Tandemact

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
pioglitazon, glimepirid
Tilgængelig fra:
Takeda Pharma A/S
ATC-kode:
A10BD06
INN (International Name):
pioglitazone / glimepiride
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
Tandemact er indiceret til behandling af patienter med type-2 diabetes mellitus, som Vis intolerance over for metformin eller til hvem metformin er kontraindiceret, og der er allerede behandlet med en kombination af pioglitazon og glimepirid.
Produkt oversigt:
Revision: 17
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000680
Autorisation dato:
2007-01-08
EMEA kode:
EMEA/H/C/000680

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

pioglitazon/glimepirid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Tandemact

Sådan skal De tage Tandemact

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

Tandemact indeholder pioglitazon og glimepirid, som er antidiabetiske lægemidler, der anvendes til at

kontrollere blodsukkerniveauet.

Det bruges hos voksne, når metformin ikke er egnet til behandling af type 2-diabetes mellitus

(ikke-insulinkrævende). Denne type 2-diabetes udvikler sig som regel i voksenalderen, hvor kroppen

enten ikke producerer nok insulin (et hormon, som kontrollerer blodsukkerniveauet) eller ikke kan

udnytte den insulin, som den producerer, effektivt.

Når De har type 2-diabetes hjælper Tandemact med til at regulere niveauet af sukker i Deres blod ved

at øge mængden af tilgængelig insulin og hjælpe kroppen med at udnytte den bedre. Når De har taget

Tandemact i 3-6 måneder, vil Deres læge undersøge, om medicinen virker.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Tandemact

Tag ikke Tandemact:

hvis De er allergisk over for pioglitazon, glimepirid, andre sulfonylurinstoffer eller

sulfonamider eller over for et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i punkt 6)

hvis De lider af eller tidligere har lidt af hjertesvigt

hvis De har en leversygdom

hvis De har diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes med hurtigt vægttab, kvalme

eller opkastning)

hvis De har alvorlige nyreproblemer

hvis De har eller nogensinde har haft blærekræft

hvis De har blod i urinen, og Deres læge ikke har undersøgt årsagen

hvis De har insulinkrævende diabetes (type 1)

hvis De er i diabetisk koma

hvis De er gravid

hvis De ammer

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Tandemact (se også punkt 4),

hvis De har problemer med hjertet. Nogle patienter med langvarig type 2-diabetes mellitus og

hjertesygdom eller tidligere slagtilfælde, som blev behandlet med pioglitazon og insulin

samtidig, oplevede udvikling af hjertesvigt. Fortæl lægen hurtigst muligt, hvis De oplever tegn

på hjertesvigt som f.eks. unormal åndenød eller hurtig vægtstigning eller lokal hævelse (ødem).

hvis De ophober væske (væskeretention) eller har problemer med hjertesvigt, især hvis De er

over 75 år. Hvis De tager antiinflammatoriske (betændelseshæmmende) lægemidler, som også

kan forårsage væskeophobning og hævelse, skal De også fortælle det til lægen.

hvis De har en særlig type af diabetisk øjensygdom kaldet makulært ødem (hævelse i det

bagerste af øjet). Tal med lægen, hvis Deres syn ændrer sig.

hvis De har problemer med leveren. Inden De begynder at tage Tandemact, får De taget en

blodprøve for at tjekke leverfunktionen. Denne test kan gentages med mellemrum. Fortæl lægen

hurtigst muligt, hvis De udvikler symptomer, som kunne tyde på et problem med leveren (f.eks.

kvalme uden nogen forklaring, opkastning, mavesmerter, træthed, tab af appetit og/eller mørk

urin), da Deres leverfunktion i så fald skal tjekkes.

hvis De har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være en øget

sandsynlighed for at blive gravid, da De muligvis får ægløsning igen, når De tager Tandemact.

Hvis dette er relevant for Dem, skal De anvende passende prævention for at undgå risikoen for

en ikke-planlagt graviditet.

hvis De allerede tager anden medicin til behandling af diabetes.

hvis De har problemer med et enzym kaldet glukose-6-fosfat-dehydrogenase, da det kan

forårsage et fald i antallet af røde blodlegemer.

De vil muligvis opleve et nedsat antal blodceller (anæmi). Deres læge kan tage blodprøver for at

overvåge antallet af blodceller og leverfunktionen.

Hypoglykæmi

Når De tager Tandemact, kan Deres blodsukker falde til under det normale niveau (hypoglykæmi).

Hvis De får symptomer på hypoglykæmi som f.eks. koldsved, træthed, hovedpine, hurtige hjerteslag,

stik af sult, irritabilitet, nervøsitet eller kvalme, skal De indtage lidt sukker for at få blodsukkerniveauet

til at stige igen. Bed Deres læge eller apoteket om yderligere information, hvis De ikke er sikker på, at

De kan genkende disse symptomer. Det anbefales, at De altid medbringer sukkerknalder, slik, kiks

eller sød frugtjuice.

Knoglebrud

Der blev observeret flere knoglebrud hos patienter, særligt kvinder, som tog pioglitazon. Deres læge

tager højde for dette ved behandling af Deres diabetes.

Børn og unge

Anvendelse hos børn og unge under 18 år anbefales ikke.

Brug af anden medicin sammen med Tandemact

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det skyldes, at nogle lægemidler kan svække eller forstærke den virkning, Tandemact har på niveauet

af sukker i Deres blod.

Følgende lægemidler kan øge den blodsukkersænkende virkning af Tandemact. Dette kan medføre en

risiko for hypoglykæmi (lavt blodsukker):

gemfibrozil og fibrater (for at sænke højt kolesteroltal)

insulin, metformin eller andre lægemidler til behandling af diabetes mellitus

phenylbutazon, azopropazon, oxyphenbutazon, aspirin-lignende lægemidler (til behandling af

smerter og inflammation)

langtidsvirkende sulfonamider, tetracykliner, chloramphenicol, fluconazol, miconazol,

quinoloner, clarithromycin (til behandling af bakterie- og svampeinfektioner)

anabolske steroider (til muskelopbygning) eller erstatningsbehandling med mandlige

kønshormoner

fluoxetin, MAO-hæmmere (til behandling af depression)

angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere, sympatolytika, disopyramid, pentoxifyllin,

coumarin-derivater som f.eks. warfarin (til behandling af hjerte- eller blodproblemer)

allopurinol, probenecid, sulfinpyrazon (til behandling af gigt)

cyclophosphamid, ifosfamid, trofosfamid (til behandling af kræft)

fenfluramin (til vægtreduktion)

tritoqualin (til behandling af allergier)

Følgende lægemidler kan nedsætte den blodsukkersænkende virkning af Tandemact. Dette kan

medføre en risiko for hyperglykæmi (højt blodsukker):

østrogener, progestogener (kvindelige kønshormoner)

thiaziddiuretika og saluretika, også kaldet vanddrivende tabletter (til behandling af højt

blodtryk)

levothyroxin (til stimulering af skjoldbruskkirtlen)

glukokortikoider (til behandling af allergier og inflammation)

chlorpromazin og andre phenothiazin-derivater (til behandling af svære psykiske lidelser)

adrenalin og sympatomimetika (til øgning af hjerterytmen, behandling af astma eller tilstoppet

næse, hoste og forkølelse eller i akutte livstruende nødsituationer)

nikotinsyre (til behandling af højt kolesteroltal)

langvarig brug af laksativer (til behandling af forstoppelse)

phenytoin (til behandling af krampeanfald)

barbiturater (til behandling af nervøsitet og søvnproblemer)

azetazolamid (til behandling af øget tryk i øjet, også kaldet glaukom)

diazoxid (til behandling af højt blodtryk eller lavt blodsukker)

rifampicin (til behandling af infektioner, tuberkulose)

glukagon (til behandling af lavt blodsukker i alvorlig grad)

Følgende lægemidler kan øge eller nedsætte den blodsukkersænkende virkning af Tandemact.

