder TMZ, blev observeret. Ved sammenlægning af unormale

laboratorieværdier og bivirkninger på tværs af behandlingsfaserne med konkomitant behandling og

monoterapi blev der observeret neutrofile abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder neutropeni-

bivirkninger, hos 8 % af patienterne. Trombocyt-abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder

trombocytopeni-bivirkninger, blev set hos 14 % af de patienter, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger mave-tarm-

lidelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2,

(0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med

kvalmestillende standard-behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske forsøg ved tilbagevendende eller progressivt

malignt gliom samt efter markedsføring af Temozolomide HEXAL.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden

Opportunistiske infektioner, herunder

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni

(grad 3-4)

Ikke almindelig

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Almindelig

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelig

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden

Erythema multiforme, erythroderma,

urticaria, exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Almindelig

Feber, asteni, rigor, alment ubehag,

smerte, smagsforstyrrelser

Meget sjælden

Allergiske reaktioner, herunder

anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Trombocytopeni og neutropeni af Grad 3 eller 4 forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig

(sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf

hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression.

Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni

eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske forsøg var erfaringen, at der var 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrofiltallet forelå, og 110 kvindelige

og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af

Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % vs.

3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400

forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af

de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende

hjernestammegliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i

5 dage hver 28. dag. Selv om der er begrænsede data, forventes tolerancen hos børn at være den

samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og infestationer

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Endokrine lidelser

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Ikke kendt:

Lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS)

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Frekvensestimaterne er baseret på relevante kliniske forsøg.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporteret om patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end de 5 behandlingsdage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis er hæmatologisk vurdering nødvendig.

Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre alkyleringsmidler, ATC-kode:

L01AX03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller kun

strålebehandling (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik

konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den

sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med

TMZ (150-200 mg/m

) på dag 1-5 i hver serie af 28 dages varighed i op til 6 serier, startende 4 uger

efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik kun strålebehandling. Forebyggende

behandling mod pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) var påkrævet under strålebehandling og

konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev administreret som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i

armen med kun strålebehandling, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Hazard rate (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33-1,91) med en log-rank

p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere

(26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant

TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med kun strålebehandling (Figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

performance status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Dataene vedrørende den kliniske effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky

performance status [KPS] ≥ 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling,

var baseret på to kliniske forsøg med oral TMZ. Den ene var et non-komparativt forsøg hos 138

patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var et randomiseret aktiv-kontrolleret forsøg

med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea

baseret kemoterapi). I begge forsøg var det primære endpoint progressionsfri overlevelse (PFS)

defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I det non-komparative forsøg var PFS efter

6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4

måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI-scanninger var 8 %.

I det randomiserede, aktiv-kontrollerede forsøg var PFS efter 6 måneder signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med

procarbazingruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter, der tidligere havde fået kemoterapi,

blev der registreret en forbedring hos patienter med en KPS ≥ 80.

Dataene vedrørende tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin,

ligesom dataene vedrørende tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70

eller en reduktion på mindst 30 point). Medianen for tiden til progression for disse endpoints

varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til

0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytom

I et prospektivt multicenterforsøg i fase II til vurdering af sikkerheden ved og effekten af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom ved første relaps, var PFS efter 6 måneder

46 %. Medianen for PFS var 5,4 måneder. Medianen for den samlede overlevelse var 14,6 måneder.

Responsraten, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-

treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den 6-måneders

hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median for hændelsesfri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse.

For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af en radiologisk objektiv respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt

forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev administreret daglig i 5 dage

hver 28. dag. Tolerancen over for TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkyleringsmiddel. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes

alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O

- og N

-positionen i guanin. I forhold til AUC for TMZ er

eksponeringen for MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC 1,8 timer

ligesom for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (den gennemsnitlige tid er mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral

administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage post-

dosis 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-forsøg hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blod-hjerne-

barrieren og er til stede i CSF. CSF-penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-eksponering

baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige populationer

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasmaclearance af

TMZ var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I et separat farmakokinetisk forsøg var

den plasma-farmakokinetiske profil hos patienter med let til moderat leverinsufficiens

sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsforsøg med en enkelt serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause)

samt 3 og 6 serier på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven,

det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 %

til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af

toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retinal degeneration. Da de pågældende doser for retinal degeneration

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen sammenlignelig effekt er set i kliniske forsøg,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkyleringsmiddel. TMZ er mere toksisk for

rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme

markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, herunder brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, blev observeret i et rotteforsøg med 6 serier, mens der ikke sås tumorer eller

præneoplastiske forandringer i forsøg på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de

onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart.

Denne latensperiode er meget kort selv for et alkyleringsmiddel.

Resultaterne af Ames/Salmonellas test og kromosomaberrationstest i humane perifere blodlymfocytter

(HPBL) viste en positiv mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Vandfri lactose

Kolloid vandfri silica

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Rød jernoxid (E 172)

Vand

Tryk:

Shellac,

Sort jernoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type III-flaske af brunt glas med børnesikret polypropylen-låg indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose.

Kartonen indeholder én flaske.

Multipakning (flasker)

Multipakning indeholdende 20 hårde kapsler (4 pakninger med 5 hårde kapsler i en type III-flaske af

brunt glas med børnesikret polypropylen-låg. Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose).

Brev

Brev i polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakkestørrelse med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temozolomide HEXAL kommer i kontakt med hud eller

slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/616/009

EU/1/10/616/010

EU/1/10/616/029

EU/1/10/616/030

EU/1/10/616/039

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

08/2011

Yderligere oplysninger om Temozolomide HEXAL findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide HEXAL 140 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 140 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 102,2 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en hvid krop og en gennemsigtig blå hætte og er præget med sort blæk. Hætten

bærer et tryk med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”140”.

