Strimvelis

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten eller omsorgspersonen

Strimvelis 1-10 millioner celler/ml infusionsvæske, dispersion

Autolog CD34

-beriget cellefraktion, som indeholder CD34

-celler transduceret med retroviral vektor, som

koder for den humane ADA-cDNA-sekvens

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i punkt 4,

hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du (eller dit barn, hvis han/hun er patienten) får dette

lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du (eller dit barn) får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Din læge vil give dig et patientoplysningskort. Læs det nøje og følg instruktionerne.

Vis altid patientoplysningskortet til din læge eller sundhedspersonalet, når du ser dem, eller hvis du

skal på hospitalet.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du (eller dit barn) får Strimvelis

Sådan gives Strimvelis

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Strimvelis er en type lægemiddel, som bruges til

genterapi

Strimvelis bruges til at behandle en alvorlig sygdom kaldet

ADA-SCID

svær kombineret

adenosindeaminase-immundefekt

). Denne sygdom betyder, at immunsystemet ikke fungerer, som det skal,

og derfor ikke kan forsvare kroppen mod infektioner. Personer med ADA-SCID kan ikke producere nok af et

enzym, som kaldes

adenosindeaminase (ADA)

, fordi det gen, som koder for ADA, ikke virker, som det skal.

Strimvelis bruges til at behandle ADA-SCID, når der ikke blandt familiemedlemmerne er en person, der er

egnet til at donere stamceller fra knoglemarven til en transplantation.

Strimvelis fremstilles specielt til hver enkelt patient, idet patientens egne knoglemarvsceller anvendes. Det

virker ved at indføre et nyt gen i stamcellerne i knoglemarven, så de kan producere ADA.

Strimvelis gives som drop

(infusion)

ind i en vene

(intravenøst)

. For yderligere information om, hvad der

sker inden og efter behandlingen, se afsnit 3,

Sådan gives Strimvelis

2.

Det skal du vide, før du (eller dit barn) får Strimvelis

Strimvelis er ikke egnet til visse personer

Du (eller dit barn) må ikke få Strimvelis:

hvis du er

allergisk

over for nogen af indholdsstofferne (

angivet i punkt 6

hvis du har eller har haft

myelodysplasi

eller en type

cancer

, som kaldes

leukæmi

hvis du er testet positiv for

hiv eller andre infektioner

(din læge vil rådgive dig om dette)

hvis du allerede er blevet behandlet med

genterapi

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du (eller dit barn) får dette lægemiddel.

Strimvelis er fremstillet ud fra patientens egne celler. Lægemidlet må aldrig gives til andre.

Indsættelse af et nyt gen i DNA'et kan forårsage leukæmi. I kliniske studier med genterapi for andre

sygdomme (men ikke ADA-SCID) udviklede nogle patienter leukæmi eller andre former for blodkræft.

Dette er ikke set hos patienter, som er blevet behandlet med Strimvelis, men din læge er blevet rådet til at

overvåge dig (eller dit barn) for tegn på leukæmi under den langvarige opfølgning.

Når du (eller dit barn) er blevet behandlet med Strimvelis, vil du eller dit barn ikke kunne donere blod,

organer eller væv på noget tidspunkt i fremtiden. Grunden til dette er, at Strimvelis er et genterapipræparat.

Når behandlingen med Strimvelis ikke kan gennemføres

I visse tilfælde vil det muligvis ikke kunne lade sig gøre at påbegynde den planlagte behandling med

Strimvelis. Der kan være flere årsager til dette, som f.eks.:

hvis der opstod et problem på det tidspunkt, hvor cellerne blev udtaget for at fremstille medicinen

hvis der ikke var et tilstrækkeligt antal af den rette type celler til at fremstille medicinen

hvis medicinen blev forurenet (kontamineret) under fremstillingen

hvis der skete en forsinkelse under transporten af medicinen til det hospital, hvor behandlingen

skulle udføres.

I disse tilfælde vil lægen give dig (eller dit barn) erstatningsstamceller fra den reserveprøve, som blev taget

og gemt, inden behandlingen startede (

se også punkt 3, Sådan gives Strimvelis

Du kan have brug for anden behandling

Strimvelis underkastes en række tests, inden det bruges. Da lægemidlet indgives kort tid efter fremstillingen,

vil de endelige resultater af nogle af disse tests ikke foreligge, før det gives. Hvis resultaterne af testene viser

noget, som kan påvirke dig (eller dit barn), vil lægen give dig en passende behandling.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge til råds, før du får dette lægemiddel. Du må ikke få Strimvelis, hvis du er gravid. Hvis der er

mulighed for, at du kan blive gravid, skal du bruge en barrieremetode (f.eks. kondom) ved samleje, når

behandlingen startes og i mindst 6 måneder derefter.

