Targretin

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
bexarotens
Tilgængelig fra:
Eisai GmbH
ATC-kode:
L01XX25
INN (International Name):
bexarotene
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Lymfom, T-celle, kutan
Terapeutiske indikationer:
Targretin kapsler er indiceret til behandling af hud manifestationer af avancerede stadium kutane T-celle lymfom (CTCL) patienter refraktære over for mindst en systemisk behandling.
Produkt oversigt:
Revision: 19
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000326
Autorisation dato:
2001-03-29
EMEA kode:
EMEA/H/C/000326

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

TARGRETIN 75 mg kapsler, bløde

Bexaroten

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme

symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Targretin

Sådan skal du tage Targretin

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det virksomme stof i Targretin, bexaroten, tilhører en gruppe af lægemidler, som er kendt under

betegnelsen retinoider. De er beslægtet med A vitamin.

Targretin-kapsler anvendes af patienter med T-celle-lymfom i huden (CTCL) på et fremskredet

stadium, hvis sygdom ikke reagerer på andre behandlingsformer. CTCL er en lidelse, hvor visse

celler i kroppens lymfesystem, kendt under betegnelsen T-lymfocytter, bliver ramt af kræft og

påvirker huden.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Targretin

Tag ikke Targretin:

hvis du er allergisk over for bexaroten eller et af de øvrige indholdsstoffer i Targretin

(angivet i punkt 6).

hvis du er gravid eller ammer, eller hvis du kan blive gravid og ikke anvender effektive,

præventive forholdsregler.

hvis du tidligere har haft betændelse af bugspytkirtlen, har ukontrolleret lipid (fedtstoffer i

blodet) forhøjelse (dvs. højt indhold af kolesterol eller triglycerid i blodet), har en tilstand

kendt som hypervitaminosis A, har ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom, har

utilstrækkelig leverfunktion eller har en vedvarende, systemisk infektion.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Targretin,

hvis du er allergisk over for retinoider (beslægtet med vitamin A), lider af

leversygdomme, har højt niveau af fedtstoffer i blodet eller tager medicin, som kan

forårsage højt niveau af fedtstoffer i blodet, har ukontrolleret diabetes mellitus

(sukkersyge), eller hvis du har haft sygdomme i galdeblæren eller galdegangen eller

indtager store mængder alkohol.

hvis du nogensinde tidligere har haft problemer med din mentale sundhed, herunder

depression, aggressive tendenser eller humørsvingninger. Det kan nemlig påvirke dit

humør at tage Targretin.

Det kan være nødvendigt at måle dit niveau af fedtstoffer i blodet på fastende mave, før et

behandlingsforløb påbegyndes, derefter en gang om ugen og så en gang om måneden, mens du

tager dette lægemiddel.

Før behandlingen påbegyndes, vil der blive taget blodprøver for at vurdere din lever- og

skjoldbruskkirtelfunktion samt for at måle antallet af røde og hvide blodceller. Disse blodprøver

vil blive kontrolleret gennem behandlingsforløbet.

Hvis der opstår synsbesvær, mens du tager dette lægemiddel, kan det være nødvendigt, at du får

lavet øjenundersøgelser periodisk.

Du skal så vidt muligt undgå sollys og undgå brug af solarium eller højfjeldssol.

Tag ikke mere end 15.000 internationale enheder vitamin A som tilskud pr. dag under

behandlingen.

Problemer med mental sundhed

Du bemærker muligvis ikke selv visse ændringer i dit humør og din opførsel, så det er meget

vigtigt, at du fortæller dine venner og din familie, at dette lægemiddel kan påvirke dit humør og

din opførsel. De kan bemærke disse ændringer og hjælpe dig med at finde ud af, om du har

problemer, som du skal tale med lægen om.

Børn og unge

Targretin-kapsler bør ikke anvendes til børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Targretin

Fortæl altid lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig eller planlægger at

tage lægemidler som

ketoconazol og itraconazol (anvendes mod svampe-infektioner),

erythromycin, clarithromycin og rifampicin (anvendes mod bakterielle infektioner),

phenytoin og phenobarbital (anvendes mod epileptiske anfald),

gemfibrozil (anvendes til nedbringelse af højt niveau af fedt i blodet såsom kolesterol og

triglycerider),

A-vitamintilskud, proteasehæmmere (anvendes mod virusinfektioner),

tamoxifen (anvendes mod visse former for kræft),

dexamethason (anvendes mod betændelsestilstande),

insulin, lægemidler som fremmer udskillelsen af insulin eller lægemidler som fremmer

insulinfølsomhed (anvendes til diabetes mellitus).

Det er vigtigt, da samtidig brug af mere end et lægemiddel kan forstærke eller svække

lægemidlernes virkning.

Brug af Targretin sammen med mad og drikke

Targretin skal tages sammen med mad (se punkt 3). Hvis du har et regelmæssigt forbrug af

grapefrugt eller grapefrugtjuice, bedes du kontakte din læge, da disse eventuelt kan ændre

kroppens reaktion på Targretin-terapi.

Graviditet og amning

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager nogen form for medicin.

Targretin kan være skadeligt for et foster under udvikling. Tag IKKE Targretin, hvis du er

gravid eller ammer. Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid eller

planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager

dette lægemiddel.

Hvis du kan blive gravid, skal du udføre en graviditetsprøve inden for en uge, inden du

påbegynder behandlingen, for at bekræfte at du ikke er gravid. Du skal anvende effektiv

prævention (svangerskabsforebyggende middel) hele tiden fra en måned før til en måned efter

behandling med Targretin. Det anbefales at anvende to pålidelige former for prævention

samtidigt. Hvis du tager et hormonalt præventionsmiddel (for eksempel p-piller), skal du drøfte

dette med din læge.

For mænds vedkommende gælder det, at der skal benyttes præservativer (kondomer) under

samleje, såfremt din partner er gravid, eller kan blive gravid. Dette bør overholdes, så længe du

tager bexaroten, og fortsættes i mindst en måned efter den sidste dosis.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det vides ikke, om Targretin påvirker evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Hvis du

oplever svimmelhed eller synsproblemer under behandlingen, må du ikke køre bil eller betjene

maskiner.

