Stribild

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate
Tilgængelig fra:
Gilead Sciences Ireland UC
ATC-kode:
J05AR09
INN (International Name):
elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug, , antivirale lægemidler til behandling af HIV-infektioner, kombinationer
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
Behandling af human immundefekt virus 1 (HIV 1) infektion hos voksne i alderen 18 år og over hvem antiretroviral behandling-naive eller er smittet med HIV 1 uden kendte mutationer i forbindelse med modstand mod nogen af de tre antiretroviral agenter i Stribild.
Produkt oversigt:
Revision: 21
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002574
Autorisation dato:
2013-05-24
EMEA kode:
EMEA/H/C/002574

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter

elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Stribild

Sådan skal De tage Stribild

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Stribild indeholder fire aktive stoffer:

elvitegravir,

et antiretroviralt lægemiddel, der kaldes en integrasehæmmer

cobicistat,

en booster (

farmakokinetisk forstærkende stof

) af elvitegravirs virkning

emtricitabin,

et antiretroviralt lægemiddel, der kaldes en nukleosid-revers transkriptase-

hæmmer (NRTI)

tenofovirdisoproxil,

et antiretroviralt lægemiddel, der kaldes en nukleotid-revers transkriptase-

hæmmer (NtRTI)

Stribild er et behandlingsregime med en enkelt tablet til behandling af infektion med humant

immundefekt virus (hiv) hos voksne.

Stribild anvendes også til behandling af unge i alderen 12 til under 18 år med hiv 1-infektion, som

vejer mindst 35 kg, og som allerede er blevet behandlet med anden hiv-medicin, der har forårsaget

bivirkninger.

Stribild nedsætter mængden af hiv i Deres krop. Dette vil forbedre Deres immunsystem og

nedsætte

risikoen for at udvikle sygdomme forbundet med hiv-infektionen.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Stribild

Tag ikke Stribild

Hvis De er allergisk over for elvitegravir, cobicistat, emtricitabin, tenofovir,

tenofovirdisoproxil

eller et af de øvrige indholdsstoffer i Stribild (angivet i punkt 6 i denne

indlægsseddel).

Hvis De stoppede behandling med lægemidler indeholdende

tenofovirdisoproxil

efter

rådgivning fra Deres læge efter problemer med Deres nyrefunktion.

Hvis De tager et af disse lægemidler:

alfuzosin

(anvendes til at behandle en forstørret blærehalskirtel)

amiodaron, quinidin

(anvendes til at korrigere uregelmæssige hjerteslag)

dabigatran

(anvendes til at forebygge og behandle blodpropper)

carbamazepin, phenobarbital, phenytoin

(anvendes til at forebygge krampeanfald)

rifampicin

(anvendes til at forebygge og behandle tuberkulose og andre infektioner)

dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin

(anvendes til at behandle migræne-

hovedpine)

cisaprid

(anvendes til at lindre visse maveproblemer)

prikbladet perikum

Hypericum perforatum

, et naturlægemiddel, der anvendes mod

depression og angst) eller lægemiddel, der indeholder det

lovastatin, simvastatin

(anvendes til at sænke kolesterol i blodet)

pimozid, lurasidon

(anvendes til at behandle unormale tanker og følelser)

sildenafil

(anvendes til at behandle pulmonal arteriel hypertension – en lungesygdom, der

gør det vanskeligt at trække vejret)

oralt administreret

midazolam, triazolam

(anvendes til at hjælpe dig med at sove og/eller

lindre angst)

Hvis noget af dette gælder for Dem, må De ikke tage Stribild og De skal omgående fortælle

Deres læge det.

Advarsler og forsigtighedsregler

De skal fortsætte med at være under lægens opsyn, mens De tager Stribild.

De kan stadig smitte andre med hiv,

selvom De tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat

ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at

undgå at smitte andre personer.

Denne medicin helbreder ikke hiv-infektionen

. Mens De tager

Stribild, kan De stadig udvikle infektioner eller andre sygdomme, der er forbundet med hiv-infektion.

Kontakt lægen, før De tager Stribild:

Hvis De har

eller har haft

nyreproblemer,

eller hvis undersøgelser har vist, at De har

nyreproblemer. Lægen vil omhyggeligt overveje, om De skal behandles med Stribild.

Stribild kan have indvirkning på Deres nyrer. Før De påbegynder behandlingen, vil Deres læge

bestille blodprøver for at bedømme Deres nyrefunktion. Deres læge vil også bestille blodprøver

under behandlingen for at overvåge Deres nyrer.

Stribild tages normalt ikke sammen med anden medicin, som kan skade Deres nyrer (se Brug af

anden medicin sammen med Stribild). Hvis dette ikke kan undgås, vil Deres læge overvåge

Deres nyrefunktion hyppigere.

Hvis De har leverproblemer eller hvis De tidligere har haft en leversygdom, herunder

hepatitis (gulsot).

Patienter med leversygdom, inklusiv kronisk hepatitis B eller C, som

behandles med antiretrovirale midler, har en forhøjet risiko for alvorlige og potentielt

livstruende bivirkninger i leveren. Hvis De har en hepatitis B-infektion, vil Deres læge nøje

overveje, hvilken behandling, der er den bedste for Dem.

Hvis De har en hepatitis B-infektion, kan leverproblemerne blive værre, efter De holder op med

at tage Stribild. Det er vigtigt ikke at holde op med at tage Stribild uden at tale med lægen: se

pkt. 3, Hold ikke op med at tage Stribild.

Hvis De er over 65 år.

Stribild er ikke undersøgt hos patienter over 65 år. Hvis De er over 65 år

og får ordineret Stribild, vil Deres læge overvåge Dem nøje.

Hvis noget af dette gælder for Dem, skal De tale med lægen før De tager Stribild.

Mens De tager Stribild

Når De begynder med at tage Stribild, skal De holde øje med:

ethvert

tegn på betændelse eller infektion

knogleproblemer

Hvis De bemærker nogle af disse symptomer, skal De straks fortælle det til lægen.

Børn og unge

Denne medicin må ikke gives til børn

under 12 år. Anvendelsen af Stribild til børn under 12 år, som

vejer under 35 kg, er ikke undersøgt.

Brug af anden medicin sammen med Stribild

Der er nogle lægemidler, der aldrig bør tages sammen med Stribild.

Disse lægemidler er nævnt under overskriften ”Tag ikke Stribild – Hvis De tager et af disse

lægemidler”

Fortæl altid lægen

eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin

eller har gjort det for

nylig. Stribild kan påvirke anden medicin. Som et resultat heraf kan mængden af Stribild eller anden

medicin i Deres blod påvirkes. Dette kan forhindre, at Deres medicin virker korrekt, eller det kan gøre

bivirkninger værre. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt, at lægen justerer Deres dosis eller

kontrollerer Deres blod.

Det er især vigtigt at tale med lægen,

hvis De tager noget af det følgende:

alle andre lægemidler, der indeholder:

tenofovirdisoproxil

tenofoviralafenamid

lamivudin

adefovirdipivoxil

lægemidler, der kan beskadige nyrerne

, eksempler herpå:

aminoglykosider (såsom streptomycin, neomycin og gentamicin), vancomycin (mod

bakterieinfektioner)

foscarnet, ganciclovir, cidofovir (mod virusinfektioner)

amphotericin B, pentamidin (mod svampeinfektioner)

interleukin-2, som også kaldes aldesleukin (til behandling af kræft)

non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er, til at lindre knogle- eller

muskelsmerter)

Det er også vigtigt at fortælle det til lægen,

hvis De tager nogle af de følger former for lægemidler:

antimykotika,

anvendes til at behandle svampeinfektioner, såsom:

ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol og posaconazol

antivirale midler,

anvendes til at behandle hepatitis C-infektion:

ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir og sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

antibiotika,

anvendes til at behandle bakterieinfektioner, herunder tuberkulose, der indeholder:

rifabutin, clarithromycin eller telithromycin

antidepressiva,

anvendes til at behandle depression:

lægemidler, der indeholder trazodon eller escitalopram

sedativa og hypnotika,

anvendes til at behandle angst:

buspiron, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam og zolpidem

immunundertrykkende midler,

anvendes til at kontrollere kroppens immunrespons efter en

transplantation, såsom:

ciclosporin, sirolimus og tacrolimus

kortikosteroider,

herunder:

betamethason, budesonid, fluticason, mometason, prednison og triamcinolon.

Disse lægemidler anvendes til behandling af allergier, astma, inflammatoriske

(betændelseslignende) tarmsygdomme, inflammatoriske tilstande i øjne, led og muskler samt

andre inflammatoriske tilstande. De må kun bruge disse lægemidler, hvis andre lægemidler ikke

kan anvendes, og kun efter en lægelig vurdering og under tæt lægelig overvågning for

kortikosteroid-bivirkninger.

lægemidler, der anvendes til at behandle sukkersyge

metformin

p-piller,

anvendes til at forebygge graviditet

lægemidler mod erektionsproblemer,

der anvendes til at behandle impotens, såsom:

sildenafil, tadalafil og vardenafil

hjertemedicin,

såsom:

digoxin, disopyramid, flecainid, lidocain, mexiletin, propafenon, metoprolol, timolol,

amlodipin, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin og verapamil

lægemidler, der anvendes til at behandle pulmonal arteriel hypertension:

bosentan

antikoagulantia,

anvendes til at forebygge og behandle blodpropper, såsom:

warfarin, edoxaban, apixaban og rivaroxaban

bronkodilatorer,

anvendes til at behandle astma og andre lungerelaterede problemer:

salmeterol

kolesterolsænkende lægemidler,

såsom:

rosuvastatin, atorvastatin, pravastatin, fluvastatin og pitavastatin

lægemidler, der anvendes til behandling af podagra:

colchicin

syreneutraliserende midler,

anvendes til at behandle halsbrand og sure opstød, såsom:

aluminium-/magnesiumhydroxid

Hvis De tager et syreneutraliserende middel eller et multivitamin-tilskud

, skal De tage

det mindst 4 timer før eller mindst 4 timer efter Stribild.

Fortæl lægen, hvis De tager disse eller andre lægemidler.

Afbryd ikke behandlingen uden først

at kontakte Deres læge.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Fortæl det straks til lægen, hvis

De bliver gravid,

har mistanke om, at De er gravid eller

planlægger at blive gravid. Gravide kvinder bør ikke tage Stribild. Mængden af dette

lægemiddel i Deres blod kan falde under graviditet, hvilket kan forhindre det i at virke korrekt.

Anvend effektiv prævention,

mens De tager Stribild.

De må ikke amme, mens De er i behandling med Stribild,

fordi nogle af de aktive stoffer i denne

medicin udskilles i mælken hos mennesker. Hvis De er en kvinde med hiv, anbefales det, at De ikke

ammer for at undgå at overføre virus til barnet via mælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Stribild kan forårsage svimmelhed, træthed eller søvnløshed. Kør ikke bil eller motorcykel og lad være

med at cykle og lad være med at arbejde med værktøj eller maskiner, hvis Deoplever dette, når De

tager Stribild.

Stribild indeholder lactose

Kontakt lægen, før De tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Stribild

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis for voksne og unge i alderen 12 til under 18 år, som vejer mindst 35 kg, er:

En tablet om dagen gennem munden

sammen

med mad.

Tabletten må ikke tygges, knuses

eller deles.

Tag altid den dosis, Deres læge har anbefalet

for at sikre, at medicinen er fuldt ud effektiv, og for at

reducere udviklingen af resistens mod behandlingen. De må ikke ændre Deres dosis, medmindre De

har fået besked på det af Deres læge.

Hvis De tager et syreneutraliserende middel,

såsom aluminium-/magnesiumhydroxid, eller et

multivitamin-tilskud

, skal De tage det mindst 4 timer før eller mindst 4 timer efter Stribild.

Hvis De har taget for mange Stribild

Hvis De ved et uheld tager mere end den anbefalede dosis Stribild, kan De have større risiko for at få

bivirkninger med denne medicin (se pkt. 4,

Bivirkninger

).

Kontakt straks lægen eller den nærmeste skadestue for at få råd. Tag tabletbeholderen med, så De let

kan vise, hvad De har taget.

Hvis De har glemt at tage Stribild

Det er vigtigt, at De husker at tage hver dosis af Stribild.

Hvis De har glemt at tage en dosis:

og De kommer i tanker om det inden for 18 timer

efter det tidspunkt, De normalt tager

Stribild på, skal De tage tabletten så hurtigt som muligt. Tag altid tabletten sammen med mad.

Derefter tages den næste dosis som sædvanligt.

og De kommer i tanker om det 18 timer eller længere

efter det tidspunkt, De normalt tager

Stribild på, skal De ikke tage den glemte dosis. Vent og tag den næste dosis sammen med mad,

til sædvanlig tid.

Hvis De kaster op mindre end 1 time efter, De har taget Stribild,

skal De tage en ny tablet sammen

med mad.