Du må ikke få Strimvelis, hvis du ammer. Det vides ikke, om indholdsstofferne i Strimvelis udskilles i din

mælk.

Strimvelis indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder ca. 3,5 mg natrium pr. milliliter. Hvis du er på natrium- eller saltfattig diæt,

skal der tages hensyn hertil.

3.

Sådan gives Strimvelis

Strimvelis gives i et drop

(infusion)

i en vene

(intravenøst)

. Det må kun indgives på et specialiseret hospital

af en læge, som har erfaring med behandling af patienter med ACA-SCID og med brug af denne type

medicin.

Strimvelis kan kun fremstilles, hvis lægen kan udtage et tilstrækkeligt antal af den rette type celler fra

patientens egen knoglemarv.

Inden Strimvelis fremstilles

, udfører lægen nogle tests for at sikre, at du (eller dit barn) ikke har visse

infektioner (se punkt 2).

Der indsamles to prøver

Lægen udtager to prøver af stamceller fra knoglemarven inden den planlagte behandling:

Reserveprøven

tages mindst 3 uger før. Den gemmes, så den kan gives til patienten som

erstatningsstamceller, hvis Strimvelis ikke kan gives eller ikke virker (se ‘

Når behandlingen med

Strimvelis ikke kan gennemføres

’ i

punkt 2

Behandlingsprøven

tages 4-5 dage før. Den bruges til at fremstille Strimvelis ved at indføre et nyt

gen i cellerne.

Før og under behandling med Strimvelis

Hvornår

Hvad sker der

Hvorfor

Mindst 3 uger før

behandlingen

Reserveprøve

af stamceller

udtages

gemmes som reserve (

se ovenfor

Ca. 4-5 dage før

behandlingen

Behandlingsprøve

af stamceller

udtages

til fremstilling af Strimvelis (

se

ovenfor)

3 dage og 2 dage før

behandlingen

Et lægemiddel kaldet

busulfan

gives 4 gange dagligt i 2 dage (8

doser i alt)

for at forberede knoglemarven på

Strimvelis

Ca. 15-30 minutter før

behandlingen

Der kan gives et

antihistaminpræparat

for at mindske risikoen for, at du

får bivirkninger i forbindelse med

infusionen

Strimvelis gives…

i et drop i en vene.

Det tager ca. 20 minutter

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

bivirkninger, der er markeret med *, kan skyldes behandlingen med busulfan.

Meget almindelige bivirkninger

Kan forekomme hos

flere end 1 ud af 10 personer

løbende eller tilstoppet næse (

allergisk rhinitis

hvæsende vejrtrækning, vejrtrækningsbesvær (

astma)

irriteret, kløende hud (

eksem

forhøjet temperatur

underaktiv skjoldbruskkirtel (

lavt stofskifte

forhøjet blodtryk (

hypertension

nedsat antal røde eller hvide blodceller (

anæmi, neutropeni

forhøjede leverenzymer*

positive blodprøveresultater for

antinukleære antistoffer og glat muskelatur-antistof

Hvis du har spørgsmål om symptomer eller bivirkninger, eller hvis du har symptomer, som bekymrer dig

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet.

Almindelige bivirkninger

Kan forekomme hos

op til 1 ud af 10 personer

. De skyldes alle, at immunsystemet bliver overaktivt og

angriber kroppens egne væv.

røde eller lilla pletter på huden, blødning under huden (

immun trombocytopenisk purpura

betændelseslignende reaktion (inflammation) i skjoldbruskkirtlen (

autoimmun thyroiditis

svaghed og smerter i fødder og hænder (

Guillain-Barré-syndrom

leverbetændelse (

autoimmun hepatitis

nedsat antal blodceller (

autoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun aplastisk anæmi

positive blodprøveresultater for anti-neutrofilocyt cytoplasma-antistof

Hvis du har spørgsmål om symptomer eller bivirkninger, eller hvis du har symptomer, som bekymrer dig

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller sygeplejerske. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato og det tidspunkt (EXP), som står på etiketten på beholderen og

infusionsposen.