Hver kapsel er ca. 19,3 mm lang.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide HEXAL er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytom, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide HEXAL bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide HEXAL administreres samtidig med fokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier med monoterapi med temozolomid (TMZ) (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy administreret i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse

eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

almindelige toksicitetskriterier (CTC,

common toxicity criteria

) for ikke-hæmatologisk toksicitet

≤ Grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentligt. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. Afbrydelse eller seponering af TMZ-dosis under konkomitant strålebehandling

og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

neutrofiltal ≥ 1,5 x 10

/l; trombocyttal ≥ 100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen

alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi. Dosis i

serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling.

Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie

1 er Grad ≤ 2 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke

ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på 200 mg/m

per dag i de første

5 dage af hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og

seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ-dosisniveauer ifm. monoterapi

Dosisniveau

TMZ Dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion eller seponering af TMZ-dosis under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

a: TMZ-dosisniveau er anført i Tabel 2.

b: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen alopeci, kvalme, opkastning)

vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en

23 dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt, og denne dosis skal i den anden serie øges til

200 mg/m

én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom.

Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos

børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZ’s farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen tilgængelige data vedrørende indgift af TMZ til patienter

med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller en hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Der bør imidlertid udvises

forsigtighed, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temozolomide HEXAL hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

) og reaktivering af infektioner

(såsom HBV, CMV) er blevet observeret under behandling med TMZ (se afsnit 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i et pilotforsøg af det længerevarende

42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

pneumonia

(PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant

TMZ og strålebehandling i 42 dages regimen (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der

forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til

grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregimen. Uanset

regimen bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Tilfælde af dødeligt åndedrætssvigt er set hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Hepatitisreaktivering på grund af hepatitis B-virus (HBV), der i visse tilfælde er resulteret i dødsfald,

er blevet rapporteret. Eksperter i leversygdomme bør konsulteres før behandling påbegyndes af

patienter med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom). Under behandling

bør patienterne overvåges og administreres hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages

baseline

-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter administration af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapifasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, herunder vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin og sulfamethoxazol/trimethoprim.

Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den

første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet

> 100 x 109/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises særlig forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temozolomide

HEXAL indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-forsøg, ændrede samtidig administration

af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptorantagonister

eller phenobarbital ikke clearance af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille,

men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Der er ikke udført forsøg til bestemmelse af TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre

lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædriatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske forsøg udført på rotter og kaniner

med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temozolomide HEXAL bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om TMZ udskilles i human mælk. Amning skal ophøre under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske forsøg

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette

er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastoma multiforme, der behandles i

kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af

strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med

monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og

træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastoma multiforme, der modtog

monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt

diagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som

monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med

tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer

(Tabel 4 og 5). Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens. Hyppigheden

er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til< 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I Tabel 4 vises de bivirkninger, der er fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant

strålebehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Infektion, herpes simplex,

sårinfektion, faryngitis, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ikke almindelig

Herpes simplex, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni, trombocytopeni,

anæmi, leukopeni

Ikke almindelig

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ikke almindelig

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig

Hyperglykæmi, vægttab

Vægttab

Ikke almindelig

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglykæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst, emotionel labilitet,

søvnløshed

Angst, depression, emotionel

labilitet, søvnløshed

Ikke almindelig

Uro, apati, ændret opførsel,

depression, hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

forvirring, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, parestesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed, forvirring,

svimmelhed, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk lidelse (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

parestesi, taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig

Status epilepticus,

ekstrapyramidal lidelse,

hemiparese, ataksi, nedsat

kognition, dysfasi, unormal gang,

hyperesthesia, hypoesthesia,

neurologisk lidelse (NOS),

perifer neuropati

Hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

hyperæstesi, føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn,

dobbeltsyn

Ikke almindelig

Hemianopsi, nedsat

synsskarphed, synslidelse,

synsfeltdefekt, øjensmerte

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ikke almindelig

Mellemørebetændelse, tinnitus,

lydoverfølsomhed, ørepine

Døvhed, svimmelhed, ørepine

Hjerte:

Ikke almindelig

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose,

ødem i benene

Ikke almindelig

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig

Lungebetændelse, øvre

luftvejsinfektion, næsetæthed

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Almindelig

Stomatitis, diarré, abdominal

smerte, dyspepsi, dysfagi

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ikke almindelig

Opsvulmet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal lidelse

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

Almindelig

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelig

Hudeksfoliering, øget

lysoverfølsomhedsreaktion,

unormal pigmentering

Erythem, unormal pigmentering,

svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelig

Myopati, rygsmerte,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Myopati, rygsmerte

Nyrer og urinveje

Almindelig

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ikke almindelig

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Træthed

Almindelig

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem, smerte,

smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerte,

smagsforstyrrelse

Ikke almindelig

Asteni, rødmen, hedestigninger,

forværret tilstand, rigor,

misfarvet tunge, parosmi, tørst

Asteni, ansigtsødem, smerte,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymtal,

forhøjet gamma GT, forhøjet

* En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ

+ strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, herunder TMZ, blev observeret. Ved sammenlægning af unormale

laboratorieværdier og bivirkninger på tværs af behandlingsfaserne med konkomitant behandling og

monoterapi blev der observeret neutrofile abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder neutropeni-

bivirkninger, hos 8 % af patienterne. Trombocyt-abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder

trombocytopeni-bivirkninger, blev set hos 14 % af de patienter, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger mave-tarm-

lidelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2,

(0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med

kvalmestillende standard-behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske forsøg ved tilbagevendende eller progressivt

malignt gliom samt efter markedsføring af Temozolomide HEXAL.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden

Opportunistiske infektioner, herunder

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni

(grad 3-4)

Ikke almindelig

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Almindelig

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelig

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden

Erythema multiforme, erythroderma,

urticaria, exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Almindelig

Feber, asteni, rigor, alment ubehag,

smerte, smagsforstyrrelser

Meget sjælden

1/10.000)

Allergiske reaktioner, herunder

anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Trombocytopeni og neutropeni af Grad 3 eller 4 forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig

(sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf

hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression.

Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni

eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske forsøg var erfaringen, at der var 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrofiltallet forelå, og 110 kvindelige

og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af

Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % vs.

3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400

forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af

de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende

hjernestammegliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i

5 dage hver 28. dag. Selv om der er begrænsede data, forventes tolerancen hos børn at være den

samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og infestationer

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Endokrine lidelser

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Ikke kendt:

Lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS)

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Frekvensestimaterne er baseret på relevante kliniske forsøg.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporteret om patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end de 5 behandlingsdage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis er hæmatologisk vurdering nødvendig.

Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre alkyleringsmidler, ATC-kode:

L01AX03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller kun

strålebehandling (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik

konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den

sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med

TMZ (150-200 mg/m

) på dag 1-5 i hver serie af 28 dages varighed i op til 6 serier, startende 4 uger

efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik kun strålebehandling. Forebyggende

behandling mod

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under strålebehandling og

konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev administreret som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i

armen med kun strålebehandling, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Hazard rate (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33-1,91) med en log-rank

p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere

(26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant

TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med kun strålebehandling (Figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

performance status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Dataene vedrørende den kliniske effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky

performance status [KPS] ≥ 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling,

var baseret på to kliniske forsøg med oral TMZ. Den ene var et non-komparativt forsøg hos 138

patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var et randomiseret aktiv-kontrolleret forsøg

med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea

baseret kemoterapi). I begge forsøg var det primære endpoint progressionsfri overlevelse (PFS)

defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I det non-komparative forsøg var PFS efter

6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4

måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI-scanninger var 8 %.

I det randomiserede, aktiv-kontrollerede forsøg var PFS efter 6 måneder signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med

procarbazingruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter, der tidligere havde fået kemoterapi,

blev der registreret en forbedring hos patienter med en KPS ≥ 80.

Dataene vedrørende tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin,

ligesom dataene vedrørende tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70

eller en reduktion på mindst 30 point). Medianen for tiden til progression for disse endpoints

varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til

0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytom

I et prospektivt multicenterforsøg i fase II til vurdering af sikkerheden ved og effekten af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom ved første relaps, var PFS efter 6 måneder

46 %. Medianen for PFS var 5,4 måneder. Medianen for den samlede overlevelse var 14,6 måneder.

Responsraten, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-

treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den 6-måneders

hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median for hændelsesfri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse.

For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af en radiologisk objektiv respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt

forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev administreret daglig i 5 dage

hver 28. dag. Tolerancen over for TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkyleringsmiddel. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes

alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O

- og N

-positionen i guanin. I forhold til AUC for TMZ er

eksponeringen for MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC 1,8 timer

ligesom for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (den gennemsnitlige tid er mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral

administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage post

dosis 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-forsøg hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blod-hjerne-

barrieren og er til stede i CSF. CSF-penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-eksponering

baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige populationer

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasmaclearance af

TMZ var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I et separat farmakokinetisk forsøg var

den plasma-farmakokinetiske profil hos patienter med let til moderat leverinsufficiens

sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsforsøg med en enkelt serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause)

samt 3 og 6 serier på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven,

det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 %

til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af

toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retinal degeneration. Da de pågældende doser for retinal degeneration

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen sammenlignelig effekt er set i kliniske forsøg,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkyleringsmiddel. TMZ er mere toksisk for

rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme

markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, herunder brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, blev observeret i et rotteforsøg med 6 serier, mens der ikke sås tumorer eller

præneoplastiske forandringer i forsøg på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de

onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart.

Denne latensperiode er meget kort selv for et alkyleringsmiddel.

Resultaterne af Ames/Salmonellas test og kromosomaberrationstest i humane perifere blodlymfocytter

(HPBL) viste en positiv mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Vandfri lactose

Kolloid vandfri silica

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Indigotin (E 132)*

Vand

Tryk:

Shellac,

Sort jernoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type III-flaske af brunt glas med børnesikret polypropylen-låg indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose.

Kartonen indeholder én flaske.

Multipakning (flasker)

Multipakning indeholdende 20 hårde kapsler (4 pakninger med 5 hårde kapsler i en type III-flaske af

brunt glas med børnesikret polypropylen-låg. Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose).

Brev

Brev i polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakkestørrelse med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temozolomide HEXAL kommer i kontakt med hud eller

slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/616/013

EU/1/10/616/014

EU/1/10/616/031

EU/1/10/616/032

EU/1/10/616/040

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{DD/MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om Temozolomide HEXAL findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide HEXAL 180 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 180 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 131,4 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en hvid krop og en rødbrun hætte og er præget med sort blæk. Hætten bærer et

tryk med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”180”.