Targretin indeholder sorbitol og butyleret hydroxyanisol

Targretin indeholder en lille mængde sorbitol (en slags sukker). Kontakt lægen, inden du tager

dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Butyleret hydroxyanisol kan forårsage irritation af slimhinderne. Kapslerne skal derfor sluges

hele og må ikke tygges.

3.

Sådan skal du tage Targretin

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet.

Lægen vil ordinere en passende dosis til dig. Den anbefalede dosis er som regel er 4-10 kapsler,

som indtages én gang dagligt. Tag det ordinerede antal Targretin-kapsler på samme tidspunkt

hver dag sammen med et måltid. Kapslerne kan tages umiddelbart før, under eller efter måltidet,

alt efter behag. Kapslerne bør sluges hele og ikke tygges.

Hvor længe du skal tage Targretin

Selvom nogle patienter oplever bedring inden for de første uger, har de fleste patienter behov for

behandling i flere måneder eller mere for at opnå bedring.

Hvis du har taget for mange Targretin kapsler

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere Tagretin-kapsler, end der står

her, eller flere end lægen har foreskrevet.

Hvis du har glemt at tage Targretin

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage din daglige dosis med dit næste måltid samme

dag. Tag derefter din sædvanlige dosis den næste dag. Du må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Targretin

Din læge vil afgøre, hvor længe du skal tage Targretin, og hvornår behandlingen skal standses.

Du må ikke stoppe med at tage din medicin, før lægen råder dig til det.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl det til din læge hurtigst muligt, hvis du føler en forværring af din tilstand, mens du tager

Targretin. Nogle gange er det nødvendigt at justere dosen eller afbryde behandlingen. Din læge

vil fortælle dig, hvad der bør gøres.

Følgende bivirkninger er indberettet fra CTCL-patienter, som modtog behandling med den

anbefalede, indledende dosis Targretin-kapsler.

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede):

Lavt antal hvide blodceller.

Sænkning af koncentrationen af skjoldbruskkirtelhormoner.

Forhøjet niveau af fedtstoffer i blodet (triglycerider og kolesterol).

Hudreaktioner (kløe, rødme, irritation, hudafskalning).

Hovedpine, træthed, smerte.

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede):

Lavt antal røde blodceller, forstørrede lymfeknuder, forværret lymfom.

Skjoldbruskkirtelforstyrrelse.

Forhøjet niveau af leverenzymer, nedsat nyrefunktion, lavt proteinindhold i blodet,

vægtforøgelse.

Søvnløshed, svimmelhed, nedsat hudfølsomhed.

Tørre øjne, døvhed, unormale fornemmelser i øjnene omfattende irritation og tunge øjne.

Hævelse af ben og arme.

Kvalme, diarré, tør mund, tørre læber, appetittab, forstoppelse, overdreven tarmvind, abnorm

leverfunktion, opkastning.

Hududtørring, hudlidelse, hårtab, sårdannelse på huden, filipenser, fortykkelse af huden,

hudknude, øget svedning.

Ledsmerter, knoglesmerter, muskelømhed.

Kulderystelser, mavesmerte, allergisk reaktion, infektion.

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede):

Blodforstyrrelser, eosinofili, leukocytose, lymfocytose, purpura (spontan blødning i hud og

slimhinder), forhøjet eller nedsat antal blodplader.

Overaktiv skjoldbruskkirtel.

Forhøjet bilirubinindhold i blodet, nedsat nyrefunktion, gigt, nedsat HDL-kolesterol.

Ophidselse, balancevanskeligheder, depression, forhøjet hudfølsomhed ved berøring, abnorme

nerveindtryk, svimmelhed.

Abnormt syn, uskarpt syn, betændelse af øjenlågene, stær, betændelsestilstand af øjets hvide del,

hornhindelæsion, ørelidelse, defekt synsfelt.

Hævelse, blødning, højt blodtryk, hurtigt hjerteslag, synlig blodåreforstørrelse, udvidelse af

blodkar.

Mave-tarmforstyrrelse, leversvigt, betændelsestilstand af bugspytkirtlen.

Hårforandringer, herpes simplex, negleforandringer, pustuløst udslæt, serøs dræning,

hudmisfarvning.

Muskelsvaghed.

Proteiner i urinen, abnorm nyrefunktion.

Rygsmerte, hudinfektion, feber, parasitinfektion, abnorme laboratorieprøver, lidelse i

slimhinder, svulst.

Sjældne bivirkninger med dødeligt udfald er akut betændelsestilstand af bugspytkirtlen,

hovedblødning og leversvigt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikkelægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

C. Hold flasken tæt tillukket.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Targretin indeholder:

Aktivt stof: Hver Targretin-kapsel indeholder 75 mg af det virksomme stof, bexaroten.

Øvrige indholdsstoffer: Kapslen indeholder macrogol, polysorbat, povidon og butyleret

hydroxyanisol. Kapslens skal består af gelatine, sorbitol-special-glycerinblanding

(glycerin, sorbitol, sorbitolanhydrider, (1,4-sorbitan), mannitol og vand), titandioxid

(E171) og trykfarve (SDA 35A alkohol (ethanol og ætylacetat), propylenglykol (E1520),

sort jernoxid (E172), polyvinylacetatphthalat, renset vand, isopropylalkohol, macrogol

400, ammoniumhydroxid 28%).

Udseende og pakningstørrelser

Targretin fås som bløde kapsler til indtagelse gennem munden, og leveres i hvide plastikflasker

indeholdende 100 kapsler.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

e-mail: medinfo_de@eisai.net

Fremstiller

Eisai Manufacturing Limited

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Storbritannien

Eller

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Targretin, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

Lietuva

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Vokietija)

България

Eisai GmbH

Teл.: + 49 (0) 69 66 58 50

(Германия)

Luxembourg/Luxemburg

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel: + 420 242 485 839

Magyarország

Ewopharma Hungary Ltd.

Tel: +36 1 200 46 50

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: + 356 2277 8000

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Nederland

Eisai B.V.

Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Eesti

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Saksamaa)

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Ελλάδα

Arriani Pharmaceutical S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

España

Eisai Farmacéutica, S.A.