Opbevares ved 15-30

Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. Da dette

lægemiddel indgives af en læge, er denne ansvarlig for korrekt bortskaffelse af præparatet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Strimvelis indeholder:

Aktivt stof: autolog CD34

-beriget cellefraktion, som indeholder CD34

-celler transduceret med

retroviral vektor, som koder for den humane ADA-cDNA-sekvens.

Koncentrationen er 1-10 millioner

CD34

-celler/ml. Autolog betyder, at cellefraktionen stammer fra patienten selv.

Øvrige indholdsstoffer: natriumchlorid (

se punkt 2, Strimvelis indeholder natrium

Udseende og pakningsstørrelser

Strimvelis er en uklar til klar, farveløs til lyserød dispersion (opslæmning) af celler til infusion, som leveres i

en eller flere infusionsposer. Infusionsposerne leveres i en lukket beholder.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Orchard Therapeutics (Netherlands) BV

Prins Bernhardplein 200,

1097 JB Amsterdam,

Holland

Fremstiller

AGC Biologics S.p.A.

58 Via Olgettina

20132

Milano

Italien

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere information om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og om,

hvordan de behandles.

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Strimvelis transporteres direkte til det hospital, hvor infusionen skal gives. Infusionsposen er placeret i en

lukket ydre beholder. Poserne skal opbevares i den ydre beholder indtil brug.

Strimvelis er alene beregnet til autolog brug. Inden infusion skal det sikres, at patientens identitet svarer til

de unikke patientoplysninger på infusionsposen/-poserne og/eller den ydre beholder.

Vend forsigtigt infusionsposen op og ned for at dispergere eventuelle celleaggregater og udfør infusionen

med et transfusionssæt med filter for at fjerne eventuelle tilbageværende celleaggregater.

Efter administration skal posen skylles igennem med en 50 ml-sprøjte fyldt med saltvand.

Dette lægemiddel indeholder genmodificerede celler. Lokale retningslinjer for biosikkerhed skal følges.

Strimvelis er ikke testet for overførbare infektiøse agenser. Sundhedspersoner, som håndterer Strimvelis, skal

derfor tage passende forholdsregler for at undgå potentiel overførsel af smitsomme sygdomme.

Overflader og materiale, som kan have været i kontakt med Strimvelis, skal dekontamineres med et passende

desinfektionsmiddel.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer for

biosikkerhed.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt

tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8,

hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Strimvelis 1-10 millioner celler/ml infusionsvæske, dispersion.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2.1

Generel beskrivelse

En autolog CD34

-beriget cellefraktion, som indeholder CD34

-celler transduceret med retroviral vektor,

som koder for den humane adenosindeaminase (ADA)-cDNA-sekvens fra humane hæmatopoietiske

stamceller/progenitorceller (CD34

2.2

Kvalitativ og kvantitativ sammensætning

Det færdige præparat består af en eller flere ethylenvinylacetat- (EVA) poser, som indeholder en autolog

CD34

-beriget cellefraktion indeholdende CD34

-celler transduceret med retroviral vektor, som koder for

den humane ADA-cDNA-sekvens.

De kvantitative oplysninger vedrørende CD34

-celler/kg og det totale antal celler i præparatet er anført på

etiketten for hver batch.

Koncentrationen er 1-10 millioner CD34

-celler/ml.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Dette lægemiddel indeholder 0,15 mmol natrium pr. ml (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, dispersion.

En uklar til klar, farveløs til lyserød dispersion af celler.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Strimvelis er indiceret til behandling af svær kombineret immundefekt (SCID) forårsaget af

adenosindeaminase-mangel (ADA-SCID) hos patienter, til hvem det ikke har været muligt at finde en egnet

HLA (human leukocytantigen)-matchende beslægtet stamcelledonor (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Strimvelis skal administreres på et specialiseret transplantationscenter af en læge med erfaring inden for

behandling og håndtering af patienter med ADA-SCID og brug af autologe CD34

ex vivo-

genterapipræparater. Strimvelis bør kun administreres efter samtale med patienten og/eller dennes familie.

Det forventes, at patienterne optages i et patientregister efter behandlingen og bliver fulgt i lang tid.

En reserve af CD34

-stamceller med mindst 1 million CD34

-celler pr. kg er nødvendig. Den skal høstes fra

patienten mindst 3 uger inden behandlingen med Strimvelis. Stamcellerreserven udtages i tilfælde af behov

for nødbehandling, hvis der skulle opstå fejl under fremstillingen af præparatet, transplantationssvigt eller

langvarig knoglemarvsaplasi efter behandlingen med Strimvelis.

