Temodal

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
temozolomid
Tilgængelig fra:
Merck Sharp & Dohme B.V. 
ATC-kode:
L01AX03
INN (International Name):
temozolomide
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Gliom, Glioblastom
Terapeutiske indikationer:
Temodal hårde kapsler er indiceret til behandling af:voksne patienter med nyligt diagnosticerede glioblastoma multiforme samtidig med strålebehandling og efterfølgende som monoterapi behandling;børn fra en alder af tre år, unge og voksne patienter med ondartet gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytom, der viser recidiv eller progression efter standardbehandling.
Produkt oversigt:
Revision: 32
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000229
Autorisation dato:
1999-01-26
EMEA kode:
EMEA/H/C/000229

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Temodal 5 mg hårde kapsler

Temodal 20 mg hårde kapsler

Temodal 100 mg hårde kapsler

Temodal 140 mg hårde kapsler

Temodal 180 mg hårde kapsler

Temodal 250 mg hårde kapsler

temozolomid (temozolomide)

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Temodal til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis De får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Temodal

Sådan skal De tage Temodal

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Temodal indeholder en medicin, som kaldes temozolomid. Denne medicin er et middel mod

kræftsvulster.

Temodal anvendes til behandling af specifikke former for hjernesvulster:

hos voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme. Temodal bruges først sammen med

strålebehandling (konkomitant fase af behandlingen) og efterfølgende alene

(monoterapibehandling).

hos børn i alderen 3 år og ældre og voksne patienter med malignt (ondartet) gliom, såsom

glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytoma. Temodal bruges til behandling af disse

svulster, hvis der er tegn på, at de vender tilbage eller bliver værre efter standardbehandling.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Temodal

Tag ikke Temodal

hvis De er allergisk over for temozolomid eller et af de øvrige indholdsstoffer i Temodal

(angivet i punkt 6).

hvis De har haft en allergisk reaktion over for dacarbazin (en medicin mod kræft, som også

kaldes DTIC). Tegn på allergisk reaktion inkluderer: kløende fornemmelse, åndenød eller

hvæsende åndedræt, hævelser i ansigtet, læber, tunge eller svælg.

hvis antallet af visse former for blodceller er svært nedsat (myelosuppression), såsom antallet af

de hvide blodlegemer og antallet af blodplader. Disse blodceller er vigtige i bekæmpelse af

infektioner og for korrekt størkning af blodet. Deres læge vil tjekke Deres blod for at sikre, at

De har nok af disse celler, før behandlingen påbegyndes.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før De tager Temodal,

da De skal opbserveres tæt for udviklingen af en alvorlig form for lungebetændelse kaldet

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP). Er De nydiagnostiseret patient (glioblastoma

multiform) får De muligvis Temodal i 42 dage i kombination med strålebehandling. I dette

tilfælde vil Deres læge også udskrive medicin, der kan hjælpe med at forebygge denne form for

lungebetændelse (PCP).

hvis De nogensinde har haft eller ved at De kan have hepatitis B infektion. Dette skyldes, at

Temodal kan forårsage at hepatitis B bliver aktiv igen, hvilket kan være dødeligt i nogle

tilfælde. Deres læge vil tjekke Dem for tegn på denne infektion, før behandlingen startes.

hvis De har et lavt antal røde blodlegemer (anæmi), hvide blodlegemer og blodplader eller

problemer med blodets størkning før behandling eller udvikler dem under behandling. Deres

læge kan i disse tilfælde være nødsaget til at mindske dosis af Deres medicin, afbryde, stoppe

eller ændre Deres behandling. De kan også have behov for en anden behandling. I nogle

tilfælde kan det være nødvendigt at stoppe behandlingen med Temodal. De vil regelmæssigt få

undersøgt Deres blod under behandlingen for at følge Temodals bivirkninger på Deres

blodceller.

da De kan have en lille risiko for andre ændringer i blodcellerne, inklusive leukæmi.

hvis De har kvalme og/eller kaster op, hvilket er meget almindelige bivirkninger ved Temodal

(se pkt. 4) kan Deres læge udskrive medicin (kvalmestillende) for at hjælpe med at forhindre

opkastning. Hvis De ofte kaster op før eller under behandlingen, så spørg Deres læge om,

hvornår De helst skal tage Temodal, indtil opkastningerne er under kontrol. Hvis De kaster op

efter at have indtaget Deres dosis, skal De ikke tage en anden dosis samme dag.

hvis De udvikler feber eller infektionssymptomer, skal De straks kontakte Deres læge.

hvis De er ældre end 70 år, kan De være mere modtagelig over for infektioner eller have øget

tendens til at få blå mærker og bløde.

hvis De har problemer med leveren eller nyrerne, skal Deres Temodal dosis muligvis justeres.

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn under 3 år, da der ikke er foretaget studier. Der foreligger

begrænset information om børn over 3 år, der har fået Temodal.

Brug af anden medicin sammen med Temodal

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt anden

medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel. Det skyldes, at

De ikke må tage Temodal under graviditet, medmindre det er klart angivet af Deres læge.

Både mandlige og kvindelige patienter skal anvende sikre præventionsmidler, mens de tager

Temodal (se også ”Frugtbarhed hos mænd” nedenfor).

De skal stoppe med at amme, mens De behandles med Temodal.

Frugtbarhed hos mænd

Temodal giver muligvis permanent ufrugtbarhed. Mænd skal anvende sikker prævention og ikke gøre

nogen kvinde gravid i op til 6 måneder efter afsluttet behandling. Det anbefales at søge råd med

hensyn til nedfrysning af sædvæske før behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Når De tager Temodal, kan De føle Dem træt eller søvnig. I så fald, må De ikke køre bil/motorcykel

eller cykle eller arbejde med værktøj eller maskiner, før De ved, hvordan dette lægemiddel påvirker

Dem (se pkt. 4).

Temodal indeholder lactose

Temodal indeholder lactose (en form for sukker). Hvis Deres læge har fortalt Dem, at De ikke tåler

visse sukkerstoffer, skal De kontakte Deres læge, før De tager dette lægemiddel.

3.

Sådan skal De tage Temodal

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Dosis og varighed af behandlingen

Deres læge vil fastsætte den rigtige dosis Temodal for Dem. Den er baseret på Deres størrelse (højde

og vægt), og om De har en tilbagevendende svulst, og hvorvidt De tidligere har fået kemoterapi. De

vil eventuelt få ordineret anden medicin (kvalmestillende), der skal tages før og/eller efter, De har

taget Temodal, for at undgå eller regulere kvalme og opkastning.

Patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiform:

Hvis De er nydiagnosticeret patient vil behandlingen ske i to faser:

behandling sammen med strålebehandling (konkomitant-fasen) først

efterfulgt af behandling kun med Temodal (monoterapi-fasen)

Under konkomitant-fasen vil Deres læge starte behandlingen med en dosis Temodal på 75 mg/m

(sædvanlig dosis). De vil tage denne dosis hver dag i 42 dage (op til 49 dage) i kombination med

strålebehandling. Temodal-dosen kan udskydes eller afbrydes afhængig af Deres blodtal og hvordan

De tåler Deres medicin under den konkomitante fase.

Når strålebehandlingen er færdig, skal De afbryde behandlingen i 4 uger. Dette vil give Deres krop en

chance for at komme sig.

Derefter vil De påbegynde monoterapi-fasen.

Under monoterapi-fasen vil dosis og måden, De tager Temodal på være anderledes. Deres læge vil

fastsætte Deres eksakte dosis. Der kan være op til 6 behandlingsperioder (cykler). Hver kan vare op til

28 dage. De vil tage Deres nye dosis én gang dagligt i de første 5 dage (”doseringsdage”) i hver

cyklus. Den første dosis vil være på 150 mg/m

. Derefter vil De have 23 dage uden Temodal. Dette

giver i alt en behandlingscyklus på 28 dage.

Efter dag 28 vil den næste cyklus begynde. De vil igen tage Temodal én gang dagligt i 5 dage,

efterfulgt af 23 dage uden Temodal. Temodal dosen kan blive justeret, udskudt eller afbrudt afhængig

af Deres blodtal, og hvordan De tåler Deres medicin under hver behandlingscyklus.

Patienter med tilbagevendende eller forværrede svulster (malignt gliom såsom glioblastoma

multiform eller anaplastisk astrocytoma) som kun tager Temodal:

En behandlingscyklus med Temodal varer 28 dage.

De vil tage Temodal alene én gang dagligt i de første 5 dage. Denne daglige dosis afhænger af, om De

tidligere har modtaget kemoterapi.

Hvis De ikke tidligere er blevet behandlet med kemoterapi, vil Deres første dosis af Temodal være på

200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage. Hvis De tidligere er blevet behandlet med kemoterapi,

vil Deres første dosis af Temodal være på 150 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage.

Derefter vil De have 23 dage uden Temodal. Dette giver en behandlingscyklus på 28 dage.

Efter dag 28 vil den næste cyklus begynde. De vil igen modtage Temodal én gang dagligt i 5 dage,

efterfulgt af 23 dage uden Temodal.

Før hver ny behandlingscyklus vil Deres blod blive undersøgt for, om Temodal-dosen skal justeres.

Afhængig af resultaterne af undersøgelsen af Deres blod vil Deres læge justere dosen til næste cyklus.

Sådan tages Temodal

Tag Deres ordinerede dosis af Temodal hver dag, helst på samme tidspunkt hver dag.

Tag kapslerne på tom mave; for eksempel mindst en time før De spiser morgenmad. Slug kapslen

(kapslerne) hele sammen med et glas vand. Lad være med at åbne, knuse eller tygge kapslerne. Hvis

en kapsel bliver ødelagt, skal De undgå, at pulveret kommer i kontakt med hud, øjne og næse. Hvis De

ved et uheld får noget på huden, i øjnene eller næsen, skal området skylles med vand.

Afhængigt af den ordinerede dosis kan det blive nødvendigt at tage mere end én kapsel ad gangen -

nogle gange vil det også være nødvendigt at tage kapsler af forskellig styrke (indhold af aktivt stof i

mg). Farven af kapslen er forskellig for hver styrke (se tabellen nedenfor).

Styrke

Kapslens farve

Temodal 5 mg hårde kapsler

grøn

Temodal 20 mg hårde kapsler

Temodal 100 mg hårde kapsler

pink

Temodal 140 mg hårde kapsler

blå

Temodal 180 mg hårde kapsler

orange

Temodal 250 mg hårde kapsler

hvid

De skal være sikker på, at De præcis forstår og kan huske følgende:

Hvor mange kapsler De skal tage hver doseringsdag. Bed Deres læge eller apotek om at skrive

det ned (inklusive farve).

Hvilke dage, der er Deres doseringsdage.

Gennemgå doseringen med Deres læge hver gang De starter på en ny cyklus, da det kan være

forskelligt fra den sidste cyklus.

Tag altid Temodal nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet. Det kan have alvorlige konsekvenser for helbredet, hvis der sker fejl i måden,

hvorpå De tager denne medicin.

Hvis De har taget for meget Temodal

Hvis De ved en fejl tager flere Temodal-kapsler end foreskrevet, skal De straks kontakte Deres læge,

apotekspersonalet eller sygeplejersken.

Hvis De har glemt at tage Temodal

Tag den glemte dosis så snart som muligt samme dag. Hvis der er gået en hel dag, skal De kontakte

Deres læge straks. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis, medmindre

Deres læge beder Dem gøre dette.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4. Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt øjeblikkeligt Deres læge, hvis De oplever noget af følgende:

en kraftig allergisk (overfølsomheds) reaktion (kløende udslæt, hvæsende vejrtrækning eller

anden form for åndedrætsbesvær),

ukontrolleret blødning,

anfald (kramper),

feber,

kulderystelser,

kraftig hovedpine, som ikke går væk.

Behandling med Temodal kan give et fald i antallet af visse typer blodceller. Det kan betyde, at De

lettere får blå mærker eller blødning, at De får anæmi (blodmangel), feber og nedsat modstandskraft

over for infektioner. Dette fald i antallet af blodceller er oftest forbigående, men i nogle tilfælde kan

det være længerevarende og medføre en meget alvorlig form for anæmi (aplastisk anæmi). Deres læge

vil regelmæssigt undersøge Deres blod for eventuelle ændringer, og vil afgøre, om det er nødvendigt

med specifik behandling. I visse tilfælde vil Deres Temodal dosis nedsættes, eller Deres behandling

vil blive stoppet.

Andre indberettede bivirkninger er anført nedenfor:

Meget almindelige bivirkninger (kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer):

appetitløshed, talebesvær, hovedpine

opkastning, kvalme, diarré, forstoppelse

udslæt, hårtab

træthed.

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

infektioner, infektioner i munden, sårinfektioner

nedsat antal blodlegemer (neutropeni, lymfopeni, trombocytopeni)

allergisk reaktion

forhøjet blodsukker

forringet hukommelse, depression, angst, forvirring, manglende evne til at falde i søvn eller

sove igennem

forringet koordinationsevne og balanceevne

koncentrationsbesvær, ændring i mental tilstand eller årvågenhed, glemsomhed

svimmelhed, forringet sansning, prikkende og stikkende fornemmelse, rysten, ændring i

smagsopfattelse

delvist synstab, unormalt syn, dobbeltsyn, tørre eller smertefulde øjne

døvhed, ringen for ørerne, ørepine

blodprop i lungerne eller benene, højt blodtryk

lungebetændelse, kortåndethed, bronkitis, hoste, bihulebetændelse

mave- eller underlivssmerter, urolig mave/halsbrand, synkebesvær

tør hud, kløe

muskelskader, muskelsvaghed, muskelsmerter

ledsmerter, rygsmerter

hyppig vandladning, svært ved at holde på vandet

feber, influenzalignende symptomer, smerter, utilpashed, forkølelse eller influenza

væskeophobning, hævede ben

forhøjede leverenzymer

vægttab, vægtøgning

stråleskader.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 100 personer):

hjerneinfektioner (meningoencephalitis herpetica), herunder tilfælde med dødelig udgang

nye eller tilbagevendende cytomegalovirusinfektioner

tilbagevendende hepatitis B-virus infektioner

sekundær kræftform, inklusive leukæmi

reduceret antal blodlegemer (pancytopeni, anæmi, leukopeni)

røde pletter under huden

diabetes insipidus (symptomer inkluderer øget vandladning og tørst), lavt kaliumindhold i

blodet

humørsvingninger, hallucinationer

delvis lammelse, ændring af lugtesansen

forringet hørelse, mellemørebetændelse

hjertebanken, hedeture

oppustet mave, besvær med at kontrollere afføringen, hæmorroider, mundtørhed

hepatitis (leverbetændelse) og leverskade (herunder dødeligt leversvigt), kolestase, forhøjet

bilirubin

blærer på kroppen eller i munden, skællende hud, hududslæt, smertefuld rødmen af huden,

alvorlig udslæt med hævelser i huden (inkluderer håndfladerne og fodsålerne)

øget følsomhed over for sollys, nældefeber (kløende udslæt), øget svedtendens, ændring i

hudfarve

vandladningsbesvær

vaginal blødning, vaginal irritation, udeblevne eller kraftige menstruationer, brystsmerter,

seksuel impotens

skælven, hævelse i ansigt, misfarvning af tungen, tørst, tandlidelser.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken.