-antagonister (til behandling af mavesår)

betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin (til behandling af højt blodtryk eller hjertesvigt)

Disse kan også skjule tegnene på hypoglykæmi, så der skal udvises forsigtighed ved indtagelse

af disse lægemidler

Tandemact kan enten øge eller svække virkningerne af følgende lægemidler:

coumarin-derivater som f.eks. warfarin (bruges til at sinke eller stoppe blodpropdannelse)

Fortæl lægen eller på apoteket, hvis du tager et eller flere af disse lægemidler. Deres blodsukker vil

blive tjekket, og det vil muligvis være nødvendigt at ændre Deres dosis af Tandemact.

Brug af Tandemact sammen med alkohol

Undgå at indtage alkohol under behandlingen med Tandemact, da alkohol uforudsigeligt kan øge eller

nedsætte den blodsukkersænkende virkning af Tandemact.

Graviditet og amning

De bør ikke tage Tandemact, hvis De er gravid. Fortæl lægen, hvis De er gravid, har mistanke om, at

De er gravid eller planlægger at blive gravid. Deres læge vil råde dem til at ophøre med at tage dette

lægemiddel. De bør ikke tage Tandemact, hvis De ammer eller planlægger at amme (se punkt ”Tag

ikke Tandemact”).

Trafik- og arbejdssikkerhed

Opmærksomheden og reaktionstiden kan være nedsat. Det skyldes, at et af de aktive stoffer i

Tandemact (glimepirid) kan medføre lavt eller højt blodsukker. Dette er især tilfældet, når

behandlingen påbegyndes, efter ændring af behandlingen, eller hvis De ikke tager Tandemact

regelmæssigt. Dette kan påvirke Deres evne til at køre bil og betjene maskiner.

De skal udvise forsigtighed, hvis De oplever unormalt syn.

Tandemact indeholder lactosemonohydrat

Kontakt lægen, før De tager Tandemact, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Tandemact

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis er én tablet taget én gang daglig kort tid inden eller sammen med det første

hovedmåltid. Deres læge vil ordinere den dosis medicin, som De skal tage eller om nødvendigt

ordinere Dem en anden dosis. De skal tage tabletterne med et glas vand.

Hvis De fornemmer, at virkningen af Tandemact er for svag, skal De tale med Deres læge om det.

Hvis De følger en speciel diabetesdiæt, skal De fortsætte med denne, mens De tager Tandemact.

Deres vægt bør kontrolleres med jævne mellemrum. Hvis Deres vægt stiger, skal De kontakte Deres

læge.

Deres læge vil bede Dem om at de i perioder får foretaget forskellige blodprøver, mens de behandles

med Tandemact.

Hvis De har taget for meget Tandemact

Hvis De ved en fejltagelse tager for mange tabletter, eller hvis en anden eller et barn tager Deres

medicin, skal De omgående kontakte en læge eller en farmaceut. Deres blodsukkerniveau kan falde til

under det normale niveau. Symptomerne kan omfatte koldsved, træthed, hovedpine, hurtige hjerteslag,

stik af sult, irritabilitet, nervøsitet, kvalme, koma eller krampeanfald. Dit blodsukkerniveau kan øges

ved indtagelse af sukker. Det anbefales, at De altid medbringer et par sukkerknalder, lidt slik, kiks

eller sukkerholdig frugtjuice.

Hvis De har glemt at tage Tandemact

De skal tage Deres Tandemact-tabletter dagligt som foreskrevet. Hvis De glemmer en dosis, skal De

imidlertid springe den glemte dosis over og bare fortsætte med den næste dosis som normalt. De må

ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis De holder op med at tage Tandemact

Tandemact skal tages hver dag for at virke ordentligt. Hvis De stopper med at tage Tandemact, kan

blodsukkeret stige. Tal med Deres læge, inden De ophører med denne behandling.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (kan forekomme hos op til 1 ud af

100 behandlede) hos patienter, der tager Tandemact. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen,

smerter ved vandladning eller en pludselig vandladningstrang. Hvis De oplever nogen af disse

symptomer, skal De hurtigst muligt kontakte Deres læge.

Hypoglykæmi (lavt blodsukker) er rapporteret med hyppigheden "ikke almindelig" (kan forekomme

hos op til 1 ud af 100 behandlede) hos patienter, som tager Tandemact. Symptomerne kan omfatte

koldsved, træthed, hovedpine, hurtige hjerteslag, stik af sult, irritabilitet, nervøsitet eller kvalme. Det

er vigtigt at vide hvilke symptomer, man kan forvente i tilfælde af hypoglykæmi (lavt blodsukker).

Bed Deres læge eller apotek om yderligere oplysninger, hvis De ikke er sikker på, hvordan De skal

genkende symptomerne, og hvad De skal gøre, hvis De oplever disse symptomer.

Fald i antallet af blodplader (hvilket øger risikoen for blødning eller blodudtrædning), røde

blodlegemer (hvilket gør huden bleg og forårsager svaghed eller åndenød) og hvide blodlegemer

(hvilket øger risikoen for infektioner) er rapporteret hos patienter, som får Tandemact med

hyppigheden "sjælden" (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede). Hvis De oplever denne

bivirkning, skal De hurtigst muligt kontakte Deres læge. Disse problemer fortager sig som regel, når

De ophører med at tage Tandemact.

Lokal hævelse (ødem) er også observeret med hyppigheden "almindelig" (kan forekomme hos op til

1 ud af 10 behandlede hos patienter, som får Tandemact i kombination med insulin. Hvis De oplever

denne bivirkninger, skal De hurtigst muligt kontakte Deres læge.

Knoglebrud har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede) hos

kvindelige patienter, der tager Tandemact, og er ligeledes indberettet hos mandlige patienter

(hyppighed kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data). Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis

De oplever denne bivirkning.

Sløret syn på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet (makulaødem) er også rapporteret hos

patienter, som får Tandemact (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data). Hvis De

oplever dette symptom for første gang, skal De hurtigst muligt kontakte Deres læge. Hvis De allerede

har sløret syn, og symptomet forværres, skal De hurtigst muligt kontakte Deres læge.

Der er rapporteret om allergiske reaktioner med ukendt hyppighed (kan ikke vurderes ud fra

tilgængelige data) hos patienter, der tager Tandemact. Hvis du får en alvorlig allergisk reaktion,

herunder nældefeber og hævelse af ansigtet, læber, tunge eller svælg, der kan forårsage vejrtræknings-

eller synkebesvær, skal du afbryde behandlingen og kontakte en læge øjeblikkeligt.

Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, mens De tog pioglitazon og sulfonylurinstoffer,

herunder glimepirid:

Almindelige: (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede)

vægtstigning

svimmelhed

luft i maven

luftvejsinfektion

følelsesløshed

Ikke almindelige: (kan påvirke op til 1 ud af 100 behandlede)

hovedpine

bihulebetændelse (sinuitis)

svimmelhed

abnormt syn (synsforstyrrelser)

svedudbrud

træthed

problemer med at falde i søvn (søvnløshed)

nedsat blodsukker

sukker i urinen

proteiner i urinen

øget appetit

forhøjelse af et enzym kaldet laktisk dehydrogenase (LDH)

Sjældne: (Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede)

væsentlige forandringer i blodet

Meget sjældne (Kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 behandlede)

leversygdom

allergiske reaktioner herunder allergisk shock

kvalme (nausea), opkastning og diarre

mavesmerter

trykken i maven

oppustethed i maven

øget følsomhed for lys

nedsat indhold af salt (natrium) i blodet

Ikke kendt (hyppighed kan ikke beregnes ud fra de foreliggende data)

forhøjelse af leverenzymer

hudkløe

hævet og kløende udslæt (nældefeber)

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via. det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter "EXP". Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tandemact indeholder:

Aktive stoffer: pioglitazon og glimepirid.

