Tasigna

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
nilotinib
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Limited
ATC-kode:
L01XE08
INN (International Name):
nilotinib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Leukæmi, myelogen, kronisk, BCR-ABL positiv
Terapeutiske indikationer:
Tasigna er indiceret til behandling af:voksne og pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosom-positiv kronisk myelogenous leukæmi (CML) i den kroniske fase,pædiatriske patienter med Philadelphia-kromosom-positiv CML i kronisk fase med resistens eller intolerans til forudgående behandling, herunder imatinib. Tasigna er indiceret til behandling af:voksne og pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosom-positiv kronisk myelogenous leukæmi (CML) i den kroniske fase,voksne patienter med kronisk fase og accelereret fase Philadelphia-kromosom-positiv CML med resistens eller intolerans til forudgående behandling, herunder imatinib. Effektivitetsdata hos patienter med CML i blast krise er ikke tilgængelige,pædiatriske patienter med kroniske fase Philadelphia-kromosom-positiv CML med resistens eller intolerans til forudgående behandling, herunder imatinib.
Produkt oversigt:
Revision: 36
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000798
Autorisation dato:
2007-11-19
EMEA kode:
EMEA/H/C/000798

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Tasigna 50 mg hårde kapsler

nilotinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Tasigna

Sådan skal du tage Tasigna

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Tasigna er

Tasigna er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet nilotinib.

Hvad du skal bruge Tasigna til

Tasigna bruges til at behandle en form for leukæmi, der hedder Philadelphia-kromosompositiv kronisk

myeloid leukæmi (Ph-positiv CML). CML er en form for blodkræft, som får kroppen til at producere

for mange unormale hvide blodlegemer.

Tasigna bruges til voksne og børn og unge med nylig konstateret CML eller til patienter med CML,

som ikke længere har gavn af tidligere behandling, herunder behandling med imatinib. Det bruges

også til voksne og børn og unge, som har oplevet alvorlige bivirkninger med tidligere behandling og

ikke kan fortsætte med den.

Sådan virker Tasigna

Hos patienter med CML udløser en ændring i DNA (arvematerialet) et signal, der fortæller kroppen, at

den skal producere unormale hvide blodlegemer. Tasigna blokerer dette signal og stopper dermed

produktionen af disse celler.

Overvågning under Tasigna-behandling

Regelmæssige undersøgelser, herunder blodprøvetagning, vil blive foretaget under behandlingen.

Blodprøverne vil vise:

mængden af blodceller (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader) i kroppen, så man

kan se, hvordan du tåler Tasigna.

hvordan bugspytskirtel og lever virker, så man kan se, hvordan du tåler Tasigna.

koncentrationen af elektrolytter (kalium, magnesium) i kroppen. Disse elektrolytter er vigtige

for hjertefunktionen.

Sukker- og fedtindholdet i blodet.

Hjerterytmen vil også blive undersøgt ved at bruge et apparat, der måler hjertets elektriske aktivitet

(EKG-undersøgelse).

Din læge vil regelmæssigt evaluere din behandling og beslutte, om du skal fortsætte med at tage

Tasigna. Hvis du får at vide, at du skal holde op med at tage dette lægemiddel, vil din læge fortsætte

med at overvåge din CML og kan bede dig om at genoptage behandlingen med Tasigna, hvis det

bliver nødvendigt.

Hvis du har spørgsmål til, hvordan Tasigna virker, eller hvorfor det er ordineret til dig eller dit barn,

skal du spørge din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Tasigna

Følg alle lægens anvisninger omhyggeligt. De kan være forskellige fra de generelle oplysninger i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Tasigna

hvis du er allergisk over for nilotinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Tasigna (angivet i

punkt 6).

Hvis du mener, at du kan være overfølsom, skal du fortælle det til din læge, før du tager Tasigna.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Tasigna:

hvis du tidligere har oplevet kardiovaskulære hændelser såsom hjerteanfald, brystsmerter

(angina), problemer med blodtilførslen til din hjerne (slagtilfælde) eller problemer med

blodtilførslen til dit ben (claudicatio), eller hvis du har risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme

såsom forhøjet blodtryk (hypertension), sukkersyge (diabetes) eller problemer med niveauet af

fedt i blodet.

hvis du har en hjertesygdom, f.eks. et unormalt elektrisk signal kaldet ”QT-forlængelse”.

hvis du bliver behandlet med medicin, der påvirker hjerterytmen (antiarytmika) eller leveren

(se Brug af anden medicin sammen med Tasigna).

hvis du lider af kalium- eller magnesiummangel.

hvis du har en sygdom i leveren eller bugspytkirtlen.

hvis du har symptomer såsom tendens til at få blå mærker, træthedsfølelses eller stakåndethed

eller har oplevet gentagne infektioner.

hvis du har gennemgået operation, der involverer fjernelse af hele mavesækken (total

gastrektomi).

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Tasigna kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan være

dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før behandlingen

påbegyndes.

Hvis noget af det gælder for dig eller dit barn, skal du fortælle det til din læge.

Under behandlingen med Tasigna

hvis du besvimer (mister bevidstheden) eller har en uregelmæssig hjerterytme, mens du tager

dette lægemiddel, skal du fortælle det til din læge med det samme, da det kan være et tegn på

en alvorlig hjertelidelse. Forlængelse af QT-interval eller en uregelmæssig hjerterytme kan føre

til pludselig død. Der er i sjældne tilfælde set pludselige dødsfald hos patienter, der tog Tasigna.

hvis du har pludselig hjertebanken, svær muskelsvaghed eller lammelse, kramper eller

pludselige ændringer i din tankevirksomhed eller dit opmærksomhedsniveau, skal du straks

fortælle det til lægen, da dette kan være tegn på et hurtigt nedbrud af kræftceller, kaldet

tumorlysesyndrom. Sjældne tilfælde af tumorlysesyndrom er blevet rapporteret for patienter

behandlet med Tasigna.

hvis du får brystsmerter eller ubehag, følelsesløshed eller svaghed, problemer med at gå eller

med din tale, smerter, misfarvning eller en kølig fornemmelse i lemmerne, skal du straks

fortælle det til din læge, da det kan være tegn på en kardiovaskulær hændelse. Alvorlige

kardiovaskulære hændelser, herunder problemer med blodtilførslen til benet (perifer arteriel

okklusiv sygdom), iskæmisk hjertesygdom og problemer med blodtilførslen til hjernen

(iskæmisk cerebrovaskulær sygdom) er blevet rapporteret hos patienter, der tager Tasigna. Din

læge bør vurdere niveauet af fedtstoffer (lipider) og sukker i blodet, før du starter på behandling

med Tasigna og under behandlingen.

hvis du får hævede fødder eller hænder, generel hævelse eller hurtig vægtøgning, skal du

fortælle det til din læge, da det kan være tegn på svær væskeophobning. Svær væskeophobning

er rapporteret hos patienter behandlet med Tasigna med en hyppighed svarende til ikke

almindelig.

Hvis du er forælder til et barn, der behandles med Tasigna, skal du fortælle lægen, hvis noget af

ovenstående gælder for dit barn.

Børn og unge

Tasigna er en behandling til børn og unge med CML. Der er ingen erfaring med brug af dette

lægemiddel til børn under 2 år. Der er ingen erfaring med brug af Tasigna hos nydiagnosticerede børn

under 10 år og begrænset erfaring hos patienter under 6 år, som ikke længere har gavn af tidligere

behandling af CML. De langsigtede påvirkninger ved behandling af børn med Tasigna i længere tid

kendes ikke.

Nogle børn og unge, som får Tasigna, kan have en langsommere vækst end normalt. Lægen vil under

regelmæssige besøg holde øje med væksten.

Brug af anden medicin sammen med Tasigna

Tasigna kan påvirke visse andre lægemidler.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det gælder især:

antiarytmika – bruges til at behandle uregelmæssig hjerterytme

chloroquin, halofantrin, clarithromycin, haloperidol, methadon, moxifloxacin - lægemidler, der

kan have en uønsket virkning på hjertets elektriske aktivitet

ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin – bruges til at behandle

infektioner

ritonavir – lægemiddel fra klassen ”antiproteaser”, der bruges til at behandle HIV

carbamazepin, phenobarbital, phenytoin – bruges til at behandle epilepsi

rifampicin – bruges til at behandle tuberkulose

perikon – et naturlægemiddel, der bruges til at behandle depression og andre tilstande (kaldes

også Hypericum perforatum)

midazolam – bruges til at afhjælpe angst før en operation

alfentanil og fentanyl – bruges til behandling af smerte og som et beroligende middel før eller

under operationer eller medicinske indgreb

ciclosporin, sirolimus og tacrolimus – medicin, der undertrykker kroppens ”selvforsvars”-evne

og bekæmper infektioner, og er almindeligt anvendt til at forhindre afstødning af

transplanterede organer, såsom lever, hjerte og nyre

dihydroergotamin og ergotamin – bruges til behandling af migræne

lovastatin, simvastatin - bruges til at behandle højt niveau af fedt i blodet

warfarin – bruges til at behandle sygdomme, hvor blodet størkner (f.eks. blodpropper eller

tromboser)

astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, quinidin, bepridil.

Disse lægemidler bør undgås under behandling med Tasigna. Hvis du tager nogle af disse lægemidler,

kan din læge ordinere andre alternative lægemidler.

Før du tager Tasigna, skal du desuden fortælle din læge eller på apoteket, hvis du tager medicin mod

for meget mavesyre, f.eks. medicin mod halsbrand. Denne medicin skal tages adskilt fra Tasigna:

-blokkere, der nedsætter syreproduktionen i maven. H

-blokkere skal tages ca. 10 timer før og

ca. 2 timer efter, du har taget Tasigna;

Syreneutraliserende midler såsom medicin, der indeholder aluminiumhydroxid,

magnesiumhydroxid og simethicon, som neutraliserer et højt syreindhold i maven. Disse

syreneutraliserende midler skal tages ca. 2 timer før eller ca. 2 timer efter, du har taget Tasigna.

Du skal fortælle det til lægen, hvis du allerede tager Tasigna, og du får ordineret et nyt lægemiddel,

du ikke tidligere har taget under behandlingen med Tasigna.

Brug af Tasigna sammen med mad og drikke

Du må ikke tage Tasigna sammen med mad. Mad kan forøge absorptionen af Tasigna og derfor øge

mængden af Tasigna i blodet, muligvis til et skadeligt niveau. Du må ikke drikke grapefrugtjuice eller

spise grapefrugt. Det kan øge mængden af Tasigna i blodet, hvilket kan være skadeligt.

Graviditet og amning

Tasigna frarådes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt. Hvis du er gravid,

eller tror, at du kan være gravid, skal du fortælle det til din læge, og han eller hun vil drøfte med

dig, om du kan tage dette lægemiddel under graviditeten.

Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge yderst effektiv prævention under behandlingen og

i to uger efter endt behandling.

Amning frarådes under behandling med Tasigna og i 2 uger efter den sidste dosis. Fortæl det

til lægen, hvis du ammer.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Hvis du oplever bivirkninger (f.eks. svimmelhed eller synsforstyrrelser), der kan påvirke din evne til at

køre bil forsvarligt eller bruge værktøj eller maskiner, når du har taget dette lægemiddel, skal du

afholde dig fra disse aktiviteter, indtil bivirkningen er forsvundet.

Tasigna indeholder lactose

Denne medicin indeholder lactose (også kendt som mælkesukker). Kontakt lægen, før du tager denne

medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Tasigna

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Så meget Tasigna skal du tage

Anvendelse til voksne

Nydiagnosticerede patienter med CML: Den anbefalede dosis er 600

mg pr. dag. Denne dosis

opnås ved at tage to hårde kapsler på 150

mg 2

gange dagligt.

Patienter, der ikke længere har gavn af tidligere behandling af CML: Den anbefalede dosis

er 800 mg dagligt. Denne dosis fås ved at tage to hårde kapsler på 200 mg 2 gange dagligt.

Anvendelse til børn og unge

Den dosis, der gives til dit barn, afhænger af dit barns kropsvægt og højde. Lægen vil beregne

den korrekte dosis og fortælle dig, hvilke og hvor mange kapsler Tasigna dit barn skal have.

Den totale daglige dosis, du giver til dit barn, må ikke overstige 800

Din læge kan have anvist en lavere dosis afhængig af den måde du reagerer på behandlingen.

Ældre (65 år og derover)

Tasigna kan bruges af personer i alderen 65 år og derover med samme dosis som for andre voksne.

Hvornår du skal tage Tasigna

Tag de hårde kapsler:

2 gange om dagen (ca. hver 12. time)

mindst 2 timer efter ethvert indtag af mad

vent derefter 1 time, før du spiser igen.

Hvis du har spørgsmål om, hvornår du skal tage dette lægemiddel, skal du tale med din læge eller

apoteket. Hvis du tager Tasigna på samme tidspunkt hver dag, vil du nemmere kunne huske, hvornår

du skal tage de hårde kapsler.

Sådan skal du tage Tasigna

Synk de hårde kapsler hele med vand.

Du må ikke spise mad sammen med de hårde kapsler.

Åbn ikke de hårde kapsler medmindre du ikke kan synke dem. Hvis du ikke kan synke kapsler,

kan du komme indholdet af en hård kapsel på én teske med æblemos, og derefter tage det straks.

Du må ikke tage mere end én teske æblemos for hver hård kapsel, og du må ikke bruge andet

end æblemos.

Hvor længe du skal tage Tasigna

Tag Tasigna hver dag, så længe din læge siger, at du skal gøre det. Det er en langvarig behandling.

Din læge holder øje med din tilstand for at kontrollere, at behandlingen virker, som den skal.

Din læge kan beslutte at afbryde din behandling med Tasigna ud fra bestemte kriterier.

Tal med din læge, hvis du har spørgsmål til, hvor længe du skal tage Tasigna.

Hvis du har taget for meget Tasigna

Hvis du har taget mere Tasigna, end du skal, eller hvis en anden kommer til at tage dine hårde kapsler,

skal du straks kontakte en læge eller et hospital for at få vejledning. Vis dem pakken med de hårde

kapsler og denne indlægsseddel. Behandling kan være nødvendig.

Hvis du har glemt at tage Tasigna

Hvis du glemmer en dosis, skal du tage din næste dosis efter planen. Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte hårde kapsel.

Hvis du holder op med at tage Tasigna

Hold ikke op med at tage dette lægemiddel, medmindre lægen siger, at du skal gøre det. Hvis du

stopper med Tasigna uden lægens anbefaling, bliver du udsat for en risiko for forværring af

sygdommen, som kan have livstruende konsekvenser. Du skal være sikker på, at du har snakket med

lægen, sygeplejersken og/eller apotekspersonalet, hvis du overvejer at stoppe med Tasigna.

Hvis din læge anbefaler, at du holder op med at tage Tasigna

Din læge vil regelmæssigt evaluere din behandling med en særlige diagnostisk test og beslutte, om du

skal fortsætte med at tage dette lægemiddel. Hvis du får at vide, at du skal holde op med at tage

Tasigna, vil din læge fortsætte med at overvåge din CML nøje før, under og efter at du er holdt op med

at tage Tasigna. Lægen kan bede dig om at genoptage behandlingen med Tasigna, hvis det bliver

nødvendigt.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

fleste af bivirkningerne er lette til moderate og forsvinder generelt efter nogle få dages eller ugers

behandling.

Nogle bivirkninger kan blive alvorlige

Disse bivirkninger er meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 patienter), almindelige (kan

påvirke op til 1 ud af 10 patienter), ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

eller er

rapporteret med hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

hurtig vægtstigning, hævelse af hænder, ankler, fødder eller ansigt (tegn på vandophobning)

smerter eller udbehag i brystet, højt eller lavt blodtryk, uregelmæssig hjerterytme (hurtig eller

langsom), hjertebanken, besvimelse, blåfarvning af læberne, tungen eller huden (tegn på

hjertesygdom)

besvær eller smerter ved vejrtrækning, hoste, pibende vejrtrækning med eller uden feber,

hævede fødder eller ben (tegn på lungesygdom)

feber, let til blå mærker eller uforklarlig blødning, alvorlige eller hyppige infektioner,

uforklarlig svaghed (tegn på blodsygdom)

svækkelse eller lammelse af lemmer eller ansigt, talebesvær, stærk hovedpine, at se, føle eller

høre ting, der ikke er der, synsændringer, bevidsthedstab, forvirring, desorientering, rysten,

prikkende fornemmelse, smerter eller følelsesløshed i fingre eller tæer (tegn på nervesygdom)

tørst, tør hud, irritabilitet, mørk urin, mindre urinmængde, besvær og smerter ved vandladning,

overdreven trang til vandladning, blod i urinen, unormal urinfarve (tegn på nyre- eller

urinvejssygdom)

synsforstyrrelser herunder sløret syn, dobbeltsyn eller oplevelse af blinkende lys, nedsat

skarpsyn eller dårligere syn, blødning i øjnene, øget lysfølsomhed i øjnene, smerter i øjnene,

røde, kløende eller irriterede øjne, tørre øjne, hævede eller kløende øjenlåg (tegn på

øjensygdom)

hævelse og smerter i en del af kroppen (tegn på blodprop i vene)

mavesmerter, kvalme, opkastning af blod, sort eller blodig afføring, forstoppelse, halsbrand,

sure opstød, oppustet mave (tegn på mave-tarm-sygdom)

stærke smerter i den øvre del (i midten eller venstre side) af maven (tegn på betændelse i

bugspytkirtlen)

gul hud og øjne, kvalme, tab af appetit, mørkfarvet urin (tegn på leversygdom)

smertefulde røde knuder, smerter i huden, rødme, afskalning eller blærer i huden (tegn på

hudsygdom)

smerter i led og muskler (tegn på muskel- og knoglesmerter)

stærk tørst, stor urinmængde, øget appetit med vægttab, træthed (tegn på højt blodsukker)

hurtig puls, opsvulmede øjne, vægttab, hævelse foran på halsen (tegn på en overaktiv

skjoldbruskkirtel)

vægtøgning, træthed, hårtab, muskelsvaghed, kuldefølelse (tegn på underaktiv

skjoldbruskkirtel)

voldsom hovedpine ofte ledsaget af kvalme, opkastning og lysfølsomhed (tegn på migræne)

svimmelhed eller snurrende fornemmelse (tegn på forstyrrelse af balancefornemmelsen)

kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ømme led

forbundet med abnorme blodprøveresultater (f.eks. højt kalium-, urinsyre- og phosphatniveau

og lavt calciumniveau)

smerte, ubehag, svaghed eller krampe i benmuskler, hvilket kan skyldes nedsat blodtilførsel, sår

på ben eller arme, der heler langsomt eller slet ikke heler, og synlige ændringer i farven (blålig

eller bleg) eller temperaturen (kold) på ben eller arme, da disse symptomer kan være tegn på

blokering af arterier i den berørte legemsdel (ben/arm) og tilhørende tæer/fingre

genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B)

Nogle bivirkninger er meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 patienter)

diarré

hovedpine

træthed, mangel på energi

muskelsmerte

kløe, udslæt

kvalme

mavesmerter

forstoppelse

opkastning

hårtab

muskelskeletale smerter, muskelsmerter, smerter i arme og/eller ben, ledsmerter, knoglesmerter

og rygsmerter efter ophør med behandlingen med Tasigna

langsommere vækst hos børn og unge

Nogle bivirkninger er almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

infektioner i de øvre lufveje

ubehag i maven efter måltider, luft i tarmene, hævelse eller opsvulmen af maven

smerter i knoglerne, smerter i leddene, muskelspasmer, muskelsvaghed

smerter inklusive rygsmerter, nakkesmerter og smerter i lemmerne, smerte eller ubehag i siden

af kroppen

tør hud, urenheder i huden, vorte, mindsket hudfølsomhed, nældefeber

tab af appetit, smagsforstyrrelser, vægtstigning eller vægttab

søvnløshed, depression, angst

natlige svedeture, stor svedafsondring

generel utilpashed

forstyrrelser af stemmen

næseblod

hyppig vandladning

Nogle bivirkninger er ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

øget hudfølsomhed

tør i munden, ondt i halsen, sår i munden

smerter i brystet

smerter og hævede led (gigt)

øget appetit

opmærksomhedsforstyrrelse

kan ikke opnå eller opretholde rejsning

brystforstørrelse hos mænd

influenzalignende symptomer

lungebetændelse, bronkitis

urinvejsinfektion

herpes virusinfektion

svamp i munden eller skeden

stivhed i muskler og led, hævede led

følelse af, at kropstemperaturen ændrer sig (inklusive svedeture, kuldefølelse)

følsomme tænder

Følgende andre bivirkninger er observeret med hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data):

allergi (overfølsomhed over for Tasigna)

hukommelsestab, ændret humør

vabler, tyndere eller fortykket hud, fortykning af de yderste lag i huden, misfarvning af huden,

svampeinfektion på fødderne

fortykkede hudpletter med rød/sølvfarvet hud (tegn på psoriasis)

blødning, ømme eller hævede gummer

vorter i munden

rødme og/eller hævelse af håndflader og fodsåler med risiko for afskalning af huden (også

kaldet hand-foot-syndrom)

øget lysfølsomhed i huden

hørebesvær, smerter i ørerne, støj (ringen) for ørene

betændelse i leddene

ufrivillig vandladning

betændelse i tarmene (enterocolitis)

hæmorroider, bylder i endetarmen

følelse af spændte bryster, kraftige menstruationer, hævelse af brystvorterne

symptomer på restless legs syndrom (en uimodståelig trang til at bevæge en del af kroppen, som

regel benene, ledsaget af ubehagelige følelser)

Under behandling med Tasigna kan du også få unormale resultater fra blodprøver såsom:

lavt antal blodceller (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader) eller lavt niveau af

hæmoglobin

øget antal af blodplader eller hvide blodlegemer eller særlige former for hvide blodlegemer

(eosinofiler) i blodet

øget indhold i blodet af lipase eller amylase (funktionen af bugspytkirtlen)

øget indhold i blodet af bilirubin eller leverenzymer (leverfunktionen)

øget indhold af kreatinin eller urinstof (nyrefunktionen) i blodet

lavt eller højt indhold af insulin i blodet (hormon, der regulerer blodsukkeret)

lavt eller højt indhold af sukker eller højt fedt-indhold (herunder kolesterol) i blodet

øget indhold af parathyroideahormon (et hormon som regulerer indholdet af calcium og fosfor) i

blodet

ændringer af proteiner (lavt antal af globuliner eller tilstedeværelse af paraprotein) i blodet

højt indhold af enzymer (alkalisk fosfatase, laktatdehydrogenase eller kreatininfosfokinase) i

blodet

højt indhold af kalium, calcium, fosfor eller urinsyre i blodet

lavt indhold af magnesium, kalium, natrium, calcium eller fosfor i blodet

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisteren efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker, at emballagen er beskadiget eller viser tegn på, at

nogen har forsøgt at åbne den.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tasigna indeholder

Aktivt stof: nilotinib. Hver hård kapsel indeholder 50 mg nilotinib (som

hydrochloridmonohydrat).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, crospovidon type A, poloxamer 188, kolloid vandfri

silica, magnesiumstearat. Den hårde kapsel består af gelatine, titandioxid (E 171), rød jernoxid

(E 172), gul jernoxid (E 172) og shellac, sort jernoxid (E 172), propylenglycol og

ammoniumhydroxid til prægning.

Udseende og pakningsstørrelser

Tasigna leveres som hårde kapsler. De hårde kapsler er røde/lysegule. De hårde kapsler er præget med

sort (”NVR/ABL”).

Tasigna fås i en pakning, der indeholder 120

hårde kapsler (3 pakninger med 40

hårde kapsler).

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Novartis Farmacéutica SA

Ronda de Santa Maria 158

08210 Barberà del Vallès, Barcelona

Spanien

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Tasigna 150 mg hårde kapsler

nilotinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Tasigna

Sådan skal du tage Tasigna

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Tasigna er

Tasigna er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet nilotinib.

Hvad du skal bruge Tasigna til

Tasigna bruges til at behandle en form for leukæmi, der hedder Philadelphia-kromosompositiv kronisk

myeloid leukæmi (Ph-positiv CML). CML er en form for blodkræft, som får kroppen til at producere

for mange unormale hvide blodlegemer.

Tasigna bruges til voksne og børn og unge patienter med nydiagnosticeret CML. Det bruges også til

børn og unge patienter med CML, som ikke længere har gavn af tidligere behandling, herunder

behandling med imatinib, eller som har oplevet alvorlige bivirkninger med tidligere behandling og

ikke kan fortsætte med den.

Sådan virker Tasigna

Hos patienter med CML udløser en ændring i DNA (arvematerialet) et signal, der fortæller kroppen, at

den skal producere unormale hvide blodlegemer. Tasigna blokerer dette signal og stopper dermed

produktionen af disse celler.

Overvågning under Tasigna-behandling

Regelmæssige undersøgelser, herunder blodprøvetagning, vil blive foretaget under behandlingen.

Blodprøverne vil vise:

mængden af blodceller (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader) i kroppen, så man

kan se, hvordan du tåler Tasigna.

hvordan bugspytskirtel og lever virker, så man kan se, hvordan du tåler Tasigna.

koncentrationen af elektrolytter (kalium, magnesium) i kroppen. Disse elektrolytter er vigtige

for hjertefunktionen.

sukker- og fedtindholdet i blodet.

Hjerterytmen vil også blive undersøgt ved at bruge et apparat, der måler hjertets elektriske aktivitet

(EKG-undersøgelse).

Din læge vil regelmæssigt evaluere din behandling og beslutte, om du skal fortsætte med at tage

Tasigna. Hvis du får at vide, at du skal holde op med at tage dette lægemiddel, vil din læge fortsætte

med at overvåge din CML og kan bede dig om at genoptage behandlingen med Tasigna, hvis det

bliver nødvendigt.

Hvis du har spørgsmål til, hvordan Tasigna virker, eller hvorfor det er ordineret til dig eller dit barn,

skal du spørge din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Tasigna

Følg alle lægens anvisninger omhyggeligt. De kan være forskellige fra de generelle oplysninger i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Tasigna

hvis du er allergisk over for nilotinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Tasigna (angivet i

punkt 6).

Hvis du mener, at du kan være overfølsom, skal du fortælle det til din læge, før du tager Tasigna.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Tasigna:

hvis du tidligere har oplevet kardiovaskulære hændelser såsom hjerteanfald, brystsmerter

(angina), problemer med blodtilførslen til din hjerne (slagtilfælde) eller problemer med

blodtilførslen til dit ben (claudicatio), eller hvis du har risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme

såsom forhøjet blodtryk (hypertension), sukkersyge (diabetes) eller problemer med niveauet af

fedt i blodet.

hvis du har en hjertesygdom, f.eks. et unormalt elektrisk signal kaldet ”QT-forlængelse”.

hvis du bliver behandlet med medicin, der påvirker hjerterytmen (antiarytmika) eller leveren

(se Brug af anden medicin sammen med Tasigna).

hvis du lider af kalium- eller magnesiummangel.

hvis du har en sygdom i leveren eller bugspytkirtlen.

hvis du har symptomer såsom tendens til at få blå mærker, træthedsfølelses eller stakåndethed

eller har oplevet gentagne infektioner.

hvis du har gennemgået operation, der involverer fjernelse af hele mavesækken (total

gastrektomi).

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Tasigna kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan være

dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrolleres dig for tegn på denne infektion, før behandlingen

påbegyndes.

Hvis noget af det gælder for dig eller dit barn, skal du fortælle det til din læge.

Under behandlingen med Tasigna

hvis du besvimer (mister bevidstheden) eller har en uregelmæssig hjerterytme, mens du tager

dette lægemiddel, skal du fortælle det til din læge med det samme, da det kan være et tegn på

en alvorlig hjertelidelse. Forlængelse af QT-interval eller en uregelmæssig hjerterytme kan føre

til pludselig død. Der er i sjældne tilfælde set pludselige dødsfald hos patienter, der tog Tasigna.

hvis du har pludselig hjertebanken, svær muskelsvaghed eller lammelse, kramper eller

pludselige ændringer i din tankevirksomhed eller dit opmærksomhedsniveau, skal du straks

fortælle det til lægen, da dette kan være tegn på et hurtigt nedbrud af kræftceller, kaldet

tumorlysesyndrom. Sjældne tilfælde af tumorlysesyndrom er blevet rapporteret for patienter

behandlet med Tasigna.

hvis du får brystsmerter eller ubehag, følelsesløshed eller svaghed, problemer med at gå eller

med din tale, smerter, misfarvning eller en kølig fornemmelse i lemmerne, skal du straks

fortælle det til din læge, da det kan være tegn på en kardiovaskulær hændelse. Alvorlige

kardiovaskulære hændelser, herunder problemer med blodtilførslen til benet (perifer arteriel

okklusiv sygdom), iskæmisk hjertesygdom og problemer med blodtilførslen til hjernen

(iskæmisk cerebrovaskulær sygdom) er blevet rapporteret hos patienter, der tager Tasigna. Din

læge bør vurdere niveauet af fedtstoffer (lipider) og sukker i blodet, før du starter på behandling

med Tasigna og under behandlingen.

hvis du får hævede fødder eller hænder, generel hævelse eller hurtig vægtøgning, skal du

fortælle det til din læge, da det kan være tegn på svær væskeophobning. Svær væskeophobning

er rapporteret hos patienter behandlet med Tasigna med en hyppighed svarende til ikke

almindelig.

Hvis du er forælder til et barn, der behandles med Tasigna, skal du fortælle lægen, hvis noget af

ovenstående gælder for dit barn.

Børn og unge

Tasigna er en behandling til børn og unge med CML. Der er ingen erfaring med brug af dette

lægemiddel til børn under 2 år. Der er ingen erfaring med brug af Tasigna hos nydiagnosticerede børn

under 10 år og begrænset erfaring hos patienter under 6 år, som ikke længere har gavn af tidligere

behandling af CML. De langsigtede påvirkninger ved behandling af børn med Tasigna i længere tid

kendes ikke.

Nogle børn og unge, som får Tasigna, kan have en langsommere vækst end normalt. Lægen vil under

regelmæssige besøg holde øje med væksten.

Brug af anden medicin sammen med Tasigna

Tasigna kan påvirke visse andre lægemidler.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det gælder især:

antiarytmika – bruges til at behandle uregelmæssig hjerterytme

chloroquin, halofantrin, clarithromycin, haloperidol, methadon, moxifloxacin - lægemidler, der

kan have en uønsket virkning på hjertets elektriske aktivitet

ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin – bruges til at behandle

infektioner

ritonavir – lægemiddel fra klassen ”antiproteaser”, der bruges til at behandle HIV

carbamazepin, phenobarbital, phenytoin – bruges til at behandle epilepsi

rifampicin – bruges til at behandle tuberkulose

perikon – et naturlægemiddel, der bruges til at behandle depression og andre tilstande (kaldes

også Hypericum perforatum)

midazolam – bruges til at afhjælpe angst før en operation

alfentanil og fentanyl – bruges til behandling af smerte og som et beroligende middel før eller

under operationer eller medicinske indgreb

ciclosporin, sirolimus og tacrolimus – medicin, der undertrykker kroppens ”selvforsvars”-evne

og bekæmper infektioner, og er almindeligt anvendt til at forhindre afstødning af

transplanterede organer, såsom lever, hjerte og nyre

dihydroergotamin og ergotamin – bruges til behandling af migræne

lovastatin, simvastatin - bruges til at behandle højt niveau af fedt i blodet

warfarin – bruges til at behandle sygdomme, hvor blodet størkner (f.eks. blodpropper eller

tromboser)

astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, quinidin, bepridil.