Dette gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale

rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at

fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn, helst i et aflåst skab. Utilsigtet indtagelse kan være

dødbringende for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på etiketten og kartonen efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Tal med apotekspersonalet, hvis De bemærker et ændret udseende af kapslerne.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Temodal indeholder

Aktivt stof: temozolomid.

Temodal 5 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 5 mg temozolomid.

Temodal 20 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 20 mg temozolomid.

Temodal 100 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 100 mg temozolomid.

Temodal 140 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 140 mg temozolomid.

Temodal 180 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 180 mg temozolomid.

Temodal 250 mg hårde kapsler: Hver kapsel indeholder 250 mg temozolomid.

Øvrige indholdsstoffer:

kapsel indhold:

vandfri lactose, vandfri silica kolloid, natriumstivelsesglycolat (type A), vinsyre, stearinsyre (se pkt. 2

"Temodal indholder lactose").

kapselskal:

Temodal 5 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, gul jernoxid (E 172),

indigo carmin (E 132),

Temodal 20 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, gul jernoxid (E 172),

Temodal 100 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, rød jernoxid (E

172),

Temodal 140 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, indigo carmin (E

132),

Temodal 180 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat, gul jernoxid (E

172), rød jernoxid (E 172),

Temodal 250 mg hårde kapsler: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurylsulfat.

tryksværte:

shellac, propylenglycol, renset vand, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid og sort jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Temodal 5 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig grøn hætte og bærer

et tryk med sort tryksværte.

Temodal 20 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig gul hætte og bærer

et tryk med sort tryksværte.

Temodal 100 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig pink hætte og

bærer et tryk med sort tryksværte.

Temodal 140 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig blå hætte og

bærer et tryk med sort tryksværte.

Temodal 180 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig orange hætte og

bærer et tryk med sort tryksværte.

Temodal 250 mg hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund og hætte og bærer et tryk med sort

tryksværte.

Flaske

De hårde kapsler til oral brug udleveres i ravgule glasflasker, der indeholder 5 eller 20 kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

De hårde kapsler (kapslerne) til oral brug pakkes enkeltvis i breve og udleveres i kartoner, der

indeholder 5 eller 20 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32 (0)2 776 62 11

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: 0800 38 693 (+32 (0)2 776 62 11)

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak @merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: + 45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 -(0)89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel: +372 6144200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel.: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 549 51 00

Chłodna 51 str.,

00-867 Warsaw

France

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Schering–Plough Farma, Lda.

Tel: +351 21 446 57 00

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: +40 21 529 2900

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201

msd.slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak @merck.com

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: + 358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited.

Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: + 371 67364224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Temodal 2,5 mg pulver til infusionsvæske, opløsning

temozolomid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Temodal til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at bruge Temodal

Sådan skal De bruge Temodal

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Temodal indeholder en medicin, som kaldes temozolomid. Denne medicin er et middel mod

kræftsvulster.

Temodal er beregnet til behandling af specifikke former for hjernesvulster:

hos voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme. Temodal bruges først sammen med

strålebehandling (konkomitant fase af behandlingen) og efterfølgende alene

(monoterapibehandling).

hos børn i alderen 3 år og ældre og voksne patienter med malignt (ondartet) gliom, såsom

glioblastoma multiforme eller anaplastisk astrocytoma. Temodal bruges til behandling af disse

svulster, hvis der er tegn på, at de vender tilbage eller bliver værre efter standardbehandlingen.

2.

Det skal De vide, før De begynder at bruge Temodal

Brug ikke Temodal

hvis De er allergisk over for temozolomid eller et af de øvrige indholdsstoffer i Temodal

(angivet i punkt 6).

hvis De har haft en allergisk reaktion over for dacarbazin (en medicin mod kræft, som også

kaldes DTIC). Tegn på allergisk reaktion inkluderer: kløende fornemmelse, åndenød eller

hvæsende åndedræt, hævelser i ansigtet, læber, tunge eller svælg.

hvis antallet af visse former for blodceller er svært nedsat (myelosuppression), såsom antallet af

de hvide blodlegemer og antallet af blodplader. Disse blodceller er vigtige i bekæmpelse af

infektioner og for korrekt størkning af blodet. Deres læge vil tjekke Deres blod for at sikre, at

De har nok af disse celler, før behandlingen påbegyndes.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før De bruger Temodal,

da De skal opbserveres tæt for udviklingen af en alvorlig form for lungebetændelse kaldet

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP).

Er De nydiagnostiseret patient (glioblastoma multiform) får De muligvis Temodal i 42 dage i

kombination med strålebehandling. I dette tilfælde vil Deres læge også udskrive medicin, der

kan hjælpe med at forebygge denne form for lungebetændelse (PCP).

hvis De nogensinde har haft eller ved at De kan have hepatitis B infektion. Dette skyldes, at

Temodal kan forårsage at hepatitis B bliver aktiv igen, hvilket kan være dødeligt i nogle

tilfælde. Deres læge vil tjekke Dem for tegn på denne infektion, før behandlingen startes.

hvis De har et lavt antal røde blodlegemer (anæmi), hvide blodlegemer og blodplader eller

problemer med blodets størkning før behandling eller udvikler dem under behandling. Deres

læge kan i disse tilfælde være nødsaget til at mindske dosis af Deres medicin, afbryde, stoppe

eller ændre Deres behandling. De kan også have behov for en anden behandling. I nogle tilfælde

kan det være nødvendigt at stoppe behandlingen med Temodal. De vil regelmæssigt få

undersøgt Deres blod under behandlingen for at følge Temodals bivirkninger på Deres

blodceller.

da De kan have en lille risiko for andre ændringer i blodcellerne, inklusive leukæmi.

hvis De har kvalme og/eller kaster op, hvilke er meget almindelige bivirkninger ved Temodal

(se pkt. 4), kan Deres læge udskrive medicin (kvalmestillende) for at hjælpe med at forhindre

opkastning.

hvis De udvikler feber eller infektionssymptomer, skal De straks kontakte Deres læge.

hvis De er ældre end 70 år, kan De være mere modtagelig over for infektion eller have øget

tendens til at få blå mærker og bløde.

hvis De har problemer med leveren eller nyrerne, skal Deres Temodal-dosis muligvis justeres.

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn under 3 år, da der ikke er foretaget studier. Der foreligger

begrænset information om børn over 3 år, der har brugt Temodal.

Brug af anden medicin sammen med Temodal

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin, for nylig har brugt anden

medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De bruger dette lægemiddel. Det skyldes, at

De ikke må behandles med Temodal under graviditet, medmindre det er klart angivet af Deres læge.

Både mandlige og kvindelige patienter skal anvende sikre præventionsmidler, mens de bruger

Temodal (se også ”Frugtbarhed hos mænd” nedenfor).

De skal stoppe med at amme, mens De behandles med Temodal.

Frugtbarhed hos mænd

Temodal giver muligvis permanent ufrugtbarhed. Mænd skal anvende sikker prævention og ikke gøre

nogen kvinde gravid i op til 6 måneder efter afsluttet behandling. Det anbefales at søge råd med

hensyn til nedfrysningaf sædvæske før behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Når De tager Temodal, kan De føle Dem træt eller søvnig. I så fald, må De ikke køre bil/motorcykel

eller cykle eller arbejde med værktøj eller maskiner, før De ved, hvordan dette lægemiddel påvirker

Dem (se pkt. 4).

Temodal indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder 2,4 mmol natrium pr hætteglas. Hvis De er på natrium- eller saltfattig

diæt, skal De tage hensyn hertil.

3.

Sådan skal De bruge Temodal

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Deres læge vil fastsætte den rigtige dosis Temodal for Dem. Den er baseret på Deres størrelse (højde

og vægt), og om De har en tilbagevendende svulst, og hvorvidt De tidligere har fået kemoterapi. De

vil eventuelt få ordineret anden medicin (kvalmestillende), der skal tages før og/eller efter, De har

taget Temodal, for at undgå eller regulere kvalme og opkastning.

Patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiform:

Hvis De er nydiagnosticeret patient, vil behandlingen ske i to faser:

behandling sammen med strålebehandling (konkomitant-fasen) først

efterfulgt af behandling kun med Temodal (monoterapi-fasen)

Under konkomitant-fasen vil Deres læge starte behandlingen med en dosis Temodal på 75 mg/m

(sædvanlig dosis). De vil modtage denne dosis hver dag i 42 dage (op til 49 dage) i kombination med

strålebehandling. Temodal-dosen kan udskydes eller afbrydes afhængig af Deres blodtal, og hvordan

De tåler Deres medicin under den konkomitante fase.

Når strålebehandlingen er færdig, skal De afbryde behandlingen i 4 uger. Dette vil give Deres

krop en chance for at komme sig.

Derefter vil De påbegynde monoterapi-fasen.

Under monoterapi-fasen vil dosis og måden, De tager Temodal på være anderledes.. Deres læge vil

fastsætte Deres eksakte dosis.

Der kan være op til 6 behandlingsperioder (cykler). Hver kan vare op til 28 dage.

De vil modtage Temodal som eneste behandling én gang dagligt i de første fem dage. Den første

dosis vil være på 150 mg/m

. Derefter vil De have 23 dage uden Temodal. Dette giver i alt en

behandlingscyklus på 28 dages.

Efter dag 28 vil den næste cyklus begynde. De vil igen modtage Temodal én gang dagligt i 5

dage efterfulgt af 23 dage uden Temodal.

Temodal-dosen kan blive justeret, udskudt eller afbrudt afhængig af Deres blodtal ,og hvordan

De tåler Deres medicin under hver behandlingscyklus.

Patienter med tilbagevendende eller forværrede svulster (malignt gliom såsom glioblastoma

multiform eller anaplastisk astrocytoma) vil kun modtage Temodal:

En behandlingscyklus med Temodal varer 28 dage.

De vil få Temodal alene én gang dagligt i de første 5 dage. Denne daglige dosis afhænger af, om De

tidligere har modtaget kemoterapi.

Hvis De ikke tidligere er blevet behandlet med kemoterapi, vil Deres første dosis af Temodal være på

200 mg/m

én gang dagligt i de første fem dage. Hvis De tidligere er blevet behandlet med

kemoterapi, vil Deres første dosis af Temodal være på 150 mg/m

én gang dagligt i de første fem

dage.

Derefter vil De have 23 dage uden Temodal. Dette giver en behandlingscyklus på 28 dage.

Efter dag 28 vil den næste cyklus begynde. De vil igen modtage Temodal én gang dagligt i 5 dage,

efterfulgt af 23 dage uden Temodal.

Før hver ny behandlingscyklus vil Deres blod blive undersøgt for om Temodal dosen skal justeres.

Afhængig af resultaterne af undersøgelsen af Deres blod vil Deres læge justere dosen til næste cyklus.

Sådan gives Temodal

Temodal indgives af Deres læge dråbevis i en vene (intravenøs infusion) i løbet af kun ca. 90 min.

Andre infusionssteder end en vene er ikke acceptable.

Hvis De har brugt for meget Temodal

Deres medicin indgives af sundhedspersoner. Det er derfor usandsynligt, at De vil modtage mere

Temodal end nødvendigt. Skulle det alligevel ske, vil lægen eller sygeplejersken behandle Dem i

henhold til dette.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt øjeblikkeligt Deres læge, hvis De oplever noget af følgende:

en kraftig allergisk (overfølsomheds-)reaktion (kløende udslæt, hvæsende vejrtrækning eller

anden form for åndedrætsbesvær),

ukontrolleret blødning,

anfald (kramper),

feber,

kulderystelser,

kraftig hovedpine, som ikke går væk.

Behandling med Temodal kan give et fald i antallet af visse typer blodceller. Det kan betyde, at De

lettere får blå mærker eller blødning, at De får anæmi (blodmangel), feber og nedsat modstandskraft

over for infektioner. Dette fald i antallet af blodceller er oftest forbigående, men i nogle tilfælde kan

det være længerevarende og medføre en meget alvorlig form for anæmi (aplastisk anæmi). Deres læge

vil regelmæssigt undersøge Deres blod for eventuelle ændringer og vil afgøre, om det er nødvendigt

med specifik behandling. I visse tilfælde vil Deres Temodal-dosis nedsættes, eller Deres behandling

vil blive stoppet.

Andre indberettede bivirkninger er anført nedenfor:

Meget almindelige bivirkninger (kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer):

appetitløshed, talebesvær, hovedpine

opkastning, kvalme, diarré, forstoppelse

udslæt, hårtab

træthed.

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

infektioner, infektioner i munden, sårinfektioner

nedsat antal blodlegemer (neutropeni, lymfopeni, trombocytopeni)

allergisk reaktion

forhøjet blodsukker

forringet hukommelse, depression, angst, forvirring, manglende evne til at falde i søvn eller

sove igennem

forringet koordinationsevne og balanceevne

koncentrationsbesvær, ændring i mental tilstand eller årvågenhed, glemsomhed

svimmelhed, forringet sansning, prikkende og stikkende fornemmelse, rysten, ændring i

smagsopfattelse

delvist synstab, unormalt syn, dobbeltsyn, tørre eller smertefulde øjne

døvhed, ringen for ørerne, ørepine

blodprop i lungerne eller benene, højt blodtryk

lungebetændelse, kortåndethed, bronkitis, hoste, bihulebetændelse

mave- eller underlivssmerter, urolig mave/halsbrand, synkebesvær

tør hud, kløe

muskelskader, muskelsvaghed, muskelsmerter

ledsmerter, rygsmerter

hyppig vandladning, svært ved at holde på vandet

feber, influenzalignende symptomer, smerter, utilpashed, forkølelse eller influenza

væskeophobning, hævede ben

forhøjede leverenzymer

vægttab, vægtøgning

stråleskader.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 100 personer):

hjerneinfektioner (meningoencephalitis herpetica), herunder tilfælde med dødelig udgang

nye eller tilbagevendende cytomegalovirusinfektioner

tilbagevendende hepatitis B-virus infektioner

sekundær kræftform, inklusive leukæmi

reduceret antal blodlegemer (pancytopeni, anæmi, leukopeni)

røde pletter under huden

diabetes insipidus (symptomer inkluderer øget vandladning og tørst), lavt kaliumindhold i

blodet

humørsvingninger, hallucinationer

delvis lammelse, ændring af lugtesansen

forringet hørelse, mellemørebetændelse

hjertebanken, hedeture

oppustet mave, besvær med at kontrollere afføringen, hæmorroider, mundtørhed

hepatitis (leverbetændelse) og leverskade (herunder dødeligt leversvigt), kolestase, forhøjet

bilirubin

blærer på kroppen eller i munden, skællende hud, hududslæt, smertefuld rødmen af huden,

alvorlig udslæt med hævelser i huden (inkluderer håndfladerne og fodsålerne)

øget følsomhed over for sollys, nældefeber (kløende udslæt), øget svedtendens, ændring i

hudfarve

vandladningsbesvær

vaginal blødning, vaginal irritation, udeblevne eller kraftige menstruationer, brystsmerter,

seksuel impotens

skælven, hævelse i ansigt, misfarvning af tungen, tørst, tandlidelser.