Hver Tandemact 30 mg/2 mg tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 2 mg

glimepirid.

Hver Tandemact 30 mg/4 mg tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 4 mg

glimepirid.

Hver Tandemact 45 mg/4 mg tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 4 mg

glimepirid.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,

hydroxypropylcellulose, lactosemonohydrat (se punkt 2 "Tandemact indeholder

lactosemonohydrat"), magnesiumstearat og polysorbat 80.

Udseende og pakningsstørrelser

Tandemact 30 mg/2 mg tabletterne er hvide til off-white, runde og konvekse og præget

‘4833 G’ på den ene side og ‘30/2’ på den anden side.

Tandemact 30 mg/4 mg tabletterne er hvide til off-white, runde og konvekse og præget

‘4833 G’ på den ene side og ‘30/4’ på den anden side.

Tandemact 45 mg/4 mg tabletterne er hvide til off-white, runde og flade og præget ‘4833 G’ på

den ene side og ‘45/4’ på den anden side.

Tabletterne leveres i aluminium/aluminium-blisterpakninger med enten 14, 28, 30, 50, 90 eller

98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

Fremstiller

Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irland

Delpharm Novara S.r.l., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Italien

Takeda GmbH, Production Site Oranienburg,Lehnitzstrasse 70 – 98, 16515 Oranienburg, Tyskland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Lietuva

Takeda UAB

Tel: +370 521 09 070

lt-info@takeda.com

България

Такеда България

Тел.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29

Luxembourg/Luxemburg

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.

Tel: + 420 234 722 722

Magyarország

Takeda Pharma Kft.

Tel: +361 2707030

Danmark

Takeda Pharma A/S

Tlf: +45 46 77 11 11

Malta

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Deutschland

Takeda GmbH

Tel: 0800 825 3325

medinfo@takeda.de

Nederland

Takeda Nederland bv

Tel: +31 23 56 68 777

Eesti

Takeda Pharma AS

Tel: +372 617 7669

Norge

Takeda AS

Tlf: +47 6676 3030

infonorge@takeda.com

Ελλάδα

TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε

Τηλ: +30 210 6387800

gr.info@takeda.com

Österreich

Takeda Pharma Ges.m.b.H

Tel: +43(0)800 20 80 50

España

Takeda Farmaéutica España S.A.

Tel: +34 917 14 99 00

spain@takeda.com

Polska

Takeda Pharma sp. z o.o.

Tel.: +48 22 608 13 00

France

Takeda France

Tél: +33 1 46 25 16 16

Portugal

Takeda - Farmacêuticos Portugal, Lda.

Tel: + 351 21 120 1457

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o

Tel: +385 1 377 88 96

România

Takeda Pharmaceuticals SRL

Tel: +40 21 335 03 91

Ireland

Takeda Products Ireland Limited

Tel: +353 (0) 1 6420021

Slovenija

Takeda GmbH Podružnica Slovenija

Te:.+ 386 (0) 59 082 480

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

vistor@vistor.is

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 (2) 20 602 600

Italia

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Suomi/Finland

Takeda Oy

Puh/Tel: +358 20 746 5000

Κύπρος

Takeda Pharma A/S

Τηλ: +45 46 77 11 11

Sverige

Takeda Pharma AB

Tel: +46 8 731 28 00

infosweden@takeda.com

Latvija

Takeda Latvia SIA

Tel: +371 67840082

United Kingdom

Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0)1628 537 900

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 2 mg glimepirid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder cirka 125 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 4 mg glimepirid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder cirka 177 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 4 mg glimepirid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder cirka 214 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Hvide til off-white, runde, konvekse tabletter præget med ‘4833 G’ på den ene side og ‘30/2’ på den

anden side.

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Hvide til off-white, runde, konvekse tabletter præget med ‘4833 G’ på den ene side og ‘30/4’ på den

anden side.

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

Hvide til off-white, runde, flade tabletter præget med ‘4833 G’ på den ene side og ‘45/4’ på den anden

side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Tandemact er indiceret som andetvalgsbehandling af voksne patienter med type 2-diabetes mellitus,

der udviser intolerans over for metformin, eller hos hvem metformin er kontraindiceret, og som

allerede er behandlet med en kombination af pioglitazon og glimepirid.

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller

bekræfte at den kliniske fordel ved pioglitazon opretholdes (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis af Tandemact er én tablet én gang dagligt.

Hvis patienterne rapporterer om hypoglykæmi, bør Tandemact-dosis reduceres eller

kombinationsterapi med fri dosering overvejes.

Hvis patienterne får pioglitazon i kombination med et andet sulfonylurinstof end glimepirid, bør

patienterne stabiliseres på samtidig indtagelse af pioglitazon og glimepirid, inden de skifter over til

Tandemact.

Særlige populationer

Ældre

Lægen bør starte behandlingen med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon

anvendes i kombination med insulin (se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Nedsat nyrefunktion

Tandemact bør ikke anvendes til patienter med svære nyrelidelser (kreatininclearance < 30 ml/min, se

pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion

Tandemact bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Tandemacts sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

Tabletterne skal tages oralt kort tid inden eller sammen med det første hovedmåltid. Tabletterne bør

synkes med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Tandemact er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1, eller over for andre sulfonylurinstoffer eller sulfonamider

svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjertesvigt (NYHA grad I til IV)

aktuel blærecancer eller blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

nedsat leverfunktion

type 1-diabetes mellitus

diabetisk koma

diabetisk ketoacidose

svære nyrelidelser (kreatininclearance < 30 ml/min)

graviditet

amning (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er ingen erfaring fra kliniske forsøg vedrørende tilføjelse af andre orale antihyperglykæmiske

lægemidler til behandlingen med Tandemact eller samtidigt administreret glimepirid og pioglitazon.

Hypoglykæmi

Når måltiderne indtages på uregelmæssige tidspunkter eller helt springes over, kan behandling med

Tandemact føre til hypoglykæmi på grund af sulfonylureakomponenten. Symptomerne kan næsten

altid reguleres hurtigt ved omgående indtagelse af kulhydrater (sukker). Kunstige sødestoffer har

ingen virkning.

Det kendes fra andre sulfonylurinstoffer, at hypoglykæmi kan forekomme gentagne gange, selv om

modforholdsreglerne i første omgang var vellykkede. Svær hypoglykæmi eller længere tids varende

hypoglykæmi, der kun midlertidigt er kontrolleret ved den normale mængde sukker, kræver omgående

lægebehandling og til tider hospitalsindlæggelse.

Behandling med Tandemact kræver regelmæssig monitorering af den glykæmiske kontrol.

Væskeretention og hjertesvigt

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Når

patienter med mindst én risikofaktor for kongestivt hjerteinsufficiens (dvs. tidligere myokardieinfarkt

eller symptomatisk karsygdom eller ældre patienter) behandles, bør lægen begynde med den lavest

mulige dosis pioglitazon og derefter gradvist forøge dosis. Patienterne bør observeres med henblik på

tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtstigning eller ødemer; dette gælder især patienter med

nedsat kardiel arbejdskapacitet. Der har været post marketing-tilfælde af hjerteinsufficiens, hvor

pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin eller hos patienter med hjerteinsufficiens i

anamnesen. Da insulin og pioglitazon begge er associeret med væskeretention, kan samtidig

administration af insulin er og Tandemact øge risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også

rapporteret om perifere ødemer og hjertesvigt hos patienter, der fik samtidig behandling med

pioglitazon og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, inklusive selektive COX-2-hæmmere.

Behandling med Tandemact bør ophøre, hvis der indtræder hjerteforringelser.

Et studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med

type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev

inddraget i eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Denne undersøgelse

viste en forøget rapportering af hjerteinsufficiens, hvilket dog ikke medførte en forøgelse af

dødeligheden i denne undersøgelse.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet

mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos

10.212 patienter, 0,07 %), HR = 2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p = 0,029). Efter eksklusion af de patienter,

som var blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af

blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen.