Hver kapsel er ca. 19.3 mm lang.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide HEXAL er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytom, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide HEXAL bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide HEXAL administreres samtidig med fokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier med monoterapi med temozolomid (TMZ) (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy administreret i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse

eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

almindelige toksicitetskriterier (CTC,

common toxicity criteria

) for ikke-hæmatologisk toksicitet

≤ Grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentligt. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. Afbrydelse eller seponering af TMZ-dosis under konkomitant strålebehandling

og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

neutrofiltal ≥ 1,5 x 10

/l; trombocyttal ≥ 100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen

alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi. Dosis i

serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling.

Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie

1 er Grad ≤ 2 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke

ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på 200 mg/m

per dag i de første

5 dage af hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og

seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ-dosisniveauer ifm. monoterapi

Dosisniveau

TMZ Dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion eller seponering af TMZ-dosis under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

a: TMZ-dosisniveau er anført i Tabel 2.

b: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen alopeci, kvalme, opkastning)

vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en

23 dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt, og denne dosis skal i den anden serie øges til

200 mg/m

én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom.

Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos

børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZ’s farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen tilgængelige data vedrørende indgift af TMZ til patienter

med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller en hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Der bør imidlertid udvises

forsigtighed, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temozolomide HEXAL hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

) og reaktivering af infektioner

(såsom HBV, CMV) er blevet observeret under behandling med TMZ (se afsnit 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i et pilotforsøg af det længerevarende

42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

pneumonia

(PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant

TMZ og strålebehandling i 42 dages regimen (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der

forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til

grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregimen. Uanset

regimen bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Tilfælde af dødeligt åndedrætssvigt er set hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Hepatitisreaktivering på grund af hepatitis B-virus (HBV), der i visse tilfælde er resulteret i dødsfald,

er blevet rapporteret. Eksperter i leversygdomme bør konsulteres før behandling påbegyndes af

patienter med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom). Under behandling

bør patienterne overvåges og administreres hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages

baseline

-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter administration af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapifasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, herunder vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin og sulfamethoxazol/trimethoprim.

Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den

første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet

> 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises særlig forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temozolomide

HEXAL indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-forsøg, ændrede samtidig administration

af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptorantagonister

eller phenobarbital ikke clearance af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille,

men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Der er ikke udført forsøg til bestemmelse af TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre

lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædriatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske forsøg udført på rotter og kaniner

med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temozolomide HEXAL bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om TMZ udskilles i human mælk. Amning skal ophøre under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske forsøg

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette

er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastoma multiforme, der behandles i

kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af

strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med

monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og

træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastoma multiforme, der modtog

monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt

diagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som

monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med

tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer

(Tabel 4 og 5). Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens. Hyppigheden

er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I Tabel 4 vises de bivirkninger, der er fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant

strålebehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Infektion, herpes simplex,

sårinfektion, faryngitis, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ikke almindelig

Herpes simplex, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni, trombocytopeni,

anæmi, leukopeni

Ikke almindelig

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ikke almindelig

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig

Hyperglykæmi, vægttab

Vægttab

Ikke almindelig

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglykæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst, emotionel labilitet,

søvnløshed

Angst, depression, emotionel

labilitet, søvnløshed

Ikke almindelig

Uro, apati, ændret opførsel,

depression, hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

forvirring, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, parestesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed, forvirring,

svimmelhed, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk lidelse (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

parestesi, taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig

Status epilepticus,

ekstrapyramidal lidelse,

hemiparese, ataksi, nedsat

kognition, dysfasi, unormal gang,

hyperesthesia, hypoesthesia,

neurologisk lidelse (NOS),

perifer neuropati

Hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

hyperæstesi, føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn,

dobbeltsyn

Ikke almindelig

Hemianopsi, nedsat

synsskarphed, synslidelse,

synsfeltdefekt, øjensmerte

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ikke almindelig

Mellemørebetændelse, tinnitus,

lydoverfølsomhed, ørepine

Døvhed, svimmelhed, ørepine

Hjerte:

Ikke almindelig

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose,

ødem i benene

Ikke almindelig

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig

Lungebetændelse, øvre

luftvejsinfektion, næsetæthed

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Almindelig

Stomatitis, diarré, abdominal

smerte, dyspepsi, dysfagi

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ikke almindelig

Opsvulmet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal lidelse

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

Almindelig

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelig

Hudeksfoliering, øget

lysoverfølsomhedsreaktion,

unormal pigmentering

Erythem, unormal pigmentering,

svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelig

Myopati, rygsmerte,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Myopati, rygsmerte

Nyrer og urinveje

Almindelig

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ikke almindelig

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Træthed

Almindelig

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem, smerte,

smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerte,

smagsforstyrrelse

Ikke almindelig

Asteni, rødmen, hedestigninger,

forværret tilstand, rigor,

misfarvet tunge, parosmi, tørst

Asteni, ansigtsødem, smerte,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymtal,

forhøjet gamma GT, forhøjet

* En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ

+ strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, herunder TMZ, blev observeret. Ved sammenlægning af unormale

laboratorieværdier og bivirkninger på tværs af behandlingsfaserne med konkomitant behandling og

monoterapi blev der observeret neutrofile abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder neutropeni-

bivirkninger, hos 8 % af patienterne. Trombocyt-abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder

trombocytopeni-bivirkninger, blev set hos 14 % af de patienter, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger mave-tarm-

lidelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2,

(0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med

kvalmestillende standard-behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske forsøg ved tilbagevendende eller progressivt

malignt gliom samt efter markedsføring af Temozolomide HEXAL.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden

Opportunistiske infektioner, herunder

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni

(grad 3-4)

Ikke almindelig

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Almindelig

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelig

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden

Erythema multiforme, erythroderma,

urticaria, exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Almindelig

Feber, asteni, rigor, alment ubehag,

smerte

Meget sjælden

Allergiske reaktioner, herunder

anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Trombocytopeni og neutropeni af Grad 3 eller 4 forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig

(sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf

hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression.

Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni

eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske forsøg var erfaringen, at der var 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrofiltallet forelå, og 110 kvindelige

og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af

Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % vs.

3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400

forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af

de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende

hjernestammegliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i

5 dage hver 28. dag. Selv om der er begrænsede data, forventes tolerancen hos børn at være den

samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og infestationer

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Endokrine lidelser

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Ikke almindelig

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis,

leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Ikke kendt:

Lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS)

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Frekvensestimaterne er baseret på relevante kliniske forsøg.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporteret om patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end de 5 behandlingsdage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis er hæmatologisk vurdering nødvendig.

Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre alkyleringsmidler, ATC-kode:

L01AX03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller kun

strålebehandling (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik

konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den

sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med

TMZ (150-200 mg/m

) på dag 1-5 i hver serie af 28 dages varighed i op til 6 serier, startende 4 uger

efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik kun strålebehandling. Forebyggende

behandling mod

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under strålebehandling og

konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev administreret som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i

armen med kun strålebehandling, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Hazard rate (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33-1,91) med en log-rank

p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere

(26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant

TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med kun strålebehandling (Figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

performance status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Dataene vedrørende den kliniske effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky

performance status [KPS] ≥ 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling,

var baseret på to kliniske forsøg med oral TMZ. Den ene var et non-komparativt forsøg hos 138

patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var et randomiseret aktiv-kontrolleret forsøg

med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea

baseret kemoterapi). I begge forsøg var det primære endpoint progressionsfri overlevelse (PFS)

defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I det non-komparative forsøg var PFS efter

6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4

måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI-scanninger var 8 %.

I det randomiserede, aktiv-kontrollerede forsøg var PFS efter 6 måneder signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med

procarbazingruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter, der tidligere havde fået kemoterapi,

blev der registreret en forbedring hos patienter med en KPS ≥ 80.

Dataene vedrørende tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin,

ligesom dataene vedrørende tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70

eller en reduktion på mindst 30 point). Medianen for tiden til progression for disse endpoints

varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til

0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytom

I et prospektivt multicenterforsøg i fase II til vurdering af sikkerheden ved og effekten af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom ved første relaps, var PFS efter 6 måneder

46 %. Medianen for PFS var 5,4 måneder. Medianen for den samlede overlevelse var 14,6 måneder.

Responsraten, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-

treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den 6-måneders

hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median for hændelsesfri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse.

For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af en radiologisk objektiv respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt

forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev administreret daglig i 5 dage

hver 28. dag. Tolerancen over for TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkyleringsmiddel. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes

alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O

- og N

-positionen i guanin. I forhold til AUC for TMZ er

eksponeringen for MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC 1,8 timer

ligesom for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (den gennemsnitlige tid er mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral

administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage post-

dosis 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-forsøg hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blod-hjerne-

barrieren og er til stede i CSF. CSF-penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-eksponering

baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige populationer

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasmaclearance af

TMZ var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I et separat farmakokinetisk forsøg var

den plasma-farmakokinetiske profil hos patienter med let til moderat leverinsufficiens

sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsforsøg med en enkelt serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause)

samt 3 og 6 serier på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven,

det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 %

til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af

toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retinal degeneration. Da de pågældende doser for retinal degeneration

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen sammenlignelig effekt er set i kliniske forsøg,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkyleringsmiddel. TMZ er mere toksisk for

rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme

markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, herunder brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, blev observeret i et rotteforsøg med 6 serier, mens der ikke sås tumorer eller

præneoplastiske forandringer i forsøg på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de

onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart.

Denne latensperiode er meget kort selv for et alkyleringsmiddel.

Resultaterne af Ames/Salmonellas test og kromosomaberrationstest i humane perifere blodlymfocytter

(HPBL) viste en positiv mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Vandfri lactose

Kolloid vandfri silica

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Gul jernoxid (E 172)

Rød Jernoxid (E 172)

Vand

Tryk:

Shellac,

Sort jernoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type III-flaske af brunt glas med børnesikret polypropylen-låg indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose.

Kartonen indeholder én flaske.

Multipakning (flasker)

Multipakning indeholdende 20 hårde kapsler (4 pakninger med 5 hårde kapsler i en type III-flaske af

brunt glas med børnesikret polypropylen-låg. Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose).

Brev

Brev i polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakkestørrelse med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temozolomide HEXAL kommer i kontakt med hud eller

slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/616/017

EU/1/10/616/018

EU/1/10/616/033

EU/1/10/616/034

EU/1/10/616/041

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{DD/MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om Temozolomide HEXAL findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide HEXAL 250 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 250 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 182,5 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en hvid krop og en hvid hætte og er præget med sort blæk. Hætten bærer et tryk

med ”TMZ”. Kroppen bærer et tryk med ”250”.

Hver kapsel er ca. 21,4 mm lang.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide HEXAL er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytom, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide HEXAL bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide HEXAL administreres samtidig med fokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier med monoterapi med temozolomid (TMZ) (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy administreret i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse

eller seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

almindelige toksicitetskriterier (CTC,

common toxicity criteria

) for ikke-hæmatologisk toksicitet

≤ Grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentligt. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. Afbrydelse eller seponering af TMZ-dosis under konkomitant strålebehandling

og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

neutrofiltal ≥ 1,5 x 10

/l; trombocyttal ≥ 100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen

alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi. Dosis i

serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling.

Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie

1 er Grad ≤ 2 (undtagen alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved serie 2, bør stigning ikke

ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på 200 mg/m

per dag i de første

5 dage af hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og

seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ-dosisniveauer ifm. monoterapi

Dosisniveau

TMZ Dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion eller seponering af TMZ-dosis under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet (undtagen alopeci,

kvalme, opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

a: TMZ-dosisniveau er anført i Tabel 2.

b: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen alopeci, kvalme, opkastning)

vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en

23 dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt, og denne dosis skal i den anden serie øges til

200 mg/m

én gang dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom.

Erfaring hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos

børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZ’s farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen tilgængelige data vedrørende indgift af TMZ til patienter

med svær leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller en hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Der bør imidlertid udvises

forsigtighed, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temozolomide HEXAL hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

) og reaktivering af infektioner

(såsom HBV, CMV) er blevet observeret under behandling med TMZ (se afsnit 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-pneumonia

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i et pilotforsøg af det længerevarende

42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

pneumonia

(PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant

TMZ og strålebehandling i 42 dages regimen (med højst 49 dage) uafhængigt af lymfocyttal. Hvis der

forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopeni til

grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregimen. Uanset

regimen bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Tilfælde af dødeligt åndedrætssvigt er set hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Hepatitisreaktivering på grund af hepatitis B-virus (HBV), der i visse tilfælde er resulteret i dødsfald,

er blevet rapporteret. Eksperter i leversygdomme bør konsulteres før behandling påbegyndes af

patienter med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom). Under behandling

bør patienterne overvåges og administreres hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter administration af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapifasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, herunder vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin og sulfamethoxazol/trimethoprim.

Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den

første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet

> 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises særlig forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temozolomide

HEXAL indgives uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-forsøg, ændrede samtidig administration

af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H2-receptorantagonister

eller phenobarbital ikke clearance af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var forbundet med et lille,

men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Der er ikke udført forsøg til bestemmelse af TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af andre

lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædriatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske forsøg udført på rotter og kaniner

med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temozolomide HEXAL bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om TMZ udskilles i human mælk. Amning skal ophøre under behandling med TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske forsøg

Hos patienter, der behandles med TMZ, er de meget almindelige bivirkninger sammenlignelige. Dette

er gældende for patienter med nyligt diagnosticeret glioblastoma multiforme, der behandles i

kombination med strålebehandling, eller som behandles med monoterapi efterfulgt af

strålebehandling, samt for patienter med recidiv eller progressivt gliom, der behandles med

monoterapi. Bivirkningerne er som følger: kvalme, opkastning, forstoppelse, anoreksi, hovedpine og

træthed. Hos de nyligt diagnosticerede patienter med glioblastoma multiforme, der modtog

monoterapi, blev kramper rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med nyligt

diagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik TMZ samtidig med strålebehandling eller som

monoterapi, blev udslæt rapporteret som værende meget almindeligt. Hos patienter med

tilbagevendende gliom blev udslæt rapporteret som værende almindeligt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige eller meget almindelige for begge indikationer

(Tabel 4 og 5). Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til Systemorganklasse og frekvens. Hyppigheden

er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I Tabel 4 vises de bivirkninger, der er fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi.

Tabel 4. Bivirkninger fremkommet hos patienter med ny diagnosticeret glioblastoma

multiforme under behandlingsfaserne med konkomitant behandling og monoterapi

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant

strålebehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Infektion, herpes simplex,

sårinfektion, faryngitis, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ikke almindelig

Herpes simplex, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni, trombocytopeni,

anæmi, leukopeni

Ikke almindelig

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ikke almindelig

Cushingoide symptomer

Cushingoide symptomer

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig

Hyperglykæmi, vægttab

Vægttab

Ikke almindelig

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglykæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst, emotionel labilitet,

søvnløshed

Angst, depression, emotionel labilitet,

søvnløshed

Ikke almindelig

Uro, apati, ændret opførsel,

depression, hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

forvirring, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, parestesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed, forvirring,

svimmelhed, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk lidelse (NOS), neuropati,

perifer neuropati, parestesi,

taleforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig

Status epilepticus,

ekstrapyramidal lidelse,

hemiparese, ataksi, nedsat

kognition, dysfasi, unormal gang,

hyperesthesia, hypoesthesia,

neurologisk lidelse (NOS),

perifer neuropati

Hemiparese, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal gang,

hyperæstesi, føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, dobbeltsyn

Ikke almindelig

Hemianopsi, nedsat

synsskarphed, synslidelse,

synsfeltdefekt, øjensmerte

Nedsat synsskarphed, øjensmerte,

tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ikke almindelig

Mellemørebetændelse, tinnitus,

lydoverfølsomhed, ørepine

Døvhed, svimmelhed, ørepine

Hjerte:

Ikke almindelig

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Blødning, ødem, ødem i benene

Blødning, dyb venøs trombose, ødem

i benene

Ikke almindelig

Hjerneblødning, hypertension

Lungeemboli, ødem, perifert ødem

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig

Lungebetændelse, øvre

luftvejsinfektion, næsetæthed

Lungebetændelse, sinuitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Forstoppelse, kvalme, opkastning

Almindelig

Stomatitis, diarré, abdominal

smerte, dyspepsi, dysfagi

Stomatitis, diarré, dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ikke almindelig

Opsvulmet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal lidelse

(NOS), gastroenteritis, hæmorroider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt, alopeci