Temodal pulver til infusionsvæske, opløsning

Foruden de ovenstående bivirkninger kan følgende også forekomme ved brug af Temodal pulver til

infusionsvæske, opløsning: smerter, irritation, kløe, varme, hævelse eller rødme på injektionsstedet;

også blå mærker (hæmatoma).

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken.

Dette gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale

rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at

fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på kartonen og etiketten efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevar Temodal i køleskab (2

C -8

Når Deres medicin er klargjort til infusion (rekonstitueret), kan opløsningen opbevares ved

stuetemperatur (25

C) i op til 14 timer inklusive infusionstid.

Den rekonstituerede opløsning bør ikke anvendes, hvis der observeres misfarvning eller småpartikler.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Temodal indeholder

Aktivt stof: temozolomid. Hvert hætteglas indeholder 100 mg temozolomid. Efter rekonstitution

indeholder hver ml infusionsvæske, opløsning 2,5 mg temozolomid.

De øvrige indholdsstoffer er mannitol (E421), threonin, polysorbat 80, natriumcitrat (til pH

justering)og saltsyre koncentreret (til pH justering) (se pkt. 2).

Udseende og pakningsstørrelser

Pulver til infusionsvæske, opløsning er et hvidt pulver. Temodal er tilgængelig i et hætteglas med en

butyl-gummiprop og aluminium-forsegling med en flip-off hætte.

Hver pakning indeholder 1 hætteglas med 100 mg temozolomid.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32 (0)2 776 62 11

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: 0800 38 693 (+32 (0)2 776 62 11)

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak @merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel.: 0800 673 673 673 (+49- (0)89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel: +372 6144200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel.: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Schering–Plough Farma, Lda.

Tel: +351 21 446 57 00

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel.: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201

msd.slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak @merck.com

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: + 358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited.

Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.co

Denne indlægsseddel blev sidst ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale

Der skal udvises forsigtighed ved håndteringen af Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske,

opløsning. Det er påkrævet at anvende handsker og aseptiske teknikker. Hvis Temodal 2,5 mg/ml

kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området straks vaskes omhyggeligt med sæbe og

vand.

Hvert hætteglas skal rekonstitueres med 41 ml sterilt vand til injektionsvæsker. Den færdige

opløsning indeholder 2,5 mg/ml TMZ. Hætteglasset bør hvirvles forsigtigt og må ikke rystes.

Opløsningen bør inspiceres og hætteglas med synlige partikler bør ikke anvendes.Rekonstitueret

opløsning skal anvendes indenfor 14 timer inklusive infusionstid.

Et volumen på op til 40 ml rekonstitueret opløsning bør udtrækkes i henhold til den totale udskrevne

dosis og overføres til en tom 250 ml infusionspose (PVC eller polyolefin). Slangen fra pumpen bør

sættes fast på posen, renses og herefter lukkes. Temodal 2,5 mg/ml skal kun indgives som intravenøs

infusion over en periode på 90 min.

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning og 0,9% natriumchlorid injektion kan

administreres i det samme iv sæt. Det er imkompatibelt med glucoseopløsninger.

Da der ikke foreligger yderligere oplysninger, bør dette præparat ikke blandes med andre præparater

eller infunderes samtidigt gennem samme iv sæt.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Eventuelt ikke anvendt lægemiddel eller affald skal kasseres

i henhold til lokale krav.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 5 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 5 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 132,8 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig grøn hætte og bærer et tryk

med sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”5 mg”,

Schering-Plough-logoet og to striber.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6

serier af temozolomid (TMZ) monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller

seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentligt. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under

konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

antal neutrofile

1,5 x 10

/l; trombocyttal

100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

Grad 1

(undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi-

behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage

uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal

neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 10

/l og trombocyttal er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved

serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m

per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet.

Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosistrin

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage

efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-

dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m

én gang

dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring

hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3

år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZ’s farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid

udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende

42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der

får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af

lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil

bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset

regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under

behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud

for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC

1,5 x 10

/l og trombocyttal

100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis)

eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet >

100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose

intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temodal indgives

uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

-receptor-

antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er

det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og

kaniner med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal

patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med

TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter behandlet med TMZ i kliniske studier var de hyppigste bivirkninger: kvalme,

opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine, træthed, kramper og udslæt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige; hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er

angivet efter tabel 4.

Hos patienter med tilbagevendende eller progressivt gliom var kvalme (43 %) og opkastning (36 %)

oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastningsepisoder inden for 24 timer) og ophørte enten af sig selv eller

kunne let kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og

opkastning var 4 %.

Bivirkningstabel

Bivirkninger, som er set i kliniske studier og rapporteret i forbindelse med brug efter markedsføring,

er anført i tabel 4. Disse bivirkninger er klassificeret i henhold til systemorganklasse og hyppighed.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektioner, herpes zoster, faryngitis

, oral candidiasis

Ikke almindelig:

Opportunistiske infektioner (inklusive PCP), sepsis

meningoencephalitis herpetica

, CMV-infektion,

reaktivering af CMV, hepatitis B-virus

, herpes simplex,

reaktivering af infektion, sårinfektion, gastroenteritis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Ikke almindelig:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære maligne

lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni, anæmi

Ikke almindelig:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

pancytopeni, petekkier

Immunsystemet

Almindelig:

Allergisk reaktion

Ikke almindelig:

Anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Cushingoide symptomer

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, forhøjet alkalisk fosfatase

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Agitation, amnesi, depression, angst, forvirring, insomni

Ikke almindelig:

Ændret opførsel, emotionel labilitet, hallucination, apati

Nervesystemet

Meget almindelig:

Kramper, hemiparese, afasi/dysfasi, hovedpine

Almindelig:

Ataksi, nedsat balanceevne, nedsat kognitiv

funktionsevne, nedsat koncentrationsevne,

bevidsthedssvækkelse, svimmelhed, hypoæstesi, nedsat

hukommelse, neurologisk lidelse, neuropati

, paræstesi,

søvnighed, taleforstyrrelse, smagsforstyrrelse, tremor

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Ikke almindelig:

Status epilepticus, hemiplegi, ekstrapyramidal lidelse,

parosmi, unormal gang, hyperæstesi, føleforstyrrelse,

abnorm koordinationsevne

Øjne

Almindelig:

Hemianopsi, sløret syn, synslidelse

, synsfeltdefekt,

dobbeltsyn, øjensmerte

Ikke almindelig:

Nedsat synsskarphed, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Døvhed

, vertigo, tinnitus, ørepine

Ikke almindelig:

Nedsat hørelse, lydoverfølsomhed,

mellemørebetændelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, lungeemboli, dyb venøs trombose,

hypertension

Ikke almindelig:

Hjerneblødning, rødmen, hedestigninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Lungebetændelse, dyspnø, sinusitis, bronchitis, hoste,

øvre luftvejsinfektion

Ikke almindelig:

Respirationsinsufficiens

, interstitiel

pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose, næsetæthed

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarré, obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, abdominalsmerter

, dyspepsi, dysfagi

Ikke almindelig:

Adominal distension, fækal inkontinens, gastrointestinal

lidelse, hæmorroider, mundtørhed

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Leversvigt

, leverskade, hepatitis, kolestase,

hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Erytem, tør hud, pruritus

Ikke almindelig:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

syndrom, angioødem, erythema multiforme,

erythroderma, hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion, urticaria, eksantem,

dermatitis, øget svedtendens, unormal pigmentering

Ikke kendt:

Medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Myopati, muskelsvaghed, artralgi, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, urininkontinens

Ikke almindelig:

Dysuri

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Vaginal blødning, menoragi, amenorré, vaginitis,

brystsmerter, impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelig:

Feber, influenzalignende symptomer, asteni, alment

ubehag, smerter, ødem, perifert ødem

Ikke almindelig:

Forværret tilstand, rigor, ansigtsødem, misfarvet tunge,

tørst, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

, vægttab, vægtøgning

Ikke almindelig:

Forhøjet gamma-glutamyltransferase

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Stråleskader

Inkluderer faryngitis, faryngitis i næsesvælget, streptokok faryngitis

Inkluderer gastroenteritis, viral gastroenteritis

Inkluderer Cushingoide symptomer, Cushings syndrom

Inkluderer neuropati, perifer neuropati, polyneuropati, perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk

neuropati

Inkluderer synsnedsættelse, øjensygdom

Inkluderer døvhed, bilateral døvhed, neurosensorisk døvhed, unilateral døvhed

Inkluderer øresmerter, ubehag i øret

Inkluderer abdominalsmerter, nedre abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, abdominalt ubehag

Inkluderer perifert ødem, perifer hævelse

Inkluderer forhøjet leverfunktionstest, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjede leverenzymer

Inkluderer stråleskader, stråleskader på huden

Inkluderer tilfælde med dødelig udgang

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og

bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev

Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af

patienterne. Grad- 3 eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger

blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne

behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos

henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis

inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt,

sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen

af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der

var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større

hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x

/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med

400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage), og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering

nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTIC’s cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl-

adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287)

eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ +

strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første

strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev

efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier,

startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene.

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under

strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen

med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log-

rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller

mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med

konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Figur 1

Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to

kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos

138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med

nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri

overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede

undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

12,1

14,6

Strålebehandling alene

26%

10%

Strålebehandling + TMZ

Tid fra randomisering (måneder)

ITT Population: Total overlevelse

overlevelse

Sandsynlighed

median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger

var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin-

gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring

registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom

data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst

30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder

længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral

TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders

PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder.

Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28.

dag. Tolerancen over for TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen

til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t

for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på

fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer

blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-

eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med

data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance

var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var

plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med

profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr. serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser

blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det

lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til

100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten

viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter

og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og

hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for

toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder

efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

lactose, vandfri,

silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A,

vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine,

titandioxid (E 171),

natriumlaurilsulfat,

gul jernoxid (E 172),

indigo carmin (E 132),

Tryk:

shellac,

propylenglycol,

renset vand,

ammoniumhydroxid,

kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20

hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen

terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området

straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 20 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 20 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 182,2 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig gul hætte og bærer et tryk med

sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”20 mg”, Schering-

Plough-logoet og to striber.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6

serier af temozolomid (TMZ)-monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller

seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under

konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

antal neutrofile

1,5 x 10

/l; trombocyttal

100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

Grad 1

(undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi-

behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage

uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal

neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 10

/l og trombocyttal er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved

serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m

per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet.

Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosistrin

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage

efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-

dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m

én gang

dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring

hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3

år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid

udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende

42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der

får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af

lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil

bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset

regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under

behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud

for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC

1,5 x 10

/l og trombocyttal

100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis)

eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet >

100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose

intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temodal indgives

uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

-receptor-

antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er

det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og

kaniner med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal

patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med

TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter behandlet med TMZ i kliniske studier var de hyppigste bivirkninger: kvalme,

opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine, træthed, kramper og udslæt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige; hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er

angivet efter tabel 4.

Hos patienter med tilbagevendende eller progressivt gliom var kvalme (43 %) og opkastning (36 %)

oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastningsepisoder inden for 24 timer) og ophørte enten af sig selv eller

kunne let kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og

opkastning var 4 %.

Bivirkningstabel

Bivirkninger, som er set i kliniske studier og rapporteret i forbindelse med brug efter markedsføring,

er anført i tabel 4. Disse bivirkninger er klassificeret i henhold til systemorganklasse og hyppighed.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000) til < 1/1.000); meget

sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektioner, herpes zoster, faryngitis

, oral candidiasis

Ikke almindelig:

Opportunistiske infektioner (inklusive PCP), sepsis

meningoencephalitis herpetica

, CMV-infektion,

reaktivering af CMV, hepatitis B-virus

, herpes simplex,

reaktivering af infektion, sårinfektion, gastroenteritis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Ikke almindelig:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære maligne

lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni, anæmi

Ikke almindelig:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

pancytopeni, petekkier

Immunsystemet

Almindelig:

Allergisk reaktion

Ikke almindelig:

Anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Cushingoide symptomer

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, forhøjet alkalisk fosfatase

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Agitation, amnesi, depression, angst, forvirring, insomni

Ikke almindelig:

Ændret opførsel, emotionel labilitet, hallucination, apati

Nervesystemet

Meget almindelig:

Kramper, hemiparese, afasi/dysfasi, hovedpine

Almindelig:

Ataksi, nedsat balanceevne, nedsat kognitiv

funktionsevne, nedsat koncentrationsevne,

bevidsthedssvækkelse, svimmelhed, hypoæstesi, nedsat

hukommelse, neurologisk lidelse, neuropati

, paræstesi,

søvnighed, taleforstyrrelse, smagsforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig:

Status epilepticus, hemiplegi, ekstrapyramidal lidelse,

parosmi, unormal gang, hyperæstesi, føleforstyrrelse,

abnorm koordinationsevne

Øjne

Almindelig:

Hemianopsi, sløret syn, synslidelse

, synsfeltdefekt,

dobbeltsyn, øjensmerte

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Ikke almindelig:

Nedsat synsskarphed, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Døvhed

, vertigo, tinnitus, ørepine

Ikke almindelig:

Nedsat hørelse, lydoverfølsomhed,

mellemørebetændelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, lungeemboli, dyb venøs trombose,

hypertension

Ikke almindelig:

Hjerneblødning, rødmen, hedestigninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Lungebetændelse, dyspnø, sinusitis, bronchitis, hoste,

øvre luftvejsinfektion

Ikke almindelig:

Respirationsinsufficiens

, interstitiel

pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose, næsetæthed

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarré, obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, abdominalsmerter

, dyspepsi, dysfagi

Ikke almindelig:

Adominal distension, fækal inkontinens, gastrointestinal

lidelse, hæmorroider, mundtørhed

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Leversvigt

, leverskade, hepatitis, kolestase,

hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Erytem, tør hud, pruritus

Ikke almindelig:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

syndrom, angioødem, erythema multiforme,

erythroderma, hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion, urticaria, eksantem,

dermatitis, øget svedtendens, unormal pigmentering

Ikke kendt:

Medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Myopati, muskelsvaghed, artralgi, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, urininkontinens

Ikke almindelig:

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Vaginal blødning, menoragi, amenorré, vaginitis,

brystsmerter, impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Almindelig:

Feber, influenzalignende symptomer, asteni, alment

ubehag, smerter, ødem, perifert ødem

Ikke almindelig:

Forværret tilstand, rigor, ansigtsødem, misfarvet tunge,

tørst, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

, vægttab, vægtøgning

Ikke almindelig:

Forhøjet gamma-glutamyltransferase

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Stråleskader

Inkluderer faryngitis, faryngitis i næsesvælget, streptokok faryngitis

Inkluderer gastroenteritis, viral gastroenteritis

Inkluderer Cushingoide symptomer, Cushings syndrom

Inkluderer neuropati, perifer neuropati, polyneuropati, perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk

neuropati

Inkluderer synsnedsættelse, øjensygdom

Inkluderer døvhed, bilateral døvhed, neurosensorisk døvhed, unilateral døvhed

Inkluderer øresmerter, ubehag i øret

Inkluderer abdominalsmerter, nedre abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, abdominalt ubehag

Inkluderer perifert ødem, perifer hævelse

Inkluderer forhøjet leverfunktionstest, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjede leverenzymer

Inkluderer stråleskader, stråleskader på huden

Inkluderer tilfælde med dødelig udgang

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og

bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev

Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af

patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger

blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne

behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos

henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis

inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt,

sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen

af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der

var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større

hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x

/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med

400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering

nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl-

adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287)

eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ +

strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første

strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev

efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags-serie i op til 6 serier,

startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene.