Patienten skal kunne donere en tilstrækkelig mængde CD34

-celler til at opnå de mindst 4 millioner rensede

CD34

-celler/kg, som er nødvendige for at kunne fremstille Strimvelis.

Strimvelis er udelukkende beregnet til autolog brug (se pkt. 4.4).

Inden infusion skal det bekræftes, at patientens identitet stemmer overens med de unikke patientoplysninger

på Strimvelis infusionsposen/-poserne og/eller -beholderen (se pkt. 4.4 og 6.6).

Konditionering før behandling

Det anbefales at administrere 0,5 mg/kg busulfan intravenøst hver 6. time i to på hinanden følgende dage,

startende tre dage før administration af Strimvelis. Den totale busulfandosis er 4 mg/kg fordelt på 8 doser a

0,5 mg/kg. Plasmakoncentrationen af busulfan skal måles med en passende metode ved seriel

blodprøvetagning efter den første dosis hver dag. Hvis AUC for busulfan overskrider 4.000 nanogram/ml∙t

(974 µmol/l∙minut), skal dosis nedsættes på passende vis, baseret på AUC.

Præmedicinering

Det anbefales at give intravenøs antihistamin 15-30 minutter inden infusion af Strimvelis.

Dosering

Det anbefalede dosisinterval for Strimvelis er mellem 2 og 20 millioner CD34

-celler/kg.

Hvis præparatet indeholder under 2 millioner CD34

-celler/kg, skal den behandlende læge beslutte, om

administrationen skal gennemføres ud fra en individuel vurdering af benefit/risk-forholdet. Der blev

observeret behandlingssvigt hos en patient, som i de kliniske studier blev behandlet med < 2 millioner

CD34

-celler/kg.

Strimvelis skal kun administreres én gang.

Særlige populationer

Ældre

Strimvelis er ikke beregnet til brug hos patienter > 65 år og er ikke undersøgt i denne aldersgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Strimvelis er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering forventes ikke at være

nødvendig.

Nedsat leverfunktion

Strimvelis er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Dosisjustering forventes ikke at være

nødvendig.

Pædiatrisk population

Strimvelis’ sikkerhed og virkning hos børn under 6 måneder og over 6 år og 1 måned er ikke fastlagt (se pkt.

4.4). Der foreligger ingen data.

Administration

Strimvelis er til intravenøs infusion.

Der skal anvendes et transfusionssæt med filter. For at hindre utilsigtet fjernelse af celler fra præparatet bør

der kun anvendes filtre, der er beregnet til at blive brugt med transfusionssæt.

Infusionshastigheden bør ikke overstige 5 ml/kg/t. Administrationsvarigheden er ca. 20 minutter (se pkt.

6.6). Efter administration skal posen skylles igennem med 50 ml natriumchloridinjektionsvæske.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

Dette lægemiddel indeholder genmodificerede celler. Lokale retningslinjer for biosikkerhed for sådanne

præparater skal følges (se pkt. 6.6).

Strimvelis er ikke testet for overførbare infektiøse agenser. Sundhedspersoner, som håndterer Strimvelis, skal

derfor tage passende forholdsregler for at undgå potentiel overførsel af smitsomme sygdomme.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktuel eller tidligere leukæmi eller myelodysplasi.

Positiv test for hiv (humant immundefektvirus) eller tilstedeværelse af et andet overførbart infektiøs agens,

som er anført i EU's gældende celle- og vævsdirektiv, før høstning af knoglemarv.

Tidligere genterapi.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Strimvelis er udelukkende beregnet til autolog brug og må aldrig gives til andre patienter end den oprindelige

CD34

-celledonor.

I visse tilfælde vil patienten måske ikke kunne få Strimvelis på grund af fremstillingsproblemer. Når den

behandlende læge har fået besked, bliver denne muligvis nødt til at ændre behandlingsprogrammet for

patienten (dvs. afslutte konditioneringen med busulfan og/eller administrere stamcellereserven, hvis det er

relevant).

Resultaterne for den anden kvalitetskontrol vil først foreligge, efter præparatet er blevet infunderet. Hvis der

forekommer klinisk relevante kvalitetsproblemer, som f.eks. resultater uden for specifikationen, efter

infusion af Strimvelis, vil den behandlende læge blive informeret. Lægen skal monitorere og/eller behandle

patienten efter behov.