Hold ikke op med at tage Stribild

Hold ikke op med at tage Stribild uden at tale med Deres læge.

Hvis De holder op med at tage

Stribild, kan det i alvorlig grad påvirke Deres reaktion på fremtidig behandling. Hvis Stribild stoppes

uanset årsagen, skal De tale med Deres læge, før De igen begynder at tage Stribild tabletter.

Når De snart ikke har mere af Stribild,

skal De bede om mere fra lægen eller på apoteket. Dette er

meget vigtigt, da virusmængden igen kan begynde at stige, hvis medicinen stoppes, selv i kort tid.

Sygdommen kan så blive sværere at behandle.

Hvis De har hiv-infektion og hepatitis B,

er det særlig vigtigt ikke at ophøre med behandlingen med

Stribild uden først at konsultere Deres læge. Det kan være nødvendigt at få taget blodprøver i flere

måneder efter ophør med behandlingen. Hos nogle patienter med fremskreden leversygdom eller

cirrose bør behandlingen ikke ophøre, fordi det kan medføre en forværring af Deres hepatitis, hvilket

kan være livstruende.

Bemærker De nogle nye eller usædvanlige symptomer efter behandlingens ophør,

skal De

omgående oplyse Deres læge herom

, især hvis det drejer sig om symptomer, som De normalt

ville forbinde med hepatitis B-infektion (såsom gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene, mørk

”te-farvet” urin, lys afføring, manglende appetit i flere dage eller mere, kvalme eller opkastning

eller smerter i maveregionen).

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Når

hiv-infektion behandles, er det ikke altid muligt at afgøre, om nogle af de uønskede virkninger er

forårsaget af Stribild eller af anden medicin, som De tager samtidigt, eller af selve hiv-sygdommen.

Alvorlige bivirkninger: Fortæl det straks til lægen

Laktatacidose

(for meget mælkesyre i blodet) er en sjælden, men muligvis livstruende

bivirkning ved nogle former for hiv-medicin. Laktatacidose forekommer hyppigere hos kvinder

– især hvis de er overvægtige og hos personer med leversygdom. Følgende kan være tegn på

laktatacidose:

dyb, hurtig vejrtrækning

træthed eller døsighed

kvalme, opkastning

mavesmerter

Hvis De tror, De har laktatacidose, skal De straks fortælle det til lægen.

Ethvert tegn på betændelse eller infektion.

Hos nogle patienter med fremskreden

hiv-infektion (aids) og tidligere opportunistiske infektioner (infektioner, der forekommer hos

personer med et svagt immunsystem) kan der forekomme tegn og symptomer på betændelse fra

tidligere infektioner kort tid efter behandlingen mod hiv startes. Det menes, at disse symptomer

skyldes en forbedring af kroppens immunreaktion, hvilket gør kroppen i stand til at bekæmpe

infektioner, der kan have været til stede uden nogen tydelige symptomer. I tillæg til

opportunistiske infektioner kan der også opstå autoimmunsygdomme (en tilstand der opstår, når

immunsystemet angriber sundt kropsvæv), efter De begynder at tage lægemidler til behandling

af Deres hiv-infektion. Autoimmunsygdomme kan opstå mange måneder efter behandlingsstart.

Hvis De bemærker symptomer på infektion eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed,

svaghed, der begynder i hænder og fødder og bevæger sig op mod kroppens torso, hjertebanken,

rysten eller hyperaktivitet, skal De straks informere lægen for at få den nødvendige behandling.

Hvis De bemærker nogle symptomer på betændelse eller infektion, skal De straks fortælle det

til lægen.

Meget almindelige bivirkninger

kan opstå hos mindst 1 ud af 10 behandlede patienter

diarré

opkastning

kvalme

svaghedsfølelse

hovedpine, svimmelhed

udslæt

Prøver kan også vise:

fald i phosphat i blodet

forhøjet kreatinkinase-niveau i blodet, hvilket kan resultere i muskelsmerter og muskelsvaghed

Almindelige bivirkninger

kan opstå hos mellem 1 og 10 ud af 100 behandlede patienter

nedsat appetit

søvnløshed, unormale drømme

smerter, mavesmerter

problemer med fordøjelsen, som resulterer i ubehag efter måltider (

dyspepsi

oppustethed

forstoppelse, afgang af tarmluft (

flatulens

udslæt (inklusive røde pletter eller skjolder, undertiden med blærer eller hævelse af huden), som

kan være allergiske reaktioner, kløe, ændringer i hudfarven, herunder pletvis mørkfarvning af

huden

andre allergiske reaktioner

træthed

Prøver kan også vise:

lavt antal af hvide blodlegemer (som kan gøre Dem mere modtagelig for infektion)

forhøjet indhold af sukker, fedtsyrer (triglycerider), bilirubin i blodet

problemer med lever og bugspytkirtlen

forhøjet indhold af kreatinin i blodet

Ikke almindelige bivirkninger

kan opstå hos op til 1 ud af 100 behandlede patienter

selvmordstanker og selvmordsforsøg (hos patienter med tidligere depression eller psykiske

problemer), depression

rygsmerter på grund af nyreproblemer, inklusive nyresvigt. Deres læge kan tage blodprøver for

at se, om Deres nyrer fungerer ordentligt

beskadigelse af celler i nyrerne (de tubulære celler)

hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg

mavesmerter på grund af betændelse i bugspytkirtlen (

pankreatitis

nedbrydning af muskelvæv, muskelsmerter og -svaghed

Prøver kan også vise:

lavt antal røde blodlegemer (anæmi)

fald i niveauet af blodets kaliumniveau

ændringer i urinen

Sjældne bivirkninger

kan opstå hos op til 1 ud af 1.000 behandlede patienter

laktatacidose (se Alvorlige bivirkninger: Fortæl det straks til lægen)

gul hud eller gule øjne, kløe eller mavesmerter på grund af betændelse i leveren (

hepatitis

fedtlever

nyrebetændelse (

nefritis

udskillelse af store mængder urin og en fornemmelse af at være tørstig (

nefrogen diabetes

insipidus

kalktab fra knoglerne (med knoglesmerter; kan nogle gange resultere i knoglebrud)

Nedbrydning af muskelvæv, kalktab fra knoglerne (med knoglesmerter; kan nogle gange resultere i

knoglebrud), muskelsmerter, muskelsvaghed og fald i blodets kalium- eller fosfatindhold kan

forekomme som følge af beskadigelse af de tubulære celler i nyrerne.

Hvis nogle af bivirkningerne bliver alvorlige, skal De fortælle det til lægen.

Andre bivirkninger, der kan observeres under hiv-behandling

Hyppigheden af de følgende bivirkninger er ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra

forhåndenværende data).

Knogleproblemer.

Nogle patienter, der tager antiretroviral kombinationsmedicin, såsom

Stribild, kan udvikle en knoglesygdom, der kaldes

osteonekrose

(knoglevævsdød, forårsaget af

manglende blodforsyning til knoglerne). Indtagelse af denne type medicin i lang tid, indtagelse

af binyrebarkhormoner, indtagelse af alkohol, et meget svagt immunsystem og overvægt kan

være nogle af de mange risikofaktorer for at udvikle denne sygdom. Tegn på osteonekrose er:

stivhed i led

smerter (især i hofter, knæ og skuldre)

bevægelsesbesvær

Andre bivirkninger hos børn

En meget almindelig bivirkning hos børn, der får emtricitabin, er ændringer i hudfarven,

herunder

mørke pletter i huden

En almindelig bivirkning hos børn er et lavt antal røde blodlegemer (blodmangel)

dette kan forårsage træthed eller stakåndethed hos barnet

Hvis De bemærker nogle af disse symptomer, skal De fortælle det til lægen.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke fremgår af denne indlægsseddel.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på tabletbeholderen og pakningen efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold tabletbeholderen tæt tillukket.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Stribild indeholder:

Aktive stoffer:

elvitegravir, cobicistat,

emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Hver Stribild

filmovertrukken tablet indeholder 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabin og

245 mg tenofovirdisoproxil (svarende til 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat eller 136 mg tenofovir).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne:

Croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat,

mikrokrystallinsk cellulose, siliciumdioxid, natriumlaurilsulfat.

Filmovertræk:

Indigocarmin aluminiumpigment (E132), macrogol 3350 (E1521), polyvinylalkohol (delvist

hydrolyseret) (E1203), talcum (E553B), titandioxid (E171), gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Stribild filmovertrukne tabletter er grønne, kapselformede tabletter, på den ene side præget med „GSI“

og tallet „1“, omgivet af en kvadratisk æske på den anden side af tabletten. Stribild leveres i

tabletbeholdere, der indeholder 30 tabletter (med et silicagel-tørremiddel, der skal opbevares i

beholderen for at hjælpe med at beskytte tabletterne). Silicagel-tørremidlet er i et separat brev eller en

separat beholder, og må ikke sluges.

Fås i pakninger, der indeholder 1 tabletbeholder med 30 filmovertrukne tabletter og

90 (3 tabletbeholdere med 30) filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis

markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

Fremstiller

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Denne indlægsseddel blev senest ændret

<{MM/ÅÅÅÅ}> <{måned ÅÅÅÅ}>

De kan finde yderligere oplysninger om Stribild på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabin

og 245 mg tenofovirdisoproxil (svarende til 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat eller 136 mg

tenofovir).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 10,9 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Grønne, kapselformede, filmovertrukne tabletter, der måler 20 mm x 10 mm og er præget med „GSI“

på den ene side og tallet „1“ omgivet af en kvadratisk æske på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Stribild er indiceret til behandling af infektion med humant immundefekt virus 1 (hiv 1) hos voksne i

alderen 18 år og derover, som er antiretroviral-behandlingsnaive eller inficerede med hiv 1 uden

kendte mutationer forbundet med resistens over for nogle af de tre antiretrovirale stoffer i Stribild (se

pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Stribild er også indiceret til behandling af infektion hos unge i alderen 12 til < 18 år, som

vejer ≥ 35 kg, og som er inficerede med hiv 1 uden kendte mutationer forbundet med resistens over for

nogle af de tre antiretrovirale stoffer i Stribild, og som har oplevet toksiciteter, der udelukker brug af

andre regimer, som ikke indeholder tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal påbegyndes af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion.

Dosering

Voksne og unge i alderen 12 år og derover, som vejer mindst 35 kg:

Én tablet én gang dagligt sammen

med mad.

Hvis patienten glemmer at tage en dosis Stribild i mindre end 18 timer efter tidspunktet, hvor patienten

normalt tager dosen, skal patienten tage Stribild sammen med mad så snart som muligt og derefter

fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis patienten glemmer at tage en dosis Stribild i mere end

18 timer, og det næsten er tid til næste dosis, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot

fortsætte med den normale doseringsplan.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Stribild, skal der tages en ny tablet.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger ingen data, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år (se

pkt. 4.4 og 5.1). Stribild bør administreres med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.4).

Voksne med nedsat nyrefunktion

Stribild bør ikke påbegyndes hos patienter med en kreatininclearance under 70 ml/min (se

pkt. 4.4 og 5.2). Se pkt. 4.4 for påbegyndelse af Stribild hos patienter med en kreatininclearance under

90 ml/min.

Stribild bør seponeres, hvis kreatininclearance falder til under 50 ml/min under behandlingen med

Stribild, da justering af dosisintervallet er påkrævet for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, og dette

ikke kan opnås med fastdosis-kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2). Se pkt. 4.4 for patienter med

kreatininclearance, der falder til under 70 ml/min, mens de behandles med Stribild.

Pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion

Stribild bør ikke anvendes til pædiatriske patienter under 18 år med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af Stribild er ikke nødvendigt hos patienter med let nedsat (Child-Pugh klasse A) eller

moderat nedsat (Child-Pugh klasse B) leverfunktion. Stribild er ikke blevet undersøgt hos patienter

med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C). Derfor frarådes det at bruge Stribild hos

patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hvis Stribild seponeres hos patienter, der samtidig er inficeret med hiv og hepatitis B-virus (HBV),

skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Stribilds sikkerhed og virkning hos børn under 12 år, eller som vejer < 35 kg, er ikke klarlagt (se

pkt. 5.2).

Graviditet

Behandling med cobicistat og elvitegravir under graviditet medfører lavere eksponering for

elvitegravir (se pkt. 4.4 og 5.2). Derfor bør behandling med Stribild ikke påbegyndes under graviditet,

og kvinder, der bliver gravide under behandling med Stribild, skal skiftes til et andet regime (se pkt.

4.4 og 4.6).

Administration

Stribild skal tages oralt, én gang dagligt, sammen med mad (se pkt. 5.2). Den filmovertrukne tablet må

ikke tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter, der tidligere har seponeret behandlingen med tenofovirdisoproxil på grund af nyretoksicitet,

med eller uden ophør af nyrepåvirkningen efter seponering.