Disse lægemidler bør undgås under behandling med Tasigna. Hvis du tager nogle af disse lægemidler,

kan din læge ordinere andre alternative lægemidler.

Før du tager Tasigna, skal du desuden fortælle din læge eller på apoteket, hvis du tager medicin mod

for meget mavesyre, f.eks. medicin mod halsbrand. Denne medicin skal tages adskilt fra Tasigna:

-blokkere, der nedsætter syreproduktionen i maven. H

-blokkere skal tages ca. 10 timer før og

ca. 2 timer efter, du har taget Tasigna;

Syreneutraliserende midler såsom medicin, der indeholder aluminiumhydroxid,

magnesiumhydroxid og simethicon, som neutraliserer et højt syreindhold i maven. Disse

syreneutraliserende midler skal tages ca. 2 timer før eller ca. 2 timer efter, du har taget Tasigna.

Du skal fortælle det til lægen, hvis du allerede tager Tasigna, og du får ordineret et nyt lægemiddel,

du ikke tidligere har taget under behandlingen med Tasigna.

Brug af Tasigna sammen med mad og drikke

Du må ikke tage Tasigna sammen med mad. Mad kan forøge absorptionen af Tasigna og derfor øge

mængden af Tasigna i blodet, muligvis til et skadeligt niveau. Du må ikke drikke grapefrugtjuice eller

spise grapefrugt. Det kan øge mængden af Tasigna i blodet, hvilket kan være skadeligt.

Graviditet og amning

Tasigna frarådes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt. Hvis du er gravid,

eller tror, at du kan være gravid, skal du fortælle det til din læge, og han eller hun vil drøfte med

dig, om du kan tage dette lægemiddel under graviditeten.

Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge yderst effektiv prævention under behandlingen og

i to uger efter endt behandling.

Amning frarådes under behandling med Tasigna og i 2 uger efter den sidste dosis. Fortæl det

til lægen, hvis du ammer.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Hvis du oplever bivirkninger (f.eks. svimmelhed eller synsforstyrrelser), der kan påvirke din evne til at

køre bil forsvarligt eller bruge værktøj eller maskiner, når du har taget dette lægemiddel, skal du

afholde dig fra disse aktiviteter, indtil bivirkningen er forsvundet.

Tasigna indeholder lactose

Denne medicin indeholder lactose (også kendt som mælkesukker). Kontakt lægen, før du tager denne

medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Tasigna

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Så meget Tasigna skal du tage

Anvendelse til voksne

Den sædvanlige dosis er 600 mg dagligt. Denne dosis fås ved at tage to hårde kapsler på 150 mg

2 gange dagligt.

Anvendelse til børn og unge

Den dosis, der gives til dit barn, afhænger af dit barns kropsvægt og højde. Lægen vil beregne

den korrekte dosis og fortælle dig, hvilke og hvor mange kapsler Tasigna dit barn skal have.

Den totale daglige dosis, du giver til dit barn, må ikke overstige 800

Din læge kan have anvist en lavere dosis afhængig af den måde du reagerer på behandlingen.

Ældre (65 år og derover)

Tasigna kan bruges af personer i alderen 65 år og derover med samme dosis som for andre voksne.

Hvornår du skal tage Tasigna

Tag de hårde kapsler:

2 gange om dagen (ca. hver 12. time)

mindst 2 timer efter ethvert indtag af mad

vent derefter 1 time, før du spiser igen.

Hvis du har spørgsmål om, hvornår du skal tage dette lægemiddel, skal du tale med din læge eller

apoteket. Hvis du tager Tasigna på samme tidspunkt hver dag, vil du nemmere kunne huske, hvornår

du skal tage de hårde kapsler.

Sådan skal du tage Tasigna

Synk de hårde kapsler hele med vand.

Du må ikke spise mad sammen med de hårde kapsler.

Du må ikke åbne de hårde kapsler medmindre du ikke kan synke dem. I dette tilfæde, kan du

komme indholdet af hver hård kapsel i én teske med æblemos, og derefter tage det straks. Du

må ikke tage mere end én teske æblemos for hver hård kapsel, og du må ikke bruge andet end

æblemos.

Hvor længe du skal tage Tasigna

Tag Tasigna hver dag, så længe din læge siger, at du skal gøre det. Det er en langvarig behandling.

Din læge holder øje med din tilstand for at kontrollere, at behandlingen virker, som den skal.

Din læge kan beslutte at afbryde din behandling med Tasigna ud fra bestemte kriterier.

Tal med din læge, hvis du har spørgsmål til, hvor længe du skal tage Tasigna.

Hvis du har taget for meget Tasigna

Hvis du har taget mere Tasigna, end du skal, eller hvis en anden kommer til at tage dine hårde kapsler,

skal du straks kontakte en læge eller et hospital for at få vejledning. Vis dem pakken med de hårde

kapsler og denne indlægsseddel. Behandling kan være nødvendig.

Hvis du har glemt at tage Tasigna

Hvis du glemmer en dosis, skal du tage din næste dosis efter planen. Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte hårde kapsel.

Hvis du holder op med at tage Tasigna

Hold ikke op med at tage dette lægemiddel, medmindre lægen siger, at du skal gøre det. Hvis du

stopper med Tasigna uden lægens anbefaling, bliver du udsat for en risiko for forværring af

sygdommen, som kan have livstruende konsekvenser. Du skal være sikker på, at du har snakket med

lægen, sygeplejersken og/eller apotekspersonalet, hvis du overvejer at stoppe med Tasigna.

Hvis din læge anbefaler, at du holder op med at tage Tasigna

Din læge vil regelmæssigt evaluere din behandling med en særlige diagnostisk test og beslutte, om du

skal fortsætte med at tage dette lægemiddel. Hvis du får at vide, at du skal holde op med at tage

Tasigna, vil din læge fortsætte med at overvåge din CML nøje før, under og efter at du er holdt op med

at tage Tasigna. Lægen kan bede dig om at genoptage behandlingen med Tasigna, hvis det bliver

nødvendigt.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

fleste af bivirkningerne er lette til moderate og forsvinder generelt efter nogle få dages eller ugers

behandling.

Nogle bivirkninger kan blive alvorlige

Disse bivirkninger er meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 patienter), almindelige (kan

påvirke op til 1 ud af 10 patienter), ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

eller er

rapporteret med hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

hurtig vægtstigning, hævelse af hænder, ankler, fødder eller ansigt (tegn på vandophobning)

smerter eller ubehag i brystet, højt blodtryk, uregelmæssig hjerterytme (hurtig eller langsom),

hjertebanken, besvimelse, blåfarvning af læberne, tungen eller huden (tegn på hjertesygdom)

besvær eller smerter ved vejtrækning, hoste, pibende vejrtrækning med eller uden feber, hævede

fødder eller ben (tegn på lungesygdom)

feber, let til blå mærker eller uforklarlig blødning, hyppige infektioner, uforklarlig svaghed

(tegn på blodsygdom)

svækkelse eller lammelse af lemmer eller ansigt, talebesvær, voldsom hovedpine, at se, føle

eller høre ting, der ikke er der, bevidsthedstab, forvirring, desorientering, rysten, prikkende

fornemmelse, smerter eller følelsesløshed i fingre eller tæer (tegn på nervesygdom)

besvær og smerter ved vandladning, unormal urinfarve (tegn på nyre- eller urinvejssygdom)

synsforstyrrelser herunder sløret syn, oplevelse af blinkende lys, dårligere syn, blødning i

øjnene, smerter i øjnene, røde, kløende eller irriterede øjne, tørre øjne, hævede eller kløende

øjenlåg (tegn på øjensygdom)

mavesmerter, kvalme, opkastning af blod, blodig afføring, forstoppelse, halsbrand, sure opstød,

oppustet mave (tegn på mave-tarm-sygdom)

stærke smerter i den øvre del (i midten eller venstre side) af maven (tegn på betændelse i

bugspytkirtlen)

gul hud og øjne, kvalme, tab af appetit, mørkfarvet urin (tegn på leversygdom)

smertefulde røde knuder, smerter i huden, rødme, afskalning eller blister i huden (tegn på

hudsygdom)

smerter i led og muskler (tegn på muskel- og knoglesmerter)

stærk tørst, stor urinmængde, øget appetit med vægttab, træthed (tegn på højt blodsukker)

voldsom hovedpine ofte ledsaget af kvalme, opkastning og lysfølsomhed (tegn på migræne)

svimmelhed eller snurrende fornemmelse (tegn på forstyrrelse af balancefornemmelsen)

kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ømme led

forbundet med abnorme blodprøveresultater (f.eks. højt kalium-, urinsyre- og phosphatniveau

og lavt calciumniveau)

smerte, ubehag, svaghed eller krampe i benmuskler, hvilket kan skyldes nedsat blodtilførsel, sår

på ben eller arme, der heler langsomt eller slet ikke heler, og synlige ændringer i farven (blålig

eller bleg) eller temperaturen (kold) på ben eller arme, da disse symptomer kan være tegn på

blokering af arterier i den berørte legemsdel (ben/arm) og tilhørende tæer/fingre

genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B)

Nogle bivirkninger er meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 patienter)

hovedpine

træthed

muskelsmerte

kløe, udslæt

kvalme

hårtab

muskelskeletale smerter, muskelsmerter, smerter i arme og/eller ben, ledsmerter, knoglesmerter

og ryg smerter efter ophør med behandlingen med Tasigna

langsommere vækst hos børn og unge

Nogle bivirkninger er almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

diarré, opkastning, mavesmerter, ubehag i maven efter måltider, luft i tarmene, hævelse eller

opsvulmen af maven, forstoppelse

smerter i knoglerne, smerter i leddene, muskelspasmer, muskelsvaghed, smerter i armene eller

benene, rygsmerter, smerte eller ubehag i siden af kroppen

infektioner i de øvre lufveje

tør hud, urenheder i huden, vorter, mindsket hudfølsomhed

tab af appetit, smagsforstyrrelser, vægtstigning

søvnløshed, angst, depression

natlige svedeture, stor svedafsondring

Nogle bivirkninger er ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

generel utilpashed

smerter og hævede led (gigt)

kan ikke opnå eller opretholde rejsning

følelse af, at kropstemperaturen ændrer sig (inklusive svedeture, kuldefølelse)

følsomme tænder

Følgende andre bivirkninger er observeret med hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data):

allergi (overfølsomhed over for Tasigna)

hukommelsestab, ændret eller nedsat humør, mangel på energi

svamp i munden

vabler, tyndere eller fortykket hud, fortykning af de yderste lag i huden, misfarvning af huden,

nældefeber, svampeinfektion på fødderne

fortykkede hudpletter med rød/sølvfarvet hud (tegn på psoriasis)

øget hudoverfølsomhed

blødning, ømme eller hævede gummer

næseblod

tør mund, ondt i halsen, sår i munden

hyppig vandladning

hæmorroider, bylder i endetarmen

betændelse i tarmene (enterocolitis)

herpes virus infektion

følelse af spændte bryster, kraftige menstruationer, hævelse af brystvorterne

spiseforstyrrelse, vægttab

forstørrelse af bryster hos mænd

symptomer på restless legs syndrom (en uimodståelig trang til at bevæge en del af kroppen, som

regel benene, ledsaget af ubehagelige følelser)

Under behandling med Tasigna kan du også få unormale resultater fra blodprøver såsom:

lavt antal blodceller (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader) eller lavt niveau af

hæmoglobin

øget antal af blodplader eller hvide blodlegemer eller særlige former for hvide blodlegemer

(eosinofiler) i blodet

øget indhold i blodet af lipase eller amylase (funktionen af bugspytkirtlen)

øget indhold i blodet af bilirubin eller leverenzymer (leverfunktionen)

lavt eller højt indhold af insulin i blodet (hormon, der regulerer blodsukkeret)

lavt eller højt indhold af sukker eller højt fedt-indhold (herunder kolesterol) i blodet

øget indhold af parathyroideahormon (et hormon som regulerer indholdet af calcium og fosfor) i

blodet

ændringer af proteiner (lavt antal af globuliner eller tilstedeværelse af paraprotein) i blodet

højt indhold af alkalisk fosfatase i blodet

højt indhold af kalium, calcium, fosfor eller unrinsyre i blodet

lavt indhold af kalium eller calcium i blodet

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisteren efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker, at emballagen er beskadiget eller viser tegn på, at

nogen har forsøgt at åbne den.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tasigna indeholder

Aktivt stof: nilotinib. Hver hård kapsel indeholder 150 mg nilotinib (som

hydrochloridmonohydrat).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, crospovidon type A, poloxamer 188, kolloid vandfri

silica, magnesiumstearat. Den hårde kapsel består af gelatine, titandioxid (E 171), rød og gul

jernoxid (E 172) samt shellac, sort jernoxid (E 172), n-butylalkohol, propylenglycol, dehydreret

alkohol, isopropylalkohol og ammoniumhydroxid til prægning.

Udseende og pakningsstørrelser

Tasigna leveres som hårde kapsler. De hårde kapsler er røde. De hårde kapsler er præget med sort

(”NVR/BCR”).

Tasigna fås i pakninger indeholdende 28 eller 40 hårde kapsler og i multipakninger indeholdende

112 hårde kapsler (bestående af 4 pakninger, hver indeholdende 28 hårde kapsler), 120 hårde kapsler

(bestående af 3 pakninger, hver indeholdende 40 hårde kapsler) eller 392 hårde kapsler (bestående af

14 pakninger, hver indeholdende 28 hårde kapsler).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført i dit land.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA

Trimlini 2D

Lendava, 9220

Slovenien

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu og på Sundhedsstyrelsens hjemmeside http://www.sst.dk. Der

er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og om, hvordan de behandles.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Tasigna 200 mg hårde kapsler

nilotinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Tasigna

Sådan skal du tage Tasigna

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Tasigna er

Tasigna er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet nilotinib.

Hvad du skal bruge Tasigna til

Tasigna bruges til at behandle en form for leukæmi, der hedder Philadelphia-kromosompositiv kronisk

myeloid leukæmi (Ph-positiv CML). CML er en form for blodkræft, som får kroppen til at producere

for mange unormale hvide blodlegemer.

Tasigna bruges til voksne og børn og unge patienter med nylig konstateret CML eller til patienter med

CML, som ikke længere har gavn af tidligere behandling, herunder behandling med imatinib. Det

bruges også til voksne og børn og unge patienter, som har oplevet alvorlige bivirkninger med tidligere

behandling og ikke kan fortsætte med den.

Sådan virker Tasigna

Hos patienter med CML udløser en ændring i DNA (arvematerialet) et signal, der fortæller kroppen, at

den skal producere unormale hvide blodlegemer. Tasigna blokerer dette signal og stopper dermed

produktionen af disse celler.

Overvågning under Tasigna-behandling

Regelmæssige undersøgelser, herunder blodprøvetagning, vil blive foretaget under behandlingen.

Blodprøverne vil vise:

mængden af blodceller (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader) i kroppen, så man

kan se, hvordan du tåler Tasigna.

hvordan bugspytskirtel og lever virker, så man kan se, hvordan du tåler Tasigna.

koncentrationen af elektrolytter (kalium, magnesium) i kroppen. Disse elektrolytter er vigtige

for hjertefunktionen.

Sukker- og fedtindholdet i blodet.

Hjerterytmen vil også blive undersøgt ved at bruge et apparat, der måler hjertets elektriske aktivitet

(EKG-undersøgelse).

Din læge vil regelmæssigt evaluere din behandling og beslutte, om du skal fortsætte med at tage

Tasigna. Hvis du får at vide, at du skal holde op med at tage dette lægemiddel, vil din læge fortsætte

med at overvåge din CML og kan bede dig om at genoptage behandlingen med Tasigna, hvis det

bliver nødvendigt.

Hvis du har spørgsmål til, hvordan Tasigna virker, eller hvorfor det er ordineret til dig eller dit barn,

skal du spørge din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Tasigna

Følg alle lægens anvisninger omhyggeligt. De kan være forskellige fra de generelle oplysninger i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Tasigna

hvis du er allergisk over for nilotinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Tasigna (angivet i

punkt 6).

Hvis du mener, at du kan være overfølsom, skal du fortælle det til din læge, før du tager Tasigna.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Tasigna:

hvis du tidligere har oplevet kardiovaskulære hændelser såsom hjerteanfald, brystsmerter

(angina), problemer med blodtilførslen til din hjerne (slagtilfælde) eller problemer med

blodtilførslen til dit ben (claudicatio), eller hvis du har risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme

såsom forhøjet blodtryk (hypertension), sukkersyge (diabetes) eller problemer med niveauet af

fedt i blodet.

hvis du har en hjertesygdom, f.eks. et unormalt elektrisk signal kaldet ”QT-forlængelse”.

hvis du bliver behandlet med medicin, der påvirker hjerterytmen (antiarytmika) eller leveren

(se Brug af anden medicin sammen med Tasigna).

hvis du lider af kalium- eller magnesiummangel.

hvis du har en sygdom i leveren eller bugspytkirtlen.

hvis du har symptomer såsom tendens til at få blå mærker, træthedsfølelses eller stakåndethed

eller har oplevet gentagne infektioner.

hvis du har gennemgået operation, der involverer fjernelse af hele mavesækken (total

gastrektomi).

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Tasigna kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan være

dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før behandlingen

påbegyndes.

Hvis noget af det gælder for dig eller dit barn, skal du fortælle det til din læge.

Under behandlingen med Tasigna

hvis du besvimer (mister bevidstheden) eller har en uregelmæssig hjerterytme, mens du tager

dette lægemiddel, skal du fortælle det til din læge med det samme, da det kan være et tegn på

en alvorlig hjertelidelse. Forlængelse af QT-interval eller en uregelmæssig hjerterytme kan føre

til pludselig død. Der er i sjældne tilfælde set pludselige dødsfald hos patienter, der tog Tasigna.

hvis du har pludselig hjertebanken, svær muskelsvaghed eller lammelse, kramper eller

pludselige ændringer i din tankevirksomhed eller dit opmærksomhedsniveau, skal du straks

fortælle det til lægen, da dette kan være tegn på et hurtigt nedbrud af kræftceller, kaldet

tumorlysesyndrom. Sjældne tilfælde af tumorlysesyndrom er blevet rapporteret for patienter

behandlet med Tasigna.

hvis du får brystsmerter eller ubehag, følelsesløshed eller svaghed, problemer med at gå eller

med din tale, smerter, misfarvning eller en kølig fornemmelse i lemmerne, skal du straks

fortælle det til din læge, da det kan være tegn på en kardiovaskulær hændelse. Alvorlige

kardiovaskulære hændelser, herunder problemer med blodtilførslen til benet (perifer arteriel

okklusiv sygdom), iskæmisk hjertesygdom og problemer med blodtilførslen til hjernen

(iskæmisk cerebrovaskulær sygdom) er blevet rapporteret hos patienter, der tager Tasigna. Din

læge bør vurdere niveauet af fedtstoffer (lipider) og sukker i blodet, før du starter på behandling

med Tasigna og under behandlingen.

hvis du får hævede fødder eller hænder, generel hævelse eller hurtig vægtøgning, skal du

fortælle det til din læge, da det kan være tegn på svær væskeophobning. Svær væskeophobning

er rapporteret hos patienter behandlet med Tasigna med en hyppighed svarende til ikke

almindelig.

Hvis du er forælder til et barn, der behandles med Tasigna, skal du fortælle lægen, hvis noget af

ovenstående gælder for dit barn.

Børn og unge

Tasigna er en behandling til børn og unge med CML. Der er ingen erfaring med brug af dette

lægemiddel til børn under 2 år. Der er ingen erfaring med brug af Tasigna hos nydiagnosticerede børn

under 10 år og begrænset erfaring hos patienter under 6 år, som ikke længere har gavn af tidligere

behandling af CML. De langsigtede påvirkninger ved behandling af børn med Tasigna i længere tid

kendes ikke.

Nogle børn og unge, som får Tasigna, kan have en langsommere vækst end normalt. Lægen vil under

regelmæssige besøg holde øje med væksten.

Brug af anden medicin sammen med Tasigna

Tasigna kan påvirke visse andre lægemidler.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det gælder især:

antiarytmika – bruges til at behandle uregelmæssig hjerterytme

chloroquin, halofantrin, clarithromycin, haloperidol, methadon, moxifloxacin - lægemidler, der

kan have en uønsket virkning på hjertets elektriske aktivitet

ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin – bruges til at behandle

infektioner

ritonavir – lægemiddel fra klassen ”antiproteaser”, der bruges til at behandle HIV

carbamazepin, phenobarbital, phenytoin – bruges til at behandle epilepsi

rifampicin – bruges til at behandle tuberkulose

perikon – et naturlægemiddel, der bruges til at behandle depression og andre tilstande (kaldes

også Hypericum perforatum)

midazolam – bruges til at afhjælpe angst før en operation

alfentanil og fentanyl – bruges til behandling af smerte og som et beroligende middel før eller

under operationer eller medicinske indgreb

ciclosporin, sirolimus og tacrolimus – medicin, der undertrykker kroppens ”selvforsvars”-evne

og bekæmper infektioner, og er almindeligt anvendt til at forhindre afstødning af

transplanterede organer, såsom lever, hjerte og nyre

dihydroergotamin og ergotamin – bruges til behandling af migræne

lovastatin, simvastatin - bruges til at behandle højt niveau af fedt i blodet

warfarin – bruges til at behandle sygdomme, hvor blodet størkner (f.eks. blodpropper eller

tromboser)

astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, quinidin, bepridil.

Disse lægemidler bør undgås under behandling med Tasigna. Hvis du tager nogle af disse lægemidler,

kan din læge ordinere andre alternative lægemidler.

Før du tager Tasigna, skal du desuden fortælle din læge eller på apoteket, hvis du tager medicin mod

for meget mavesyre, f.eks. medicin mod halsbrand. Denne medicin skal tages adskilt fra Tasigna:

-blokkere, der nedsætter syreproduktionen i maven. H

-blokkere skal tages ca. 10 timer før og

ca. 2 timer efter, du har taget Tasigna;

Syreneutraliserende midler såsom medicin, der indeholder aluminiumhydroxid,

magnesiumhydroxid og simethicon, som neutraliserer et højt syreindhold i maven. Disse

syreneutraliserende midler skal tages ca. 2 timer før eller ca. 2 timer efter, du har taget Tasigna.

Du skal fortælle det til lægen, hvis du allerede tager Tasigna, og du får ordineret et nyt lægemiddel,

du ikke tidligere har taget under behandlingen med Tasigna.

Brug af Tasigna sammen med mad og drikke

Du må ikke tage Tasigna sammen med mad. Mad kan forøge absorptionen af Tasigna og derfor øge

mængden af Tasigna i blodet, muligvis til et skadeligt niveau. Du må ikke drikke grapefrugtjuice eller

spise grapefrugt. Det kan øge mængden af Tasigna i blodet, hvilket kan være skadeligt.

Graviditet og amning

Tasigna frarådes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt. Hvis du er gravid,

eller tror, at du kan være gravid, skal du fortælle det til din læge, og han eller hun vil drøfte med

dig, om du kan tage dette lægemiddel under graviditeten.

Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge yderst effektiv prævention under behandlingen og

i to uger efter endt behandling.

Amning frarådes under behandling med Tasigna og i 2 uger efter den sidste dosis. Fortæl det

til lægen, hvis du ammer.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Hvis du oplever bivirkninger (f.eks. svimmelhed eller synsforstyrrelser), der kan påvirke din evne til at

køre bil forsvarligt eller bruge værktøj eller maskiner, når du har taget dette lægemiddel, skal du

afholde dig fra disse aktiviteter, indtil bivirkningen er forsvundet.

Tasigna indeholder lactose

Denne medicin indeholder lactose (også kendt som mælkesukker). Kontakt lægen, før du tager denne

medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Tasigna

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Så meget Tasigna skal du tage

Anvendelse til voksne

Den anbefalede dosis er 800 mg dagligt. Denne dosis fås ved at tage to hårde kapsler

200 mg 2 gange dagligt.

Anvendelse til børn og unge

Den dosis, der gives til dit barn, afhænger af dit barns kropsvægt og højde. Lægen vil beregne

den korrekte dosis og fortælle dig, hvilke og hvor mange kapsler Tasigna dit barn skal have.

Den totale daglige dosis, du giver til dit barn, må ikke overstige 800

Din læge kan have anvist en lavere dosis afhængig af den måde du reagerer på behandlingen.

Ældre (65 år og derover)

Tasigna kan bruges af personer i alderen 65 år og derover med samme dosis som for andre voksne.

Hvornår du skal tage Tasigna

Tag de hårde kapsler:

2 gange om dagen (ca. hver 12. time)

mindst 2 timer efter ethvert indtag af mad

vent derefter 1 time, før du spiser igen.

Hvis du har spørgsmål om, hvornår du skal tage dette lægemiddel, skal du tale med din læge eller

apoteket. Hvis du tager Tasigna på samme tidspunkt hver dag, vil du nemmere kunne huske, hvornår

du skal tage de hårde kapsler.

Sådan skal du tage Tasigna

Synk de hårde kapsler hele med vand.

Du må ikke spise mad sammen med de hårde kapsler.

Åbn ikke de hårde kapsler medmindre du ikke kan synke dem. Hvis du ikke kan synke kapsler,

kan du komme indholdet af en hård kapsel på én teske med æblemos, og derefter tage det straks.

Du må ikke tage mere end én teske æblemos for hver hård kapsel, og du må ikke bruge andet

end æblemos.

Hvor længe du skal tage Tasigna

Tag Tasigna hver dag, så længe din læge siger, at du skal gøre det. Det er en langvarig behandling.

Din læge holder øje med din tilstand for at kontrollere, at behandlingen virker, som den skal.

Din læge kan beslutte at afbryde din behandling med Tasigna ud fra bestemte kriterier.

Tal med din læge, hvis du har spørgsmål til, hvor længe du skal tage Tasigna.

Hvis du har taget for meget Tasigna

Hvis du har taget mere Tasigna, end du skal, eller hvis en anden kommer til at tage dine hårde kapsler,

skal du straks kontakte en læge eller et hospital for at få vejledning. Vis dem pakken med de hårde

kapsler og denne indlægsseddel. Behandling kan være nødvendig.

Hvis du har glemt at tage Tasigna

Hvis du glemmer en dosis, skal du tage din næste dosis efter planen. Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte hårde kapsel.

Hvis du holder op med at tage Tasigna

Hold ikke op med at tage dette lægemiddel, medmindre lægen siger, at du skal gøre det. Hvis du

stopper med Tasigna uden lægens anbefaling, bliver du udsat for en risiko for forværring af

sygdommen, som kan have livstruende konsekvenser. Du skal være sikker på, at du har snakket med

lægen, sygeplejersken og/eller apotekspersonalet, hvis du overvejer at stoppe med Tasigna.

Hvis din læge anbefaler, at du holder op med at tage Tasigna

Din læge vil regelmæssigt evaluere din behandling med en særlige diagnostisk test og beslutte, om du

skal fortsætte med at tage dette lægemiddel. Hvis du får at vide, at du skal holde op med at tage

Tasigna, vil din læge fortsætte med at overvåge din CML nøje før, under og efter at du er holdt op med

at tage Tasigna. Lægen kan bede dig om at genoptage behandlingen med Tasigna, hvis det bliver

nødvendigt.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

fleste af bivirkningerne er lette til moderate og forsvinder generelt efter nogle få dages eller ugers

behandling.

Nogle bivirkninger kan blive alvorlige

Disse bivirkninger er meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 patienter), almindelige (kan

påvirke op til 1 ud af 10 patienter), ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

eller er

rapporteret med hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

hurtig vægtstigning, hævelse af hænder, ankler, fødder eller ansigt (tegn på vandophobning)

smerter eller ubehag i brystet, højt eller lavt blodtryk, uregelmæssig hjerterytme (hurtig eller

langsom), hjertebanken, besvimelse, blåfarvning af læberne, tungen eller huden (tegn på

hjertesygdom)

besvær eller smerter ved vejrtrækning, hoste, pibende vejrtrækning med eller uden feber,

hævede fødder eller ben (tegn på lungesygdom)

feber, let til blå mærker eller uforklarlig blødning, alvorlige eller hyppige infektioner,

uforklarlig svaghed (tegn på blodsygdom)

svækkelse eller lammelse af lemmer eller ansigt, talebesvær, stærk hovedpine, at se, føle eller

høre ting, der ikke er der, ændringer i synet, bevidsthedstab, forvirring, desorientering, rysten,

prikkende fornemmelse, smerter eller følelsesløshed i fingre eller tæer (tegn på nervesygdom).

tørst, tør hud, irritabilitet, mørk urin, mindre urinmængde, besvær og smerter ved vandladning,

overdreven trang til vandladning, blod i urinen, unormal urinfarve (tegn på nyre- eller

urinvejssygdom)

synsforstyrrelser herunder sløret syn, dobbeltsyn eller oplevelse af blinkende lys, nedsat

skarpsyn eller dårligere syn, blødning i øjnene, øget lysfølsomhed i øjnene, smerter i øjnene,

røde, kløende eller irriterede øjne, tørre øjne, hævede eller kløende øjenlåg (tegn på

øjensygdom)

hævelse og smerter i en del af kroppen (tegn på blodprop i vene)

mavesmerter, kvalme, opkastning af blod, sort eller blodig afføring, forstoppelse, halsbrand,

sure opstød, oppustet mave (tegn på mave-tarm-sygdom)

stærke smerter i den øvre del (i midten eller venstre side) af maven (tegn på betændelse i

bugspytkirtlen)

gul hud og øjne, kvalme, tab af appetit, mørkfarvet urin (tegn på leversygdom)

smertefulde røde knuder, smerter i huden, rødme, afskalning eller blister i huden (tegn på

hudsygdom)

smerter i led og muskler (tegn på muskel- og knoglesmerter)

stærk tørst, stor urinmængde, øget appetit med vægttab, træthed (tegn på højt blodsukker)

hurtig puls, opsvulmede øjne, vægttab, hævelse foran på halsen (tegn på en overaktiv

skjoldbruskkirtel)

vægtøgning, træthed, hårtab, muskelsvaghed, kuldefølelse (tegn på underaktiv

skjoldbruskkirtel)

voldsom hovedpine ofte ledsaget af kvalme, opkastning og lysfølsomhed (tegn på migræne)

svimmelhed eller snurrende fornemmelse (tegn på forstyrrelse af balancefornemmelsen)

kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ømme led

forbundet med abnorme blodprøveresultater (f.eks. højt kalium-, urinsyre- og phosphatniveau

og lavt calciumniveau)

smerte, ubehag, svaghed eller krampe i benmuskler, hvilket kan skyldes nedsat blodtilførsel, sår

på ben eller arme, der heler langsomt eller slet ikke heler, og synlige ændringer i farven (blålig

eller bleg) eller temperaturen (kold) på ben eller arme, da disse symptomer kan være tegn på

blokering af arterier i den berørte legemsdel (ben/arm) og tilhørende tæer/fingre

genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B)

Nogle bivirkninger er meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 patienter)

diarré

hovedpine

træthed, mangel på energi

muskelsmerte

kløe, udslæt

kvalme

mavesmerter

forstoppelse

opkastning

hårtab

muskelskeletale smerter, muskelsmerter, smerter i arme og/eller ben, ledsmerter, knoglesmerter

og rygsmerter efter ophør med behandlingen med Tasigna

langsommere vækst hos børn og unge

Nogle bivirkninger er almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

infektioner i de øvre lufveje

ubehag i maven efter måltider, luft i tarmene, hævelse eller opsvulmen af maven

smerter i knoglerne, smerter i leddene, muskelspasmer, muskelsvaghed

smerter inklusive rygsmerter, nakkesmerter og smerter i lemmerne, smerte eller ubehag i siden

af kroppen

tør hud, urenheder i huden, vorte, mindsket hudfølsomhed, nældefeber

tab af appetit, smagsforstyrrelser, vægtstigning eller vægttab

søvnløshed, depression, angst

natlige svedeture, stor svedafsondring

generel utilpashed

forstyrrelser af stemmen

næseblod

hyppig vandladning

Nogle bivirkninger er ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

øget hudfølsomhed

tør i munden, ondt i halsen, sår i munden

smerter i brystet

smerter og hævede led (gigt)

øget appetit

opmærksomhedsforstyrrelse

kan ikke opnå eller opretholde rejsning

brystforstørrelse hos mænd

influenzalignende symptomer

lungebetændelse, bronkitis

urinvejsinfektion

herpes virus infektion

svamp i munden eller skeden

stivhed i muskler og led, hævede led

følelse af, at kropstemperaturen ændrer sig (inklusive svedeture, kuldefølelse)

følsomme tænder

Følgende andre bivirkninger er observeret med hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data):

allergi (overfølsomhed over for Tasigna)

hukommelsestab, ændret humør

vabler, tyndere eller fortykket hud, fortykning af de yderste lag i huden, misfarvning af huden,

svampeinfektion på fødderne

fortykkede hudpletter med rød/sølvfarvet hud (tegn på psoriasis)

blødning, ømme eller hævede gummer

vorter i munden

rødme og/eller hævelse af håndflader og fodsåler med risiko for afskalning af huden (også

kaldet hand-foot-syndrom)

øget lysfølsomhed i huden over for lys

hørebesvær, smerter i ørerne, støj (ringen) for ørene

betændelse i ledene

ufrivillig vandladning

betændelse i tarmene (enterocolitis)

hæmorroider, bylder i endetarmen

følelse af spændte bryster, kraftige menstruationer, hævelse af brystvorterne

symptomer på restless legs syndrom (en uimodståelig trang til at bevæge en del af kroppen, som

regel benene, ledsaget af ubehagelige følelser)

Under behandling med Tasigna kan du også få unormale resultater fra blodprøver såsom:

lavt antal blodceller (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader) eller lavt niveau af

hæmoglobin

øget antal af blodplader eller hvide blodlegemer eller særlige former for hvide blodlegemer

(eosinofiler) i blodet

øget indhold i blodet af lipase eller amylase (funktionen af bugspytkirtlen)

øget indhold i blodet af bilirubin eller leverenzymer (leverfunktionen)

øget indhold af kreatinin eller urinstof (nyrefunktionen) i blodet

lavt eller højt indhold af insulin i blodet (hormon, der regulerer blodsukkeret)

lavt eller højt indhold af sukker eller højt fedt-indhold (herunder kolesterol) i blodet

øget indhold af parathyroideahormon (et hormon som regulerer indholdet af calcium og fosfor) i

blodet

ændringer af proteiner (lavt antal af globuliner eller tilstedeværelse af paraprotein) i blodet

højt indhold af enzymer (alkalisk fosfatase, laktatdehydrogenase eller kreatininfosfokinase) i

blodet

højt indhold af kalium, calcium, fosfor eller urinsyre i blodet

lavt indhold af magnesium, kalium, natrium, calcium eller fosfor i blodet

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisteren efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker, at emballagen er beskadiget eller viser tegn på, at

nogen har forsøgt at åbne den.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tasigna indeholder

Aktivt stof: nilotinib. Hver hård kapsel indeholder 200 mg nilotinib (som

hydrochloridmonohydrat).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, crospovidon type A, poloxamer 188, kolloid vandfri

silica, magnesiumstearat. Den hårde kapsel består af gelatine, titandioxid (E 171), gul jernoxid

(E 172) og shellac (E 904), dehydreret alkohol, isopropylalkohol, butylalkohol, propylenglycol,

stærk ammoniakopløsning, kaliumhydroxid og rød jernoxid (E 172) til prægning.