Epidemiologiske studier har også antydet en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter

behandlet med pioglitazon, selv om ikke alle studier fandt en statistisk signifikant øget risiko.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici

omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer,

eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i

bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling

med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk

hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Leverfunktion

Der har været sjældne rapporter om forhøjede leverenzymer og hepatocellulær funktionssvigt under

post marketing-erfaringer med pioglitazon og glimepirid (se pkt. 4.8). Selvom der i meget sjældne

tilfælde er rapporteret dødelige udfald, er der ikke fastslået en årsagssammenhæng. Det anbefales

derfor, at patienter, der er i behandling med Tandemact, med regelmæssige mellemrum får foretaget

monitorering af leverenzymerne. Leverenzymerne bør tjekkes forud for igangsættelse af behandling

med Tandemact hos alle patienter. Behandling med Tandemact bør ikke igangsættes hos patienter med

forhøjede leverenzymer (ALT > 2,5 x øvre normal grænse) eller hos patienter med andre tegn på

leversygdom.

Efter igangsættelse af behandling med Tandemact anbefales det, at leverenzymerne monitoreres med

jævne mellemrum i henhold til en klinisk vurdering. Hvis ALT-niveauerne øges til 3 x den øvre,

normale grænse under Tandemact-behandlingen, bør leverenzymniveauerne revurderes igen så hurtigt

som muligt. Hvis ALT-niveauerne forbliver > 3 x den øvre, normale grænse, bør behandlingen

seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på leverfunktionssvigt (disse kan omfatte

uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi og/eller mørk urin), så bør

leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med behandlingen

med Tandemact bør støtte sig til en løbende klinisk bedømmelse, indtil laboratorieværdierne

foreligger. Hvis der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtstigning

I kliniske forsøg med pioglitazon og sulfonylurea monoterapi eller i kombination var der tegn på

dosisrelateret vægtstigning, hvilket kan skyldes fedtakkumulation og i nogle tilfælde væskeophobning.

I nogle tilfælde kan vægtstigning være symptom på hjerteinsufficiens. Derfor bør vægten monitoreres

nøje. En del af behandlingen af diabetes er kostmæssig styring. Patienterne bør rådgives til at følge en

kaloriekontrolleret diæt nøje.

Hæmatologi

Der er i behandlingen med glimepirid observeret sjældne hæmatologiske ændringer (se pkt. 4.8).

Behandling med Tandemact kræver derfor regelmæssig hæmatologisk monitorering (især leukocytter

og blodplader).

Under behandlingen med pioglitazon var der en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4 % relativ

reduktion) og hæmatokrit (4,1 % relativ reduktion) svarende til hæmodilution. Der blev observeret

lignende ændringer med metformin (hæmoglobin 3-4 % og hæmatokrit 3,6-4,1 % relative reduktioner)

og i mindre grad sulfonylurea og insulin (hæmoglobin 1-2 % og hæmatokrit 1-3,2 % relative

reduktioner) hos patienter i kontrollerede, sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Behandling af patienter, der lider af G6PD-mangel, med lægemidler, der indeholder sulfonylurea, kan

medføre hæmolytisk anæmi. Da glimepirid kemisk set tilhører gruppen af sulfonylurinstoffer, skal der

udvises forsigtighed hos patienter med G6PD-mangel, og man bør overveje at anvende et alternativt

lægemiddel, der ikke indeholder et sulfonylurinstof.

Øjensygdomme

Der er efter markedsføringen blevet rapporteret om nyudbrud eller forværring af diabetisk makulært

ødem med nedsat synsevne med thiazolidinedioner, herunder pioglitazon. Mange af disse patienter

rapporterede om samtidigt perifert ødem. Det er ikke klart, hvorvidt der er en direkte forbindelse

mellem pioglitazon og makulært ødem. Ved receptudskrivning bør man dog være opmærksom på

risikoen for makulært ødem, hvis patienten klager over forstyrrelser i synsevnen. Passende

oftalmologisk henvisning bør overvejes.

Polycystisk ovariesyndrom

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at

blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Andet

I en poolet analyse af bivirkningsrapporter om knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder (se pkt. 4.8).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en

komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer for pioglitazonbehandlede kvinder i dette

datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og

kvinder.

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af patienter, som har fået

behandling med pioglitazon (se pkt. 4.8).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af CYP2C8 hæmmere (f.eks.

gemfibrozil) eller inducere (f.eks. rifampicin). Den glykæmiske kontrol bør monitoreres nøje. Det bør

overvejes at foretage en dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede dosisområde eller at

ændre diabetesbehandlingen (se pkt. 4.5).

Tabletterne indeholder lactose monohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle interaktionsundersøgelser med Tandemact, men samtidig brug af de aktive

stoffer hos patienter i klinisk brug har ikke resulteret i uventede interaktioner. De efterfølgende

oplysninger afspejler de tilgængelige data, som findes for de enkelte aktive stoffer (pioglitazon og

glimepirid).

Pioglitazon

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af

CYP2C8) har resulteret i en 3-dobbelt stigning i AUC for pioglitazon. Det kan være nødvendigt at

reducere pioglitazondosis, når gemfibrozil gives samtidig. Nøje monitorering af den glykæmiske

kontrol bør overvejes (se pkt. 4.4). Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og

rifampicin (en inducer af CYP2C8) har resulteret i en 54 % nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er

muligt, at pioglitazon dosis skal øges, når rifampicin gives samtidig. Nøje monitorering af den

glykæmiske kontrol bør overvejes (se pkt. 4.4).

Interaktionsstudier har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetik

eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig administration af

pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke farmakokinetikken af sulfonylurea. Studier

hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare CYP1A, CYP2C8/9 og CYP3A4.

In vitro-undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen CYP-undertyper. Der kan ikke forventes

interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin,

calciumblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere.

Glimepirid

Hvis glimepirid tages samtidig med visse andre lægemidler kan der optræde uønskede stigninger såvel

som reduktioner i den glimepirids hypoglykæmiske virkning. Derfor bør andre lægemidler kun tages

sammen med Tandemact med lægens viden (eller efter ordinering fra lægen).

Baseret på erfaringen med glimepirid og med andre sulfonylurinstoffer, skal følgende interaktioner

nævnes.

Forstærkning af den blodsukkersænkende effekt, hvorfor der i nogle tilfælde kan optræde

hypoglykæmi, når ét af de følgende aktive stoffer tages, for eksempel:

phenylbutazon, azapropazon og oxyphenbutazon

insulin og orale antidiabetika

metformin

salicylater og p-aminosalicylsyre

anabolske steroider og mandlige kønshormoner

chloramphenicol

clarithromycin

coumarin-antikoagulantia

disopyramid

fenfluramin

fibrater

angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere

fluoxetin

allopurinol

sympatolytika

cyclo-, tro- og iphosphamider

sulfinpyrazon

visse langtidsvirkende sulfonamider

tetracykliner

MAO-hæmmere

quinolon-antibiotika

probenecid

miconazol

pentoxifyllin (højdosis parenteral)

tritoqualin

fluconazol

Der kan forekomme svækkelse af den blodsukkersænkende effekt og derved forhøjede

blodsukkerniveauer, hvis ét af følgende aktive stoffer tages, for eksempel:

østrogener og progestagener,

saluretika, tiaziddiuretika,

thyroidstimulerende midler, glukokortikoider,

phenotiazinderivater, chlorpromazin,

adrenalin og sympatomimetika,

nicotinsyre (høje doser) og nicotinsyrederivater

afføringsmidler (langtidsbrug),

phenytoin, diazoxid,

glucagon, barbiturater og rifampicin.

acetozolamid

-antagonister, betablokkere, clonidin og reserpin kan føre til enten forstærkning eller svækkelse af

den blodsukkersænkende effekt.