Samtidig administration med lægemidler, som er meget afhængige af CYP3A for clearance, og for

hvilke forhøjede plasmakoncentrationer er associeret med alvorlige og/eller livstruende hændelser, er

kontraindiceret. Derfor bør Stribild ikke administreres samtidig med lægemidler, der omfatter, men

ikke er begrænset til, følgende (se pkt. 4.5):

alpha 1-adrenoreceptorantagonister: alfuzosin

antiarytmika: amiodaron, quinidin

ergot-derivativer: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin

stoffer, der fremmer mave-tarm-mobiliteten: cisaprid

HMG Co-A-reduktasehæmmere: lovastatin, simvastatin

neuroleptika/antipsykotika: pimozid, lurasidon

PDE-5-hæmmere: sildenafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension

sedativa/hypnotika: oralt administreret midazolam, triazolam

Samtidig administration med lægemidler, som er stærke inducere af CYP3A, er kontraindiceret på

grund af risikoen for svigtende virologisk respons og mulig resistens over for Stribild. Derfor bør

Stribild ikke administreres samtidig med lægemidler, der omfatter, men ikke er begrænset til, følgende

(se pkt. 4.5):

antikonvulsiva: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin

antimykobakterielle lægemidler: rifampicin

naturlægemiddel: prikbladet perikum (

Hypericum perforatum

Samtidig administration med dabigatranetexilat, et substrat for P-glykoprotein (P-gp), er

kontraindiceret (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes

foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale

retningslinjer.

Virkninger på nyrer og knogler hos voksne

Virkninger på nyrer

Emtricitabin og tenofovir elimineres primært gennem nyrerne ved en kombination af

glomerulusfiltration og aktiv tubulær sekretion. Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion,

forhøjet kreatinin, hypophosphatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved brug

af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.8).

Der er aktuelt utilstrækkelige data til at bedømme, om samtidig administration af tenofovirdisoproxil

og cobicistat er forbundet med en større risiko for nyrebivirkninger, sammenlignet med

behandlingsregimer, der inkluderer tenofovirdisoproxil uden cobicistat.

Patienter, der tidligere har seponeret behandlingen med tenofovirdisoproxil på grund af nyretoksicitet,

med eller uden ophør af nyrepåvirkningen efter seponering, bør ikke behandles med Stribild (se

pkt. 4.3).

Monitorering af nyrerne

Før påbegyndelse af behandling med Stribild

Kreatininclearance bør beregnes og glucose og protein i urinen bør bestemmes hos alle patienter.

Stribild bør ikke påbegyndes hos patienter med kreatininclearance < 70 ml/min. Det anbefales, at

Stribild ikke påbegyndes hos patienter med kreatininclearance < 90 ml/min medmindre, efter en

gennemgang af de tilgængelige behandlingsmuligheder, Stribild anses for at være den foretrukne

behandling for den individuelle patient.

I løbet af behandlingen med Stribild

Kreatininclearance, serumphosphat, glucose og protein i urinen bør monitoreres hver fjerde uge i løbet

af det første år og derefter hver tredje måned i løbet af behandlingen med Stribild. Hos patienter med

risiko for nedsat nyrefunktion, er hyppigere monitorering af nyrefunktionen nødvendig.

Cobicistat hæmmer den tubulære sekretion af kreatinin og kan forårsage moderate forhøjelser af

serum-kreatinin og moderate reduktioner i kreatininclearance (se pkt. 4.8). Patienter, der oplever en

bekræftet forhøjelse i serum-kreatinin på over 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) fra

baseline

, bør overvåges tæt

for renale bivirkninger.

Se også afsnittet

Samtidig administration af andre lægemidler

nedenfor.

Nyrerne

Hvis serumphosphat er < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) eller kreatininclearance falder til < 70 ml/min, skal

vurderingen af nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af glucose- og

kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8). Det anbefales, at Stribild seponeres hos

patienter med kreatininclearance, der falder til < 70 ml/min under behandling, medmindre den

potentielle fordel ved denne kombination af antiretrovirale stoffer for den individuelle patient anses

for at opveje den potentielle risiko ved at fortsætte behandlingen. Det bør også overvejes at afbryde

behandlingen med Stribild i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen, når der ikke er

identificeret andre årsager.

Stribild bør seponeres hos patienter med bekræftet kreatininclearance, der falder til < 50 ml/min (da de

påkrævede justeringer af dosisintervallet ikke er mulige med denne fastdosis-kombinationstablet) eller

med fald i serumphosphat til < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (se pkt. 4.2 og 5.2).

Knogleeffekter

I fase 3-studiet GS-US-236-0103 blev knoglemineraltætheden (BMD) vurderet hos en ikke-

randomiseret undergruppe med 120 personer (Stribild-gruppe n = 54, gruppe med ritonavir-boosted

atazanavir (ATV/r) plus emtricitabin (FTC)/tenofovirdisoproxil n = 66). Den gennemsnitlige

procentvise reduktion fra

baseline

til uge 144 i lænderyggen og i hoften var sammenlignelig i Stribild-

gruppen og i gruppen med ATV/r+FTC/tenofovirdisoproxil (henholdsvis -1,43 %

versus

-3,68 % for

lænderyg og -2,83 %

versus

-3,77 % for hofte). I fase 3-studierne GS-US-236-0102 og

GS-US-236-0103 opstod der knoglefrakturer hos 27 personer (3,9 %) i Stribild-gruppen, hos

8 personer (2,3 %) i gruppen med EFV/FTC/tenofovirdisoproxilog hos 19 personer (5,4 %) i

ATV/r+FTC/EFV/FTC-gruppen.

I et 144-ugers kontrolleret, klinisk studie, som sammenlignede tenofovirdisoproxil med stavudin i

kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, sås mindre reduktioner i

BMD i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i BMD i rygraden og

ændringerne i knoglebiomarkører fra

baseline

var i uge 144 signifikant større i gruppen, der blev

behandlet med tenofovirdisoproxil. I denne gruppe var reduktionerne i BMD i hoften signifikant større

indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk relevante

knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i BMD hos

patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil som del af et regime indeholdende en boostet

proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose med høj

risiko for frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i forbindelse

med proksimal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør

relevant konsultation foretages.

Virkninger på nyrer og knogler hos den pædiatriske population

Der er uvished forbundet med de langsigtede virkninger af tenofovirdisoproxils knogle- og

nyretoksicitet. Derudover er der ikke fuldstændig vished om reversibiliteten af nyretoksicitet. Der

anbefales derfor en tværfaglig tilgang for at sikre, at benefit/risk-forholdet ved behandlingen bliver

afvejet på fyldestgørende vis fra sag til sag for at fastlægge den hensigtsmæssige monitorering under

behandlingen (inklusive beslutning om seponering af behandlingen) og overveje behovet for tilskud.

Virkninger på nyrer

Der er rapporteret om bivirkninger på nyrerne, der er overensstemmende med proksimal nyre

tubulopati, hos hiv 1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til < 12 år i et klinisk studie af

tenofovirdisoproxil (GS-US-104-0352) (se pkt. 4.8 og 5.1).

Monitorering af nyrerne

Nyrefunktionen (kreatininclearance og uringlucose og urinprotein) bør evalueres inden opstart af

behandlingen, og kreatininclearance, serumphosphat, uringlucose og urinprotein bør monitoreres

under behandlingen på samme måde som hos hiv 1-inficerede voksne (se ovenfor).

Nyrebehandling

Hvis serumphosphat bekræftes at være < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl) hos en pædiatrisk patient, der får

Stribild, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af glucose- og

kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Ved mistanke om

eller påvisning af nyre abnormiteter bør der søges rådgivning hos en nefrolog for at tage stilling til, om

behandlingen bør afbrydes. Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med Stribild i tilfælde af

progressiv forværring af nyrefunktionen, hvis der ikke er identificeret nogen anden årsag. Som hos

voksne, skal unge, som oplever et bekræftet forhøjet indhold af serumkreatinin på over 26,5 µmol/l

(0,3 mg/dl) fra

baseline

, overvåges nøje for nyresikkerhed (se ovenfor).

Samtidig administration og risiko for nyre toksicitet

Der gælder de samme anbefalinger som hos voksne (se

Samtidig administration af andre lægemidler

nedenfor).

Nedsat nyrefunktion

Stribild bør ikke anvendes hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Stribild bør ikke opstartes hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion og bør seponeres hos

pædiatriske patienter, der får nedsat nyrefunktion under behandlingen med Stribild.

Påvirkning af knogler

Tenofovirdisoproxil kan forårsage en reduktion i BMD. Virkningerne af tenofovirdisoproxil-

forbundne forandringer i BMD på den langsigtede knoglesundhed og risikoen for senere fraktur

kendes ikke på nuværende tidspunkt (se pkt. 5.1).

I et klinisk studie af hiv 1-inficerede behandlingsnaive patienter i alderen 12 til < 18 år (n = 50) blev

der observeret små fald i de gennemsnitlige BMD Z-scorer efter behandling med Stribild (se pkt. 4.8).

Ved påvisning af eller mistanke om knogleabnormiteter hos pædiatriske patienter bør der søges

rådgivning hos en endokrinolog og/eller nefrolog.

Patienter med hiv, som samtidig er inficerede med hepatitis B- eller C-virus

Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, er der en øget risiko

for svære og potentielt letale, hepatiske bivirkninger.

Aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af hiv-infektion hos patienter med

samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV) bør konsulteres.

I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der til de relevante

produktresuméer. Stribild bør ikke administreres samtidig med andre lægemidler, som indeholder

tenofovirdisoproxil, lamivudin eller adefovirdipivoxil, der anvendes til behandling af virusinfektion

med hepatitis B.

Seponering af behandlingen med Stribild hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med

HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis. Patienter med

hiv-infektion, som samtidig er inficerede med HBV, og som ophører med Stribild, bør monitoreres tæt

med både klinisk og laboratorisk opfølgning i mindst adskillige måneder efter, behandlingen med

Stribild ophører. Påbegyndelse af hepatitis B-behandlingen kan være nødvendig. Behandlingen bør

ikke seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da hepatitis-

eksacerbationer efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.

Leversygdom

Stribilds sikkerhed og virkning hos patienter med signifikant, tilgrundliggende leversygdom er ikke

klarlagt. Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion.

Tenofovirs, elvitegravirs og cobicistats farmakokinetik er undersøgt hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion. Stribild er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh

klasse C). En dosisjustering af Stribild er ikke nødvendig hos patienter med let (Child-Pugh klasse A)

eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en

forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART), og

disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at

leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man overveje at seponere eller foretage et

ophold i behandlingen.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad; dette er mest

udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos

hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller postnatalt.

Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst

rapporterede manifestationer

er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske

forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Reaktionerne

har ofte været forbigående. Sent

forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). Hvorvidt sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t.

ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af

ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-

analoger

in utero

. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral

behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan

forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner

observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante

eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle

infektioner og

Pneumocystis jirovecii

pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og

behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmunsygdomme (som Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret i tilfælde af

immunreaktivering. Den rapporterede tidsperiode før sådanne opstår, er imidlertid variabel, og kan

opstå mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Opportunistiske infektioner

Patienter, der får Stribild eller anden antiretroviral behandling, kan fortsætte med at udvikle

opportunistiske infektioner og andre komplikationer ved hiv-infektion og bør derfor holdes under

fortsat tæt klinisk observation af læger med erfaring i behandling af patienter med hiv-associerede

sygdomme.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller

hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel

(anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index

(BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til

at søge læge.

Samtidig administration af andre lægemidler

Stribild er indiceret til brug som et komplet regime til behandling af hiv 1-infektion og må derfor ikke

administreres sammen med andre antiretrovirale præparater (se pkt. 4.5).

Stribild bør ikke administreres samtidig med andre lægemidler, der indeholder tenofovirdisoproxil,

lamivudin eller adefovirdipivoxil, der anvendes til behandling af hepatitis

B-virusinfektion, eller sammen med andre lægemidler, der indeholder tenofoviralafenamid.

Samtidig brug af nefrotoksiske lægemidler

Det bør undgås at anvende Stribild ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel, f.eks.

aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller

interleukin 2 (også kaldet aldesleukin) (se pkt. 4.5). Hvis samtidig brug af Stribild og nefrotoksiske

midler ikke kan undgås, skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt.

Der er rapporteret om tilfælde af akut nyresvigt efter opstart af høje doser eller flere typer af non-

steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) hos patienter, der var i behandling med

tenofovirdisoproxil, og som havde risikofaktorer for nyredysfunktion. Hvis Stribild administreres

samtidig med et NSAID, bør nyrefunktionen monitoreres på passende vis.

Krav til kontraception

Kvindelige patienter i den fertile alder bør enten anvende et hormonelt kontraceptivum, der indeholder

mindst 30 µg ethinylestradiol samt drospirenon eller norgestimat som progestogenet, eller en anden

pålidelig kontraceptionsmetode (se pkt. 4.5 og 4.6). Brug af Stribild og p-piller, der indeholder andre

progestogener bør undgås (se pkt. 4.5). Plasmakoncentrationerne af drospirenon forventes at øges efter

samtidig administration af Stribild, og klinisk monitorering anbefales på grund af risikoen for

hyperkaliæmi (se pkt. 4.5).