Udseende og pakningsstørrelser

Tasigna leveres som hårde kapsler. De hårde kapsler er lysegule. De hårde kapsler er præget med rødt

(”NVR/TKI”).

Tasigna fås i en folder indeholdende 28 hårde kapsler og i en pakning indeholdende 28 eller 40 hårde

kapsler.

Tasigna er også tilgængeligt i multipakninger indeholdende:

112 (4 foldere med 28) hårde kapsler.

112 (4 pakninger med 28) hårde kapsler.

120 (3 pakninger med 40) hårde kapsler.

392 (14 pakninger med 28) hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført i dit land.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA

Trimlini 2D

Lendava, 9220

Slovenien

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tasigna 50 mg hårde kapsler

Tasigna 200 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Tasigna 50 mg hårde kapsler

En hård kapsel indeholder 50 mg nilotinib (som hydrochloridmonohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En hård kapsel indeholder 39,03 mg lactosemonohydrat.

Tasigna 200 mg hårde kapsler

En hård kapsel indeholder 200 mg nilotinib (som hydrochloridmonohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En hård kapsel indeholder 156,11 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Tasigna 50 mg hårde kapsler

Hvidt til gulligt pulver i hård gelatinekapsel med rød, uigennemsigtig øverste del og lysegul,

uigennemsigtig nederste del, størrelse 4 med ”NVR/ABL” præget med sort på øverste del.

Tasigna 200 mg hårde kapsler

Hvidt til gulligt pulver i lysegule, uigennemsigtige, hårde gelatinekapsler, størrelse 0 med ”NVR/TKI”

præget med rødt.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Tasigna er indiceret til behandling af:

voksne og pædiatriske patienter med nydiagnosticeret kronisk Philadelphiakromosom-positiv

kronisk myeloid leukæmi (CML).

voksne patienter med kronisk og accelereret Philadelphiakromosom-positiv CML, som er

resistent eller intolerant over for tidligere behandling, inkl. imatinib. Effektdata fra patienter

med CML i blastkrise er ikke tilgængelige.

pædiatriske patienter med kronisk Philadelphiakromosom-positiv CML, som er resistent eller

intolerant over for tidligere behandling, herunder imatinib.

4.2

Dosering og administration

Behandling skal initieres af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af patienter med

CML.

Dosering

Behandlingen bør fortsættes, så længe klinisk fordel heraf ses, eller indtil der opstår uacceptable

toksiske reaktioner.

Hvis en dosis glemmes, skal patienten udelade denne dosis og tage næste dosis som ordineret.

Dosering til voksne Philadelphiakromosom-positive CML-patienter

Den anbefalede dosis er:

300 mg 2 gange dagligt til patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase.

400 mg 2 gange dagligt til patienter med kronisk eller accelereret CML med resistens eller

intolerance over for tidligere behandling.

Ved behov for en dosis på 300 mg 2 gange dagligt, findes hårde kapsler på 150 mg.

Dosering til pædiatriske Philadelphiakromosom-positive CML-patienter

Dosering til pædiatriske patienter er individuelt tilpasset og er baseret på kropsoverfladeareal (mg/m

Den anbefalede dosis af nilotinib er 230 mg/m

2 gange dagligt, afrundet til nærmeste 50 mg dosis (til

en maksimal enkeltdosis på 400 mg) (se tabel 1). Forskellige styrker af Tasigna hårde kapsler kan

kombineres for at opnå den ønskede dosis.

Der er ingen erfaring med behandling af pædiatriske patienter under 2 år. Der foreligger ingen data fra

nydiagnosticerede pædiatriske patienter under 10 år, og begrænsede data fra imatinib-resistente eller

intolerante pædiatriske patienter under 6 år.

Tabel 1

Pædiatrisk doseringsoversigt for nilotinib 230 mg/m

2

2 gange dagligt

Kropsoverfladeareal

(BSA)

Dosis i mg

gange daglig)

Op til 0,32 m

50 mg

0,33 – 0,54 m

100 mg

0,55 – 0,76 m

150 mg

0,77 – 0,97 m

200 mg

0,98 – 1,19 m

250 mg

1,20 – 1,41 m

300 mg

1,42 – 1,63 m

350 mg

≥1,64 m

400 mg

Voksne Philadelphiakromosom-positive CML-patienter i kronisk fase, som har været i behandling med

nilotinib som førstelinjebehandling og som har opnået et vedvarende dybt molekylært respons

(MR4.5)

Det kan overvejes at seponere behandling af egnede voksne Philadelphiakromosom-positive (Ph+)

CML-patienter i kronisk fase, som er blevet behandlet med 300 mg nilotinib to gange dagligt i mindst

3 år, hvis et dybt molekylært respons har været opretholdt i mindst et år umiddelbart før seponering af

behandlingen. Seponering af behandling med nilotinib skal iværksættes af en læge, som har erfaring

med behandling af patienter med CML (se pkt. 4.4 og 5.1).

For egnede patienter, som seponerer behandling med nilotinib, skal BCR-ABL-transkriptniveauer og

det fuldstændige blodbillede med differentialtælling monitoreres månedligt i ét år, derefter hver 6. uge

i det efterfølgende år, og herefter hver 12. uge. Monitorering af BCR-ABL-transskriptniveauer skal

udføres med en kvantitativ diagnostisk test, som er valideret til at måle molekulær responsniveauer på

den internationale skala (IS) med en sensitivitet på mindst MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

For patienter, der ikke kan opretholde MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), men kan opretholde

MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) i løbet af den behandlingsfri fase, skal

BCR-ABL-transskriptniveauer monitoreres hver anden uge indtil BCR-ABL niveauerne vender

tilbage mellem MR4 og MR4.5. Patienter, som opretholder BCR-ABL niveauerne mellem MMR og

MR4 i minimum 4 fortløbende målinger, kan vende tilbage den til originale monitoreringsplan.

Patienter, der ikke kan opretholde MMR, skal genoptage behandlingen indenfor 4 uger, når tab af

remission er blevet konstateret. Behandlingen med nilotinib skal genoptages med 300 mg to gange

dagligt eller med en reduceret dosis på 400 mg en gang dagligt, hvis patientens dosis var blevet

reduceret før seponering af behandlingen. For patienter, som genoptager behandling med nilotinib,

skal BCR-ABL-transkriptniveauerne monitoreres månedligt, indtil MMR retableres, og herefter hver

12. uge (se pkt. 4.4).

Voksne Philadelphiakromosom-positive CML-patienter i kronisk fase, som har opnået et vedvarende

dybt molekylært respons (MR4.5) ved behandling med nilotinib, efter tidligere behandling med

imatinib

Det kan overvejes at seponere behandling af egnede voksne Philadelphiakromosom-positive (Ph+)

CML-patienter i kronisk fase, som er blevet behandlet med nilotinib i mindst 3 år, hvis et dybt

molekylært respons har været opretholdt i mindst et år umiddelbart før seponering af behandlingen.

Seponering af behandling med nilotinib skal iværksættes af en læge, som har erfaring med behandling

af patienter med CML (se pkt. 4.4 og 5.1).

For egnede patienter, som seponerer behandling med nilotinib, skal BCR-ABL-transkriptniveauer og

det fuldstændige blodbillede med differentialtælling monitoreres månedligt i ét år, derefter hver 6. uge

i det efterfølgende år, og herefter hver 12. uge. Monitorering af BCR-ABL-transskriptniveauer skal

udføres med en kvantitativ diagnostisk test, som er valideret til at måle molekulær responsniveauer på

den internationale skala (IS) med en sensitivitet på mindst MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

Patienter med bekræftet tab af MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) i den behandlingsfri fase (to

konsekutive målinger med mindst 4 ugers mellemrum, der viser tab af MR4) eller tab af major

molekylært respons (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) skal genoptage behandlingen senest 4 uger

efter tab af remission er blevet konstateret. Behandlingen med nilotinib skal genoptages med enten

300 mg eller 400 mg to gange dagligt. For patienter, som genoptager behandling med nilotinib, skal

BCR-ABL-transkriptniveauerne monitoreres månedligt, indtil det tidligere molekylære respons eller

MR4 reetableres, og herefter hver 12. uge (se pkt. 4.4).

Dosisjusteringer eller -ændringer

Det kan være nødvendigt midlertidigt at ophøre med Tasigna og/eller reducere dosis af Tasigna på

grund af hæmatologiske toksiciteter (neutropeni, trombocytopeni), som ikke er relateret til den

underliggende leukæmi (se tabel 2).

Tabel 2

Dosisjusteringer ved neutropeni og trombocytopeni

Voksne patienter

nydiagnosticeret

CML i kronisk fase

ved 300 mg 2 gange

dagligt og

imatinib-resistente

eller intolerante

patienter med CML i

kronisk fase ved

400 mg 2 gange

dagligt

ANC* <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

Behandling med nilotinib skal afbrydes, og

blodbilledet monitoreres.

Behandlingen skal genoptages inden 2 uger ved

tidligere dosis, hvis ANC >1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter >50 x 10

Hvis tallene fortsat er lave, kan en dosisreduktion

til 400 mg 1 gang dagligt være nødvendig.

Voksne patienter

imatinib-resistente

eller intolerante

patienter med

accelereret CML ved

400 mg 2 gange

dagligt

ANC* <0,5 x 10

/l og/eller

trombocytter <10 x 10

Behandling med nilotinib skal afbrydes, og

blodbilledet monitoreres.

Behandlingen skal genoptages inden 2 uger ved

tidligere dosis, hvis ANC >1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter >20 x 10

Hvis tallene fortsat er lave, kan en dosisreduktion

til 400 mg 1 gang dagligt være nødvendig.

Pædiatriske patienter

nydiagnosticeret

CML i kronisk fase

ved 230 mg/m

2 gange dagligt

imatinib-resistent

eller intolerant CML

i kronisk fase ved

230 mg/m

2 gange

dagligt

ANC* <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

Behandling med nilotinib skal afbrydes, og

blodbilledet monitoreres.

Behandlingen skal genoptages inden 2 uger ved

tidligere dosis, hvis ANC > 1,5 x 10

/l og/eller

trombocytter > 75 x 10

Hvis tallene fortsat er lave, kan en dosisreduktion

til 230 mg/m

1 gang dagligt være nødvendig.

Hvis en hændelse opstår efter dosisreduktion,

overvej da at afbryde behandlingen.

*ANC = absolut neutrofiltal

Hvis der udvikles klinisk signifikant moderat eller svær ikke-hæmatologisk toksicitet, afbrydes

behandlingen, og patienter skal overvåges og behandles derefter. Hvis den tidligere dosis var 300 mg

2 gange dagligt hos voksne patienter med nydiagnosticeret CML i den kroniske fase, eller 400 mg

2 gange dagligt hos voksne patienter med imatinib-resistent eller intolerant CML i kronisk eller

accelereret fase, eller 230 mg/m

2 gange dagligt i pædiatriske patienter, kan behandlingen genoptages

ved 400 mg 1 gang dagligt hos voksne patienter, og 230 mg/m

2 gang dagligt hos pædiatriske

patienter, når toksiciteten er svundet. Hvis den tidligere dosis var 400 mg 1 gang dagligt hos voksne

patienter, eller 230 mg/m

1 gang dagligt hos pædiatriske patienter, skal behandlingen afbrydes. Hvis

det er klinisk passende, bør det overvejes at re-eskalere doseringen for startdosis til 300 mg 2 gange

dagligt til nydiagnosticerede voksne patienter med CML i kronisk fase eller til 400 mg 2 gange dagligt

til imatinib-resistente eller intolerante voksne patienter med kronisk eller accelereret CML, eller

230 mg/m

2 gange dagligt hos pædiatriske patienter.

Forhøjede serumlipaseværdier: For grad 3-4 serumlipasestigninger, skal dosis hos voksne patienter

reduceres til 400 mg 1 gang dagligt eller afbrydes. Hos pædiatriske patienter skal behandlingen

afbrydes, indtil hændelsen vender tilbage til grad

1. Såfremt den tidligere dosis var 230 mg/m

2 gange dagligt, kan behandlingen genoptages med 230 mg/m

1 gang dagligt. Hvis den tidligere dosis

var 230 mg/m

1 gang dagligt, skal behandlingen seponeres. Serumlipaseniveauerne skal testes hver

måned eller hvor det er klinisk relevant (se pkt. 4.4).

Forhøjede billirubin og levertransaminaserværdier: For grad 3-4 bilirubin- og

levertransaminasestigninger hos voksne patienter, skal dosis reduceres til 400 mg 1 gang dagligt eller

afbrydes. Hvis der ses forhøjede værdier på grad

2 bilirubin eller grad ≥ 3 levertransaminase hos

pædiatriske patienter, skal behandlingen afbrydes, indtil niveauerne vender tilbage til grad

Såfremt den tidligere dosis var 230 mg/m

2 gange dagligt kan behandlingen genoptages med

230 mg/m

1 gang dagligt. Hvis den tidligere dosis var 230 mg/m

1 gang daglig, og tilbagevenden til

grad

1 tager længere tid end 28 dage, bør behandlingen seponeres. Bilirubin og

levertransaminaseniveauer skal testes hver måned eller hvor det er klinisk relevant.

Særlige populationer

Ældre

Cirka 12 % af deltagerne i et fase III studie med patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase og

ca. 30 % af deltagerne i et fase II studie med imatinib-resistente eller intolerante patienter med kronisk

og accelereret CML var 65 år eller derover. Der blev ikke observeret nogen større forskelle med

hensyn til sikkerhed og virkning hos patienter ≥65 år sammenlignet med voksne i alderen 18-65 år.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke gennemført kliniske studier med patienter med nedsat nyrefunktion.

Da nilotinib og dets metabolitter ikke udskilles via nyrerne, forventes et fald i total-clearance ikke hos

patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Det vurderes, at

dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat

leverfunktion skal dog behandles med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Hjertesygdomme

I kliniske studier blev patienter med ukontrolleret eller væsentlig hjertesygdom (f.eks. nylig

myokardieinfarkt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant

bradykardi) ekskluderet. Forsigtighed bør udvises hos patienter med relevante hjertelidelser (se pkt

4.4).

Der er blevet rapporteret stigning i serumkoncentrationen af total-kolesterol i forbindelse med

behandling med nilotinib (se pkt. 4.4). Lipidprofilen skal bestemmes før behandlingsstart med

nilotinib, vurderes ved måned 3 og 6 efter behandlingsstart og mindst 1 gang årligt ved kronisk

behandling.

Der er rapporteret stigning i blodglucose i forbindelse med behandling med nilotinib (se pkt. 4.4).

Blodglucosenivauet skal vurderes før behandlingsstart med nilotinib og monitoreres under

behandlingen.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og effekten af Tasigna hos pædiatriske patienter, fra 2 til < 18 år, med

Philadelphiakromosom-positiv CML i kronisk fase er etableret (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2). Der er ingen

erfaring med pædiatriske patienter på under 2 år, eller pædiatriske patienter med

Philadelphiakromosom-positiv CML i accelereret fase eller blastkrise. Der er ingen data fra

nydiagnosticerede pædiatriske patienter på under 10 år, og begrænsede data fra imatinib-resistente

eller intolerante pædiatriske patienter på under 6 år.

Administration

Tasigna tages 2 gange dagligt med ca. 12 timers interval og må ikke indtages sammen med mad. De

hårde kapsler skal sluges hele med vand. Der må ikke indtages mad i 2 timer før, dosen tages, og der

må ikke indtages mad i mindst 1 time efter, at dosen er taget.

Til patienter der ikke kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos

(æblepuré) og derefter indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke

anden mad end æblemos må anvendes (se pkt. 4.4 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Behandling med nilotinib er associeret med (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

grad 3-4) trombocytopeni, neutropeni og anæmi. Forekomsten er hyppigere hos imatinib-resistente

eller intolerante patienter med kronisk og accelereret CML, specielt hos patienter med accelereret

CML. Der bør tages fuldstændigt blodbillede hver anden uge i de første 2 måneder og derefter en gang

om måneden eller som klinisk indiceret. Myelosuppression var generelt reversibel og blev normalt

håndteret ved midlertidigt at seponere behandlingen med Tasigna eller ved en dosisreduktion (se

pkt. 4.2).

QT-forlængelse

Afhængigt af koncentrationen kan nilotinib forlænge kardiel ventrikulær repolarisering som målt med

QT-intervallet på overflade-EKG hos voksne og pædiatriske patienter.

I fase III-studiet med patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase, som behandledes med

300 mg imatinib 2 gange dagligt, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i QTcF-intervallet ved

steady state 6 msek. Ingen patienter havde QTcF >480 msek. Ingen episoder med torsade de pointes

blev observeret.

I fase II-studiet med imatinib-resistente og intolerante patienter med kronisk og accelereret CML, som

behandledes med 400 mg imatinib 2 gange dagligt, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i

QTcF-intervallet ved steady state hhv. 5 og 8 msek. Der blev observeret QTcF >500 msek. hos <1 %

af disse patienter. Ingen episoder med Torsade de Pointes blev observeret i kliniske studier.

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner med eksponeringer, som var sammenlignelige med de

eksponeringer, der ses hos patienter, var den gennemsnitlige placebokorrigerede QTcF-ændring fra

baseline 7 msek. (CI ± 4 msek.). Ingen forsøgspersoner havde et QTcF >450 msek. Desuden blev der

ikke observeret nogen klinisk relevante arytmier under forsøget. Der blev især ikke observeret nogen

episoder med torsade de pointes (forbigående eller vedvarende).

Signifikant forlængelse af QT-intervallet kan forekomme, når nilotinib uhensigtsmæssigt tages

sammen med potente CYP3A4-inhibitorer og/eller lægemidler med kendt potentiale for at forlænge

QT-intervallet, og/eller fødeindtag (se pkt 4.5). Tilstedeværelsen af hypokalæmi og hypomagnesiæmi

kan yderligere forstærke denne effekt. Forlængelse af QT-intervallet kan udsætte patienten for risikoen

for fatalt udfald.

Tasigna bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har QT-forlængelse eller har signifikant

risiko for at udvikle det. Det gælder patienter:

med medfødt lang QT-forlængelse

med ukontrollerede eller væsentlige kardielle lidelser inklusive nylig myokardieinfarkt, kronisk

venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.

som tager antiarytmika eller andre substanser, der kan føre til QT-forlængelse.

Det er tilrådeligt at monitorere tæt om der er effekt på QT-intervallet, og et baseline-EKG er anbefalet

før behandlingsstart med nilotinib og som indikeret klinisk. Hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi skal

korrigeres, før Tasigna administreres og skal monitoreres periodisk under behandling.

Pludselige dødsfald

Usædvanlige tilfælde (0,1 til 1 %) af pludselige dødsfald er blevet rapporteret hos imatinib-resistente

og intolerante patienter med kronisk og accelereret CML, der modtog Tasigna og havde anamnese

med tidligere hjertesygdom eller signifikante kardielle risikofaktorer. Komorbiditet i tillæg til den

underliggende malignitet samt anden samtidig medicinering forekom også hyppigt. Abnormaliteter i

ventrikulær repolarisering kan have været medvirkende faktorer. Der er ikke rapporteret nogle

pludselige dødstilfælde i fase III-studiet med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML.

Væskeretention og ødem

Alvorlige lægemiddelrelaterede former for væskeretention såsom pleuraeffusion, lungeødem og

perikardieeffusion blev observeret med en hyppighed svarende til ikke almindelig (0,1 til 1 %) i et fase

III-studie hos nydiagnosticerede CML-patienter. Lignende hændelser er blevet rapporteret

post-marketing. Uventet, hurtig vægtøgning bør undersøges nøje. Hvis der forekommer tegn på svær

væskeretention under behandling med nilotinib, bør ætiologien evalueres og patienten behandles i

overensstemmelse hermed (se pkt. 4.2 for vejledning om håndtering af ikke-hæmatologisk toksicitet).

Kardiovaskulære hændelser

Kardiovaskulære hændelser blev rapporteret i et randomiseret fase III-studie hos nydiagnosticerede

CML-patienter og er blevet rapporteret post- marketing. I dette kliniske studie med en median

behandlingsvarighed på 60,5 måneder omfattede Grad 3-4 kardiovaskulære hændelser: Perifer arteriel

okklusiv sygdom (henholdsvis 1,4 % og 1,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt),

iskæmisk hjertesygdom (henholdsvis 2,2 % og 6,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt)

og cerebrovaskulære iskæmiske hændelser (henholdsvis 1,1 % og 2,2 % ved 300 mg og 400 mg

nilotinib 2 gange dagligt). Patienter skal informeres om at søge læge omgående, hvis de oplever akutte

tegn eller symptomer på kardiovaskulære hændelser. Patientens kardiovaskulære status skal evalueres

og kardiovaskulære risikofaktorer monitoreres og håndteres aktivt under nilotinib-behandling i

henhold til gældende retningslinjer. Passende behandling bør ordineres for at styre kardiovaskulære

risikofaktorer (se pkt. 4.2 for vejledning om håndtering af ikke-hæmatologisk toksicitet).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at

patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut

leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med nilotinib. En specialist i

leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter

med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes

HBV-positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med nilotinib er nødvendig, skal

overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere

måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Særlig monitorering af voksne Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har opnået et vedvarende dybt

molekylært respons

Egnethed til seponering af behandling

Egnede patienter med bekræftet ekspression af de typiske BCR-ABL-transkripter, e13a2/b2a2 eller

e14a2/b3a2, kan komme i betragtning til seponering af behandlingen. Patienten skal have typiske

BCR-ABL-transkripter for at give mulighed for kvantificering af BCR-ABL, evaluering af dybden af

molekylært respons og bestemmelse af muligt tab af molekylær remission efter seponering af

behandling med nilotinib.

Monitorering af patienter, som har seponeret behandlingen

Hyppig monitorering af BCR-ABL-transkriptniveauer hos patienter, som er egnede til seponering af

behandlingen, skal foretages med en kvantitativ diagnostisk test, der er valideret til at måle molekylært

respons med en følsomhed på mindst MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

BCR-ABL-transkriptniveauer skal vurderes før og under seponering af behandlingen (se pkt. 4.2 og

5.1).

Tab af major molekylært respons (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) hos CML-patienter, som

modtog nilotinib som første- eller andenlinje-behandling, eller bekræftet tab af MR4 (to konsekutive

målinger med mindst 4 ugers mellemrum, som viser tab af MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS))

hos CML-patienter, som modtog nilotinib som andenlinje-behandling, skal medføre genoptagelse af

behandlingen senest 4 uger efter tab af remission er blevet konstateret. Der kan opstå molekylært

tilbagefald i løbet af den behandlingsfri fase. Langtidsdata er endnu ikke tilgængelig. Det er derfor

vigtigt at udføre hyppig monitorering af BCR-ABL-transkriptniveauer og fuldstændig blodtælling med

differentialtælling for at påvise eventuelt tab af remission (se pkt. 4.2). BCR-ABL

kinase-domæne-mutationstest skal udføres hos patienter, der ikke kan opretholde MMR 3 måneder

efter genoptagelse af behandlingen.

Laboratorietests og monitorering

Blodlipider

I et fase III-studie med patienter med nydiagnosticeret CML viste 1,1 % af patienterne, behandlet med

400 mg nilotinib 2 gange dagligt, grad 3-4 stigning i total-kolesterol, hvorimod der ikke blev

observeret grad 3-4 stigning i gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.8). Det anbefales, at

lipidprofilen bestemmes før behandlingsstart med nilotinib, vurderes ved måned 3 og 6 efter

behandlingsstart og mindst 1 gang årligt ved kronisk behandling (se pkt. 4.2). Hvis en

HMG-CoA-reduktasehæmmer (lipid-sænkende lægemiddel) er nødvendigt, henvises til pkt. 4.5 før

behandlingsstart, da nogle HMG-CoA-reduktase-hæmmere også metaboliseres af

CYP3A4-enzymsystemet.

Blodglucose

I et fase III-studie med patienter med nydiagnosticeret CML viste henholdsvis 6,9 % og 7,2 % af

patienterne behandlet med 400 mg nilotinib eller med 300 mg nilotinib 2 gange dagligt grad 3-4

stigning i blodglucose. Det anbefales at vurdere glucoseniveauet før behandlingsstart med Tasigna og

at monitorere blodglucose under behandlingen i henhold til klinisk praksis (se pkt. 4.2). Hvis

prøveresultaterne indicerer behandling, bør lægen følge den lokale standardpraksis og

behandlingsvejledning.

Interaktioner med andre lægemidler

Administration af Tasigna sammen med lægemidler, som er potente CYP3A4-hæmmere (herunder,

men ikke begrænset til, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir)

bør undgås. Er behandling med et af disse lægemidler nødvendig, anbefales det, at behandlingen med

nilotinib afbrydes, hvis det er muligt (se pkt. 4.5). Hvis forbigående afbrydelse af behandlingen ikke er

mulig, er tæt monitorering af patienten for forlængelse af QT-intervallet indiceret (se pkt. 4.2, 4.5 og

5.2).

Samtidig anvendelse af nilotinib med lægemidler, som er potente inducere af CYP3A4 (f.eks.

phenytoin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) kan sandsynligvis mindske

eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant udstrækning. Derfor bør samtidig administration af

alternative lægemidler med mindre potentiale for CYP3A4-induktion vælges til patienter, der samtidig

modtager nilotinib (se pkt. 4.5).

Effekt af mad

Nilotinibs biotilgængelighed øges af mad. Tasigna må ikke tages sammen med mad (se pkt. 4.2 og

4.5) og skal tages 2 timer efter et måltid. Der må ikke indtages mad i mindst en time efter indtagelse af

dosis. Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås. Til patienter der ikke

kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos (æblepuré) og derefter

indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke anden mad end æblemos

må anvendes (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Administration af en

enkelt dosis på 200 mg nilotinib resulterede i en stigning i AUC på hhv. 35 %, 35 % og 19 % hos

personer med mildt, moderat og svært nedsat leverfunktion, sammenlignet med en kontrolgruppe af

personer med normal leverfunktion. Den forventede steady-state C

af nilotinib viste en stigning på

hhv. 29 %, 18 % og 22 %. Kliniske studier har ekskluderet patienter med alanin transaminase (ALAT)

og/eller aspartat transaminase (ASAT) >2,5 (eller >5, hvis relateret til sygdom) gange den øvre

normalgrænse og/eller total bilirubin >1,5 gange den øvre normalgrænse. Metaboliseringen af nilotinib

sker hovedsageligt i leveren. Patienter med nedsat leverfunktion kan derfor have øget eksponering for

nilotinib og bør behandles med forsigtighed (se pkt. 4.2).

Serumlipase

Der er observeret forhøjelser af serumlipase. Der rådes til forsigtighed hos patienter med tidligere

kendt pankreatit. I tilfælde af mavesymptomer i forbindelse med forhøjede lipaseværdier bør

behandling med nilotinib afbrydes, og nødvendige diagnostiske test bør overvejes for at udelukke

pankreatitis.

Total gastrektomi

Biotilgængeligheden af nilotinib kan blive reduceret hos patienter med total gastrektomi (se pkt. 5.2).

Det bør overvejes at foretage hyppigere opfølgning af disse patienter.

Tumor lysis-syndrom

På grund af risikoen for tumor lysis syndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk signifikant

dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling med

nilotinib (se pkt. 4.8).

Lactose

Tasigna hårde kapsler indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Pædiatrisk population

Anormale laboratorierværdier som milde til moderate, forbigående, forhøjede aminotransferaser og

totalt bilirubin er observeret hos børn med højere frekvens end hos voksne, hvilket indikerer en højere

risiko for hepatotoksicitet hos den pædiatriske population (se pkt.

