Temozolomide Accord

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
temozolomid
Tilgængelig fra:
Accord Healthcare S.L.U.
ATC-kode:
L01AX03
INN (International Name):
temozolomide
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Gliom, Glioblastom
Terapeutiske indikationer:
Til behandling af voksne patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom multiforme samtidig med strålebehandling (RT) og derefter som monoterapibehandling. Til behandling af børn fra en alder af tre år, unge og voksne patienter med ondartet gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytom, der viser recidiv eller progression efter standardbehandling.
Produkt oversigt:
Revision: 18
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001125
Autorisation dato:
2010-03-15
EMEA kode:
EMEA/H/C/001125

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Temozolomide Accord 5 mg hårde kapsler

Temozolomide Accord 20 mg hårde kapsler

Temozolomide Accord 100 mg hårde kapsler

Temozolomide Accord 140 mg hårde kapsler

Temozolomide Accord 180 mg hårde kapsler

Temozolomide Accord 250 mg hårde kapsler

temozolomid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den kan

indeholde vigtige oplysninger.

- Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

- Spørg lægen,apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

- Lægen har ordineret Temozolomide Accord til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De

har.

- Kontakt lægen,apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De

får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

1. Virkning og anvendelse

2. Det skal De vide, før De begynder at tage Temozolomide Accord

3. Sådan skal De tage Temozolomide Accord

4. Bivirkninger

5. Opbevaring

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Temozolomide Accord indeholder en medicin, som kaldes temozolomid. Denne medicin er et middel

mod kræftsvulster.

Temozolomide Accord kapsler bruges til behandling af bestemte typer hjernesvulster:

hos voksne med nyligt diagnosticeret glioblastoma multiforme (en særlig form for

hjernesvulster).

Temozolomid bruges først sammen med strålebehandling (behandlingsfase med samtidig

behandling) og derefter alene (behandlingsfase med monoterapi).

hos børn i alderen 3 år og ældre og voksne patienter med specielle hjernesvulster (fx

glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytom), hvis der er tegn på, de er vendt tilbage

eller er forværret efter standardbehandling.

2.

Det skal de vide, før De begynder at tage Temozolomide Accord

Tag ikke Temozolomide Accord

hvis De er allergisk over for temozolomideller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin

(angivet i pkt. 6.1).

hvis De har haft en allergisk reaktion over for en anden medicin mod kræft, som kaldes

dacarbazin. Tegnene på en allergisk reaktion kan være kløe, stakåndethed eller hvæsende

vejrtrækning, hævelse i ansigtet, på læberne, tungen eller i halsen.

hvis De har et nedsat antal blodceller, for eksempel hvide blodceller og blodplader. Disse

blodceller er vigtige i bekæmpelsen af infektioner og for, at blodet kan størkne. Deres læge vil

kontrollere Deres blod for at sikre, at De har tilstrækkelige antal af disse blodceller, inden Deres

behandling starter.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager Temozolomide Accord

da De skal overvåges nøje for udvikling af en alvorlig form for infektion i brystet, som kaldes

Pneumocystis jirovecii

pneumoni

(PCP). Hvis De er diagnosticeret for nylig (glioblastoma

multiforme), skal De muligvis have temozolomid i 42 dage i kombination med strålebehandling.

Deres læge vil i det tilfælde også ordinere medicin, der skal forebygge denne type

lungebetændelse (PCP).

hvis De nogensinde har haft eller ved, at De kan have hepatitis B-infektion. Dette skyldes, at

Temozolomide Accord kan forårsage, at hepatitis B bliver aktiv igen, hvilket kan være dødeligt

i nogle tilfælde. Deres læge vil tjekke Dem for tegn på denne infektion, før behandlingen

startes.

hvis De har blodmangel (anæmi), lave blodtal (som fx et lavt antal hvide blodlegemer eller et

lavt antal blodplader), eller har haft problemer med blodpropper før behandlingen påbegyndes

eller får blodpropper under behandlingen. Deres læge vil måske være nødt til at sætte dosis af

Deres medicin ned eller afbryde behandlingen, eller De kan få brug for anden behandling. Deres

læge træffer beslutning om, hvorvidt der er behov for at ændre behandlingen. I nogle tilfælde,

kan det blive nødvendigt at stoppe behandlingen med temozolomid. Deres blod vil blive tjekket

regelmæssigt for at kontrollere Deres helbredstilstand. Hvis De får feber eller symptomer på en

infektion, skal De omgående kontakte Deres læge.

De kan have en lille risiko for andre forandringer i Deres blodceller, for eksempel leukæmi.

hvis De får kvalme eller kaster op, hvilket er meget almindelige bivirkninger af temozolomid

(se afsnit 4). Hvis De tit kaster op før og under behandlingen, skal De bede Deres læge om

medicin til at forebygge eller behandle opkastningerne og spørge om, hvornår De helst skal tage

temozolomid for at bringe opkastningerne under kontrol. Hvis De kaster op efter at have taget

en dosis, må De ikke tage en ny dosis den samme dag.

De skal straks kontakte Deres læge, hvis De får feber eller symptomer på en infektion.

hvis De er over 70 år. Ældre patienter er mere modtagelige for infektioner og har øget tendens

til blå mærker eller blødninger.

hvis De har problemer med lever eller nyrer, da der så kan være

brug for at ændre dosis af

zolomid.

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn under 3 år, da der ikke er foretaget studier.

Der foreligger

begrænset information om børn over 3 år, der har fået Temozolomide Accord.

Brug af anden medicin sammen med Temozolomide Accord

Fortæl lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, gjort det for nylig eller måske

skal gøre det.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel. Det skyldes, at

De ikke må blive behandlet med Temozolomide Accord under graviditet, medmindre Deres læge klart

har angivet det.

Både mandlige og kvindelige patienter

skal anvende sikre præventionsmidler, mens de bruger

Temozolomide Accord (se også ”Frugtbarhed hos mænd” nedenfor).

De må ikke amme, mens De behandles med Temozolomide Accord.

Frugtbarhed hos mænd

Temozolomidee Accord giver muligvis permanent ufrugtbarhed. Mænd skal anvende sikker

prævention og ikke gøre nogen kvinde gravid i op til 6 måneder efter afsluttet behandling. Det

anbefales at søge råd med hensyn til nedfrysningaf sædvæske før behandling

Spørg Deres læge til råds, før De tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

De kan føle Dem træt eller søvnig, mens De tager temozolomid. I det tilfælde må De ikke køre

bil/motorcykel eller cykle eller arbejde med værktøj eller maskiner, før De ved, hvordan dette

lægemiddel påvirker Dem (se pkt. 4).

Temozolomide Accord indeholder lactose

Kapslerne indeholder lactose (en form for sukker). De skal kontakte lægen, hvis De har fået at vide, at

De ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Temozolomide Accord

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Sådan åbnes brevet

Åbn brevet ved at folde og rive langs foldelinjen med hakket i hjørnet af brevet.

Temozolomid må kun ordineres af specialister med erfaring i hjernesvulster.

Dosering og behandlingens varighed

Deres læge vil fastsætte den rigtige dosis temozolomid til Dem. Den er baseret på Deres størrelse

(højde og vægt), og på om De tidligere har fået kemoterapi. For at undgå eller behandle opkastning vil

De eventuelt få ordineret anden medicin, der skal tages før og/eller efter, De har taget temozolomid.

Tag Deres ordinerede dosis Temozolomide Accord én gang om dagen. Tag dosen på tom mave, fx

mindst en time før De skal have morgenmad. Slug kapslen (kapslerne) hel med et glas vand. De må

ikke åbne, knuse eller tygge kapslerne.

Hvis en kapsel bliver ødelagt, skal De undgå, at pulveret kommer i kontakt med hud, øjne og næse.

Undgå at indånde pulveret. Hvis De alligevel ved et uheld får noget i øjnene eller næsen, skal De

skylle det berørte område med vand.

Hvis De tager Temozolomide Accord i kombination med strålebehandling (nydiagnosticerede

patienter):

Mens De får strålebehandling, vil Deres læge påbegynde behandling med temozolomid med en dosis

på 75 mg/m². Den aktuelle dosis afhænger af Deres højde og vægt. De skal tage denne dosis hver dag i

42 dage (op til 49 dage) sammen med strålebehandlingen. Behandlingen kan blive udsat eller stoppet

afhængig af Deres blodtal, og af hvordan De tåler behandlingen med temozolomid.

Når strålebehandlingen er afsluttet, skal De afbryde behandlingen i 4 uger for at give kroppen

mulighed for at komme sig.

Derefter skal De have op til 6 serier, og hver serie varer i 28 dage. De skal nu tage temozolomid i en

dosis på 150 mg/m² en gang om dagen i de første fem dage i hver serie (“behandlingsdage”) efterfulgt

af 23 dage uden behandling med temozolomid. En behandlingsserie varer således 28 dage.

Efter dag 28 begynder den næste serie, hvor De igen skal tage medicinen en gang om dagen i fem

dage efterfulgt af 23 dage uden behandling med temozolomid. Dosis kan blive ændret, eller

behandlingen kan blive udsat eller stoppet afhængig af Deres blodtal og af, hvordan De tåler

behandlingen med temozolomid.

Hvis De kun tager Temozolomide Accord (uden strålebehandling):

En behandlingsserie med Temozolomide Accord varer 28 dage. De skal tage kapslerne en gang daglig

i de første fem dage (”behandlingsdage”) efterfulgt af 23 dage uden behandling med temozolomid. En

behandlingsserie varer således 28 dage.

Efter dag 28 begynder den næste serie, hvor De igen skal tage medicinen en gang om dagen i fem

dage efterfulgt af 23 dage uden behandling med temozolomid. Dosis kan blive ændret, eller

behandlingen kan blive udsat eller stoppet afhængig af Deres blodtal og af hvordan De tåler

behandlingen med temozolomid.

Hvis De ikke tidligere har været behandlet med kemoterapi, skal De tage den første dosis TMZ på 200

mg/m² en gang daglig i de første fem dage (“behandlingsdage”) efterfulgt af 23 dage uden behandling

med temozolomid. Hvis De har været behandlet med kemoterapi tidligere, skal De tage den første

dosis temozolomid på 150 mg/m² en gang daglig i de første fem dage (“behandlingsdage”) efterfulgt

af 23 dage uden behandling med temozolomid.

Afhængig af resultaterne af blodprøverne ændrer lægen måske dosis i den næste serie.

Hver gang De påbegynder en ny behandlingsserie, skal De være sikker på, at De er klar over, hvor

mange kapsler af hver styrke, De skal tage og i hvor mange dage.

Alle patienter

Temozolomid fås i kapsler med forskellig styrke (styrken i milligram fremgår af den ydre etiket). Hver

styrke har en forskellig farve på kapselhætten. Afhængig af hvilken dosis lægen har ordineret, skal De

måske tage flere kapsler på hver behandlingsdag i en serie.

Vær sikker på, at De er klar over nøjagtigt, hvor mange kapsler De skal tage af hver styrke. Bed

lægen eller apoteket om at skrive ned, hvor mange kapsler (og af hvilken farve), De skal tage af

hver styrke på hver behandlingsdag.

Vær sikker på, at De er klar over hvilke dage, der er behandlingsdage

Husk at gennemgå dosis med lægen hver gang, De starter på en ny serie. Det kan ske, at dosis

eller blandingen af kapsler, som De skal tage, er forskellig fra sidste serie.

Hvis De bliver forvirret eller usikker på, hvordan De skal tage medicinen, når De begynder at

tage medicinen hjemme, skal De ringe og bede om at få doseringen gentaget, før De begynder

på en ny serie. Det kan få alvorlige følger for Deres helbred, hvis De tager medicinen forkert.

Hvis De har taget for meget Temoz

o

lomide Accord

Hvis De ved en fejltagelse tager flere kapsler, end De har fået besked på, skal De omgående kontakte

lægen, apoteket eller sundhedspersonalet.

Hvis De har glemt at tage Temozolomide Accord

Tag den glemte dosis så snart som muligt samme dag. Hvis der er gået en hel dag, skal De kontakte

Deres læge straks. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis, medmindre

Deres læge beder Dem gøre dette.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis De er i tvivl om, hvordan De skal tage

denne medicin.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienter, som tager temozolomid i kombination med strålebehandling kan få andre bivirkninger end

patienter, som kun tager temozolomid.

Kontakt straks lægen, hvis De får et eller flere af følgende symptomer:

en overfølsomhedsreaktion (udslæt, som kan være kløende, hiven efter vejret eller andre

åndedrætsproblemer),

ukontrolleret blødning,

anfald (kramper),

feber,

kulderystelser,

eller svær hovedpine, som ikke forsvinder.

Behandling med temozolomid kan forårsage et fald i antallet af visse blodceller. Det kan betyde, at De

kan få flere blå mærker eller blødning, blodmangel (anæmi), feber og/eller nedsat modstandskraft over

for infektioner. Faldet i antallet af blodceller er som regel forbigående, men i nogle tilfælde kan det

vare længere og medføre en meget alvorlig form for anæmi (aplastisk anæmi). Deres læge vil

regelmæssigt undersøge blodet for eventuelle. ændringer, og vil tage stilling til, om det er nødvendigt

med specifik behandling. I visse tilfælde vil dosis af temozolomid blive sat ned, eller behandlingen vil

blive stoppet.

Der kan forekomme følgende bivirkninger, hvis De er en nydiagnosticeret patient, som tager

Temozolomide Accord for en speciel hjernesvulst (glioblastoma multiforme) i kombination med

strålebehandling og senere kun tager temozolomid. Bivirkningerne kan kræve lægebehandling.

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):

hovedpine

forstoppelse

kvalme

udslæt

hårtab

tab af appetit

træthed

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

unormale leverprøver

ændringer i blodets celler

kramper, ændringer i mental status eller årvågenhed, søvnighed, problem

er m

ed at holde balancen,

svimmelhed, konfusion, glemsomhed, koncentrationsproblemer, snurrende fornemmelser, prikken

i huden, talebesvær eller vanskeligheder med at forstå sproget, rysten, slagtilfælde

unormalt eller sløret syn, dobbeltsyn

høretab, ringende støj i øret

kortåndethed, hoste

sår i munden, diarre, mavesmerter, halsbrand, synkevanskeligheder, mundtørhed

hyppig vandladning, vanskeligheder med at holde på vandet eller urinlækage

irritation eller rødme af huden, tør hud, kløen

muskelslaphed, smertefulde led, muskelsmerter

øget sukkerindhold i blodet, vægttab

infektioner, sårinfektion, ondt i halsen, svampeinfektion i munden, forkølelsessår

blødning, væskeophobning, hævede ben, blodpropper

overfølsomhedsreaktioner, feber, stråleskader, hævelser af ansigtet, smerter, smagsændringer

angst, depression, ændringer i emotionelle følelser, manglende evne til at falde i søvn eller sove

igennem,

Ualmindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

forhøjede leverenzymer (tjekkes af lægen)

hjertebanken

influenzalignende symptomer, røde pletter under huden

langvarige eller gentagne kramper, rysten eller kastende bevægelser, delvis lammelse (partiel

paralyse), koordinations- og balanceproblemer, forringet følefornemmelse

delvis tab af syn, tørre eller smertefulde øjne

mellemørebetændelse, smerte eller ubehag i ørerne på grund af kraftig støj, øresmerter, døvhed,

følelse af, at omgivelserne drejer rundt

lungebetændelse, bihulebetændelse, bronkitis, tilstoppet næse, forkølelse eller influenza

oppustet mave, besvær med at kontrollere afføringen, hæmorider

smertefuld vandladning

skællende hud, øget lysfølsomhed af huden, ændring i hudfarve, øget svedtendens

muskelskade, rygsmerter

lavt kaliumindhold i blodet, vægtøgning

helvedesild, influenzalignende symptomer

hjerneblødning, for højt blodtryk, blodprop i lungerne, hævelser

slaphed, hævet ansigt, kulderystelser, sm

gsændringer, tandsygdom

impotens, blødning fra skeden, udeblivende eller kraftige menstruationer, irritation af skeden,

brystsmerter

humørsvingninger, depression, hallucinationer og hukommelsestab

misfarvning af tungen

ændringer i lugtesansen

tørst

De følgende bivirkninger kan forekomme, hvis De kun tager temozolomid (patienter, som behandles

for tilbagevendende hjernesvulster eller hjernesvulster, som har spredt sig).

Meget almindelige (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer):

Unormale blodværdier, hovedpine, kvalme, forstoppelse, tab af appetit, træthed

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Søvnighed, svimmelhed, prikkende fornemmelser, diarre, mavesmerter, fordøjelsesbesvær, udslæt,

kløen, hårtab, vægttab, feber, slaphed, kulderystelser, følelse af utilpashed, smerter, smagsændringer,

kortåndethed

Ualmindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Ændringer i blodets celler

Sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

Hoste. Infektioner, herunder infektioner, som skyldes bakterier eller virus, som kan forårsage

lungebetændelse.

Meget sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

Rødme af huden, kløende udslæt med hævede, gule eller hvide knuder, som er omgivet af rød og

hævet hud, hududslæt, overfølsomhedsreaktioner.