Brug sammen med visse antivirale midler mod hepatitis C

Det er påvist, at samtidig administration af tenofovirdisoproxil og ledipasvir/sofosbuvir,

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir øger plasmakoncentrationen af

tenofovir, især ved brug sammen med et hiv-regime, der indeholder tenofovirdisoproxil og en

farmakokinetisk booster (ritonavir eller cobicistat). Sikkerheden af tenofovirdisoproxil sammen med

ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir og en

farmakokinetisk booster er ikke klarlagt. De potentielle risici og fordele ved samtidig administration af

ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir og Stribild bør

tages i betragtning, især hos patienter med øget risiko for nyredysfunktion. Patienter, der får Stribild

samtidig med ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir,

bør monitoreres for bivirkninger relateret til tenofovirdisoproxil.

Ældre

Stribild har begrænsede data hos patienter over 65 år. Da ældre patienter har ofterere nedsat

nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med Stribild.

Graviditet

Det er påvist, at behandling med cobicistat og elvitegravir i andet og tredje trimester af graviditeten

medfører lavere eksponering for elvitegravir (se pkt. 5.2). Cobicistatniveauer falder og giver måske

ikke tilstrækkeligt boost. Den væsentlige nedsættelse i eksponering for elvitegravir kan medføre

virologisk svigt og en øget risiko for overførsel af hiv-infektion fra mor til barn. Derfor bør behandling

med Stribild ikke påbegyndes under graviditet, og kvinder, der bliver gravide under behandling med

Stribild, skal skiftes til et andet regime (se pkt. 4.2 og 4.6)

Hjælpestoffer

Stribild indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Stribild indeholder elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og tenofovirdisoproxil, kan interaktioner,

som er identificeret med disse aktive stoffer individuelt, forekomme med Stribild. Stribild er indiceret

som et komplet behandlingsregime til behandling af hiv 1-infektion og må ikke administreres sammen

med andre antiretrovirale præparater. Derfor gives der ikke information om lægemiddelinteraktioner

med andre antiretrovirale præparater (herunder proteasehæmmere og non-nukleosid-revers

transkriptase-hæmmere) (se pkt. 4.4). Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Cobicistat er en kraftig mekanismebaseret CYP3A-hæmmer og et CYP3A-substrat. Cobicistat er også

en svag CYP2D6-hæmmer, og den metaboliseres i mindre grad af CYP2D6. De transportstoffer, som

cobicistat hæmmer, omfatter P-gp, BCRP, OATP1B1 og OATP1B3.

Samtidig administration af Stribild og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP3A eller

CYP2D6, eller er substrater for P-gp, BCRP, OATP1B1 eller OATP1B3, kan føre til øgede

plasmakoncentrationer af disse præparater, hvilket kunne øge eller forlænge deres terapeutiske

virkning og bivirkninger (se Samtidig brug kontraindiceret og pkt. 4.3).

Samtidig administration af Stribild og lægemidler, der hæmmer CYP3A, kan reducere clearance af

cobicistat og føre til øgede plasmakoncentrationer af cobicistat.

Elvitegravir er en moderat inducer og indebærer en risiko for at inducere CYP2C9 og/eller inducerbare

UGT-enzymer, og i derved reducere plasmakoncentrationen af substrater for disse enzymer.

Elvitegravir metaboliseres af CYP3A og i mindre grad af UGT1A1. Lægemidler, der inducerer

CYP3A-aktivitet, forventes at øge clearance af elvitegravir, hvilket fører til reducerede

plasmakoncentrationer af elvitegravir, hvilket kan forårsage svigtende terapeutisk virkning og

udvikling af resistens (se Samtidig brug kontraindiceret og pkt. 4.3).

Samtidig brug kontraindiceret

Samtidig administration af Stribild og nogle lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, kan

føre til øgede plasmakoncentrationer af disse præparater, hvilket er forbundet med risikoen for

alvorlige og/eller livstruende reaktioner, såsom perifer vasospasme eller iskæmi (f.eks.

dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin) eller myopati, herunder rhabdomyolyse (f.eks. simvastatin,

lovastatin) eller langvarig eller øget sedering eller respirationsdepression (f.eks. oralt administreret

midazolam eller triazolam). Samtidig administration af Stribild og andre lægemidler metaboliseres

primært af CYP3A, såsom amiodaron, quinidin, cisaprid, pimozid, lurasidon, alfuzosin og sildenafil

mod pulmonal arteriel hypertension er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig administration af Stribild og nogle lægemidler, som inducerer CYP3A såsom prikbladet

perikum (

Hypericum perforatum

), rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og phenytoin kan føre til

signifikant reducerede plasmakoncentrationer af cobicistat og elvitegravir, hvilket kan forårsage

svigtende terapeutisk virkning og udvikling af resistens (se pkt. 4.3).

Samtidig brug anbefales ikke

Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne

Da emtricitabin og tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af Stribild sammen

med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekretion (f.eks.

cidofovir), øge serumkoncentrationerne af emtricitabin, tenofovir og/eller de samtidigt administrerede

lægemidler.

Brug af Stribild bør undgås ved samtidig eller nylig brug af nefrotoksiske lægemidler. Eksempler

herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir,

pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (også kaldet aldesleukin).

Andre interaktioner

Interaktioner mellem Stribild-komponenterne og mulige samtidigt administrerede lægemidler ses i

tabel 1 nedenfor (stigning er angivet som „↑“, fald som „↓“, ingen ændring som „↔“). De beskrevne

interaktioner er baseret på studier udført med Stribild-komponenterne som individuelle stoffer og/eller

i kombination, eller de er mulige lægemiddelinteraktioner, der kan forekomme med Stribild.

Tabel 1: Interaktion mellem Stribilds individuelle komponenter og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

ANTIINFEKTIVA

Antimykotika

Ketoconazol (200 mg to gange

daglig)/Elvitegravir (150 mg én gang

daglig)

Elvitegravir:

AUC: ↑ 48 %

: ↑ 67 %

: ↔

Koncentrationer af ketoconazol

og/eller cobicistat kan øges ved

samtidig administration af

Stribild.

Ved samtidig administration af

Stribild bør den maksimale daglige

dosis af ketoconazol ikke

overskride 200 mg daglig. Der

rådes til forsigtighed og klinisk

overvågning ved samtidig

administration.

Itraconazol

Voriconazol

Posaconazol

Fluconazol

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af itraconazol,

fluconazol og posaconazol kan

øges ved samtidig

administration af cobicistat.

Koncentrationer af voriconazol

kan øges eller reduceres ved

samtidig administration af

Stribild.

Der skal udføres klinisk

overvågning ved samtidig

administration med Stribild. Ved

samtidig administration af Stribild

bør den maksimale daglige dosis

af itraconazol ikke overskride

200 mg daglig.

En vurdering af forholdet mellem

fordele og risici anbefales for at

berettige anvendelsen af

voriconazol sammen med Stribild.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

Antimykobakterielle lægemidler

Rifabutin (150 mg hver anden

dag)/Elvitegravir (150 mg én gang

daglig)/Cobicistat (150 mg én gang

daglig)

Samtidig administration af

rifabutin, en kraftig CYP3A-

inducer, kan reducere

plasmakoncentrationerne af

cobicistat og elvitegravir

signifikant, hvilket kan

forårsage svigtende terapeutisk

virkning og udvikling af

resistens.

Rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-desacetyl-rifabutin

AUC: ↑ 525 %

: ↑ 394 %

: ↑ 384 %

Elvitegravir:

AUC: ↓ 21 %

: ↓ 67 %

: ↔

Samtidig administration af Stribild

og rifabutin anbefales ikke. Hvis

kombinationen er nødvendig, er

den anbefalede dosis rifabutin

150 mg 3 gange ugentligt på faste

dage (for eksempel mandag-

onsdag-fredag).

Det er nødvendigt at udføre øget

overvågning for

rifabutin-associerede bivirkninger,

herunder neutropeni og uveitis på

grund af en forventet øget

eksponering over for

desacetyl-rifabutin. En yderligere

dosisreduktion af rifabutin er ikke

undersøgt. Det bør overvejes, at en

dosis på 150 mg to gange ugentligt

måske ikke giver en optimal

eksponering over for rifabutin,

hvilket i så fald fører til en risiko

for resistens over for rifamycin og

behandlingssvigt.

Antivirale midler mod hepatitis C-virus (HCV)

Ledipasvir/Sofosbuvir

Interaktion er ikke undersøgt

med Stribild.

Samtidig administration af

Stribild kan medføre øget

tenofovir-eksponering.

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af samtidig

administration af Stribild og

ledipasvir/sofosbuvir kan øge

risikoen for bivirkninger relaterede

til tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Sikkerheden af tenofovirdisoproxil

sammen med ledipasvir/sofosbuvir

og en farmakokinetisk booster

(f.eks. cobicistat) er ikke klarlagt.

Hvis der ikke er andre alternativer,

skal kombinationen anvendes med

forsigtighed og hyppig

monitorering af nyrefunktionen (se

pkt. 4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg

én gang daglig) + Elvitegravir/cobicistat

(150 mg/150 mg én gang daglig)

Observeret:

Ledipasvir:

AUC: ↑ 78%

Cmin: ↑ 91%

Cmax: ↑ 63%

Sofosbuvir:

AUC: ↑ 36%

Cmin: N/A

Cmax: ↑ 33%

GS 331007

AUC: ↑ 44%

Cmin: ↑ 53%

Cmax: ↑ 33%

Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 36%

Cmax: ↔

Cobicistat:

AUC: ↑ 59%

Cmin: ↑ 325%

Cmax: ↔

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg én gang daglig) +

Elvitegravir/Cobicistat/

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(150 mg/150 mg/200 mg/245 mg én

gang daglig)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 45%

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 37%

Elvitegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Cobicistat:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 71%

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 36%

: ↑ 45%

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af samtidig

administration af Stribild og

sofosbuvir/velpatasvir

kan øge

risikoen for bivirkninger relateret

til tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Sikkerheden af tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir

og en

farmakokinetisk booster (f.eks.

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal anvendes med

forsigtighed og med hyppig

monitorering af nyrefunktionen (se

pkt. 4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

Sofosbuvir/velpatasvir/

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg én gang daglig)

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg én gang daglig)

Samtidig administration af

Stribild kan medføre øget

tenofovir-eksponering.

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39%

: ↑ 48%

: ↑ 47%

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af samtidig

administration af Stribild og

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

kan øge risikoen for bivirkninger

relateret til tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil sammen med

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

og en farmakokinetisk booster

(f.eks. cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal anvendes med

forsigtighed og med hyppig

monitorering af nyrefunktionen (se

pkt. 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg én gang daglig)

Elvitegravir/Cobicistat

(150 mg/150 mg én gang daglig)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 27%

: N/A

GS-331007

AUC: ↑ 43%

: ↔

: N/A

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 46%

Voxilaprevir:

AUC: ↑ 171%

: ↑ 92%

: ↑ 350%

Elvitegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 32%

Cobicistat:

AUC: ↑ 50%

: ↔

: ↑ 250%

Makrolidantibiotika

Clarithromycin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af

clarithromycin og/eller

cobicistat kan ændres ved

samtidig administration af

Stribild.

Der kræves ingen dosisjustering af

clarithromycin for patienter med

normal og let nedsat nyrefunktion

(ClCr 60-90 ml/min). Der

anbefales klinisk overvågning for

patienter med ClCr < 90 ml/min.

For patienter med ClCr

< 60 ml/min bør alternative

antibakterielle midler overvejes.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

Telithromycin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af

telithromycin og/eller cobicistat

kan ændres ved samtidig

administration af Stribild.

Klinisk overvågning anbefales ved

samtidig administration af Stribild.

GLUKOKORTIKOIDER

Alle kortikosteroider med undtagelse af kutane produkter

Kortikosteroider, der primært

metaboliseres via CYP3A (bl.a.

betamethason, budesonid, fluticason,

mometason, prednison og triamcinolon).

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Plasmakoncentrationen af disse

lægemidler kan øges ved

samtidig administration af

Stribild, hvilket medfører nedsat

serumkortisol.

Samtidig brug af Stribild og

kortikosteroider, der metaboliseres

via CYP3A (f.eks.

fluticasonpropionat eller andre

inhalerede eller nasale

kortikosteroider) kan øge risikoen

for systemiske kortikosteroid-

bivirkninger, herunder Cushings

syndrom og

binyrebarksuppression.

Samtidig administration af

CYP3A-metaboliserede

kortikosteroider anbefales ikke,

medmindre den potentielle fordel

for patienten opvejer risikoen.

Patienterne skal i givet fald

overvåges for systemiske

kortikosteroid-bivirkninger.