Tel: + (34) 91 455 94 55

Polska

Ewopharma AG Sp. z o.o.

Tel: +48 (22) 620 11 71

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal

Eisai Farmacêtica, Unipessoal Lda

Tel: + 351 214 875 540

Hrvatska

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Njemačka)

România

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germania)

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germany)

Slovenija

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Nemčija)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0)8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel.: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 5181401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

(Ελλάδα)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Vācija)

United Kingdom

Eisai Europe Ltd.

Tel: +44 (0)208 600 1400

Denne indlægsseddel blev senest ændret den

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om Targretin på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG 1

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Targretin 75 mg bløde kapsler.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 75 mg bexaroten.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: sorbitol

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsel, blød

Offwhite kapsel påtrykt navnet “Targretin” og indeholdende en flydende opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Targretin er indiceret til behandling af hudmanifestationer hos voksne patienter med kutan T-

celle lymfom (CTCL) på et fremskredet stadium, der er refraktært over for mindst én systemisk

behandling.

4.2

Dosering og administration

Bexaroten-terapi bør kun indledes og fortsættes af læger med erfaring indenfor behandling af

CTCL-patienter.

Dosering

Den anbefalede, indledende dosis er 300 mg/m

/dag. Beregning af indledende doser, afhængigt

af kropsoverflade, er som følger:

Tabel 1

Anbefalet indledende dosering

Indledende doseringsniveau (300 mg/ m

/dag)

Antal 75 mg Targretin-

kapsler

Kropsoverflade (m

Total, daglig dosis (mg/dag)

0,88 – 1,12

1,13 - 1,37

1,38 - 1,62

1,63 - 1,87

1,88 - 2,12

2,13 - 2,37

2,38 - 2,62

Retningslinier ved ændring af dosering

Den daglige dosis på 300 mg/m

/dag kan justeres til 200 mg/m

/dag, senere til 100 mg/m

/dag.

Doseringen kan også midlertidigt indstilles, såfremt toksicitet nødvendiggør dette. Når der er

opnået kontrol over toksiciteten, kan doseringen forsigtigt genjusteres opad. Under behørigt,

klinisk opsyn kan enkelte patienter drage nytte af doser på over 300 mg/m

/dag. Der er ikke

foretaget evaluering af doser på mere end 650 mg/m

/dag for CTCL-patienters vedkommende. I

kliniske forsøg doseredes bexaroten til CTCL-patienter i op til 118 uger. Behandlingen bør

fortsættes, så længe patienten drager nytte af den.

Pædiatrisk population

Bexarotens kliniske sikkerhed og virkning hos børn (under 18 år) er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Ældre patienter

Ud af det samlede antal CTCL-patienter i kliniske undersøgelser var 61% 60 år eller ældre, mens

30% var 70 år eller ældre. Der observeredes ingen overordnet forskel med hensyn til sikkerhed

mellem patienter på 70 år eller mere og yngre patienter. Det kan dog ikke udelukkes, at visse

ældre patienter kan udvise større følsomhed over for bexaroten. Standarddoseringen bør

anvendes hos ældre patienter.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der foreligger ingen formelle studier af patienter med nedsat nyrefunktion. Kliniske,

farmakokinetiske data antyder, at renal udskillelse af bexaroten og dets metabolitter er en mindre

væsentlig ekskretorisk vej for bexaroten. Hos alle evaluerede patienter var den anslåede renale

clearance mindre end 1 ml/minut. I lyset af de begrænsede oplysninger bør patienter med nedsat

nyrefunktion overvåges omhyggeligt under terapiforløb med bexaroten.

Administration

Oral anvendelse.

Targretin-kapsler skal tages som en enkelt oral, daglig dosis i forbindelse med et måltid. Kapslen

må ikke tygges.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Graviditet og amning

Fødedygtige kvinder uden effektiv prævention

Tidligere tilfælde af pankreatitis

Ukontrolleret hyperkolesterolæmi

Ukontrolleret hypertriglyceridæmi

Hypervitaminosis A

Ukontrolleret thyroidealidelse

Nedsat leverfunktion

Vedvarende, systemisk infektion

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Targretin-kapsler bør anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt overfølsomhed overfor

retinoider. Der er ikke noteret kliniske tilfælde af krydsreaktivitet. Patienter, som indtager

bexaroten, bør ikke donere blod til transfusion. Butyleret hydroxyanisol, som er en af

ingredienserne i Targretin, kan forårsage irritation af slimhinderne, hvorfor kapslerne skal sluges

hele og ikke tygges.

Lipider

Kliniske undersøgelser har fastslået, at hyperlipidæmi er en virkning forbundet med bexaroten.

Fasteniveauet af blodlipider (triglycerider og kolesterol) bør fastslås, før bexaroten-terapi

indledes og med ugentlige intervaller, indtil blodlipidernes reaktion over for bexaroten er

fastslået. Det sker almindeligvis inden for to til fire uger, hvorefter der bør tages prøver mindst

én gang månedligt. Fastende triglycerider bør være normale eller normaliseret gennem

forholdsmæssig intervention forud for bexaroten-terapi. Der bør gøres alle bestræbelser for at

opretholde triglyceridniveauer på under 4,52 mmol/l med henblik på at mindske risikoen for

kliniske sequelae. Skulle der optræde forhøjede, fastende triglycerider under behandlingen,

anbefales påbegyndelsen af antilipæmisk terapi. Hvis påkrævet kan doseringen nedsættes (fra

bexaroten 300 mg/m

/dag til 200 mg/m

/dag, og til 100 mg/m

/dag, i fald det er nødvendigt),

eller terapien kan afbrydes. Oplysninger fra kliniske undersøgelser antyder, at

bexarotenkoncentrationen ikke påvirkedes ved samtidig indtagelse af atorvastatin. Samtidig

indtagelse af gemfibrozil medførte dog en væsentlig forøgelse i plasmakoncentrationen af

bexaroten. Følgeligt frarådes samtidig indtagelse af gemfibrozil i forbindelse med bexaroten (se

pkt. 4.5). Forhøjelse af serumkolesterol bør reguleres i henhold til gældende, lægelig praksis.