4.8). Leverfunktionen (niveauer af

bilirubin- og levertransaminaser) bør overvåges månedligt eller på klinisk indikation. Forhøjet

bilirubin og levertransaminaser bør håndteres ved midlertidigt at tilbageholde nilotinib, reducere dosis

og/eller seponering af nilotinib (se pkt.

4.2). Langtidseffekterne ved langvarig behandling af den

pædiatriske population med nilotinib er ukendt. Et studie udført på den pædiatriske CML population

har dokumenteret væksthæmning hos patienter behandlet med nilotinib (se pkt. 4.8). Der anbefales tæt

monitorering af pædiatriske patienters vækst under behandling med nilotinib.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Tasigna kan gives i kombination med hæmatopoietiske vækstfaktorer som erythropoietin eller

granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF), hvis dette er klinisk indiceret. Det kan gives med

hydroxyurea eller anagrelid, hvis dette er klinisk indiceret.

Nilotinib metaboliseres hovedsageligt i leveren, og det formodes at CYP3A4 er den væsentligste

bidragsyder til den oxidative metabolisme. Nilotinib er også substrat for multiefflukspumpen

P-glykoprotein (P-gp). Derfor kan absorption og efterfølgende elimination af systemisk absorberet

nilotinib påvirkes af lægemidler, der påvirker CYP3A4 og/eller P-gp.

Substanser, der kan øge serumkoncentrationerne af nilotinib

Samtidig administration af nilotinib og imatinib (substrat og moderator af P-gp og CYP3A4) havde en

svagt hæmmende effekt på CYP3A4 og/eller P-gp. AUC for imatinib steg med 18-39 %, og AUC for

nilotinib steg med 18-40 %. Det er usandsynligt, at disse forandringer er klinisk vigtige.

Eksponeringen for nilotinib hos raske forsøgspersoner 3-dobledes ved samtidig administration med

den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol. Samtidig behandling med potente CYP3A4-hæmmere,

inkl. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, clarithromycin og telithromycin, bør derfor

undgås (se pkt. 4.4). Øget eksponering for nilotinib kan muligvis også forventes med moderate

CYP3A4-hæmmere. Samtidig behandling med alternative lægemidler uden eller med minimal

CYP3A4-hæmning bør overvejes.

Substanser, der kan mindske serumkoncentrationerne af nilotinib

Rifampicin, en potent CYP3A4-inducer, nedsætter nilotinib C

med 64 % og reducerer nilotinib

AUC med 80 %. Rifampicin og nilotinib må ikke anvendes samtidig.

Samtidig administration af andre lægemidler, som inducerer CYP3A4 (f.eks. phenytoin,

carbamazepin, phenobarbital og perikon), kan ligeledes sandsynligvis mindske eksponeringen for

nilotinib i klinisk relevant grad. Man bør vælge alternative stoffer med mindre

enzyminduktionspotentiale hos patienter, for hvem CYP3A4-inducere er indiceret.

Nilotinibs opløselighed er pH-afhængig med lavere opløselighed ved højere pH. Gastrisk pH var

markant øget, men absorptionen af nilotinib var kun let nedsat (27 % nedsættelse af C

og 34 %

nedsættelse af AUC

0-∞

) i raske frivillige, der fik esomeprazol på 40 mg 1 gang dagligt i 5 dage.

Nilotinib kan anvendes samtidig med esomeprazol eller andre protonpumpehæmmere efter behov.

Hos raske frivillige forsøgspersoner blev der ikke observeret nogen signifikant ændring i nilotinibs

farmakokinetik, når en enkelt 400 mg dosis af nilotinib blev administreret 10 timer efter og 2 timer før

famotidin. Når samtidig brug af en H

-blokker er nødvendig, kan den derfor administreres ca. 10 timer

før og ca. 2 timer efter Tasigna.

I det samme studie som nænvt ovenfor var der ingen ændringer i nilotinibs farmakokinetik ved

administrationen af et antacidum (aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid/simethicon) 2 timer før

eller efter en enkelt 400 mg dosis af nilotinib. Hvis det er nødvendigt, kan et antacidum derfor

administreres ca. 2 timer før eller efter Tasigna.

Substanser, hvis systemiske koncentration kan ændres af nilotinib

In vitro er nilotinib en relativt stærk hæmmer af CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1,

hvor CYP2C9 har den laveste Ki-værdi (Ki=0,13 mikroM).

Et enkeltdosis lægemiddelinteraktionsstudie hos raske forsøgspersoner med 25 mg warfarin, et

sensitivt CYP2C9-substrat, og 800 mg nilotinib resulterede ikke i nogle forandringer i warfarins

farmakokinetiske parametre eller warfarins farmakodynamiske målinger såsom protrombintid (PT) og

international normaliseret ratio (INR). Der er ingen steady-state data. Dette studie tyder på, at en

klinisk relevant lægemiddelinteraktion mellem nilotinib og warfarin er mindre sandsynlig op til en

dosis på 25 mg warfarin. På grund af mangel på steady-state data anbefales det at kontrollere warfarins

farmakodynamiske markører (INR eller PT) efter påbegyndelse af behandling med nilotinib (i det

mindste i løbet af de første 2 uger).

I CML-patienter øger nilotinib 400 mg to gange dagligt i 12 dage den systemiske eksponering (AUC

og C

) af oral midazolam (substrat af CYP3A4) henholdsvis 2,6 gange og 2,0 gange. Nilotinib er en

moderat CYP3A4-hæmmer. Som resultat kan den systemiske eksponering af andre lægemidler, der

primært metaboliseres af CYP3A4 (f.eks visse HMG-CoA-reduktase-hæmmere), øges, når det

administreres sammen med nilotinib. Passende monitorering og dosisjustering kan være nødvendig for

lægemidler, der er CYP3A4-substrater og har et snævert terapeutisk indeks (herunder, men ikke

begrænset til, alfentanil, ciclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus og tacrolimus),

når de administreres sammen med nilotinib.

Antiarytmika og andre lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet

Nilotinib bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har eller kan udvikle forlænget QT-interval,

inkl. patienter, der tager antiarytmiske lægemidler som amiodaron, disopyramid, procainamid,

quinidin og sotalol eller andre lægemidler, der kan føre til QT-forlængelse, f.eks. chloroquin,

halofantrin, clarithromycin, haloperidol, methadon og moxifloxacin (se pkt. 4.4).

Interaktion med fødevarer

Absorptionen og biotilgængeligheden af nilotinib øges, hvis det tages sammen med mad, hvilket

resulterer i højere serumkoncentration (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Grapejuice og andre madvarer, der

vides at hæmme CYP3A4, bør undgås.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun foretaget med voksne patienter.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention

Kvinder i den fertile alder skal anvende yderst sikker kontraception under behandling med nilotinib og

i to uger efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen eller utilstækkelige data fra anvendelse af nilotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Tasigna bør ikke anvendes under graviditet, medmindre

den kliniske situation hos kvinden kræver behandling med nilotinib. Hvis det anvendes under

graviditet, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fosteret.

Hvis en kvinde i behandling med nilotinib overvejer at blive gravid, kan seponering af behandlingen

overvejes i henhold til kriterierne for seponering, som beskrevet i pkt. 4.2 og 4.4. Der er begrænset

data vedrørende graviditet hos patienter, der er i behandlingsfri remission (TFR). Hvis graviditet er

planlagt i løbet af TFR-fasen, skal patienten informeres om potentielt behov for at genoptage

behandlingen med nilotinib under graviditeten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amning

Det er ukendt, om nilotinib udskilles i human mælk. De tilgængelige toksikologiske data fra

dyreforsøg viser, at nilotinib udskilles i mælk (se pkt. 5.3). Eftersom en risiko for nyfødte/spædbørn

kan ikke udelukkes, må kvinder ikke amme under behandling med Tasigna og i op til 2 uger efter den

sidste dosis.

Fertilitet

Dyreforsøg har ikke påvist effekt på fertiliteten hos hverken han elle hun rotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tasigna har ingen eller ubetydelig virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Det

anbefales dog, at patienter, der oplever svimmelhed, træthed, synsforstyrrelser eller andre

bivirkninger, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, skal afholde sig

fra disse aktiviteter, så længe bivirkningerne varer ved (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De nedenfor beskrevne data afspejler eksponeringen for nilotinib hos totalt 737 voksne patienter fra et

randomiseret fase III studie hos patienter med nydiagnosticeret Ph+CML i kronisk fase behandlet med

den anbefalede dosis på 300 mg 2 gange dagligt (n=279) og fra et open-label-, multicenter fase II

studie hos imatinib-resistente eller intolerante voksne patienter med CML i kronisk fase (n=321) og

accelererede fase (n=137) behandlet med den anbefalede dosis på 400 mg 2 gange dagligt.

Sikkerhedsinformation fra to studier om behandlingsophør med Tasigna er også beskrevet.

Hos voksne patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase

Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 60,5 måneder (interval 0,1-70,8 måneder).

De hyppigste (≥10 %) ikke-hæmatologiske bivirkninger var udslæt, hovedpine, kvalme, træthed,

alopeci, myalgi og øvre abdominalsmerte. De fleste af disse bivirkninger var lette til moderate.

Obstipation, tør hud, asteni, muskelspasmer, diarré, artralgi, abdominalsmerter, opkastning og perifert

ødem blev observeret mindre hyppigt (<10 % og ≥5 %), var lette til moderate, håndterbare og krævede

ikke dosisreduktion.

Behandlingsfremkaldt hæmatologisk toksicitet omfatter myelosuppression: trombocytopeni (17 %),

neutropeni (15 %) og anæmi (8 %). Biokemiske bivirkninger inkluderer forhøjet

alaninaminotransferase (24 %), hyperbilirubinæmi (16 %), forhøjet aspartataminotransferase (12 %),

forhøjet lipase (11 %), forhøjet bilirubin i blodet (10 %), hyperglykæmi (4 %), hyperkolesterolæmi

(3 %) og hypertriglyceridæmi (<1 %). Pleura- og perikardie-effusion, uanset kausalitet, forekom hos

henholdsvis 2 % og <1 % af de patienter, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt. Gastrointestinal

blødning blev, uanset kausalitet, rapporteret hos 3 % af disse patienter.

Ændringen i baseline i tid for det gennemsnitlige QTcF-interval ved steady-state var 6 msek. Ingen

patienter havde en absolut QTcF >500 msek., mens de tog studiemedicinen. QTcF-øgning fra baseline

på mere end 60 msek. blev observeret hos <1 % af patienterne, mens de tog studiemedicinen. Ingen

pludselige dødsfald eller episoder med torsades de pointes (forbigående eller vedvarende) blev

observeret. Under behandlingen blev intet fald observeret i forhold til baseline i den gennemsnitlige

venstre ventrikulære uddrivningsfraktion (LVEF). Ingen patienter havde LVEF <45 % under

behandlingen eller en absolut reduktion i LVEF på mere end 15 %.

10 % af patienterne seponerede Tasigna på grund af bivirkninger.

Hos voksne imatinib-resistente eller intolerante patienter med kronisk og accelereret CML

De nedenfor beskrevne data afspejler 458 voksne patienters eksponering for nilotinib i et open-label-,

multicenter fase II-studie hos imatinibresistente eller -intolerante CML-patienter i kronisk fase (CP)

(n=321) eller accelereret fase (AP) (n=137). Patienterne blev behandlet med den anbefalede dosis på

400 mg 2 gange dagligt.

De hyppigste (≥10 %) ikke-hæmatologiske lægemiddelrelaterede bivirkninger var udslæt, pruritus,

kvalme, træthed, hovedpine, opkastning, myalgi, obstipation og diarré. De fleste af disse bivirkninger

var milde til moderate. Alopeci, muskelspasmer, nedsat appetit, artralgi, abdominalsmerter,

knoglesmerter, perifere ødemer, asteni, øvre abdominalsmerter, tør hud, erytem og smerter i

ekstremiteter blev observeret mindre almindeligt (<10 % og ≥5 %) og var milde til moderate (grad 1

eller 2). Seponerering på grund af bivirkninger blev observeret hos 16 % af patienterne i kronisk fase

og hos 10 % af patienterne i accelereret fase.

Behandlingsfremkaldt hæmatologisk toksicitet inkluderer myelosuppression: trombocytopeni (31 %),

neutropeni (17 %) og anæmi (14 %). Pleural og perikardiel effusion samt komplikationer med

væskeretention forekom hos <1 % af de patienter, der fik Tasigna. Hjertesvigt observeredes hos <1 %

af patienterne. Gastrointestinal og CNS-blødning blev rapporteret hos hhv. 1 % og <1 % af

patienterne.

Der blev observeret QTcF på over 500 msek. hos <1 % af patienterne. Der blev ikke observeret nogen

episoder med torsades de pointes (forbigående eller vedvarende).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er anført efter hyppighed med følgende konvention: meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden

for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

De hyppigst rapporterede bivirkninger for Tasigna i kliniske studier

Ikke-hæmatologiske bivirkninger (ekskl. laboratorieabnormaliteter), som rapporteres hos mindst 5 %

af de voksne patienter i kliniske studier af Tasigna, som ligger til grund for de godkendte indikationer,

er vist i tabel 3.

Tabel 3

Ikke-

hæmatologiske bivirkninger (≥5

% af alle patienter)*

Nydiagnosticeret CML-CP

300 mg 2 gange dagligt

n=279

Imatinib-resistente eller intolerante

CML-CP and CML-AP

400 mg 2 gange dagligt

n=458

60 måneders analyse

24 måneders analyse

Systemorgan-

klasse/

Bivirkning

Frekvens

Alle

grader

Grad

3-4

Frekvens

Alle

grader

Grad

3-4

CML-C

P

n=321

Grad

3-4

CML-AP

n=137

Grad 3-4

%

%

%

%

%

%

Metabolisme og ernæring

Nedsat

appetit**

Almindelig

Almindelig

<1

<1

Nervesystemet

Hovedpine

Meget

almindelig

Meget

almindelig

<1

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Meget

almindelig

<1

Meget

almindelig

<1

<1

<1

Obstipation

Almindelig

Meget

almindelig

<1

<1

Diarré

Almindelig

<1

Meget

almindelig

<1

Opkastning

Almindelig

Meget

almindelig

<1

<1

Øvre

abdominal

smerte

Meget

almindelig

Almindelig

<1

<1

Abdominal

smerter

Almindelig

Almindelig

<1

<1

<1

Dyspepsi

Almindelig

Almindelig

Hud og subkutane væv

Udslæt

Meget

almindelig

<1

Meget

almindelig

Pruritus

Meget

almindelig

<1

Meget

almindelig

<1

<1

Alopeci

Meget

almindelig

Almindelig

Tør hud

Almindelig

Almindelig

Erytem

Almindelig

Almindelig

<1

<1

Knogler, led, muskler og bindevæv

Myalgi

Meget

almindelig

<1

Meget

almindelig

<1

<1

<1

Muskelspasme

Almindelig

Almindelig

<1

<1

Artralgi

Almindelig

<1

Almindelig

<1

Knoglesmerter

Almindelig

Almindelig

<1

<1

Ekstremitets-s

merter

Almindelig

<1

Almindelig

<1

<1

<1

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Træthed

Meget

almindelig

Meget

almindelig

<1

Asteni

Almindelig

<1

Almindelig

Ødem, perifert

Almindelig

<1

Almindelig

*Procenter er rundet op til hele tal i denne tabel. Dog er procenter med en decimals præcision brugt til

at indentificere termer med en frekvens på mindst 5 % og for at klassificere termer efter

frekvenskategorier.

** Inkluderer også den foretrukne term anoreksi

Bivirkninger indberettet hos voksne patienter i kliniske studier af Tasigna, som ligger til grund for de

godkendte indikationer, med en hyppighed på mindre end 5 % er vist i Tabel 4. For

laboratorieabnormaliteter er meget almindelige bivirkninger, der ikke er medtaget i tabel 3, også

rapporteret. Disse bivirkninger er medtaget ud fra klinisk relevans.

Tabel 4

Bivirkninger hos voksne patienter i kliniske studier af Tasigna (<5 % af alle

patienter)

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Follikulitis, infektion i de øvre luftveje (herunder faryngitis, nasofaryngitis,

rhinitis)

Ikke almindelig:

Pneumoni, urinvejsinfektion, gastroenteritis, bronkitis, herpes virusinfektion,

candidiasis (herunder oral candidiasis)

Ikke kendt:

Sepsis, subkutan absces, anal absces, furunkel, tinea pedis, hepatitis B

reaktivering

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig:

Hudpapillom

Ikke kendt:

Oralt papillom, paraproteinæmi

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Leukopeni, eosinofili, febril neutropeni, pancytopeni, lymfopeni

Ikke almindelig:

Trombocytæmi, leukocytose

Immunsystemet

Ikke kendt:

Hypersensitivitet

Det endokrine system

Ikke almindelig:

Hyperthyroidisme, hypothyroidisme

Ikke kendt:

Sekundær hyperparathyroidisme, thyroiditis

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hypofosfatæmi (herunder nedsat fosfor i blodet)

Almindelig:

Forstyrrelser i elektrolytbalancen (herunder hypomagnesæmi, hyperkaliæmi,

hypokaliæmi, hyponatriæmi, hypokalcæmi, hyperkalcæmi, hyperfosfatæmi),

diabetes mellitus, hyperglykæmi, hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi,

hypertriglyceridæmi

Ikke almindelig:

Dehydrering, øget appetit, arthritis urica, dyslipidæmi

Ikke kendt:

Hyperurikæmi, hypoglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Depression, søvnløshed, angst

Ikke kendt:

Desorientering, konfusion, amnesi, dysfori

Nervesystemet

Almindelig:

Svimmelhed, perifær neuropati, hypæstesi, paræstesi

Ikke almindelig:

Intrakraniel blødning, iskæmisk apopleksi, transitorisk iskæmisk attak,

cerebralt infarkt, migræne, bevidstløshed (herunder synkope), tremor,

opmærksomhedsforstyrrelser, hyperæstesi

Ikke kendt:

Cerebrovaskulære hændelser, hjerneødem, optisk neuritis, letargi, dysæstesi,

restless legs syndrom

Øjne

Almindelig:

Øjenblødning, periorbitalt ødem, øjenkløe, konjunktivitis, tørre øjne

(inklusive xeroftalmi)

Ikke almindelig:

Nedsat syn, sløret syn, konjunktival blødning, nedsat synsskarphed,

øjenlågsødem, fotopsi, hyperæmi (skleral, konjunktival, okulær), øjenirritation

Ikke kendt:

Papilødem, korioretinopati, diplopi, fotofobi, hævede øjne, blefaritis, smerter i

øjnene, allergisk konjunktivitis, okulær overfladesygdom

Øre og labyrint

Almindelig:

Vertigo

Ikke kendt:

Nedsat hørelse, smerter i ørerne, tinnitus.

Hjerte

Almindelig:

Angina pectoris, arytmi (inklusiv atrioventrikulært blok, hjerteflimren,

ekstrasystoler, takykardi, atriefibrillation, bradykardi), palpitationer,

QT-forlængelse på EKG

Ikke almindelig:

Hjertesvigt, myokardieinfarkt, koronararteriesygdom, hjertemislyd,

perikardiel effusion, cyanose

Ikke kendt:

Ventrikulær dysfunktion, perikarditis, nedsat uddrivningsfraktion

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Hypertension, rødmen, perifer arteriestenose

Ikke almindelig:

Hypertensiv krise, perifer arteriel okklusiv sygdom, claudicatio intermittens,

arteriestenose i ekstremitet, hæmatomer, arteriosklerose

Ikke kendt:

Hæmoragisk shock, hypotension, trombose

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, funktionsdyspnø, epistaxis, hoste, dysfoni

Ikke almindelig:

Lungeødem, pleural effusion, interstitiel lungesygdom, pleurasmerter,

pleuritis, faryngolaryngeale smerter, halsirritation

Ikke kendt:

Pulmonal hypertension, pibende vejrtrækning, orofaryngeal smerte

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Pankreatitis, abdominalt ubehag, abdominal udspiling, dysgeusi, flatulens

Ikke almindelig:

Gastrointestinal blødning, melæna, mundsår, gastroøsofageal reflux,

stomatitis, smerter i øsofagus, mundtørhed, gastritis, følsomme tænder

Ikke kendt:

Perforation af gastrointestinal ulcus, retroperitoneal blødning, hæmatemese,

ventrikelulcus, ulcerativ øsofagit, subileus, enterocolitis, hæmorroider,

spiserørsbrok, rektalblødning, tandkødsbetændelse

Lever og galdeveje

Meget almindelig:

Hyperbilirubinæmi (inklusive forhøjet bilirubin i blodet)

Almindelig:

Unormal leverfunktion.

Ikke almindelig:

Hepatotoksicitet, toksisk hepatitis, icterus

Ikke kendt:

Kolestase, hepatomegali

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Natlige svedeture, eksem, urticaria, hyperhidrose, kontusion, akne, dermatitis

(inklusive allergisk, eksfoliativ og akneiform)

Ikke almindelig:

Eksfoliativt udslæt, medikamentelt udsæt, smerte i huden, ekkymose, hævet

ansigt

Ikke kendt:

Erythema multiforme, erythema nodosum, hudsår, palmoplantar

erytrodysæstesisyndrom, petekkier, fotosensibilitet, blærer, hudcyster, sebacøs

hyperplasi, hudatrofi, misfarvninger af huden, afskalning af huden,

hyperpigmentering af huden, hypertrofi af huden, hyperkeratose, psoriasis

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Muskuloskeletale brystsmerter, muskuloskeletale smerter, rygsmerter, smerter

i siden, smerter i nakken, muskelsvaghed

Ikke almindelig:

Stivhed i muskuloskeletale dele, hævede led.

Ikke kendt:

Artritis

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Pollakisuri

Ikke almindelig:

Dysuri, imperiøs vandladning, nykturi

Ikke kendt:

Nyresvigt, hæmaturi, urininkontinens, kromaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Brystsmerter, gynækomasti, erektil dysfunktion.

Ikke kendt:

Brystspændinger, menorrhagi, hævede brystvorter

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Brystsmerter (inklusive ikke-kardielle brystsmerter), smerter, feber, ubehag i

brystet, utilpashed

Ikke almindelig:

Ansigtsødem, gravitationsødem, influenzalignende sygdom, kulderystelse,

følelse af temperaturændring i kroppen (inklusive hedeture, kuldefølelse)

Ikke kendt:

Lokaliseret ødem

Undersøgelser

Meget almindelig:

Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet

lipase, forhøjet lipoprotein-kolesterol (inklusive low density (LDL) og high

density (HDL)), forhøjet total-kolesterol, forhøjede triglycerider i blodet

Almindelig:

Nedsat hæmoglobin, forhøjet blodamylase, forhøjet alkalisk fosfatase i blodet,

forhøjet gamma-glutamyltransferase, forhøjet kreatininfosfokinase i blodet,

vægttab, vægtøgning, forhøjet blodinsulin, nedsatte globuliner

Ikke almindelig:

Forhøjet laktatdehydrogenase i blodet, nedsat glucose i blodet, forhøjet urea i

blodet

Ikke kendt:

Forhøjet troponin, forhøjet ukonjugeret bilirubin i blodet, nedsat insulin i

blodet, nedsat insulin C-peptid, forhøjet parathyroideahormon i blodet

Klinisk relevante eller alvorlige abnormaliteter ved rutinemæssige hæmatologiske eller biokemiske

laboratorieværdier hos voksne patienter er vist i tabel 5.

Tabel 5

Laboratorieabnormiteter, grad 3-4*

Nydiagnosticeret

CML-CP

300 mg 2 gange

dagligt

Imatinib-resistente eller

intolerante

CML-CP and CML-AP

400 mg 2 gange dagligt

n=279

(%)

CML-CP

n=321

(%)

CML-AP

n=137

(%)

Hæmatologiske parametre

Myelosuppression

- Neutropeni

- Trombocytopeni

- Anæmi

Biokemiske parametre

- Forhøjet kreatinin

<1

- Forhøjet lipase

- Forhøjet ASAT

- Forhøjet ALAT

- Hypofosfatæmi

- Forhøjet bilirubin (total)

- Forhøjet glucose

- Forhøjet kolesterol

(total)

- Forhøjede triglycerider

*Procenter med en decimals præcision er anvendt og afrundet til hele tal til præsentation i denne tabel

**Parametre ikke indsamlet

Seponering af behandling hos voksne Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har opnået et vedvarende

dybt molekylært respons

Efter seponering af nilotinib inden for rammerne af forsøg på TFR, kan patienterne opleve tilfælde af

muskuloskeletale symptomer hyppigere end før seponering af behandlingen, f.eks. myalgi, smerter i

ekstremiteterne, artralgi, knoglesmerter, smerter i rygsøjlen eller muskuloskeletale smerter.

I et klinisk fase II-studie med nydiagnosticerede voksne patienter med Ph+ CML i kronisk fase

(N=190) blev der rapporteret muskuloskeletale symptomer inden for et år efter seponering af Tasigna

hos 24,7 % versus 16,3 % i det foregående år med behandling med nilotinib.

I et klinisk fase II-studie med nydiagnosticerede voksne patienter med Ph+ CML i kronisk fase i

nilotinib behandling, som tidligere har været behandlet med imatinib (N=126), blev der rapporteret

muskuloskeletale symptomer inden for et år efter seponering af nilotinib hos 42,1 % versus 14,3 % i

det foregående år med behandling med nilotinib.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Pludselige dødsfald

Der er rapporteret om usædvanlige tilfælde (0,1 til 1 %) af pludselige dødsfald for Tasigna i kliniske

forsøg og/eller i ”compassionate use”-programmer hos imatinib-resistente eller intolerante patienter

med kronisk eller accelereret CML, der havde anamnese med tidligere hjertesygdom eller signifikante

kardielle risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant

hepatitis, førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Erfaringer efter markedsføring

Følgende bivirkninger stammer fra spontane rapporter efter markedsføringen af Tasigna, litteraturen,

expanded access programmer og kliniske forsøg ud over de globale registreringsforsøg. Da disse

bivirkninger er indrapporteret frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at

give et pålideligt estimat for deres hyppighed eller fastlægge en kausal sammenhæng med eksponering

for nilotinib.

Frekvens meget almindelig: Der er blevet dokumenteret væksthæmning hos pædiatriske patienter

behandlet med nilotinib.

Frekvens sjælden: Tilfælde af tumor lysis syndrom er blevet rapporteret hos patienter behandlet med

nilotinib.

Pædiatrisk population

Sikkerheden ved nilotinib hos pædiatriske patienter (fra 2 til < 18 år) med

Philadelphiakromosom-positiv CML i kronisk fase (n = 69) er blevet undersøgt i to studier (se

pkt. 5.1). Frekvensen, typen og sværhedsgraden af de observerede bivirkninger hos pædiatriske

patienter har generelt været i overensstemmelse med det, der er observeret hos voksne patienter, med

undtagelse af anormale laboratorieværdier som hyperbilirubinæmi (grad 3/4: 13,0 %) og

transaminaseforhøjelse (ASAT grad 3/4: 1,4 %, ALAT grad 3/4: 8,7 %), der blev rapporteret med en

højere frekvens end hos voksne patienter. Bilirubin og levertransaminaseniveauer bør overvåges under

behandling (se pkt. 4.2 og 4.4).

Væksthæmning hos den pædiatriske population

En interimanalyse fra et studie udført på den pædiatriske CML population, med en median

eksponering på 33 måneder i hver kohorte (nyligt diagnosticeret og resistent eller intolerant Ph+ CML-

CP), har dokumenteret væksthæmning (krydsning af 2 primærer percentilkurver fra baseline)

hos 12,1%. Der anbefales tæt monitorering af pædiatriske patienters vækst under behandling med

nilotinib (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er indrapporteret isolerede tilfælde af tilsigtet overdosering med nilotinib, hvor et ukendt antal

Tasigna hårde kapsler blev indtaget i kombination med alkohol og andre lægemidler. Tilfælde

inkluderede neutropeni, opkastning og døsighed. Der var ikke indrapporteret ECG-forandringer eller

hepatotoksicitet. Det blev rapporteret, at patienterne kom sig.

I tilfælde af overdosering skal patienten observeres og passende støttende behandling gives.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere, ATC-kode:

L01XE08

Virkningsmekanisme

Nilotinib er en potent hæmmer af BCR-ABL-onkoproteinets ABL-tyrosinkinaseaktivitet både i

cellelinjerne og i primære Philadelphia-kromosompositive leukæmiceller. Stoffet binder sig med høj

affinitet til ATP-bindingsstedet på en sådan måde, at det er en potent hæmmer af vildtype BCR-ABL

og opretholder aktivitet mod 32/33-imatinibresistente muterede former af BCR-ABL. Som følge af

denne biokemiske aktivitet hæmmer nilotinib selektivt proliferationen og inducerer apoptose i

cellelinjer og i primære Philadelphia-kromosompositive leukæmiceller fra CML-patienter. I murine

modeller af CML reducerer nilotinib som enkeltstående stof tumorbyrden og forlænger overlevelsen

efter oral administration.

Farmakodynamisk virkning

Nilotinib har lille eller ingen virkning mod de fleste andre undersøgte proteinkinaser, inkl. Src,

undtagen for PDGF-, KIT- and Ephrin-receptorkinaser, som det hæmmer ved koncentrationer inden

for det interval, der opnås efter oral administration ved terapeutiske doser, der anbefales til behandling

af CML (se tabel 6).

Tabel 6

Nilotinibs kinaseprofil (fosforylation IC

50

nM)

BCR-ABL

PDGFR

Klinisk virkning

Kliniske studier med nydiagnosticeret CML i kronisk fase

Et open-label, multicenter, randomiseret fase III studie blev udført for at bestemme effekten af

nilotinib vs. imatinib hos 846 voksne patienter med cytogenetisk bekræftet nydiagnosticeret

Philadelphiskromosompositiv CML i kronisk fase. Patienterne havde fået stillet diagnosen indenfor de

seneste 6 måneder og var hidtil ikke behandlet, dog med undtagelse af hydroxyurea og/eller anagrelid.

Patienterne blev randomiseret 1:1:1 til at modtage enten nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n=282),

nilotinib 400 mg dagligt (n=281) eller imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n=283). Randomiseringen blev

stratificeret af Sokal risikoscoren ved tidspunktet for diagnosen.

Baseline karakteristika var velbalanceret mellem de tre behandlingsarme. Gennemsnitlig alder var

47 år i begge nilotinib-arme og 46 år i imatinib-armen; med 12,8 %, 10,0 % og 12,4 % af patienterne

værende ≥65 år i hhv. behandlingsarmene for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, nilotinib 400 mg

2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Der var en lille overvægt af kvindelige patienter

(56,0 %, 62,3 % og 55,8 %, i hhv. nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 400 mg 2 gange dagligt and

imatinib 400 mg 1 gang dagligt). Over 60 % af alle patienterne var kaukasier og 25 % af alle

patienterne var asiater.

Det primære dataanalyse-tidspunkt var, da alle 846 patienter havde afsluttet 12 måneders behandling

(eller afsluttet tidligere). Efterfølgende analyser afspejler, når patienter har fuldført 24, 36, 48, 60 og

72 måneders behandling (eller afsluttet tidligere). Den mediane behandlingstid var ca. 70 måneder for

nilotinib-grupperne og 64 måneder for imatinib-gruppen. Gennemsnitsdosis var hhv. 593 mg/dag for

nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 772 mg/dag for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og 400 mg/dag for

imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Dette studie er stadig i gang.