Kortikosteroider, som er mindre

afhængige af CYP3A-

metabolisering, f.eks. nasal eller

inhaleret beclomethason, bør

overvejes, navnlig ved langvarig

brug.

ANTACIDA

Magnesium/aluminium-indeholdende

antacidum-suspension (20 ml

enkeltdosis)/Elvitegravir (50 mg

enkeltdosis)/Ritonavir (100 mg

enkeltdosis)

Elvitegravir (antacidum-

suspension efter ± 2 timer):

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Elvitegravir (samtidig

administration):

AUC: ↓ 45 %

: ↓ 41 %

: ↓ 47 %

Elvitegravir

plasmakoncentrationer er lavere

med antacida på grund af lokal

kompleksation i mave-tarm-

kanalen og ikke på grund af

ændringer i gastrisk pH. Det

anbefales at separere

administrationen af Stribild og

antacida med mindst 4 timer.

For information om andre

syrereducerende stoffer (f.eks.

-receptorantagonister og

protonpumpehæmmere), se

Studier, der blev udført med andre

lægemidler.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

KOSTTILSKUD

Multivitamin-tilskud

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Da virkningen af kationisk

kompleksation af elvitegravir ikke

kan udelukkes, når Stribild

administreres sammen med

multivitamin-tilskud, anbefales det

at separere administrationen af

Stribild og multivitamin-tilskud

med mindst 4 timer.

ORALE ANTIDIABETIKA

Metformin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Cobicistat hæmmer MATE1

reversibelt, og koncentrationer

af metformin kan øges ved

samtidig administration af

Stribild.

Nøje overvågning af patienten og

dosisjustering af metformin

anbefales for patienter, som tager

Stribild.

NARKOTISKE ANALGETIKA

Methadon/Elvitegravir/Cobicistat

Methadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Cobicistat:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Elvitegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen dosisjustering af methadon

er nødvendig.

Methadon/

Tenofovirdisoproxil

Methadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

Buprenorphin/Naloxon/

Elvitegravir/Cobicistat

Buprenorphin:

AUC: ↑ 35 %

: ↑ 66 %

: ↑ 12 %

Naloxon:

AUC: ↓ 28 %

: ↓ 28 %

Cobicistat:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Elvitegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen dosisjustering af

buprenorphin/naloxon er

nødvendig.

ORALE ANTIKONCEPTIVA

Drospirenon/Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg enkeltdosis)/Cobicistat

(150 mg

én gang daglig)

Interaktion er ikke undersøgt

med Stribild.

Forventet

Drospirenon:

AUC:

Plasmakoncentrationer af

drospirenon kan øges ved samtidig

administration af produkter

indeholdende cobicistat.

Klinisk monitorering anbefales på

grund af risikoen for

hyperkaliæmi.

Der bør udvises forsigtighed, når

Stribild og hormonale

antikonceptiva administreres

samtidigt. De hormonale

antikonceptiva bør indeholde

mindst 30 µg ethinylestradiol og

indeholde drospirenon eller

norgestimat som progestogenet,

eller patienterne skal anvende en

anden sikker

kontraceptionsmetode (se

pkt. 4.4 og 4.6).

De langvarige virkninger af

betydeligt øget progestogen-

eksponering er ukendte.

Norgestimat (0,180/0,215 mg én gang

daglig)/Ethinylestradiol (0,025 mg én

gang daglig)/

Elvitegravir (150 mg én gang

daglig)/Cobicistat (150 mg én gang

daglig)

Norgestimat:

AUC: ↑ 126 %

: ↑ 167 %

: ↑ 108 %

Ethinylestradiol:

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 44 %

: ↔

Elvitegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ANTIARYTMIKA

Digoxin (0,5 mg enkeltdosis)/Cobicistat

(150 mg flerdosis)

Digoxin:

AUC: ↔

: ↑ 41 %

Det anbefales at overvåge digoxin-

niveauerne, når digoxin

kombineres med Stribild.

Disopyramid

Flecainid

Systemisk lidocain

Mexiletin

Propafenon

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af disse anti-

arytmika kan øges ved samtidig

administration af cobicistat.

Der rådes til forsigtighed og

klinisk overvågning ved samtidig

administration af Stribild.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

ANTIHYPERTENSIVA

Metoprolol

Timolol

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af betablokkere

kan øges ved samtidig

administration af cobicistat.

Klinisk overvågning anbefales og

en dosisreduktion kan være

nødvendig ved samtidig

administration af disse stoffer og

Stribild.

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af calcium-

kanalblokkere kan øges ved

samtidig administration af

cobicistat.

Klinisk overvågning af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales ved

samtidig administration af disse

lægemidler og Stribild.

ENDOTHELIN RECEPTORANTAGONISTER

Bosentan

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Samtidig administration af

Stribild kan føre til nedsat

eksponering over for

elvitegravir og/eller cobicistat

og svigtende terapeutisk

virkning samt udvikling af

resistens.

Alternative endothelin

receptorantagonister kan

overvejes.

ANTIKOAGULANTIA

Dabigatran

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Samtidig administration af

Stribild kan føre til øgede

plasmakoncentrationer af

dabigatran med lignende

virkninger som ved andre

kraftige hæmmere af P-gp.

Samtidig administration af Stribild

og dabigatran er kontraindiceret.

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Samtidig administration af

Stribild kan føre til øgede

plasmakoncentrationer af

DOAK-præparatet, hvilket kan

føre til en øget blødningsrisiko.

Samtidig administration af

apixaban, rivaroxaban eller

edoxaban og Stribild anbefales

ikke.

Warfarin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af warfarin kan

påvirkes ved samtidig

administration af Stribild.

Det anbefales at overvåge den

internationale normaliserede ratio

(INR) ved samtidig administration

af Stribild. INR bør stadig

overvåges i løbet af de første uger

efter behandlingen med Stribild

stoppes.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin (200 mg to gange

daglig)/Elvitegravir (150 mg én gang

daglig)/Cobicistat (150 mg én gang

daglig)

Samtidig administration af

carbamazepin, en potent

CYP3A-inducer, kan reducere

plasmakoncentrationerne af

cobicistat og elvitegravir

signifikant, hvilket kan medføre

manglende terapeutisk virkning

og resistensudvikling.

Carbamazepin:

AUC: ↑ 43 %

: ↑ 51 %

: ↑ 40 %

Elvitegravir:

AUC: ↓ 69 %

: ↓ 97 %

: ↓ 45 %

Cobicistat:

AUC: ↓ 84 %

: ↓ 90 %

: ↓ 72 %

Carbamazepin-10,11-epoxid:

AUC: ↓ 35 %

: ↓ 41 %

: ↓ 27 %

Samtidig administration af Stribild

og carbamazepin, phenobarbital

eller phenytoin er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

INHALERET BETA-AGONIST

Salmeterol

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Samtidig administration af

Stribild kan føre til øgede

plasmakoncentrationer af

salmeterol, hvilket er forbundet

med risikoen for alvorlige

og/eller livstruende reaktioner.

Samtidig administration af

salmeterol og Stribild

anbefales ikke.

HMG CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

Rosuvastatin (10 mg

enkeltdosis)/Elvitegravir (150 mg

enkeltdosis)/Cobicistat (150 mg

enkeltdosis)

Elvitegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rosuvastatin:

AUC: ↑ 38 %

: N/A

: ↑ 89 %

Koncentrationerne af rosuvastatin

øges forbigående ved samtidig

administration af elvitegravir og

cobicistat. Dosismodifikationer er

ikke nødvendige ved samtidig

administration af rosuvastatin og

Stribild.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

Atorvastatin (10 mg enkeltdosis)/

Elvitegravir (150 mg én gang daglig)/

Cobicistat (150 mg én gang daglig)/

Emtricitabin (200 mg én gang daglig)/

Tenofoviralafenamid (10 mg én gang

daglig)

Atorvastatin:

AUC: ↑160 %

: NC

: ↑132 %

Elvitegravir:

AUC:

Koncentrationerne af atorvastatin

øges ved samtidig administration

af elvitegravir og cobicistat. Start

med den lavest mulige dosis

atorvastatin under nøje

monitorering ved samtisig

administration af Stribild.

Pitavastatin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af pitavastatin

kan øges ved administration af

elvitegravir og cobicistat.

Der bør udvises forsigtighed ved

samtidig administration af Stribild

og pitavastatin.

Pravastatin

Fluvastatin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af disse

HMG Co-A-reduktasehæmmere

forventes at øges forbigående

ved administration af

elvitegravir og cobicistat.

Dosismodifikationer er ikke

nødvendige ved samtidig

administration af Stribild.

Lovastatin

Simvastatin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Samtidig administration af Stribild

og lovastatin og simvastatin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

PDE-5-hæmmere metaboliseres

primært af CYP3A. Samtidig

administration med Stribild kan

føre til øgede

plasmakoncentrationer af

sildenafil og tadalafil, hvilket

kan føre til bivirkninger

associeret med PDE-5-

hæmmeren.

Samtidig administration af Stribild

og sildenafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension er

kontraindiceret.

Der bør udvises forsigtighed, og

en dosisreduktion bør overvejes

ved samtidig administration af

Stribild og tadalafil til behandling

af pulmonal arteriel hypertension.

Til behandling af

erektionsproblemer anbefales det,

at en enkeltdosis af sildenafil på

ikke over 25 mg hver 48. time,

vardenafil på ikke over 2,5 mg

hver 72. time eller tadalafil på ikke

over 10 mg hver 72. time

administreres sammen med

Stribild.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram

Trazodon

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af trazodon kan

øges ved samtidig

administration af cobicistat.

Der anbefales en forsigtig

dosistitrering af det antidepressive

lægemiddel og overvågning for det

antidepressive respons.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

1

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Stribild

IMMUNOSUPPRESSIVA

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Koncentrationer af disse

immunosupprimerende midler

kan øges ved administration af

cobicistat.

Der anbefales terapeutisk

overvågning ved samtidig

administration af Stribild.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Oralt administret midazolam

Triazolam

Zolpidem

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Midazolam og triazolam

metaboliseres primært af

CYP3A. Samtidig

administration af Stribild kan

føre til øgede

plasmakoncentrationer af disse

lægemidler, hvilket er forbundet

med risikoen for alvorlige

og/eller livstruende reaktioner.

Samtidig administration af Stribild

og oralt administreret midazolam

og triazolam er kontraindiceret (se

pkt. 4.3). Med andre

sedativa/hypnotika kan en

dosisreduktion være nødvendig, og

det anbefales at overvåge

koncentrationen.

MIDLER MOD PODAGRA

Colchicin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af Stribilds

komponenter.

Samtidig administration af

Stribild kan føre til øgede

plasmakoncentrationer af dette

lægemiddel.

Dosisreduktioner af colchicin kan

være nødvendigt. Stribild bør ikke

administreres sammen med

colchicin til patienter med nedsat

nyre- eller leverfunktion.

N/A = ikke relevant

NC = ikke beregnet

DOAK = direkte oral antikoagulant

Når data er tilgængelige fra lægemiddelinteraktionsstudier.

Studierne blev udført med ritonavir-boosted elvitegravir.

Disse er lægemidler i samme klasse, hvor lignende interaktioner kunne forudsiges.

Studiet blev udført med Stribild.

Den primære cirkulerende sofosbuvirmetabolit.

Studiet blev udført med yderligere voxilaprevir 100 mg for at opnå de forventede voxilaprevir-eksponeringer hos

HCV-inficerede patienter.

Studiet blev udført med emtricitabin/tenofovir disoproxil + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg).

Studiet blev udført med elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid i form af en fastdosis-

kombinationstablet.

Studier, der blev udført med andre lægemidler

Baseret på lægemiddelinteraktionsstudier udført med Stribild-komponenterne, er der ikke blevet

observeret og der forventes heller ikke nogen klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner mellem

Stribild-komponenterne og de følgende lægemidler: entecavir, famciclovir, famotidin, omeprazol,

ribavirin og sertralin.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Anvendelsen af Stribild skal ledsages af anvendelse af effektiv kontraception (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af

Stribild til gravide kvinder. En stor mængde data fra gravide kvinder (mere end 1.000

graviditetsudfald) indikerer imidlertid ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse

med emtricitabin og tenofovirdisoproxil.

Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Det er påvist, at behandling med cobicistat og elvitegravir i andet og tredje trimester af graviditeten

medfører lavere eksponering for elvitegravir (se pkt. 5.2). Cobicistatniveauer falder og giver måske

ikke tilstrækkeligt boost. Den væsentlige nedsættelse i eksponering for elvitegravir kan medføre

virologisk svigt og en øget risiko for overførsel af hiv-infektion fra mor til barn. Derfor bør behandling

med Stribild ikke påbegyndes under graviditet, og kvinder, der bliver gravide under behandling med

Stribild, skal skiftes til et andet regime (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amning

Det er ukendt, om elvitegravir eller cobicistat udskilles i human mælk. Emtricitabin og tenofovir

udskilles i human mælk. Det er blevet vist i dyrestudier, at elvitegravir, cobicistat og tenofovir

udskilles i mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af elvitegravir, cobicistat,

emtricitabin og tenofovirdisoproxil på det ammede barn. Stribild bør derfor ikke anvendes under

amning.