Strimvelis skal anvendes med forsigtighed hos patienter over 6 år og 1 måned og under 6 måneder, da der

ikke foreligger data fra kliniske studier i disse aldersgrupper. Ældre patienter har typisk sværere ved at

donere et højt antal CD34

-celler, hvilket kan betyde, at ældre patienter ikke kan behandles. Succesfuld

dannelse af T-celler efter behandling med Strimvelis kan også blive påvirket af tilbageværende

thymusfunktion, som kan blive nedsat hos ældre børn. Brug af Strimvelis til patienter, som er ældre end dem,

der tidligere er undersøgt, skal overvejes nøje og være forbeholdt tilfælde, hvor alle andre rimelige

behandlingsmuligheder er udtømt.

Patienter, der tidligere er testet positive for hepatitis C, kan behandles med Strimvelis, hvis en

nukleinsyreamplifikationstest med kvantifikationsgrænse på ≤ 15 internationale enheder/ml viser fravær af

igangværende infektion. Der kræves mindst tre på hinanden følgende negative testresultater over en periode

på mindst fire uger efter afslutning af behandling mod hepatitis C. Den sidste test må ikke udføres mere end

tre dage før cellehøst.

Der skal udvises forsigtighed ved brug af Strimvelis til patienter med overfølsomhed over for

aminoglykosider eller bovint serumalbumin.

Der er ikke rapporteret om leukæmi eller myelodysplasi efter behandling med Strimvelis. Der er dog

dokumenteret vektorindsættelse i kromosomale regioner, der tidligere er forbundet med leukæmi i

sammenlignelige studier med genterapi til Wiskott Aldrichs syndrom, X-SCID og kronisk granulomatøs

sygdom. Retrovirale indsættelsessteder (RIS) er påvist ved siden af eller inden i CCND2 og LMO2, og der er

en potentiel risiko for leukæmisk transformation efter behandling med Strimvelis. Det anbefales, at

patienterne monitoreres langvarigt med kontroller mindst én gang om året i de første 11 år og derefter det 13.

og 15. år efter behandling med Strimvelis. Disse kontroller skal omfatte komplet blodtælling med

differentialtælling, biokemisk analyse og måling af thyroideastimulerende hormon.

Langtidsvirkningerne og varigheden af respons på Strimvelis ved ADA-SCID kendes ikke (se pkt. 5.1).

Patienterne skal monitoreres tæt for forekomst af alvorlige og opportunistiske infektioner,

immunrekonstitutionsparametre og behov for substitutionsbehandling med intravenøs immunglobulin

(IVIG). I tilfælde med manglende respons anbefales det at iværksætte andre ADA-SCID-behandlinger under

supervision af en læge.

Der har været tilfælde, hvor behandlingen med Strimvelis ikke har været vellykket. For nogle patienter har

det været nødvendigt at genoptage langvarig enzymsubstitutionsbehandling og/eller undergå en

knoglemarvstransplantation (se pkt. 5.1).

Ikke-immunologiske manifestationer af ADA-SCID responderer muligvis ikke på Strimvelis.

Der er ikke udført immungenicitetstestning af Strimvelis.

Patienterne kan udvikle autoimmunitet. 67 % (12 af 18) af de patienter, som fik Strimvelis, havde enten

autoimmune antistoffer eller andre manifestationer (f.eks. autoimmun trombocytopeni, autoimmun aplastisk

anæmi, autoimmun hepatitis og Guillain-Barré-syndrom (se pkt. 4.8)).

Patienter, som har fået Strimvelis, må ikke donere blod, organer, væv og celler til transplantation på noget

tidspunkt fremover. Disse oplysninger er anført i patientoplysningskortet.

Antallet af T-lymfocytter (CD3+) og NK-celler (CD56+) steg efter behandlingen med Strimvelis. De

mediane værdier 3 år efter genterapien lå under normalområdet. Fortsat opfølgning anbefales. Der blev

rapporteret om hudpapillom, abnorm serumproteinelektroforese og ét tilfælde af henholdsvis lipofibrom,

pulmonal udfyldning og reduceret T-cellereceptor V-beta-repertoire. Der er ikke evidens for, at der er en

årsagssammenhæng med præparatet.

Der er rapporteret om uønskede hændelser i forbindelse med brug af centrale venekatetre (CVC) (f.eks.

alvorlige CVC-infektioner og trombose i devicet). Patienterne skal monitoreres nøje for potentielle

kateterrelaterede hændelser.