Det primære effektendepunkt var major molekulært respons (MMR) ved 12 måneder. MMR var

defineret som ≤0,1 % BCR-ABL/ABL% på en international skala (IS) målt ved RQ-PCR, som

modsvarer til en ≥3 log-reduktion af BCR-ABL-transkript fra den standardiserede baseline. MMR-rate

ved 12 måneder var statistisk signifikant højere for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt sammenlignet

med imantinib 400 mg 1 gang dagligt (44,3 % vs. 22,3 %, p<,0001). MMR raten ved 12 måneder var

også statistisk signifikant højere for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imantinib

400 mg 1 gang dagligt (42,7 % vs. 22,3 %, p<0,0001).

Raten for MMR ved 3, 6, 9 og 12 måneder var hhv. 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % and 44,3 % for nilotinib

300 mg 2 gange dagligt, 5,0 %, 29,5 %, 381 % og 42,7 % for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og

0,7 %, 12,0 %, 18,0 % and 22,3 % for imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Raten for MMR ved 12, 24, 36, 48, 60 og 72 måneder er præsenteret i tabel 7.

Tabel 7

MMR-rate

Nilotinib

300 mg

2 gange dagligt

n=282

Nilotinib

400 mg

2 gange dagligt

n=281

Imatinib

400 mg

1 gang dagligt

n=283

MMR ved 12 måneder

Respons (95 % CI)

44,3

(38,4; 50,3)

42,7

(36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR ved 24 måneder

Respons (95 % CI)

61,7

(55,8; 67,4)

59,1

(53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR ved 36 måneder

2

Respons (95 % CI)

58,5

(52,5; 64,3)

57,3

(51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR ved 48 måneder

3

Respons (95 % CI)

59,9

(54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR ved 60 måneder

4

Respons (95 % CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR ved 72 måneder

5

Respons (95 % CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-værdi for responsrate (vs. imatinib 400 mg) <0,0001

Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter for det

pågældende tidspunkt. I alt 199 (35,2 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved

36 måneder (87 i nilotinib-gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt og 112 i imatinib-gruppen) på

grund af manglende/ikke evaluerbare PCR-vurderinger (n=17), atypiske transkriptioner ved baseline

(n=7), eller ophør før 36-måneder (n=175).

Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter på det

pågældende tidspunkt. I alt 305 (36,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved

48 måneder (98 i nilotinib-gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt, 88 i nilotinib-gruppen, der fik

400 mg 2 gange dagligt, og 119 i imatinib-gruppen) på grund af manglende/ikke evaluerbare

PCR-vurderinger (n=18), atypiske transkriptioner ved baseline (n=8) eller ophør før 48-måneder

(n=279).

Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt. I

alt 322 (38,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 60 måneder (99 i nilotinib

300 mg to gange dagligt gruppen, 93 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 130 i

imatinib-gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare PCR-vurderinger (n=9), atypiske

transkripter ved baseline (n=8) eller seponering forud for 60-måneders tidspunktet (n=305).

Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt.

I alt 395 (46,7 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 72 måneder (130 i nilotinib

300 mg to gange dagligt gruppen, 110 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 155 i

imatinib-gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare PCR-vurderinger (n=25), atypiske

transkripter ved baseline (n=8) eller seponering forud for 72-måneders tidspunktet (n=362).

Raterne for MMR ved forskellige tidspunkter (inklusive patienter, der opnåede MMR ved eller før

disse tidspunkter som respondenter) er angivet i den kumulative insidens af MMR (se figur 1).

Figur 1

Kumulativ incidens af MMR

MMR-raten for alle Sokal-risikogrupper ved alle tidspunkter forblev konstant højere i de to

nilotinib-grupper end i imatinib-gruppen.

I en retrospektiv analyse opnåede 91 % (234/258) af patienterne, der fik nilotinib 300 mg 2 gange

dagligt, BCR-ABL-niveauer ≤10 % efter 3 måneders behandling sammenlignet med 67 % (176/264)

af de patienter, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Patienter med BCR-ABL niveauer ≤10 % efter

3 måneders behandling viser en større total overlevelse ved 72 måneder sammenlignet med dem, der

ikke opnåede dette molekylære respons-niveau (hhv. 94,7 % vs. 77,1 % [p=0,0005]).

Måneder efter randomisering

Kumulativ forekomst af MMR, %

Ved 1 år

Ved 2 år

Ved 3 år

Ved 4 år

Ved 5 år

55%; P < 0,0001

71%; p < 0,0001

73%; p < 0,0001

76%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

61%;

p < 0,0001

70%; p < 0,0001

73%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

51%;

p < 0,0001

Nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n = 282)

Nilotinib 400 mg 2 gange dagligt (n = 281)

Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)

Ved 6 år

79%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

Baseret på Kaplan-Meier analysen af tiden til første MMR var sandsynligheden for at opnå MMR på

forskellig tid højere for både nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib

400 mg 1 gang dagligt (HR=2,17 og stratificeret log-rank p<0,0001 mellem nilotinib 300 mg 2 gange

dagligt and imatinib 400 mg 1 gang dagligt, HR=1,88 og stratificeret log-rank p<0,0001 mellem

nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt).

Andelen af patienter, der fik et molekulært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige

tidspunkter er angivet i tabel 8 og andelen af patienter, der fik et molekylært respons på ≤0,01 % og

≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i figurene 2 og 3. Molekylære respons på

≤0,01 % og <0,0032 % ved IS svarer til en log-reduktion på henholdsvis ≥4 og ≥4,5 af

BCR-ABL-transkriptioner fra standardiseret baseline.

Tabel 8

Andele af patienter, der havde molekulært respons på ≤0,01

% (4 log-reduktion) og

≤0,0032

% (4,5 log-reduktion)

Nilotinib

300 mg 2 gange dagligt

n=282

Nilotinib

400 mg 2 gange dagligt

n=281

Imatinib

400 mg 1 gang dagligt

n=283

≤0,01

%

≤0,0032

%

≤0,01

%

≤0,0032

%

≤0,01

%

≤0,0032

%

Ved 12 måneder

11,7

Ved 24 måneder

24,5

12,4

22,1

10,2

Ved 36 måneder

29,4

13,8

23,8

12,1

14,1

Ved 48 måneder

33,0

16,3

29,9

17,1

19,8

10,2

Ved 60 måneder

47,9

32,3

43,4

29,5

31,1

19,8

Ved 72 måneder

44,3

31,2

45,2

28,8

27,2

18,0

Figur 2

Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,01

% (4-log-reduktion)

Kumulativ forekomst af MR

4

(BCR-ABL ≤0,01 %

på den internationale skala), %

39%; p < 0,0001

50%; p < 0,0001

56%; p < 0,0001

66%; p < 0,0001

33%;

p < 0,0001

44%;

p < 0,0001

50%; p < 0,0001

63%;

p < 0,0001

67%; p < 0,0001

65%; p < 0,0001

20%; p < 0,0001

15%; p = 0,0004

Måneder efter randomisering

Nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n = 282)

Nilotinib 400 mg 2 gange dagligt (n = 281)

Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)

Ved 1 år

Ved 2 år

Ved 3 år

Ved 4 år

Ved 5 år

Ved 6 år

Figur 3

Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,0032

% (4,5 log-reduktion)

Baseret på Kaplan-Meier-estimater af varigheden af første MMR var andelen af patienter, der

opretholdt responset i 72 måneder, blandt patienter, der opnåede MMR, 92,5 % (95 % CI:

88,6-96,4 %) i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 92,2 % (95 % CI: 88,5-95,9 %) i

gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 88,0 % (95 % CI: 83,0-93,1 %) i gruppen, der fik

imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Komplet cytogenetisk respons (CCyR) var defineret som 0 % Ph+ metafaser i knoglemarven baseret

på et minimum af 20 evaluerede metafaser. Bedste CCyR rate ved 12 måneder (inkluderer patienter,

som opnåede CCyR på eller før den 12 måned, som respondenter) var statistisk højere for både

nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib 400 mg 1 gang dagligt, se

tabel 9.

CCyR-rate ved 24 måneder (inkluderer patienter, der opnåede CCyR ved eller før

24 måneders-tidspunktet, som respondenter) var statistisk signifikant højere for både gruppen, der fik

nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, og gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, sammenlignet

med gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

25%; p < 0,0001

32%; p < 0,0001

40%; p < 0,0001

54%; p < 0,0001

19%;

p = 0,0006

28%;

p = 0,0003

37%;

p = 0,0002

52%;

p < 0,0001

56%; p < 0,0001

55%; p < 0,0001

11%; p < 0,0001

7%; p < 0,0001

Kumulativ forekomst af MR

4,5

(BCR-ABL ≤0,0032% på den internationale skala), %

Nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n = 282)

Nilotinib 400 mg 2 gange dagligt (n = 281)

Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)

Måneder efter randomisering

Ved 1 år

Ved 2 år

Ved 3 år

Ved 4 år

Ved 5 år

Ved 6 år

Tabel 9

Bedste CCyR rate

Nilotinib

300 mg 2 gange

dagligt

n=282

Nilotinib

400 mg 2 gange

dagligt

n=281

Imatinib

400 mg 1 gang

dagligt

n=283

Ved 12 måneder

Respons (95 % CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Intet respons

19,9

22,1

35,0

CMH test p-value for responsrate

(vs. imatinib 400 mg 1 gang

dagligt)

<0,0001

0,0005

Ved 24 måneder

Respons (95 % CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Intet respons

13,1

15,3

23,0

CMH test p-værdi for responsrate

(vs. imatinib 400 mg 1 gang

dagligt)

0,0018

0,0160

Baseret på Kaplan-Meier-estimater var andelen af patienter, der opretholdt responset i 72 måneder,

blandt patienter, der opnåede CCyR, 99,1 % (95 % CI: 97,9-100 %) i gruppen, der fik nilotinib

300 mg to gange dagligt, 98,7 % (95 % CI: 97,1-100 %) i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange

dagligt, og 97,0 % (95 % CI: 94,7-99,4 %) i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling er defineret som tiden, der går fra

randomiseringsdatoen til den første dokumenterede sygdomsprogression til accelereret fase eller

blastkrise eller til CML-relateret død. Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling blev

observeret hos totalt 17 patienter: 2 patienter på nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 3 patienter på

nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og 12 patienter på imatinib 400 mg 1 gang dagligt. De estimerede

rater af patienter uden progression til accelereret fase eller blastkrise ved 72 måneder, var henholdsvis

99,3 %, 98,7 % og 95,2 % (HR=0,1599 og stratificeret log-rank p=0,0059 mellem nilotinib 300 mg

2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt, HR=0,2457 og stratificeret log-rank p=0,0185 mellem

nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt). Der blev ikke rapporteret nye tilfælde af

progression til accelereret fase/blastkrise under behandling efter 2-års-analysen.

Ved inklusion af klonal evolution som et kriterie for progression progredierede i alt 25 patienter til

accelereret fase eller blastkrise i behandling ved cut-off datoen (3 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg

2 gange dagligt, 5 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 17 i gruppen, der fik imatinib

400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter uden progression til accelereret fase eller

blastkrise inklusive klonal evolution ved 72 måneder var henholdsvis 98,7 %, 97,9 % og 93,2 %

(HR=0,1626 og stratificeret log-rank p=0,0009 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib

1 gang dagligt, HR=0,2848 og stratificeret log-rank p=0,0085 mellem nilotinib 400 mg 2 gange

dagligt og imatinib 1 gang dagligt). Der blev ikke rapporteret progression til acceleret fase/blastkrise

efter 2 års analysen.

I alt 55 patienter døde under behandlingen eller under followup efter behandlingsophør (21 i gruppen,

der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 11 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 23

i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). 26 af disse 55 dødsfald var relateret til CML (6 i

gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 4 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange

dagligt, og 16 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter, der

var i live ved 72 måneder, var henholdsvis 91,6 %, 95,8 % og 91,4 % (HR=0,8934 og stratificeret

log-rank p=0,7085 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib, HR=0,4632 og stratificeret

log-rank p=0,0314, mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib). Hvis kun CML-relaterede

dødsfald tages i betragtning, var de estimerede rater for total overlevelse ved 72 måneder henholdsvis

97,7 %, 98,5 % og 93,9 % (HR=0,3694 og stratificeret log-rank p=0,0302 mellem nilotinib 300 mg

2 gange dagligt og imatinib, HR=0,2433 og stratificeret log-rank p=0,0061, mellem nilotinib 400 mg

2 gange dagligt og imatinib).

Kliniske studier med imatinib-resistente eller intolerante patienter med kronisk eller accelereret CML

Der blev udført et open label-, ukontrolleret, multicenter-, fase II-forsøg for at fastslå nilotinibs

virkning hos voksne patienter med imatinib-resistent eller -intolerant CML med separate

behandlingsarme for kronisk og accelereret CML. Virkningen var baseret på 321 rekrutterede

CP-patienter og 137 rekrutterede AP-patienter. Denne mediane behandlingsvarighed var 561 dage for

CP-patienter og 264 dage for AP-patienter (se tabel 10). Tasigna blev administreret kontinuerligt

(2 gange dagligt 2 timer efter et måltid og uden mad i mindst en time efter administrationen),

medmindre der var tegn på utilstrækkelig respons eller sygdomsprogression. Dosis var 400 mg

2 gange dagligt, og dosisskalering til 600 mg 2 gange dagligt var tilladt.

Tabel 10

Eksponeringsvarighed med nilotinib

Kronisk CML

n=321

Accelereret CML

n=137

Mediane behandlingsvarighed i dage

(25- og 75-percentil)

(196-852)

(115-595)

Resistens over for imatinib inkluderede manglende fuldstændig hæmatologisk respons (ved

3 måneder), cytogenetisk respons (ved 6 måneder) eller større cytogenetisk respons (ved 12 måneder)

eller sygdomsprogression efter en tidligere cytogenetisk eller hæmatologisk respons.

Imatinibintolerans omfattede patienter, som ophørte med imatinib på grund af toksicitet, og som ikke

havde større cytogenetisk respons ved rekruttering til studiet.

Overordnet var 73 % af patienterne imatinib-resistente, mens 27 % var imatinib-intolerante. De fleste

af patienterne havde et langt forløb med CML med ekstensiv forudgående behandling med andre

antineoplastiske stoffer, inkl. imatinib, hydroxyurea, interferon, og nogle med mislykket

organtransplantation (tabel 11). Den mediane højeste tidligere imatinib-dosis havde været 600 mg/dag.

Den højeste tidligere imatinib-dosis var

600 mg/dag hos 74 %, hvor 40 % af patienterne modtog

imatinib-doser

800 mg/dag.

Tabel 11

CML-sygdomskarakteristika

Kronisk CML

(n=321)

Accelereret CML

(n=137)*

Mediantid siden diagnose

(interval)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

Resistent

Intolerant uden MCyR

226 (70 %)

95 (30 %)

109 (80 %)

27 (20 %)

Median behandlingstid med imatinib i

dage

(25- og 75-percentil)

(519-1.488)

(424-1.497)

Tidligere hydroxyurea

83 %

91 %

Tidligere interferon

58 %

50 %

Tidligere knoglemarvstransplantation

* Der mangler information om imatinibresistens/intoleransstatus for en patient.

Det primære endepunkt hos CP-patienterne var MCyR (major cytogenetisk respons) defineret som

elimination (CCyR, complete cytogenetisk respons) eller signifikant reduktion til <35 % Ph+

metafaser (partiel cytogenetisk respons) af Ph+ hæmatopoietiske celler. CHR (komplet hæmatologisk

respons) hos CP-patienter blev evalueret som et sekundært endepunkt. Det primære endepunkt hos

AP-patienterne var overordnet bekræftet hæmatologisk respons (HR) defineret som enten CHR, ingen

tegn på leukæmi eller tilbagevenden til kronisk fase.

Kronisk fase

MCyR-raten hos 321 CP-patienter var 51 %. De fleste respondenter opnåede MCyR hurtigt inden for

3 måneder (median 2,8 måneder) efter start af nilotinib-behandlingen, og det blev opretholdt.

Mediantiden til CCyR var lige godt 3 måneder (median 3,4 måneder). Af de patienter, som opnåede

MCyR, var responset opretholdt hos 77 % (95 % CI: 70-84 %) ved måned 24. Median varighed af

MCyR blev ikke fastlagt. Af de patienter, som nåede CCyR, var responset opretholdt hos 85 % (95 %

CI: 78-93 %) ved måned 24. Median varighed af CCyR blev ikke fastlagt. Patienter med CHR ved

baseline opnåede MCyR hurtigere (1,9 vs. 2,8 måneder). Af CP-patienterne uden baseline-CHR

opnåede 70 % CHR. Den mediane tid til CHR var 1 måned, og den mediane varighed af CHR var

32,8 måneder. Den estimerede 24 måneders totale overlevelse hos CML-CP-patienter var 87 %.

Accelereret fase

Den overordnede, bekræftede HR-rate hos 137 AP-patienter var 50 %. De fleste respondenter nåede et

HR tidligt med nilotinib-behandling (median 1,0 måned), og de har været vedvarende

(medianvarighed på den bekræftede HR var 24,2 måneder). Af de patienter, som opnåede HR, var

responset opretholdt hos 53 % (95 % CI: 39-67 %) ved måned 24. MCyR-raten var 30 % med en

median tid til respons på 2,8 måneder. Af de patienter, som opnåede MCyR, var responset opretholdt

hos 63 % (95 % CI: 45-80 %) ved måned 24. Median varighed af MCyR var 32,7 måneder. Den

estimerede 24 måneders totale overlevelse hos CML-AP patienter var 70 %.

Responsraterne for de to behandlingsarme er anført i tabel 12.

Tabel 12

Respons hos CML

(Bedste responsrate)

Kronisk fase

Accelereret fase

Intolerant

(n=95)

Resistent

(n=226)

Total

(n=321)

Intolerant

(n=27)

Resistent

(n=109)

Total*

(n=137)

Hæmatologisk respons (%)

Overordnet (95 %

Fuldstændig

Tilbage til CP

87 (74-94)

65 (56-72)

(63-76)

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Cytogenetisk respons (%)

Større (95 % CI)

Komplet

Partiel

57 (46-67)

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

NEL = ingen tegn på leukæmi/knoglemarvsrespons

114 CP-patienter havde en CHR ved baseline og kunne derfor ikke vurderes med henblik på

fuldstændig hæmatologisk respons

* Der mangler information om imatinibresistens/intoleransstatus hos en patient.

Effektdata fra patienter med CML-BC er endnu ikke tilgængelige. Der var også inkluderet separate

behandlingsarme i fase II-studiet for at undersøge Tasigna på en gruppe CP- og AP-patienter, som

havde fået ekstensiv tidligere behandling, inkl. et tyrosinkinasehæmmende stof, ud over imatinib. Af

disse patienter var 30/36 (83 %) behandlingsresistente, ikke intolerante. Hos 22 CP-patienter, der blev

evalueret med henblik på virkning, inducerede nilotinib en MCyR-rate på 32 % og en CHR-rate på

50 %. Hos 11 AP-patienter, der blev evalueret med henblik på virkning, inducerede behandlingen en

overordnet HR-rate på 36 %.

Efter imatinib-svigt blev 24 forskellige BCR-ABL-mutationer noteret hos 42 % af de

CML-CP-patienter og 54 % af de CML-AP-patienter, som blev evalueret med henblik på mutationer.

Tasigna viste virkning hos patienter med forskellige BCR-ABL-mutationer, der associeres med

imatinib-resistens, undtagen T315I.

Seponering af behandling hos voksne Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har været i behandling

med nilotinib som førstelinjebehandling og som har opnået et vedvarende dybt molekylært respons

et enkeltarmet, ikke-blindet studie blev der rekrutteret 215 voksne patienter med Ph+ CML i kronisk

fase, som havde fået nilotinib som førstelinjebehandling i ≥2 år og havde opnået MR4.5 målt ved

BCR-ABL-testen MolecularMD MRDx Patienterne skulle fortsætte behandling med nilotinib i

yderligere 52 uger (nilotinib-konsolideringsfase). 190 af 215 patienter (88,4 %) nåede fasen for TFR

efter at have opnået et vedvarende dybt molekylært respons under konsolideringsfasen, som defineret

ved følgende kriterier:

de 4 sidste kvartalsvise vurderinger (foretaget hver 12. uge) var mindst MR4.0 (BCR-ABL/ABL

≤0,01 % IS) og opretholdt i et år

den sidste vurdering var MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)

højst to vurderinger lå mellem MR4.0 og MR4.5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Det primære endepunkt var procentdelen af patienter i MMR 48 uger efter start på TFR-fasen (hvor

alle patienter, som genoptog behandlingen, ansås for at være ikke-respondenter). Af de 190 patienter,

som overgik til TFR-fasen, var 98 patienter (51,6 % [95 % CI: 44,2; 58,9]) i MMR efter 48 uger.

Otteogfirs patienter (46,3 %) kunne ikke opretholde TFR-fasen på grund af tab af MMR, og 1 (0,5 %),

1 (0,5 %) og 3 patienter (1,6 %) på grund af henholdsvis dødsfald af ukendte årsager, lægens

beslutning og patientens beslutning. Blandt de 88 patienter genoptog 86 patienter behandlingen med

nilotinib, og 2 patienter udtrådte permanent af studiet. Femogfirs af de 86 patienter (98,8 %) genvandt

MMR (én patient valgte at udtræde permanent af studiet), og 76 patienter (88,4 %) genvandt MR4.5

inden afskæringsdatoen.

Den estimerede Kaplan-Meier (KM) mediantid med nilotinib-behandling til genvinding af MMR og

MR4.5 var henholdsvis 7,9 uger (95 % CI: 5,1; 8,0) og 13,1 uger (95 % CI: 12,3; 15,7). De estimerede

KM MMR- og MR4.5-rater 24 uger efter genoptagelse var henholdsvis 98,8 % (95 % CI: 94,2; 99,9)

og 90,9 % (95 % CI: 83,2; 96,0).

Den estimerede KM mediantid for behandlingsfri overlevelse (TFS) er endnu ikke nået (figur 4); 99 af

190 patienter (52,1 %) havde ikke en TFS-hændelse

Figur 4

Estimeret Kaplan-Meier behandlingsfri overlevelse efter start af TFR (fuld analyse)

Seponering af behandling hos voksne CML-patienter i kronisk fase, som har opnået et vedvarende

dybt molekylært respons på nilotinib behandling efter tidligere behandling med imatinib

Et enkeltarmet, ikke-blindet studie omfattede 163 voksne patienter med Ph+ CML i kronisk fase, som

blev behandlede med tyrosinkinase-hæmmere (TKIs) i ≥3 år (imatinib som førstelinje TKI behandling

i mere end 4 uger uden dokumenteret MR4.5 på imatinib ved tidspunktet for skift til nilotinib, fulgt af

skift til nilotinib i mindst 2 år), og som opnåede MR4.5 ved behandling med nilotinib målt ved

BCR-ABL-testen MolecularMD MRDx. Patienterne skulle fortsætte behandlingen med nilotinib i

yderligere 52 uger (nilotinib konsolideringsfasen). 126 ud af 163 patienter (77,3 %) indgik i TFR fasen

efter at have opnået et vedvarende dybt molekylært respons under konsolideringsfasen, som defineret

ved følgende kriterie:

de 4 sidste kvartalsvise vurderinger (foretaget hver 12. uge) bekræftede at MR4.5

(BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS) var opretholdt over et år.

Det primære endepunkt var procentdelen af patienter der opretholdt MR4.5 eller MMR i 48 uger efter

behandlingsophør. Af de 126 patienter, som indgik i TFR fasen, havde 73 patienter (57,9 %, [95 % CI:

48,8; 66,7]) ikke noget tab af MMR, ikke noget bekræftet tab af MR4.0 og ingen genopstart af

nilotinib inden for 48 uger.

Af de 53 patienter som udgik af TFR fasen, på grund af bekræftet tab af MR4.0 eller tab af MMR,

genstartede 51 patienter på nilotinib og 2 patienter udgik af studiet. Otteogfyrre af de 51 patienter

genvandt (94,1 %) MR4.0 og 47 patienter (92,2 %) MR4.5 inden afskæringsdatoen.

Den estimerede Kaplan-Meier (KM) mediantid med nilotinib-behandling til genvinding af MR4.0 og

MR4.5 var henholdsvis 12,0 uger (95 % CI: 8,3; 12,7) og 13,1 uger (95 % CI: 12,4; 16,1). De

estimerede KM MMR- og MR4.5-rater 48 uger efter genoptagelse var 100.0 % (95 % CI: ikke

estimeret) og 94,8 % (95 % CI: 85,1; 99,0).

Den estimerede KM mediantid for behandlingsfri overlevelse (TFS) er endnu ikke nået (figur 5); 74 af

126 patienter (58,7 %) havde ikke en TFS-hændelse

Pat Evt Cen

190 91 99

Censurerede observationer

Behandlingsfri overlevelse (%)

Tid siden TFR (uger)

12:9

38:9

90:8

190:

Risiko: Hændelser

108:8

120:7

165:2

Figure 5

Estimeret Kaplan-Meier behandlingsfri overlevelse efter start af TFR (fuld analyse)

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af nilotinib hos pædiatriske patienter med Ph+ CML i kronisk fase er blevet

undersøgt i to studier. I alt 69 pædiatriske patienter (fra 2 til < 18 år) med enten nydiagnosticeret Ph+

CML i kronisk fase (n = 25) eller imatinib/dasatinib-resistent eller imatinib-intolerant Ph+ CML i

kronisk fase (n = 44) modtog nilotinibbehandling med en dosis på 230 mg/m

2 gange dagligt,

afrundet til nærmeste 50 mg (til en maksimal enkeltdosis på 400 mg).

I den samlede CML-patientpopulation var den gennemsnitlige faktiske dosisintensitet

435,5 mg/m

/dag (område: 149 til 517 mg/m

/dag), og den gennemsnitlige relative dosisintensitet var

94,7 % (område: 32 til 112 %). 40 patienter (58,0 %) havde en relativ dosisintensitet på over 90 %.

Mediantiden i behandling med nilotinib var 13,80 måneder (interval: 0,7-30,9 måneder).

Hos de resistente eller intolerante CML-patienter var det største molekylære respons (MMR;

BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) 40,9 % (95 % CI: 26,3, 56,8) ved 12 cyklusser, hvoraf 18 patienter var i

MMR. I de nydiagnosticerede CML-patienter var MMR-hastigheden 60,0 % (95 % CI: 38,7, 78,9) ved

12 cyklusser, hvoraf 15 patienter opnåede MMR. I resistente eller intolerante CML-patienter var den

kumulative MMR-hastighed 47,7 % efter cyklus 12. Ved nydiagnosticerede CML-patienter var den

kumulative MMR-hastighed 64,0 % efter cyklus 12.

Blandt de 21 resistente eller intolerante CML-patienter, som til enhver tid under behandlingen var i

MMR, var mediantiden til første MMR 2,76 måneder (95 % CI: 0,03, 5,55). For de

17 nydiagnosticerede CML-patienter, som opnåede MMR, var mediantiden til første MMR

5,55 måneder (95 % CI: 5,52, 5,75).

Blandt resistente eller intolerante CML-patienter var procentdelen af patienter, der opnåede

BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS (MR4,0) ved cut-off datoen 11,4 %, imens 4,5 % af patienterne opnåede

BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS (MR4.5). Blandt nydiagnosticerede patienter var procentdelen af

patienter, der opnåede MR4.0 32 %, imens 28,0 % opnåede MR4.5.

Ingen af de 21 resistente eller intolerante CML-patienter, som var i MMR ved behandling, havde et

bekræftet tab af MMR. Blandt de 17 nydiagnosticerede CML-patienter, der opnåede MMR, havde en

patient et bekræftet tab af MMR (patienten tabte CHR på grund af en stigning i basofilantallet, men

udviklede ikke AP/BC).

Censurerede observationer

Behandlingsfri overlevelse (%)

Tid siden TFR (uger)

Risiko: Hændelser

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

En resistent eller intolerant CML-patient udviklede AP/BC efter ca. 10 måneders behandling.

I de to studier blev der ikke rapporteret om dødsfald ved behandling eller efter seponering af

behandlingen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Maksimumkoncentrationerne af nilotinib nås 3 timer efter oral administration. Nilotinib-absorptionen

efter oral administration var omkring 30 %. Nilotinibs absolutte biotilgængelighed er ikke blevet

klarlagt. Sammenlignet med en oral opløsning (pH 1,2 til 1,3) er den relative biotilgængelighed af

nilotinibkapsler ca. 50 %. Hos raske frivillige forsøgspersoner er C

og arealet under

serumkoncentrationstidskurven (AUC) for nilotinib øget med henholdsvis 112 % og 82 %

sammenlignet med fastende, når Tasigna gives sammen med mad. Administration af Tasigna

30 minutter eller 2 timer efter mad øgede nilotinibs biotilgængelighed med henholdsvis 29 % og 15 %

(se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Absorptionen (relativ biotilgængelig) af nilotinib kan blive reduceret med ca. 48 % og 22 % hos

patienter med henholdsvis total gastrektomi og partiel gastrektomi.

Fordeling

Nilotinibs blod-plasma-ratio er 0,71. Plasmaproteinbindingen er ud fra in vitro-eksperimenter ca.

98 %.

Biotransformation

De vigtigste metaboliseringsveje hos raske forsøgspersoner er oxidering og hydroxylering. Nilotinib er

den vigtigste cirkulerende komponent i serum. Ingen af metabolitterne bidrager signifikant til

nilotinibs farmakologiske aktivitet. Nilotinib metaboliseres primært af CYP3A4, og CYP2C8 spiller

muligvis en mindre rolle.

Elimination

Efter en enkeltdosis af radioaktivt mærket nilotinib hos raske forsøgspersoner var mere end 90 % af

dosis elimineret inden 7 dage, hovedsageligt i fæces (94 % af dosis). Uforandret nilotinib udgjorde

69 % af dosis.

Den tilsyneladende eliminationshalveringstid, estimeret ud fra flerdosisfarmakokinetik med daglig

dosering, var ca. 17 timer. Patientvariationerne i nilotinib-farmakokinetikken var moderat til høj.

Linearitet/non-linearitet

Nilotinib-eksponeringen ved steady state var dosisafhængig med mindre end dosisproportionale

stigninger i den systemiske eksponering ved dosisniveauer på over 400 mg givet som 1 daglig dosis.

Den daglige systemiske eksponering for nilotinib med 400 mg 2 gange dagligt ved steady state var

35 % højere end med 800 mg 1 gang dagligt. Systemisk eksponering (AUC) af nilotinib ved steady

state ved et dosisniveau på 400 mg 2 gange dagligt var ca. 13,4 % højere end ved en dosis på 300 mg

2 gange dagligt. Den gennemsnitlige dal- og peakkoncentration af nilotinib over 12 måneder var ca.

15,7 % og 14,8 % højere efter en 400 mg 2 gange daglig dosering set i forhold til en 300 mg 2 gange

daglig dosering. Der var ingen relevant stigning i eksponeringen for nilotinib, når dosisblev øget fra

400 mg 2 gange dagligt til 600 mg 2 gange dagligt.

Steady state blev nået på dag 8. Stigningen i serumeksponering for nilotinib mellem den første dosis

og steady state var ca. 2 gange for en daglig dosering og 3,8 gange for dosering to gange daglig.

Biotilgængelighed/bioækvivalens studier

En enkeltdosis med 400 mg nilotinib, hvor indholdet af 2 hårde kapsler kom på hver sin teske med

æblemos, blev vist at være bioækvivalent med en enkeltdosis med to 200 mg hårde kapsler, som ikke

blev åbnet før indtagelse.