Under behandling med sympatolytika såsom betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan tegn

på adrenerg modregulering til hypoglykæmi være reduceret eller mangle helt.

Alkoholindtagelse kan forstærke eller svække glimepirids hypoglykæmiske virkning på uforudsigelig

måde.

Glimepirid kan enten forstærke eller svække effekten af coumarin derivater.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Reproduktionsdygtige kvinder/Prævention for mænd og kvinder

Tandemact bør ikke anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Hvis en patient ønsker at blive gravid, skal Tandemact seponeres.

Graviditet

Risici i relation til pioglitazon

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af pioglitazon til gravide kvinder. Dyreforsøg med

pioglitazon har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt.

Risici i relation til glimepirid

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af glimepirid til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet, som sandsynligvis kunne henføres til glimepirids farmakologiske virkning

(hypoglykæmi).

Tandemact er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). I tilfælde af graviditet skal behandlingen

med Tandemact seponeres.

Amning

Sulfonylurinstofderivater som glimepirid udskilles i mælk. Pioglitazon er vist at være til stede i

mælken hos rotter. Det vides ikke, om pioglitazon udskilles i human mælk.

Tandemact er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

I dyrefertilitetsstudier med pioglitazon var der ingen virkning på indekser for kopulation, befrugtning

eller fertilitet.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Tandemact påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Da glimepirid

kan medføre hypoglykæmi eller hyperglykæmi, kan patientens evne til at koncentrere sig og reagere

være nedsat. Nedsat koncentrations- og reaktionsevne kan ligeledes skyldes synsnedsættelse. Dette

kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig stor vigtighed (f.eks. i forbindelse med

at køre bil og betjene maskiner).

Patienter skal rådes til at tage forholdsregler til at undgå hypoglykæmi, mens de kører bil. Dette er

særlig vigtigt hos patienter, der slet ikke eller kun i ringe grad er opmærksomme på advarselstegnene

på hypoglykæmi, eller patienter der oplever hyppige episoder af hypoglykæmi. Det bør overvejes,

hvorvidt det er tilrådeligt at køre bil og betjene maskiner i disse tilfælde.

Patienter, som oplever synsforstyrrelser, skal udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj og

betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Der er udført kliniske forsøg med samtidig administration af pioglitazon og glimepirid (se pkt. 5.1).

Hypoglykæmiske reaktioner forekommer oftest øjeblikkeligt på grund af sulphonylurea-komponenten

i Tandemact. Symptomerne kan næsten altid kontrolleres med det samme ved øjeblikkelig indtagelse

af kulhydrater (sukker). Dette er en alvorlig bivirkning, som kan forekomme som ikke-almindelig

bivirkning (≥ 1/1.000 til < 1/100) (se punkt. 4.4). Moderat til svær trombocytopeni, leukopeni,

erytrocytopeni, granulocytopeni, agranulocytose, hæmolytisk anæmi og pancytopeni kan forekomme i

sjældne tilfælde (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) (se pkt. 4.4). Andre reaktioner som f.eks. knoglefraktur,

vægtstigning og ødem kan forekommer som almindelige bivirkninger (≥ 1/100 til < 1/10) (se

punkt 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger rapporteret i dobbeltblinde forsøg og post marketing-erfaring er anført herunder efter

MedDRA-foretrukken term og systemorganklasser og absolut hyppighed. Hyppighederne defineres

som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne opstillet

efter faldende incidens efterfulgt af faldende alvorlighed.

Bivirkning

Hyppighed af bivirkninger

Pioglitazon

Glimepirid

Tandemact

Infektioner og parasitære sygdomme

øvre luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

bihulebetændelse

ikke almindelig

ikke almindelig

Benigne, maligne og uspecificerede

tumorer (inkl. cyster og polypper)

blærecancer

ikke almindelig

ikke almindelig

Blod- og lymfesystem

ændringer i hæmatologi

1

sjælden

sjælden

Immunsystemet

allergisk shock

meget sjælden

meget sjælden

allergisk vasculitis

meget sjælden

meget sjælden

overfølsomhed og allergiske reaktioner

ikke kendt

ikke kendt

Metabolisme og ernæring

hypoglykæmi

ikke almindelig

øget appetit

ikke almindelig

Nervesystemet

svimmelhed

almindelig

hypoæstesi

almindelig

almindelig

hovedpine

ikke almindelig

søvnløshed

ikke almindelig

ikke almindelig

Bivirkning

Hyppighed af bivirkninger

Pioglitazon

Glimepirid

Tandemact

Øjne

synsforstyrrelser

almindelig

ikke almindelig

makulært ødem

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

vertigo

ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

5

flatulens

almindelig

opkastning

meget sjælden

meget sjælden

diarré

meget sjælden

meget sjælden

kvalme

meget sjælden

meget sjælden

mavesmerter

meget sjælden

meget sjælden

trykken i maven

meget sjælden

meget sjælden

oppustethed i maven

meget sjælden

meget sjælden

Lever og galdeveje

6

hepatitis

meget sjælden

meget sjælden

nedsat leverfunktion (med kolestase og

gulsot)

meget sjælden

meget sjælden

Hud og subkutane væv

svedudbrud

ikke almindelig

lysoverfølsomhed

meget sjælden

meget sjælden

nældefeber

ikke kendt

ikke kendt

kløe

ikke kendt

ikke kendt

udslæt

ikke kendt

ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

Nyrer og urinveje

glukosuri

ikke almindelig

proteinuri

ikke almindelig

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

ødem

almindelig

træthed

ikke almindelig

Undersøgelser

vægtstigning

almindelig

almindelig

almindelig

øget laktisk dehydrogenase

ikke almindelig

fald i natriumkoncentration i serum

meget sjælden

meget sjælden

stigning i alaninamino-transferase

ikke kendt

ikke kendt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Moderat til svær trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, granulocytopeni, agranulocytose,

hæmolytisk anæmi og pancytopeni kan forekomme. Disse er generelt reversible ved seponering af

behandlingen.

I meget sjældne tilfælde kan milde overfølsomhedsreaktioner udvikle sig til alvorlige reaktioner med

dyspnø, blodtryksfald og sommetider shock. Overfølsomhedsreaktioner i huden kan optræde som kløe,

udslæt og nældefeber. Krydsallergi med sulfonylurinstoffer, sulfonamider eller beslægtede stoffer er

mulig.

Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med

pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

Synsforstyrrelser har hovedsageligt været rapporteret tidligt i behandlingen. Disse er relateret til

ændringer i blodsukkeret på grund af forbigående ændringer i linsens turgiditet og refraktionsindeks,

som det også ses ved andre hypoglykæmiske lægemidler.

Gastrointestinale gener er meget sjældne og fører sjældent til seponering af behandlingen.

Der kan forekomme forhøjede leverenzymer. I meget sjældne tilfælde kan det udvikle sig til nedsat

leverfunktion (f.eks. med kolestase og gulsot) og hepatitis, der kan udvikle sig til leversvigt.

Der blev udført en poolet analyse af bivirkningsrapporter om knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblinde kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den

pioglitazon-behandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev

behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog

pioglitazon (2,6 %) sammenlignet med komparator (1,7 %). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med komparator (1,5 %). I

PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %; 1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de

pioglitazon-behandlede kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos

23/905 (2,5 %; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de kvindelige patienter, som fik behandling med

komparator. Den observerede øgede risiko for frakturer hos kvinder i behandling med pioglitazon i

dette forsøg er derfor 0,5 frakturer pr. 100 patientårs brug. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %). Der er

efter markedsføring indberettet knoglefrakturer hos både mandlige og kvindelige patienter (se

pkt. 4.4).