Pankreatitis

Kliniske undersøgelser har meldt om akut pankreatitis i forbindelse med forhøjede

serumtriglycerider. CTCL-patienter med risikofaktorer for pankreatitis (f.eks. tidligere tilfælde

af pankreatitis, ukontrolleret hyperlipidæmi, stort alkoholforbrug, ukontrolleret diabetes

mellitus, sygdomme i galdevejene, eller lægemidler, hvorom det vides, at de forhøjer

triglyceridniveauet eller er forbundet med pankreas-toksicitet) bør ikke behandles med

bexaroten, med mindre de potentielle fordele opvejer de foreliggende risici.

Abnormaliteter ved leverfunktionstestning (LFT)

Der foreligger meldinger om LFT-forhøjelse i forbindelse med anvendelsen af bexaroten. På

baggrund af oplysninger fra igangværende, kliniske forsøg bør LFT-forhøjelsen for 80% af

patienters vedkommende være afklaret inden for en måned efter mindskning af dosen eller

afbrydelse af terapien. Der bør tages udgangsværdier for LFT, og LFT bør omhyggeligt

overvåges ugentligt i den første måned og derefter månedligt. Skulle prøveresultaterne for

SGOT/AST, SGPT/ALT eller bilirubin være mere end tre gange den normale, øvre grænse, bør

suspendering eller indstilling af doseringen af bexaroten overvejes.

Ændringer ved thyroideafunktionstestning

Der er observeret ændringer i thyroideafunktionsprøver hos patienter, som indtager bexaroten,

oftest i form af en reversibel niveaureduktion af thyroideahormon (total thyroxin [total T

]) og

thyroideastimulerende hormon (TSH). Der bør tages udgangsværdier for

thyroideafunktionsprøver. Niveauet bør overvåges mindst månedligt under behandlingen og som

angivet ved optræden af symptomer på hypothyroidisme. Patienter med symptomatisk

hypothyroidisme, som undergik et terapiforløb med bexaroten, er blevet behandlet med

thyroideahormontilskud, hvilket afhjalp symptomerne.

Leukopeni

Kliniske undersøgelser har meldt om leukopeni i forbindelse med bexaroten-terapi. Flertallet af

tilfældene blev afhjulpet efter nedsættelse af dosen eller afbrydelse af behandlingen. Der bør

indhentes en bestemmelse af udgangsværdien for antallet af hvide blodceller med

differentialtælling, ugentligt i den første måned og derefter månedligt.

Anæmi

Kliniske undersøgelser har meldt om anæmi i forbindelse med bexaroten-terapi.

Hæmoglobinniveauets udgangsværdi bør fastslås og måles ugentligt i den første måned og

derefter månedligt. Reduktion af hæmoglobinniveauet bør korrigeres i henhold til gældende,

lægelig praksis.

Psykiske forstyrrelser

Der er rapporteret depression, forværret depression, angst og humørsvingninger hos patienter,

der blev behandlet med systemiske retinoider, herunder bexaroten. Der bør udvises særlig

forsigtighed hos patienter med tidligere tilfælde af depression. Patienter bør overvåges for tegn

på depression og om nødvendigt henvises til relevant behandling. Familiens eller venners

opmærksomhed kan være nyttig til registrering af en forværring af den mentale sundhed.

Linseopacitet

Efter behandling med bexaroten udviste nogle patienter en tidligere ubemærket linseopacitet

eller en forandring i allerede tilstedeværende linseopacitet, uafhængigt af behandlingens

varighed eller doseringsniveau. Under hensyntagen til den høje forekomst af cataract hos den

ældre patientgruppe i de kliniske undersøgelser, kunne der ikke konstateres nogen åbenbar

sammenhæng mellem forekomsten af linseopacitetsdannelse og indtagelsen af bexaroten. En

negativ virkning i form af linseopacitetsdannelse ved langtids bexaroten-behandling er dog ikke

udelukket for menneskers vedkommende. Enhver bexaroten-behandlet patient, som får

synsproblemer, bør få foretaget en behørig oftalmologisk undersøgelse.

A-vitamin-tilskud

Grundet bexarotens forhold til A-vitamin bør patienter rådes til at begrænse A-vitamintilskud til

15.000 IE/dag, for at undgå mulige, additive, toksiske virkninger.

Patienter med diabetes mellitus

Der bør udvises forsigtighed, når bexaroten anvendes hos patienter, som indtager insulin,

insulinsekretionsfremmende stoffer (f.eks. sulfonylurinstoffer) eller

insulinfølsomhedsfremmende midler (f.eks. thiazolidinedioner). På baggrund af lægemidlets

kendte virkningsmekanisme kan bexaroten muligvis fremme disse stoffers virkning, hvilket kan

medføre hypoglykæmi. Der foreligger ingen indberetninger om hypoglykæmi ved anvendelse af

bexaroten som enkeltstående terapi.

Lysfølsomhed

Anvendelsen af visse retinoider er sat i forbindelse med lysfølsomhed. Patienter bør rådes til at

mindske udsættelsen for sollys og til at undgå solarier og højfjeldssole under terapiforløb med

bexaroten, idet in vitro-data antyder, at bexaroten muligvis har en lysfølsomhedsfremmende

virkning.

Orale præventionsmidler

Bexaroten kan muligvis inducere metaboliseringsenzymer og derved teoretisk mindske østro-

progestative præventionsmidlers virkning. Hvis behandling med bexaroten er beregnet til en

kvinde i den fødedygtige alder, er en pålidelig, ikke-hormonal form for prævention således også

påkrævet, da bexaroten tilhører en terapeutisk gruppe, hvor risikoen for misdannelser hos

mennesker er stor.

Pædiatrisk population

Targretin anbefales ikke til børn (under 18 år).

Targretin indeholder en lille mængde sorbitol og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

fructoseintolerans.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre stoffers virkninger på bexaroten

Der er ikke foretaget formelle undersøgelser med henblik på at evaluere bexarotens

lægemiddelinteraktion. På baggrund af bexarotens oxidative metabolisme gennem cytokrom

P450 3A4 (CYP3A4), kan samtidig indgivelse af andre CYP3A4-substrater så som ketoconazol,

itraconazol, proteasehæmmere, clarithromycin og erythromycin teoretisk føre til en forhøjet

plasmakoncentration af bexaroten. Ydermere kan samtidig indgivelse lægemidler, der inducerer

CYP3A4 så som rifampicin, phenytoin, dexamethason eller phenobarbital teoretisk forårsage en

reduktion af plasmakoncentrationen af bexaroten.