Andre bivirkninger:

Tilfælde af forhøjede leverenzymer er almindelig rapporteret. Tilfælde af forhøjet bilirubin, problemer

med ophobning af galde (kolestase), hepatitis (leverbetændelse) og leverskade, herunder dødelig

leversvigt, er ikke almindeligt rapporteret.

Der er set meget sjældne tilfælde af lungebivirkninger med temozolomid. Hos patienter viser det sig

sædvanligvis ved kortåndethed og hoste. Fortæl det til Deres læge, hvis De bemærker nogle af disse

symptomer.

Der er set meget sjældne tilfælde af alvorlig udslæt med hævelser i huden, som inkluderer

håndfladerne og fodsålerne, eller smertefuld rødme af huden og/eller blærer på kroppen eller i

munden. Kontakt straks

Deres læge, hvis dette forekommer.

I sjældne tilfælde kan patienter, som tager temozolomid eller lignende medicin, have en lille risiko for

at udvikle andre ændringer i blodets celler, herunder leukæmi.

Der er rapporteret nye eller tilbagevendende cytomegalovirusinfektioner og tilbagevendende hepatitis

B-virusinfektioner med hyppigheden ”ikke almindelig”. Tilfælde af hjerneinfektioner forårsaget af

herpesvirus (meningoencephalitis herpetica), herunder tilfælde med dødelig udgang, er indberettet som

ikke almindelige. Der er rapporteret tilfælde af sepsis (blodforgiftning - når bakterier og deres toksiner

(giftstoffer) er kommet ind i blodet og begynder at skade kroppens organer) med hyppigheden ”ikke

almindelig”.

Der er rapporteret tilfælde af diabetes insipidus med hyppigheden ”ikke almindelig”. Symptomer på

diabetes insipidus inkluderer øget vandladning og tørst.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte tilLægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være

dødbringende for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale flaske.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugtighed.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Underret apoteket, hvis De bemærker et ændret udseende af kapslerne.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Temozolomide Accord indeholder

Aktivt stof: temozolomid

Temozolomide Accord 5 mg hårde kapsler

: Hver kapsel indeholder 5 mg temozolomid.

Temozolomide Accord 20 mg hårde kapsler

: Hver kapsel indeholder 20 mg temozolomid.

Temozolomide Accord 100 mg hårde kapsler

: Hver kapsel indeholder 100 mg temozolomid.

Temozolomide Accord 140 mg hårde kapsler

: Hver kapsel indeholder 140 mg temozolomid.

Temozolomide Accord 180 mg hårde kapsler

: Hver kapsel indeholder 180 mg temozolomid.

Temozolomide Accord 250 mg hårde kapsler

: Hver kapsel indeholder 250 mg temozolomid.

Øvrige indholdsstoffer:

Kapsel:

vandfrit lactose, kolloidalt vandfrit silica, natriumglykolatstivelse type A, vinsyre og stearinsyre

Kapselskal:

Temozolomide Accord 5 mg hårde kapsler:

gelatine, titandioxid (E171), gult jernoxid (E172),

indigocarmin (E132), vand.

Temozolomide Accord 20 mg hårde kapsler:

gelatine, titandioxid (E171), gult jernoxid (E172),

vand.

Temozolomide Accord 100 mg hårde kapsler:

gelatine, titandioxid (E171), rødt jernoxid

(E172), vand.

Temozolomide Accord 140 mg hårde kapsler:

gelatine, titandioxid (E171), indigocarmin

(E132), vand.

Temozolomide Accord 180 mg hårde kapsler:

gelatine, titandioxid (E171), gult jernoxid

(E172), rødt jernoxid (E172), vand.

Temozolomide Accord 250 mg hårde kapsler:

gelatine, titandioxid (E171), vand.

Påtrykt blæk:

shellac, propylenglycol, sort jernoxid (E172) og kaliumhydroxid.

Udseende og pakningsstørrelser

Temozolomide Accord 5 mg hårde kapsler har en hvid krop, en grøn hætte, påtrykt ‘TMZ’ på hætten

& ‘5’ på kroppen med sort blæk.

Temozolomide Accord 20 mg hårde kapsler har en hvid krop, en gul hætte påtrykt ‘TMZ’ på hætten &

‘20’ med sort blæk.

Temozolomide Accord 100 mg hårde kapsler har en hvid krop, en pink hætte, påtrykt ‘TMZ’ på

hætten & ‘100’ på kroppen med sort blæk.

Temozolomide Accord 140 mg hårde kapsler har en hvid krop, en blå hætte, påtrykt ‘TMZ’ på hætten

& ‘140’ på kroppen med sort blæk.

Temozolomide Accord 180 mg hårde kapsler har en hvid krop, en rødbrun hætte, påtrykt ‘TMZ’ på

hætten & ‘180’ på kroppen med sort blæk.

Temozolomide Accord 250 mg hårde kapsler har en hvid krop, en hvid hætte, påtrykt ‘TMZ’ på

hætten & ‘250’ på kroppen med sort blæk.

De hårde kapsler udleveres i brune glas, som indeholder 5 eller 20 kapsler. Hver karton indeholder 1

flaske.

De hårde kapsler udleveres i breve indeholdende 1 kapsel.

Hver karton indeholder 5 eller 20 breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

Fremstiller

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Storbritannien

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Denne indlægsseddel blev senest ændret den

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om temozolomid på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.p

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide Accord 5 mg hårde kapsler.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hårde kapsel indeholder 5 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver hårde kapsel indeholder 168 mg vandfrit

lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

De hårde kapsler er grønne/hvide hårde gelatinekapsler påtrykt ‘TMZ’ på hætten & ‘5’ på kroppen.

Hver kapsel har en længde på cirka 15 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide Accord er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling (RT) og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne patienter med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide Accord bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Der kan anvendes antiemetisk behandling (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide Accord anvendes i kombination med lokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier af temozolomide (TMZ) monoterapi (monoterapi fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med lokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at reducere dosis, men det bør overvejes at

udskyde eller stoppe behandlingen med TMZ hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Behandlingen med TMZ kan fortsættes under den konkomitante

periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) for ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling ugentligt. Behandlingen med TMZ bør

afbrydes midlertidigt eller permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og

ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. Afbrydelse eller seponering af behandlingen med TMZ under

samtidig strålebehandling (RT) og behanding med TMZ

Toksicitet

TMZ afbrydelse

TMZ seponering

Absolut neutrofiltal

≥0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

: Behandlingen med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er

opfyldt: absolut neutrofiltal ≥1,5 x 10

/l , trombocyttal ≥100 x 10

/l og CTC ikke-

hæmatologisk toksicitet ≤ grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + RT gives TMZ i op til 6 serier som monoterapi. Dosis i serie 1

(monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved

begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er

≤ grad 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l, og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosis ikke blev øget i serie 2, bør den ikke øges i de

følgende serier. Når dosis først er øget, bibeholdes den på 200 mg/m

om dagen i de første 5 dage af

hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer

under monoterapi-fasen bør ske i henhold til tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling på dag 22 (21 dage efter den første dosis

TMZ). Dosis bør reduceres, eller behandlingen bør stoppes i henhold til tabel 3.

Tabel 2. Dosisniveauer af TMZ under monoterapi

Dosisniveau

Dosis (mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion for tidligere toksicitet

Dosis i serie 1

Dosis i serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion af dosis eller seponering af TMZ under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med 1

dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 3

CTC grad 4

: Dosisniveauerne for TMZ fremgår af tabel 2.

: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet

den samme ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

gives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-dages

behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi, er den

initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt. Dosis øges i den anden serie til 200 mg/m

én gang dagligt i

5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom bør TMZ kun bruges til patienter på 3 år eller

ældre. Erfaringerne hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZs sikkerhed og

virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let

til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZs farmakokinetiske

egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær lever- eller

nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en populationsfarmakokinetisk analyse af patienter mellem 19-78 år er clearance af

TMZ ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde

Temozolomide Accord hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis der forekommer opkastning efter dosis er taget, må næste dosis ikke tages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og RT i en pilotundersøgelse om det forlængede 42 dages-

program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovicii

lungebetændelse (PCP).

Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og

RT i 42 dages regimet (højst 49 dage), uanset lymfocyttallet. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de

fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopenien til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længerevarende dosisregime.

Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, følges nøje for udvikling af PCP, især patienter, der får

steroider. Tilfælde af fatal respirationssvigt er rapporteret hos patienter, der fik TMZ, især i

kombination med dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen

skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Leverfunktionsprøver bør chekkes hos alle

patienter efter hver behandlingscyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen

vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller

mere efter sidste behandling med temozolomid.

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration

af steroider.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde er der rapporteret om myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet,

herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling:

Kvalme og opkastning forekommer meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Der kan anvendes antiemetisk behandling før eller efter indgift af TMZ.

Patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylakse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase og det anbefales

kraftigt i monoterapifasen

Patienter med tilbagevende eller progressivt malignt gliom

Patienter, som har haft svære opkastninger (grad 3 eller 4) i tidligere behandlingsserier kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieparametre

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/trimethoprim. Før

behandlingen skal følgende krav til laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Der skal foretages en fuldstændig blodtælling på dag 22 (21 dage efter

første dosis) eller senest 48 timer efter, og derefter ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og

trombocyttallet > 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i

en behandlingsserie, skal dosis i næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er 100

mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med brug af TMZ til børn under 3 år. Der er meget begrænsede erfaringer

hos ældre børn og unge (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have øget risiko for neutropeni og trombocytopeni, sammenlignet med yngre

patienter. Der skal derfor iagttages forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mænd

Mænd, som behandles med TMZ, bør ikke få børn op til 6 måneder efter, de har fået den sidste dosis

og de tilrådes at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactase deficit eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I en separat fase I-undersøgelse medførte administration af TMZ og ranitidin ingen ændringer i

absorptionen af TMZ eller i eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Administration af TMZ med føde medførte et fald i C

på 33 % og et fald i arealet under kurven

(AUC) på 9 %. Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør TMZ

indgives uden føde.

På basis af en populationsfarmakokinetisk analyse af fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

receptorantagonister eller phenobarbital ikke TMZs clearance. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZs clearance.

Der er ikke udført undersøgelser for at bestemme TMZs effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren og har en lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppressive lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med temozolomid (TMZ).

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser på rotter og kaniner,

som fik doser på 150 mg/m

, blev der påvist teratogenicitet og/eller føtal toksicitet (se pkt. 5.3).

Temozolomide Accord bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i modermælk. Amning bør derfor afbrydes under behandling med

TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at få

børn i op til 6 måneder efter, de har fået den sidste dosis. Det anbefales også, at de søger råd med

hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen på grund af risikoen for irreversibel

infertilitet efter behandlingen med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser

Uanset om patienterne behandles med TMZ i kombination med RT, eller om de er i monoterapi efter

RT for nydiagnosticeret glioblastoma multiforme eller behandles med TMZ hos patienter med

recidiveret eller progressivt gliom, var de meget almindelige bivirkninger, som blev indberettet, de

samme: kvalme, opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine og træthed.

Hos de nydiagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der fik monoterapi, var rapportering

om kramper meget almindelig. Hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik

TMZ samtidig med RT, var rapportering om udslæt meget almindelig. Udslæt blev rapporteret

almindeligt hos patienter med recidiverende gliom. De fleste rapporteringer om hæmatologiske

bivirkninger var almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (tabel 4 og 5).

Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥

1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Bivirkningerne hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant

behandling og under monoterapi fremgår af tabel 4.

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant RT

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og

parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektion,

herpes simplex,

sårinfektion, pharyngitis,

oral candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ualmindelig:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Neutropeni,

trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anæmi,

leukopeni

Ualmindelig:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ualmindelig:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

Ualmindelig:

Hypokalæmi, forhøjet basisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglycæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Angst, emotionel labilitet,

insomni

Angst, depression, emotionel

labilitet, insomni

Ualmindelig:

Agitation, apati,

adfærdsforstyrrelse, depression,

hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

konfusion, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, paræstesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed,

konfusion, svimmelhed, nedsat

hukommelse, nedsat

koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk sygdom (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

paræstesi, taleforstyrrelse, tremor

Ualmindelig:

Status epilepticus,

extrapyramidale symptomer,

hemiparese, ataksi, kognitive

forstyrrelser, dysfasi, unormal

gang, hyperæstesi, hypoæstesi,

neurologisk sygdom (NOS),

perifer neuropati

Hemiplegi, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal

gang, hyperæstesi,

føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, diplopi

Ualmindelig:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

synssygdom, synsfeltdefekt,

øjensmerter

Nedsat synsskarphed,

øjensmerter, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ualmindelig

Otitis media, tinnitus,

hyperacusis, øresmerter

Døvhed, vertigo, øresmerter

Hjerte

Ualmindelig:

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, ødem,

ødem i benene

Blødning, dyb venetrombose,

ødem i benene

Ualmindelig:

Hjerneblødning,

hypertension

Lungeemboli,

ødemer, perifere ødemer

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ualmindelig:

Pneumoni, øvre luftvejsinfektion,

næsetæthed

Pneumoni, sinusitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Obstipation, kvalme, opkastning

Obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, diarre,

mavesmerter, dyspepsi,

dysfagi

Stomatitis, diarre,

dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ualmindelig:

Udspilet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal

sygdom (NOS), gastroenteritis,

hæmorider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci,

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Dermatitis, tør hud, erytem,

pruritus

Tør hud, pruritus

Ualmindelig:

Hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion,

abnorm pigmentering

Erytem, abnorm pigmentering,

øget svedtendens

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Almindelig:

Muskelslaphed, artralgier

Muskelslaphed, artralgier,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Ualmindelig:

Myopati, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Myopati, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ualmindelig:

Dysuri

Det reproduktive

system og mammae

Ualmindelig:

Impotens

Vaginalblødning, menorrhagi,

amenorrhea, vaginitis,

brystsmerter

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem,

smerter, smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerter,

smagsforstyrrelse

Ualmindelig:

Asteni, rødmen, hedeture,

forværret tilstand, rigor,

misfarvning af tungen, parosmi,

tørst

Asteni, ansigtsødem, smerter,

forværret tilstand, rigor,

tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ualmindelig:

Forhøjede leverenzymer, forhøjet

gamma GT, forhøjet AST

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

*En patient, som kun var randomiseret til RTsarmen, fik TMZ + RT.

Laboratorieresultater

Der blev set myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende

toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ. Når de abnorme laboratorieværdier og

bivirkningerne blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev der

set neutrofilabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive neutropeniske bivirkninger, hos 8 % af

patienterne. Der blev set trombocytabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive trombocytopeniske

bivirkninger, hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Recidiverende eller progressiv malign gliom

I de kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger

gastrointestinale sygdomme, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var

oftest af grad 1 eller 2 (0-5 opkastninger inden for 24 timer), og de ophørte af sig selv eller kunne let

kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning

var 4 %.

Af tabel 5 fremgår de bivirkninger, som blev rapporteret under de kliniske undersøgelser ved

recidiverende eller progressivt malignt gliom og efter markedsføring af TMZ.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med recidiverende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4),

Ualmindelig:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni,

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Døsighed, svimmelhed, paræstesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme, obstipation

Almindelig:

Diarre, mavesmerter, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt, pruritus, alopeci,

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelig:

Feber, asteni, rigor, utilpashed, smerter,

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi,

angioødem

Laboratorieresultater

Der forekom trombocytopeni og neutropeni af grad 3 eller 4 hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Det medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienterne. Myelosuppression var forudsigelig (normalt inden

for de første serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis i

løbet af for 1-2 uger. Der blev ikke set tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af

trombocytopeni kan øge risikoen for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risikoen for infektion.

Køn

I en populationsfarmakokinetisk analyse af resultaterne fra kliniske undersøgelser var der 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for neutrofiltallet forelå, og 110

kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for trombocyttallet forelå. I den første

behandlingsserie var hyppigheden af neutropeni af grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) og af trombocytopeni af

grad 4 (< 20 x 10

/l) højere hos kvinder end hos mænd, hhv. 12 %

vs.

5 %, og 9 %

vs.

3 %. I et

gentaget gliom-datasæt med 400 forsøgspersoner forekom neutropeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

4 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

hos 3 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie. I en undersøgelse

med 288 forsøgspersoner med nydiagnosticeret multiform glioblastom forekom neutropeni af grad 4

hos 3 % af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 1 %

af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføringen:

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme

*

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

Meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system

*

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ualmindelig

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Hyppighed ikke kendt:

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

De estimerede hyppigheder er baseret på relevante kliniske forsøg.

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er foretaget en klinisk vurdering af patienter efter doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(totaldosis pr. serie over 5 dage). Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk, og den blev

rapporteret uanset størrelsen af dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient

tog en overdosis på 10.000 mg (totaldosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede

bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og død. Der er rapporter om patienter, som har

taget den anbefalede dosis i mere end 5 dage (op til 64 dage), med bivirkninger, som inkluderede

knoglemarvssuppression, med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og

resulterende i død. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Der bør gives

understøttende behandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

TMZ er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen. De

cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + RT (n=287) eller RT alene (n=286).