I kontrollerede kliniske forsøg blev der rapporteret ødemer hos 6-9 % af de patienter, der blev

behandlet med pioglitazon i mere end ét år. Hyppigheden af ødemer for sammenligningsgrupperne

(sulfonylurea, metformin) var 2-5 %. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og

krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige

vægtstigning med pioglitazon som monoterapi 2-3 kg i løbet af et år. Dette ligner det, der ses i en

gruppe med et sulfonylurinstof som aktiv komparator. I undersøgelser med kombinationsbehandling

medførte pioglitazon, når det blev givet som tillæg til et sulfonylurinstof, en gennemsnitlig

vægtstigning på 2,8 kg i løbet af et år.

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af forhøjelser i ALT større end tre gange den øvre

grænse for normal lig med placebo men mindre end det observerede i sammenligningsgrupperne med

metformin og sulfonylurinstof. Leverenzymernes middelniveauer faldt ved behandling med

pioglitazon.

I kontrollerede kliniske forsøg blev hyppigheden af hjerteinsufficiens ved behandling med pioglitazon

rapporteret som værende den samme som ved placebobehandling, metformin og sulphonylurea

behandlingsgruppen, men hyppigheden var forøget når pioglitazon blev brugt i

kombinationsbehandling med insulin. I en resultatundersøgelse af patienter med præ-eksisterende

større makrovaskulære lidelser, var tilfælde af alvorlige hjerteinsufficiens 1,6 % højere med

pioglitazon end med placebo, når den blev tilføjet behandling, der inkluderede insulin. Dette førte

imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette

studie, var procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne

under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var

incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år.

Hjerteinsufficiens er rapporteret i markedsføringen af brugen af pioglitazon, og oftere når pioglitazon

blev brugt i kombination med insulin eller på patienter med en historie om hjerteinsufficiens (se

pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg daglig. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med nogen symptomer.

Efter indtagelse af en overdosis glimepirid kan der indtræde hypoglykæmi, der kan vare fra 12 til

72 timer, og som kan vende tilbage efter den første bedring. Symptomerne vil muligvis ikke optræde

før op til 24 timer efter indtagelsen. Generelt anbefales overvågning på hospitalet. Der kan forekomme

kvalme, opkastning samt epigastrisk smerte. Hypoglykæmien kan generelt være ledsaget af

neurologiske symptomer som rastløshed, tremor, synsforstyrrelser, koordinationsproblemer,

søvnighed, koma og krampetrækninger.

Behandling af en overdosis Tandemact består primært i at forhindre absorption af glimepirid ved først

at få patienten til at kaste op og derefter at få patienten til at drikke vand eller limonade med aktivt kul

(absorberende) og natriumsulfat (afførende). Hvis der er indtaget store mængder, er maveudskylning

indiceret efterfulgt af aktivt kul og natriumsulfat. I tilfælde af en (svær) overdosis er hospitalisering på

intensiv afdeling indiceret. Påbegynd indgivelse af glukose så hurtigt som muligt, om nødvendigt ved

intravenøs bolusinjektion af en 50 ml 50 % opløsning efterfulgt af en infusion af en 10 % opløsning

med nøje monitorering af blodsukkeret. Yderligere behandling bør være symptomatisk.

Især i forbindelse med behandling af hypoglykæmi på grund af utilsigtet indtagelse af Tandemact hos

spædbørn og mindre børn skal den administrerede dosis af glukosen kontrolleres omhyggeligt for at

undgå risikoen for at fremkalde farlig hyperglykæmi. Blodsukkeret bør monitoreres nøje.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, kombinationer af orale blodsukkersænkende

lægemidler, ATC-kode: A10BD06.

Tandemact kombinerer to antidiabetiske aktive stoffer med komplementære virkningsmekanismer til

forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes mellitus: pioglitazon, der

hører til thiazolidinedionerne og glimepirid, der hører til gruppen af sulfonylurinstoffer.

Thiazolidinedionerne virker primært ved at reducere insulinresistens og sulfonylurinstofferne virker

primært ved at stimulere insulinfrigivelse fra bugspytkirtlens beta-celler.

Pioglitazon

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke

via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der

medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at

behandling med pioglitazon reducerer leverens glukoseproduktion og forøger den perifere deponering

af glukose i tilfælde af insulinresistens.

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma. Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet

med gliclazid, begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år for at undersøge, hvornår

behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA

8,0 % efter de første seks måneders

behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med

gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var den glykæmiske kontrol (defineret som

< 8,0 %) opretholdt hos 69 % af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med

50 % af patienterne behandlet med gliclazid. I et to-årigt forsøg med kombinationsbehandling blev

pioglitazon sammenlignet med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste

glykæmiske kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA

fra baseline), at de var omtrent de

samme de to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvormed forringelsen af HbA

skete i løbet af

det andet år, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et kontrolleret forsøg med placebo, indgik patienter med utilstrækkelig glycemisk kontrol på trods af

en tre-måneders optimeringsperiode, i et randomiseret forsøg med brug af pioglitazon eller placebo i

12 måneder. Patienter, der fik pioglitazon opnåede en middelreducering i HbA

på 0,45 %,

sammenlignet med de patienter, der fortsatte med insulin alene, og der opnåedes en reduktion af

insulinforbruget i gruppen, der blev behandlet med pioglitazon.

En HOMA-analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske undersøgelser af en varighed på to år har vist, at denne effekt bibeholdes.

I kliniske forsøg, der løb over et år, gav Pioglitazon konsekvent en statistisk signifikant reduktion i

albumin/kreatinin-forholdet sammenlignet med baseline.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre, 18-ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev associeret med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i kroppens fedtdistribution ved behandling med pioglitazon har været

fulgt af en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af

niveauer af total plasmatriglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer

sammenlignet med placebo. Der var mindre, men ikke klinisk signifikante stigninger i

LDL-kolesterolniveauer. I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total

plasma triglycerider og frie fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med

placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk

signifikant sammenlignet med placebo, mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et

20-ugers forsøg reducerede pioglitazon såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi

gennem en effekt på både absorberede og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var

uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi og var statistisk signifikant forskellige fra

glibenclamid.

I PROaktiv, en kardiovaskulær resultatundersøgelse, indgik 5.238 patienter med type-2 diabetes

mellitus og præeksisterende større makrovaskulær lidelse i en randomiseret undersøgelse, hvor de fik

henholdsvis pioglazone eller placebo sideløbende med eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær

behandling. Deltagelsen varede op til 3,5 år. Deltagernes gennemsnitsalder var 62 år og de havde i

gennemsnit haft diabetes i 9,5 år. Omkring en tredjedel af patienterne modtog insulin i kombination

med metformin og sulphonylurea. For at kunne deltage i undersøgelsen skulle patienterne have haft en

eller flere af følgende lidelser: myokardieinfarkt, slagtilfælde, perkutan koronar intervention eller

koronar arterie bypass transplantat, akut koronar syndrom, koronar arterielidelse, obstruerende perifer

arteriesygdom. Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en myokardieinfarkt og omkring

20 % havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspersonerne havde haft mindst to af de

kardiovaskulære tilfælde, der udgjorde Kriterierne for at deltage. Næsten alle deltagere (95 %) modtog

kardiovaskulære lægemidler (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II hæmmere, Kalcium

kanalhæmmere, nitrater, vanddrivende midler, acetylsalicylsyre, statiner, fibrater).

Skønt undersøgelsen mislykkedes mht. dens primære slutmål, der var en sammensætning af alle

dødelighedsårsager, ikke dødelig myokardieinfarkt, slagtilfælde, akut koronar syndrom, større

benamputationer, koronar revaskulari, og benrevaskulari, så pegede resultaterne på, at der ikke på

længere sigt findes nogle kardiovaskulære bekymringer med hensyn til brugen af pioglitazon. Tilfælde

med ødemer, vægtstigning og hjerteinsufficiens var dog forøget. Der blev ikke observeret nogen

stigning i dødelighed i forbindelse med hjerteinsufficiens.