Der tilrådes forsigtighed i tilfælde af kombination med CYP3A4-substrater, der har en snæver

terapeutisk margen, dvs. immunosuppressive midler (cyclosporin, tacrolimus, sirolimus) samt

CYP3A4-metaboliserede cytotoksika, dvs. cyclophosphamid, etoposid, finasterid, ifosfamid,

tamoxifen og vincaalkaloider.

En analyse af bexarotens plasmakoncentration hos CTCL-patienter antydede, at samtidig

indtagelse af gemfibrozil medførte en væsentlig forhøjelse af bexarotens plasmakoncentration.

Denne interaktionsmekanisme er ukendt. Under tilsvarende omstændigheder påvirkedes

bexarotenkoncentrationen ikke af samtidig indtagelse af atorvastatin eller levothyroxin. Samtidig

indtagelse af gemfibrozil med bexaroten frarådes.

Bexarotens virkninger på andre stoffer

Det tyder på, at bexaroten kan inducere CYP3A4. Gentagen indtagelse af bexaroten kan derfor

medføre en selvinduktion af dets eget metabolisme, og kan specielt på dosisniveauer på mere

end 300 mg/m

/dag øge metaboliseringshastigheden og reducere plasmakoncentrationerne af

andre stoffer, der metaboliseres ved hjælp af cytokrom P450 3A4, så som tamoxifen. For

eksempel kan bexaroten reducere effektiviteten af orale præventionsmidler (se pkt. 4.4 og

pkt. 4.6).

Bexaroten kan potentielt forstærke virkningen af insulin, insulinsekretionsfremmende stoffer

(f.eks. sulfonylurinstoffer) eller insulinfølsomhedsfremmende midler (f.eks. thiazolidinedioner),

hvilket forårsager hypoglykæmi (se pkt. 4.4).

Interaktioner ved laboratorieprøver

CA125 assay-værdier hos patienter med ovariecancer kan accentueres gennem bexaroten-terapi.

Fødevareinteraktioner

I alle kliniske undersøgelser pålagdes patienterne at indtage Targretin-kapsler med, eller

umiddelbart efter, et måltid. I en klinisk undersøgelse var bexarotens plasmakoncentrations-

AUC- og -C

-værdier væsentligt højere efter indtagelsen af et fedtholdigt måltid i

sammenligning med indtagelsen af en glukoseopløsning. Da de sikkerheds- og

virkningsmæssige oplysninger fra kliniske forsøg er baseret på samtidig indtagelse med

fødevarer, anbefales det, at Targretin-kapsler indtages med fødevarer.

På baggrund af bexarotens oxidative metabolisme gennem cytokrom P450 3A4, kan

grapefrugtsaft teoretisk føre til en forhøjelse af bexarotens plasmakoncentration.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af bexaroten hos gravide kvinder. Dyrestudier

har vist reproduktionstoksicitet. På baggrund af sammenligning af bexarotens indvirkning på dyr

og patienter er der ikke påvist nogen sikkerhedsmargin for menneskelig teratogenicitet (se

pkt. 5.3). Bexaroten er kontraindiceret ved graviditet (se pkt. 4.3).

Hvis lægemidlet uforvarende anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens

lægemidlet indtages, bør vedkommende oplyses om den mulige fare for fosteret.

Kontraception til mænd og kvinder

Fertile kvinder skal anvende passende, præventive forholdsregler, mens bexaroten anvendes. En

negativ, følsom, graviditetsprøve (f.eks. serum-beta-humant choriongonadotropin, beta-HCG)

bør foretages inden for en uge inden påbegyndelsen af bexaroten-terapi. Virksom prævention bør

anvendes fra den negative graviditetsprøve gennem indledningen af terapiforløbet, under

forløbet og mindst en måned efter terapiens afbrydelse. Når prævention er påkrævet, anbefales

det at anvende to pålidelige præventionsmidler samtidigt. Bexaroten kan muligvis inducere

metaboliseringsenzymer og derved teoretisk mindske østro-progestative præventionsmidlers

virkning (se pkt. 4.5). Hvis behandling med bexaroten er beregnet til en fødedygtig kvinde,

tilrådes en pålidelig, ikke-hormonal præventionsmetode derfor også. Mandlige patienter, hvis

sexpartnere er gravide, muligvis er gravide, eller muligvis kan blive gravide, bør anvende

præservativer under samleje, så længe der indtages bexaroten og mindst en måned efter sidste

dosis.

Amning

Det er ukendt, om bexaroten udskilles i human mælk. Bexaroten bør ikke anvendes af ammende

mødre.

Fertilitet

Der foreligger ingen data for bexarotens virkning på human fertilitet. Hos hanhunde er der

dokumenteret nogen effekt (se pkt. 5.3). Fertilitetspåvirkning kan ikke udelukkes.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Svimmelhed og synsbesvær er imidlertid rapporteret hos patienter, der tager Targretin.

Patienter, som oplever svimmelhed eller synsbesvær under behandlingsforløbet, må ikke føre

motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resume af sikkerhedsprofilen

Bexarotens sikkerhed er undersøgt ved kliniske undersøgelser af 193 CTCL-patienter, som

indtog bexaroten i op til 118 uger, og af 420 ikke-CTCL-cancerpatienter i andre undersøgelser.

Ved behandling med den anbefalede indledende dosering på 300 mg/m²/dag var de hyppigst

rapporterede bivirkninger for 109 CTCL-patienters vedkommende: hyperlipidæmi

((hovedsageligt forhøjede triglycerider) 74%), hypothyroidisme (29%), hyperkolesterolæmi

(28%), hovedpine (27%), leukopeni (20%), pruritus (20%), asteni (19%), udslæt (16%),

eksfoliativ dermatitis (15%) og smerter (12%).