Udslæt, alopeci

Almindelig

Dermatitis, tør hud, erythem, kløe

Tør hud, kløe

Ikke almindelig

Hudeksfoliering, øget

lysoverfølsomhedsreaktion,

unormal pigmentering

Erythem, unormal pigmentering,

svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsvaghed, artralgi

Muskelsvaghed, artralgi,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Ikke almindelig

Myopati, rygsmerte,

muskuloskeletal smerte, myalgi

Myopati, rygsmerte

Nyrer og urinveje

Almindelig

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ikke almindelig

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

Vaginal blødning, menorrhagia,

amenorré, vaginitis, brystsmerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Træthed

Almindelig

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem, smerte,

smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber, stråleskade,

smerte, smagsforstyrrelse

Ikke almindelig

Asteni, rødmen, hedestigninger,

forværret tilstand, rigor,

misfarvet tunge, parosmi, tørst

Asteni, ansigtsødem, smerte,

forværret tilstand, rigor, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymtal,

forhøjet gamma GT, forhøjet

* En patient, der kun var randomiseret til strålebehandlingsgruppen, fik TMZ +

strålebehandling.

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, herunder TMZ, blev observeret. Ved sammenlægning af unormale

laboratorieværdier og bivirkninger på tværs af behandlingsfaserne med konkomitant behandling og

monoterapi blev der observeret neutrofile abnormiteter af Grad 3 eller Grad 4, herunder neutropeni-

bivirkninger, hos 8 % af patienterne. Grad- 3 eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, herunder

trombocytopeni-bivirkninger, blev set hos 14 % af de patienter, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

I kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger mave-tarm-

lidelser, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var oftest grad 1 eller 2,

(0-5 opkastninger inden for 24 timer) og ophørte af sig selv eller kunne let kontrolleres med

kvalmestillende standard-behandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning var 4 %.

Tabel 5 omfatter bivirkninger rapporteret under kliniske forsøg ved tilbagevendende eller progressivt

malignt gliom samt efter markedsføring af Temozolomide HEXAL.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden

Opportunistiske infektioner, herunder

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni

(grad 3-4)

Ikke almindelig

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Almindelig

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed, svimmelhed, parestesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Opkastning, kvalme, forstoppelse

Almindelig

Diarré, mavesmerte, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe, alopeci

Meget sjælden

Erythema multiforme, erythroderma,

urticaria, exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Almindelig

Feber, asteni, rigor, alment ubehag,

smerte, smagsforstyrrelser

Meget sjælden

Allergiske reaktioner, herunder

anafylaksi, angioødem

Laboratorieresultater

Trombocytopeni og neutropeni af Grad 3 eller 4 forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig

(sædvanligvis inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf

hurtigt, sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression.

Tilstedeværelsen af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni

eller leukopeni kan øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske forsøg var erfaringen, at der var 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrofiltallet forelå, og 110 kvindelige

og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større hyppighed af

Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % vs.

3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med 400

forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af

de mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende

hjernestammegliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i

5 dage hver 28. dag. Selv om der er begrænsede data, forventes tolerancen hos børn at være den

samme som hos voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføring

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og infestationer

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Endokrine lidelser

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Ikke kendt:

Lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS)

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Frekvensestimaterne er baseret på relevante kliniske forsøg.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporteret om patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end de 5 behandlingsdage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis er hæmatologisk vurdering nødvendig.

Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre alkyleringsmidler, ATC-kode:

L01AX03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287) eller kun

strålebehandling (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ + strålebehandling, fik

konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første strålebehandlingsdag indtil den

sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev efterfulgt af monoterapi med

TMZ (150-200 mg/m

) på dag 1-5 i hver serie af 28 dages varighed i op til 6 serier, startende 4 uger

efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik kun strålebehandling. Forebyggende

behandling mod

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under strålebehandling og

konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev administreret som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i

armen med kun strålebehandling, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Hazard rate (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33-1,91) med en log-rank

p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere

(26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med konkomitant

TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med kun strålebehandling (Figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

performance status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Dataene vedrørende den kliniske effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky

performance status [KPS] ≥ 70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling,

var baseret på to kliniske forsøg med oral TMZ. Den ene var et non-komparativt forsøg hos 138

patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var et randomiseret aktiv-kontrolleret forsøg

med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med nitrosurea

baseret kemoterapi). I begge forsøg var det primære endpoint progressionsfri overlevelse (PFS)

defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I det non-komparative forsøg var PFS efter

6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og median samlet overlevelse 5,4

måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI-scanninger var 8 %.

I det randomiserede, aktiv-kontrollerede forsøg var PFS efter 6 måneder signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med

procarbazingruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter, der tidligere havde fået kemoterapi,

blev der registreret en forbedring hos patienter med en KPS ≥ 80.

Dataene vedrørende tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin,

ligesom dataene vedrørende tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70

eller en reduktion på mindst 30 point). Medianen for tiden til progression for disse endpoints

varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til

0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytom

I et prospektivt multicenterforsøg i fase II til vurdering af sikkerheden ved og effekten af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom ved første relaps, var PFS efter 6 måneder

46 %. Medianen for PFS var 5,4 måneder. Medianen for den samlede overlevelse var 14,6 måneder.

Responsraten, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for intent-to-

treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den 6-måneders

hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median for hændelsesfri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri overlevelse.