Glimepirid

Glimepirid virker hovedsageligt ved at stimulere frigivelse af insulin fra beta-cellerne i pankreas. Lige

som for andre sulfonylurinstoffer skyldes denne virkning en øget følsomhed i beta-cellerne over for

den fysiologiske glukosestimulation. Glimepirid synes tillige at have en udtalt ekstrapankreatisk

virkning, hvilket også menes at være tilfældet for andre sulfonylurinstoffer.

Frigivelse af insulin

Sulfonylurinstoffer regulerer insulinsekretion ved at lukke de ATP-følsomme

kaliumkanaler i beta-cellemembranen. Lukning af kaliumkanalerne inducerer depolarisation af

beta-cellen og fører til en åbning af calciumkanalerne og dermed til en øget calciumtransport til cellen.

Dette fører til frigivelse af insulin gennem eksocytose. Glimepirid bindes med høj

omsætningshastighed til et membranprotein i beta-cellen, som er knyttet til den ATP-følsomme

kaliumkanal, men som adskiller sig fra det sædvanlige bindingssted for sulfonylurinstof.

Ekstrapankreatisk virkning

Den ekstrapankreatiske virkning kan for eksempel være øget insulinfølsomhed i de perifere væv og et

fald i leverens insulinoptagelse.

Optagelsen af glukose fra blod i perifere muskel- og fedtvæv foregår via specielle transportproteiner,

som findes i cellemembranerne. Transporten af glukose i disse væv er det hastighedsbegrænsende trin

i glukoseomsætningen. Glimepirid øger meget hurtigt antallet af aktive glukosetransportmolekyler i

muskel- og fedtcellers plasmamembraner, hvilket resulterer i en stimuleret glukoseoptagelse.

Glimepirid øger aktiviteten af glycosylphosphatidylinositol-specifikt phospholipase C, som kan være

korreleret med den inducerede lipogenese og glykogenese i isolerede fedt- og muskelceller.

Glimepirid hæmmer leverens glukosedannelse ved at øge intracellulær koncentration

affruktose-2,6-biphosphat, som igen hæmmer glukoneogenesen.

Generelt

Hos raske personer er den mindste effektive orale dosis cirka 0,6 mg. Virkningen af glimepirid er

dosisafhængig og reproducerbar. Det fysiologiske respons på akut fysisk aktivitet, dvs. reduktion af

insulinsekretion, er stadig tilstede under glimepirid-behandlingen.

Der var ingen signifikant forskel i virkningen, hvad enten glimepirid blev givet 30 minutter før eller

umiddelbart før et måltid. Med en enkelt dosis om dagen opnår patienter med diabetes god metabolisk

kontrol i 24 timer.

Selvom glimepirids hydroxymetabolit gav et lille, men signifikant fald i serumglukose hos raske

personer, står denne metabolit kun bag en mindre del af den totale virkning.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Tandemact i alle undergrupper af den pædiatriske population med type 2-diabetes mellitus (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Tandemact

Undersøgelser med frivillige forsøgspersoner har vist, at Tandemact er bioækvivalent med

administration af pioglitazon og glimepirid givet som separate tabletter.

De følgende oplysninger vedrører de farmakokinetiske forhold af de individuelle aktive stoffer i

Tandemact.

Pioglitazon

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og de maksimale plasmakoncentrationer af

uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Der sås proportionale stigninger i

plasmakoncentrationen for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering. Gentagen

dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen påvirkes ikke

af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80 %.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 l/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99 %).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren gennem hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via CYP2C8, selvom andre isoformer kan være involveret i

mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Når aktivitet,

koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit M-III

ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons,

mens den relative effekt af M II er minimal.

In vitro-studier har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen CYP-undertyper. Der

sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare CYP-isoenzymer, 1A, 2C8/9 og 3A4, hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken hos digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning eller en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) eller rifampicin (en inducer af CYP2C8) (se

pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55 %) og i en mindre mængde i urin (45 %). Hos dyr kan der kun påvises en

lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces Hos mennesker er den gennemsnitlige

plasmahalveringstid for uomdannet pioglitazon 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter

16-23 timer.

Linearitet/non-linearitet

Forsøg med enkelt dosis viser farmakokinetisk linearitet inden for det terapeutiske dosisområde.

Ældre

Steady-state farmakokinetikken hos patienter på 65 år og derover ligner den der ses hos unge personer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end hos personer med normal nyrefunktion, men den orale clearance af moderstoffet er på

samme niveau. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

Glimepirid

Absorption

Biotilgængeligheden af glimepirid efter oral indgift er fuldstændig. Fødeindtagelse påvirker ikke

absorptionen i relevant grad, men absorptionshastigheden nedsættes dog lidt. De maksimale

serumkoncentrationer (C

) nås cirka 2,5 timer efter oral indtagelse (gennemsnitligt 0,3 µg/ml ved

gentagen dosering af 4 mg daglig).

Fordeling

Glimepirid har et meget lavt fordelingsvolumen (cirka 8,8 l), hvilket stort set svarer til albumins

fordelingsrum. Desuden har glimepirid høj proteinbinding (> 99 %) og lav clearance (cirka

48 ml/min).

Hos dyr udskilles glimepirid i mælk. Glimepirid passerer placenta. Glimepirid passerer kun

blod-hjernebarrieren i ringe grad.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige dominante halveringstid i serum, som er relevant for serum-koncentrationerne

under behandling med multiple doser, er ca. 5-8 timer. Efter høje doser sås lidt længere

halveringstider.

Efter en enkelt dosis med radioaktivt mærket glimepirid blev 58 % af radioaktiviteten genfundet i

urinen og 35 % i fæces. Der blev ikke påvist uomdannet stof i urinen. To metabolitter,

hydroxyderivatet og carboxyderivatet, som formentlig er fremkommet under levermetabolismen

(hovedenzymet er CYP2C9), blev identificeret både i urin og fæces. Efter oral indgift af glimepirid var

den terminale halveringstid af disse metabolitter henholdsvis 3-6 og 5-6 timer.

Ved sammenligning af en enkelt dosis og multiple doser én gang daglig blev der ikke fundet

signifikante forskelle i farmakokinetikken, og den intraindividuelle variation var meget lav. Der

forekom ingen relevant akkumulering.

Farmakokinetikken var cirka den samme hos mænd og kvinder samt hos unge og ældre (over 65 år)

patienter. Hos patienter med lav kreatininclearance sås en tendens til stigende clearance af glimepirid

og faldende gennemsnitlige serumkoncentrationer. Dette skyldtes formentlig hurtigere elimination på

grund af lavere proteinbinding. Den renale elimination af de to metabolitter var nedsat. Der forventes

generelt ikke øget risiko for akkumulering hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Efter galdevejskirurgi hos fem ikke-diabetiske patienter var farmakokinetikken næsten den samme

som hos raske.

Linearitet/non-linearitet

Der er lineær relation mellem dosis og såvel C

som AUC (areal under tid/koncentration-kurven).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført dyreforsøg med kombinationen af stoffer i Tandemact. De følgende data er baseret

på forsøg med pioglitazon eller glimepirid individuelt.