For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen

omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af Stribild på fertilitet. Dyrestudier indikerer

ingen skadelige virkninger af elvitegravir, cobicistat, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på

fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Stribild påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter bør dog informeres om, at svimmelhed, træthed og insomni er blevet indberettet under

behandling med Stribild.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig

forbindelse til Stribild i kliniske studier igennem 144 uger hos behandlingsnaive voksne patienter, var

kvalme (16 %) og diarré (12 %).

De hyppigst indberettede bivirkninger forbundet med Stribild i kliniske studier igennem 48 uger hos

virologisk supprimerede voksne patienter var kvalme (3 % til 5 %) og træthed (6 %).

Hos patienter, der behandles med tenofovirdisoproxil, er der rapporteret sjældne tilfælde af

nyrefunktionsnedsættelse, nyresvigt og ikke almindeligt forekommende tilfælde af proksimal renal

tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre knogleabnormiteter (i sjældne

tilfælde er det rapporteret som medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres hos

patienter, som får Stribild (se pkt. 4.4).

Seponering af behandlingen med Stribild hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med

HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4).

Resumé af bivirkninger i tabelform

Stribild bivirkninger fra fase 3-kliniske studierne GS-US-236-0102 og GS-US-236-0103 samt

bivirkninger forbundet med behandling med emtricitabin og tenofovirdisoproxil fra kliniske studier og

erfaring efter markedsføring ved anvendelse sammen med andre antiretrovirale midler er opført i

tabel 2, herunder, efter systemorganklasse og højeste observerede hyppighed. Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter alvorlighed. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Hyppighed er defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Tabel 2: Resumé af bivirkninger forbundet med Stribild baseret på erfaringer fra fase 3-studier

GS-US-236-0102 og GS-US-236-0103 og bivirkninger forbundet med behandling med

emtricitabin og tenofovirdisoproxil fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring ved

anvendelse sammen med andre antiretrovirale midler

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem:

Almindelig:

neutropeni

Ikke almindelig:

anæmi

Immunsystemet:

Almindelig:

allergiske reaktioner

Metabolisme og ernæring:

Meget almindelig:

hypophosphatæmi

Almindelig:

hyperglykæmi

, hypertriglyceridæmi

, nedsat appetit

Ikke almindelig:

hypokaliæmi

Sjælden:

laktatacidose

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig:

søvnløshed, unormale drømme

Ikke almindelig:

selvmordstanker og selvmordsforsøg (hos patienter med en eksisterende

anamnese med depression eller en psykisk sygdom), depression

Nervesystemet:

Meget almindelig:

hovedpine, svimmelhed

Mave-tarm-kanalen:

Meget almindelig:

diarré, opkastning, kvalme

Almindelig:

forhøjet amylase herunder forhøjet pancreasamylase

, forhøjet

serum-lipase

, abdominalsmerter, dyspepsi, forstoppelse, abdominal

udspiling

, flatulens

Ikke almindelig:

pancreatitis

Lever og galdeveje:

Almindelig:

forhøjede aminotransferaser

, hyperbilirubinæmi

Sjælden:

steatosis hepatis

, hepatitis

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig:

udslæt

Almindelig:

vesikulobulløst udslæt

, pustuløst udslæt

, makulopapuløst udslæt

pruritus

, urticaria

, misfarvning af huden (øget pigmentering)

Ikke almindelig:

angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Meget almindelig:

forhøjet kreatinkinase

Ikke almindelig:

rhabdomyolyse

, muskelsvækkelse

Sjælden:

osteomalaci (manifesterer sig som knoglesmerter og i sjældne tilfælde

medvirkende årsag til frakturer)

1,3,5

, myopati

Nyrer og urinveje:

Hyppighed

Bivirkning

Almindelig:

forhøjet kreatinin i blodet

Ikke almindelig:

nyresvigt

, proksimal renal tubulopati, herunder erhvervet Fanconis

syndrome

, proteinuri

Sjælden:

akut tubulær nekrose

, nefritis (herunder akut interstitiel nefritis)

nefrogen diabetes insipidus

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig:

asteni

Almindelig:

smerter

, træthed

Denne bivirkning blev ikke observeret i fase 3-kliniske studier for Stribild, men blev identificeret i kliniske studier eller

fra erfaring efter markedsføring for emtricitabin eller tenofovirdisoproxil ved anvendelse sammen med andre

antiretrovirale midler.

Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når emtricitabin blev

administreret til pædiatriske patienter.

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som årsagsmæssigt

forbundet med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.

Se pkt. 4.8

.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger for flere detaljer.

Denne bivirkning, som blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil, blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier af emtricitabin hos voksne, eller

i kliniske studier af emtricitabin hos pædiatriske hiv-patienter, eller i randomiserede, kontrollerede kliniske studier eller i

programmet for expanded access til tenofovirdisoproxil. Hyppigheden blev estimeret ud fra en statistisk beregning

baseret på det totale antal patienter eksponeret for emtricitabin i randomiserede, kontrollerede kliniske studier (n = 1.563)

eller tenofovirdisoproxil i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier og i programmet for expanded access

(n = 7.319).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nedsat nyrefunktion

Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller blev bedre efter seponering af tenofovirdisoproxil.

Hos nogle patienter gik reduktionen i kreatininclearance imidlertid ikke helt væk, trods seponering af

tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom patienter med renale

risikofaktorer ved

baseline

eller fremskreden hiv-sygdom eller patienter, der samtidig fik

nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig bedring af nyrefunktionen,

trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

I de 144-ugers kliniske studier med Stribild seponerede 13 (1,9 %) af personerne i Stribild-gruppen

(n = 701) og 8 (2,3 %) af personerne i gruppen med ATV/r+FTC/tenofovirdisoproxil (n = 355)

studiemedicinen på grund af nyrebivirkninger. Af disse seponeringer forekom 7 i Stribild-gruppen og

1 i gruppen med ATV/r+FTC/tenofovirdisoproxil i løbet af de første 48 uger. De observerede typer af

nyrebivirkning med Stribild var i overensstemmelse med tidligere erfaring for tenofovirdisoproxil.

4 (0,6 %) af de personer, der modtog Stribild, udviklede laboratoriefund i overenesstemmelse med

proksimal tubulopati, hvilket førte til seponering af Stribild i løbet af de første 48 uger. Ingen

yderligere tilfælde med dysfunktion af de proksimale renale tubuli blev rapporteret fra uge 48 til

uge 144. 2 af de 4 personer havde nedsat nyrefunktion (dvs. estimeret kreatininclearance på under

70 ml/min) ved

baseline

. Laboratorieparametrene hos disse 4 personer med bevis for proksimal

tubulopati forbedredes uden kliniske konsekvenser ved seponering af Stribild, men normaliseredes

ikke helt hos alle personer. 3 (0,8 %) af personerne, der fik ATV/r+FTC/tenofovirdisoproxil,

udviklede laboratoriefund i overensstemmelse med dysfunktion af de proksimale renale tubuli, hvilket

førte til seponering af ATV/r+FTC/tenofovirdisoproxil efter uge 96 (se pkt. 4.4).

Cobicistat-komponenten af Stribild har vist sig at reducere den estimerede kreatininclearance på grund

af hæmning af den tubulære sekretion af kreatinin, uden at den renale glomerulære funktion påvirkes. I

studierne GS-US-236-0102 og GS-US-236-0103 forekom reduktionerne i estimeret kreatininclearance

tidligt i behandlingsforløbet med Stribild, hvorefter de stabiliseredes. Den gennemsnitlige ændring i

estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR,

estimated glomerular filtration rate

) via

Cockcroft-Gault-metoden efter 144 ugers behandling var -14,0 ± 16,6 ml/min for Stribild,

-1,9 ± 17,9 ml/min for EFV/FTC/tenofovirdisoproxil og -9,8 ± 19,4 ml/min for

ATV/r+FTC/tenofovirdisoproxil.

Interaktion med didanosin

Stribild må ikke gives sammen med andre antiretrovirale lægemidler. I tilfælde af påbegyndelse af

Stribild hos patienter, som modtager didanosin eller som seponerer Stribild og skifter til et

behandlingsregime, som inkluderer didanosin, kan der imidlertid være en kort periode, hvor der kan

forekomme målelige plasmaniveauer af didanosin og tenofovir. Samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i en stigning i systemisk eksponering

over for didanosin på 40-60 %, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger. Der er

rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se

pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner.

Autoimmunsygdomme (som Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret. Den

rapporterede tidsperiode før sådanne opstår, er imidlertid variabel, og kan opstå mange måneder efter

påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer,

fremskreden hiv-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Studier med Stribild

Sikkerheden af Stribild blev evalueret hos 50 hiv 1-inficerede, behandlingsnaive pædiatriske patienter

i alderen 12 til < 18 år igennem 48 uger i et klinisk studie med åben behandling (GS-US-236-0112, se

pkt. 5.1). I dette studie var sikkerhedsprofilen af Stribild den samme som hos voksne (se pkt. 4.8,

Resumé af bivirkninger i tabelform

). Blandt de 50 pædiatriske patienter, der fik Stribild, steg

gennemsnitligt BMD fra

baseline

til uge 48 med +0,68 % for columna lumbalis og med +0,77 % for

hele kroppen minus hovedet. De gennemsnitlige ændringer i BMD Z-scorer (justeret for højde og

alder) ved uge 48 i forhold til

baseline

var -0,09 for columna lumbalis og -0,12 for hele kroppen minus

hovedet.

Studier med emtricitabin

Vurderingen af bivirkninger relateret til emtricitabin er baseret på erfaringen fra tre pædiatriske studier

(n = 169), hvor behandlingsnaive (n = 123) og behandlingserfarne (n = 46) hiv-inficerede pædiatriske

patienter i alderen 4 måneder til 18 år blev behandlet med emtricitabin i kombination med andre

antiretrovirale midler. Udover de bivirkninger, der er indberettet hos voksne, forekom anæmi (9,5 %)

og misfarvning af huden (31,8 %) hyppigere i kliniske studier hos pædiatriske patienter end hos

voksne (se pkt. 4.8,

Resumé af bivirkninger i tabelform

Studier med tenofovirdisoproxil

Vurderingen af bivirkninger relateret til tenofovirdisoproxil er baseret på to randomiserede studier

(studie GS-US-104-0321 og GS-US-104-0352) med 184 hiv 1-inficerede pædiatriske patienter (i

alderen 2 til < 18 år), der fik behandling med tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktiv

komparator (n = 91) i kombination med andre antiretrovirale midler i 48 uger (se pkt. 5.1). De

bivirkninger, der blev set hos de pædiatriske patienter, som fik behandling med tenofovirdisoproxil,

var overensstemmende med de bivirkninger, der blev set i kliniske studier med tenofovirdisoproxil hos

voksne (se pkt. 4.8,

Resumé af bivirkninger i tabelform

og 5.1).

Der er rapporteret om reduktioner i BMD hos pædiatriske patienter. Hos hiv 1-inficerede unge (i

alderen 12 til < 18 år) blev der set lavere BMD Z-scorer hos de forsøgsdeltagere, der fik

tenofovirdisoproxil, end hos de forsøgsdeltagere, der fik placebo. Hos hiv 1-inficerede børn (i alderen

2 til 15 år) blev der set lavere BMD Z-scorer hos de forsøgsdeltagere, der skiftede til

tenofovirdisoproxil, end hos de forsøgsdeltagere, der fortsatte med deres stavudin- eller

zidovudinholdige regime (se pkt. 4.4 og 5.1).

I studie GS-US-104-0352 blev 89 pædiatriske patienter med en gennemsnitsalder på 7 år (interval

2 til 15 år) eksponeret for tenofovirdisoproxil i gennemsnitligt 331 uger. Otte af de 89 patienter

(9,0 %) fik seponeret studiemedicinen på grund af nyrebivirkninger. Fem forsøgsdeltagere (5,6 %)

havde laboratoriefund, der var klinisk overensstemmende med proksimal renal tubulopati, og 4 af

disse seponerede behandlingen med tenofovirdisoproxil. Syv patienter havde estimerede glomerulære

filtrationshastighedsværdier mellem 70 og 90 ml/min./1,73 m

. Blandt disse oplevede tre patienter en

klinisk betydelig reduktion i estimeret GFR under behandlingen, som blev bedre efter seponering af

tenofovirdisoproxil.

Der foreligger utilstrækkelige sikkerhedsdata for børn under 12 år. Stribild bør ikke anvendes til denne

population (se pkt. 4.2).