Natriumindhold

Dette lægemiddel indeholder 0,15 mmol natrium/ml. Der skal tages højde for dette hos patienter, som er på

en diæt med et kontrolleret natriumindhold.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier. Strimvelis forventes ikke at interagere med hepatiske CYP-enzymer

eller lægemiddeltransportører.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder

Da Strimvelis administreres efter konditionering med busulfan, skal fertile patienter anvende sikker barriere-

kontraception, når Strimvelis administreres og i mindst 6 måneder derefter.

Graviditet

Der foreligger ingen kliniske data om eksponerede graviditeter.

Der er ikke udført studier af reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Strimvelis må ikke bruges under graviditet.

Amning

Det vides ikke, om Strimvelis udskilles i human mælk. Virkningen på ammede børn efter administration af

Strimvelis til deres mødre er ikke undersøgt.

Strimvelis må ikke gives til ammende kvinder.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningerne af Strimvelis på human fertilitet. Virkningerne på han- og hundyrs

fertilitet er ikke blevet undersøgt i dyrestudier.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Strimvelis har ingen eller kun ubetydelig langtidsvirkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Strimvelis’ sikkerhed blev vurderet hos 18 forsøgspersoner med en median opfølgningsvarighed på 12 år.

Som følge af den lille patientpopulation og størrelsen af kohorten giver bivirkningerne i skemaet ikke et

komplet billede af typen og hyppigheden af disse hændelser. Alvorlige bivirkninger inkluderer

autoimmunitet (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun aplastisk anæmi, autoimmun hepatitis,

autoimmun trombocytopeni og Guillain-Barré-syndrom). Den hyppigst rapporterede bivirkning var pyreksi.

Bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er anført nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed i henhold til MedDRA. Der

benyttes følgende frekvenser:

Meget almindelig

> 1/10

Almindelig

1/100 til < 1/10

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Blod og lymfesystem

Anæmi

Neutropeni

Autoimmun hæmolytisk

anæmi, autoimmun

aplastisk anæmi,

autoimmun

trombocytopeni

Det endokrine system

Hypotyroidisme

Autoimmun thyroiditis

Nervesystemet

Guillain-Barré-syndrom

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum

Astma, allergisk rhinitis

Lever og galdeveje

Autoimmun hepatitis

Hud og subkutane væv

Atopisk dermatitis,

eksem

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

leverenzymer

positivitet for

antinukleære antistoffer

(ANA) og glat

muskulatur-antistof

Positivitet for anti-

neutrofilocyt cytoplasma-

antistof

Bivirkninger, som skønnes muligvis at være forbundet med konditionering med busulfan.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunrekonstitution

Alle de anførte bivirkninger i tabellen (bortset fra dem, der muligvis er relateret til busulfan) anses, på grund

af deres art og tidsmæssige sammenhæng, for at være forbundet med immunrekonstitution. Disse

autoimmune bivirkninger blev rapporteret hos forsøgspersoner efter genterapi. Størstedelen blev rapporteret i

opfølgningsperioden fra 3 måneder til 3 år og fortog sig bortset fra hypotyroidisme og positive ANA-tests.

Derudover blev de allergirelaterede bivirkninger i tabellen oftest rapporteret i opfølgningsperioden fra 3

måneder til 3 år.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der foreligger ingen data fra kliniske studier om overdosering af Strimvelis.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunstimulerende midler, andre immunstimulerende midler, ATC-

kode: endnu ikke tildelt.

Virkningsmekanisme

Efter infusion inkorporeres CD34

-cellerne i knoglemarven og vil igen være til stede i det hæmatopoietiske

system i et størrelsesforhold, som udtrykker farmakologisk aktive niveauer af ADA-enzymet.

Efter vellykket inkorporering hos patienten forventes virkningerne af præparatet at vare resten af livet.

Farmakodynamisk virkning

De mediane procentandele af genmodificerede celler i perifert blod 1 og 3 år efter behandlingen hos

patienter, der indgik i pivotalstudiet, var henholdsvis 28 % (6-92 %) og 30 % (8-101 %) for CD19+-celler og

73 % (20-100 %) og 67 % (39-82 %) for CD3+-celler. De mediane procentandele af genmodificerede celler i

perifert blod efter 8 år hos patienter, der indgik i den langvarige opfølgning, var 97 % (interval: 1-101 %) for

CD19+-celler og 101 % (interval: 1-101 %) for CD3+-celler.

Tilstedeværelse af transgenet medfører øget ekspression af ADA. Et år efter behandlingen var den mediane

ADA-aktivitet (adenosindeaminase i mononukleære celler) i lymfocytter i perifert blod 181,2 (42,1-1.678,2)

nmol/t/mg protein sammenlignet med en

baseline

-median (interval) på 80,6 (30,5-92,3) nmol/t/mg protein.