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under

strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen

med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log-

rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller

mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med

konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Figur 1

Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to

kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos

138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med

nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri

overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede

undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og

median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger

var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin-

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

12,1

14,6

Strålebehandling alene

26%

10%

Strålebehandling + TMZ

Tid fra randomisering (måneder)

ITT Population: Total overlevelse

overlevelse

Sandsynlighed

gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring

registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom

data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst

30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder

længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral

TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders

PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder.

Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme-gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28.

dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen

til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t

for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på

fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer

blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-

eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med

data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance

var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var

plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med

profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser

blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det

lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til

100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten

viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter

og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og

hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for

toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder

efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

lactose, vandfri,

silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A,

vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine,

titandioxid (E 171),

natriumlaurilsulfat,

gul jernoxid (E 172),

Tryk:

shellac,

propylenglycol,

renset vand,

ammoniumhydroxid,

kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20

hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen

terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området

straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 100 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 100 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 175,7 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig pink hætte og bærer et tryk med

sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”100 mg”, Schering-

Plough-logoet og to striber.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6

serier af temozolomid (TMZ) monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller

seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under

konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

antal neutrofile

1,5 x 10

/l; trombocyttal

100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

Grad 1

(undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi-

behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage

uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal

neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 10

/l og trombocyttal er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved

serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m

per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet.

Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosistrin

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage

efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-

dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m

én gang

dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring

hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3

år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid

udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende

42-dages program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der

får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af

lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil

bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset

regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under

behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud

for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC

1,5 x 10

/l og trombocyttal

100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis)

eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet >

100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose

intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temodal indgives

uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

-receptor-

antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er

det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og

kaniner med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal

patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med

TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter behandlet med TMZ i kliniske studier var de hyppigste bivirkninger: kvalme,

opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine, træthed, kramper og udslæt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige; hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er

angivet efter tabel 4.

Hos patienter med tilbagevendende eller progressivt gliom var kvalme (43 %) og opkastning (36 %)

oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastningsepisoder inden for 24 timer) og ophørte enten af sig selv eller

kunne let kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og

opkastning var 4 %.

Bivirkningstabel

Bivirkninger, som er set i kliniske studier og rapporteret i forbindelse med brug efter markedsføring,

er anført i tabel 4. Disse bivirkninger er klassificeret i henhold til systemorganklasse og hyppighed.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektioner, herpes zoster, faryngitis

, oral candidiasis

Ikke almindelig:

Opportunistiske infektioner (inklusive PCP), sepsis

meningoencephalitis herpetica

, CMV-infektion,

reaktivering af CMV, hepatitis B-virus

, herpes simplex,

reaktivering af infektion, sårinfektion, gastroenteritis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Ikke almindelig:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære maligne

lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni, anæmi

Ikke almindelig:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

pancytopeni, petekkier

Immunsystemet

Almindelig:

Allergisk reaktion

Ikke almindelig:

Anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Cushingoide symptomer

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, forhøjet alkalisk fosfatase

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Agitation, amnesi, depression, angst, forvirring, insomni

Ikke almindelig:

Ændret opførsel, emotionel labilitet, hallucination, apati

Nervesystemet

Meget almindelig:

Kramper, hemiparese, afasi/dysfasi, hovedpine

Almindelig:

Ataksi, nedsat balanceevne, nedsat kognitiv

funktionsevne, nedsat koncentrationsevne,

bevidsthedssvækkelse, svimmelhed, hypoæstesi, nedsat

hukommelse, neurologisk lidelse, neuropati

, paræstesi,

søvnighed, taleforstyrrelse, smagsforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig:

Status epilepticus, hemiplegi, ekstrapyramidal lidelse,

parosmi, unormal gang, hyperæstesi, føleforstyrrelse,

abnorm koordinationsevne

Øjne

Almindelig:

Hemianopsi, sløret syn, synslidelse

, synsfeltdefekt,

dobbeltsyn, øjensmerte

Ikke almindelig:

Nedsat synsskarphed, tørre øjne

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Øre og labyrint

Almindelig:

Døvhed

, vertigo, tinnitus, ørepine

Ikke almindelig:

Nedsat hørelse, lydoverfølsomhed,

mellemørebetændelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, lungeemboli, dyb venøs trombose,

hypertension

Ikke almindelig:

Hjerneblødning, rødmen, hedestigninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Lungebetændelse, dyspnø, sinusitis, bronchitis, hoste,

øvre luftvejsinfektion

Ikke almindelig:

Respirationsinsufficiens

, interstitiel

pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose, næsetæthed

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarré, obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, abdominalsmerter

, dyspepsi, dysfagi

Ikke almindelig:

Adominal distension, fækal inkontinens, gastrointestinal

lidelse, hæmorroider, mundtørhed

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Leversvigt

, leverskade, hepatitis, kolestase,

hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Erytem, tør hud, pruritus

Ikke almindelig:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

syndrom, angioødem, erythema multiforme,

erythroderma, hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion, urticaria, eksantem,

dermatitis, øget svedtendens, unormal pigmentering

Ikke kendt:

Medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Myopati, muskelsvaghed, artralgi, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, urininkontinens

Ikke almindelig:

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Vaginal blødning, menoragi, amenorré, vaginitis,

brystsmerter, impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelig:

Feber, influenzalignende symptomer, asteni, alment

ubehag, smerter, ødem, perifert ødem

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Ikke almindelig:

Forværret tilstand, rigor, ansigtsødem, misfarvet tunge,

tørst, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

, vægttab, vægtøgning

Ikke almindelig:

Forhøjet gamma-glutamyltransferase

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Stråleskader

Inkluderer faryngitis, faryngitis i næsesvælget, streptokok faryngitis

Inkluderer gastroenteritis, viral gastroenteritis

Inkluderer Cushingoide symptomer, Cushings syndrom

Inkluderer neuropati, perifer neuropati, polyneuropati, perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk

neuropati

Inkluderer synsnedsættelse, øjensygdom

Inkluderer døvhed, bilateral døvhed, neurosensorisk døvhed, unilateral døvhed

Inkluderer øresmerter, ubehag i øret

Inkluderer abdominalsmerter, nedre abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, abdominalt ubehag

Inkluderer perifert ødem, perifer hævelse

Inkluderer forhøjet leverfunktionstest, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjede leverenzymer

Inkluderer stråleskader, stråleskader på huden

Inkluderer tilfælde med dødelig udgang

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og

bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev

Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af

patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger

blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne

behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos

henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis

inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt,

sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen

af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der

var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større

hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x

/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med

400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering

nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl-

adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287)

eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ +

strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første

strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev

efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier,

startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene.

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under

strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen

med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log-

rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller

mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med

konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Figur 1

Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to

kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos

138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med

nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri

overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede

undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og

median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger

var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin-

gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring

registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

12,1

14,6

Strålebehandling alene

26%

10%

Strålebehandling + TMZ

Tid fra randomisering (måneder)

ITT Population: Total overlevelse

overlevelse

Sandsynlighed

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom

data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst

30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder

længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral

TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders

PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder.

Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28.

dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen

til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t

for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på

fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer

blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-

eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med

data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance

var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var

plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med

profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser

blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det

lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til

100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten

viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter

og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og

hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for

toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder

efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

lactose, vandfri,

silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A,

vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine,

titandioxid (E 171),

natriumlaurilsulfat,

rød jernoxid (E 172),

Tryk:

shellac,

propylenglycol,

renset vand,

ammoniumhydroxid,

kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20

hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen

terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området

straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 140 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 140 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 246 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en blå hætte og bærer et tryk med sort tryksværte.

Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”140 mg”, Schering-Plough-logoet

og to striber.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6

serier af temozolomid (TMZ)-monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller

seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under

konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

antal neutrofile

1,5 x 10

/l; trombocyttal

100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

Grad 1

(undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi-

behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage

uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal

neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 10

/l og trombocyttal er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved

serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m

per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet.

Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med 1 dosistrin

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage

efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-

dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m

én gang

dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring

hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3

år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid

udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende

42-dages program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der

får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af

lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil

bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset

regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under

behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud

for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC

1,5 x 10

/l og trombocyttal

100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis)

eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet >

100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose

intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temodal indgives

uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

-receptor-

antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er

det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og

kaniner med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal

patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med

TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter behandlet med TMZ i kliniske studier var de hyppigste bivirkninger: kvalme,

opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine, træthed, kramper og udslæt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige; hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er

angivet efter tabel 4.

Hos patienter med tilbagevendende eller progressivt gliom var kvalme (43 %) og opkastning (36 %)

oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastningsepisoder inden for 24 timer) og ophørte enten af sig selv eller

kunne let kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og

opkastning var 4 %.

Bivirkningstabel

Bivirkninger, som er set i kliniske studier og rapporteret i forbindelse med brug efter markedsføring,

er anført i tabel 4. Disse bivirkninger er klassificeret i henhold til systemorganklasse og hyppighed.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektioner, herpes zoster, faryngitis

, oral candidiasis

Ikke almindelig:

Opportunistiske infektioner (inklusive PCP), sepsis

meningoencephalitis herpetica

, CMV-infektion,

reaktivering af CMV, hepatitis B-virus

, herpes simplex,

reaktivering af infektion, sårinfektion, gastroenteritis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Ikke almindelig:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære maligne

lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni, anæmi

Ikke almindelig:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

pancytopeni, petekkier

Immunsystemet

Almindelig:

Allergisk reaktion

Ikke almindelig:

Anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Cushingoide symptomer

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, forhøjet alkalisk fosfatase

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Agitation, amnesi, depression, angst, forvirring, insomni

Ikke almindelig:

Ændret opførsel, emotionel labilitet, hallucination, apati

Nervesystemet

Meget almindelig:

Kramper, hemiparese, afasi/dysfasi, hovedpine

Almindelig:

Ataksi, nedsat balanceevne, nedsat kognitiv

funktionsevne, nedsat koncentrationsevne,

bevidsthedssvækkelse, svimmelhed, hypoæstesi, nedsat

hukommelse, neurologisk lidelse, neuropati

, paræstesi,

søvnighed, taleforstyrrelse, smagsforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig:

Status epilepticus, hemiplegi, ekstrapyramidal lidelse,

parosmi, unormal gang, hyperæstesi, føleforstyrrelse,

abnorm koordinationsevne

Øjne

Almindelig:

Hemianopsi, sløret syn, synslidelse

, synsfeltdefekt,

dobbeltsyn, øjensmerte

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Ikke almindelig:

Nedsat synsskarphed, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Døvhed

, vertigo, tinnitus, ørepine

Ikke almindelig:

Nedsat hørelse, lydoverfølsomhed,

mellemørebetændelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, lungeemboli, dyb venøs trombose,

hypertension

Ikke almindelig:

Hjerneblødning, rødmen, hedestigninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Lungebetændelse, dyspnø, sinusitis, bronchitis, hoste,

øvre luftvejsinfektion

Ikke almindelig:

Respirationsinsufficiens

, interstitiel

pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose, næsetæthed

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarré, obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, abdominalsmerter

, dyspepsi, dysfagi

Ikke almindelig:

Adominal distension, fækal inkontinens, gastrointestinal

lidelse, hæmorroider, mundtørhed

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Leversvigt

, leverskade, hepatitis, kolestase,

hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Erytem, tør hud, pruritus

Ikke almindelig:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

syndrom, angioødem, erythema multiforme,

erythroderma, hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion, urticaria, eksantem,

dermatitis, øget svedtendens, unormal pigmentering

Ikke kendt:

Medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Myopati, muskelsvaghed, artralgi, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, urininkontinens

Ikke almindelig:

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Vaginal blødning, menoragi, amenorré, vaginitis,

brystsmerter, impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Almindelig:

Feber, influenzalignende symptomer, asteni, alment

ubehag, smerter, ødem, perifert ødem

Ikke almindelig:

Forværret tilstand, rigor, ansigtsødem, misfarvet tunge,

tørst, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

, vægttab, vægtøgning

Ikke almindelig:

Forhøjet gamma-glutamyltransferase

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Stråleskader

Inkluderer faryngitis, faryngitis i næsesvælget, streptokok faryngitis

Inkluderer gastroenteritis, viral gastroenteritis

Inkluderer Cushingoide symptomer, Cushings syndrom

Inkluderer neuropati, perifer neuropati, polyneuropati, perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk

neuropati

Inkluderer synsnedsættelse, øjensygdom

Inkluderer døvhed, bilateral døvhed, neurosensorisk døvhed, unilateral døvhed

Inkluderer øresmerter, ubehag i øret

Inkluderer abdominalsmerter, nedre abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, abdominalt ubehag

Inkluderer perifert ødem, perifer hævelse

Inkluderer forhøjet leverfunktionstest, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjede leverenzymer

Inkluderer stråleskader, stråleskader på huden

Inkluderer tilfælde med dødelig udgang

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og

bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev

Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af

patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger

blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne

behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos

henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis

inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt,

sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen

af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der

var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større

hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x

/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med

400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering

nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl-

adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287)

eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ +

strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første

strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev

efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier,

startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene.

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under

strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen

med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log-

rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller

mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med

konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Figur 1

Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to

kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos

138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med

nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri

overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede

undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og

median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger

var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin-

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

12,1

14,6

Strålebehandling alene

26%

10%

Strålebehandling + TMZ

Tid fra randomisering (måneder)

ITT Population: Total overlevelse

overlevelse

Sandsynlighed

gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring

registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom

data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst

30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder

længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral

TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders

PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder.

Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28.

dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen

til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t

for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på

fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer

blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-

eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med

data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance

var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var

plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med

profilen for patienter med normal leverfunktion. Børn havde en højere AUC end voksne patienter.

Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser

blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det

lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til

100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten

viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter

og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og

hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for

toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder

efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

lactose, vandfri,

silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A,

vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine,

titandioxid (E 171),

natriumlaurilsulfat,

indigo carmin (E 132),

Tryk:

shellac,

propylenglycol,

renset vand,

ammoniumhydroxid,

kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20

hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen

terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området

straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 180 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 180 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 316,3 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund, en uigennemsigtig orange hætte og bærer et tryk

med sort tryksværte. Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”180 mg”,

Schering-Plough-logoet og to striber.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6

serier af temozolomid (TMZ) monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller

seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under

konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

antal neutrofile

1,5 x 10

/l; trombocyttal

100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

Grad 1

(undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi-

behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage

uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal

neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 10

/l og trombocyttal er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved

serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m

per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet.

Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med 1 dosistrin

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage

efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-

dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m

én gang

dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring

hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1).TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3

år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid

udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ-

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende

42-dages program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der

får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af

lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil

bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset

regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under

behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud

for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC

1,5 x 10

/l og trombocyttal

100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis)

eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet >

100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose

intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temodal indgives

uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

-receptor-

antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er

det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og

kaniner med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal

patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med

TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter behandlet med TMZ i kliniske studier var de hyppigste bivirkninger: kvalme,

opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine, træthed, kramper og udslæt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige; hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er

angivet efter tabel 4.

Hos patienter med tilbagevendende eller progressivt gliom var kvalme (43 %) og opkastning (36 %)

oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastningsepisoder inden for 24 timer) og ophørte enten af sig selv eller

kunne let kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og

opkastning var 4 %.

Bivirkningstabel

Bivirkninger, som er set i kliniske studier og rapporteret i forbindelse med brug efter markedsføring,

er anført i tabel 4. Disse bivirkninger er klassificeret i henhold til systemorganklasse og hyppighed.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektioner, herpes zoster, faryngitis

, oral candidiasis

Ikke almindelig:

Opportunistiske infektioner (inklusive PCP), sepsis

meningoencephalitis herpetica

, CMV-infektion,

reaktivering af CMV, hepatitis B-virus

, herpes simplex,

reaktivering af infektion, sårinfektion, gastroenteritis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Ikke almindelig:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære maligne

lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni, anæmi

Ikke almindelig:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

pancytopeni, petekkier

Immunsystemet

Almindelig:

Allergisk reaktion

Ikke almindelig:

Anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Cushingoide symptomer

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, forhøjet alkalisk fosfatase

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Agitation, amnesi, depression, angst, forvirring, insomni

Ikke almindelig:

Ændret opførsel, emotionel labilitet, hallucination, apati

Nervesystemet

Meget almindelig:

Kramper, hemiparese, afasi/dysfasi, hovedpine

Almindelig:

Ataksi, nedsat balanceevne, nedsat kognitiv

funktionsevne, nedsat koncentrationsevne,

bevidsthedssvækkelse, svimmelhed, hypoæstesi, nedsat

hukommelse, neurologisk lidelse, neuropati

, paræstesi,

søvnighed, taleforstyrrelse, smagsforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig:

Status epilepticus, hemiplegi, ekstrapyramidal lidelse,

parosmi, unormal gang, hyperæstesi, føleforstyrrelse,

abnorm koordinationsevne

Øjne

Almindelig:

Hemianopsi, sløret syn, synslidelse

, synsfeltdefekt,

dobbeltsyn, øjensmerte

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Ikke almindelig:

Nedsat synsskarphed, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Døvhed

, vertigo, tinnitus, ørepine

Ikke almindelig:

Nedsat hørelse, lydoverfølsomhed,

mellemørebetændelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, lungeemboli, dyb venøs trombose,

hypertension

Ikke almindelig:

Hjerneblødning, rødmen, hedestigninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Lungebetændelse, dyspnø, sinusitis, bronchitis, hoste,

øvre luftvejsinfektion

Ikke almindelig:

Respirationsinsufficiens

, interstitiel

pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose, næsetæthed

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarré, obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, abdominalsmerter

, dyspepsi, dysfagi

Ikke almindelig:

Adominal distension, fækal inkontinens, gastrointestinal

lidelse, hæmorroider, mundtørhed

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Leversvigt

, leverskade, hepatitis, kolestase,

hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Erytem, tør hud, pruritus

Ikke almindelig:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

syndrom, angioødem, erythema multiforme,

erythroderma, hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion, urticaria, eksantem,

dermatitis, øget svedtendens, unormal pigmentering

Ikke kendt:

Medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Myopati, muskelsvaghed, artralgi, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, urininkontinens

Ikke almindelig:

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Vaginal blødning, menoragi, amenorré, vaginitis,

brystsmerter, impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Almindelig:

Feber, influenzalignende symptomer, asteni, alment

ubehag, smerter, ødem, perifert ødem

Ikke almindelig:

Forværret tilstand, rigor, ansigtsødem, misfarvet tunge,

tørst, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

, vægttab, vægtøgning

Ikke almindelig:

Forhøjet gamma-glutamyltransferase

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Stråleskader

Inkluderer faryngitis, faryngitis i næsesvælget, streptokok faryngitis

Inkluderer gastroenteritis, viral gastroenteritis

Inkluderer Cushingoide symptomer, Cushings syndrom

Inkluderer neuropati, perifer neuropati, polyneuropati, perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk

neuropati

Inkluderer synsnedsættelse, øjensygdom

Inkluderer døvhed, bilateral døvhed, neurosensorisk døvhed, unilateral døvhed

Inkluderer øresmerter, ubehag i øret

Inkluderer abdominalsmerter, nedre abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, abdominalt ubehag

Inkluderer perifert ødem, perifer hævelse

Inkluderer forhøjet leverfunktionstest, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjede leverenzymer

Inkluderer stråleskader, stråleskader på huden

Inkluderer tilfælde med dødelig udgang

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og

bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev

Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af

patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger

blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne

behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos

henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis

inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt,

sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen

af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der

var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større

hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x

/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med

400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering

nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl-

adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287)

eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ +

strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første

strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev

efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier,

startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene.

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under

strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen

med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log-

rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller

mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med

konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Figur 1

Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to

kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos

138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med

nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri

overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede

undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og

median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger

var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin-

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

12,1

14,6

Strålebehandling alene

26%

10%

Strålebehandling + TMZ

Tid fra randomisering (måneder)

ITT Population: Total overlevelse

overlevelse

Sandsynlighed

gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring

registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom

data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst

30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder

længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral TMZ

i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders PFS

46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder.

Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28.

dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen

til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t

for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på

fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer

blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-

eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med

data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma-TMZ-clearance

var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var

plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med

profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser

blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det

lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til

100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten

viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter

og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og

hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for

toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder

efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

lactose, vandfri,

silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A,

vinsyre,

stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine,

titandioxid (E 171),

natriumlaurilsulfat,

gul jernoxid (E 172),

rød jernoxid (E 172),

Tryk:

shellac,

propylenglycol,

renset vand,

ammoniumhydroxid,

kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20

hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen

terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området

straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 250 mg hålrde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 250 mg temozolomid (temozolomide)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 154,3 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel).

De hårde kapsler har en uigennemsigtig hvid bund og hætte og bærer et tryk med sort tryksværte.

Hætten bærer et tryk med ”Temodal”. Bunden bærer et tryk med ”250 mg”, Schering-Plough-logoet

og to striber.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6

serier af temozolomid (TMZ) monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives oralt i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller

seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

common toxicity criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under

konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

antal neutrofile

1,5 x 10

/l; trombocyttal

100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

Grad 1

(undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi-

behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage

uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal

neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 10

/l og trombocyttal er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved

serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m

per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet.

Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med

1 dosistrin

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage

efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ oralt i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-

dages behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika,

er den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m

én gang

dagligt i 5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring

hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3

år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid

udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal hårde kapsler bør indtages fastende.

Kapslerne skal sluges hele med et glas vand og må ikke åbnes eller tygges.

Hvis opkastning forekommer, efter dosis er indtaget, skal en anden dosis ikke indtages samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende

42-dages program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der

får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af

lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil

bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset

regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under

behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapi fasen.

Patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for lægemidler, der er associeret

med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/ trimethoprim. Forud

for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC

1,5 x 10

/l og trombocyttal

100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22 (21 dage efter den første dosis)

eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

/l og trombocyttallet >

100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er < 50 x 10

/l i en

behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt. 4.2).

Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige sygdomme med galaktose

intolerance, total laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption bør derfor ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

Indtagelse af TMZ med føde resulterede i et 33 % fald i C

og et 9 % fald i arealet under kurven

(AUC). Da det ikke kan udelukkes, at ændringen i C

er klinisk signifikant, bør Temodal indgives

uden føde.

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

-receptor-

antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er

det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og

kaniner med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal

patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med

TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ, bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Erfaringer fra kliniske undersøgelser.

Hos patienter behandlet med TMZ i kliniske studier var de hyppigste bivirkninger: kvalme,

opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine, træthed, kramper og udslæt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige; hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er

angivet efter tabel 4.

Hos patienter med tilbagevendende eller progressivt gliom var kvalme (43 %) og opkastning (36 %)

oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastningsepisoder inden for 24 timer) og ophørte enten af sig selv eller

kunne let kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og

opkastning var 4 %.

Bivirkningstabel

Bivirkninger, som er set i kliniske studier og rapporteret i forbindelse med brug efter markedsføring,

er anført i tabel 4. Disse bivirkninger er klassificeret i henhold til systemorganklasse og hyppighed.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektioner, herpes zoster, faryngitis

, oral candidiasis

Ikke almindelig:

Opportunistiske infektioner (inklusive PCP), sepsis

meningoencephalitis herpetica

, CMV-infektion,

reaktivering af CMV, hepatitis B-virus

, herpes simplex,

reaktivering af infektion, sårinfektion, gastroenteritis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Ikke almindelig:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære maligne

lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni, anæmi

Ikke almindelig:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

pancytopeni, petekkier

Immunsystemet

Almindelig:

Allergisk reaktion

Ikke almindelig:

Anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Cushingoide symptomer

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, forhøjet alkalisk fosfatase

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Agitation, amnesi, depression, angst, forvirring, insomni

Ikke almindelig:

Ændret opførsel, emotionel labilitet, hallucination, apati

Nervesystemet

Meget almindelig:

Kramper, hemiparese, afasi/dysfasi, hovedpine

Almindelig:

Ataksi, nedsat balanceevne, nedsat kognitiv

funktionsevne, nedsat koncentrationsevne,

bevidsthedssvækkelse, svimmelhed, hypoæstesi, nedsat

hukommelse, neurologisk lidelse, neuropati

, paræstesi,

søvnighed, taleforstyrrelse, smagsforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig:

Status epilepticus, hemiplegi, ekstrapyramidal lidelse,

parosmi, unormal gang, hyperæstesi, føleforstyrrelse,

abnorm koordinationsevne

Øjne

Almindelig:

Hemianopsi, sløret syn, synslidelse

, synsfeltdefekt,

dobbeltsyn, øjensmerte

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Ikke almindelig:

Nedsat synsskarphed, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Døvhed

, vertigo, tinnitus, ørepine

Ikke almindelig:

Nedsat hørelse, lydoverfølsomhed,

mellemørebetændelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, lungeemboli, dyb venøs trombose,

hypertension

Ikke almindelig:

Hjerneblødning, rødmen, hedestigninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Lungebetændelse, dyspnø, sinusitis, bronchitis, hoste,

øvre luftvejsinfektion

Ikke almindelig:

Respirationsinsufficiens

, interstitiel

pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose, næsetæthed

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarré, obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, abdominalsmerter

, dyspepsi, dysfagi

Ikke almindelig:

Adominal distension, fækal inkontinens, gastrointestinal

lidelse, hæmorroider, mundtørhed

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Leversvigt

, leverskade, hepatitis, kolestase,

hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Erytem, tør hud, pruritus

Ikke almindelig:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

syndrom, angioødem, erythema multiforme,

erythroderma, hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion, urticaria, eksantem,

dermatitis, øget svedtendens, unormal pigmentering

Ikke kendt:

Medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Myopati, muskelsvaghed, artralgi, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, urininkontinens

Ikke almindelig:

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Vaginal blødning, menoragi, amenorré, vaginitis,

brystsmerter, impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Almindelig:

Feber, influenzalignende symptomer, asteni, alment

ubehag, smerter, ødem, perifert ødem

Ikke almindelig:

Forværret tilstand, rigor, ansigtsødem, misfarvet tunge,

tørst, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

, vægttab, vægtøgning

Ikke almindelig:

Forhøjet gamma-glutamyltransferase

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Stråleskader

Inkluderer faryngitis, faryngitis i næsesvælget, streptokok faryngitis

Inkluderer gastroenteritis, viral gastroenteritis

Inkluderer Cushingoide symptomer, Cushings syndrom

Inkluderer neuropati, perifer neuropati, polyneuropati, perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk

neuropati

Inkluderer synsnedsættelse, øjensygdom

Inkluderer døvhed, bilateral døvhed, neurosensorisk døvhed, unilateral døvhed

Inkluderer øresmerter, ubehag i øret

Inkluderer abdominalsmerter, nedre abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, abdominalt ubehag

Inkluderer perifert ødem, perifer hævelse

Inkluderer forhøjet leverfunktionstest, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjede leverenzymer

Inkluderer stråleskader, stråleskader på huden

Inkluderer tilfælde med dødelig udgang

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og

bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi-behandlingsfaser, blev

Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af

patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger

blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne

behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos

henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis

inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt,

sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen

af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der

var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større

hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x

/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med

400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering

nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl-

adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287)

eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ +

strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første

strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev

efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier,

startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene.

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under

strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen

med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log-

rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller

mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med

konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Figur 1

Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (intent-to-treat population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to

kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos

138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med

nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri

overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede

undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og

median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger

var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin-

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

12,1

14,6

Strålebehandling alene

26%

10%

Strålebehandling + TMZ

Tid fra randomisering (måneder)

ITT Population: Total overlevelse

overlevelse

Sandsynlighed

gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring

registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom

data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst

30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder

længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral

TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders

PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder.

Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28.

dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen

til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t

for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på

fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer

blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-

eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med

data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma TMZ-clearance

var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var

plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med

profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser

blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det

lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til

100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten

viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter

og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og

hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for

toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder

efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsresultat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

lactose, vandfri,

silica kolloid, vandfri,

natriumstivelsesglycolat type A,

vinsyre, stearinsyre.