Andre særlige populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af nyrefunktionen hos

alle voksne med nedsat nyrefunktion, som behandles med Stribild (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Stribild bør

ikke anvendes til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling

Hos hiv-inficerede patienter, som samtidigt er inficeret med HBV, er der set klinisk og paraklinisk

evidens for hepatitis efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Ved overdosering, skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og der skal gives

støttende standardbehandling efter behov.

Der er ingen specifik antidot for overdosering med Stribild. Da elvitegravir og cobicistat i høj grad er

bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at elvitegravir og cobicistat i signifikant grad vil

fjernes ved hæmodialyse eller peritonealdialyse. Op til 30 % af emtricitabindosen og cirka 10 % af

tenofovirdosen kan fjernes ved hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan

fjernes ved peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; antivirale midler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kode: J05AR09

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Elvitegravir er en hiv 1-integrase strand transfer-hæmmer (INSTI). Integrase er et hiv 1-kodet enzym,

der er nødvendigt for viral replikation. Hæmning af integrase forhindrer integration af hiv 1-dna i det

humane dna, og blokerer dannelsen af hiv 1-provirus og propagation af den virale infektion.

Cobicistat er en selektiv, mekanismebaseret hæmmer af cytokromer P450 fra CYP3A-undergruppen.

Hæmning af CYP3A-medieret metabolisme af cobicistat øger den systemiske eksponering over for

CYP3A-substrater, såsom elvitegravir, hvor biotilgængeligheden er begrænset og halveringstiden er

forkortet af den CYP3A-afhængige metabolisme.

Emtricitabin er en nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxil omdannes

in vivo

til tenofovir, som

er en nukleosidmonophosphat-(nukleotid)-analog af adenosinmonophosphat. Både emtricitabin og

tenofovir har aktivitet, som er specifik mod human immundefekt virus (hiv 1 og hiv 2) og

hepatitis B-virus.

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis emtricitabintriphosphat

og tenofovirdiphosphat. Studier

in vitro

har vist, at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres

fuldstændigt, når de kombineres i celler. Emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer

kompetitivt hiv 1-revers transkriptase, hvilket resulterer i dna-kædeblokering.

Både emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af pattedyrs dna-polymeraser,

og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier

in vitro

eller

in vivo

Antiviral aktivitet

in vitro

Kombinationerne med to aktive stoffer og trippelkombinationen af elvitegravir, emtricitabin og

tenofovir viste synergistisk aktivitet i cellekultur. Antiviral synergi blev opretholdt for elvitegravir,

emtricitabin og tenofovir, når det blev testet mens cobicistat var til stede. Ingen antagonisme blev

observeret for nogle af disse kombinationer.

Den antivirale aktivitet af elvitegravir mod isolater af hiv 1 fra laboratoriet og klinikken blev vurderet i

lymfoblastoide celler, monocyt-/makrofag-celler og perifere lymfocytter i blodet. De 50 % effektive

koncentrationsværdier (EC

) var i intervallet fra 0,02 til 1,7 nM. Elvitegravir viste antiviral aktivitet i

cellekultur mod hiv 1-kladerne A, B, C, D, E, F, G og O (EC

-værdier var i intervallet fra 0,1

til 1,3 nM) og aktivitet mod hiv 2 (EC

af 0,53 nM).

Cobicistat har ingen målelig anti-hiv-aktivitet, og antagoniserer og øger ikke de antivirale virkninger

af elvitegravir, emtricitabin og tenofovir.

Den antivirale aktivitet af emtricitabin mod isolater af hiv 1 fra laboratoriet og klinikken blev vurderet

i lymfoblastoide cellelinjer, MAGI-CCR5-cellelinjen og perifere mononukleære blodceller. EC

værdierne for emtricitabin var i intervallet fra 0,0013 til 0,64 µM. Emtricitabin viste antiviral aktivitet

i cellekultur mod hiv 1-kladerne A, B, C, D, E, F og G (EC

-værdier var i intervallet fra 0,007 til

0,075 µM) og viste stammespecifik aktivitet mod hiv 2 (EC

-værdier var i intervallet fra 0,007 til

1,5 µM).

Den antivirale aktivitet af tenofovir mod isolater af hiv 1 fra laboratoriet og klinikken blev vurderet i

lymfoblastoide cellelinjer, primære monocyt-/makrofage celler og perifere lymfocytter i blodet. EC

værdierne for tenofovir var i intervallet fra 0,04 til 8,5 µM. Tenofovir viste antiviral aktivitet i

cellekultur mod hiv 1-kladerne A, B, C, D, E, F, G og O (EC

-værdier var i intervallet fra 0,5 til

2,2 µM) og viste stammespecifik aktivitet mod hiv 2 (EC

-værdier var i intervallet fra 1,6 til 5,5 µM).

Resistens

I cellekultur

Der er observeret resistens over for emtricitabin eller tenofovir

in vitro

og i hiv 1 fra nogle patienter på

grund af udvikling af M184V- eller M184I-substitution, der medfører emtricitabin-resistens i revers

transkriptase eller K65R-substitution, der medfører tenofovir-resistens i revers transkriptase. Desuden

er en K70E-substitution i hiv 1-revers transkriptase blevet selekteret klinisk af tenofovirdisoproxil og

resulterer i en lav grad af nedsat følsomhed for abacavir, emtricitabin, tenofovir og lamivudin.

Emtricitabin-resistente virus med M184V/I-substitution var krydsresistente over for lamivudin, men

havde bevaret følsomhed for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin. K65R-substitutionen kan

desuden udsøges ved hjælp af abacavir, stavudin eller didanosin og forårsager nedsat følsomhed for

disse stoffer samt lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproxil bør undgås i tilfælde af

K65R-substitution i hiv 1-patienter.

Hos patienter udviste hiv 1, der udtrykte 3 eller flere thymidin-analog-forbundne mutationer (TAMs),

som omfattede enten M41L- eller L210W-revers transkriptasemutation, reduceret følsomhed over for

tenofovirdisoproxil.

Hiv 1-isolater med nedsat følsomhed for elvitegravir kan selekteres i cellekultur. Nedsat følsomhed for

elvitegravir var hyppigst forbundet med integrasesubstitutionerne T66I, E92Q og Q148R. Yderligere

integrasesubstitutioner, som blev observeret ved cellekultur selektion, omfattede H51Y, F121Y,

S147G, S153Y, E157Q og R263K. Hiv 1 med raltegravir-udvalgte substitutioner T66A/K, Q148H/K

og N155H viste krydsresistens over for elvitegravir. Primære mutationer for raltegravir/elvitegravir

påvirker ikke

in vitro

følsomheden for dolutegravir som enkeltvise mutationer, og hvis sekundære

mutationer (undtagen Q148) også er til stede, medfører det heller ikke relevante foldændringer i

eksperimenter med stedspecifikke mutanter.

Resistens over for cobicistat kan ikke påvises i hiv 1

in vitro

som følge af den manglende antivirale

aktivitet.

Betydelig krydsresistens blev observeret mellem de fleste elvitegravir-resistente hiv 1-isolater og

raltegravir, samt mellem emtricitabinresistente isolater og lamivudin. Blandt patienter med svigt af

Stribild behandling, og nyopståede hiv 1 Stribild-resistenssubstitutioner, havde vira med bevaret

følsomhed for alle proteasehæmmere, NNRTI’er og de fleste andre NRTI’er.

Hos behandlingsnaive patienter

I en samlet analyse af antiretroviral-naive patienter, der fik Stribild i fase 3-studie GS-US-236-0102 og

GS-US-236-0103 til og med uge 144, blev der foretaget genotypebestemmelse af plasma-hiv 1-isolater

fra alle patienter med bekræftet virologisk svigt, eller som havde hiv 1-rna > 400 kopier/ml på

tidspunktet for virologisk svigt, ved uge 48, ved uge 96, ved uge 144 eller på tidspunktet for tidlig

seponering af studiemedicinen. Ved uge 144 blev udvikling af en eller flere primære elvitegravir-,

emtricitabin- eller tenofovir-resistensassocierede substitutioner observeret hos 18 ud af de 42 patienter

med evaluerbare genotypedata fra parrede isolater ved

baseline

og efter behandlingssvigt med Stribild

(2,6 %, 18/701 patienter). 13 af de 18 patienter med viral resistensudvikling udviklede resistens i

perioden til og med behandlingsuge 48, 3 udviklede resistens mellem behandlingsuge 48 og 96, og 2

mellem behandlingsuge 96 og 144. De substitutioner, der opstod, var M184V/I (n = 17) og K65R

(n = 5) i revers transkriptase og E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) og T97A

(n = 1) i integrase. Andre substitutioner i integrase, der opstod i tillæg til primær INSTI-

resistenssubstitution i enkelte tilfælde, var H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q og G163R. De fleste

patienter, der udviklede resistenssubstitutioner mod elvitegravir, udviklede resistenssubstitutioner over

for både emtricitabin og elvitegravir. I fænotypeanalyser af isolater fra patienter i resistensanalyse-

populationen havde 13 patienter (31 %) hiv 1-isolater med reduceret følsomhed for elvitegravir,

17 patienter (40 %) havde reduceret følsomhed for emtricitabin, og 2 patienter (5 %) havde reduceret

følsomhed for tenofovir.

I studie GS-US-236-0103 havde 27 patienter, der blev behandlet med Stribild, hiv 1 med NNRTI-

associeret K103N-substitution i revers transkriptase ved

baseline

, og de havde virologisk succes (82 %

ved uge 144) svarende til den samlede population (78 %) og ingen nyopstået resistens over for

elvitegravir, emtricitabin eller tenofovir i deres hiv 1.

Hos virologisk supprimerede patienter

Ingen nyopstået resistens over for Stribild blev identificeret i kliniske studier hos virologisk

supprimerede patienter, som skiftede fra et behandlingsregime, der indeholdt en ritonavir-boosted

proteasehæmmer (PI+RTV) (studie GS-US-236-0115), en NNRTI (studie GS-US-236-0121) eller

raltegravir (RAL) (studie GS-US-236-0123).

I disse studier havde tyve patienter, der skiftede til Stribild, den NNRTI-associerede

K103N-substitution i deres historiske genotype, før de startede den initiale antiretrovirale behandling.

18 ud af disse 20 patienter opretholdt virologisk suppression til og med 48 uger. På grund af

protokolovertrædelser afbrød to patienter med historiske K103N-substitutioner studiet tidligt med

hiv 1-rna < 50 kopier/ml.

Klinisk erfaring

Virkningen af Stribild hos hiv 1-inficerede behandlingsnaive voksne patienter er baseret på analyser

fra 144 ugers data fra 2 randomiserede, dobbeltblinde, aktivt kontrollerede, fase 3-studier,

GS-US-236-0102 og GS-US-236-0103 (n = 1.408). Virkningen af Stribild hos hiv 1-inficerede

virologisk supprimerede voksne patienter er baseret på analyser af 48-ugers data fra to randomiserede,

open-label studier (studierne GS-US-236-0115 og GS-US-236-0121), og et open-label studie med en

enkelt gruppe (studie GS-US-236-0123) (n = 910, 628 fik Stribild).

Behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne patienter

I studie GS-US-236-0102, modtog hiv 1-inficerede antiretroviral-naive voksne patienter behandling

med Stribild én gang daglig eller fastdosiskombination af EFV/FTC/tenofovirdisoproxil én gang

daglig. I studie GS-US-236-0103 fik hiv 1-inficerede antiretroviral-naive voksne patienter behandling

med Stribild én gang daglig eller ritonavir-boosted atazanavir (ATV/r) plus fastdosiskombination af

emtricitabin(FTC)/tenofovirdisoproxil. I begge studier blev den virologiske responsrate evalueret i

begge behandlingsarme ved uge 48. Virologisk respons blev defineret som udetekterbart

viral load

(< 50 hiv 1-rna kopier/ml, snapshot-analyse).

Baseline

karakteristika og behandlingsresultater for GS-US-236-0102 og GS-US-236-0103 er anført i

hhv. tabel 3 og 4.

Tabel 3: Demografiske og baselinekarakteristika for antiretroviral-naive, hiv 1-inficerede

voksne personer i studie GS

US

236

0102 og GS

US

236

0103

Studie GS

US

236

0102

Studie GS

US

236

0103

Stribild

n = 348

EFV/FTC/tenofovir-

disoproxil

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r +

FTC/tenofovir-

disoproxil

n = 355

Demografikarakteristika

Gennemsnitsalder, år

(interval)

38,0

(18-67)

38,0

(19-72)

Køn

Mand

89 %

90 %

Kvinde

11 %

10 %

Etnisk oprindelse

Hvid

63 %

74 %

Sort/afroamerikaner

28 %

17 %

Asiatisk

Andet

Sygdomskarakteristika ved baseline

a

Gennemsnitlig plasma

hiv 1-rna ved

baseline

(interval) log

kopier/ml

(2,6-6,5)

(1,7-6,6)

Procentdel af personer med

viral load

> 100.000 kopier/ml

Studie GS

US

236

0102

Studie GS

US

236

0103

Stribild

n = 348

EFV/FTC/tenofovir-

disoproxil

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r +

FTC/tenofovir-

disoproxil

n = 355

Gennemsnitlig

CD4+ celletal ved

baseline

(interval), x 10

celler/l

(3-1.348)

(5-1.132)

Procentdel af personer med

CD4+ celletal

≤ 200 celler/mm

Patienter blev stratificeret ved

baseline

hiv 1-rna i begge studier.