Patienterne, der var i den gruppe, der modtog TMZ + RT, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang

dagligt i 42 dage fra den første indtil den sidste RTsdag (højst i 49 dage). Det blev efterfulgt af

monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier, som

startede 4 uger efter afsluttet RT. Patienterne i kontrolgruppen fik kun RT. Profylaktisk behandling for

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under RTen og under

kombinationsbehandlingen med TMZ.

TMZ blev givet som ”salvage” behandling i opfølgningsfasen til 161 patienter af de 282 (57 %) i

armen, som kun fik RT, og til 62 patienter af de 277 (22 %) i armen, som fik TMZ + RT.

Hazard ratio (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log rank p

< 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26

vs.

10 %) er højere for gruppen, som fik RT + TMZ. Supplerende behandling til RTen i form af

konkomitant behandling med TMZ, efterfulgt af monoterapi med TMZ, til patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme medførte en statistisk signifikant forbedret samlet

overlevelse, sammenlignet med RT alene (figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for samlet overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i den patientundergruppe, som havde en dårlig

performance status (WHO PS = 2, n = 70), hvor samlet overlevelse og tid til progression var ens for de

to grupper. Der syntes imidlertid ikke at være nogen uacceptabel risiko i denne patientgruppe.

Recidiverende eller progressiv malignt gliom

Data om klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

[KPS] ≥70), progressiv eller recidiverende efter kirurgi eller RT, var baseret på to kliniske forsøg med

oral TMZ. Det ene var et non-komparativt forsøg med 138 patienter (29 % havde fået kemoterapi

tidligere), og det andet var et aktivt kontrolleret forsøg, som sammenlignede TMZ med procarbazin

hos 225 patienter (67 % havde tidligere fået kemoterapi baseret på nitrosourea). I begge undersøgelser

var det primære endepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MR-scanning eller

neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, den

mediane progressionsfri overlevelse 2,1 måneder, og den mediane samlede overlevelse 5,4 måneder.

Den objektive responsrate (ORR) var 8 % baseret på MR-scanninger.

I den randomiserede aktivt kontrollerede undersøgelse var PFS efter 6 måneder signifikant længere for

TMZ end for procarbazin (hhv. 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med en median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,0063). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) end i procarbazingruppen (44 %) (chi-

square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev der registreret forbedring hos patienter

med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data

for tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på

mindst 30 points). Den mediane tid til progression af disse endepunkter spændte fra 0,7 til 2,1

måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Recidiverende anaplastisk astrocytom

I en global, prospektiv multicenterundersøgelse i fase II, der vurderede sikkerhed og effekt af oral

TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom efter første relaps, var 6 måneders PFS

46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Den mediane samlede overlevelse var 14,6 måneder.

Baseret på den centrale bedømmers vurdering var responsraten 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat-populationen (ITT, n=162). Der blev rapporteret om stabil sygdom hos 43 patienter.

Den eventfri overlevelse efter 6 måneder for intent to treat (ITT)-populationen var 44 % med en

median eventfri overlevelse på 4,6 måneder. Det svarede til resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. Det samme gjaldt for effekt for den population, som kunne vurderes med hensyn til

histologi. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med bevaret eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos børn i alderen 3-18 år med recidiverende hjernestammegliom eller

recidiverende højgrads astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen over for

TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH, primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nukleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA, hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til TMZs AUC er eksponeringen

overfor MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC den samme som for

TMZ, 1,8 timer.

Absorption

Efter oral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og der opnås maksimale koncentrationer

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter oral administration af

mærket TMZ var den gennemsnitlige, fækale udskillelse af

C-mærket TMZ 7 dage efter indgiften

0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Distribution

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker og prækliniske data tyder på, at TMZ passerer blodhjernebarrieren

hurtigt og er til stede i CSF. Penetration til CSF blev bekræftet hos én patient. CSF-eksponeringen var

cirka 30 % sammenlignet med plasma, baseret på AUC for TMZ. Det er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for udskillelsen af

C er

renal. Efter oral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen efter 24

timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller

uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Specielle populationer

Populationsfarmakokinetisk analyse af TMZ viste, at TMZs clearance i plasma var uafhængig af alder,

nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetisk undersøgelse var den farmakokinetiske

profil i plasma hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for

patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

dog 1.000 mg/m

pr. serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsundersøgelser på rotter og hunde efter en enkelt serie (5 dages behandling,

23 dages behandlingspause) og efter 3 og 6 serier. De primære målorganer for toksicitet omfattede

knoglemarven, det lymforetikulære system, testes og mave-tarmkanalen. Efter højere doser, der var

dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina.

Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det

mandlige reproduktionssystem og degenerationen af retina. Da de pågældende doser for

degenerationen af retina imidlertid lå i området for de dødelige doser, og da der ikke er set lignende

effekt i de kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk overfor

rotter og hunde end overfor mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører

for toksicitet. Der blev set forskellige neoplasier hos rotter, herunder brystcancer, keratoacanthom i

huden og basalcelleadenom i en undersøgelse, som omfattede 6 serier, mens der ikke blev set tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter

første dosis. Denne latensperiode er meget kort, selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactose, vandfri

Silica, kolloid vandfri

Natriumglykolatstivelse type A

Vinsyre

Stearinsyre

5 mg kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gult (E172)

Indigocarmin (E132)

Vand

Påtrykt blæk

Shellak

Propylenglycol

Jernoxid, sort (E172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Brune glasflasker af type III med børnesikret polypropylen-lukning og et tørremiddel, indeholdende 5

eller 20 kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brev af polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakningsstørrelser med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal det undgås, at det indeholdte pulver

kommer i kontakt med hud og slimhinder. Hvis Temozolomide Accord kommer i kontakt med hud

eller slimhinder, bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/615/001

EU/1/10/615/002

EU/1/10/615/025

EU/1/10/615/026

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 12. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide Accord 20 mg hårde kapsler.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hårde kapsel indeholder 20 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 20 mg kapsel indeholder 14.6 mg vandfrit

lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

De hårde kapsler er gule/hvide hårde gelatinekapsler påtrykt ‘TMZ’ på hætten & ‘20’ på kroppen.

Hver kapsel har en længde på cirka 11 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide Accord er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling (RT) og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne patienter med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide Accord bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Der kan anvendes antiemetisk behandling (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide Accord anvendes i kombination med lokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier af temozolomide (TMZ) monoterapi (monoterapi fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med lokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at reducere dosis, men det bør overvejes at

udskyde eller stoppe behandlingen med TMZ hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Behandlingen med TMZ kan fortsættes under den konkomitante

periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) for ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling ugentligt. Behandlingen med TMZ bør

afbrydes midlertidigt eller permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og

ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1.Afbrydelse eller seponering af behandlingen med TMZ under konkomitant RT og

behandling med TMZ

Toksicitet

TMZ afbrydelse

TMZ seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

Behandlingen med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: absolut neutrofiltal

≥1,5 x 10

/l , trombocyttal ≥100 x 10

/l og CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + RT gives TMZ i op til 6 serier som monoterapi. Dosis i serie 1

(monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved

begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er

≤ grad 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l, og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosis ikke blev øget i serie 2, bør den ikke øges i de

følgende serier. Når dosis først er øget, bibeholdes den på 200 mg/m

om dagen i de første 5 dage af

hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer

under monoterapi-fasen bør ske i henhold til tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling på dag 22 (21 dage efter den første dosis

TMZ). Dosis bør reduceres, eller behandlingen bør stoppes i henhold til tabel 3.

Tabel 2. Dosisniveauer af TMZ under monoterapi

Dosisniveau

TMZ-dosis (mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion for tidligere toksicitet

Dosis i serie 1

Dosis i serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion af dosis eller seponering af TMZ under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med 1

dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 3

CTC grad 4

: Dosisniveauerne for TMZ fremgår af tabel 2.

: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet

den samme ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

gives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-dages

behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi, er den

initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt. Dosis øges i den anden serie til 200 mg/m

én gang dagligt i

5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom bør TMZ kun bruges til patienter på 3 år eller

ældre. Erfaringerne hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og

virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let

til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZs farmakokinetiske

egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær lever- eller

nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en populationsfarmakokinetisk analyse af patienter mellem 19-78 år er clearance af

TMZ ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde

Temozolomide Accord hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis der forekommer opkastning efter dosis er taget, må næste dosis ikke tages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og RT i en pilotundersøgelse om det forlængede 42 dages-

program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovicii

lungebetændelse (PCP).

Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og

RT i 42 dages regimet (højst 49 dage), uanset lymfocyttallet. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de

fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopenien til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længerevarende dosisregime.

Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, følges nøje for udvikling af PCP, især patienter, der får

steroider. Tilfælde af fatal respirationssvigt er rapporteret hos patienter, der fik TMZ, især i

kombination med dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen

skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolomid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Leverfunktionsprøver bør chekkes hos alle

patienter efter hver behandlingscyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen

vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller

mere efter sidste behandling med temozolomid.

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration

af steroider.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde er der rapporteret om myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet,

herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning forekommer meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Der kan anvendes antiemetisk behandling før eller efter indgift af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylakse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase og det anbefales

kraftigt i monoterapifasen

Patienter med tilbagevende eller progressivt malignt gliom

Patienter, som har haft svære opkastninger (grad 3 eller 4) i tidligere behandlingsserier kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieparametre

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/trimethoprim. Før

behandlingen skal følgende krav til laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Der skal foretages en fuldstændig blodtælling på dag 22 (21 dage efter

første dosis) eller senest 48 timer efter, og derefter ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og

trombocyttallet > 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i

en behandlingsserie, skal dosis i næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er 100

mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med brug af TMZ til børn under 3 år. Der er meget begrænsede erfaringer

hos ældre børn og unge (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have øget risiko for neutropeni og trombocytopeni, sammenlignet med yngre

patienter. Der skal derfor iagttages forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mænd

Mænd, som behandles med TMZ, bør frarådes at få børn op til 6 måneder efter, de har fået den sidste

dosis og de tilrådes at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen (se

pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactase deficit eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I en separat fase I-undersøgelse medførte administration af TMZ og ranitidin ingen ændringer i

absorptionen af TMZ eller i eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Administration af TMZ med føde medførte et fald i C

på 33 % og et fald i arealet under kurven

(AUC) på 9 %. Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør TMZ

indgives uden føde.

På basis af en populationsfarmakokinetisk analyse af fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

receptorantagonister eller phenobarbital ikke TMZs clearance. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZs clearance.

Der er ikke udført undersøgelser for at bestemme TMZs effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren og har en lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppressive lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med temozolomide (TMZ).

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser på rotter og kaniner,

som fik doser på 150 mg/m

, blev der påvist teratogenicitet og/eller føtal toksicitet (se pkt. 5.3).

Temozolomide Accord bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i modermælk. Amning bør derfor afbrydes under behandling med

TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at få

børn i op til 6 måneder efter, de har fået den sidste dosis. Det anbefales også, at de søger råd med

hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen på grund af risikoen for irreversibel

infertilitet efter behandlingen med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser

Uanset om patienterne behandles med TMZ i kombination med RT, eller om de er i monoterapi efter

RT for nydiagnosticeret glioblastoma multiforme eller behandles med TMZ hos patienter med

recidiveret eller progressivt gliom, var de meget almindelige bivirkninger, som blev indberettet, de

samme: kvalme, opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine og træthed.

Hos de nydiagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der fik monoterapi, var rapportering

om kramper meget almindelig. Hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik

TMZ samtidig med RT, var rapportering om udslæt meget almindelig. Udslæt blev rapporteret

almindeligt hos patienter med recidiverende gliom. De fleste rapporteringer om hæmatologiske

bivirkninger var almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (tabel 4 og 5).

Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥

1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100; sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Bivirkningerne hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant

behandling og under monoterapi fremgår af tabel 4.

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant RT

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og

parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektion,

herpes simplex,

sårinfektion, pharyngitis,

oral candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ualmindelig:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Neutropeni,

trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anæmi,

leukopeni

Ualmindelig:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ualmindelig:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

Ualmindelig:

Hypokalæmi, forhøjet basisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglycæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Angst, emotionel labilitet,

insomni

Angst, depression, emotionel

labilitet, insomni

Ualmindelig:

Agitation, apati,

adfærdsforstyrrelse, depression,

hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

konfusion, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, paræstesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed,

konfusion, svimmelhed, nedsat

hukommelse, nedsat

koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk sygdom (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

paræstesi, taleforstyrrelse, tremor

Ualmindelig:

Status epilepticus,

extrapyramidale symptomer,

hemiparese, ataksi, kognitive

forstyrrelser, dysfasi, unormal

gang, hyperæstesi, hypoæstesi,

neurologisk sygdom (NOS),

perifer neuropati

Hemiplegi, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal

gang, hyperæstesi,

føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, diplopi

Ualmindelig:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

synssygdom, synsfeltdefekt,

øjensmerter

Nedsat synsskarphed,

øjensmerter, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ualmindelig

Otitis media, tinnitus,

hyperacusis, øresmerter

Døvhed, vertigo, øresmerter

Hjerte

Ualmindelig:

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, ødem,

ødem i benene

Blødning, dyb venetrombose,

ødem i benene

Ualmindelig:

Hjerneblødning,

hypertension

Lungeemboli,

ødemer, perifere ødemer

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ualmindelig:

Pneumoni, øvre luftvejsinfektion,

næsetæthed

Pneumoni, sinusitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Obstipation, kvalme, opkastning

Obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, diarre,

mavesmerter, dyspepsi,

dysfagi

Stomatitis, diarre,

dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ualmindelig:

Udspilet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal

sygdom (NOS), gastroenteritis,

hæmorider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci,

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Dermatitis, tør hud, erytem,

pruritus

Tør hud, pruritus

Ualmindelig:

Hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion,

abnorm pigmentering

Erytem, abnorm pigmentering,

øget svedtendens

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Almindelig:

Muskelslaphed, artralgier

Muskelslaphed, artralgier,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Ualmindelig:

Myopati, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Myopati, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ualmindelig:

Dysuri

Det reproduktive

system og mammae

Ualmindelig:

Impotens

Vaginalblødning, menorrhagi,

amenorrhea, vaginitis,

brystsmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig:

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem,

smerter, smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerter,

smagsforstyrrelse

Ualmindelig:

Asteni, rødmen, hedeture,

forværret tilstand, rigor,

misfarvning af tungen, parosmi,

tørst

Asteni, ansigtsødem, smerter,

forværret tilstand, rigor,

tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ualmindelig:

Forhøjede leverenzymer, forhøjet

gamma GT, forhøjet AST

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

*En patient, som kun var randomiseret til RTsarmen, fik TMZ + RT.

Laboratorieresultater

Der blev set myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende

toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ. Når de abnorme laboratorieværdier og

bivirkningerne blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev der

set neutrofilabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive neutropeniske bivirkninger, hos 8 % af

patienterne. Der blev set trombocytabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive trombocytopeniske

bivirkninger, hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Recidiverende eller progressiv malign gliom

I de kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger

gastrointestinale sygdomme, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var

oftest af grad 1 eller 2 (0-5 opkastninger inden for 24 timer), og de ophørte af sig selv eller kunne let

kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning

var 4 %.

Af tabel 5 fremgår de bivirkninger, som blev rapporteret under de kliniske undersøgelser ved

recidiverende eller progressivt malignt gliom og efter markedsføring af TMZ.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med recidiverende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4),

Ualmindelig:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni,

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Døsighed, svimmelhed, paræstesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme, obstipation

Almindelig:

Diarre, mavesmerter, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt, pruritus, alopeci,

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelig:

Feber, asteni, rigor, utilpashed, smerter,

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi,

angioødem

Laboratorieresultater

Der forekom trombocytopeni og neutropeni af grad 3 eller 4 hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Det medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienterne. Myelosuppression var forudsigelig (normalt inden

for de første serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis i

løbet af for 1-2 uger. Der blev ikke set tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af

trombocytopeni kan øge risikoen for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risikoen for infektion.

Køn

I en populationsfarmakokinetisk analyse af resultaterne fra kliniske undersøgelser var der 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for neutrofiltallet forelå, og 110

kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for trombocyttallet forelå. I den første

behandlingsserie var hyppigheden af neutropeni af grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) og af trombocytopeni af

grad 4 (< 20 x 10

/l) højere hos kvinder end hos mænd, hhv. 12 %

vs.

5 %, og 9 %

vs.

3 %. I et

gentaget gliom-datasæt med 400 forsøgspersoner forekom neutropeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

4 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

hos 3 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie. I en undersøgelse

med 288 forsøgspersoner med nydiagnosticeret multiform glioblastom forekom neutropeni af grad 4

hos 3 % af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 1 %

af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføringen

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme

*

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

Meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system

*

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ualmindelig

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Hyppighed ikke kendt:

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

De estimerede hyppigheder er baseret på relevante kliniske forsøg.