Liste over bivirkninger i tabelform

De følgende lægemiddelrelaterede bivirkninger rapporteredes under kliniske undersøgelser af

CTCL-patienter (N=109), som behandledes med den anbefalede indledende dosis på

300 mg/m²/dag. Bivirkningernes forekomst er klassificeret som meget almindelig (>1/10),

almindelig (>1/100, <1/10), ikke almindelig (>1/1.000, <1/100), sjælden (>1/10.000, <1/1.000)

og meget sjælden (<1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 2

Bivirkninger rapporteret hos patienter i kliniske forsøg

Systemorgan

-klasse

MedDRA-

terminologi

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

Lymfom-lignende reaktion

Lymfadenopati

Hypokrom anæmi

1,2,3

Bloddyskrasi

Purpura

Koagulationsforstyrrelse

Øget koagulationstid

Anæmi

Trombocytopeni

Trombocytæmi

Eosinofili

Leukocytose

Lymfocytose

Det

endokrine

system

Hypotyroidisme

Thyroideasygdom

Hypertyroidisme

Metabolisme

og ernæring

Hyperlipidæmi

Hyperkolesterolæmi

Vægtøgning

Forhøjet ASAT

Forhøjet ALAT

Forhøjet

laktatdehydrogenase

Forhøjet kreatinin

Hypoproteinæmi

Arthritis urica

Bilirubinæmi

Forhøjet blod urea

nitrogen

Reduceret HDL-

kolesterol

Nervesystem

et

Svimmelhed

Hypæstesi

Søvnløshed

Ataksi

Neuropati

Vertigo

Hyperæstesi

Depression

1,2,3

Agitation

Øjne

Tørre øjne

Øjenlidelse

Specificeret katarakt

1,2,3

Amblyopi

Defekt synsfelt

Cornealæsion

Abnormt syn

1,2,3

Blefaritis

Konjunktivitis

Øre og

labyrint

Døvhed

Ørelidelse

Hjerte

Takykardi

Vaskulære

sygdomme

Perifert ødem

Blødning

Hypertension

Ødem

Vasodilatation

1,2,3

Åreknuder

Mave-tarm-

kanalen

Opkastning

Diarré

Kvalme

Anoreksi

Abnorme

leverfunktionsprøver

Cheilitis

Mundtørhed

Obstipation

Pankreatitis

Leversvigt

Gastrointestinale gener

Systemorgan

-klasse

MedDRA-

terminologi

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Flatulens

Hud og

subkutane

væv

Eksfoliativ

dermatitis Pruritus

Udslæt

Hudsår

Alopeci

Hudhypertrofi

Hudknude

Akne

Perspiration

Tør hud

Hudlidelse

Serøs drænage

Herpes simplex

Pustuløst udslæt

Hudmisfarvning

Hårlidelse

Neglelidelse

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Knoglesmerter

Artralgi

Myalgi

Myastaeni

Nyrer og

urinveje

Albuminuri

Abnorm nyrefunktion

Almene

symptomer

og reaktioner

administratio

nsstedet

Smerte

Hovedpine

Asteni

Allergisk reaktion

Infektion

Kulderystelser

Abdominalsmerter

Ændret hormonalt niveau

Neoplasma

Feber

1,2,3

Cellulitis

Parasitær infektion

Slimhindelidelser

rygsmerter

1,2,3

Unormale

laboratorieprøver

Bivirkninger konstateret med øget hyppighed, når bexaroten blev indgivet i en dosis på

>300 mg/m

/dag

Bivirkninger konstateret med øget hyppighed, når bexaroten blev indgivet i en dosis på

300 mg/m

/dag til non-CTCL-cancerpatienter

Bivirkninger konstateret med øget hyppighed, når bexaroten blev indgivet i en dosis på

>300 mg/m

/dag til non-CTCL-cancerpatienter (sammenlignet med indgivelse til CTCL-

patienter i en dosis på 300 mg/m

/dag)

Yderligere observationer af bivirkninger ved brug ud over den anbefalede dosis og

indikation (d.v.s. anvendt til CTCL-patienter med en initialdosis på > 300 mg/m

2

/dag eller

ikke-CTCL-cancerindikationer):

Nyligt observerede bivirkninger

Ekkymose, petekkier, abnorme hvide blodlegemer, reduceret tromboplastin, abnorme

erytrocytter, dehydrering, forøget gonadotropt luteiniserende hormon, vægttab, forøget alkalisk

fosfatase, forøget kreatininfosfokinase, forøget lipase, hyperkalcæmi, migræne, perifer neuritis,

paræstesi, hypertoni, konfusion, angst, emotionel labilitet, somnolens, nedsat libido, nervøsitet,

natteblindhed, nystagmus, lakrimeringsforstyrrelser, tinnitus, smagsforvrængning,

thoraxsmerter, arytmi, perifer vaskulær lidelse, universelt ødem, hæmoptyse, dyspnø, øget

hosten, sinuitis, pharyngitis, dysfagi, sårdannelse i munden, oral moniliasis, stomatitis, dyspepsi,

tørst, abnorm afføring, opstød, vesikobulløst udslæt, makulopapulært udslæt, kramper i benene,

hæmaturi, influenzasyndrom, bækkensmerter og kropslugt.

Der blev også rapporteret om enkeltstående observationer af følgende: Knoglemarvsdepression,

nedsat protrombin, nedsat gonadotropt luteiniserende hormon, forøget amylase, hyponatriæmi,

hypokaliæmi, hyperurikæmi, hypokolesterolæmi, hypolipæmi, hypomagnesæmi, unormal gang,

stupor, circumoral paræstesi, abnorm tankegang, øjensmerter, hypovolæmi, subduralt hæmatom,

kronisk hjerteinsufficiens, palpitation, epistaxis, vaskulær anomali, vaskulær lidelse, bleghed,

pneumoni, respiratorisk lidelse, lungelidelse, pleural lidelse, cholecystitis, leverskade, gulsot,

kolestatisk gulsot, melæna, opkastning, laryngisme, tenesmus, rhinitis, øget appetit, gingivitis,

herpes zoster, psoriasis, furunculose, kontaktdermatitis, seborrhoea, likenoid dermatitis, artritis,

ledlidelse, urinretention, problemer med vandladning, polyuri, nykturia, impotens,

urinabnormitet, brystforstørrelse, carcinom, lysoverfølsomhedsreaktion, ansigtsødem,

utilpashed, virusinfektion, forstørret abdomen.