ADA-aktiviteten forblev forøget i hele den 8-årige opfølgningsperiode.

Klinisk virkning og sikkerhed

I alt 18 patienter med ADA-SCID blev behandlet med Strimvelis

i et åbent pivotalstudie (AD1115611;

N=12), i to tidlige åbne pilotstudier (AD1117054/AD1117056; N=3) og i et

compassionate use

program

(AD1117064; N=3). Studierne vurderede Strimvelis i en dosering på 0,9-18,2 millioner CD34

-celler/kg.

Alle patienter fik konditionering med busulfan inden genterapien, og de fleste fik en samlet dosis på 4 mg/kg

intravenøst over 2 på hinanden følgende dage inden infusion af CD34

. Fire forsøgspersoner havde tidligere

gennemgået en mislykket transplantation med stamceller fra en haploidentisk donor, og 15 ud af 18

forsøgspersoner havde tidligere fået enzymsubstitutionsbehandling med PEG-ADA (polyethylenglycol-

modificeret bovin adenosindeaminase). Hos patienter, som tidligere havde fået PEG-ADA, blev denne

behandling seponeret 10-22 dage inden behandlingen med Strimvelis. Medianalderen i programmet var 1,7

år (0,5-6,1 år), 61 % var drenge, 83 % var hvide (56 % kaukasisk/europæisk afstamning og 28 %

arabisk/nordafrikansk afstamning), 11 % var afroamerikanere/afrikanere, og 6 % var asiatere.

Patienter, som blev behandlet i pivotalstudiet

Effekten af Strimvelis blev vurderet i et 3-årigt åbent, prospektivt studie med børn, som ikke havde en

søskende, som kunne være HLA-matchende stamcelledonor, og som enten ikke responderede tilstrækkeligt

på PEG-ADA, var intolerant over for det, eller som ikke havde adgang til det.

Resultaterne efter 3 år for patienter, som blev behandlet i pivotalstudiet, er vist i tabel 1. Behandling med

Strimvelis gav en 100 % overlevelsesrate 3 år efter behandlingen, et fald i hyppigheden af svære infektioner,

en stigning i T-lymfocytter (CD3+), og alle forsøgspersoner havde venøst RBC-dAXP (erytrocyt-

deoxyadenosinnukleotid)-niveau under patologisk niveau (> 100 nmol/ml) efter

baseline

Tabel 1. Resultater efter 3 år for ITT-populationen i pivotalstudiet*

Endepunkt

Baseline/ Før

behandling

a

År 3/ 3 år efter

behandling

b

Overlevelse

Ikke relevant

100 %

Svære infektioner

Forekomst af svære infektioner pr.

personår (95 % konfidensinterval)

1,10 (0,74-1,58)

0,429

(0,24-0,72)

T-lymfocytter (x10

Median (interval)

88,0 (19-2.718)

828,0 (309-2.458)

% forsøgspersoner med venøs RBC-

dAXP < 100 nmol/ml efter Strimvelis

Ikke relevant

100 %

Inklusive data fra én patient indsamlet efter intervention med PEG-ADA (≥ 3 måneders behandling) eller

hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Baseret på hele perioden inden behandling for svære infektioner (indsamlet retrospektivt) og data indsamlet ved

baseline

-besøget for T-lymfocytter. Patient nr. 10 havde ingen

baseline

-værdi for T-lymfocytter.

Baseret på den 3-årige periode efter behandlingen for overlevelse og svære infektioner og data indsamlet ved 3-års-

besøget for T-lymfocytter og dAXP. Patient nr. 8 udgik af studiet før 3-års-besøget og havde således ingen data for T-

lymfocytter og dAXP.

Svære infektioner er infektioner, som kræver indlæggelse eller forlænget indlæggelse. Den 3 måneder lange

indlæggelsesperiode umiddelbart efter genterapien indgik ikke.

dAXP=dAMP+dADP+dATP. Resultaterne af dAXP er baseret på en respondentanalyse af procentdelen af patienter

efter genterapi, som opfyldte kravet til tilstrækkelig metabolisk afgiftning, hvorfor

baseline

-værdi ikke er relevant.

baseline

havde 9 ud af 11 patienter (82 %) dAXP < 100 nmol/ml. Alle disse patienter havde tidligere fået PEG-

ADA.