Inklusive tilfælde med dødelig udgang

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er foretaget en klinisk vurdering af patienter efter doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(totaldosis pr. serie over 5 dage). Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk, og den blev

rapporteret uanset størrelsen af dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient

tog en overdosis på 10.000 mg (totaldosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede

bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og død. Der er rapporter om patienter, som har

taget den anbefalede dosis i mere end 5 dage (op til 64 dage), med bivirkninger, som inkluderede

knoglemarvssuppression, med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og

resulterende i død. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Der bør gives

understøttende behandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

TMZ er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen. De

cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + RT (n=287) eller RT alene (n=286).

Patienterne, der var i den gruppe, der modtog TMZ + RT, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang

dagligt i 42 dage fra den første indtil den sidste RTsdag (højst i 49 dage). Det blev efterfulgt af

monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier, som

startede 4 uger efter afsluttet RT. Patienterne i kontrolgruppen fik kun RT. Profylaktisk behandling for

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under RTen og under

kombinationsbehandlingen med TMZ.

TMZ blev givet som ”salvage” behandling i opfølgningsfasen til 161 patienter af de 282 (57 %) i

armen, som kun fik RT, og til 62 patienter af de 277 (22 %) i armen, som fik TMZ + RT.

Hazard ratio (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log rank p

< 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26

vs.

10 %) er højere for gruppen, som fik RT + TMZ. Supplerende behandling til RTen i form af

konkomitant behandling med TMZ, efterfulgt af monoterapi med TMZ, til patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme medførte en statistisk signifikant forbedring af samlet

overlevelse (OS), sammenlignet med RT alene (figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for samlet overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i den patientundergruppe, som havde en dårlig

performance status (WHO PS = 2, n = 70), hvor samlet overlevelse og tid til progression var ens for de

to grupper. Der syntes imidlertid ikke at være nogen uacceptabel risiko i denne patientgruppe.

Recidiverende eller progressiv malignt gliom

Data om klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

[KPS] ≥70), progressiv eller recidiverende efter kirurgi eller RT, var baseret på to kliniske forsøg med

oral TMZ. Det ene var et non-komparativt forsøg med 138 patienter (29 % havde fået kemoterapi

tidligere), og det andet var et aktivt kontrolleret forsøg, som sammenlignede TMZ med procarbazin

hos 225 patienter (67 % havde tidligere fået kemoterapi baseret på nitrosourea). I begge undersøgelser

var det primære endepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MR-scanning eller

neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, den

mediane progressionsfri overlevelse 2,1 måneder, og den mediane samlede overlevelse 5,4 måneder.

Den objektive responsrate (ORR) var 8 % baseret på MR-scanninger.

I den randomiserede aktivt kontrollerede undersøgelse var PFS efter 6 måneder signifikant længere for

TMZ end for procarbazin (hhv. 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med en median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,0063). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) end i procarbazingruppen (44 %) (chi-

square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev der registreret forbedring hos patienter

med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data

for tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på

mindst 30 points). Den mediane tid til progression af disse endepunkter spændte fra 0,7 til 2,1

måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Recidiverende anaplastisk astrocytom

I en prospektiv multicenterundersøgelse i fase II, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom efter første relaps, var 6 måneders PFS 46 %.

Den mediane PFS var 5,4 måneder. Den mediane samlede overlevelse var 14,6 måneder. Baseret på

den centrale bedømmers vurdering var responsraten 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat-populationen (ITT, n=162). Der blev rapporteret om stabil sygdom hos 43 patienter.

Den eventfri overlevelse efter 6 måneder for intent to treat (ITT)-populationen var 44 % med en

median eventfri overlevelse på 4,6 måneder. Det svarede til resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. Det samme gjaldt for effekt for den population, som kunne vurderes med hensyn til

histologi. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med bevaret eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos børn i alderen 3-18 år med recidiverende hjernestammegliom eller

recidiverende højgrads astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen over for

TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH, primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nukleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA, hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til TMZs AUC er eksponeringen

overfor MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC den samme som for

TMZ, 1,8 timer.

Absorption

Efter oral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og der opnås maksimale koncentrationer

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter oral administration af

mærket TMZ var den gennemsnitlige, fækale udskillelse af

C-mærket TMZ 7 dage efter indgiften

0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Distribution

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker og prækliniske data tyder på, at TMZ passerer blodhjernebarrieren

hurtigt og er til stede i CSF. Penetration til CSF blev bekræftet hos én patient. CSF-eksponeringen var

cirka 30 % sammenlignet med plasma, baseret på AUC for TMZ. Det er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for udskillelsen af

C er

renal. Efter oral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen efter 24

timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller

uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Specielle populationer

Populationsfarmakokinetisk analyse af TMZ viste, at TMZs clearance i plasma var uafhængig af alder,

nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetisk undersøgelse var den farmakokinetiske

profil i plasma hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for

patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

dog 1.000 mg/m

pr. serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsundersøgelser på rotter og hunde efter en enkelt serie (5 dages behandling,

23 dages behandlingspause) og efter 3 og 6 serier. De primære målorganer for toksicitet omfattede

knoglemarven, det lymforetikulære system, testes og mave-tarmkanalen. Efter højere doser, der var

dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina.

Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det

mandlige reproduktionssystem og degenerationen af retina. Da de pågældende doser for

degenerationen af retina imidlertid lå i området for de dødelige doser, og da der ikke er set lignende

effekt i de kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk overfor

rotter og hunde end overfor mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører

for toksicitet. Der blev set forskellige neoplasier hos rotter, herunder brystcancer, keratoacanthom i

huden og basalcelleadenom i en undersøgelse, som omfattede 6 serier, mens der ikke blev set tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter

første dosis. Denne latensperiode er meget kort, selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactose, vandfri

Silica, kolloid vandfri

Natriumglykolatstivelse type A

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gult (E172)

Vand

Påtrykt blæk

Shellak

Propylenglycol

Jernoxid, sort (E172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Brune glasflasker af type III med børnesikret polypropylen-lukning og et tørremiddel, indeholdende 5

eller 20 kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brev af polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakningsstørrelser med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal det undgås at det indeholdte pulver kommer

i kontakt med hud og slimhinder. Hvis Temozolomide Accord kommer i kontakt med hud eller

slimhinder, bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/615/005

EU/1/10/615/006

EU/1/10/615/027

EU/1/10/615/028

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 12. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide Accord 100 mg hårde kapsler.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hårde kapsel indeholder 100 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hårde kapsel indeholder 73 mg vandfrit lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

De hårde kapsler er pink/hvide hårde gelatinekapsler påtrykt ‘TMZ’ på hætten & ‘100’ på kroppen.

Hver kapsel har en længde på cirka 15 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide Accord er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling (RT) og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne patienter med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide Accord bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Der kan anvendes antiemetisk behandling (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide Accord anvendes i kombination med lokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier af temozolomide (TMZ) monoterapi (monoterapi fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med lokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at reducere dosis, men det bør overvejes at

udskyde eller stoppe behandlingen med TMZ hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Behandlingen med TMZ kan fortsættes under den konkomitante

periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) for ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling ugentligt. Behandlingen med TMZ bør

afbrydes midlertidigt eller permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og

ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1.Afbrydelse eller seponering af behandlingen med TMZ under konkomitant RT og

behandling med TMZ

Toksicitet

TMZ afbrydelse

TMZ seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

Behandlingen med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: absolut neutrofiltal

≥1,5 x 10

/l , trombocyttal ≥100 x 10

/l og CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + RT gives TMZ i op til 6 serier som monoterapi. Dosis i serie 1

(monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved

begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er

≤ grad 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l, og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosis ikke blev øget i serie 2, bør den ikke øges i de

følgende serier. Når dosis først er øget, bibeholdes den på 200 mg/m

om dagen i de første 5 dage af

hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer

under monoterapi-fasen bør ske i henhold til tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling på dag 22 (21 dage efter den første dosis

TMZ). Dosis bør reduceres, eller behandlingen bør stoppes i henhold til tabel 3.

Tabel 2. Dosisniveauer af TMZ under monoterapi

Dosisniveau

TMZ-dosis (mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion for tidligere toksicitet

Dosis i serie 1

Dosis i serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion af dosis eller seponering af TMZ under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med 1

dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 3

CTC grad 4

: Dosisniveauerne for TMZ fremgår af tabel 2.

: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet

den samme ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

gives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-dages

behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi, er den

initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt. Dosis øges i den anden serie til 200 mg/m

én gang dagligt i

5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom bør TMZ kun bruges til patienter på 3 år eller

ældre. Erfaringerne hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og

virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let

til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZs farmakokinetiske

egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær lever- eller

nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en populationsfarmakokinetisk analyse af patienter mellem 19-78 år er clearance af

TMZ ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde

Temozolomide Accord hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis der forekommer opkastning efter dosis er taget, må næste dosis ikke tages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og RT i en pilotundersøgelse om det forlængede 42 dages-

program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP).

Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og

RT i 42 dages regimet (højst 49 dage), uanset lymfocyttallet. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de

fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopenien til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længerevarende dosisregime.

Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, følges nøje for udvikling af PCP, især patienter, der får

steroider. Tilfælde af fatal respirationssvigt er rapporteret hos patienter, der fik TMZ, især i

kombination med dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen

skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Leverfunktionsprøver bør chekkes hos alle

patienter efter hver behandlingscyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen

vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller

mere efter sidste behandling med temozolomid.

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration

af steroider.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde er der rapporteret om myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet,

herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning forekommer meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Der kan anvendes antiemetisk behandling før eller efter indgift af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylakse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase og det anbefales

kraftigt i monoterapifasen

Patienter med tilbagevende eller progressivt malignt gliom

Patienter, som har haft svære opkastninger (grad 3 eller 4) i tidligere behandlingsserier kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieparametre

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Før

behandlingen skal følgende krav til laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Der skal foretages en fuldstændig blodtælling på dag 22 (21 dage efter

første dosis) eller senest 48 timer efter, og derefter ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og

trombocyttallet > 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i

en behandlingsserie, skal dosis i næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er 100

mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med brug af TMZ til børn under 3 år. Der er meget begrænsede erfaringer

hos ældre børn og unge (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have øget risiko for neutropeni og trombocytopeni, sammenlignet med yngre

patienter. Der skal derfor iagttages forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mænd

Mænd, som behandles med TMZ, bør frarådes at få få børn op til 6 måneder efter, de har fået den

sidste dosis og de tilrådes at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen

(se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactase deficit eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I en separat fase I-undersøgelse medførte administration af TMZ og ranitidin ingen ændringer i

absorptionen af TMZ eller i eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Administration af TMZ med føde medførte et fald i C

på 33 % og et fald i arealet under kurven

(AUC) på 9 %. Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør TMZ

indgives uden føde.

På basis af en populationsfarmakokinetisk analyse af fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

receptorantagonister eller phenobarbital ikke TMZs clearance. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZs clearance.

Der er ikke udført undersøgelser for at bestemme TMZs effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren og har en lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppressive lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med temozolomide (TMZ).

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser på rotter og kaniner,

som fik doser på 150 mg/m

, blev der påvist teratogenicitet og/eller føtal toksicitet (se pkt. 5.3).

Temozolomide Accord bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i modermælk. Amning bør derfor afbrydes under behandling med

TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at få

børn i op til 6 måneder efter, de har fået den sidste dosis. Det anbefales også, at de søger råd med

hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen på grund af risikoen for irreversibel

infertilitet efter behandlingen med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser

Uanset om patienterne behandles med TMZ i kombination med RT, eller om de er i monoterapi efter

RT for nydiagnosticeret glioblastoma multiforme eller behandles med TMZ hos patienter med

recidiveret eller progressivt gliom, var de meget almindelige bivirkninger, som blev indberettet, de

samme: kvalme, opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine og træthed.

Hos de nydiagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der fik monoterapi, var rapportering

om kramper meget almindelig. Hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik

TMZ samtidig med RT, var rapportering om udslæt meget almindelig. Udslæt blev rapporteret

almindeligt hos patienter med recidiverende gliom. De fleste rapporteringer om hæmatologiske

bivirkninger var almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (tabel 4 og 5).

Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥

1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Bivirkningerne hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant

behandling og under monoterapi fremgår af tabel 4.

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant RT

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og

parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektion,

herpes simplex,

sårinfektion, pharyngitis,

oral candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ualmindelig:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Neutropeni,

trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anæmi,

leukopeni

Ualmindelig:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ualmindelig:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

Ualmindelig:

Hypokalæmi, forhøjet basisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglycæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Angst, emotionel labilitet,

insomni

Angst, depression, emotionel

labilitet, insomni

Ualmindelig:

Agitation, apati,

adfærdsforstyrrelse, depression,

hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

konfusion, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, paræstesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed,

konfusion, svimmelhed, nedsat

hukommelse, nedsat

koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk sygdom (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

paræstesi, taleforstyrrelse, tremor

Ualmindelig:

Status epilepticus,

extrapyramidale symptomer,

hemiparese, ataksi, kognitive

forstyrrelser, dysfasi, unormal

gang, hyperæstesi, hypoæstesi,

neurologisk sygdom (NOS),

perifer neuropati

Hemiplegi, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal

gang, hyperæstesi,

føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, diplopi

Ualmindelig:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

synssygdom, synsfeltdefekt,

øjensmerter

Nedsat synsskarphed,

øjensmerter, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ualmindelig

Otitis media, tinnitus,

hyperacusis, øresmerter

Døvhed, vertigo, øresmerter

Hjerte

Ualmindelig:

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, ødem,

ødem i benene

Blødning, dyb venetrombose,

ødem i benene

Ualmindelig:

Hjerneblødning,

hypertension

Lungeemboli,

ødemer, perifere ødemer

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ualmindelig:

Pneumoni, øvre luftvejsinfektion,

næsetæthed

Pneumoni, sinusitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Obstipation, kvalme, opkastning

Obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, diarre,

mavesmerter, dyspepsi,

dysfagi

Stomatitis, diarre,

dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ualmindelig:

Udspilet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal

sygdom (NOS), gastroenteritis,

hæmorider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci,

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Dermatitis, tør hud, erytem,

Tør hud, pruritus

pruritus

Ualmindelig:

Hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion,

abnorm pigmentering

Erytem, abnorm pigmentering,

øget svedtendens

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Almindelig:

Muskelslaphed, artralgier

Muskelslaphed, artralgier,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Ualmindelig:

Myopati, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Myopati, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ualmindelig:

Dysuri

Det reproduktive

system og mammae

Ualmindelig:

Impotens

Vaginalblødning, menorrhagi,

amenorrhea, vaginitis,

brystsmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig:

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem,

smerter, smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerter,

smagsforstyrrelse

Ualmindelig:

Asteni, rødmen, hedeture,

forværret tilstand, rigor,

misfarvning af tungen, parosmi,

tørst

Asteni, ansigtsødem, smerter,

forværret tilstand, rigor,

tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ualmindelig:

Forhøjede leverenzymer, forhøjet

gamma GT, forhøjet AST

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

*En patient, som kun var randomiseret til RTsarmen, fik TMZ + RT.

Laboratorieresultater

Der blev set myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende

toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ. Når de abnorme laboratorieværdier og

bivirkningerne blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev der

set neutrofilabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive neutropeniske bivirkninger, hos 8 % af

patienterne. Der blev set trombocytabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive trombocytopeniske

bivirkninger, hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Recidiverende eller progressiv malign gliom

I de kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger

gastrointestinale sygdomme, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var

oftest af grad 1 eller 2 (0-5 opkastninger inden for 24 timer), og de ophørte af sig selv eller kunne let

kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning

var 4 %.

Af tabel 5 fremgår de bivirkninger, som blev rapporteret under de kliniske undersøgelser ved

recidiverende eller progressivt malignt gliom og efter markedsføring af TMZ.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med recidiverende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4),

Ualmindelig:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni,

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Døsighed, svimmelhed, paræstesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme, obstipation

Almindelig:

Diarre, mavesmerter, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt, pruritus, alopeci,

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelig:

Feber, asteni, rigor, utilpashed, smerter,

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi,

angioødem

Laboratorieresultater

Der forekom trombocytopeni og neutropeni af grad 3 eller 4 hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Det medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienterne. Myelosuppression var forudsigelig (normalt inden

for de første serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis i

løbet af for 1-2 uger. Der blev ikke set tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af

trombocytopeni kan øge risikoen for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risikoen for infektion.

Køn

I en populationsfarmakokinetisk analyse af resultaterne fra kliniske undersøgelser var der 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for neutrofiltallet forelå, og 110

kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for trombocyttallet forelå. I den første

behandlingsserie var hyppigheden af neutropeni af grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) og af trombocytopeni af

grad 4 (< 20 x 10

/l) højere hos kvinder end hos mænd, hhv. 12 %

vs.

5 %, og 9 %

vs.