Kapselskal:

gelatine,

titandioxid (E 171),

natriumlaurilsulfat,

Tryk:

shellac,

propylenglycol,

renset vand,

ammoniumhydroxid,

kaliumhydroxid,

sort jernoxid (E 172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C.

Opbevares i den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Hold flasken tæt tillukket.

Brev

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske

Type I brune glasflasker med polypropylen børnesikrede lukninger indeholdende 5 eller 20

hårde kapsler.

Kartonen indeholder én flaske.

Brev

Brevene består af lineære lav-densitet polyethylen (inderste lag), aluminium og polyethylen

terephtalat.

Hvert brev indeholder 1 hård kapsel og er pakket i en pap karton.

Kartonen indeholder 5 eller 20 hårde kapsler, som individuelt er forseglet i breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kapslerne bør ikke åbnes. Hvis en kapsel ødelægges, skal hud- og slimhindekontakt med det

pulveragtige indhold undgås. Hvis Temodal kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området

straks vaskes grundigt med sæbe og vand.

Patienter bør rådes til at opbevare kapslerne utilgængeligt og ude af syne for børn, helst i et aflåst

skab. Utilsigtet indtagelse kan være dødbringende for børn.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 100 mg temozolomid.

Efter rekonstitution indeholder 1 ml infusionsvæske, opløsning, 2,5 mg temozolomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder 2,4 mmol natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til infusionsvæske, opløsning.

Hvidt pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Temodal er indiceret til behandling af:

voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme konkomitant med

strålebehandling og herefter som monoterapi-behandling.

børn fra 3 år, unge og voksne med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, der får recidiv eller progression efter standardbehandling.

4.2

Dosering og administration

Temodal bør kun ordineres af læger, der har erfaring med onkologisk behandling af hjernetumorer.

Antiemetisk behandling kan anvendes (se pkt. 4.4).

Dosering

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Temodal anvendes konkomitant med fokal strålebehandling (konkomitant fase) efterfulgt af op til 6

serier af temozolomid (TMZ)-monoterapi (monoterapi-fase).

Konkomitant fase

TMZ indgives i en dosis på 75 mg/m

dagligt i 42 dage konkomitant med fokal strålebehandling

(60 Gy indgivet i 30 fraktioner). Det anbefales ikke at foretage dosisreduktioner, men udskydelse eller

seponering af TMZ-indgift bør overvejes hver uge i henhold til hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksicitetskriterier. Indgift af TMZ kan fortsættes under den konkomitante periode på

42 dage (i op til 49 dage), hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:

absolut antal neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 10

trombocyttal ≥ 100 x 10

Common Toxicity Criteria (CTC, kriterium for gradering af bivirkninger) ikke-hæmatologisk

toksicitet ≤ Grad 1 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning)

Under behandling bør en komplet blodundersøgelse foretages ugentlig. Indgift af TMZ bør afbrydes

midlertidigt eller seponeres permanent under den konkomitante fase i henhold til de hæmatologiske

og ikke-hæmatologiske toksicitetskriterier som angivet i Tabel 1.

Tabel 1. TMZ-doseringsafbrydelse eller seponering under

konkomitant strålebehandling og TMZ

Toksicitet

TMZ-afbrydelse

TMZ-seponering

Absolut antal neutrofile

0,5 og < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Trombocyttal

10 og < 100 x 10

< 10 x 10

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 eller 4

Behandling med konkomitant TMZ kan fortsættes, når alle de følgende betingelser er opfyldt: Absolut

antal neutrofile

1,5 x 10

/l; trombocyttal

100 x 10

/l; CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

Grad 1

(undtagen for alopeci, kvalme, opkastning).

Monoterapi-fase

Fire uger efter fuldført TMZ + strålebehandling indgives TMZ i op til 6 serier af monoterapi-

behandling. Dosis i serie 1 (monoterapi) er 150 mg/m

én gang dagligt i 5 dage efterfulgt af 23 dage

uden behandling. Ved begyndelsen af serie 2 øges dosis til 200 mg/m

, hvis CTC ikke-hæmatologisk

toksicitet for serie 1 er Grad ≤ 2 (undtagen for alopeci, kvalme og opkastning), absolut antal

neutrofile (ANC) er ≥ 1,5 x 10

/l og trombocyttal er ≥ 100 x 10

/l. Hvis dosen ikke blev forøget ved

serie 2, bør stigning ikke ske i de følgende serier. Når dosis en gang er steget, bibeholdes den på

200 mg/m

per dag i de første 5 dage af hver følgende serie, undtagen hvis der forekommer toksicitet.

Dosisreduktioner og seponeringer under monoterapi-fasen bør ske i henhold til Tabel 2 og 3.

Under behandlingen bør en komplet blodundersøgelse foretages på dag 22 (21 dage efter den første

dosis af TMZ). Dosis bør reduceres eller indgiften seponeres i henhold til Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosistrin for monoterapi-behandling

Dosistrin

TMZ dosis

(mg/m

/dag)

Bemærkninger

–1

Reduktion på grund af tidligere toksicitet

Dosis under serie 1

Dosis under serie 2-6 ved fravær af toksicitet

Tabel 3. TMZ dosisreduktion eller seponering under monoterapi-behandling

Toksicitet

Reducer TMZ med 1 dosistrin

Seponer TMZ

Absolut antal neutrofile

< 1,0 x 10

Se fodnote b

Trombocyttal

< 50 x 10

Se fodnote b

CTC ikke-hæmatologisk toksicitet

(undtagen for alopeci, kvalme,

opkastning)

CTC Grad 3

CTC Grad 4

TMZ dosistrin er anført i Tabel 2.

TMZ skal seponeres, hvis:

dosistrin -1 (100 mg/m

) fortsat resulterer i uacceptabel toksicitet.

den samme Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen for alopeci, kvalme, opkastning) vender tilbage

efter dosisreduktion.

Voksne og børn fra 3 år med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom:

En behandlingsserie består af 28 dage. Til patienter, som ikke tidligere er behandlet med kemoterapi,

indgives TMZ i en dosis på 200 mg/m

én gang dagligt i de første 5 dage efterfulgt af en 23-dages

behandlingspause (i alt 28 dage). Til patienter, som tidligere er behandlet med kemoterapeutika, er

den initiale dosis 150 mg/m

én gang dagligt stigende i den anden serie til 200 mg/m

én gang dagligt i

5 dage, såfremt der ikke er hæmatologisk toksicitet (se pkt. 4.4).

Særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Hos patienter fra 3 år bør TMZ kun bruges ved recidiverende eller progressivt malignt gliom. Erfaring

hos disse børn er meget begrænset (se pkt. 4.4 og 5.1). TMZ's sikkerhed og virkning hos børn under 3

år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion

TMZs farmakokinetik var sammenlignelig for patienter med normal leverfunktion og patienter med

let til moderat leverinsufficiens. Der er ingen data for indgift af TMZ til patienter med svær

leverinsufficiens (Child’s Class C) eller med nedsat nyrefunktion. Baseret på TMZ’s

farmakokinetiske egenskaber er det usandsynligt, at dosisreduktion er påkrævet hos patienter med

svær leverinsufficiens eller hvilken som helst grad af nyreinsufficiens. Forsigtighed bør imidlertid

udvises, når TMZ gives til disse patienter.

Ældre patienter

På baggrund af en analyse af populationsfarmakokinetikken for patienter mellem 19-78 år er TMZ

clearance ikke afhængig af alder. Ældre patienter (> 70 år) ser dog ud til at have øget risiko for

udviklingen af neutropeni og trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Administration

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning, må kun anvendes til intravenøs infusion.

Det må ikke indgives via andre administrationsveje såsom intratekalt, intramuskulært eller subkutant.

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning og 0,9 % natriumchlorid injektion kan

administreres i det samme iv sæt. Det er imkompatibelt med glucoseopløsninger.

Den passende dosis af TMZ bør indgives intravenøst ved brug af en pumpe over en periode på 90

min.

Som for andre lignende kemoterapeutiske lægemidler anbefales det at undgå udsivning. Bivirkninger

relateret til det lokale injektionssted, som for det meste var milde og kortvarige, blev rapporterede hos

patienter, der modtog Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning. Prækliniske studier

viste ikke permanent vævsskade (se pkt. 4.8 og 5.3).

Temodal er også tilgængelig som en hård kapselformulering (oral anvendelse). Temodal 2,5 mg/ml

pulver til infusionsvæske, opløsning, givet som en intravenøs infusion over 90 min er bioækvivalent

med den hårde kapselformulering (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for decarbazin (DTIC).

Svær myelosuppression (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Opportunistiske infektioner og reaktivering af infektioner

Der er set opportunistiske infektioner (såsom Pneumocystis jirovecii lungebetændelse) og reaktivering

af infektioner (såsom HBV, CMV) under behandling med TMZ (se pkt. 4.8).

Meningoencephalitis herpetica

Efter markedsføring er der observeret tilfælde af meningoencephalitis herpetica (herunder dødsfald)

hos patienter, der fik TMZ i kombination med radioterapi, herunder tilfælde af samtidig

administration af steroider.

Pneumocystis jirovecii-lungebetændelse

Patienter, som fik konkomitant TMZ og strålebehandling i en pilotundersøgelse af det længerevarende

42 dages-program, viste sig at have særlig risiko for at udvikle Pneumocystis jirovecii

lungebetændelse (PCP). Forebyggende behandling mod PCP er derfor påkrævet for alle patienter, der

får konkomitant TMZ og strålebehandling i 42 dages regime (med højst 49 dage) uafhængigt af

lymfocyttal. Hvis der forekommer lymfopeni, skal de fortsætte den forebyggende behandling, indtil

bedring af lymfopeni til grad ≤ 1.

Der kan være en højere forekomst af PCP, når TMZ anvendes i et længere dosisregime. Uanset

regime bør alle patienter, der får TMZ, især patienter der får steroider, følges nøje for udvikling af

PCP. Der er set dødelig respirationsinsufficiens hos patienter, som fik TMZ, især i kombination med

dexamethason eller andre steroider.

Der er blevet rapporteret om hepatitis forårsaget af hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering, som i nogle

tilfælde medførte døden. Eksperter i leversygdomme skal konsulteres før behandling initieres hos

patienter med positiv hepatitis B-serologi (inklusive patienter med aktiv sygdom). Under

behandlingen skal patienterne monitoreres og behandles hensigtsmæssigt.

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om leverskade, herunder letalt leversvigt, hos patienter, der er blevet behandlet med

TMZ (se pkt. 4.8). Der bør foretages baseline-leverfunktionsprøver før initiering af behandling. Hvis

disse er unormale, bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet før initiering af temozolid-behandling

herunder risikoen for letalt leversvigt. Hos patienter, der behandles med en 42-dages cyklus, bør

leverfunktionsprøverne gentages midtvejs i denne cyklus. Hos patienter med signifikant unormal

leverfunktion bør lægen vurdere fordel/risiko-forholdet ved fortsat behandling. Levertoksicitet kan

forekomme flere uger eller mere efter sidste behandling med temozolomid.

Malignitet

I meget sjældne tilfælde har der også været observeret myelodysplastisk syndrom og sekundær

malignitet, inklusive myeloid leukæmi (se pkt. 4.8).

Antiemetisk behandling

Kvalme og opkastning er meget almindeligt i forbindelse med TMZ.

Antiemetisk behandling kan anvendes før eller efter indgiften af TMZ.

Voksne patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Antiemetisk forebyggelse anbefales før den initiale dosis af den konkomitante fase, og det anbefales

kraftigt under monoterapi fasen.

Voksne patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Patienter, der har haft alvorlige (grad 3 eller 4) opkastninger i tidligere behandlingsserier, kan have

behov for antiemetisk behandling.

Laboratorieprøver

Patienter, der er blevet behandlet med TMZ, kan opleve myelosuppression, inklusive vedvarende

pancytopeni, hvilket kan resultere i aplastisk anæmi, som i visse tilfælde har haft dødeligt udfald. I

nogle tilfælde vanskeliggøres vurderingen af samtidig eksponering for samtidig brug af lægemidler,

der er associeret med aplastisk anæmi, herunder carbamazepin, phenytoin, og sulfamethoxazole/

trimethoprim. Forud for dosering skal følgende laboratorieparametre være opfyldte: ANC

1,5 x 10

/l og trombocyttal

100 x 10

/l. En fuldstændig blodtælling skal foretages på dag 22

(21 dage efter den første dosis) eller inden for 48 timer herefter, og ugentligt indtil ANC > 1,5 x 10

og trombocyttallet > 100 x 10

/l. Hvis ANC falder til < 1,0 x 10

/l, eller trombocyttallet er

< 50 x 10

/l i en behandlingsserie, skal næste behandlingsserie reduceres med et dosisniveau (se pkt.

4.2). Dosisniveauerne omfatter 100 mg/m

, 150 mg/m

og 200 mg/m

. Den lavest anbefalede dosis er

100 mg/m

Pædiatrisk population

Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af TMZ til børn under 3 år. Erfaring med ældre børn og

unge er meget begrænset (se pkt. 4.2 og 5.1).

Ældre patienter (> 70 år)

Ældre patienter synes at have større risiko for at udvikle neutropeni og trombocytopeni sammenlignet

med yngre patienter. Derfor bør der udvises speciel omhu, når TMZ gives til ældre patienter.

Mandlige patienter

Mænd, der behandles med TMZ, frarådes at gøre nogen gravid i op til 6 måneder efter at have

modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge råd med hensyn til kryokonservering af

sædvæske før behandling (se pkt. 4.6).

Natrium

Dette lægemiddel indeholder 2,4 mmol natrium pr. hætteglas. Patienter på en natriumkontrolleret diæt

bør tage hensyn hertil.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et separat fase I-studie resulterede indtagelse af TMZ sammen med ranitidin ikke i ændringer i

absorptionsgraden af temozolomid eller eksponeringen over for dets aktive metabolit

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC).

På basis af en analyse af populationsfarmakokinetik i fase II-undersøgelser, ændrede samtidig

anvendelse af dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, H

-receptor-

antagonister eller phenobarbital ikke udskillelsen af TMZ. Samtidig indtagelse af valproat var

forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i TMZ-clearance.

Ingen undersøgelser er udført for at bestemme TMZ’s effekt på metabolisering eller elimination af

andre lægemidler. Da TMZ imidlertid ikke metaboliseres i leveren samt udviser lav proteinbinding, er

det usandsynligt, at det vil påvirke andre lægemidlers farmakokinetik (se pkt. 5.2).

Anvendelse af TMZ i kombination med andre myelosuppresserende lægemidler kan øge risikoen for

myelosuppresion.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse til gravide. I prækliniske undersøgelser udført på rotter og

kaniner med doser på 150 mg/m

TMZ blev teratogenicitet og/eller føtal toksicitet påvist (se pkt. 5.3).