T-cellefunktion:

Hos patienterne, som blev behandlet i pivotalstudiet, blev der påvist T-celleproliferation

som respons på stimulation med anti-CD3-antistoffer (median 62.629 cpm, interval 4.531 til 252.173) og

fytohæmagglutinin (median 140.642 cpm, interval 11.119 til 505.607) 1 år efter genterapien, og disse

responser blev opretholdt til år 3. Resultater, der viser, at TREC (T-cellereceptor excision cirkler) i

lymfocytter i perifert blod steg til over

baseline

-niveau (median 141, interval 56 til 1.542 kopier/100 ng

DNA) efter 1 år og blev opretholdt 3 år efter behandlingen, og at alle forsøgspersoner viste tegn på

polyklonale V-betakæder på et eller flere tidspunkter efter genterapi, giver yderligere understøttende

dokumentation for udvikling af funktionelle T-celler.

B-cellefunktion:

Alle 12 forsøgspersoner, som blev behandlet i pivotalstudiet, fik behandling med intravenøst

immunglobulin (IVIG) på screeningstidspunktet, og 7 forsøgspersoner (58 %) var stoppet med IVIG i løbet

af opfølgningsperioden 0-3 år efter genterapi.

Langtidsopfølgning

Der blev observeret en 100 % overlevelsesrate for alle 12 forsøgspersoner, som blev behandlet i

pivotalstudiet, og også for de 18 forsøgspersoner i den integrerede analyse, med en median opfølgning på ca.

12 år. Interventionsfri overlevelse i denne pivotale population (defineret som overlevelse uden behov for

langvarig (

3 måneder) genoptagelse af PEG-ADA eller stamcelletransplantation) var 92 % (11/12

forsøgspersoner) (82 % (14/17 forsøgspersoner) for den integrerede population). Der manglede data for

genoptagelse af PEG-ADA for en forsøgsperson, som blev behandlet i et pilotstudie, og som derfor ikke blev

inkluderet som interventionsfri overlevelse i den integrerede population. Tre forsøgspersoner fik langvarig

PEG-ADA (over 3 måneder kontinuerligt); to af disse forsøgspersoner undergik efterfølgende en matchende

stamcelletransplantation fra en søskende, og en forsøgsperson forblev på kronisk PEG-ADA-behandling. En

anden forsøgsperson havde behov for forbigående PEG-ADA-administration grundet en autoimmun

hændelse (se pkt. 4.4).

Hos patienter, som blev behandlet i pivotalstudiet med langvarig opfølgning (LTFU), faldt forekomsten af

svære infektioner i opfølgningsperioden (tabel 2).

Tabel 2. Kumulativ forekomst af svære infektioner observeret pr. patientår med eksponering

(kombineret pivotal og LTFU ITT population)*

Før

behandling

Efter behandling

Tidsperiode

Ikke

relevant

mdr-1

Op til

2 år

Op til

3 år

Op til

4 år

Op til

5 år

Op til

6 år

Op til 7

Op til 8 år

Antal

forsøgspersoner

Antal svære

infektioner

Forekomst af

svære

infektioner pr.

patientår

0,86

0,73

0,56

0,35

0,30

0,24

0,22

0,19

0,17

* Bortset fra data fra én patient fra Pilotstudie 1, som ikke blev fulgt op før 13 år efter genterapi

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Strimvelis er autolog celleterapi. Strimvelis’ beskaffenhed bevirker, at konventionelle studier af

farmakokinetik, absorption, fordeling, biotransformation og elimination ikke er relevante.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført reproduktions- og udviklingsstudier.

Der blev udført et 4-måneders biodistributionsstudie med mus. CD34

-celler fra navlestrengsblod fra en rask

person transduceret med den vektor, som bruges til fremstilling af Strimvelis, blev administreret intravenøst

til mus efter konditionering med busulfan. Størstedelen af musene viste rekonstitution af det

hæmatopoietiske system ved studiets afslutning. Der blev også påvist lave niveauer af humane celler og

vektorsekvenser i ikke-hæmatopoietiske organer svarende til tilstedeværelse af blod indeholdende

transducerede humane celler. Der sås ingen uønskede virkninger på overlevelse, hæmatologiske parametre

eller histopatologi for større organer bortset fra vægttab og atrofi i testikler og ovarier forenelig med

administration af busulfan.

Der er ikke udført karcinogenicitetsstudier, da der ikke fandtes en passende dyremodel til vurdering af

tumorpotentialet for Strimvelis, idet det ikke var muligt at opnå langvarig inkorporering af transducerede

celler hos mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumchlorid

6.2

Uforligeligheder