3 %. I et

gentaget gliom-datasæt med 400 forsøgspersoner forekom neutropeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

4 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

hos 3 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie. I en undersøgelse

med 288 forsøgspersoner med nydiagnosticeret multiform glioblastom forekom neutropeni af grad 4

hos 3 % af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 1 %

af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføringen

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme

*

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

Meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system

*

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ualmindelig

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Hyppighed ikke kendt:

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

De estimerede hyppigheder er baseret på relevante kliniske forsøg.

Inklusive tilfælde med dødelig udgang

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er foretaget en klinisk vurdering af patienter efter doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(totaldosis pr. serie over 5 dage). Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk, og den blev

rapporteret uanset størrelsen af dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient

tog en overdosis på 10.000 mg (totaldosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede

bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og død. Der er rapporter om patienter, som har

taget den anbefalede dosis i mere end 5 dage (op til 64 dage), med bivirkninger, som inkluderede

knoglemarvssuppression, med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og

resulterende i død. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Der bør gives

understøttende behandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

TMZ er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen. De

cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + RT (n=287) eller RT alene (n=286).

Patienterne, der var i den gruppe, der modtog TMZ + RT, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang

dagligt i 42 dage fra den første indtil den sidste RTsdag (højst i 49 dage). Det blev efterfulgt af

monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier, som

startede 4 uger efter afsluttet RT. Patienterne i kontrolgruppen fik kun RT. Profylaktisk behandling for

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under RTen og under

kombinationsbehandlingen med TMZ.

TMZ blev givet som ”salvage” behandling i opfølgningsfasen til 161 patienter af de 282 (57 %) i

armen, som kun fik RT, og til 62 patienter af de 277 (22 %) i armen, som fik TMZ + RT.

Hazard ratio (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log rank p

< 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26

vs.

10 %) er højere for gruppen, som fik RT + TMZ. Supplerende behandling til RTen i form af

konkomitant behandling med TMZ, efterfulgt af monoterapi med TMZ, til patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme medførte en statistisk signifikant forbedring af samlet

overlevelse (OS), sammenlignet med RT alene (figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for samlet overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i den patientundergruppe, som havde en dårlig

performance status (WHO PS = 2, n = 70), hvor samlet overlevelse og tid til progression var ens for de

to grupper. Der syntes imidlertid ikke at være nogen uacceptabel risiko i denne patientgruppe.

Recidiverende eller progressiv malignt gliom

Data om klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

[KPS] ≥70), progressiv eller recidiverende efter kirurgi eller RT, var baseret på to kliniske forsøg med

oral TMZ. Det ene var et non-komparativt forsøg med 138 patienter (29 % havde fået kemoterapi

tidligere), og det andet var et aktivt kontrolleret forsøg, som sammenlignede TMZ med procarbazin

hos 225 patienter (67 % havde tidligere fået kemoterapi baseret på nitrosourea). I begge undersøgelser

var det primære endepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MR-scanning eller

neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, den

mediane progressionsfri overlevelse 2,1 måneder, og den mediane samlede overlevelse 5,4 måneder.

Den objektive responsrate (ORR) var 8 % baseret på MR-scanninger.

I den randomiserede aktivt kontrollerede undersøgelse var PFS efter 6 måneder signifikant længere for

TMZ end for procarbazin (hhv. 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med en median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,0063). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) end i procarbazingruppen (44 %) (chi-

square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev der registreret forbedring hos patienter

med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data

for tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på

mindst 30 points). Den mediane tid til progression af disse endepunkter spændte fra 0,7 til 2,1

måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Recidiverende anaplastisk astrocytom

I en prospektiv multicenterundersøgelse i fase II, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom efter første relaps, var 6 måneders PFS 46 %.

Den mediane PFS var 5,4 måneder. Den mediane samlede overlevelse var 14,6 måneder. Baseret på

den centrale bedømmers vurdering var responsraten 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat-populationen (ITT, n=162). Der blev rapporteret om stabil sygdom hos 43 patienter.

Den eventfri overlevelse efter 6 måneder for intent to treat (ITT)-populationen var 44 % med en

median eventfri overlevelse på 4,6 måneder. Det svarede til resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. Det samme gjaldt for effekt for den population, som kunne vurderes med hensyn til

histologi. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med bevaret eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos børn i alderen 3-18 år med recidiverende hjernestammegliom eller

recidiverende højgrads astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen over for

TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH, primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nukleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA, hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til TMZs AUC er eksponeringen

overfor MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC den samme som for

TMZ, 1,8 timer.

Absorption

Efter oral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og der opnås maksimale koncentrationer

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter oral administration af

mærket TMZ var den gennemsnitlige, fækale udskillelse af

C-mærket TMZ 7 dage efter indgiften

0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Distribution

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker og prækliniske data tyder på, at TMZ passerer blodhjernebarrieren

hurtigt og er til stede i CSF. Penetration til CSF blev bekræftet hos én patient. CSF-eksponeringen var

cirka 30 % sammenlignet med plasma, baseret på AUC for TMZ. Det er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for udskillelsen af

C er

renal. Efter oral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen efter 24

timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller

uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Specielle populationer

Populationsfarmakokinetisk analyse af TMZ viste, at TMZs clearance i plasma var uafhængig af alder,

nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetisk undersøgelse var den farmakokinetiske

profil i plasma hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for

patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

dog 1.000 mg/m

pr. serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsundersøgelser på rotter og hunde efter en enkelt serie (5 dages behandling,

23 dages behandlingspause) og efter 3 og 6 serier. De primære målorganer for toksicitet omfattede

knoglemarven, det lymforetikulære system, testes og mave-tarmkanalen. Efter højere doser, der var

dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina.

Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det

mandlige reproduktionssystem og degenerationen af retina. Da de pågældende doser for

degenerationen af retina imidlertid lå i området for de dødelige doser, og da der ikke er set lignende

effekt i de kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk overfor

rotter og hunde end overfor mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører

for toksicitet. Der blev set forskellige neoplasier hos rotter, herunder brystcancer, keratoacanthom i

huden og basalcelleadenom i en undersøgelse, som omfattede 6 serier, mens der ikke blev set tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter

første dosis. Denne latensperiode er meget kort, selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactose, vandfri

Silica, kolloid vandfri

Natriumglykolatstivelse type A

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rødt (E172)

Vand

Påtrykt blæk

Shellak

Propylenglycol

Jernoxid, sort (E172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Brune glasflasker af type III med børnesikret polypropylen-lukning og et tørremiddel, indeholdende 5

eller 20 kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brev af polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakningsstørrelser med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal det undgås at det indeholdte pulver kommer

i kontakt med hud og slimhinder. Hvis Temozolomide Accord kommer i kontakt med hud eller

slimhinder, bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/615/009

EU/1/10/615/010

EU/1/10/615/029

EU/1/10/615/030

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 12. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide Accord 140 mg hårde kapsler.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hårde kapsel indeholder140 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hårde kapsel indeholder 102,2 mg vandfrit lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

De hårde kapsler er transparente blå/hvide hårde gelatinekapsler påtrykt ‘TMZ’ på hætten & ‘140’ på

kroppen.

Hver kapsel har en længde på cirka 19 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide Accord er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling (RT) og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne patienter med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide Accord bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Der kan anvendes antiemetisk behandling (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide Accord anvendes i kombination med lokal strålebehandling(konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier af temozolomide (TMZ) monoterapi (monoterapi fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med lokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at reducere dosis, men det bør overvejes at

udskyde eller stoppe behandlingen med TMZ hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Behandlingen med TMZ kan fortsættes under den konkomitante

periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) for ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling ugentligt. Behandlingen med TMZ bør

afbrydes midlertidigt eller permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og

ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1.Afbrydelse eller seponering af behandlingen med TMZ under konkomitant RT og

behandling med TMZ

Toksicitet

TMZ afbrydelse

TMZ seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

Behandlingen med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: absolut neutrofiltal

≥1,5 x 10

/l , trombocyttal ≥100 x 10

/l og CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + RT gives TMZ i op til 6 serier som monoterapi. Dosis i serie 1

(monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved

begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er

≤ grad 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l, og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosis ikke blev øget i serie 2, bør den ikke øges i de

følgende serier. Når dosis først er øget, bibeholdes den på 200 mg/m

om dagen i de første 5 dage af

hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer

under monoterapi-fasen bør ske i henhold til tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling på dag 22 (21 dage efter den første dosis

TMZ). Dosis bør reduceres, eller behandlingen bør stoppes i henhold til tabel 3.

Tabel 2. Dosisniveauer af TMZ under monoterapi

Dosisniveau

TMZ-dosis (mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion for tidligere toksicitet

Dosis i serie 1

Dosis i serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion af dosis eller seponering af TMZ under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med 1

dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 3

CTC grad 4

: Dosisniveauerne for TMZ fremgår af tabel 2.

: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet

den samme ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

gives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-dages

behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi, er den

initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt. Dosis øges i den anden serie til 200 mg/m

én gang dagligt i

5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom bør TMZ kun bruges til patienter på 3 år eller

ældre. Erfaringerne hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og

virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let

til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZs farmakokinetiske

egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær lever- eller

nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en populationsfarmakokinetisk analyse af patienter mellem 19-78 år er clearance af

TMZ ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde

Temozolomide Accord hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis der forekommer opkastning efter dosis er taget, må næste dosis ikke tages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anørt i pkt 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og RT i en pilotundersøgelse om det forlængede 42 dages-

program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP).

Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og

RT i 42 dages regimet (højst 49 dage), uanset lymfocyttallet. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de

fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopenien til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længerevarende dosisregime.

Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, følges nøje for udvikling af PCP, især patienter, der får

steroider. Tilfælde af fatal respirationssvigt er rapporteret hos patienter, der fik TMZ, især i

kombination med dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen

skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotokisitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Leverfunktionsprøver bør chekkes hos alle

patienter efter hver behandlingscyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen

vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller

mere efter sidste behandling med temozolomid.

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration

af steroider.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde er der rapporteret om myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet,

herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning forekommer meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Der kan anvendes antiemetisk behandling før eller efter indgift af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylakse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase og det anbefales

kraftigt i monoterapifasen

Patienter med tilbagevende eller progressivt malignt gliom

Patienter, som har haft svære opkastninger (grad 3 eller 4) i tidligere behandlingsserier kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieparametre

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Før

behandlingen skal følgende krav til laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Der skal foretages en fuldstændig blodtælling på dag 22 (21 dage efter

første dosis) eller senest 48 timer efter, og derefter ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og

trombocyttallet > 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i

en behandlingsserie, skal dosis i næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er 100

mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med brug af TMZ til børn under 3 år. Der er meget begrænsede erfaringer

hos ældre børn og unge (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have øget risiko for neutropeni og trombocytopeni, sammenlignet med yngre

patienter. Der skal derfor iagttages forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mænd

Mænd, som behandles med TMZ, bør frarådes at få børn op til 6 måneder efter, de har fået den sidste

dosis og de tilrådes at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen (se

pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactase deficit eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I en separat fase I-undersøgelse medførte administration af TMZ og ranitidin ingen ændringer i

absorptionen af TMZ eller i eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Administration af TMZ med føde medførte et fald i C

på 33 % og et fald i arealet under kurven

(AUC) på 9 %. Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør TMZ

indgives uden føde.

På basis af en populationsfarmakokinetisk analyse af fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

receptorantagonister eller phenobarbital ikke TMZs clearance. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZs clearance.

Der er ikke udført undersøgelser for at bestemme TMZs effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren og har en lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppressive lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med temozolomide (TMZ).

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser på rotter og kaniner,

som fik doser på 150 mg/m

, blev der påvist teratogenicitet og/eller føtal toksicitet (se pkt. 5.3).

Temozolomide Accord bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i modermælk. Amning bør derfor afbrydes under behandling med

TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at få

børn i op til 6 måneder efter, de har fået den sidste dosis. Det anbefales også, at de søger råd med

hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen på grund af risikoen for irreversibel

infertilitet efter behandlingen med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser

Uanset om patienterne behandles med TMZ i kombination med RT, eller om de er i monoterapi efter

RT for nydiagnosticeret glioblastoma multiforme eller behandles med TMZ hos patienter med

recidiveret eller progressivt gliom, var de meget almindelige bivirkninger, som blev indberettet, de

samme: kvalme, opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine og træthed.

Hos de nydiagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der fik monoterapi, var rapportering

om kramper meget almindelig. Hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik

TMZ samtidig med RT, var rapportering om udslæt meget almindelig. Udslæt blev rapporteret

almindeligt hos patienter med recidiverende gliom. De fleste rapporteringer om hæmatologiske

bivirkninger var almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (tabel 4 og 5).

Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥

1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Bivirkningerne hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant

behandling og under monoterapi fremgår af tabel 4.

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant RT

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og

parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektion,

herpes simplex,

sårinfektion, pharyngitis,

oral candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ualmindelig:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Neutropeni,

trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anæmi,

leukopeni

Ualmindelig:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ualmindelig:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

Ualmindelig:

Hypokalæmi, forhøjet basisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglycæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Angst, emotionel labilitet,

insomni

Angst, depression, emotionel

labilitet, insomni

Ualmindelig:

Agitation, apati,

adfærdsforstyrrelse, depression,

hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

konfusion, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, paræstesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed,

konfusion, svimmelhed, nedsat

hukommelse, nedsat

koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk sygdom (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

paræstesi, taleforstyrrelse, tremor

Ualmindelig:

Status epilepticus,

extrapyramidale symptomer,

hemiparese, ataksi, kognitive

forstyrrelser, dysfasi, unormal

gang, hyperæstesi, hypoæstesi,

neurologisk sygdom (NOS),

perifer neuropati

Hemiplegi, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal

gang, hyperæstesi,

føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, diplopi

Ualmindelig:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

synssygdom, synsfeltdefekt,

øjensmerter

Nedsat synsskarphed,

øjensmerter, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ualmindelig

Otitis media, tinnitus,

hyperacusis, øresmerter

Døvhed, vertigo, øresmerter

Hjerte

Ualmindelig:

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, ødem,

ødem i benene

Blødning, dyb venetrombose,

ødem i benene

Ualmindelig:

Hjerneblødning,

hypertension

Lungeemboli,

ødemer, perifere ødemer

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ualmindelig:

Pneumoni, øvre luftvejsinfektion,

næsetæthed

Pneumoni, sinusitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Obstipation, kvalme, opkastning

Obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, diarre,

mavesmerter, dyspepsi,

dysfagi

Stomatitis, diarre,

dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ualmindelig:

Udspilet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal

sygdom (NOS), gastroenteritis,

hæmorider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci,

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Dermatitis, tør hud, erytem,

pruritus

Tør hud, pruritus

Ualmindelig:

Hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion,

abnorm pigmentering

Erytem, abnorm pigmentering,

øget svedtendens

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Almindelig:

Muskelslaphed, artralgier

Muskelslaphed, artralgier,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Ualmindelig:

Myopati, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Myopati, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ualmindelig:

Dysuri

Det reproduktive

system og mammae

Ualmindelig:

Impotens

Vaginalblødning, menorrhagi,

amenorrhea, vaginitis,

brystsmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig:

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem,

smerter, smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerter,

smagsforstyrrelse

Ualmindelig:

Asteni, rødmen, hedeture,

forværret tilstand, rigor,

misfarvning af tungen, parosmi,

tørst

Asteni, ansigtsødem, smerter,

forværret tilstand, rigor,

tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ualmindelig:

Forhøjede leverenzymer, forhøjet

gamma GT, forhøjet AST

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

*En patient, som kun var randomiseret til RTsarmen, fik TMZ + RT.

Laboratorieresultater

Der blev set myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende

toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ. Når de abnorme laboratorieværdier og

bivirkningerne blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev der

set neutrofilabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive neutropeniske bivirkninger, hos 8 % af

patienterne. Der blev set trombocytabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive trombocytopeniske

bivirkninger, hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Recidiverende eller progressiv malign gliom

I de kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger

gastrointestinale sygdomme, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var

oftest af grad 1 eller 2 (0-5 opkastninger inden for 24 timer), og de ophørte af sig selv eller kunne let

kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning

var 4 %.

Af tabel 5 fremgår de bivirkninger, som blev rapporteret under de kliniske undersøgelser ved

recidiverende eller progressivt malignt gliom og efter markedsføring af TMZ.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med recidiverende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4),

Ualmindelig:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni,

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Døsighed, svimmelhed, paræstesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme, obstipation

Almindelig:

Diarre, mavesmerter, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt, pruritus, alopeci,

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelig:

Feber, asteni, rigor, utilpashed, smerter,

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi,

angioødem

Laboratorieresultater

Der forekom trombocytopeni og neutropeni af grad 3 eller 4 hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Det medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienterne. Myelosuppression var forudsigelig (normalt inden

for de første serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis i

løbet af for 1-2 uger. Der blev ikke set tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af

trombocytopeni kan øge risikoen for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risikoen for infektion.