Pædiatrisk population

Efter administration af nilotinib til pædiatriske patienter, af 230 mg/m

2 gange dagligt, afrundet til

nærmeste 50 mg (til en maksimal enkeltdosis på 400 mg), svarede steady state-eksponering og

clearance af nilotinib (inden for en forskel på op til det dobbelte) til det, der er set hos voksne patienter

behandlet med 400 mg 2 gange dagligt. Den farmakokinetiske eksponering af nilotinib efter en enkelt

eller flere doser syntes at være sammenlignelig mellem pædiatriske patienter fra 2 år til < 10 år og fra

≥ 10 år til < 18 år.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Nilotinib er evalueret i studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser,

genotoksicitet, reproduktionstoksicitet, fototoksicitet og i karcinogenicitetsstudier (rotter og mus).

Sikkerhedsfarmakologiske studier

Nilotinib havde ingen indvirkning på CNS- eller respirationsfunktionerne. In

vitro-hjertesikkerhedsstudier viste et præklinisk signal for QT-forlængelse baseret på blokering af

hERG-kanalen og forlængelse af aktionspotentialets varighed i isolerede kaninhjerter med nilotinib.

Der sås ingen virkning på EKG-målinger af hunde eller aber, der havde modtaget behandling i op til

39 uger, eller i et særligt telemetristudie af hunde.

Studier af gentagen dosis-toksicitet

Studier af gentagen dosis-toksicitet hos hunde af op til 4 ugers varighed og hos cynomolgusaber af op

til 9 måneders varighed viste leveren som det primære målorgan for nilotinibs toksicitet. Ændringer

inkluderede øget alaninaminotransferase og alkalifosfataseaktivitet og histopatologiske fund

(hovedsageligt sinusoidecelle- eller Kupffer-cellehyperplasi/hypertrofi, galdegangshyperplasi og

periportal fibrose). Generelt var ændringerne i den kliniske kemi fuldt reversible efter en fire-ugers

restitutionsperiode, og de histologiske ændringer viste partiel reversibilitet. Eksponeringerne ved de

laveste dosisniveauer, hvor levervirkningerne sås, var lavere end eksponeringen hos mennesker ved en

dosis på 800 mg/dag. Der sås kun mindre leverforandringer hos mus eller rotter, som blev behandlet i

op til 26 uger. Der sås hovedsageligt reversible kolesterolniveauer hos rotter, hunde og aber.

Genotoksicitetsstudier

Genotoksicitetsstudier i bakterielle in vitro-systemer og i in vitro- og in vivo-systemer hos pattedyr

med og uden metabolisk aktivering viste ingen tegn på mutagent potentiale hos nilotinib.

Karcinogenicitetsstudier

I det 2-årige rotte-karcinogenicitetsstudie var uterus det hyppigste målorgan for ikke-neoplastiske

læsioner (dilatation, vaskulær ekstasi, endotelcellehyperplasi, inflammation og/eller

epitelcellehyperplasi). Der var ikke bevis for karcinogenicitet ved administration af 5, 15 og 40 mg

nilotinib/kg/dag. Eksponering (i form af AUC) ved det højeste dosisniveau repræsenterede ca.

2-3 gange human daglig steady-state-eksponering (baseret på AUC) for nilotinib ved en dosis på

800 mg/dag.

I et 26-ugers Tg.rasH2-karcinogenitetsstudie med mus, hvor nilotinib blev administreret i doser på 30,

100 og 300 mg/kg/dag, blev der observeret hudpapillom/karcinom ved doser på 300 mg/kg. Dette

svarer til ca. 30-40 gange den humane eksponering (baseret på AUC) ved den maksimale godkendte

humane dosis på 800 mg/dag (administreret som 400 mg to gange dagligt). No Observed Effect Level

(NOEL) for neoplastiske hudlæsioner var 100 mg/kg/dag. Dette svarer til ca. 10-20 gange den humane

eksponering (baseret på AUC) ved den maksimale godkendte humane dosis på 800 mg/dag

(administreret som 400 mg to gange dagligt). De overordnede målorganer for ikke-neoplastiske

læsioner var huden (epidermal hyperplasi), voksende tænder (degeneration/atrofi af emaljeorganet på

de øvre fortænder og inflammation i gingivalt/odontogent epitel af fortænderne) og thymus (øget

incidens og/eller sværhedsgrad af nedsat lymfocyttal).

Reproduktions- og udviklingstoksicitetsstudier

Nilotinib inducerede ikke teratogenicitet, men viste embryo- og føtotoksicitet ved doser, der også viste

maternel toksicitet. Øget postimplantationstab blev observeret i både fertilitetsstudiet, som involverede

behandling af både hanner og hunner, og embryotoksicitetsstudiet, som involverede behandling af

hunner. Embryotoksicitetsstudierne påviste embryoletaliteten og de føtale virkninger (hovedsageligt

reduceret fostervægt, præmatur fusion af ansigtsknogler (sammenvokset maxilla/arcus zygomaticus)

og viscerale og skeletale variationer) hos rotter og øget resorption af fostre og skeletvariationer hos

kaniner. I et præ- og postnatalt udviklingsstudie hos rotter forårsagede maternal eksponering over for

nilotinib reduceret kropsvægt hos ungerne og deraf følgende forandringer i de fysiske

udviklingsparametre samt nedsat parring og fertilitet hos afkommet. Eksponering for nilotinib hos

hunner ved NOAEL var generelt mindre end eller lig med eksponeringen hos mennesker ved

800 mg/dag.

Der er ikke observeret effekt på spermatozotælling/motilitet eller på fertilitet i han- og hunrotter op til

den højest testede dosis, ca. 5 gange højere end den anbefalede dosis for mennesker.

Juvenile dyrestudier

I et ungdomsudviklingsstudie blev nilotinib administreret oralt til spæde rotter fra den første uge efter

fødslen indtil de var unge rotter (dag 70 efter fødslen) i doser på 2, 6 og 20 mg/kg/dag. Udover

standard studieparametre udførtes også evalueringer af udviklingstrin, CNS effekter, parrings og

fertilitetspåvirkning. No Observed Effect Level (NOEL) for unge rotter anses for at være 6 mg/kg/dag

baseret på en reduktion i kropsvægt hos begge køn og en forsinket preputial seperation hos hanrotter

(som kan skyldes vægtreduktionen). De unge rotter udviklede ikke en forøget sensitivitet overfor

nilotinib set i forhold til voksne rotter. I tillæg hertil var toksicitetsprofilen hos de unge rotter

sammenlignelig med den hos voksne rotter.

Fototoksicitetsstudier

Det er påvist at Nilotinib absorberer UV-B- og UV-A-lys. Nilotinib fordeles ind i huden og viste et

fototoksisk potentiale in vitro, men der er ikke observeret nogen virkninger in vivo. Derfor anses

risikoen for, at nilotinib forårsager fotosensibilisering hos patienterne for meget lav.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tasigna 50 mg hårde kapsler

Indhold i kapsel

Lactosemonohydrat

Crospovidon Type A

Poloxamer 188

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Kapsel

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Jernoxid, rød (E 172)

Jernoxid, gul (E 172)

Trykfarve

Shellac

Jernoxid, sort (E 172)

Propylenglycol

Ammoniumhydroxid

Tasigna 200 mg hårde kapsler

Indhold i kapsel

Lactosemonohydrat

Crospovidon Type A

Poloxamer 188

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Kapsel

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Jernoxid, gul (E 172)

Trykfarve

Shellac (E 904)

Vandfri alkohol

Isopropylalkohol

Butylalkohol

Propylenglycol

Stærk ammoniakopløsning

Kaliumhydroxid

Jernoxid, rød (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Tasigna fås i følgende pakningsstørrelser:

Tasigna 50 mg hårde kapsler

PVC/PVDC/Alu-blistere

Pakning indeholdende 120 (3 pakninger med 40) hårde kapsler.

Tasigna 200 mg hårde kapsler

PVC/PVDC/Alu-blistere

Enkeltpakninger indeholdende 28 hårde kapsler i en folder.

Enkeltpakninger indeholdende 28 hårde kapsler (7 dags blisterkort, hver indeholdende 4 hårde

kapsler) eller 40 hårde kapsler (5 blisterkort, hver indeholdende 8 hårde kapsler).

Multipakninger indeholdende 112 (4 foldere med 28) hårde kapsler

Multipakninger indeholdende 112 (4 pakninger med 28) hårde kapsler, 120 (3 pakninger med

40) hårde kapsler eller 392 (14 pakninger med 28) hårde kapsler.

PA/Alu/PVC/Alu-blistere

Enkeltpakninger indeholdende 28 hårde kapsler i en folder.

Multipakninger indeholdende 112 (4 pakninger med 28) hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Tasigna 50 mg hårde kapsler

EU/1/07/422/015

Tasigna 200 mg hårde kapsler

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. november 2007

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tasigna 150 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En hård kapsel indeholder 150 mg nilotinib (som hydrochloridmonohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En hård kapsel indeholder 117,08 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvidt til gulligt pulver i røde uigennemsigtige hårde gelatinekapsler, størrelse 1 med ”NVR/BCR”

præget medsort.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Tasigna er indiceret til behandling af:

voksne og pædiatriske patienter med nydiagnosticeret Philadelphiakromosom-positiv kronisk

myeloid leukæmi (CML) i kronisk fase.

pædiatriske patienter med Philadelphiakromosom-positiv CML, i kronisk fase, som er resistent

eller intolerant over for tidligere behandling, herunder imatinib.

4.2

Dosering og administration

Behandling skal initieres af en læge med erfaring i diagnostisering og behandling af patienter med

CML.

Dosering

Behandlingen bør fortsættes, så længe klinisk fordel heraf ses, eller indtil der opstår uacceptable

toksiske reaktioner.

Hvis en dosis glemmes, skal patienten udelade denne dosis og tage næste dosis som ordineret.

Dosering til voksne Philadelphiakromosom-positive CML-patienter

Den anbefalede dosis er 300 mg 2 gange dagligt.

Ved behov for en dosis på 400 mg 1 gang dagligt (se dosisjustering nedenfor), findes hårde kapsler på

200 mg.

Dosering til pædiatriske Philadelphiakromosom-positive CML-patienter

Dosering til pædiatriske patienter er individuelt tilpasset og er baseret på kropsoverfladeareal (mg/m

Den anbefalede dosis af nilotinib er 230 mg/m

2 gange dagligt, afrundet til nærmeste 50 mg dosis (til

en maksimal enkeltdosis på 400 mg) (se tabel 1). Forskellige styrker af Tasigna hårde kapsler kan

kombineres for at opnå den ønskede dosis.

Der er ingen erfaring med behandling af pædiatriske patienter under 2 år. Der foreligger ingen data fra

nydiagnosticerede pædiatriske patienter under 10 år, og begrænsede data fra imatinib-resistente eller

intolerante pædiatriske patienter under 6 år.

Tabel 1

Pædiatrisk doseringsoversigt for nilotinib 230 mg/m

2

2 gange dagligt

Kropsoverfladeareal

(BSA)

Dosis i mg

gange daglig)

Op til 0,32 m

50 mg

0,33 – 0,54 m

100 mg

0,55 – 0,76 m

150 mg

0,77 – 0,97 m

200 mg

0,98 – 1,19 m

250 mg

1,20 – 1,41 m

300 mg

1,42 – 1,63 m

350 mg

≥1,64 m

400 mg

Voksne Philadelphiakromosom-positive CML-patienter i kronisk fase, som har været i behandling med

nilotinib som førstelinjebehandling og som har opnået et vedvarende dybt molekylært respons

(MR4.5)

Det kan overvejes at seponere behandling af egnede voksne Philadelphiakromosom-positive (Ph+)

CML-patienter i kronisk fase, som er blevet behandlet med 300 mg nilotinib to gange dagligt i mindst

3 år, hvis et dybt molekylært respons har været opretholdt i mindst et år umiddelbart før seponering af

behandlingen. Seponering af behandling med nilotinib skal iværksættes af en læge, som har erfaring

med behandling af patienter med CML (se pkt. 4.4 og 5.1).

For egnede patienter, som seponerer behandling med nilotinib, skal BCR-ABL-transkriptniveauer og

det fuldstændige blodbillede med differentialtælling monitoreres månedligt i ét år, derefter hver 6. uge

i det efterfølgende år, og herefter hver 12. uge. Monitorering af BCR-ABL-transskriptniveauer skal

udføres med en kvantitativ diagnostisk test, som er valideret til at måle molekulær responsniveauer på

den internationale skala (IS) med en sensitivitet på mindst MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

For patienter, der ikke kan opretholde MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), men kan opretholde

MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) i løbet af den behandlingsfri fase, skal

BCR-ABL-transskriptniveauer monitoreres hver anden uge indtil BCR-ABL niveauerne vender

tilbage mellem MR4 og MR4.5. Patienter, som opretholder BCR-ABL niveauerne mellem MMR og

MR4 i minimum 4 fortløbende målinger, kan vende tilbage den til originale monitoreringsplan.

Patienter, der ikke kan opretholde MMR, skal genoptage behandlingen indenfor 4 uger, når tab af

remission er blevet konstateret. Behandlingen med nilotinib skal genoptages med 300 mg to gange

dagligt eller med en reduceret dosis på 400 mg en gang dagligt, hvis patientens dosis var blevet

reduceret før seponering af behandlingen. For patienter, som genoptager behandling med nilotinib,

skal BCR-ABL-transkriptniveauerne monitoreres månedligt, indtil MMR retableres, og herefter hver

12. uge (se pkt. 4.4).

Dosisjusteringer eller -ændringer

Det kan være nødvendigt midlertidigt at ophøre med Tasigna og/eller reducere dosis af Tasigna på

grund af hæmatologiske toksiciteter (neutropeni, trombocytopeni), som ikke er relateret til den

underliggende leukæmi (se tabel 2).

Tabel 2

Dosisjusteringer ved neutropeni og trombocytopeni

Voksne patienter

nydiagnosticeret

kronisk fase CML

ved 300 mg 2 gange

dagligt

ANC* <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

Behandling med nilotinib skal afbrydes, og

blodbilledet skal monitoréres.

Behandling skal genoptages inden 2 uger ved

tidligere dosis, hvis ANC >1,0 x 10

og/eller trombocytter >50 x 10

Hvis tallene fortsat er lave, kan en

dosisreduktion til 400 mg 1 gang dagligt

være nødvendig.

Pædiatriske patienter

nydiagnosticeret

CML i kronisk fase

ved 230 mg/m

2 gange dagligt

imatinib-resistent

eller intolerant CML

i kronisk fase ved

230 mg/m

2 gange

dagligt

ANC* <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

Behandling med nilotinib skal afbrydes, og

blodbilledet monitoreres.

Behandlingen skal genoptages inden 2 uger

ved tidligere dosis, hvis ANC > 1,5 x 10

og/eller trombocytter > 75 x 10

Hvis tallene fortsat er lave, kan en

dosisreduktion til 230 mg/m

1 gang dagligt

være nødvendig.

Hvis en hændelse opstår efter

dosisreduktion, overvej da at afbryde

behandlingen.

*ANC = absolut neutrofiltal

Hvis der udvikles klinisk signifikant moderat eller svær ikke-hæmatologisk toksicitet, afbrydes

behandlingen, og patienter skal overvåges og behandles derefter. Hvis den tidligere dosis var 300 mg

2 gange dagligt hos voksne patienter, eller 230 mg/m

2 gange dagligt i pædiatriske patienter, kan

behandlingen genoptages ved 400 mg 1 gang dagligt hos voksne patienter, og 230 mg/m

1 gang

dagligt hos pædiatriske patienter, når toksiciteten er svundet. Hvis den tidligere dosis var 400 mg

1 gang dagligt hos voksne patienter, eller 230 mg/m

1 gang dagligt hos pædiatriske patienter, skal

behandlingen afbrydes. Hvis det er klinisk passende, bør det overvejes at re-eskalere dosis til 300 mg

2 gange dagligt hos voksne patienter, eller 230 mg/m

2 gange dagligt hos pædiatriske patienter.

Forhøjede serumlipaseværdier: For grad 3-4 serumlipasestigninger, skal dosis hos voksne patienter

reduceres til 400 mg 1 gang dagligt eller afbrydes. Hos pædiatriske patienter skal behandlingen

afbrydes, indtil hændelsen vender tilbage til grad

1. Såfremt den tidligere dosis var 230 mg/m

2 gange dagligt, kan behandlingen genoptages med 230 mg/m

1 gang dagligt. Hvis den tidligere dosis

var 230 mg/m

1 gang dagligt, skal behandlingen seponeres. Serumlipaseniveauerne skal testes hver

måned eller hvor det er klinisk relevant (se pkt. 4.4).

Forhøjede billirubin og levertransaminaserværdier: For grad 3-4 bilirubin- og

levertransaminasestigninger hos voksne patienter, skal dosis reduceres til 400 mg 1 gang dagligt eller

afbrydes. Hvis der ses forhøjede værdier på grad

2 bilirubin eller grad ≥ 3 levertransaminase hos

pædiatriske patienter, skal behandlingen afbrydes, indtil niveauerne vender tilbage til grad

Såfremt den tidligere dosis var 230 mg/m

2 gange dagligt kan behandlingen genoptages med

230 mg/m

1 gang dagligt. Hvis den tidligere dosis var 230 mg/m

1 gang daglig, og tilbagevenden til

grad

1 tager længere tid end 28 dage, bør behandlingen seponeres. Bilirubin og

levertransaminaseniveauer skal testes hver måned eller hvor det er klinisk relevant.

Særlige populationer

Ældre

Cirka 12 % af patienterne i det kliniske studie var 65 år eller derover. Der blev ikke observeret nogen

større forskelle med hensyn til sikkerhed og virkning hos patienter ≥65 år sammenlignet med voksne i

alderen 18-65 år.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke gennemført kliniske studier med patienter med nedsat nyrefunktion.

Da nilotinib og dets metabolitter ikke udskilles via nyrerne, forventes et fald i total-clearance ikke hos

patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Det vurderes, at

dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat

leverfunktion skal dog behandles med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Hjertesygdomme

I kliniske studier blev patienter med ukontrolleret eller væsentlig hjertesygdom (f.eks. nylig

myokardieinfarkt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant

bradykardi) ekskluderet. Forsigtighed bør udvises hos patienter med relevante hjertelidelser (se

pkt 4.4).

Der er blevet rapporteret stigning i serumkoncentrationen af total-kolesterol i forbindelse med

behandling med nilotinib (se pkt. 4.4). Lipidprofilen skal bestemmes før behandlingsstart med

nilotinib, vurderes ved måned 3 og 6 efter behandlingsstart og mindst 1 gang årligt ved kronisk

behandling.

Der er rapporteret stigning i blodglucose i forbindelse med behandling med nilotinib (se pkt. 4.4).

Blodglucosenivauet skal vurderes før behandlingsstart med nilotinib og monitoreres under

behandlingen.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og effekten af Tasigna hos pædiatriske patienter, fra 2 til < 18 år, med

Philadelphiakromosom-positiv CML i kronisk fase er etableret (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2). Der er ingen

erfaring med pædiatriske patienter på under 2 år, eller pædiatriske patienter med

Philadelphiakromosom-positiv CML i accelereret fase eller blastkrise. Der er ingen data fra

nydiagnosticerede pædiatriske patienter på under 10 år, og begrænsede data fra imatinib-resistente

eller intolerante pædiatriske patienter på under 6 år.

Administration

Tasigna tages to gange dagligt med ca. 12 timers interval og må ikke indtages sammen med mad. De

hårde kapsler skal sluges hele med vand. Der må ikke indtages mad i 2 timer før, dosen tages, og der

må ikke indtages mad i mindst 1 time efter, at dosen er taget.

Til patienter der ikke kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos

(æblepuré) og derefter indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke

anden mad end æblemos må anvendes (se pkt. 4.4 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Behandling med nilotinib er associeret med (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

grad 3-4) trombocytopeni, neutropeni og anæmi. Der bør tages fuldstændigt blodbillede hver anden

uge i de første 2 måneder og derefter en gang om måneden eller som klinisk indiceret.

Myelosuppression var generelt reversibel og blev normalt håndteret ved midlertidigt at seponere

behandlingen med Tasigna eller ved en dosisreduktion (se pkt. 4.2).

QT-forlængelse

Afhængigt af koncentrationen kan nilotinib forlænge kardiel ventrikulær repolarisering som målt med

QT-intervallet på overflade-EKG hos voksne og pædiatriske patienter.

I fase III-studiet med patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase, som behandledes med

300 mg imatinib to gange dagligt, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i QTcF-intervallet ved

steady state 6 msek. Ingen patienter havde QTcF >480 msek. Ingen episoder med Torsade de Pointes

blev observeret.

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner med eksponeringer, som var sammenlignelige med de

eksponeringer, der ses hos patienter, var den gennemsnitlige placebokorrigerede QTcF-ændring fra

baseline 7 msek. (CI ± 4 msek.). Ingen forsøgspersoner havde et QTcF >450 msek. Desuden blev der

ikke observeret nogen klinisk relevante arytmier under forsøget. Der blev især ikke observeret nogen

episoder med torsade de pointes (forbigående eller vedvarende).

Signifikant forlængelse af QT-intervallet kan forekomme, når nilotinib uhensigtsmæssigt tages

sammen med potente CYP3A4-inhibitorer og/eller lægemidler med kendt potentiale for at forlænge

QT-intervallet, og/eller fødeindtag (se pkt 4.5). Tilstedeværelsen af hypokalæmi og hypomagnesiæmi

kan yderligere forstærke denne effekt. Forlængelse af QT-intervallet kan udsætte patienten for risikoen

for fatalt udfald.

Tasigna bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har QT-forlængelse eller har signifikant

risiko for at udvikle det. Det gælder patienter:

med medfødt lang QT-forlængelse

med ukontrollerede eller væsentlige kardielle lidelser inklusive nylig myokardieinfarkt, kronisk

venstresidig hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.

som tager antiarytmika eller andre substanser, der kan føre til QT-forlængelse.

Det er tilrådeligt at monitorere tæt om der er effekt på QT-intervallet, og et baseline-EKG er anbefalet

før behandlingsstart med nilotinib og som indikeret klinisk. Hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi skal

korrigeres, før Tasigna administreres og skal monitoreres periodisk under behandling.

Pludselige dødsfald

Usædvanlige tilfælde (0,1 til 1 %) af pludselige dødsfald er blevet rapporteret hos hos

imatinib-resistente og intolerante patienter med kronisk og accelereret CML med tidligere

hjertesygdom eller signifikante kardielle risikofaktorer. Komorbiditet i tillæg til den underliggende

malignitet samt andre lægemidler forekom også hyppigt. Abnormaliteter i ventrikulær repolarisering

kan have været medvirkende faktorer. Der er ikke rapporteret nogle pludselige dødstilfælde i fase III

studiet med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML.

Væskeretention og ødem

Alvorlige lægemiddelrelaterede former for væskeretention såsom pleuraeffusion, lungeødem og

perikardieeffusion blev observeret med en hyppighed svarende til ikke almindelig (0,1 til 1 %) i et

fase III-studie hos nydiagnosticerede CML-patienter. Lignende hændelser er blevet rapporteret

post-marketing. Uventet, hurtig vægtøgning bør undersøges nøje. Hvis der forekommer tegn på svær

væskeretention under behandling med nilotinib, bør ætiologien evalueres og patienten behandles i

overensstemmelse hermed (se pkt. 4.2 for vejledning om håndtering af ikke-hæmatologisk toksicitet).

Kardiovaskulære hændelser

Kardiovaskulære hændelser blev rapporteret i et randomiseret fase III-studie hos nydiagnosticerede

CML-patienter og er blevet rapporteret post- marketing. I dette kliniske studie med en median

behandlingsvarighed på 60,5 måneder omfattede Grad 3-4 kardiovaskulære hændelser: Perifer arteriel

okklusiv sygdom (henholdsvis 1,4 % og 1,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt),

iskæmisk hjertesygdom (henholdsvis 2,2 % og 6,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib 2 gange dagligt)

og cerebrovaskulære iskæmiske hændelser (henholdsvis 1,1 % og 2,2 % ved 300 mg og 400 mg

nilotinib 2 gange dagligt). Patienter skal informeres om at søge læge omgående, hvis de oplever akutte

tegn eller symptomer på kardiovaskulære hændelser. Patientens kardiovaskulære status skal evalueres

og kardiovaskulære risikofaktorer monitoreres og håndteres aktivt under nilotinib-behandling i

henhold til gældende retningslinjer. Passende behandling bør ordineres for at styre kardiovaskulære

risikofaktorer (se pkt. 4.2 for vejledning om håndtering af ikke-hæmatologisk toksicitet).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at

patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut

leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med nilotinib. En specialist i

leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter

med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes

HBV-positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med nilotinib er nødvendig, skal

overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere

måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Særlig monitorering af voksne Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har opnået et vedvarende dybt

molekylært respons

Egnethed til seponering af behandling

Egnede patienter med bekræftet ekspression af de typiske BCR-ABL-transkripter, e13a2/b2a2 eller

e14a2/b3a2, kan komme i betragtning til seponering af behandlingen. Patienten skal have typiske

BCR-ABL-transkripter for at give mulighed for kvantificering af BCR-ABL, evaluering af dybden af

molekylært respons og bestemmelse af muligt tab af molekylær remission efter seponering af

behandling med nilotinib.

Monitorering af patienter, som har seponeret behandlingen

Hyppig monitorering af BCR-ABL-transkriptniveauer hos patienter, som er egnede til seponering af

behandlingen, skal foretages med en kvantitativ diagnostisk test, der er valideret til at måle molekylært

respons med en følsomhed på mindst MR4.5 (MR4.5= BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

BCR-ABL-transkriptniveauer skal vurderes før og under seponering af behandlingen (se pkt. 4.2 og

5.1).

Tab af major molekylært respons (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) skal medføre genoptagelse af

behandlingen senest 4 uger efter tab af remission er blevet konstateret. Der kan opstå molekylært

tilbagefald i løbet af den behandlingsfri fase. Langtidsdata er endnu ikke tilgængelig. Det er derfor

vigtigt at udføre hyppig monitorering af BCR-ABL-transkriptniveauer og fuldstændig blodtælling med

differentialtælling for at påvise eventuelt tab af remission (se pkt. 4.2). BCR-ABL

kinase-domæne-mutationstest skal udføres hos patienter, der ikke kan opretholde MMR 3 måneder

efter genoptagelse af behandlingen.

Laboratorietests og monitorering

Blodlipider

I et fase III-studie med patienter med nydiagnosticeret CML viste 1,1 % af patienterne, behandlet med

400 mg nilotinib 2 gange dagligt, grad 3-4 stigning i total-kolesterol, hvorimod der ikke blev

observeret grad 3-4 stigning i gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.8). Det anbefales, at

lipidprofilen bestemmes før behandlingsstart med nilotinib, vurderes ved måned 3 og 6 efter

behandlingsstart og mindst 1 gang årligt ved kronisk behandling (se pkt. 4.2). Hvis en

HMG-CoA-reduktasehæmmer (lipid-sænkende lægemiddel) er nødvendigt, henvises til pkt. 4.5 før

behandlingsstart, da nogle HMG-CoA-reduktase-hæmmere også metaboliseres af

CYP3A4-enzymsystemet.

Blodglucose

I et fase III-studie med patienter med nydiagnosticeret CML viste henholdsvis 6,9 % og 7,2 % af

patienterne behandlet med 400 mg nilotinib eller med 300 mg nilotinib 2 gange dagligt grad 3-4

stigning i blodglucose. Det anbefales at vurdere glucoseniveauet før behandlingsstart med Tasigna og

at monitorere blodglucose under behandlingen i henhold til klinisk praksis (se pkt. 4.2). Hvis

prøveresultaterne indicerer behandling, bør lægen følge den lokale standardpraksis og

behandlingsvejledning.

Interaktioner med andre lægemidler

Administration af Tasigna sammen med lægemidler, som er potente CYP3A4-hæmmere (herunder,

men ikke begrænset til, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir)

bør undgås. Er behandling med et af disse lægemidler nødvendig, anbefales det, at behandlingen med

nilotinib afbrydes, hvis det er muligt (se pkt. 4.5). Hvis forbigående afbrydelse af behandlingen ikke er

mulig, er tæt monitorering af patienten for forlængelse af QT-intervallet indiceret (se pkt. 4.2, 4.5 og

5.2).

Samtidig anvendelse af nilotinib med lægemidler, som er potente inducere af CYP3A4 (f.eks.

phenytoin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) kan sandsynligvis mindske

eksponeringen for nilotinib i klinisk relevant udstrækning. Derfor bør alternative lægemidler med

mindre potentiale for CYP3A4-induktion vælges ved coadministrering til patienter, der samtidig

modtager nilotinib (se pkt. 4.5).

Effekt af mad

Nilotinibs biotilgængelighed øges af mad. Tasigna må ikke tages sammen med mad (se pkt. 4.2 og

4.5) og skal tages 2 timer efter et måltid. Der må ikke indtages mad i mindst en time efter indtagelse af

dosis. Grapejuice og andre madvarer, der vides at hæmme CYP3A4, bør undgås. Til patienter der ikke

kan synke en hård kapsel, kan indholdet kommes på en teske med æblemos (æblepuré) og derefter

indtages straks. Der må ikke indtages mere end én teskefuld æblemos og ikke anden mad end æblemos

må anvendes (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion har en beskeden effekt på farmakokinetikken af nilotinib. Administration af en

enkelt dosis på 200 mg nilotinib resulterede i en stigning i AUC på henholdsvis 35 %, 35 % og 19 %

hos personer med mildt, moderat og svært nedsat leverfunktion, sammenlignet med en kontrolgruppe

af personer med normal leverfunktion. Den forventede steady-state C

af nilotinib viste en stigning

på henholdsvis 29 %, 18 % og 22 %.

Kliniske studier har ekskluderet patienter med alanin transaminase (ALAT) og/eller aspartat

transaminase (ASAT) > 2,5 (eller > 5, hvis relateret til sygdom) gange den øvre normalgrænse og/eller

total bilirubin > 1,5 gange den øvre normalgrænse. Metaboliseringen af nilotinib sker hovedsageligt i

leveren. Patienter med nedsat leverfunktion kan derfor have øget eksponering for nilotinib og bør

behandles med forsigtighed (se pkt. 4,2).

Serumlipase

Der er observeret forhøjelser af serumlipase. Der rådes til forsigtighed hos patienter med tidligere

kendt pankreatit. I tilfælde af mavesymptomer i forbindelse med forhøjede lipaseværdier bør

behandling med nilotinib afbrydes, og nødvendige diagnostiske test bør overvejes for at udelukke

pankreatitis.

Total gastrektomi

Biotilgængeligheden af nilotinib kan blive reduceret hos patienter med total gastrektomi (se pkt. 5.2).

Det bør overvejes at foretage hyppigere opfølgning af disse patienter.

Tumor lysis-syndrom

På grund af risikoen for tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk signifikant

dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling med

nilotinib (se pkt. 4.8).

Lactose

Tasigna hårde kapsler indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Pædiatrisk population

Anormale laboratorierværdier som milde til moderate, forbigående, forhøjede aminotransferaser og

totalt bilirubin er observeret hos børn med højere frekvens end hos voksne, hvilket indikerer en højere

risiko for hepatotoksicitet hos den pædiatriske population (se pkt.

4.8). Leverfunktionen (niveauer af

bilirubin- og levertransaminaser) bør overvåges månedligt eller på klinisk indikation. Forhøjet

bilirubin og levertransaminaser bør håndteres ved midlertidigt at tilbageholde nilotinib, reducere dosis

og/eller seponering af nilotinib (se pkt.