For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af en radiologisk objektiv respons eller opretholdelse af progressionsfri status var kraftigt

forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev administreret daglig i 5 dage

hver 28. dag. Tolerancen over for TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkyleringsmiddel. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes

alkyleringen af DNA hovedsageligt ved O

- og N

-positionen i guanin. I forhold til AUC for TMZ er

eksponeringen for MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC 1,8 timer

ligesom for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (den gennemsnitlige tid er mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral

administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage post-

dosis 0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-forsøg hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer blod-hjerne-

barrieren og er til stede i CSF. CSF-penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-eksponering

baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t½) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige populationer

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasmaclearance af

TMZ var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I et separat farmakokinetisk forsøg var

den plasma-farmakokinetiske profil hos patienter med let til moderat leverinsufficiens

sammenlignelig med profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsforsøg med en enkelt serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause)

samt 3 og 6 serier på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven,

det lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 %

til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af

toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retinal degeneration. Da de pågældende doser for retinal degeneration

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen sammenlignelig effekt er set i kliniske forsøg,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkyleringsmiddel. TMZ er mere toksisk for

rotter og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme

markører for toksicitet. Forskellige neoplasier, herunder brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, blev observeret i et rotteforsøg med 6 serier, mens der ikke sås tumorer eller

præneoplastiske forandringer i forsøg på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme over for de

onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter dosisstart.

Denne latensperiode er meget kort selv for et alkyleringsmiddel.

Resultaterne af Ames/Salmonellas test og kromosomaberrationstest i humane perifere blodlymfocytter

(HPBL) viste en positiv mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Vandfri lactose

Kolloid vandfri silica

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Vand

Tryk:

Shellac,

Sort jernoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type III-flaske af brunt glas med børnesikret polypropylen-låg indeholdende 5 eller 20 hårde kapsler.

Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose.

Kartonen indeholder én flaske.

Multipakning (flasker)

Multipakning indeholdende 20 hårde kapsler (4 pakninger med 5 hårde kapsler i en type III-flaske af

brunt glas med børnesikret polypropylen-låg. Flaskerne indeholder et tørremiddel i pose).

Brev

Brev i polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakkestørrelse med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temozolomide HEXAL kommer i kontakt med hud eller

slimhinder bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/616/021

EU/1/10/616/022

EU/1/10/616/035

EU/1/10/616/036

EU/1/10/616/042

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{DD/MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om Temozolomide HEXAL findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

EMA/746683/2014

EMEA/H/C/001127

EPAR - sammendrag for offentligheden

Temozolomide Hexal

temozolomid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Temozolomide Hexal

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Temozolomide Hexal.

Hvad er Temozolomide Hexal?

Temozolomide Hexal er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof temozolomid. Det fås som

kapsler (5, 20, 100, 140, 180 og 250 mg).

Temozolomide Hexal er et "generisk lægemiddel". Det betyder, at Temozolomide Hexal er identisk med

et "referencelægemiddel", som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder

Temodal. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her.

Hvad anvendes Temozolomide Hexal til?

Temozolomide Hexal er et lægemiddel mod kræft. Det anvendes til at behandle ondartet gliom

(svulster i hjernen) hos følgende patientgrupper:

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme (en aggressiv type hjernesvulst).

Temozolomide Hexal bruges først sammen med strålebehandling og herefter alene.

Voksne og børn på 3 år og derover med ondartet gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, når svulsten er kommet tilbage eller er blevet værre efter

standardbehandling. Temozolomide Hexal anvendes alene hos disse patienter.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Hvordan anvendes Temozolomide Hexal?

Behandling med Temozolomide Hexal skal ordineres af en læge, som har erfaring med behandling af

hjernesvulster.

Dosis af Temozolomide Hexal afhænger af kropsoverfladen (beregnet ud fra patientens højde og vægt)

og ligger på mellem 75 mg og 200 mg pr. kvadratmeter en gang dagligt. Dosis og antallet af doser

afhænger af, hvilken kræfttype der skal behandles, om patienten er blevet behandlet før, om

Temozolomide Hexal anvendes alene eller sammen med andre behandlinger, og hvordan patienten

responderer på behandlingen. Temozolomide Hexal skal tages uden mad.

Det kan ligeledes være nødvendigt at give patienten et middel mod opkastninger inden indtagelsen af

Temozolomide Hexal.

De nærmere oplysninger fremgår af produktresuméet (også en del af EPAR).

Hvordan virker Temozolomide Hexal?

Det aktive stof i Temozolomide Hexal, temozolomid, tilhører en gruppe lægemidler mod kræft kaldet

alkylerende midler. I kroppen omdannes temozolomid til et andet stof kaldet MTIC. MTIC binder sig til

DNA i cellerne, mens disse reproducerer sig selv, hvorved celledelingen standses. Som et resultat heraf

kan kræftcellerne ikke dele sig, hvilket hæmmer svulsternes vækst.

Hvordan blev Temozolomide Hexal undersøgt?

Da Temozolomide Hexal er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til at

påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Temodal. To lægemidler er bioækvivalente,

når de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Temozolomide Hexal?

Da Temozolomide Hexal er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses risk/benefit-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Temozolomide Hexal godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er blevet påvist, at Temozolomide

Hexal er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Temodal. Det var derfor CHMP’s

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Temodal. Udvalget anbefalede

udstedelse af markedsføringstilladelse for Temozolomide Hexal.

Andre oplysninger om Temozolomide Hexal

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Temozolomide Hexal den 15. marts 2010.

Den fuldstændige EPAR for Temozolomide Hexal findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om behandling med Temozolomide Hexal, kan du læse indlægssedlen (også en

del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 10-2014.

Temozolomide Hexal

EMA/746683/2014

Side 2/2

Andre produkter

search_alerts

share_this_information