Køn

I en populationsfarmakokinetisk analyse af resultaterne fra kliniske undersøgelser var der 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for neutrofiltallet forelå, og 110

kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for trombocyttallet forelå. I den første

behandlingsserie var hyppigheden af neutropeni af grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) og af trombocytopeni af

grad 4 (< 20 x 10

/l) højere hos kvinder end hos mænd, hhv. 12 %

vs.

5 %, og 9 %

vs.

3 %. I et

gentaget gliom-datasæt med 400 forsøgspersoner forekom neutropeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

4 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

hos 3 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie. I en undersøgelse

med 288 forsøgspersoner med nydiagnosticeret multiform glioblastom forekom neutropeni af grad 4

hos 3 % af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 1 %

af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføringen

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme

*

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

Meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system

*

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ualmindelig

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Hyppighed ikke kendt:

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

De estimerede hyppigheder er baseret på relevante kliniske forsøg.

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er foretaget en klinisk vurdering af patienter efter doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(totaldosis pr. serie over 5 dage). Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk, og den blev

rapporteret uanset størrelsen af dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient

tog en overdosis på 10.000 mg (totaldosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede

bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og død. Der er rapporter om patienter, som har

taget den anbefalede dosis i mere end 5 dage (op til 64 dage), med bivirkninger, som inkluderede

knoglemarvssuppression, med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og

resulterende i død. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Der bør gives

understøttende behandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

TMZ er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen. De

cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + RT (n=287) eller RT alene (n=286).

Patienterne, der var i den gruppe, der modtog TMZ + RT, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang

dagligt i 42 dage fra den første indtil den sidste RTsdag (højst i 49 dage). Det blev efterfulgt af

monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier, som

startede 4 uger efter afsluttet RT. Patienterne i kontrolgruppen fik kun RT. Profylaktisk behandling for

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under RTen og under

kombinationsbehandlingen med TMZ.

TMZ blev givet som ”salvage” behandling i opfølgningsfasen til 161 patienter af de 282 (57 %) i

armen, som kun fik RT, og til 62 patienter af de 277 (22 %) i armen, som fik TMZ + RT.

Hazard ratio (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log rank p

< 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26

vs.

10 %) er højere for gruppen, som fik RT + TMZ. Supplerende behandling til RTen i form af

konkomitant behandling med TMZ, efterfulgt af monoterapi med TMZ, til patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme medførte en statistisk signifikant forbedring af samlet

overlevelse (OS), sammenlignet med RT alene (figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for samlet overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i den patientundergruppe, som havde en dårlig

performance status (WHO PS = 2, n = 70), hvor samlet overlevelse og tid til progression var ens for de

to grupper. Der syntes imidlertid ikke at være nogen uacceptabel risiko i denne patientgruppe.

Recidiverende eller progressiv malignt gliom

Data om klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

[KPS] ≥70), progressiv eller recidiverende efter kirurgi eller RT, var baseret på to kliniske forsøg med

oral TMZ. Det ene var et non-komparativt forsøg med 138 patienter (29 % havde fået kemoterapi

tidligere), og det andet var et aktivt kontrolleret forsøg, som sammenlignede TMZ med procarbazin

hos 225 patienter (67 % havde tidligere fået kemoterapi baseret på nitrosourea). I begge undersøgelser

var det primære endepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MR-scanning eller

neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, den

mediane progressionsfri overlevelse 2,1 måneder, og den mediane samlede overlevelse 5,4 måneder.

Den objektive responsrate (ORR) var 8 % baseret på MR-scanninger.

I den randomiserede aktivt kontrollerede undersøgelse var PFS efter 6 måneder signifikant længere for

TMZ end for procarbazin (hhv. 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med en median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,0063). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) end i procarbazingruppen (44 %) (chi-

square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev der registreret forbedring hos patienter

med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data

for tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på

mindst 30 points). Den mediane tid til progression af disse endepunkter spændte fra 0,7 til 2,1

måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Recidiverende anaplastisk astrocytom

I en prospektiv multicenterundersøgelse i fase II, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom efter første relaps, var 6 måneders PFS 46 %.

Den mediane PFS var 5,4 måneder. Den mediane samlede overlevelse var 14,6 måneder. Baseret på

den centrale bedømmers vurdering var responsraten 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat-populationen (ITT, n=162). Der blev rapporteret om stabil sygdom hos 43 patienter.

Den eventfri overlevelse efter 6 måneder for intent to treat (ITT)-populationen var 44 % med en

median eventfri overlevelse på 4,6 måneder. Det svarede til resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. Det samme gjaldt for effekt for den population, som kunne vurderes med hensyn til

histologi. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med bevaret eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos børn i alderen 2-18 år med recidiverende hjernestammegliom eller

recidiverende højgrads astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen over for

TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH, primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nukleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA, hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til TMZs AUC er eksponeringen

overfor MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC den samme som for

TMZ, 1,8 timer.

Absorption

Efter oral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og der opnås maksimale koncentrationer

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter oral administration af

mærket TMZ var den gennemsnitlige, fækale udskillelse af

C-mærket TMZ 7 dage efter indgiften

0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Distribution

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker og prækliniske data tyder på, at TMZ passerer blodhjernebarrieren

hurtigt og er til stede i CSF. Penetration til CSF blev bekræftet hos én patient. CSF-eksponeringen var

cirka 30 % sammenlignet med plasma, baseret på AUC for TMZ. Det er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for udskillelsen af

C er

renal. Efter oral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen efter 24

timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller

uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Specielle populationer

Populationsfarmakokinetisk analyse af TMZ viste, at TMZs clearance i plasma var uafhængig af alder,

nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetisk undersøgelse var den farmakokinetiske

profil i plasma hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for

patienter med normal leverfunktion. Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt

tolererede dosis (MTD) var dog 1.000 mg/m

pr. serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsundersøgelser på rotter og hunde efter en enkelt serie (5 dages behandling,

23 dages behandlingspause) og efter 3 og 6 serier. De primære målorganer for toksicitet omfattede

knoglemarven, det lymforetikulære system, testes og mave-tarmkanalen. Efter højere doser, der var

dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina.

Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det

mandlige reproduktionssystem og degenerationen af retina. Da de pågældende doser for

degenerationen af retina imidlertid lå i området for de dødelige doser, og da der ikke er set lignende

effekt i de kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk overfor

rotter og hunde end overfor mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører

for toksicitet. Der blev set forskellige neoplasier hos rotter, herunder brystcancer, keratoacanthom i

huden og basalcelleadenom i en undersøgelse, som omfattede 6 serier, mens der ikke blev set tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter

første dosis. Denne latensperiode er meget kort, selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactose, vandfri

Silica, kolloid vandfri

Natriumglykolatstivelse type A

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Vand

Påtrykt blæk

Shellak

Propylenglycol

Jernoxid, sort (E172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Brune glasflasker af type III med børnesikret polypropylen-lukning og et tørremiddel, indeholdende 5

eller 20 kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brev af polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakningsstørrelser med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal det undgås at det indeholdte pulver kommer

i kontakt med hud og slimhinder. Hvis Temozolomide Accord kommer i kontakt med hud eller

slimhinder, bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendte lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/615/013

EU/1/10/615/014

EU/1/10/615/031

EU/1/10/615/032

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15 marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 12 januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide Accord 180 mg hårde kapsler.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hårde kapsel indeholder 180 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være særlig opmærksom på:

Hver hårde kapsel indeholder 131,4 mg vandfrit lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

De hårde kapsler er rødbrune/hvide hårde gelatinekapsler påtrykt ‘TMZ’ på hætten & ‘180’ på

kroppen.

Hver kapsel har en længde på cirka 19 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide Accord er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling (RT) og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne patienter med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide Accord bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Der kan anvendes antiemetisk behandling (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide Accord anvendes i kombination med lokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier af temozolomide (TMZ) monoterapi (monoterapi fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med lokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at reducere dosis, men det bør overvejes at

udskyde eller stoppe behandlingen med TMZ hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Behandlingen med TMZ kan fortsættes under den konkomitante

periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) for ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling ugentligt. Behandlingen med TMZ bør

afbrydes midlertidigt eller permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og

ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1.Afbrydelse eller seponering af behandlingen med TMZ under konkomitant RT og

behandling med TMZ

Toksicitet

TMZ afbrydelse

TMZ seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

Behandlingen med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: absolut neutrofiltal

≥1,5 x 10

/l , trombocyttal ≥100 x 10

/l og CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + RT gives TMZ i op til 6 serier som monoterapi. Dosis i serie 1

(monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved

begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er

≤ grad 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l, og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosis ikke blev øget i serie 2, bør den ikke øges i de

følgende serier. Når dosis først er øget, bibeholdes den på 200 mg/m

om dagen i de første 5 dage af

hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer

under monoterapi-fasen bør ske i henhold til tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling på dag 22 (21 dage efter den første dosis

TMZ). Dosis bør reduceres, eller behandlingen bør stoppes i henhold til tabel 3.

Tabel 2. Dosisniveauer af TMZ under monoterapi

Dosisniveau

TMZ-dosis (mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion for tidligere toksicitet

Dosis i serie 1

Dosis i serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion af dosis eller seponering af TMZ under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med 1

dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 3

CTC grad 4

: Dosisniveauerne for TMZ fremgår af tabel 2.

: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet

den samme ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

gives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-dages

behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi, er den

initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt. Dosis øges i den anden serie til 200 mg/m

én gang dagligt i

5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom bør TMZ kun bruges til patienter på 3 år eller

ældre. Erfaringerne hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og

virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let

til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZs farmakokinetiske

egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær lever- eller

nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en populationsfarmakokinetisk analyse af patienter mellem 19-78 år er clearance af

TMZ ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde

Temozolomide Accord hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis der forekommer opkastning efter dosis er taget, må næste dosis ikke tages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og RT i en pilotundersøgelse om det forlængede 42 dages-

program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP).

Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og

RT i 42 dages regimet (højst 49 dage), uanset lymfocyttallet. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de

fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopenien til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længerevarende dosisregime.

Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, følges nøje for udvikling af PCP, især patienter, der får

steroider. Tilfælde af fatal respirationssvigt er rapporteret hos patienter, der fik TMZ, især i

kombination med dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen

skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Leverfunktionsprøver bør chekkes hos alle

patienter efter hver behandlingscyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen

vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller

mere efter sidste behandling med temozolomid.

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration

af steroider.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde er der rapporteret om myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet,

herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning forekommer meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Der kan anvendes antiemetisk behandling før eller efter indgift af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylakse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase og det anbefales

kraftigt i monoterapifasen

Patienter med tilbagevende eller progressivt malignt gliom

Patienter, som har haft svære opkastninger (grad 3 eller 4) i tidligere behandlingsserier kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieparametre

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Før

behandlingen skal følgende krav til laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Der skal foretages en fuldstændig blodtælling på dag 22 (21 dage efter

første dosis) eller senest 48 timer efter, og derefter ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og

trombocyttallet > 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i

en behandlingsserie, skal dosis i næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er 100

mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med brug af TMZ til børn under 3 år. Der er meget begrænsede erfaringer

hos ældre børn og unge (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have øget risiko for neutropeni og trombocytopeni, sammenlignet med yngre

patienter. Der skal derfor iagttages forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mænd

Mænd, som behandles med TMZ, bør frarådes at få børn op til 6 måneder efter, de har fået den sidste

dosis og de tilrådes at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen (se

pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactase deficit eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I en separat fase I-undersøgelse medførte administration af TMZ og ranitidin ingen ændringer i

absorptionen af TMZ eller i eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Administration af TMZ med føde medførte et fald i C

på 33 % og et fald i arealet under kurven

(AUC) på 9 %. Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør TMZ

indgives uden føde.

På basis af en populationsfarmakokinetisk analyse af fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

receptorantagonister eller phenobarbital ikke TMZs clearance. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZs clearance.

Der er ikke udført undersøgelser for at bestemme TMZs effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren og har en lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppressive lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med temozolomide (TMZ).

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser på rotter og kaniner,

som fik doser på 150 mg/m

, blev der påvist teratogenicitet og/eller føtal toksicitet (se pkt. 5.3).

Temozolomide Accord bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i modermælk. Amning bør derfor afbrydes under behandling med

TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at få

børn i op til 6 måneder efter, de har fået den sidste dosis. Det anbefales også, at de søger råd med

hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen på grund af risikoen for irreversibel

infertilitet efter behandlingen med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser

Uanset om patienterne behandles med TMZ i kombination med RT, eller om de er i monoterapi efter

RT for nydiagnosticeret glioblastoma multiforme eller behandles med TMZ hos patienter med

recidiveret eller progressivt gliom, var de meget almindelige bivirkninger, som blev indberettet, de

samme: kvalme, opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine og træthed.

Hos de nydiagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der fik monoterapi, var rapportering

om kramper meget almindelig. Hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik

TMZ samtidig med RT, var rapportering om udslæt meget almindelig. Udslæt blev rapporteret

almindeligt hos patienter med recidiverende gliom. De fleste rapporteringer om hæmatologiske

bivirkninger var almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (tabel 4 og 5).

Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥

1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Bivirkningerne hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant

behandling og under monoterapi fremgår af tabel 4.

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant RT

TMZ monoterapi

n=288*

n=224

Infektioner og

parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektion,

herpes simplex,

sårinfektion, pharyngitis,

oral candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ualmindelig:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Neutropeni,

trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anæmi,

leukopeni

Ualmindelig:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ualmindelig:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

Ualmindelig:

Hypokalæmi, forhøjet basisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglycæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Angst, emotionel labilitet,

insomni

Angst, depression, emotionel

labilitet, insomni

Ualmindelig:

Agitation, apati,

adfærdsforstyrrelse, depression,

hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

konfusion, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, paræstesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed,

konfusion, svimmelhed, nedsat

hukommelse, nedsat

koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk sygdom (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

paræstesi, taleforstyrrelse, tremor

Ualmindelig:

Status epilepticus,

extrapyramidale symptomer,

hemiparese, ataksi, kognitive

forstyrrelser, dysfasi, unormal

gang, hyperæstesi, hypoæstesi,

neurologisk sygdom (NOS),

perifer neuropati

Hemiplegi, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal

gang, hyperæstesi,

føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, diplopi

Ualmindelig:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

synssygdom, synsfeltdefekt,

øjensmerter

Nedsat synsskarphed,

øjensmerter, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ualmindelig

Otitis media, tinnitus,

hyperacusis, øresmerter

Døvhed, vertigo, øresmerter

Hjerte

Ualmindelig:

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, ødem,

ødem i benene

Blødning, dyb venetrombose,

ødem i benene

Ualmindelig:

Hjerneblødning,

hypertension

Lungeemboli,

ødemer, perifere ødemer

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ualmindelig:

Pneumoni, øvre luftvejsinfektion,

næsetæthed

Pneumoni, sinusitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Obstipation, kvalme, opkastning

Obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, diarre,

mavesmerter, dyspepsi,

dysfagi

Stomatitis, diarre,

dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ualmindelig:

Udspilet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal

sygdom (NOS), gastroenteritis,

hæmorider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci,

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Dermatitis, tør hud, erytem,

pruritus

Tør hud, pruritus

Ualmindelig:

Hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion,

abnorm pigmentering

Erytem, abnorm pigmentering,

øget svedtendens

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Almindelig:

Muskelslaphed, artralgier

Muskelslaphed, artralgier,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Ualmindelig:

Myopati, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Myopati, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ualmindelig:

Dysuri

Det reproduktive

system og mammae

Ualmindelig:

Impotens

Vaginalblødning, menorrhagi,

amenorrhea, vaginitis,

brystsmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig:

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem,

smerter, smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerter,

smagsforstyrrelse

Ualmindelig:

Asteni, rødmen, hedeture,

forværret tilstand, rigor,

Asteni, ansigtsødem, smerter,

forværret tilstand, rigor,

misfarvning af tungen, parosmi,

tørst

tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ualmindelig:

Forhøjede leverenzymer, forhøjet

gamma GT, forhøjet AST

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

*En patient, som kun var randomiseret til RTsarmen, fik TMZ + RT.

Laboratorieresultater

Der blev set myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende

toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ. Når de abnorme laboratorieværdier og

bivirkningerne blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev der

set neutrofilabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive neutropeniske bivirkninger, hos 8 % af

patienterne. Der blev set trombocytabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive trombocytopeniske

bivirkninger, hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Recidiverende eller progressiv malign gliom

I de kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger

gastrointestinale sygdomme, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var

oftest af grad 1 eller 2 (0-5 opkastninger inden for 24 timer), og de ophørte af sig selv eller kunne let

kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning

var 4 %.