4.2). Langtidseffekterne ved langvarig behandling af den

pædiatriske population med nilotinib er ukendt. Et studie udført på den pædiatriske CML population

har dokumenteret væksthæmning hos patienter behandlet med nilotinib (se pkt. 4.8). Der anbefales tæt

monitorering af pædiatriske patienters vækst under behandling med nilotinib.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Tasigna kan gives i kombination med hæmatopoietiske vækstfaktorer som erythropoietin eller

granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF), hvis dette er klinisk indiceret. Det kan gives med

hydroxyurea eller anagrelid, hvis dette er klinisk indiceret.

Nilotinib metaboliseres hovedsageligt i leveren, og det formodes at CYP3A4 er den væsentligste

bidragsyder til den oxidative metabolisme. Nilotinib er også substrat for multiefflukspumpen

P-glykoprotein (P-gp). Derfor kan absorption og efterfølgende elimination af systemisk absorberet

nilotinib påvirkes af lægemidler, der påvirker CYP3A4 og/eller P-gp.

Substanser, der kan øge serumkoncentrationerne af nilotinib

Samtidig administration af nilotinib og imatinib (substrat og moderator af P-gp og CYP3A4) havde en

svagt hæmmende effekt på CYP3A4 og/eller P-gp. AUC for imatinib steg med 18-39 %, og AUC for

nilotinib steg med 18-40 %. Det er usandsynligt, at disse forandringer er klinisk vigtige.

Eksponeringen for nilotinib hos raske forsøgspersoner 3-dobledes ved samtidig administration med

den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol. Samtidig behandling med potente CYP3A4-hæmmere,

inkl. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, clarithromycin og telithromycin, bør derfor

undgås (se pkt. 4.4). Øget eksponering for nilotinib kan muligvis også forventes med moderate

CYP3A4-hæmmere. Samtidig behandling med alternative lægemidler uden eller med minimal

CYP3A4-hæmning bør overvejes.

Substanser, der kan mindske serumkoncentrationerne af nilotinib

Rifampicin, en potent CYP3A4-inducer, nedsætter nilotinib C

med 64 % og reducerer nilotinib

AUC med 80 %. Rifampicin og nilotinib må ikke anvendes samtidig.

Samtidig administration af andre lægemidler, som inducerer CYP3A4 (f.eks. phenytoin,

carbamazepin, phenobarbital og perikon), kan ligeledes sandsynligvis mindske eksponeringen for

nilotinib i klinisk relevant grad. Man bør vælge alternative stoffer med mindre

enzyminduktionspotentiale hos patienter, for hvem CYP3A4-inducere er indiceret.

Nilotinibs opløselighed er pH-afhængig med lavere opløselighed ved højere pH. Gastrisk pH var

markant øget, men absorptionen af nilotinib var kun let nedsat (27 % nedsættelse af C

og 34 %

nedsættelse af AUC

0-∞

) i raske frivillige, der fik esomeprazol på 40 mg 1 gang dagligt i 5 dage.

Nilotinib kan anvendes samtidig med esomeprazol eller andre protonpumpehæmmere efter behov.

Hos raske frivillige forsøgspersoner blev der ikke observeret nogen signifikant ændring i nilotinibs

farmakokinetik, når en enkelt 400 mg dosis af nilotinib blev administreret 10 timer efter og 2 timer før

famotidin. Når samtidig brug af en H

-blokker er nødvendig, kan den derfor administreres ca. 10 timer

før og ca. 2 timer efter Tasigna.

I det samme studie som nænvt ovenfor var der ingen ændringer i nilotinibs farmakokinetik ved

administrationen af et antacidum (aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid/simethicon) 2 timer før

eller efter en enkelt 400 mg dosis af nilotinib. Hvis det er nødvendigt, kan et antacidum derfor

administreres ca. 2 timer før eller efter Tasigna.

Substanser, hvis systemiske koncentration kan ændres af nilotinib

In vitro er nilotinib en relativt stærk hæmmer af CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1,

hvor CYP2C9 har den laveste Ki-værdi (Ki=0,13 mikroM).

Et enkeltdosis lægemiddelinteraktionsstudie hos raske forsøgspersoner med 25 mg warfarin, et

sensitivt CYP2C9-substrat, og 800 mg nilotinib resulterede ikke i nogle forandringer i warfarins

farmakokinetiske parametre eller warfarins farmakodynamiske målinger såsom protrombintid (PT) og

international normaliseret ratio (INR). Der er ingen steady-state data. Dette studie tyder på, at en

klinisk relevant lægemiddelinteraktion mellem nilotinib og warfarin er mindre sandsynlig op til en

dosis på 25 mg warfarin. På grund af mangel på steady-state data anbefales det at kontrollere warfarins

farmakodynamiske markører (INR eller PT) efter påbegyndelse af behandling med nilotinib (i det

mindste i løbet af de første 2 uger).

I CML-patienter øger nilotinib 400 mg to gange dagligt i 12 dage den systemiske eksponering (AUC

og C

) af oral midazolam (substrat af CYP3A4) henholdsvis 2,6 gange og 2,0 gange. Nilotinib er en

moderat CYP3A4-hæmmer. Som resultat kan den systemiske eksponering af andre lægemidler, der

primært metaboliseres af CYP3A4 (f.eks visse HMG-CoA-reduktase-hæmmere), øges, når det

administreres sammen med nilotinib. Passende monitorering og dosisjustering kan være nødvendig for

lægemidler, der er CYP3A4-substrater og har et snævert terapeutisk indeks (herunder, men ikke

begrænset til, alfentanil, ciclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus og tacrolimus),

når de administreres sammen med nilotinib.

Antiarytmika og andre lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet

Nilotinib bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har eller kan udvikle forlænget QT-interval,

inkl. patienter, der tager antiarytmiske lægemidler som amiodaron, disopyramid, procainamid,

quinidin og sotalol eller andre lægemidler, der kan føre til QT-forlængelse, f.eks. chloroquin,

halofantrin, clarithromycin, haloperidol, methadon og moxifloxacin (se pkt. 4.4).

Interaktion med fødevarer

Absorptionen og biotilgængeligheden af nilotinib øges, hvis det tages sammen med mad, hvilket

resulterer i højere serumkoncentration (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Grapejuice og andre madvarer, der

vides at hæmme CYP3A4, bør undgås.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun foretaget med voksne patienter.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention

Kvinder i den fertile alder skal anvende yderst sikker kontraception under behandling med nilotinib og

i to uger efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen eller utilstækkelige data fra anvendelse af nilotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Tasigna bør ikke anvendes under graviditet, medmindre

den kliniske situation hos kvinden kræver behandling med nilotinib. Hvis det anvendes under

graviditet, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fosteret.

Hvis en kvinde i behandling med nilotinib overvejer at blive gravid, kan seponering af behandlingen

overvejes i henhold til kriterierne for seponering, som beskrevet i pkt. 4.2 og 4.4. Der er begrænset

data vedrørende graviditet hos patienter, der er i behandlingsfri remission (TFR). Hvis graviditet er

planlagt i løbet af TFR-fasen, skal patienten informeres om potentielt behov for at genoptage

behandlingen med nilotinib under graviditeten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amning

Det er ukendt, om nilotinib udskilles i human mælk. De tilgængelige toksikologiske data fra

dyreforsøg viser, at nilotinib udskilles i mælk (se pkt. 5.3). Eftersom en risiko for nyfødte/spædbørn

ikke kan udelukkes, må kvinder ikke amme under behandling med Tasigna og i op til 2 uger efter den

sidste dosis.

Fertilitet

Dyreforsøg har ikke påvist effekt på fertiliteten hos hverken han elle hun rotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tasigna har ingen eller ubetydelig virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Det

anbefales dog, at patienter, der oplever svimmelhed, træthed, synsforstyrrelser eller andre

bivirkninger, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, skal afholde sig

fra disse aktiviteter, så længe bivirkningerne varer ved (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De nedenfor beskrevne data afspejler eksponeringen for nilotinib hos totalt 279 voksne patienter fra et

randomiseret fase III studie hos patienter med nydiagnosticeret Ph+CML i kronisk fase behandlet med

300 mg nilotinib 2 gange dagligt. Sikkerhedsinformation fra to studier om behandlingsophør med

nilotinib er også beskrevet.

Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 60,5 måneder (interval 0,1-70,8 måneder).

De hyppigste (≥10 %) ikke-hæmatologiske bivirkninger var udslæt, hovedpine, kvalme, træthed,

alopeci, myalgi og øvre abdominalsmerte. De fleste af disse bivirkninger var lette til moderate.

Obstipation, tør hud, asteni, muskelspasmer, diarré, artralgi, abdominalsmerter, opkastning og perifert

ødem blev observeret mindre hyppigt (<10 % og ≥5 %), var lette til moderate, håndterbare og krævede

ikke dosisreduktion.

Behandlingsfremkaldt hæmatologisk toksicitet omfatter myelosuppression: trombocytopeni (18 %),

neutropeni (15 %) og anæmi (8 %). Biokemiske bivirkninger inkluderer forhøjet

alaninaminotransferase (24 %), hyperbilirubinæmi (16 %), forhøjet aspartataminotransferase (12 %),

forhøjet lipase (11 %), forhøjet bilirubin i blodet (10 %), hyperglykæmi (4 %), hyperkolesterolæmi

(3 %) og hypertriglyceridæmi (<1 %). Pleura- og perikardie-effusion, uanset kausalitet, forekom hos

henholdsvis 2 % og <1 % af de patienter, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt. Gastrointestinal

blødning blev, uanset kausalitet, rapporteret hos 3 % af disse patienter.

Ændringen i baseline i tid for det gennemsnitlige QTcF-interval ved steady-state var 6 msek. Ingen

patienter havde en absolut QTcF >500 msek., mens de tog studiemedicinen. QTcF-øgning fra baseline

på mere end 60 msek. blev observeret hos <1 % af patienterne, mens de tog studiemedicinen. Ingen

pludselige dødsfald eller episoder med torsades de pointes (forbigående eller vedvarende) blev

observeret. Under behandlingen blev intet fald observeret i forhold til baseline i den gennemsnitlige

venstre ventrikulære uddrivningsfraktion (LVEF). Ingen patienter havde LVEF <45 % under

behandlingen eller en absolut reduktion i LVEF på mere end 15 %.

10 % af patienterne seponerede Tasigna på grund af bivirkninger.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er anført efter hyppighed med følgende konvention: meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden

for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

De hyppigst rapporterede bivirkninger for Tasigna i kliniske studier

Ikke-hæmatologiske bivirkninger (ekskl. laboratorieabnormaliteter), som rapporteres hos mindst 5 %

af de voksne patienter, som blev behandlet med 300 mg nilotinib 2 gange dagligt i det randomiserede

fase III studie, er vist i tabel 3.

Tabel 3

Ikke-

hæmatologiske bivirkninger (≥5

% af alle patienter)*

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Alle

grader

Grad

3-4

%

%

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

<1

Meget almindelig

Øvre abdominalsmerter

Almindelig

Obstipation

Almindelig

Diarré

<1

Almindelig

Abdominalsmerter

Almindelig

Opkastning

Almindelig

Dyspepsi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt

<1

Meget almindelig

Pruritus

<1

Meget almindelig

Alopeci

Almindelig

Tør hud

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Meget almindelig

Myalgi

<1

Almindelig

Muskelspasmer

Almindelig

Artralgi

<1

Almindelig

Ekstremitetssmerter

<1

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Almindelig

Asteni

<1

Almindelig

Perifert ødem

<1

*Procenter er rundet op til hele tal i denne tabel. Dog er procenter med en decimals præcision brugt til

at indentificere termer med en frekvens på mindst 5 % og for at klassificere termer efter

frekvenskategorier.

Bivirkninger indberettet hos voksne patienter i fase III studier med Tasigna med en hyppighed på

mindre end 5 % er vist i tabel 4. For laboratorieabnormaliteter er meget almindelige bivirkninger

1/10), der ikke er medtaget i tabel 3, også rapporteret. Disse bivirkninger er medtaget ud fra klinisk

relevans og ordnet med de alvorligste først inden for hver kategori ved brug af følgende konvention:

meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 4

Bivirkninger hos voksne patienter i fase III-studiet med Tasigna (<5 % af alle

patienter)

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Follikulitis, infektion i de øvre luftveje (herunder faryngitis, nasofaryngitis,

rhinitis)

Ikke kendt:

Herpes virus infektion, oral candidiasis, subkutan absces, anal absces, tinea

pedis, hepatitis B reaktivering

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig:

Hudpapillom

Ikke kendt:

Oralt papillom, paraproteinæmi

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Leukopeni, eosinofili, lymfopeni

Ikke almindelig:

Pancytopeni

Ikke kendt

Febril neutropeni

Immunsystemet

Ikke kendt:

Hypersensitivitet

Det endokrine system

Ikke kendt:

Sekundær hyperparathyroidisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hypofosfatæmi (herunder nedsat fosfor i blodet)

Almindelig:

Diabetes mellitus, hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi,

hyperglykæmi, nedsat appetit, hypokalcæmi, hypokaliæmi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, dyslipidæmi, arthritis urica

Ikke kendt:

Hyperurikæmi, hypoglykæmi, spiseforstyrrelse

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Søvnløshed, depression, angst

Ikke kendt:

Amnesi, dysfori

Nervesystemet

Almindelig:

Svimmelhed, hypæstesi, perifær neuropati

Ikke almindelig:

Iskæmisk apopleksi, cerebralt infarkt, migræne, paræstesi

Ikke kendt:

Cerebrovaskulære hændelser, basilar arteriestenose, synkope, tremor, letargi,

dysæstesi, restless legs syndrom, hyperæstesi

Øjne

Almindelig:

Øjenkløe, konjunktivitis, tørre øjne (inklusive xeroftalmi)

Ikke-almindelig:

Øjenlågsødem, fotopsi, konjunktival blødning, hyperæmi (skleral,

konjunktival, okulær)

Ikke kendt:

Periorbitalt ødem, blefaritis, smerter i øjnene, korioretinopati, allergisk

konjunktivitis, okulær overfladesygdom, sløret syn

Øre og labyrint

Almindelig:

Vertigo

Hjerte

(rapporteret i fase III studie med behandlingsarm 300 mg 2 gange dagligt og/eller 400 mg 2 gange

dagligt)

Almindelig:

Angina pectoris, arytmi (inklusive atrioventrikulært blok, takykardi,

atriefibrillation, ventrikulære ekstrasystoler, bradykardi) QT-forlængelse på

EKG, palpitationer, myokardieinfarkt

Ikke almindelig:

Hjertesvigt, cyanose

Ikke kendt:

Nedsat uddrivningsfraktion, perikardiel effusion, perikarditis, diastolisk

dysfunktion, ventresidig grenblok

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Hypertension, rødmen

Ikke almindelig:

Claudicatio intermittens, perifer arteriel okklusiv sygdom, arteriosklerose

Ikke kendt:

Hæmatomer, perifer arteriestenose

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig:

Pleural effusion

Ikke kendt:

Funktionsdyspnø, pleuritis, epistaxis, orofaryngeal smerte

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Abdominal udspiling, abdominalt ubehag, dysgeusi, flatulens

Ikke almindelig:

Pankreatitis, gastritis, følsomme tænder

Ikke kendt:

Øsofageal ulcus, ventrikelulcus, smerter i øsofagus, stomatitis, mundtørhed,

enterocolitis, hæmorroider, spiserørsbrok, rektalblødning, tandkødsbetændelse

Lever og galdeveje

Meget almindelig:

Hyperbilirubinæmi (inklusive forhøjet bilirubin i blodet)

Almindelig:

Unormal leverfunktion.

Ikke almindelig:

Gulsot

Ikke kendt:

Toksisk hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Erytem, hyperhidrose, kontusion, akne, dermatitis (inklusive allergisk,

eksfoliativ og akneiform), natlige svedeture, eksem

Ikke almindelig:

Medikamentelt udslæt, smerte i huden

Ikke kendt:

Erythema multiforme, urticaria, blærer, hudcyster, sebacøs hyperplasi, hævet

ansigt, hudatrofi, hypertrofi af huden, afskalning af huden, hyperpigmentering

af huden, misfarvninger af huden, hyperkeratose, psoriasis

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Knoglesmerter, rygsmerter, muskelsvaghed

Ikke almindelig:

Muskuloskeletale smerter, lændesmerter

Nyrer og urinveje

Ikke kendt:

Dysuri, pollakisuri, kromaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Erektil dysfunktion

Ikke kendt:

Gynækomasti, brystspændinger, menorrhagi, hævede brystvorter

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Feber, brystsmerter (inklusive ikke-kardielle brystsmerter), ubehag i brystet

Ikke almindelig:

Smerter, kulderystelse, følelse af temperaturændring i kroppen (inklusive

hedeture, kuldefølelse)

utilpashed

Ikke kendt:

Ansigtsødem, lokaliseret ødem

Undersøgelser

Meget almindelig:

Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet

lipase, forhøjet lipoprotein-kolesterol (inklusive low density (LDL) og high

density (HDL)), forhøjet total-kolesterol, forhøjede triglycerider i blodet

Almindelig:

Nedsat hæmoglobin, forhøjet amylase i blodet, forhøjet alkalisk fosfatase i

blodet, forhøjet gamma-glutamyltransferase, vægtøgning, forhøjet insulin i

blodet, nedsatte globuliner

Ikke kendt:

Forhøjet parathyroideahormon i blodet, nedsat insulin i blodet, nedsat insulin

C-peptid, vægttab

Klinisk relevante eller alvorlige abnormaliteter ved rutinemæssige hæmatologiske eller biokemiske

laboratorieværdier hos voksne patienter er vist i tabel 5.

Tabel 5

Laboratorieabnormiteter, grad 3-4*

n=279

(%)

Hæmatologiske parameter

Myelosuppression

- Neutropeni

- Trombocytopeni

- Anæmi

Biokemiske parameter

- Forhøjet kreatinin

- Forhøjet lipase

- Forhøjet ASAT

- Forhøjet ALAT

- Hypofosfatæmi

- Forhøjet bilirubin (total)

- Forhøjet glucose

- Forhøjet kolesterol (total)

- Forhøjede triglycerider

*Procenter med en decimals præcision er anvendt og afrundet til hele tal til præsentation i denne tabel.

Seponering af behandling hos voksne Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har opnået et vedvarende

dybt molekylært respons

Efter seponering af nilotinib inden for rammerne af forsøg på TFR, kan patienterne opleve tilfælde af

muskuloskeletale symptomer hyppigere end før seponering af behandlingen, f.eks. myalgi, smerter i

ekstremiteterne, artralgi, knoglesmerter, smerter i rygsøjlen eller muskuloskeletale smerter.

I et klinisk fase II-studie med nydiagnosticerede patienter med Ph+ CML i kronisk fase (N=190) blev

der rapporteret muskuloskeletale symptomer inden for et år efter seponering af Tasigna hos 24,7 %

versus 16,3 % i det foregående år med behandling med nilotinib.

I et klinisk fase II-studie med nydiagnosticerede voksne patienter med Ph+ CML i kronisk fase i

Tasigna behandling, som tidligere har været behandlet med imatinib (N=126), blev der rapporteret

muskuloskeletale symptomer inden for et år efter seponering af Tasigna hos 42,1 % versus 14,3 % i

det foregående år med behandling med Tasigna.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant

hepatitis, førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Erfaringer efter markedsføring

Følgende bivirkninger stammer fra spontane rapporter efter markedsføringen af Tasigna, litteraturen,

expanded access programmer og kliniske forsøg ud over de globale registreringsforsøg. Da disse

bivirkninger er indrapporteret frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at

give et pålideligt estimat for deres hyppighed eller fastlægge en kausal sammenhæng med eksponering

for nilotinib.

Frekvens meget almindelig: Der er blevet dokumenteret væksthæmning hos pædiatriske patienter

behandlet med nilotinib.

Frekvens sjælden: Tilfælde af tumorlysesyndrom er blevet rapporteret hos patienter behandlet med

nilotinib.

Pædiatrisk population

Sikkerheden ved nilotinib hos pædiatriske patienter (fra 2 til < 18 år) med

Philadelphiakromosom-positiv CML i kronisk fase (n = 69) er blevet undersøgt i to studier (se

pkt. 5.1). Frekvensen, typen og sværhedsgraden af de observerede bivirkninger hos pædiatriske

patienter har generelt været i overensstemmelse med det, der er observeret hos voksne patienter, med

undtagelse af anormale laboratorieværdier som hyperbilirubinæmi (grad 3/4: 13,0 %) og

transaminaseforhøjelse (ASAT grad 3/4: 1,4 %, ALAT grad 3/4: 8,7 %), der blev rapporteret med en

højere frekvens end hos voksne patienter. Bilirubin og levertransaminaseniveauer bør overvåges under

behandling (se pkt. 4.2 og 4.4).

Væksthæmning hos den pædiatriske population

En interimanalyse fra et studie udført på den pædiatriske CML population, med en median

eksponering på 33 måneder i hver kohorte (nyligt diagnosticeret og resistent eller intolerant Ph+ CML-

CP), har dokumenteret væksthæmning (krydsning af 2 primærer percentilkurver fra baseline)

hos 12 %. Der anbefales tæt monitorering af pædiatriske patienters vækst under behandling med

nilotinib (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er indrapporteret isolerede tilfælde af tilsigtet overdosering med nilotinib, hvor et ukendt antal

Tasigna hårde kapsler blev indtaget i kombination med alkohol og andre lægemidler. Tilfælde

inkluderede neutropeni, opkastning og døsighed. Der var ikke indrapporteret ECG-forandringer eller

hepatotoksicitet. Det blev rapporteret, at patienterne kom sig.

I tilfælde af overdosering skal patienten observeres og passende støttende behandling gives.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere, ATC-kode:

L01XE08

Virkningsmekanisme

Nilotinib er en potent hæmmer af BCR-ABL-onkoproteinets ABL-tyrosinkinaseaktivitet både i

cellelinjerne og i primære Philadelphia-kromosompositive leukæmiceller. Stoffet binder sig med høj

affinitet til ATP-bindingsstedet på en sådan måde, at det er en potent hæmmer af vildtype BCR-ABL

og opretholder aktivitet mod 32/33-imatinibresistente muterede former af BCR-ABL. Som følge af

denne biokemiske aktivitet hæmmer nilotinib selektivt proliferationen og inducerer apoptose i

cellelinjer og i primære Philadelphia-kromosompositive leukæmiceller fra CML-patienter. I murine

modeller af CML reducerer nilotinib som enkeltstående stof tumorbyrden og forlænger overlevelsen

efter oral administration.

Farmakodynamisk virkning

Nilotinib har lille eller ingen virkning mod de fleste andre undersøgte proteinkinaser, inkl. Src,

undtagen for PDGF-, KIT- and Ephrin-receptorkinaser, som det hæmmer ved koncentrationer inden

for det interval, der opnås efter oral administration ved terapeutiske doser, der anbefales til behandling

af CML (se tabel 6).

Tabel 6

Nilotinibs kinaseprofil (fosforylation IC

50

nM)

BCR-ABL

PDGFR

Klinisk virkning

Kliniske studier med nydiagnosticeret CML i kronisk fase

Et open-label, multicenter, randomiseret fase III studie blev udført for at bestemme effekten af

nilotinib vs. imatinib hos 846 voksne patienter med cytogenetisk bekræftet nydiagnosticeret

Philadelphiskromosompositiv CML i kronisk fase. Patienterne havde fået stillet diagnosen indenfor de

seneste 6 måneder og var hidtil ikke behandlet, dog med undtagelse af hydroxyurea og/eller anagrelid.

Patienterne blev randomiseret 1:1:1 til at modtage enten nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n=282),

nilotinib 400 mg dagligt (n=281) eller imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n=283). Randomiseringen blev

stratificeret af Sokal risikoscoren ved tidspunktet for diagnosen.

Baseline karakteristika var velbalanceret mellem de tre behandlingsarme. Gennemsnitlig alder var

47 år i begge nilotinib-arme og 46 år i imatinib-armen; med 12,8 %, 10,0 % og 12,4 % af patienterne

værende ≥65 år i hhv. behandlingsarmene for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, nilotinib 400 mg

2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Der var en lille overvægt af kvindelige patienter

(56,0 %, 62,3 % og 55,8 %, i hhv. nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 400 mg 2 gange dagligt and

imatinib 400 mg 1 gang dagligt). Over 60 % af alle patienterne var kaukasier og 25 % af alle

patienterne var asiater.

Det primære dataanalyse-tidspunkt var, da alle 846 patienter havde afsluttet 12 måneders behandling

(eller afsluttet tidligere). Efterfølgende analyser afspejler, når patienter har fuldført 24, 36, 48, 60 og

72 måneders behandling (eller afsluttet tidligere). Den mediane behandlingstid var ca. 70 måneder for

nilotinib-grupperne og 64 måneder for imatinib-gruppen. Gennemsnitsdosis var hhv. 593 mg/dag for

nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 772 mg/dag for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og 400 mg/dag for

imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Dette studie er stadig i gang.

Det primære effektendepunkt var major molekulært respons (MMR) ved 12 måneder. MMR var

defineret som ≤0,1 % BCR-ABL/ABL% på en international skala (IS) målt ved RQ-PCR, som

modsvarer til en ≥3 log-reduktion af BCR-ABL-transkript fra den standardiserede baseline. MMR-rate

ved 12 måneder var statistisk signifikant højere for nilotinib 300 mg 2 gange dagligt sammenlignet

med imantinib 400 mg 1 gang dagligt (44,3 % vs. 22,3 %, p<,0001). MMR raten ved 12 måneder var

også statistisk signifikant højere for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imantinib

400 mg 1 gang dagligt (42,7 % vs. 22,3 %, p<0,0001).

Raten for MMR ved 3, 6, 9 og 12 måneder var hhv. 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % and 44,3 % for nilotinib

300 mg 2 gange dagligt, 5,0 %, 29,5 %, 381 % og 42,7 % for nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og

0,7 %, 12,0 %, 18,0 % and 22,3 % for imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Raten for MMR ved 12, 24, 36, 48, 60 og 72 måneder er præsenteret i tabel 7.

Tabel 7

MMR-rate

Nilotinib

300 mg

2 gange dagligt

n=282

Nilotinib

400 mg

2 gange dagligt

n=281

Imatinib

400 mg

1 gang dagligt

n=283

MMR ved 12 måneder

Respons (95 % CI)

44,3

(38,4; 50,3)

42,7

(36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR ved 24 måneder

Respons (95 % CI)

61,7

(55,8; 67,4)

59,1

(53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR ved 36 måneder

2

Respons (95 % CI)

58,5

(52,5; 64,3)

57,3

(51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR ved 48 måneder

3

Respons (95 % CI)

59,9

(54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR ved 60 måneder

4

Respons (95 % CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR ved 72 måneder

5

Respons (95 % CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-værdi for responsrate (vs. imatinib 400 mg) <0,0001

Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter for det

pågældende tidspunkt. I alt 199 (35,2 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved

36 måneder (87 i nilotinib-gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt og 112 i imatinib-gruppen) på

grund af manglende/ikke evaluerbare PCR-vurderinger (n=17), atypiske transkriptioner ved baseline

(n=7), eller ophør før 36-måneder (n=175).

Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, er inkluderet som respondenter på det

pågældende tidspunkt. I alt 305 (36,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR ved

48 måneder (98 i nilotinib-gruppen, der fik 300 mg 2 gange dagligt, 88 i nilotinib-gruppen, der fik

400 mg 2 gange dagligt, og 119 i imatinib-gruppen) på grund af manglende/ikke evaluerbare

PCR-vurderinger (n=18), atypiske transkriptioner ved baseline (n=8) eller ophør før 48-måneder

(n=279).

Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt. I

alt 322 (38,1 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 60 måneder (99 i nilotinib

300 mg to gange dagligt gruppen, 93 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 130 i

imatinib-gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare PCR-vurderinger (n=9), atypiske

transkripter ved baseline (n=8) eller seponering forud for 60-måneders tidspunktet (n=305).

Kun patienter, der var i MMR på et bestemt tidspunkt, indgår som respondenter for det tidspunkt.

I alt 395 (46,7 %) af alle patienter var ikke evaluerbare for MMR efter 72 måneder (130 i nilotinib

300 mg to gange dagligt gruppen, 110 i nilotinib 400 mg to gange dagligt gruppen og 155 i

imatinib-gruppen) på grund af manglende / ikke evaluerbare PCR-vurderinger (n=25), atypiske

transkripter ved baseline (n=8) eller seponering forud for 72-måneders tidspunktet (n=362).

Raterne for MMR ved forskellige tidspunkter (inklusive patienter, der opnåede MMR ved eller før

disse tidspunkter som respondenter) er angivet i den kumulative insidens af MMR (se figur 1).

Figur 1

Kumulativ incidens af MMR

MMR-raten for alle Sokal-risikogrupper ved alle tidspunkter forblev konstant højere i de to

nilotinib-grupper end i imatinib-gruppen.

I en retrospektiv analyse opnåede 91 % (234/258) af patienterne, der fik nilotinib 300 mg 2 gange

dagligt, BCR-ABL-niveauer ≤10 % efter 3 måneders behandling sammenlignet med 67 % (176/264)

af de patienter, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt. Patienter med BCR-ABL niveauer ≤10 % efter

3 måneders behandling viser en større total overlevelse ved 72 måneder sammenlignet med dem, der

ikke opnåede dette molekylære respons-niveau (hhv. 94,7 % vs. 77,1 % [p=0,0005]).

Baseret på Kaplan-Meier analysen af tiden til første MMR var sandsynligheden for at opnå MMR på

forskellig tid højere for både nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib

400 mg 1 gang dagligt (HR=2,17 og stratificeret log-rank p<0,0001 mellem nilotinib 300 mg 2 gange

dagligt and imatinib 400 mg 1 gang dagligt, HR=1,88 og stratificeret log-rank p<0,0001 mellem

nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 400 mg 1 gang dagligt).

Andelen af patienter, der fik et molekulært respons på ≤0,01 % og ≤0,0032 % ved IS på forskellige

tidspunkter er angivet i tabel 8 og andelen af patienter, der fik et molekylært respons på ≤0,01 % og

≤0,0032 % ved IS på forskellige tidspunkter er angivet i figurene 2 og 3. Molekylære respons på

≤0,01 % og <0,0032 % ved IS svarer til en log-reduktion på henholdsvis ≥4 og ≥4,5 af

BCR-ABL-transkriptioner fra standardiseret baseline.