Pioglitazon

I toksikologiske forsøg sås der konsekvent plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi

og reversibel, excentrisk hypertrofi af hjertet, efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i

forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer

4 gange den kliniske eksponering. Forsinket

fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Den forsinkede fostervækst skyldtes, at

pioglitazon mindskede den maternale hyperinsulinæmi og en øget insulinresistens, som optræder

under drægtighed. Dette reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

I en bred vifte af genotoksicitetsundersøgelser in vivo og in vitro var pioglitazon uden genotoksisk

potentiale. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i

urinblærens epitel hos rotter, der var blevet behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen

signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede

det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske

forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for

mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Der sås ikke hyperplasi af urinblæren

hos hunde eller aber, der var blevet med pioglitazon behandlet i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP), der var blevet behandlet med to andre

thiazolidindioner øgedes tumor mangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Glimepirid

De prækliniske virkninger, der blev observeret ved eksponeringer, der i tilstrækkelig grad overskred

den maksimale humane eksponering, således at de kun indikerede ringe relevans i forbindelse med

klinisk brug eller skyldtes den farmakodynamiske virkning (hypoglykæmi) af produktet. Denne

observation er baseret på konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosis-toksicitet,

genotoksicitet, carcinogenicitet og reproduktionstoksicitet. I det sidste (som dækkede

embryotoksicitet, teratogenicitet og udviklings-toksicitet), blev de bivirkninger, som blev observeret,

betragtet som værende sekundære til den hypoglykæmiske effekt, som blev induceret af stoffet i

moderdyret og i afkommet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Cellulose, mikrokrystallinsk

Croscarmellosenatrium

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Polysorbat 80

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/ aluminium blisterpakninger: pakninger med 14, 28, 30, 50, 90, og 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 08. januar 2007

Dato for seneste fornyelse: 09. september 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Tandemact findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/332133/2016

EMEA/H/C/000680

EPAR - sammendrag for offentligheden

Tandemact

pioglitazon og glimepirid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Tandemact. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om, hvordan Tandemact skal anvendes.

Hvad er Tandemact?

Tandemact er et lægemiddel, der indeholder de to aktive stoffer pioglitazon og glimepirid. Det fås som

tabletter (30 mg pioglitazon og 2 eller 4 mg glimepirid eller 45 mg pioglitazon og 4 mg glimepirid).

Hvad anvendes Tandemact til?

Tandemact anvendes til behandling af voksne patienter, som har type 2-diabetes. Det anvendes til

patienter, som ikke kan behandles med metformin (et lægemiddel mod sukkersyge), og som allerede

behandles med en kombination af tabletter med de to aktive stoffer pioglitazon og glimepirid.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Tandemact?

Den normale dosis Tandemact er én tablet dagligt, der tages lige inden eller sammen med dagens

første måltid. Tabletterne bør synkes hele sammen med lidt vand. Patienter, der får pioglitazon i

kombination med et andet lægemiddel fra samme klasse som glimepirid (dvs. et andet sulfonylurinstof),

bør først skifte til glimepirid, inden de kan skifte over til Tandemact. For patienter, som udvikler

hypoglykæmi (for lave blodsukkerkoncentrationer), mens de tager Tandemact, kan det være

nødvendigt anvende en mindre dosis eller vende tilbage til særskilte tabletter.

Tandemact må ikke anvendes til patienter, som har svære nyreproblemer, eller som har

leverproblemer.

Tandemact

EMA/332133/2016

Side 2/3

Behandlingen med Tandemact skal tages op til fornyet vurdering efter tre til seks måneder og afbrydes

hos patienter, der ikke får tilstrækkelig gavn af behandlingen. Lægen skal ved efterfølgende kontroller

bekræfte, at patienten stadig får gavn af behandlingen.

Hvordan virker Tandemact?

Ved type 2-sukkersyge producerer bugspytkirtlen enten ikke nok insulin til at regulere glukosen

(sukkeret) i blodet, eller også er kroppen ikke i stand til at udnytte insulinet effektivt. Tandemact

indeholder to aktive stoffer, som hver især virker forskelligt. Pioglitazon gør cellerne (fedt, muskel og

lever) mere følsomme over for insulin, hvilket betyder, at kroppen bedre udnytter den insulin, den selv

danner. Glimepirid er et sulfonylurinstof, som stimulerer bugspytkirtlen til at producere mere insulin.

Som resultat af virkningen af begge aktive stoffer sænkes blodsukkeret, og dette medvirker til at

regulere type 2-diabetes.

Hvordan blev Tandemact undersøgt?

Da pioglitazon har været godkendt i Den Europæiske Union (EU) siden 2000 under navnet Actos, og

glimepirid allerede anvendes i godkendte lægemidler i EU, fremlagde virksomheden data fra tidligere

undersøgelser og fra den offentliggjorte faglitteratur. Actos er godkendt til anvendelse i kombination

med et sulfonylurinstof til patienter med type 2-diabetes, som ikke kontrolleres tilfredsstillende med

metformin alene. Virksomheden gennemførte tre undersøgelser til at understøtte anvendelsen af

Tandemact til samme indikation.

Undersøgelserne omfattede 1 390 patienter, som fik tilføjet pioglitazon til deres igangværende

behandling med et sulfonylurinstof. Undersøgelserne varede mellem fire måneder og to år, og i disse

måltes blodets indhold af et stof kaldet glykosyleret hæmoglobin (HbA1c), som viser, hvor godt blodets

sukkerindhold reguleres.

I undersøgelserne blev der anvendt pioglitazon og sulfonylurinstof i særskilte tabletter. Virksomheden

fremlagde dokumentation for, at blodets indhold af de aktive stoffer var det samme hos patienter, der

tog Tandemact, og patienter, der tog særskilte tabletter.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Tandemact?

I alle tre undersøgelser oplevede patienter, som fik en kombination af pioglitazon og sulfonylurinstof,

at reguleringen af blodsukkeret blev bedre. Patienternes HbA1c-niveau faldt fra et baseline-niveau på

over 7,5 % til mellem 1,22 og 1,64 %. Mindst 64 % af patienterne blev betegnet som

"responderende", da deres HbA1c-niveau enten faldt med mindst 0,6 % fra baseline-værdien i løbet af

undersøgelserne eller var på 6,1 % eller mindre ved undersøgelsernes afslutning.

Hvilken risiko er der forbundet med Tandemact?

De hyppigste bivirkninger ved Tandemact (som optræder hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er

infektioner i de øvre luftveje (såsom forkølelse), hypoæstesi (nedsat følesans), knoglefrakturer,

vægtforøgelse, svimmelhed, flatulens (luft i maven) og ødem (hævelse). Den fuldstændige liste over

alle de indberettede bivirkninger ved Tandemact fremgår af indlægssedlen.

Tandemact må ikke anvendes til patienter, der lider af hjertesvigt, leversygdomme eller alvorlige

nyreproblemer. Det må ikke anvendes af patienter med type 1-diabetes, patienter med

sukkersygekomplikationer (ketoacidose eller diabetisk koma) eller af kvinder, der er gravide eller

ammer. Det må heller ikke anvendes til patienter, som har eller har haft blærekræft, eller som har

Tandemact

EMA/332133/2016

Side 3/3

blod i urinen, der endnu ikke er blevet nærmere undersøgt. Den fuldstændige liste over begrænsninger

fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Tandemact godkendt?

CHMP konkluderede, at der var påvist effekt af pioglitazon og glimepirid til type 2-diabetes, og at

Tandemact forenkler behandlingen og forbedrer overholdelsen af anvendelsesbestemmelserne, når der

kræves en kombination af de aktive indholdsstoffer. Udvalget fandt, at fordelene ved Tandemact

opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Tandemact?

Virksomheden, der markedsfører Tandemact, skal udarbejde oplysningsmateriale til de læger, der

ordinerer lægemidlet. Materialet skal redegøre for den mulige risiko for hjertesvigt og blærekræft ved

lægemidler, der indeholder pioglitazon, kriterier for udvælgelse af patienterne og behovet for

regelmæssig gennemgang og indstilling af behandlingen, hvis patienten ikke længere har gavn af den.

I produktresuméet og indlægssedlen er der desuden indføjet anbefalinger og forholdsregler, som

sundhedspersonale og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Tandemact.

Andre oplysninger om Tandemact

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Tandemact den 8. januar 2007.

Den fuldstændige EPAR for Tandemact findes på agenturets websted: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Tandemact, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information