Af tabel 5 fremgår de bivirkninger, som blev rapporteret under de kliniske undersøgelser ved

recidiverende eller progressivt malignt gliom og efter markedsføring af TMZ.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med recidiverende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4),

Ualmindelig:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni,

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Døsighed, svimmelhed, paræstesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme, obstipation

Almindelig:

Diarre, mavesmerter, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt, pruritus, alopeci,

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelig:

Feber, asteni, rigor, utilpashed, smerter,

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi,

angioødem

Laboratorieresultater

Der forekom trombocytopeni og neutropeni af grad 3 eller 4 hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Det medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienterne. Myelosuppression var forudsigelig (normalt inden

for de første serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis i

løbet af for 1-2 uger. Der blev ikke set tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af

trombocytopeni kan øge risikoen for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risikoen for infektion.

Køn

I en populationsfarmakokinetisk analyse af resultaterne fra kliniske undersøgelser var der 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for neutrofiltallet forelå, og 110

kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for trombocyttallet forelå. I den første

behandlingsserie var hyppigheden af neutropeni af grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) og af trombocytopeni af

grad 4 (< 20 x 10

/l) højere hos kvinder end hos mænd, hhv. 12 %

vs.

5 %, og 9 %

vs.

3 %. I et

gentaget gliom-datasæt med 400 forsøgspersoner forekom neutropeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

4 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

hos 3 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie. I en undersøgelse

med 288 forsøgspersoner med nydiagnosticeret multiform glioblastom forekom neutropeni af grad 4

hos 3 % af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 1 %

af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføringen

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme

*

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

Meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Det endokrine system

*

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ualmindelig

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Hyppighed ikke kendt:

Drug reaction with eosinophilia and systemic

symptoms (DRESS)

De estimerede hyppigheder er baseret på relevante kliniske forsøg.

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er foretaget en klinisk vurdering af patienter efter doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(totaldosis pr. serie over 5 dage). Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk, og den blev

rapporteret uanset størrelsen af dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient

tog en overdosis på 10.000 mg (totaldosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede

bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og død. Der er rapporter om patienter, som har

taget den anbefalede dosis i mere end 5 dage (op til 64 dage), med bivirkninger, som inkluderede

knoglemarvssuppression, med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og

resulterende i død. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Der bør gives

understøttende behandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

TMZ er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen. De

cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + RT (n=287) eller RT alene (n=286).

Patienterne, der var i den gruppe, der modtog TMZ + RT, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang

dagligt i 42 dage fra den første indtil den sidste RTsdag (højst i 49 dage). Det blev efterfulgt af

monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier, som

startede 4 uger efter afsluttet RT. Patienterne i kontrolgruppen fik kun RT. Profylaktisk behandling for

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under RTen og under

kombinationsbehandlingen med TMZ.

TMZ blev givet som ”salvage” behandling i opfølgningsfasen til 161 patienter af de 282 (57 %) i

armen, som kun fik RT, og til 62 patienter af de 277 (22 %) i armen, som fik TMZ + RT.

Hazard ratio (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log rank p

< 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26

vs.

10 %) er højere for gruppen, som fik RT + TMZ. Supplerende behandling til RTen i form af

konkomitant behandling med TMZ, efterfulgt af monoterapi med TMZ, til patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme medførte en statistisk signifikant forbedring af samlet

overlevelse (OS), sammenlignet med RT alene (figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for samlet overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i den patientundergruppe, som havde en dårlig

performance status (WHO PS = 2, n = 70), hvor samlet overlevelse og tid til progression var ens for de

to grupper. Der syntes imidlertid ikke at være nogen uacceptabel risiko i denne patientgruppe.

Recidiverende eller progressiv malignt gliom

Data om klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

[KPS] ≥70), progressiv eller recidiverende efter kirurgi eller RT, var baseret på to kliniske forsøg med

oral TMZ. Det ene var et non-komparativt forsøg med 138 patienter (29 % havde fået kemoterapi

tidligere), og det andet var et aktivt kontrolleret forsøg, som sammenlignede TMZ med procarbazin

hos 225 patienter (67 % havde tidligere fået kemoterapi baseret på nitrosourea). I begge undersøgelser

var det primære endepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MR-scanning eller

neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, den

mediane progressionsfri overlevelse 2,1 måneder, og den mediane samlede overlevelse 5,4 måneder.

Den objektive responsrate (ORR) var 8 % baseret på MR-scanninger.

I den randomiserede aktivt kontrollerede undersøgelse var PFS efter 6 måneder signifikant længere for

TMZ end for procarbazin (hhv. 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med en median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,0063). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) end i procarbazingruppen (44 %) (chi-

square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev der registreret forbedring hos patienter

med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data

for tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på

mindst 30 points). Den mediane tid til progression af disse endepunkter spændte fra 0,7 til 2,1

måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Recidiverende anaplastisk astrocytom

I en prospektiv multicenterundersøgelse i fase II, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom efter første relaps, var 6 måneders PFS 46 %.

Den mediane PFS var 5,4 måneder. Den mediane samlede overlevelse var 14,6 måneder. Baseret på

den centrale bedømmers vurdering var responsraten 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat-populationen (ITT, n=162). Der blev rapporteret om stabil sygdom hos 43 patienter.

Den eventfri overlevelse efter 6 måneder for intent to treat (ITT)-populationen var 44 % med en

median eventfri overlevelse på 4,6 måneder. Det svarede til resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. Det samme gjaldt for effekt for den population, som kunne vurderes med hensyn til

histologi. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med bevaret eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos børn i alderen 3-18 år med recidiverende hjernestammegliom eller

recidiverende højgrads astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen over for

TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH, primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nukleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA, hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til TMZs AUC er eksponeringen

overfor MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC den samme som for

TMZ, 1,8 timer.

Absorption

Efter oral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og der opnås maksimale koncentrationer

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter oral administration af

mærket TMZ var den gennemsnitlige, fækale udskillelse af

C-mærket TMZ 7 dage efter indgiften

0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Distribution

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker og prækliniske data tyder på, at TMZ passerer blodhjernebarrieren

hurtigt og er til stede i CSF. Penetration til CSF blev bekræftet hos én patient. CSF-eksponeringen var

cirka 30 % sammenlignet med plasma, baseret på AUC for TMZ. Det er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for udskillelsen af

C er

renal. Efter oral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen efter 24

timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller

uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Specielle populationer

Populationsfarmakokinetisk analyse af TMZ viste, at TMZs clearance i plasma var uafhængig af alder,

nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetisk undersøgelse var den farmakokinetiske

profil i plasma hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for

patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

dog 1.000 mg/m

pr. serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsundersøgelser på rotter og hunde efter en enkelt serie (5 dages behandling,

23 dages behandlingspause) og efter 3 og 6 serier. De primære målorganer for toksicitet omfattede

knoglemarven, det lymforetikulære system, testes og mave-tarmkanalen. Efter højere doser, der var

dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina.

Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det

mandlige reproduktionssystem og degenerationen af retina. Da de pågældende doser for

degenerationen af retina imidlertid lå i området for de dødelige doser, og da der ikke er set lignende

effekt i de kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk overfor

rotter og hunde end overfor mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører

for toksicitet. Der blev set forskellige neoplasier hos rotter, herunder brystcancer, keratoacanthom i

huden og basalcelleadenom i en undersøgelse, som omfattede 6 serier, mens der ikke blev set tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter

første dosis. Denne latensperiode er meget kort, selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactose, vandfri

Silica, kolloid vandfri

Natriumglykolatstivelse type A

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gult (E172)

Jernoxid, rødt (E172)

Vand

Påtrykt blæk

Shellak

Propylenglycol

Jernoxid, sort (E172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugtighed.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Brune glasflasker af type III med børnesikret polypropylen-lukning og et tørremiddel, indeholdende 5

eller 20 kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brev af polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakningsstørrelser med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal det undgås at det indeholdte pulver kommer

i kontakt med hud og slimhinder. Hvis Temozolomide Accord kommer i kontakt med hud eller

slimhinder, bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/615/017

EU/1/10/615/018

EU/1/10/615/033

EU/1/10/615/034

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 12. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temozolomide Accord 250 mg hårde kapsler.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hårde kapsel indeholder 250 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hårde kapsel indeholder 182,5 mg vandfrit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

De hårde kapsler er hvide/hvide hårde gelatinekapsler påtrykt ‘TMZ’ på hætten & ‘250’ på kroppen.

Hver kapsel har en længde på cirka 21 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temozolomide Accord er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling (RT) og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne patienter med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temozolomide Accord bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af

hjernetumorer.

Der kan anvendes antiemetisk behandling (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temozolomide Accord anvendes i kombination med lokal strålebehandling (konkomitant fase)

efterfulgt af op til 6 serier af temozolomide (TMZ) monoterapi (monoterapi fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med lokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at reducere dosis, men det bør overvejes at

udskyde eller stoppe behandlingen med TMZ hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Behandlingen med TMZ kan fortsættes under den konkomitante

periode på 42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) for ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling ugentligt. Behandlingen med TMZ bør

afbrydes midlertidigt eller permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske og

ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1.Afbrydelse eller seponering af behandlingen med TMZ under konkomitant RT og

behandling med TMZ

Toksicitet

TMZ afbrydelse

TMZ seponering

Absolut neutrofiltal

≥ 0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

≥ 10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

Behandlingen med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: absolut neutrofiltal

≥1,5 x 10

/l , trombocyttal ≥100 x 10

/l og CTC ikke-hæmatologisk toksicitet ≤ grad 1 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + RT gives TMZ i op til 6 serier som monoterapi. Dosis i serie 1

(monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage uden behandling. Ved

begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk toksicitet for serie 1 er

≤ grad 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), det absolutte neutrofiltal (ANC) er ≥ 1,5 x

/l, og trombocyttallet er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosis ikke blev øget i serie 2, bør den ikke øges i de

følgende serier. Når dosis først er øget, bibeholdes den på 200 mg/m

om dagen i de første 5 dage af

hver efterfølgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet. Dosisreduktioner og seponeringer

under monoterapi-fasen bør ske i henhold til tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør der foretages en komplet blodtælling på dag 22 (21 dage efter den første dosis

TMZ). Dosis bør reduceres, eller behandlingen bør stoppes i henhold til tabel 3.

Tabel 2. Dosisniveauer af TMZ under monoterapi

Dosisniveau

TMZ-dosis (mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion for tidligere toksicitet

Dosis i serie 1

Dosis i serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. Reduktion af dosis eller seponering af TMZ under monoterapi

Toksicitet

Reducer TMZ med 1

dosisniveau

Seponer TMZ

Absolut neutrofiltal

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen alopeci, kvalme og

opkastning)

CTC grad 3

CTC grad 4

: Dosisniveauerne for TMZ fremgår af tabel 2.

: TMZ skal seponeres, hvis:

dosisniveau -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet

den samme ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 (undtagen alopeci, kvalme og

opkastning) vender tilbage efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

gives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-dages

behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapi, er den

initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt. Dosis øges i den anden serie til 200 mg/m

én gang dagligt i

5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Ved tilbagevendende eller progressivt malignt gliom bør TMZ kun bruges til patienter på 3 år eller

ældre. Erfaringerne hos ældre børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og

virkning hos børn under 3 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med let

til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZs farmakokinetiske

egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med svær lever- eller

nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en populationsfarmakokinetisk analyse af patienter mellem 19-78 år er clearance af

TMZ ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde

Temozolomide Accord hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis der forekommer opkastning efter dosis er taget, må næste dosis ikke tages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og RT i en pilotundersøgelse om det forlængede 42 dages-

program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle

Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP).

Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der får konkomitant TMZ og

RT i 42 dages regimet (højst 49 dage), uanset lymfocyttallet. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de

fortsætte den forebyggende behandling, indtil bedring af lymfopenien til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længerevarende dosisregime.

Uanset regime bør alle patienter, der får TMZ, følges nøje for udvikling af PCP, især patienter, der får

steroider. Tilfælde af fatal respirationssvigt er rapporteret hos patienter, der fik TMZ, især i

kombination med dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under behandlingen

skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotokisitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Leverfunktionsprøver bør chekkes hos alle

patienter efter hver behandlingscyklus. Hos patienter med signifikant unormal leverfunktion bør lægen

vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan forekomme flere uger eller

mere efter sidste behandling med temozolomid.

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig administration

af steroider.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde er der rapporteret om myelodysplastisk syndrom og sekundær malignitet,

herunder myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning forekommer meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Der kan anvendes antiemetisk behandling før eller efter indgift af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylakse anbefales før den initiale dosis i den konkomitante fase og det anbefales

kraftigt i monoterapifasen

Patienter med tilbagevende eller progressivt malignt gliom

Patienter, som har haft svære opkastninger (grad 3 eller 4) i tidligere behandlingsserier kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieparametre

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Før

behandlingen skal følgende krav til laboratorieparametre være opfyldt: ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Der skal foretages en fuldstændig blodtælling på dag 22 (21 dage efter

første dosis) eller senest 48 timer efter, og derefter ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og

trombocyttallet > 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i

en behandlingsserie, skal dosis i næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er 100

mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med brug af TMZ til børn under 3 år. Der er meget begrænsede erfaringer

hos ældre børn og unge (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have øget risiko for neutropeni og trombocytopeni, sammenlignet med yngre

patienter. Der skal derfor iagttages forsigtighed, når TMZ gives til ældre patienter.

Mænd

Mænd, som behandles med TMZ, bør frarådes at få børn op til 6 måneder efter, de har fået den sidste

dosis og de tilrådes at søge råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen (se

pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactase deficit eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I en separat fase I-undersøgelse medførte administration af TMZ og ranitidin ingen ændringer i

absorptionen af TMZ eller i eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Administration af TMZ med føde medførte et fald i C

på 33 % og et fald i arealet under kurven

(AUC) på 9 %. Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør TMZ

indgives uden føde.

På basis af en populationsfarmakokinetisk analyse af fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

receptorantagonister eller phenobarbital ikke TMZs clearance. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZs clearance.

Der er ikke udført undersøgelser for at bestemme TMZs effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren og har en lav proteinbinding, er det

usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppressive lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med temozolomide (TMZ).

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser på rotter og kaniner,

som fik doser på 150 mg/m

, blev der påvist teratogenicitet og/eller føtal toksicitet (se pkt. 5.3).

Temozolomide Accord bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør

overvejes, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i modermælk. Amning bør derfor afbrydes under behandling med

TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at få

børn i op til 6 måneder efter, de har fået den sidste dosis. Det anbefales også, at de søger råd med

hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandlingen på grund af risikoen for irreversibel

infertilitet efter behandlingen med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra kliniske undersøgelser

Uanset om patienterne behandles med TMZ i kombination med RT, eller om de er i monoterapi efter

RT for nydiagnosticeret glioblastoma multiforme eller behandles med TMZ hos patienter med

recidiveret eller progressivt gliom, var de meget almindelige bivirkninger, som blev indberettet, de

samme: kvalme, opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine og træthed.

Hos de nydiagnosticerede patienter med glioblastom multiforme, der fik monoterapi, var rapportering

om kramper meget almindelig. Hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme, der fik

TMZ samtidig med RT, var rapportering om udslæt meget almindelig. Udslæt blev rapporteret

almindeligt hos patienter med recidiverende gliom. De fleste rapporteringer om hæmatologiske

bivirkninger var almindelige eller meget almindelige for begge indikationer (tabel 4 og 5).

Hyppigheden af grad 3-4 laboratoriefund er angivet efter hver tabel.

I tabellerne er bivirkningerne klassificeret i henhold til systemorganklasse og frekvens.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥

1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Bivirkningerne hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme under konkomitant

behandling og under monoterapi fremgår af tabel 4.

Tabel 4 anfører bivirkninger fremkommet hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma

multiforme under konkomitant- og monoterapi behandlingsfaserne.