Måneder efter randomisering

Kumulativ forekomst af MMR, %

Ved 1 år

Ved 2 år

Ved 3 år

Ved 4 år

Ved 5 år

55%; P < 0,0001

71%; p < 0,0001

73%; p < 0,0001

76%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

61%;

p < 0,0001

70%; p < 0,0001

73%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

51%;

p < 0,0001

Nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n = 282)

Nilotinib 400 mg 2 gange dagligt (n = 281)

Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)

Ved 6 år

79%; p < 0,0001

77%; p < 0,0001

Tabel 8

Andele af patienter, der havde molekulært respons

på ≤0

,01 % (4 log-reduktion) og

≤0

,0032 % (4,5 log-reduktion)

Nilotinib

300 mg 2 gange dagligt

n=282

Nilotinib

400 mg 2 gange dagligt

n=281

Imatinib

400 mg 1 gang dagligt

n=283

≤0,

01 %

≤0,

0032 %

≤0,

01 %

≤0,

0032 %

≤0,

01 %

≤0,

0032 %

Ved 12 måneder

11,7

Ved 24 måneder

24,5

12,4

22,1

10,2

Ved 36 måneder

29,4

13,8

23,8

12,1

14,1

Ved 48 måneder

33,0

16,3

29,9

17,1

19,8

10,2

Ved 60 måneder

47,9

32,3

43,4

29,5

31,1

19,8

Ved 72 måneder

44,3

31,2

45,2

28,8

27,2

18,0

Figur 2

Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,01

% (4-log-reduktion)

Kumulativ forekomst af MR

4

(BCR-ABL ≤0,01 %

på den internationale skala), %

39%; p < 0,0001

50%; p < 0,0001

56%; p < 0,0001

66%; p < 0,0001

33%;

p < 0,0001

44%;

p < 0,0001

50%; p < 0,0001

63%;

p < 0,0001

67%; p < 0,0001

65%; p < 0,0001

20%; p < 0,0001

15%; p = 0,0004

Måneder efter randomisering

Nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n = 282)

Nilotinib 400 mg 2 gange dagligt (n = 281)

Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)

Ved 1 år

Ved 2 år

Ved 3 år

Ved 4 år

Ved 5 år

Ved 6 år

Figur 3

Kumulativ forekomst af molekulært respons på ≤0,0032

% (4,5 log-reduktion)

Baseret på Kaplan-Meier-estimater af varigheden af første MMR var andelen af patienter, der

opretholdt responset i 72 måneder, blandt patienter, der opnåede MMR, 92,5 % (95 % CI:

88,6-96,4 %) i gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 92,2 % (95 % CI: 88,5-95,9 %) i

gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 88,0 % (95 % CI: 83,0-93,1 %) i gruppen, der fik

imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Komplet cytogenetisk respons (CCyR) var defineret som 0 % Ph+ metafaser i knoglemarven baseret

på et minimum af 20 evaluerede metafaser. Bedste CCyR rate ved 12 måneder (inkluderer patienter,

som opnåede CCyR på eller før den 12 måned, som respondenter) var statistisk højere for både

nilotinib 300 mg og 400 mg 2 gange dagligt sammenlignet med imatinib 400 mg 1 gang dagligt, se

tabel 9.

CCyR-rate ved 24 måneder (inkluderer patienter, der opnåede CCyR ved eller før

24 måneders-tidspunktet, som respondenter) var statistisk signifikant højere for både gruppen, der fik

nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, og gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, sammenlignet

med gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

25%; p < 0,0001

32%; p < 0,0001

40%; p < 0,0001

54%; p < 0,0001

19%;

p = 0,0006

28%;

p = 0,0003

37%;

p = 0,0002

52%;

p < 0,0001

56%; p < 0,0001

55%; p < 0,0001

11%; p < 0,0001

7%; p < 0,0001

Kumulativ forekomst af MR

4,5

(BCR-ABL ≤0,0032% på den internationale skala), %

Nilotinib 300 mg 2 gange dagligt (n = 282)

Nilotinib 400 mg 2 gange dagligt (n = 281)

Imatinib 400 mg 1 gang dagligt (n = 283)

Måneder efter randomisering

Ved 1 år

Ved 2 år

Ved 3 år

Ved 4 år

Ved 5 år

Ved 6 år

Tabel 9

Bedste CCyR rate

Nilotinib

300 mg 2 gange

dagligt

n=282

Nilotinib

400 mg 2 gange

dagligt

n=281

Imatinib

400 mg 1 gang

dagligt

n=283

Ved 12 måneder

Respons (95 % CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Intet respons

19,9

22,1

35,0

CMH test p-value for responsrate

(vs. imatinib 400 mg 1 gang

dagligt)

<0,0001

0,0005

Ved 24 måneder

Respons (95 % CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Intet respons

13,1

15,3

23,0

CMH test p-værdi for responsrate

(vs. imatinib 400 mg 1 gang

dagligt)

0,0018

0,0160

Baseret på Kaplan-Meier-estimater var andelen af patienter, der opretholdt responset i 72 måneder,

blandt patienter, der opnåede CCyR, 99,1 % (95 % CI: 97,9-100 %) i gruppen, der fik nilotinib

300 mg to gange dagligt, 98,7 % (95 % CI: 97,1-100 %) i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange

dagligt, og 97,0 % (95 % CI: 94,7-99,4 %) i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt.

Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling er defineret som tiden, der går fra

randomiseringsdatoen til den første dokumenterede sygdomsprogression til accelereret fase eller

blastkrise eller til CML-relateret død. Progression til accelereret fase eller blastkrise i behandling blev

observeret hos totalt 17 patienter: 2 patienter på nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 3 patienter på

nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og 12 patienter på imatinib 400 mg 1 gang dagligt. De estimerede

rater af patienter uden progression til accelereret fase eller blastkrise ved 72 måneder, var henholdsvis

99,3 %, 98,7 % og 95,2 % (HR=0,1599 og stratificeret log-rank p=0,0059 mellem nilotinib 300 mg

2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt, HR=0,2457 og stratificeret log-rank p=0,0185 mellem

nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib 1 gang dagligt). Der blev ikke rapporteret nye tilfælde af

progression til accelereret fase/blastkrise under behandling efter 2-års-analysen.

Ved inklusion af klonal evolution som et kriterie for progression progredierede i alt 25 patienter til

accelereret fase eller blastkrise i behandling ved cut-off datoen (3 i gruppen, der fik nilotinib 300 mg

2 gange dagligt, 5 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 17 i gruppen, der fik imatinib

400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter uden progression til accelereret fase eller

blastkrise inklusive klonal evolution ved 72 måneder var henholdsvis 98,7 %, 97,9 % og 93,2 %

(HR=0,1626 og stratificeret log-rank p=0,0009 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib

1 gang dagligt, HR=0,2848 og stratificeret log-rank p=0,0085 mellem nilotinib 400 mg 2 gange

dagligt og imatinib 1 gang dagligt). Der blev ikke rapporteret progression til acceleret fase/blastkrise

efter 2 års analysen.

I alt 55 patienter døde under behandlingen eller under followup efter behandlingsophør (21 i gruppen,

der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 11 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange dagligt, og 23

i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). 26 af disse 55 dødsfald var relateret til CML (6 i

gruppen, der fik nilotinib 300 mg 2 gange dagligt, 4 i gruppen, der fik nilotinib 400 mg 2 gange

dagligt, og 16 i gruppen, der fik imatinib 400 mg 1 gang dagligt). De estimerede rater af patienter, der

var i live ved 72 måneder, var henholdsvis 91,6 %, 95,8 % og 91,4 % (HR=0,8934 og stratificeret

log-rank p=0,7085 mellem nilotinib 300 mg 2 gange dagligt og imatinib, HR=0,4632 og stratificeret

log-rank p=0,0314, mellem nilotinib 400 mg 2 gange dagligt og imatinib). Hvis kun CML-relaterede

dødsfald tages i betragtning, var de estimerede rater for total overlevelse ved 72 måneder henholdsvis

97,7 %, 98,5 % og 93,9 % (HR=0,3694 og stratificeret log-rank p=0,0302 mellem nilotinib 300 mg

2 gange dagligt og imatinib, HR=0,2433 og stratificeret log-rank p=0,0061,mellem nilotinib 400 mg

2 gange dagligt og imatinib).

Seponering af behandling hos voksne Ph+ CML-patienter i kronisk fase, som har været i behandling

med nilotinib som førstelinjebehandling og som har opnået et vedvarende dybt molekylært respons

I et enkeltarmet, ikke-blindet studie blev der rekrutteret 215 voksne patienter med Ph+ CML i kronisk

fase, som havde fået nilotinib som førstelinjebehandling i ≥2 år og havde opnået MR4.5 målt ved

BCR-ABL-testen MolecularMD MRDx Patienterne skulle fortsætte behandling med nilotinib i

yderligere 52 uger (nilotinib-konsolideringsfase). 190 af 215 patienter (88,4 %) nåede fasen for TFR

efter at have opnået et vedvarende dybt molekylært respons under konsolideringsfasen, som defineret

ved følgende kriterier:

de 4 sidste kvartalsvise vurderinger (foretaget hver 12. uge) var mindst MR4.0(BCR-ABL/ABL

≤0,01 % IS) og opretholdt i et år

den sidste vurdering var MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)

højst to vurderinger lå mellem MR4.0 og MR4.5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Det primære endepunkt var procentdelen af patienter i MMR 48 uger efter start på TFR-fasen (hvor

alle patienter, som genoptog behandlingen, ansås for at være ikke-respondenter). Af de 190 patienter,

som overgik til TFR-fasen, var 98 patienter (51,6 % [95 % CI: 44,2; 58,9]) i MMR efter 48 uger.

Otteogfirs patienter (46,3 %) kunne ikke opretholde TFR-fasen på grund af tab af MMR, og 1 (0,5 %),

1 (0,5 %) og 3 patienter (1,6 %) på grund af henholdsvis dødsfald af ukendte årsager, lægens

beslutning og patientens beslutning. Blandt de 88 patienter genoptog 86 patienter behandlingen med

nilotinib, og 2 patienter udtrådte permanent af studiet. Femogfirs af de 86 patienter (98,8 %) genvandt

MMR (én patient valgte at udtræde permanent af studiet), og 76 patienter (88,4 %) genvandt MR4.5

inden afskæringsdatoen.

Den estimerede Kaplan-Meier (KM) mediantid med nilotinib-behandling til genvinding af MMR og

MR4.5 var henholdsvis 7,9 uger (95 % CI: 5,1; 8,0) og 13,1 uger (95 % CI: 12,3; 15,7). De estimerede

KM MMR- og MR4.5-rater 24 uger efter genoptagelse var henholdsvis 98,8 % (95 % CI: 94,2; 99,9)

og 90,9 % (95 % CI: 83,2; 96,0).

Den estimerede KM mediantid for behandlingsfri overlevelse (TFS) er endnu ikke nået (figur 4); 99 af

190 patienter (52,1 %) havde ikke en TFS-hændelse

Figur 4

Estimeret Kaplan-Meier behandlingsfri overlevelse efter start af TFR (fuld analyse)

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af nilotinib hos pædiatriske patienter med Ph+ CML i kronisk fase er blevet

undersøgt i to studier. I alt 69 pædiatriske patienter (fra 2 til < 18 år) med enten nydiagnosticeret Ph+

CML i kronisk fase (n = 25) eller imatinib/dasatinib-resistent eller imatinib-intolerant Ph+ CML i

kronisk fase (n = 44) modtog nilotinibbehandling med en dosis på 230 mg/m

2 gange dagligt,

afrundet til nærmeste 50 mg (til en maksimal enkeltdosis på 400 mg).

I den samlede CML-patientpopulation var den gennemsnitlige faktiske dosisintensitet

435,5 mg/m

/dag (område: 149 til 517 mg/m

/dag), og den gennemsnitlige relative dosisintensitet var

94,7 % (område: 32 til 112 %). 40 patienter (58,0 %) havde en relativ dosisintensitet på over 90 %.

Mediantiden i behandling med nilotinib var 13,80 måneder (interval: 0,7-30,9 måneder).

Hos de resistente eller intolerante CML-patienter var det største molekylære respons (MMR;

BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) 40,9 % (95 % CI: 26,3, 56,8) ved 12 cyklusser, hvoraf 18 patienter var i

MMR. I de nydiagnosticerede CML-patienter var MMR-hastigheden 60,0 % (95 % CI: 38,7, 78,9) ved

12 cyklusser, hvoraf 15 patienter opnåede MMR. I resistente eller intolerante CML-patienter var den

kumulative MMR-hastighed 47,7 % efter cyklus 12. Ved nydiagnosticerede CML-patienter var den

kumulative MMR-hastighed 64,0 % efter cyklus 12.

Blandt de 21 resistente eller intolerante CML-patienter, som til enhver tid under behandlingen var i

MMR, var mediantiden til første MMR 2,76 måneder (95 % CI: 0,03, 5,55). For de

17 nydiagnosticerede CML-patienter, som opnåede MMR, var mediantiden til første MMR

5,55 måneder (95 % CI: 5,52, 5,75).

Blandt resistente eller intolerante CML-patienter var procentdelen af patienter, der opnåede

BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS (MR4,0) ved cut-off datoen 11,4 %, imens 4,5 % af patienterne opnåede

BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS (MR4.5). Blandt nydiagnosticerede patienter var procentdelen af

patienter, der opnåede MR4.0 32 %, imens 28,0 % opnåede MR4.5.

Ingen af de 21 resistente eller intolerante CML-patienter, som var i MMR ved behandling, havde et

bekræftet tab af MMR. Blandt de 17 nydiagnosticerede CML-patienter, der opnåede MMR, havde en

patient et bekræftet tab af MMR (patienten tabte CHR på grund af en stigning i basofilantallet, men

udviklede ikke AP/BC).

En resistent eller intolerant CML-patient udviklede AP/BC efter ca. 10 måneders behandling.

Pat Evt Cen

190 91 99

Censurerede observationer

Behandlingsfri overlevelse (%)

Tid siden TFR (uger)

12:9

38:9

90:8

190:

Risiko: Hændelser

108:8

120:7

165:2

I de to studier blev der ikke rapporteret om dødsfald ved behandling eller efter seponering af

behandlingen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Maksimumkoncentrationerne af nilotinib nås 3 timer efter oral administration. Nilotinib-absorptionen

efter oral administration var omkring 30 %. Nilotinibs absolutte biotilgængelighed er ikke blevet

klarlagt. Sammenlignet med en oral opløsning (pH 1,2 til 1,3) er den relative biotilgængelighed af

nilotinibkapsler ca. 50 %. Hos raske frivillige forsøgspersoner er C

og arealet under

serumkoncentrationstidskurven (AUC) for nilotinib øget med henholdsvis 112 % og 82 %

sammenlignet med fastende, når Tasigna gives sammen med mad. Administration af Tasigna

30 minutter eller 2 timer efter mad øgede nilotinibs biotilgængelighed med henholdsvis 29 % og 15 %

(se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Absorptionen (relativ biotilgængelig) af nilotinib kan blive reduceret med ca. 48 % og 22 % hos

patienter med henholdsvis total gastrektomi og partiel gastrektomi.

Fordeling

Nilotinibs blod-plasma-ratio er 0,71. Plasmaproteinbindingen er ud fra in vitro-eksperimenter ca.

98 %.

Biotransformation

De vigtigste metaboliseringsveje hos raske forsøgspersoner er oxidering og hydroxylering. Nilotinib er

den vigtigste cirkulerende komponent i serum. Ingen af metabolitterne bidrager signifikant til

nilotinibs farmakologiske aktivitet. Nilotinib metaboliseres primært af CYP3A4, og CYP2C8 spiller

muligvis en mindre rolle.

Elimination

Efter en enkeltdosis af radioaktivt mærket nilotinib hos raske forsøgspersoner var mere end 90 % af

dosis elimineret inden 7 dage, hovedsageligt i fæces (94 % af dosis). Uforandret nilotinib udgjorde

69 % af dosis.

Den tilsyneladende eliminationshalveringstid, estimeret ud fra flerdosisfarmakokinetik med daglig

dosering, var ca. 17 timer. Patientvariationerne i nilotinib-farmakokinetikken var moderat til høj.

Linearitet/non-linearitet

Nilotinib-eksponeringen ved steady state var dosisafhængig med mindre end dosisproportionale

stigninger i den systemiske eksponering ved dosisniveauer på over 400 mg givet som 1 daglig dosis.

Den daglige systemiske eksponering for nilotinib med 400 mg 2 gange dagligt ved steady state var

35 % højere end med 800 mg 1 gang dagligt. Systemisk eksponering (AUC) af nilotinib ved steady

state ved et dosisniveau på 400 mg 2 gange dagligt var ca. 13,4 % højere end ved en dosis på 300 mg

2 gange dagligt. Den gennemsnitlige dal- og peakkoncentration af nilotinib over 12 måneder var ca.

15,7 % og 14,8 % højere efter en 400 mg 2 gange daglig dosering set i forhold til en 300 mg 2 gange

daglig dosering. Der var ingen relevant stigning i eksponeringen for nilotinib, når dosis blev øget fra

400 mg 2 gange dagligt til 600 mg 2 gange dagligt.

Steady state blev nået på dag 8. Stigningen i serumeksponering for nilotinib mellem den første dosis

og steady state var ca. 2 gange for en daglig dosering og 3,8 gange for dosering to gange daglig.

Biotilgængelighed/bioækvivalens studier

En enkeltdosis med 400 mg nilotinib, hvor indholdet af 2 hårde kapsler kom på hver sin teske med

æblemos, blev vist at være bioækvivalent med en enkeltdosis med to 200 mg hårde kapsler, som ikke

blev åbnet før indtagelse.

Pædiatrisk population

Efter administration af nilotinib til pædiatriske patienter, af 230 mg/m

2 gange dagligt, afrundet til

nærmeste 50 mg (til en maksimal enkeltdosis på 400 mg), svarede steady state-eksponering og

clearance af nilotinib (inden for en forskel på op til det dobbelte) til det, der er set hos voksne patienter

behandlet med 400 mg 2 gange dagligt. Den farmakokinetiske eksponering af nilotinib efter en enkelt

eller flere doser syntes at være sammenlignelig mellem pædiatriske patienter fra 2 år til < 10 år og fra

≥ 10 år til < 18 år.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Nilotinib er evalueret i studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser,

genotoksicitet, reproduktionstoksicitet, fototoksicitet og i karcinogenicitetsstudier (rotter og mus).

Sikkerhedsfarmakologiske studier

Nilotinib havde ingen indvirkning på CNS- eller respirationsfunktionerne. In

vitro-hjertesikkerhedsstudier viste et præklinisk signal for QT-forlængelse baseret på blokering af

hERG-kanalen og forlængelse af aktionspotentialets varighed i isolerede kaninhjerter med nilotinib.

Der sås ingen virkning på EKG-målinger af hunde eller aber, der havde modtaget behandling i op til

39 uger, eller i et særligt telemetristudie af hunde.

Studier af gentagen dosis-toksicitet

Studier af gentagen dosis-toksicitet hos hunde af op til 4 ugers varighed og hos cynomolgusaber af op

til 9 måneders varighed viste leveren som det primære målorgan for nilotinibs toksicitet. Ændringer

inkluderede øget alaninaminotransferase og alkalifosfataseaktivitet og histopatologiske fund

(hovedsageligt sinusoidecelle- eller Kupffer-cellehyperplasi/hypertrofi, galdegangshyperplasi og

periportal fibrose). Generelt var ændringerne i den kliniske kemi fuldt reversible efter en fire-ugers

restitutionsperiode, og de histologiske ændringer viste partiel reversibilitet. Eksponeringerne ved de

laveste dosisniveauer, hvor levervirkningerne sås, var lavere end eksponeringen hos mennesker ved en

dosis på 800 mg/dag. Der sås kun mindre leverforandringer hos mus eller rotter, som blev behandlet i

op til 26 uger. Der sås hovedsageligt reversible kolesterolniveauer hos rotter, hunde og aber.

Genotoksicitetsstudier

Genotoksicitetsstudier i bakterielle in vitro-systemer og i in vitro- og in vivo-systemer hos pattedyr

med og uden metabolisk aktivering viste ingen tegn på mutagent potentiale hos nilotinib.

Karcinogenicitetsstudier

I det 2-årige rotte-karcinogenicitetsstudie var uterus det hyppigste målorgan for ikke-neoplastiske

læsioner (dilatation, vaskulær ekstasi, endotelcellehyperplasi, inflammation og/eller

epitelcellehyperplasi). Der var ikke bevis for karcinogenicitet ved administration af 5, 15 og 40 mg

nilotinib/kg/dag. Eksponering (i form af AUC) ved det højeste dosisniveau repræsenterede ca.

2-3 gange human daglig steady-state-eksponering (baseret på AUC) for nilotinib ved en dosis på

800 mg/dag.

I et 26-ugers Tg.rasH2-karcinogenitetsstudie med mus, hvor nilotinib blev administreret i doser på 30,

100 og 300 mg/kg/dag, blev der observeret hudpapillom/karcinom ved doser på 300 mg/kg. Dette

svarer til ca. 30-40 gange den humane eksponering (baseret på AUC) ved den maksimale godkendte

humane dosis på 800 mg/dag (administreret som 400 mg to gange dagligt). No Observed Effect Level

(NOEL) for neoplastiske hudlæsioner var 100 mg/kg/dag. Dette svarer til ca. 10-20 gange den humane

eksponering (baseret på AUC) ved den maksimale godkendte humane dosis på 800 mg/dag

(administreret som 400 mg to gange dagligt). De overordnede målorganer for ikke-neoplastiske

læsioner var huden (epidermal hyperplasi), voksende tænder (degeneration/atrofi af emaljeorganet på

de øvre fortænder og inflammation i gingivalt/odontogent epitel af fortænderne) og thymus (øget

incidens og/eller sværhedsgrad af nedsat lymfocyttal).

Reproduktions- og udviklingstoksicitetsstudier

Nilotinib inducerede ikke teratogenicitet, men viste embryo- og føtotoksicitet ved doser, der også viste

maternel toksicitet. Øget postimplantationstab blev observeret i både fertilitetsstudiet, som involverede

behandling af både hanner og hunner, og embryotoksicitetsstudiet, som involverede behandling af

hunner. Embryotoksicitetsstudierne påviste embryoletaliteten og de føtale virkninger (hovedsageligt

reduceret fostervægt, præmatur fusion af ansigtsknogler (sammenvokset maxilla/arcus zygomaticus)

og viscerale og skeletale variationer) hos rotter og øget resorption af fostre og skeletvariationer hos

kaniner. I et præ- og postnatalt udviklingsstudie hos rotter forårsagede maternal eksponering over for

nilotinib reduceret kropsvægt hos ungerne og deraf følgende forandringer i de fysiske

udviklingsparametre samt nedsat parring og fertilitet hos afkommet. Eksponering for nilotinib hos

hunner ved NOAEL var generelt mindre end eller lig med eksponeringen hos mennesker ved

800 mg/dag.

Der er ikke observeret effekt på spermatozotælling/motilitet eller på fertilitet i han- og hunrotter op til

den højest testede dosis, ca. 5 gange højere end den anbefalede dosis for mennesker.

Juvenile dyrestudier

I et ungdomsudviklingsstudie blev nilotinib administreret oralt til spæde rotter fra den første uge efter

fødslen indtil de var unge rotter (dag 70 efter fødslen) i doser på 2, 6 og 20 mg/kg/dag. Udover

standard studieparametre udførtes også evalueringer af udviklingstrin, CNS effekter, parrings og

fertilitetspåvirkning. No Observed Effect Level (NOEL) for unge rotter anses for at være 6 mg/kg/dag

baseret på en reduktion i kropsvægt hos begge køn og en forsinket preputial seperation hos hanrotter

(som kan skyldes vægtreduktionen). De unge rotter udviklede ikke en forøget sensitivitet overfor

nilotinib set i forhold til voksne rotter. I tillæg hertil var toksicitetsprofilen hos de unge rotter

sammenlignelig med den hos voksne rotter.

Fototoksicitetsstudier

Det er påvist at Nilotinib absorberer UV-B- og UV-A-lys. Nilotinib fordeles ind i huden og viste et

fototoksisk potentiale in vitro, men der er ikke observeret nogen virkninger in vivo. Derfor anses

risikoen for, at nilotinib forårsager fotosensibilisering hos patienterne for meget lav.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Indhold i kapsel

Lactosemonohdyrat

Crospovidon type A

Poloxamer 188

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Kapsel

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Jernoxid, rød (E 172)

Jernoxid, gul (E 172)

Trykfarve

Shellac

Jernoxid, sort (E 172)

n-Butylalkohol

Propylenglycol

Vandfri alkohol

Isopropylalkohol

Ammoniumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/Alu- blister.

Tasigna fås i følgende pakningsstørrelser:

Enkeltpakninger indeholdende 28 hårde kapsler (7 dags blisterkort, hver indeholdende 4 hårde

kapsler) eller 40 hårde kapsler (5 blisterkort, hver indeholdende 8 hårde kapsler).

Multipakninger indeholdende 112 (4 pakninger med 28) hårde kapsler, 120 (3 pakninger med

40) hårde kapsler eller 392 (14 pakninger med 28) hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. november 2007

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/278453/2017

EMEA/H/C/000798

EPAR - sammendrag for offentligheden

Tasigna

nilotinib

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Tasigna.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet for at

kunne anbefale udstedelse af en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne.

Det er ikke en praktisk vejledning i, hvordan Tasigna bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Tasigna, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Tasigna, og hvad anvendes det til?

Tasigna er et lægemiddel til behandling af voksne patienter med kronisk myeloid leukæmi (CML), en

form for kræft i de hvide blodlegemer. Det anvendes hos patienter, der er

philadelphiakromosompositive (Ph+), hvilket vil sige, at nogle af deres gener har byttet plads for at

danne et særligt kromosom, det såkaldte philadelphiakromosom. Dette kromosom producerer et

enzym, der kaldes Bcr-Abl-kinase, der fører til udvikling af leukæmi.

Tasigna bruges til behandling for CML i "kronisk" eller "accelereret fase" hos patienter, hvor andre

behandlinger, herunder imatinib (et andet lægemiddel mod kræft), ikke tolereredes eller ikke længere

virkede på sygdommen. Der findes ingen tilgængelige oplysninger om dets virkning hos patienter, hvor

sygdommen er i "blastkrise" (en anden fase af CML).

Tasigna bruges også hos patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase.

Da antallet af patienter med CML er lavt, betragtes sygdommen som "sjælden", og Tasigna blev

udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 22. maj 2006.

Hvordan anvendes Tasigna?

Tasigna udleveres kun efter recept, og behandlingen bør indledes af en læge med erfaring i

diagnosticering og behandling af CML. Lægemidlet fås som kapsler (150 mg og 200 mg).

Tasigna

EMA/278453/2017

Side 2/3

Hos patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase er den anbefalede dosis af Tasigna 300 mg to

gange dagligt. Hos patienter med CML i kronisk eller accelereret fase, hvor andre behandlinger ikke

tolereres eller ikke længere virker på sygdommen, er den anbefalede dosis 400 mg to gange dagligt.

Behandlingen bør fortsætte så længe patienten har gavn af den. Dosis bør nedsættes, eller

behandlingen ophøre, hvis patienten oplever bivirkninger, der påvirker blodet. Det bør overvejes at

stoppe behandlingen hos patienter i kronisk fase, hvis sygdom har været under kontrol i mindst 1 år,

efter behandling med Tasigna i mindst 3 år.

De to doser af Tasigna bør tages med ca. 12 timers mellemrum. Kapslerne bør sluges hele sammen

med et glas vand, uden indtagelse af føde i to timer før og én time efter hver dosis. Hos patienter, der

ikke er i stand til at sluge kapsler, kan indholdet af kapslerne opløses i en teskefuld æblemos og

indtages umiddelbart derefter. Tasigna kan gives med visse andre lægemidler, når det er

hensigtsmæssigt.

Under behandling med Tasigna skal patienter have foretaget regelmæssige blodprøver, bl.a. for at

kontrollere fedtindholdet i blodet. Der er rapporteret om forhøjet blodkolesterol hos patienter, der

modtager lægemidlet. Hvis behandlingen stoppes, fordi sygdommen er under kontrol, skal der

foretages regelmæssige prøver for at sikre, at sygdommen ikke er begyndt at vende tilbage. Er dette

tilfældet skal behandlingen genoptages.

Hvordan virker Tasigna?

Det aktive stof i Tasigna, nilotinib, tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes "proteinkinasehæmmere".

Disse forbindelser virker ved at blokere en type enzymer, der kaldes proteinkinaser. Nilotinib virker

ved at blokere proteinkinasen "Bcr-Abl-kinase". Dette enzym produceres af leukæmiceller og bevirker,

at de formerer sig uhæmmet. Ved at blokere Bcr-Abl-kinase hjælper Tasigna med at begrænse

spredningen af leukæmiceller.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Tasigna?

Tasigna er blevet undersøgt i to hovedundersøgelser omfattende i alt 439 patienter med CML, hvor

imatinib ikke tolereredes eller ikke længere virkede på sygdommen. I disse undersøgelser blev Tasigna

ikke sammenlignet med andre behandlinger. Den første undersøgelse omfattede i alt 320 patienter i

den kroniske fase af sygdommen, hvoraf tre fjerdedele ikke længere responderede på imatinib. Det

primære effektmål var andelen af patienter, der opnåede en "signifikant cytogenetisk respons" (hvor

andelen af hvide blodlegemer i knoglemarven, som indeholdt philadelphiakromosomet, var faldet til

under 35 %). 156 (49 %) af de 320 patienter opnåede en signifikant cytogenetisk respons efter at

have fået Tasigna i gennemsnitligt 341 dage (ca. 11 måneder).

Den anden undersøgelse omfattede i alt 119 patienter i den "accelererede" fase af sygdommen, hvoraf

fire femtedele ikke længere responderede på imatinib. Det primære effektmål var andelen af patienter,

som opnåede en "hæmatologisk respons" (hvor antallet af hvide blodlegemer blev bragt tilbage til det

normale). Dette indtraf hos 50 (42 %) af de 119 patienter, efter de havde fået Tasigna i

gennemsnitligt 202 dage (ca. syv måneder).

I begge undersøgelser havde Tasigna en lignende virkning hos patienter, hvor imatinib ikke tolereredes

eller ikke længere virkede på sygdommen.

I en tredje hovedundersøgelse, der omfattede 846 patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase,

blev Tasigna i doser af enten 300 mg to gange dagligt eller 400 mg to gange dagligt sammenlignet

med imatinib. Det primære effektmål var andelen af patienter, der opnåede en "signifikant molekylær

Tasigna

EMA/278453/2017

Side 3/3

respons" (hvor andelen af patientens hvide blodlegemer, som kunne producere den unormale Bcr-Abl-

kinase, var faldet til under 0,1 %) efter 12 måneders behandling.

I denne undersøgelse var Tasigna mere effektivt end imatinib til at fremkalde signifikant molekylær

respons: Dette sås hos 125 (44,3 %) af de 282 patienter, der tog Tasigna i doser af 300 mg to gange

dagligt, og hos 120 (42,7 %) af de 281 patienter, der tog Tasigna i doser af 400 mg to gange dagligt

sammenlignet med 63 (22,3 %) af de 283 patienter, der tog imatinib.

I to yderligere undersøgelser blev det påvist, at fordelene ved lægemidlet kan opretholdes efter

behandlingens ophør hos patienter, hvis sygdom havde været under kontrol i mindst ét år. Den ene

undersøgelse omfattede 190 patienter, der med indledende behandling med Tasigna havde opnået en

signifikant molekylær respons. Hos 98 patienter (52 %) sås der stadigvæk respons 48 uger efter

behandlingens ophør. Den anden undersøgelse omfattede patienter, der havde skiftet til Tasigna efter

behandling med imatinib: Hos 73 ud af 126 patienter (58 %) sås stadig signifikant molekylær respons

48 uger efter behandlingens ophør.

Hvilke risici er der forbundet med Tasigna?

De hyppigste bivirkninger ved Tasigna (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er

trombocytopeni (lavt antal blodplader), neutropeni (lavt antal hvide blodlegemer), hovedpine, kvalme,

udslæt, pruritus (kløe), myalgi (muskelsmerter) og træthed. Den fuldstændige liste over indberettede

bivirkninger og begrænsninger forbundet med Tasigna fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Tasigna godkendt?

CHMP konkluderede, at fordelene ved Tasigna opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Tasigna?

Virksomheden, der fremstiller Tasigna, vil sørge for, at der udleveres en informationspakke til læger og

farmaceuter, som ordinerer eller udleverer lægemidlet. Pakken indeholder oplysninger om, hvordan

patienten kan behandles sikkert med Tasigna.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Tasigna.

Andre oplysninger om Tasigna

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Tasigna den 19. november 2007.

Den fuldstændige EPAR for Tasigna findes på agenturets websted under

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Tasigna, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Tasigna findes på

agenturets websted under ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2017.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information