Det bemærkedes, at flertallet af bivirkningerne forekom hyppigere ved doser på mere end

300 mg/m²/dag. I almindelighed svandt disse uden følger ved mindskning af dosen eller

seponering af stoffet. Det bør dog bemærkes, at der blandt en samlet gruppe på 810 patienter –

herunder patienter uden malignitet – som behandledes med bexaroten, forekom tre alvorlige

bivirkninger med dødelig udgang (akut pankreatitis, subduralt hæmatom og leversvigt). Blandt

disse blev det senere fastslået, at leversvigt ikke var forbundet med bexaroten. Denne forekomst

var den eneste hos en CTCL-patient.

Hypothyroidisme indtræder almindeligvis 4-8 uger efter terapiens påbegyndelse. Den kan være

asymptomatisk og reagerer på behandling med thyroxin. Den svinder, når lægemidlet ikke

længere indtages.

Bexaroten har en anderledes bivirkningsprofil end andre orale, ikke-retinoide X-receptor (RXR)-

selektive retinoidlægemidler. På grund af dets hovedsageligt RXR-bindende aktivitet er det

mindre sandsynligt, at bexaroten forårsager mukokutan toksicitet, negle- og hårtoksiciteter,

artralgi og myalgi. Disse er ofte angivet i forbindelse med retinsyrereceptor (RAR)-bindende

stoffer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering af Targretin. Enhver overdosis bør behandles

med støttende omsorg for patientens udviste tegn og symptomer.

Der er i kliniske undersøgelser indtaget bexaroten i doser på op til 1000 mg/m

/dag uden akut,

toksisk virkning. Enkelte doser på 1500 mg/kg (9000 mg/m

) og 720 mg/kg (14.400 mg/m

tolereredes uden væsentlig toksicitet hos henholdsvis rotter og hunde.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: andre antineoplastiske stoffer ATC-kode: L01XX25

Virkningsmekanisme

Bexaroten er en syntetisk forbindelse, som udøver sin biologiske virkning gennem selektiv

binding og aktivering af de tre RXR’er:

. Efter aktivering fungerer disse receptorer som

transkriptionsfaktorer, som regulerer processer såsom celledifferentiering og -proliferation,

apoptose og insulinsensibilisering. RXR’ernes mulighed for at danne heterodimer i forbindelse

med adskillige receptorer, som er af betydning for cellefunktion og fysiologi, antyder at

bexarotens biologiske aktiviteter er mere mangeartede end de forbindelser, som aktiverer

RAR’erne. In vitro hæmmer bexaroten væksten af svulst-cellelinier af hæmatopoietisk og

hudkræft-relateret oprindelse. In vivo forårsager bexaroten svulstregression hos visse dyrearter

og forhindrer svulstinduktion hos andre. Bexarotens nøjagtige virkningsmekanisme i

behandlingen af kutant T-celle-lymfom (CTCL) er dog ukendt.

Kliniske resultater

Bexaroten-kapsler evalueredes ved kliniske forsøg omfattende 193 CTCL-patienter, hvoraf

93 havde sygdommen på et fremskredet stadium og var resistente over for tidligere, systemisk

behandling. Blandt de 61 patienter behandlede med en indledende dosis på 300 mg/m

/dag var

den overordnede respons rate ifølge lægens globale vurdering 51% (31/61) med en klinisk

fuldstændig respons rate på 3%. Respons blev også fastslået ved sammenlægning af fem kliniske

tegn (overfladeareal, erythema, plakforhøjelse, skorpedannelse, og hypo-/hyperpigmentering),

der også tog hensyn til alle ekstrakutane CTCL-manifestationer. I følge den sammenlagte

vurdering var den overordnede respons rate 31% (19/61) med en fuldstændig klinisk respons

rate på 7% (4/61).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorption/doseringsproportionalitet: Farmakokinetikken var lineær ved doser på op til

650 mg/m

. Halveringstiden for den terminale eliminering var generelt mellem en og tre timer.

Efter gentagen, enkeltstående, daglig indtagelse ved doseringsniveauer på

230 mg/m

var C

og AUC for nogle patienters vedkommende lavere end de respektive enkeltdosisværdier. Der

observeredes intet bevis for forlænget akkumulation. Ved det anbefalede, indledende, daglige

doseringsniveau (300 mg/m

) var de farmakokinetiske parametre for bexaroten ens for både

enkeltstående og gentagen daglig dosering.

Fordeling

Proteinbinding/distribution: Bexaroten er i høj grad (>99%) bundet til plasmaproteiner. Der er

ikke foretaget evaluering af organers eller vævs optagelse af bexaroten.

Biotransformation

Metabolisme: Bexaroten-metabolitter, som forekommer i plasma, omfatter 6- og 7-hydroxy-

bexaroten såvel som 6- og 7-oxo-bexaroten. In vitro-undersøgelser antyder glukuronidering som

en metabolisk vej, samt at cytokrom P450 3A4 er det væsentligste cytokrom P450-isozym med

ansvar for dannelsen af oxidative metabolitter. Metabolitterne har ringe indflydelse på den

farmakologiske profil for bexarotens aktivering af retinoid-receptorer. Denne vurdering er på

baggrund af metabolitternes in vitro-binding og deres retinoid-receptorprofil samt på den relative

mængde af de enkelte metabolitter i plasma.

Elimination

Ekskretion: Hverken bexaroten eller dets metabolitter udskilles i væsentlige mængder gennem

urin. Den anslåede, renale clearance for bexaroten er mindre end 1 ml/minut. Renal ekskretion

udgør ingen væsentlig eliminationsvej for bexaroten.

Farmakokinetiske egenskaber hos særlige populationer

Alder: Baseret på data fra farmakokinetiske populationsanalyser fra 232 patienter i alderen ≥

65 år og 343 patienter i alderen < 65 år har alder ingen statistisk signifikant virkning på

bexarotens farmakokinetik.