Temodal bør ikke anvendes til gravide kvinder. Hvis anvendelse under graviditet bør overvejes, skal

patienten informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om TMZ udskilles i human mælk; amning bør derfor afbrydes, under behandling med

TMZ.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception for at undgå graviditet under

behandling med TMZ.

Mandlig fertilitet

TMZ kan have genotoksiske virkninger. Mænd, der behandles med TMZ bør derfor frarådes at gøre

nogen gravid i op til 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis. Desuden anbefales det at søge

råd med hensyn til kryokonservering af sædvæske før behandling på grund af muligheden for

irreversibel infertilitet efter behandling med TMZ.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På grund af træthed og søvnighed påvirker TMZ i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Erfaringer fra kliniske undersøgelser med hårde kapsler

Hos patienter behandlet med TMZ i kliniske studier var de hyppigste bivirkninger: kvalme,

opkastning, obstipation, anoreksi, hovedpine, træthed, kramper og udslæt. De fleste hæmatologiske

bivirkninger blev rapporteret som værende almindelige; hyppighed af grad 3-4 laboratoriefund er

angivet efter tabel 4.

Hos patienter med tilbagevendende eller progressivt gliom var kvalme (43 %) og opkastning (36 %)

oftest grad 1 eller 2, (0-5 opkastningsepisoder inden for 24 timer) og ophørte enten af sig selv eller

kunne let kontrolleres med kvalmestillende standardbehandling. Hyppigheden af alvorlig kvalme og

opkastning var 4 %.

Bivirkningstabel

Bivirkninger, som er set i kliniske studier og rapporteret i forbindelse med brug efter markedsføring,

er anført i tabel 4. Disse bivirkninger er klassificeret i henhold til systemorganklasse og hyppighed.

Hyppigheden er defineret i henhold til følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektioner, herpes zoster, faryngitis

, oral candidiasis

Ikke almindelig:

Opportunistiske infektioner (inklusive PCP), sepsis

meningoencephalitis herpetica

, CMV-infektion,

reaktivering af CMV, hepatitis B-virus

, herpes simplex,

reaktivering af infektion, sårinfektion, gastroenteritis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

Ikke almindelig:

Myelodysplastisk syndrom (MDS), sekundære maligne

lidelser, inklusive myeloid leukæmi

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni, anæmi

Ikke almindelig:

Længerevarende pancytopeni, aplastisk anæmi

pancytopeni, petekkier

Immunsystemet

Almindelig:

Allergisk reaktion

Ikke almindelig:

Anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Cushingoide symptomer

Ikke almindelig:

Diabetes insipidus

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi

Ikke almindelig:

Hypokalæmi, forhøjet alkalisk fosfatase

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Agitation, amnesi, depression, angst, forvirring, insomni

Ikke almindelig:

Ændret opførsel, emotionel labilitet, hallucination, apati

Nervesystemet

Meget almindelig:

Kramper, hemiparese, afasi/dysfasi, hovedpine

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Almindelig:

Ataksi, nedsat balanceevne, nedsat kognitiv

funktionsevne, nedsat koncentrationsevne,

bevidsthedssvækkelse, svimmelhed, hypoæstesi, nedsat

hukommelse, neurologisk lidelse, neuropati

, paræstesi,

søvnighed, taleforstyrrelse, smagsforstyrrelse, tremor

Ikke almindelig:

Status epilepticus, hemiplegi, ekstrapyramidal lidelse,

parosmi, unormal gang, hyperæstesi, føleforstyrrelse,

abnorm koordinationsevne

Øjne

Almindelig:

Hemianopsi, sløret syn, synslidelse

, synsfeltdefekt,

dobbeltsyn, øjensmerte

Ikke almindelig:

Nedsat synsskarphed, tørre øjne

Øre og labyrint

Almindelig:

Døvhed

, vertigo, tinnitus, ørepine

Ikke almindelig:

Nedsat hørelse, lydoverfølsomhed,

mellemørebetændelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Blødning, lungeemboli, dyb venøs trombose,

hypertension

Ikke almindelig:

Hjerneblødning, rødmen, hedestigninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Lungebetændelse, dyspnø, sinusitis, bronchitis, hoste,

øvre luftvejsinfektion

Ikke almindelig:

Respirationsinsufficiens

, interstitiel

pneumonitis/pneumonitis, lungefibrose, næsetæthed

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarré, obstipation, kvalme, opkastning

Almindelig:

Stomatitis, abdominalsmerter

, dyspepsi, dysfagi

Ikke almindelig:

Adominal distension, fækal inkontinens, gastrointestinal

lidelse, hæmorroider, mundtørhed

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Leversvigt

, leverskade, hepatitis, kolestase,

hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt, alopeci

Almindelig:

Erytem, tør hud, pruritus

Ikke almindelig:

Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons

syndrom, angioødem, erythema multiforme,

erythroderma, hudeksfoliering,

lysoverfølsomhedsreaktion, urticaria, eksantem,

dermatitis, øget svedtendens, unormal pigmentering

Ikke kendt:

Medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

Tabel 4. Bivirkninger hos patienter behandlet med temozolomid

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Myopati, muskelsvaghed, artralgi, rygsmerter,

muskuloskeletale smerter, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, urininkontinens

Ikke almindelig:

Dysuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Vaginal blødning, menoragi, amenorré, vaginitis,

brystsmerter, impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Almindelig:

Feber, influenzalignende symptomer, asteni, alment

ubehag, smerter, ødem, perifert ødem

Ikke almindelig:

Forværret tilstand, rigor, ansigtsødem, misfarvet tunge,

tørst, tandlidelse

Undersøgelser

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

, vægttab, vægtøgning

Ikke almindelig:

Forhøjet gamma-glutamyltransferase

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Stråleskader

Inkluderer faryngitis, faryngitis i næsesvælget, streptokok faryngitis

Inkluderer gastroenteritis, viral gastroenteritis

Inkluderer Cushingoide symptomer, Cushings syndrom

Inkluderer neuropati, perifer neuropati, polyneuropati, perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk

neuropati

Inkluderer synsnedsættelse, øjensygdom

Inkluderer døvhed, bilateral døvhed, neurosensorisk døvhed, unilateral døvhed

Inkluderer øresmerter, ubehag i øret

Inkluderer abdominalsmerter, nedre abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, abdominalt ubehag

Inkluderer perifert ødem, perifer hævelse

Inkluderer forhøjet leverfunktionstest, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjede leverenzymer

Inkluderer stråleskader, stråleskader på huden

Inkluderer tilfælde med dødelig udgang

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Laboratorieresultater

Myelosuppression (neutropeni og trombocytopeni), som er en kendt dosisbegrænsende toksicitet for

de fleste cytotoksiske stoffer, inklusive TMZ, blev observeret. Når unormale laboratorieværdier og

bivirkninger blev slået sammen på tværs af konkomitante og monoterapi behandlingsfaser, blev

Grad 3- eller Grad 4-neutrofilabnormaliteter inklusive neutropeni-bivirkninger set hos 8 % af

patienterne. Grad 3- eller Grad 4-trombocytabnormaliteter, inklusive trombocytopeni-bivirkninger

blev set hos 14 % af patienterne, der fik TMZ.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Laboratorieresultater

Grad 3- eller 4-trombocytopeni og neutropeni forekom hos henholdsvis 19 % og 17 % af patienterne

behandlet for malignt gliom. Dette medførte hospitalisering og/eller seponering af TMZ hos

henholdsvis 8 % and 4 % af patienter med gliom. Myelosuppression var forudsigelig (sædvanligvis

inden for de første få serier med nadir mellem dag 21 og dag 28), og bedring indtraf hurtigt,

sædvanligvis inden for 1-2 uger. Der sås ingen tegn på kumulativ myelosuppression. Tilstedeværelsen

af trombocytopeni kan øge risiko for blødning, og tilstedeværelsen af neutropeni eller leukopeni kan

øge risiko for infektion.

Køn

I et observationsmateriale fra farmakokinetisk analyse af kliniske undersøgelser var erfaringen, at der

var 101 kvindelige og 169 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir neutrophiltallet forelå, og

110 kvindelige og 174 mandlige forsøgspersoner, for hvem nadir blodpladetallet forelå. Der var større

hyppighed af Grad 4-neutropeni (ANC < 0,5 x 10

/l), 12 % vs. 5 %, og thrombocytopeni (< 20 x

/l), 9 % vs. 3 %, hos kvinder vs. mænd i det første terapiforløb. I et gentaget glioma datasæt med

400 forsøgspersoner forekom Grad 4-neutropeni hos 8 % af de kvindelige vs. 4 % af de mandlige

forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 8 % af de kvindelige vs. 3 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb. I en undersøgelse med 288 forsøgspersoner med nyligt

diagnosticeret multiform glioblastom forekom Grad 4-neutropeni hos 3 % af de kvindelige vs. 0 % af de

mandlige forsøgspersoner og Grad 4-thrombocytopeni hos 1 % af de kvindelige vs. 0 % af de mandlige

forsøgspersoner i det første terapiforløb.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 3-18 år) med recidiverende hjernestamme

gliom eller recidiverende astrocytom af høj grad i et regime, der administreres dagligt i 5 dage hver

28. dag. Selv om data er begrænsede, forventes tolerancen hos børn at være den samme som hos

voksne. TMZ's sikkerhed hos børn under 3 år er ikke klarlagt.

Erfaringer fra kliniske undersøgelser med IV

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning, leverer TMZ doser samt udsættelse for både

TMZ og den aktive metabolit MTIC ækvivalent med den tilsvarende Temodal hårde kapsel (se pkt.

5.2). De bivirkninger, der blev rapporterede under de to studier med den intravenøse formulering

(n=35) men ikke i studier med de hårde kapsler, var reaktioner i forbindelse med infusionsstedet:

smerte, irritation, pruritus, varme, hævelse og erythema såvel som hæmatom.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Doser på 500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m

(total dosis pr serie over 5 dage) er blevet vurderet klinisk

hos patienter. Den dosisbegrænsende toksicitet var hæmatologisk og blev rapporteret med en hvilken

som helst dosis, men forventes at være alvorligere ved højere doser. Én patient har taget en overdosis

på 10.000 mg (total dosis i en enkelt serie over 5 dage) og de rapporterede bivirkninger var

pancytopeni, pyreksi, multiorgansvigt og dødsfald. Der er rapporter på patienter, som har taget den

anbefalede dosis i mere end behandlingen på 5 dage (op til 64 dage) med rapporterede bivirkninger,

som inkluderede knoglemarvssuppression med eller uden infektion, i nogle tilfælde alvorlige og

langvarige og resulterende i dødsfald. I tilfælde af en overdosis, er hæmatologisk vurdering

nødvendig. Understøttende forholdsregler bør gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler - Andre alkylerende midler, ATC-kode:

L01A X03.

Virkningsmekanisme

Temozolomid er et triazen, der hurtigt omdannes kemisk ved fysiologisk pH til det aktive

monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). MTICs cytotoksiske effekt formodes primært at

skyldes alkyleringen ved O

-positionen i guanin med ledsagende alkylering ved N

-positionen.

Cytotoksiske læsioner, der udvikles efterfølgende, synes at involvere aberrant reparation af methyl-

adduktet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticeret glioblastoma multiforme

Et samlet antal patienter på 573 blev randomiseret til at få enten TMZ + strålebehandling (n=287)

eller strålebehandling alene (n=286). Patienter, der var i den gruppe, der modtog TMZ +

strålebehandling, fik konkomitant TMZ (75 mg/m

) én gang dagligt, begyndende den første

strålebehandlingsdag indtil den sidste strålebehandlingsdag, i 42 dage (med højst 49 dage). Dette blev

efterfulgt af monoterapi med TMZ (150 - 200 mg/m

) på dag 1 - 5 i hver 28-dags serie i op til 6 serier,

startende 4 uger efter afsluttet strålebehandling. Patienter i kontrolgruppen fik strålebehandling alene.

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) forebyggende behandling var påkrævet under

strålebehandling og konkomitant TMZ behandling.

TMZ blev givet som salvage-behandling i opfølgningsfasen hos 161 patienter af 282 (57 %) i armen

med strålebehandling alene, og 62 patienter af 277 (22 %) i armen med TMZ + strålebehandling.

Risiko forholdene (HR) for den totale overlevelse var 1,59 (95 % CI for HR=1,33 - 1,91) med en log-

rank p < 0,0001 til fordel for TMZ-gruppen. Den estimerede sandsynlighed for at overleve 2 år eller

mere (26 % vs. 10 %) er højere for gruppen med strålebehandling + TMZ. Supplement med

konkomitant TMZ til strålebehandling, efterfulgt af TMZ monoterapi i behandlingen af patienter med

nydiagnosticeret glioblastoma multiforme viste en statistisk signifikant forbedret total overlevelse

sammenlignet med strålebehandling alene (Figur 1).

Figur 1

Kaplan-Meier kurver for total overlevelse (ITT population)

Resultaterne fra undersøgelsen var ikke konsistente i undergruppen af patienter med dårlig

præstations status (WHO PS=2, n=70), hvor total overlevelse og tid til progression var ens for de to

grupper. Der syntes imidlertid ikke at forekomme nogen uacceptable risici i denne patientgruppe.

Tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Data for klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status

70), der progredierer eller recidiverer efter kirurgi og strålebehandling, var baseret på to

kliniske undersøgelser med oral TMZ. Den ene var en ikke-sammenlignende undersøgelse hos

138 patienter (29 % fik tidligere kemoterapi), og den anden var en randomiseret aktiv-kontrolleret

undersøgelse med TMZ versus procarbazin hos i alt 225 patienter (67 % fik tidligere behandling med

nitrosurea baseret kemoterapi). I begge undersøgelser var det primære grænsepunkt progressionsfri

overlevelse (PFS) defineret ved MRI-scanning eller neurologisk forværring. I den ikke-randomiserede

undersøgelse var PFS efter 6 måneder 19 %, median progressiv overlevelse var 2,1 måneder, og

median samlet overlevelse 5,4 måneder. Den objektive responsrate (ORR) baseret på MRI scanninger

var 8 %.

I den randomiserede aktive kontrollerede undersøgelse var 6 måneders PFS signifikant større for TMZ

end for procarbazin (henholdsvis 21 % versus 8 % - chi-square p = 0,008) med median PFS på

henholdsvis 2,89 og 1,88 måneder (log rank p = 0,33). Den mediane overlevelse var 7,34 og 5,66

måneder for henholdsvis TMZ og procarbazin (log rank p = 0,33). Efter 6 måneder var andelen af

overlevende patienter signifikant større i TMZ-gruppen (60 %) sammenlignet med procarbazin-

gruppen (44 %) (chi-square p = 0,019). Hos patienter med tidligere kemoterapi, blev en forbedring

registreret hos patienter med en KPS ≥ 80.