Systemorganklasse

TMZ + konkomitant RT

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner og

parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektion,

herpes simplex,

sårinfektion, pharyngitis,

oral candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Ualmindelig:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influenzalignende symptomer

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Neutropeni,

trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anæmi,

leukopeni

Ualmindelig:

Febril neutropeni, anæmi

Lymfopeni, petekkier

Det endokrine system

Ualmindelig:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglycæmi, vægttab

Vægttab

Ualmindelig:

Hypokalæmi, forhøjet basisk

fosfatase, vægtøgning

Hyperglycæmi, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Angst, emotionel labilitet,

insomni

Angst, depression, emotionel

labilitet, insomni

Ualmindelig:

Agitation, apati,

adfærdsforstyrrelse, depression,

hallucination

Hallucination, amnesi

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Kramper, hovedpine

Almindelig:

Kramper, bevidsthedssvækkelse,

døsighed, afasi, nedsat

balanceevne, svimmelhed,

konfusion, nedsat hukommelse,

nedsat koncentrationsevne,

neuropati, paræstesi,

taleforstyrrelse, tremor

Hemiparese, afasi, nedsat

balanceevne, døsighed,

konfusion, svimmelhed, nedsat

hukommelse, nedsat

koncentrationsevne, dysfasi,

neurologisk sygdom (NOS),

neuropati, perifer neuropati,

paræstesi, taleforstyrrelse, tremor

Ualmindelig:

Status epilepticus,

extrapyramidale symptomer,

hemiparese, ataksi, kognitive

forstyrrelser, dysfasi, unormal

gang, hyperæstesi, hypoæstesi,

neurologisk sygdom (NOS),

perifer neuropati

Hemiplegi, ataksi, nedsat

koordinationsevne, unormal

gang, hyperæstesi,

føleforstyrrelse

Øjne

Almindelig:

Sløret syn

Synsfeltdefekt, sløret syn, diplopi

Ualmindelig:

Hemianopi, nedsat synsskarphed,

synssygdom, synsfeltdefekt,

øjensmerter

Nedsat synsskarphed,

øjensmerter, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Nedsat hørelse

Nedsat hørelse, tinnitus

Ualmindelig

Otitis media, tinnitus,

hyperacusis, øresmerter

Døvhed, vertigo, øresmerter

Hjerte

Ualmindelig:

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, ødem,

ødem i benene

Blødning, dyb venetrombose,

ødem i benene

Ualmindelig:

Hjerneblødning,

hypertension

Lungeemboli,

ødemer, perifere ødemer

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, hoste

Dyspnø, hoste

Ualmindelig:

Pneumoni, øvre luftvejsinfektion,

næsetæthed

Pneumoni, sinusitis, øvre

luftvejsinfektion, bronchitis

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Obstipation, kvalme, opkastning

Obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, diarre,

mavesmerter, dyspepsi,

dysfagi

Stomatitis, diarre,

dyspepsi, dysfagi,

mundtørhed

Ualmindelig:

Udspilet abdomen, fækal

inkontinens, gastrointestinal

sygdom (NOS), gastroenteritis,

hæmorider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci,

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Dermatitis, tør hud, erytem,

pruritus

Tør hud, pruritus

Ualmindelig:

Hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion,

abnorm pigmentering

Erytem, abnorm pigmentering,

øget svedtendens

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Almindelig:

Muskelslaphed, artralgier

Muskelslaphed, artralgier,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Ualmindelig:

Myopati, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter,

myalgier

Myopati, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens,

urininkontinens

Urininkontinens

Ualmindelig:

Dysuri

Det reproduktive

system og mammae

Ualmindelig:

Impotens

Vaginalblødning, menorrhagi,

amenorrhea, vaginitis,

brystsmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig:

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, ansigtsødem,

smerter, smagsforstyrrelse

Allergisk reaktion, feber,

stråleskade, smerter,

smagsforstyrrelse

Ualmindelig:

Asteni, rødmen, hedeture,

forværret tilstand, rigor,

misfarvning af tungen, parosmi,

tørst

Asteni, ansigtsødem, smerter,

forværret tilstand, rigor,

tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjet ALT

Forhøjet ALT

Ualmindelig:

Forhøjede leverenzymer, forhøjet

gamma GT, forhøjet AST

Meget almindelig:

Træthed

Træthed

*En patient, som kun var randomiseret til RTsarmen, fik TMZ + RT.

Laboratorieresultater

Der blev set myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende

toksicitet for de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ. Når de abnorme laboratorieværdier og

bivirkningerne blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev der

set neutrofilabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive neutropeniske bivirkninger, hos 8 % af

patienterne. Der blev set trombocytabnormaliteter af grad 3 eller 4, inklusive trombocytopeniske

bivirkninger, hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Recidiverende eller progressiv malign gliom

I de kliniske forsøg var de hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger

gastrointestinale sygdomme, særligt kvalme (43 %) og opkastninger (36 %). Disse bivirkninger var

oftest af grad 1 eller 2 (0-5 opkastninger inden for 24 timer), og de ophørte af sig selv eller kunne let

kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og opkastning

var 4 %.

Af tabel 5 fremgår de bivirkninger, som blev rapporteret under de kliniske undersøgelser ved

recidiverende eller progressivt malignt gliom og efter markedsføring af TMZ.

Tabel 5. Bivirkninger hos patienter med recidiverende eller progressivt malignt gliom

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Opportunistiske infektioner, inklusive PCP

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4),

Ualmindelig:

Pancytopeni, anæmi (grad 3-4), leukopeni,

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Døsighed, svimmelhed, paræstesier

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme, obstipation

Almindelig:

Diarre, mavesmerter, dyspepsi

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt, pruritus, alopeci,

Meget sjælden:

Erythema multiforme, erythroderma, urticaria,

exantem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelig:

Feber, asteni, rigor, utilpashed, smerter,

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

Allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi,

angioødem

Laboratorieresultater

Der forekom trombocytopeni og neutropeni af grad 3 eller 4 hos henholdsvis 19 % og 17 % af de

patienter, som blev behandlet for malignt gliom. Det medførte hospitalisering og/eller seponering af

TMZ hos henholdsvis 8 % and 4 % af patienterne. Myelosuppression var forudsigelig (normalt inden

for de første serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt, sædvanligvis i

løbet af for 1-2 uger. Der blev ikke set tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen af

trombocytopeni kan øge risikoen for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risikoen for infektion.

Køn

I en populationsfarmakokinetisk analyse af resultaterne fra kliniske undersøgelser var der 101

kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for neutrofiltallet forelå, og 110

kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir for trombocyttallet forelå. I den første

behandlingsserie var hyppigheden af neutropeni af grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) og af trombocytopeni af

grad 4 (< 20 x 10

/l) højere hos kvinder end hos mænd, hhv. 12 %

vs.

5 %, og 9 %

vs.

3 %. I et

gentaget gliom-datasæt med 400 forsøgspersoner forekom neutropeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

4 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 8 % af de

kvindelige

vs.

hos 3 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie. I en undersøgelse

med 288 forsøgspersoner med nydiagnosticeret multiform glioblastom forekom neutropeni af grad 4

hos 3 % af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner og trombocytopeni af grad 4 hos 1 %

af de kvindelige

vs.

0 % af de mandlige forsøgspersoner i den første behandlingsserie.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaring efter markedsføringen

Følgende yderligere alvorlige bivirkninger er identificeret efter markedsføring:

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Infektioner og parasitære sygdomme

*

Ikke almindelig:

Cytomegalovirusinfektion, reaktivering af infektion

såsom cytomegalovirus, hepatitis B-virus

Meningoencephalitis herpetica

, sepsis

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Meget sjælden:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære

maligne lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Det endokrine system

*

Tabel 6. Opsummering af bivirkninger, der er indberettet med temozolomid efter markedsføring

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Interstitiel pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose,

respirationsinsufficiens

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ualmindelig

Hyperbilirubinæmi, kolestase, hepatitis, leverskade,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson

syndrom

Hyppighed ikke kendt:

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

De estimerede hyppigheder er baseret på relevante kliniske forsøg.

Inklusive tilfælde med dødelig udgang.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er foretaget en klinisk vurdering af patienter efter doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(totaldosis pr. serie over 5 dage). Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk, og den blev

rapporteret uanset størrelsen af dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient

tog en overdosis på 10.000 mg (totaldosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede

bivirkninger var pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og død. Der er rapporter om patienter, som har

taget den anbefalede dosis i mere end 5 dage (op til 64 dage), med bivirkninger, som inkluderede

knoglemarvssuppression, med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og langvarige og

resulterende i død. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering nødvendig. Der bør gives

understøttende behandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

TMZ er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen. De

cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af

methyladduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

I alt 573 patienter blev randomiseret til at få enten TMZ + RT (n=287) eller RT alene (n=286).

Patienterne, der var i den gruppe, der modtog TMZ + RT, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang

dagligt i 42 dage fra den første indtil den sidste RTsdag (højst i 49 dage). Det blev efterfulgt af

monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier, som

startede 4 uger efter afsluttet RT. Patienterne i kontrolgruppen fik kun RT. Profylaktisk behandling for

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) var påkrævet under RTen og under

kombinationsbehandlingen med TMZ.

TMZ blev givet som ”salvage” behandling i opfølgningsfasen til 161 patienter af de 282 (57 %) i

armen, som kun fik RT, og til 62 patienter af de 277 (22 %) i armen, som fik TMZ + RT.

Hazard ratio (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log rank p

< 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller mere (26

vs.

10 %) er højere for gruppen, som fik RT + TMZ. Supplerende behandling til RTen i form af

konkomitant behandling med TMZ, efterfulgt af monoterapi med TMZ, til patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme medførte en statistisk signifikant forbedring af samlet

overlevelse (OS), sammenlignet med RT alene (figur 1).

Figur 1 Kaplan-Meier kurver for samlet overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i den patientundergruppe, som havde en dårlig

performance status (WHO PS = 2, n = 70), hvor samlet overlevelse og tid til progression var ens for de

to grupper. Der syntes imidlertid ikke at være nogen uacceptabel risiko i denne patientgruppe.

Recidiverende eller progressiv malignt gliom

Data om klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

[KPS] ≥70), progressiv eller recidiverende efter kirurgi eller RT, var baseret på to kliniske forsøg med

oral TMZ. Det ene var et non-komparativt forsøg med 138 patienter (29 % havde fået kemoterapi

tidligere), og det andet var et aktivt kontrolleret forsøg, som sammenlignede TMZ med procarbazin

hos 225 patienter (67 % havde tidligere fået kemoterapi baseret på nitrosourea). I begge undersøgelser

var det primære endepunkt progressionsfri overlevelse (PFS) defineret ved MR-scanning eller

neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, den

mediane progressionsfri overlevelse 2,1 måneder, og den mediane samlede overlevelse 5,4 måneder.

Den objektive responsrate (ORR) var 8 % baseret på MR-scanninger.

I den randomiserede aktivt kontrollerede undersøgelse var PFS efter 6 måneder signifikant længere for

TMZ end for procarbazin (hhv. 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med en median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,0063). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) end i procarbazingruppen (44 %) (chi-

square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev der registreret forbedring hos patienter

med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom data

for tiden til forværring af performance status (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på

mindst 30 points). Den mediane tid til progression af disse endepunkter spændte fra 0,7 til 2,1

måneder længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Recidiverende anaplastisk astrocytom

I en prospektiv multicenterundersøgelse i fase II, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ i

behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytom efter første relaps, var 6 måneders PFS 46 %.

Den mediane PFS var 5,4 måneder. Den mediane samlede overlevelse var 14,6 måneder. Baseret på

den centrale bedømmers vurdering var responsraten 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat-populationen (ITT, n=162). Der blev rapporteret om stabil sygdom hos 43 patienter.

Den eventfri overlevelse efter 6 måneder for intent to treat (ITT)-populationen var 44 % med en

median eventfri overlevelse på 4,6 måneder. Det svarede til resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. Det samme gjaldt for effekt for den population, som kunne vurderes med hensyn til

histologi. Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med bevaret eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos børn i alderen 2-18 år med recidiverende hjernestammegliom eller

recidiverende højgrads astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28. dag. Tolerancen over for

TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH, primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nukleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA, hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til TMZs AUC er eksponeringen

overfor MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %.

In vivo

var t

for MTIC den samme som for

TMZ, 1,8 timer.

Absorption

Efter oral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og der opnås maksimale koncentrationer

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter oral administration af

mærket TMZ var den gennemsnitlige, fækale udskillelse af

C-mærket TMZ 7 dage efter indgiften

0,8 %, hvilket tyder på fuldstændig absorption.

Distribution

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker og prækliniske data tyder på, at TMZ passerer blodhjernebarrieren

hurtigt og er til stede i CSF. Penetration til CSF blev bekræftet hos én patient. CSF-eksponeringen var

cirka 30 % sammenlignet med plasma, baseret på AUC for TMZ. Det er konsistent med data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for udskillelsen af

C er

renal. Efter oral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen efter 24

timer, og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller

uidentificerede polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Specielle populationer

Populationsfarmakokinetisk analyse af TMZ viste, at TMZs clearance i plasma var uafhængig af alder,

nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetisk undersøgelse var den farmakokinetiske

profil i plasma hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med profilen for

patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

dog 1.000 mg/m

pr. serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført toksicitetsundersøgelser på rotter og hunde efter en enkelt serie (5 dages behandling,

23 dages behandlingspause) og efter 3 og 6 serier. De primære målorganer for toksicitet omfattede

knoglemarven, det lymforetikulære system, testes og mave-tarmkanalen. Efter højere doser, der var

dødelige hos 60 % til 100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina.

Størstedelen af toksiciteten viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det

mandlige reproduktionssystem og degenerationen af retina. Da de pågældende doser for

degenerationen af retina imidlertid lå i området for de dødelige doser, og da der ikke er set lignende

effekt i de kliniske undersøgelser, blev dette fund ikke betragtet som klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk overfor

rotter og hunde end overfor mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos

rotter og hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører

for toksicitet. Der blev set forskellige neoplasier hos rotter, herunder brystcancer, keratoacanthom i

huden og basalcelleadenom i en undersøgelse, som omfattede 6 serier, mens der ikke blev set tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder efter

første dosis. Denne latensperiode er meget kort, selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsrespons.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactose, vandfri

Silica, kolloid vandfri

Natriumglykolatstivelse type A

Vinsyre

Stearinsyre

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Vand

Påtrykt blæk

Shellak

Propylenglycol

Jernoxid, sort (E172)

Kaliumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Brune glasflasker af type III med børnesikret polypropylen-lukning og et tørremiddel, indeholdende 5

eller 20 kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brev af polyester/aluminium/polyethylen (PET/alu/PE).

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel.

Pakningsstørrelser med 5 eller 20 hårde kapsler forseglet individuelt i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal det undgås at det indeholdte pulver kommer

i kontakt med hud og slimhinder. Hvis Temozolomide Accord kommer i kontakt med hud eller

slimhinder, bør området straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/615/021

EU/1/10/615/022

EU/1/10/615/035

EU/1/10/615/036

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. marts 2010

Dato for seneste fornyelse: 12. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/329022/2015

EMEA/H/C/001125

EPAR - sammendrag for offentligheden

Temozolomide Accord

temozolomid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Temozolomide Accord. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP)

vurderede lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en

markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om, hvordan Temozolomide Accord skal anvendes.

Hvad er Temozolomide Accord?

Temozolomide Accord er et lægemiddel mod kræft, der indeholder det aktive stof temozolomid. Det fås

som kapsler (5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg og 250 mg).

Temozolomide Accord er et ”generisk lægemiddel”. Det betyder, at Temozolomide Accord er identisk

med et ‘referencelægemiddel’, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder

Temodal. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her.

Hvad anvendes Temozolomide Accord til?

Temozolomide Accord anvendes til behandling af ondartet gliom (svulster i hjernen) hos følgende

patientgrupper:

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme (en aggressiv type hjernesvulst).

Temozolomide Accord bruges først sammen med strålebehandling og herefter alene.

Voksne og børn på tre år og derover med ondartet gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, når svulsten er kommet tilbage eller er blevet værre efter

standardbehandling. Temozolomide Accord anvendes alene hos disse patienter.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Tidligere kaldet Temozolomide Hospira.

Temozolomide Accord0F

EMA/329022/2015

Side 2/2

Hvordan anvendes Temozolomide Accord?

Behandling med Temozolomide Accord skal ordineres af en læge, som har erfaring med behandling af

hjernesvulster.

Dosis af Temozolomide Accord afhænger af kropsoverfladen (beregnet ud fra patientens højde og

vægt) og ligger på mellem 75 mg og 200 mg pr. kvadratmeter en gang dagligt. Dosis og antallet af

doser afhænger af, hvilken type svulst der skal behandles, om patienten er blevet behandlet før, om

Temozolomide Accord anvendes alene eller sammen med andre behandlinger og af, hvordan patienten

responderer på behandlingen. Temozolomide Accord bør tages uden mad. Det kan ligeledes være

nødvendigt at give patienten et middel mod opkastninger inden indtagelsen af Temozolomide Accord.

De nærmere oplysninger fremgår af produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Hvordan virker Temozolomide Accord?

Det aktive stof i Temozolomide Accord, temozolomid, tilhører en gruppe af lægemidler mod kræft

kaldet alkylerende midler. I kroppen omdannes temozolomid til et andet stof kaldet MTIC. MTIC binder

sig til DNA’et i cellerne, mens disse reproducerer sig selv, hvorved celledelingen standses. Som resultat

heraf kan kræftcellerne ikke dele sig, hvilket hæmmer svulsternes vækst.

Hvordan blev Temozolomide Accord undersøgt?

Da Temozolomide Accord er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til

at påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Temodal. To lægemidler er

bioækvivalente, når de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Temozolomide Accord?

Da Temozolomide Accord er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Temozolomide Accord godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU's krav er blevet påvist, at Temozolomide

Accord er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Temodal. Det var derfor CHMP's

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Temodal. Udvalget anbefalede

udstedelse af markedsføringstilladelse for Temozolomide Accord.

Andre oplysninger om Temozolomide Accord

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Temozolomide Hospira den 15. marts 2010. Lægemidlets navn blev ændret til Temozolomide

Accord den 27. maj 2015.

Den fuldstændige EPAR for Temozolomide Accord findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om behandling med Temozolomide Accord, kan du læse indlægssedlen

(også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2015.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information