Kropsvægt og køn: Baseret på farmakokinetiske populationsdata for 614 patienter med en

kropsvægt på 26-145 kg stiger bexarotenes tilsyneladende clearance med stigende kropsvægt.

Køn har ingen statistisk signifikant virkning på bexarotenes farmakokinetik.

Race: Baseret på farmakokinetiske populationsdata for 540 kaukasiske patienter og 44 sorte

patienter er bexarotenes farmakokinetik identisk hos de to racer. Der er utilstrækkelige data til at

kunne evaluere de potentielle forskelle i bexarotenes farmakokinetik for andre racer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bexaroten er ikke genotoksisk. Der er ikke foretaget undersøgelser vedrørende carcinogenicitet.

Der er ikke foretaget fertilitetsundersøgelser, men hos endnu ikke kønsmodne hanhunde er der

konstateret reversibel aspermatogenese (28-dages undersøgelse) samt testisdegeneration (91-

dages undersøgelse). Ved kønsmodne hundes indtagelse af bexaroten over en seks måneder lang

periode bemærkedes der ingen virkninger på testis. Påvirkning af fertilitet kan ikke udelukkes.

Som de fleste andre retinoider er bexaroten teratogent og embryotoksisk hos dyrearter, som

undersøgtes ved systemiske eksponeringsgrader, som er klinisk opnåelige blandt mennesker.

Ved systemisk eksponering, som er klinisk opnåelig for mennesker, optrådte der hos rotter og

hunde behandlet med bexaroten irreversibel cataract i hindens bagerste område. Ætiologien af

dette fund er ukendt. En negativ virkning i form af cataract dannelse ved langtidsbehandling med

bexaroten er ikke udelukket for menneskers vedkommende.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

macrogol

polysorbat

povidon

butyleret hydroxyanisol

Kapselskal:

gelatine

sorbitol-special-glycerinblanding (glycerin, sorbitol, sorbitolanhydrider (1,4-sorbitan), mannitol

og vand)

titandioxid (E171)

trykfarve (SDA 35A alkohol (ethanol og ætylacetat), propylenglykol (E1520), sort jernoxid

(E172), polyvinylacetatphthalat, renset vand, isopropylalkohol, macrogol 400,

ammoniumhydroxid 28%)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30

Hold flasken tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Flasker af polyethylen med høj tæthed og børnesikret lukning indeholdende 100 kapsler.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

e-mail: medinfo_de@eisai.net

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/01/178/001

9.

DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29 marts 2001

Dato for seneste fornyelse: 24 april 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Targretin findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/234177/2018

EMEA/H/C/000326

Targretin (bexaroten)

En oversigt over Targretin, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Targretin, og hvad anvendes det til?

Targretin er et kræftmiddel, der anvendes til behandling af de synlige hudmanifestationer af kutant T-

cellelymfom. Kutant T-cellelymfom er en sjælden form for lymfom (kræft i lymfevævet), hvor nogle

hvide blodlegemer (T-celler) vokser i huden. Targretin anvendes hos patienter, der har fremskreden

sygdom, og som tidligere har fået mindst én anden behandling.

Hvordan anvendes Targretin?

Targretin udleveres kun efter recept, og behandlingen bør kun iværksættes og vedligeholdes af en

læge med erfaring i behandling af patienter med kutane T-cellelymfomer.

Targretin fås som kapsler (75 mg). Targretindosen baseres på patientens legemsoverflade målt i

kvadratmeter (m

). Den anbefalede startdosis er 300 mg/m

/dag i form af en enkelt tablet én gang

dagligt sammen med et måltid. Dosen justeres i forhold til patientens respons på behandlingen eller

bivirkninger. Behandlingen bør fortsættes, så længe patienten har gavn af den.

For mere information om brug af Targretin, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Hvordan virker Targretin?

Det aktive stof i Targretin, bexaroten, hører til gruppen af retinoider, der er stoffer, som udledes af A-

vitamin. Det vides ikke præcist, hvordan bexaroten virker ved kutant T-cellelymfom.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Targretin?

Virkningen af Targretin er undersøgt i to studier med i alt 193 patienter med kutant T-cellelymfom,

som havde fået mindst to tidligere behandlinger. Targretin blev ikke sammenlignet med et andet

lægemiddel. 93 af disse patienter havde fremskreden sygdom, som ikke reagerede på anden

behandling. 61 patienter blev behandlet med en startdosis på 300 mg/m

/dag. Det primære mål for

virkning var responset på behandling efter 16 uger. Responset blev målt ud fra lægens vurdering af

Targretin (bexaroten)

EMA/234177/2018

Side 2/2

forbedring samt ved hjælp af en vurdering af fem kliniske tegn (størrelsen af det berørte hudområde,

rødme, hævede områder, skællignende hud og farve).

Samlet set for de to studier reagerede omkring halvdelen af de patienter, der fik 300 mg/m

, på

behandlingen i henhold til lægens vurdering. Responsraten i henhold til de fem kliniske hudtegn var

henholdsvis 36 % og 27 %.

Hvilke risici er der forbundet med Targretin?

De hyppigste bivirkninger ved Targretin (som kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

nedsat antal hvide blodlegemer, underaktiv skjoldbruskkirtel, højt antal fedtstoffer i blodet, forhøjet

kolesterolniveau i blodet, hudafskalning, kløe, udslæt, smerter, hovedpine og svaghed. Den

fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Targretin fremgår af indlægssedlen.

Targretin må ikke anvendes hos kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder, der kan blive

gravide, og som ikke anvender sikker prævention, patienter, som har haft betændelse i bugspytkirtlen,

patienter, som har et ukontrolleret højt kolesterolniveau, højt triglyceridniveau i blodet eller

skjoldbruskkirtelsygdom, patienter med for højt niveau af A-vitamin, leversygdom eller infektion i

kroppen. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Targretin godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Targretin opvejer risiciene ved

behandling af hudmanifestationer hos patienter med fremskredent kutant T-cellelymfom, der er

refraktær over for mindst én behandling. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse

for Targretin.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Targretin?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Targretin.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Targretin løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Targretin vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Targretin

Targretin fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 29. marts 2001.

Yderligere information vedrørende Targretin findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 04-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information