Data for tiden til forværring af neurologisk status var bedre for TMZ end for procarbazin, ligesom

data for tiden til forværring af performance (reduktion til en KPS på < 70 eller en reduktion på mindst

30 points). Median-tiden til progression af disse endpoints varierede fra at være 0,7 til 2,1 måneder

længere for TMZ end for procarbazin (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Tilbagevendende anaplastisk astrocytoma

I en multicenter, prospektiv fase II-undersøgelse, der vurderede sikkerhed og effekt af oral

TMZ i behandlingen af patienter med anaplastisk astrocytoma ved første relaps, var 6 måneders

PFS 46 %. Den mediane PFS var 5,4 måneder. Median samlet overlevelse var 14,6 måneder.

Responsrate, baseret på den centrale reviewers vurdering, var 35 % (13 CR og 43 PR) for

intent-to-treat populationen (ITT) n=162. Stabil sygdom blev rapporteret hos 43 patienter. Den

HR (95% C.I.) = 1,59 (1,33

– 1,91)

log -rank p -value < ,0001

12,1

14,6

Strålebehandling alene

26%

10%

Strålebehandling + TMZ

Tid fra randomisering (måneder)

ITT Population: Total overlevelse

overlevelse

Sandsynlighed

6-måneders hændelses-frie overlevelse for ITT populationen var 44 % med en median event-fri

overlevelse på 4,6 måneder, hvilket var i lighed med resultaterne for den progressionsfri

overlevelse. For populationen med vurderbar histologi var resultaterne for effekten tilsvarende.

Opnåelse af radiologisk objektivt respons eller opretholdelse af progressionsfri status var

kraftigt forbundet med opretholdt eller forbedret livskvalitet.

Pædiatrisk population

Oral TMZ er undersøgt hos pædiatriske patienter (i alderen 2-18 år) med tilbagevendende

hjernestamme gliom eller tilbagevendende svær astrocytom. TMZ blev givet daglig i 5 dage hver 28.

dag. Tolerancen overfor TMZ er som hos voksne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

TMZ hydrolyseres spontant ved fysiologisk pH primært til det aktive stof, 3-methyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseres spontant til 5-amino-imidazol-4-carboxamid

(AIC), et kendt mellemprodukt i purin- og nucleinsyrebiosyntesen, og til methylhydrazin, som menes

at være det aktive alkylerende stof. Cytotoksiciteten af MTIC menes primært at skyldes alkyleringen

af DNA hovedsageligt ved O

og N

positionerne i guanin. I forhold til AUC af TMZ er eksponeringen

til MTIC og AIC henholdsvis ~ 2,4 % og 23 %. In vivo var t

for MTIC 1,8 timer som for TMZ.

I et åbent-label, two-way crossover bioækvivalensstudie af farmakokinetikken for oral og intravenøs

TMZ hos patienter med primært CNS maligniciteter, blev Temodal 2,5 mg/ml pulver til

infusionsvæske, opløsning, indgivet over 90 min fundet til at være bioækvivalent mht. C

og AUC

for TMZ og MTIC sammenlignet med Temodal hårde kapsler efterfulgt af en indgift på 150 mg/m

Gennemsnits C

-værdier for TMZ og MTIC var henholdsvis 7,4 µg/ml og 320 ng/ml efter 90 min

intravenøs infusion. Gennemsnits AUC-værdier (0 → ∞) for TMZ og MTIC var henholdsvis 25

µgh/ml og 1.004 ngh/ml.

Absorption

Efter peroral administration til voksne absorberes TMZ hurtigt, og maksimalkoncentrationerne opnås

allerede efter 20 minutter (gennemsnitstider mellem 0,5 og 1,5 time). Efter peroral administration af

C-mærket TMZ var den gennemsnitlige fækale udskillelse af

C over 7 dage 0,8 %, hvilket tyder på

fuldstændig absorption.

Fordeling

TMZ har en lav proteinbinding (10 % til 20 %) og forventes derfor ikke at interagere med stærkt

proteinbundne stoffer.

PET-undersøgelser hos mennesker samt prækliniske data tyder på, at TMZ hurtigt passerer

blodhjernebarrieren og er til stede i CSF. CSF penetration blev bekræftet hos en patient; CSF-

eksponering baseret på AUC for TMZ var cirka 30 % i forhold til plasma, hvilket er konsistent med

data fra dyr.

Elimination

Plasmahalveringstiden (t

) er ca. 1,8 timer. Den vigtigste eliminationsvej for

C er renal udskillelse.

Efter peroral administration genfindes cirka 5 % til 10 % af dosis uomdannet i urinen over 24 timer,

og resten udskilles som temozolomidsyre, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) eller uidentificerede

polære metabolitter.

Plasmakoncentrationen er dosisafhængig. Plasmaclearance, fordelingsvolumen og halveringstid er

uafhængige af dosis.

Særlige patientgrupper

Ved analyse af populationsbaseret farmakokinetik for TMZ blev det fundet, at plasma TMZ-clearance

var uafhængig af alder, nyrefunktion og tobaksforbrug. I en separat farmakokinetikundersøgelse var

plasmafarmakokinetikprofilen hos patienter med let til moderat leverinsufficiens sammenlignelig med

profilen for patienter med normal leverfunktion.

Børn havde en højere AUC end voksne patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var

1.000 mg/m

pr serie for både børn og voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enkelt-serie (5-dages dosering, 23 dages behandlingspause) og 3- og 6-cycli toksicitetsundersøgelser

blev udført på rotter og hunde. De primære målorganer for toksicitet omfattede knoglemarven, det

lymforetikulære system, testes, mave-tarmkanalen og ved højere doser, der var dødelige hos 60 % til

100 % af de undersøgte rotter og hunde, forekom degeneration af retina. Størstedelen af toksiciteten

viste tegn på at være reversibel med undtagelse af bivirkningerne på det mandlige

reproduktionssystem og retina degenerationen. Da de pågældende doser for retina degenerationen

imidlertid lå i området for de dødelige doser, og ingen lignende effekt er set i kliniske undersøgelser,

blev dette fund ikke betragtet som værende klinisk relevant.

TMZ er et embryotoksisk, teratogent og genotoksisk alkylerende stof. TMZ er mere toksisk for rotter

og hunde end for mennesker, og den kliniske dosis nærmer sig den mindste letale dosis hos rotter og

hunde. Det dosisrelaterede fald i leukocyt- og trombocyttal synes at være følsomme markører for

toksicitet. Forskellige neoplasier, omfattende brystcancer, keratoacanthom i huden og

basalcelleadenom, fandtes i en undersøgelse omfattende 6-cycli på rotter, mens der ikke sås tumorer

eller præneoplastiske forandringer i undersøgelser på hunde. Rotter synes at være særligt følsomme

over for de onkogene virkninger af TMZ med forekomst af de første tumorer inden for 3 måneder

efter dosisstart. Denne latensperiode er meget kort selv for et alkylerende stof.

Resultaterne af Ames/Salmonella og Human Perifer Blod Lymfocyt (HPBL) kromosomaberrationtest

viste et positivt mutagenicitetsresultat.

Den intravenøse formulering gav lokal irritation på injektionsstedet hos både kaniner og rotter.

Irritationen var forbigående og ikke associeret med varig vævsskade.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Threonin

Polysorbat 80

Natriumcitrat (til pH justering)

Saltsyre, koncentreret (til pH justering)

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette præparat ikke

blandes med andre præparater.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas: 4 år

Rekonstitueret opløsning:

Efter rekonstitution er den kemiske og fysiske stabilitet ved anvendelse demonstreret i 14 timer ved

C, inklusive infusionstiden.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør lægemidlet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Hvis

præparatet ikke anvendes straks, er brugeren ansvarlig for opbevaringstiden og forholdene før

anvendelsen, som normalt ikke bør overstige 24 timer ved 2-8

C; med mindre rekonstitutionen er

foregået under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2

C til 8

Opbevaringsforhold for det rekonstituerede lægemiddel, se pkt. 6.3.>

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart hætteglas (type I glas) forseglet med bromobutyl gummiprop og aluminium oversegl med

ferskenfarvet flipp-off hætte. Hvert hætteglas indeholder 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml leveres som pakker af 1 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Der skal udvises forsigtighed ved håndteringen af Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske,

opløsning. Det er påkrævet at anvende handsker og aseptiske teknikker. Hvis Temodal 2,5 mg/ml

kommer i kontakt med hud eller slimhinder bør området straks vaskes omhyggeligt med sæbe og

vand.

Hvert hætteglas skal rekonstitueres med 41 ml sterilt vand til injektionsvæsker. Den færdige

opløsning indeholder 2,5 mg/ml TMZ. Hætteglasset bør hvirvles forsigtigt og må ikke rystes.

Opløsningen bør inspiceres og hætteglas med synlige partikler bør ikke anvendes.

Et volumen på op til 40 ml rekonstitueret opløsning bør udtrækkes i henhold til den totale udskrevne

dosis og overføres til en tom 250 ml infusionspose (PVC eller polyolefin). Slangen fra pumpen bør

sættes fast på posen, renses og herefter lukkes. Temodal 2,5 mg/ml skal kun indgives som intravenøs

infusion over en periode på 90 min.

Temodal 2,5 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning og 0,9% natriumchlorid injektion kan

administreres i det samme iv sæt. Det er imkompatibelt med glucoseopløsninger.

Da der ikke foreligger yderligere oplysninger, bør dette præparat ikke blandes med andre præparater

eller infunderes samtidigt gennem samme iv sæt.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf skal bortskaffes i

henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/096/023

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. januar 1999.

Dato for seneste fornyelse: 26. januar 2009.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/84099/2012

EMEA/H/C/000229

EPAR sammendrag for offentligheden

Temodal

temozolomid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Temodal. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Temodal.

Hvad er Temodal?

Temodal er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof temozolomid. Det fås som kapsler (5 mg,

20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg og 250 mg) og som et pulver, der blandes til en opløsning til infusion

(drop i en vene).

Hvad anvendes Temodal til?

Temodal er et lægemiddel mod kræft. Det anvendes til behandling af ondartede gliomer

(hjernesvulster) hos følgende patientgrupper:

Voksne med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme (en aggressiv form for hjernesvulst).

Temodal anvendes først sammen med strålebehandling og herefter alene.

Voksne og børn på tre år og derover med ondartet gliom, såsom glioblastoma multiforme eller

anaplastisk astrocytoma, hvor svulsten er kommet tilbage eller er blevet værre efter

standardbehandling. Til disse patienter anvendes Temodal alene.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Temodal?

Behandling med Temodal skal ordineres af en læge med erfaring i behandling af hjernetumorer.

Dosis af Temodal afhænger af legemsoverfladearealet (beregnes ud fra patientens højde og vægt) og

varierer fra 75 til 200 mg pr. kvadratmeter én gang dagligt. Dosen og antallet af doser afhænger af,

hvilken form for svulst der behandles, om patienten er blevet behandlet tidligere, om Temodal

anvendes alene eller sammen med strålebehandling, og hvordan patienten reagerer på behandlingen.

Temodal kapsler bør synkes hele uden føde. Hvis infusionsopløsningen anvendes, bør den indgives

over en periode på 90 minutter. Patienterne vil muligvis også have behov for medicin til at forbygge

opkastning, før de tager Temodal.

De nærmere oplysninger fremgår af produktresuméet, der ligeledes er en del af denne EPAR.

Hvordan virker Temodal?

Det aktive stof i Temodal, temozolomid, tilhører en gruppe af lægemidler mod kræft, kaldet

alkylerende midler. I kroppen omdannes temozolomid til et andet stof, kaldet MTIC. MTIC binder sig til

cellernes dna, mens disse reproducerer sig selv, hvorved celledelingen standses. Som resultat heraf

kan kræftcellerne ikke dele sig, hvorved tumorvæksten bremses.

Hvordan blev Temodal undersøgt?

Temodal kapsler er blevet undersøgt i fire hovedundersøgelser.

I den første undersøgelse blev virkningen af Temodal og strålebehandling sammenlignet med

virkningen af strålebehandling alene hos 573 patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme.

De tre andre hovedundersøgelser omfattede patienter med ondartet gliom, der var vendt tilbage eller

var blevet værre efter tidligere behandling. To af disse undersøgelser omfattede patienter med

glioblastoma multiforme, hvor den ene undersøgelse så på virkningen af Temodal hos 138 patienter,

mens man i den anden sammenlignede Temodal med procarbazin (et andet lægemiddel mod kræft)

hos 225 patienter. I den sidste undersøgelse så man nærmere på sikkerheden og effekten af Temodal

ved behandling af 162 patienter med anaplastisk astrocytom, som havde deres første tilbagefald.

De primære effektmål var, hvor lang tid patienterne overlevede, eller tidsrummet indtil patientens

kræft blev værre.

Der blev foretaget yderligere to undersøgelser af i alt 35 patienter med hjernesvulster for at vise, at

kapslerne og infusionsopløsningen resulterer i den samme mængde temozolomid i blodet.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Temodal?

I undersøgelsen af nydiagnosticeret glioblastoma multiforme overlevede patienterne gennemsnitligt

14,6 måneder, når de fik Temodal og strålebehandling, sammenlignet med 12,1 måneder, når de fik

strålebehandling alene.

I den sammenlignende undersøgelse af glioblastoma multiforme, som var kommet tilbage eller var

blevet værre efter tidligere behandling, tog det gennemsnitligt 2,9 måneder, førend kræften blev

værre hos patienter, der tog Temodal, sammenlignet med 1,9 måneder hos de patienter, der fik

procarbazin. I undersøgelsen med patienter med anaplastisk astrocytom tog det gennemsnitligt 5,4

måneder, inden kræften blev værre hos de patienter, der fik Temodal.

Hvilken risiko er der forbundet med Temodal?

De mest almindelige bivirkninger ved Temodal (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

kvalme, opkastning, forstoppelse, appetitløshed, alopeci (hårtab), hovedpine, træthed, kramper,

udslæt, neutropeni eller lymfopeni (lavt antal hvide blodlegemer) og trombocytopeni (lavt antal

Temodal

Page 2/3

Temodal

Page 3/3

blodplader). Patienter, der får infusionsopløsningen, kan også få reaktioner på injektionsstedet, såsom

smerte, irritation, kløe, varmefornemmelse, hævelse og rødme samt blå mærker. Den fuldstændige

liste over de indberettede bivirkninger ved Temodal fremgår af indlægssedlen.

Temodal må ikke anvendes til personer, som er overfølsomme (allergiske) over for temozolomid, et

eller flere af de øvrige indholdsstoffer eller dacarbazin (et andet lægemiddel mod kræft). Temodal må

ikke anvendes til patienter med svær myelosuppression (en tilstand, hvor knoglemarven ikke kan

producere nok blodceller).

Hvorfor blev Temodal godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Temodal er større end risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Temodal.

Andre oplysninger om Temodal

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Temodal den 26. januar 2009.

Den fuldstændige EPAR for Temodal findes på agenturets websted: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere oplysninger

om behandling med Temodal, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte

din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 02-2012.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information