Tabel 4: Virologisk resultat af randomiseret behandling i studie GS-US-236-0102 og

GS-US-236-0103 ved uge 48 (snapshot-analyse)

a

og uge 144

b

Uge 48

Uge 144

Studie

GS-US-236-0102

Studie

GS-US-236-0103

Studie

GS-US-236-0102

Studie

GS-US-236-0103

Stribild

n = 348

EFV/

FTC/

tenof

ovir-

disoproxil

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r +

FTC/

tenof

ovir-

disoproxil

n = 355

Stribild

n = 348

EFV/

FTC/

tenofo

vir-

disoproxil

n = 352

Stribild

n = 353

ATV/r +

FTC/

tenof

ovir-

disoproxil

n = 355

Virologisk succes

Hiv 1-rna

< 50 kopier/ml

88 %

84 %

90 %

87 %

80 %

75 %

78 %

75 %

Behandlingsforskel

3,6 % (95 % CI =

-1,6 %; 8,8 %)

3,0 % (95 % CI =

-1,9 %; 7,8 %)

4,9 % (95 % CI =

-1,3 %; 11,1 %)

3,1 % (95 % CI =

-3,2 %; 9,4 %)

Virologisk svigt

c

10 %

Ingen virologiske

data ved uge 48-

eller uge 144-

vinduet

Seponerede

studiemedicin som

følge af AE

(adverse event)

eller død

Seponerede

studiemedicin som

følge af andre

årsager, og sidste

tilgængelige

hiv 1-rna

< 50 kopier/ml

Manglende data i

tidsvinduet, men

får studiemedicin

Uge 48-vindue er fra dag 309 til 378 (inklusive).

Uge 144-vindue er fra dag 967 til 1.050 (inklusive).

Omfatter personer, som havde ≥ 50 kopier/ml i uge 48- eller uge 144-vinduet, personer, som afbrød behandlingen tidligt

som følge af manglende eller svigtende virkning, personer, som afbrød behandlingen af andre årsager end en

adverse

event

, død eller svigtende virkning, og som på tidspunktet for seponering havde en

viral load

på ≥ 50 kopier/ml.

Omfatter patienter, som afbrød behandlingen som følge af en

adverse event

eller død på et tidspunkt fra dag 1 og i løbet

af tidsvinduet, hvis dette ikke resulterede i virologiske data om behandlingen i løbet af det specificerede tidsvindue.

Omfatter personer, som afbrød behandlingen af andre årsager end en

adverse event

, død eller manglende eller svigtende

virkning, f.eks. tilbagetrækning af samtykke, tabt for opfølgning osv.

Stribild opfyldte kriterierne for non-inferioritet ved at opnå hiv 1-rna < 50 kopier/ml, sammenlignet

med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, og sammenlignet med atazanavir/ritonavir +

emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

I studie GS-US-236-0102 var den gennemsnitlige stigning i CD4+ celletal fra

baseline

ved uge 48

239 celler/mm

hos patienter behandlet med Stribild, og 206 celler/mm

hos patienter behandlet med

EFV/FTC/tenofovirdisoproxil. Ved uge 144 var den gennemsnitlige stigning i CD4+ celletal fra

baseline

321 celler/mm

hos patienter behandlet med Stribild, og 300 celler/mm

hos patienter

behandlet med EFV/FTC/tenofovirdisoproxil. I studie GS-US-236-0103 var den gennemsnitlige

stigning fra

baseline

i CD4+ celletal ved uge 48 207 celler/mm

hos patienter behandlet med Stribild,

og 211 celler/mm

hos patienter behandlet med ATV/r + FTC/tenofovirdisoproxil. Ved uge 144 var

den gennemsnitlige stigning fra

baseline

i CD4+ celletal 280 celler/mm

hos patienter behandlet med

Stribild, og 293 celler/mm

hos patienter behandlet med ATV/r + FTC/tenofovirdisoproxil.

Virologisk supprimerede hiv 1-inficerede patienter

I studie GS-US-236-0115 og studie GS-US-236-0121 skulle patienterne være i gang med enten deres

første eller andet antiretrovirale behandlingsregime uden tidligere virologisk svigt, de måtte ikke

tidligere have oplevet resistens mod de antiretrovirale indholdsstoffer i Stribild, og de skulle være

supprimerede med PI+RTV eller en NNRTI i kombination med FTC/tenofovirdisoproxil

(hiv 1-rna < 50 kopier/ml) i mindst seks måneder før screening. Patienterne blev randomiseret i

forholdet 2:1 til enten skift til Stribild eller til at forblive i deres

baseline

antiretrovirale

behandlingsregime (SBR) i 48 uger. I studie GS-US-236-0115 var de virologiske succesrater: Stribild

93,8 % (272 ud af 290 patients), SBR 87,1 % (121 ud af 139 patienter). Ved uge 48 var den

gennemsnitlige stigning i CD4+ celletal fra

baseline

40 celler/mm

hos Stribild-behandlede patienter

og 32 celler/mm

hos PI+RTV+FTC/tenofovirdisoproxil-behandlede patienter. I studie

GS-US-236-0121 var de virologiske succesrater: Stribild 93,4 % (271 ud af 290 patienter), SBR

88,1 % (126 ud af 143 patienter). Ved uge 48 var den gennemsnitlige stigning i CD4+ celletal fra

baseline

56 celler/mm

hos Stribild-behandlede patienter og 58 celler/mm

NNRTI+FTC/TDF/tenofovirdisoproxil-behandlede patienter.

I studie GS-US-236-0123 måtte patienterne kun tidligere have fået RAL i kombination med

FTC/tenofovirdisoproxil som deres første antiretrovirale behandlingsregime i mindst seks måneder.

Patienterne skulle være stabilt supprimerede i mindst seks måneder, før de indgik i studiet, de måtte

ikke have nogen aktuel eller tidligere resistens over for de antiretrovirale indholdsstoffer Stribild, og

de skulle have hiv 1-rna < 50 kopier/ml ved screening. Alle 48 patienter, som fik mindst én dosis

Stribild, var fortsat supprimerede (hiv 1-rna < 50 kopier/ml) til og med uge 48. Ved uge 48 var den

gennemsnitlige stigning i CD4+ celletal fra

baseline

23 celler/mm

Pædiatrisk population

Studier med Stribild

Virkningen og sikkerheden af Stribild hos hiv 1-inficerede behandlingsnaive pædiatriske patienter i

alderen 12 til under 18 år er baseret på analyserne af data fra uge 48 enkeltgruppestudiet GS-US-

236-0112 (n = 50) med åben behandling. Gennemsnitsalderen var 15 år (interval 12-17), 70 % var

drenge, 68 % sorte, 28 % asiatere. Ved

baseline

var gennemsnitlig hiv 1-rna i plasma

4,60 log

kopier/ml, gennemsnitligt CD4+ celletal var 399 celler/mm

(interval 133-734) og

gennemsnitlig CD4+% var 20,9 % (interval 4,5 %-41,1 %). Tyve procent havde hiv 1-rna i plasma

> 100.000 kopier/ml ved

baseline

Ved uge 48 havde 44 ud af 50 (88 %) pædiatriske patienter behandlet med Stribild opnået

hiv 1 rna < 50 kopier/ml, og 4 havde opnået hiv 1 rna ≥ 50 kopier/ml; 1 patient havde fået seponeret

studielægemidlet, og 1 patient havde ingen virologiske data ved uge 48. Det gennemsnitlige fald i

hiv 1-rna var -3,16 log

kopier/ml, og den gennemsnitlige stigning i CD4+ celletal var

229 celler/mm

. Der blev ikke fundet ny resistens over for Stribild til og med uge 48.

Studier med emtricitabin

Hos spædbørn og børn over 4 måneder opnåede eller opretholdt størstedelen af de patienter, der fik

emtricitabin, fuldstændig suppression af hiv 1 rna igennem 48 uger (89 % opnåede ≤ 400 kopier/ml,

og 77 % opnåede ≤ 50 kopier/ml).

Studier med tenofovirdisoproxil

I studie GS-US-104-0321 fik 87 hiv 1-inficerede behandlingserfarne patienter i alderen 12 til < 18 år

behandling med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) i kombination med et optimeret

baggrundsregime (OBR) i 48 uger. Som følge af studiets begrænsninger blev der ikke påvist nogen

fordel ved tenofovirdisoproxil i forhold til placebo på baggrund af hiv 1 rna-niveauer i plasma ved

uge 24.

Hos de patienter, der fik behandling med tenofovirdisoproxil eller placebo, var den gennemsnitlige

BMD Z-score for columna lumbalis hhv. -1,004 og -0,809, og den gennemsnitlige BMD Z-score for

hele kroppen var hhv. -0,866 og -0,584 ved

baseline

. De gennemsnitlige forandringer ved uge 48

(afslutningen af den dobbeltblindede fase) var hhv. -0,215 og -0,165 i BMD Z-score for columna

spinalis og -0,254 og -0,179 i BMD Z-score for hele kroppen i hhv. tenofovirdisoproxil- og

placebogruppen. Den gennemsnitlige BMD-forøgelsesrate var mindre i tenofovirdisoproxilgruppen

end i placebogruppen. Ved uge 48 havde seks unge i tenofovirdisoproxilgruppen og én ung i

placebogruppen signifikant BMD-tab i columna lumbalis (defineret som > 4 % tab). Blandt

28 patienter, der fik 96 ugers behandling med tenofovirdisoproxil, faldt BMD Z-scoren med -0,341 for

columna lumbalis og med -0,458 for hele kroppen.

I studie GS-US-104-0352 blev 97 behandlingserfarne patienter i alderen 2 til < 12 år, der havde stabil

virologisk suppression med stavudin- eller zidovudinholdige regimer, randomiseret til enten at erstatte

stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxil (n = 48) eller til at fortsætte med deres oprindelige

regime (n = 49) i 48 uger. Ved uge 48 havde 83 % af patienterne i den gruppe, der blev behandlet med

tenofovirdisoproxil, og 92 % af patienterne i den gruppe, der blev behandlet med stavudin eller

zidovudin, hiv 1-rna-koncentrationer < 400 kopier/ml. Forskellen i andelen af patienter, der havde

< 400 kopier/ml ved uge 48, skyldtes primært, at der var et højere antal af seponeringer i

tenofovirdisoproxilgruppen. Når manglende data blev ekskluderet havde 91 % af patienterne i den

gruppe, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil, og 94 % af patienterne i den gruppe, der fik

behandling med stavudin eller zidovudin, hiv 1-RNA-koncentrationer < 400 kopier/ml ved uge 48.

Der er rapporteret om reduktioner i BMD hos pædiatriske patienter. Hos patienter, der fik behandling

med tenofovirdisoproxil eller med stavudin eller zidovudin, var BMD Z-scoren for columna lumbalis

hhv. -1,034 og -0,498, og den gennemsnitlige BMD Z-score for hele kroppen var hhv.

-0,471 og -0,386 ved

baseline

. De gennemsnitlige forandringer ved uge 48 (afslutningen af den

randomiserede fase) i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil, og i gruppen, der fik enten stavudin eller

zidovudin, var hhv. 0,032 og 0,087 i BMD Z-scoren for columna lumbalis og -0,184 og

-0,027 i BMD Z-scoren for hele kroppen. Den gennemsnitlige knogleøgningsrate i columna spinalis

ved uge 48 var ensartet de to behandlingsgrupper imellem. Knogleøgningen i hele kroppen var mindre

i den gruppe, der fik behandling med tenofovirdisoproxil, end i den gruppe, der fik behandling med

stavudin eller zidovudin. Én af de forsøgsdeltagere, der fik behandling med tenofovirdisoproxil, men

ingen af de forsøgsdeltagere, der fik behandling med stavudin eller zidovudin, oplevede signifikant

(> 4 %) BMD-tab i spinalis lumbalis ved uge 48. BMD Z-scoren faldt med -0,012 for spinalis lumbalis

og med -0,338 for hele kroppen hos de 64 forsøgsdeltagere, der blev behandlet med

tenofovirdisoproxil i 96 uger. BMD Z-scorer blev ikke justeret for højde og vægt.

I studie GS-US-104-0352 fik 8 ud af 89 pædiatriske patienter (9,0 %), der blev eksponeret for

tenofovirdisoproxil, seponeret studiemedicinen på grund af nyrebivirkninger. Fem forsøgsdeltagere

(5,6 %) havde laboratoriefund, der var klinisk overensstemmende med proksimal renal tubulopati, og

4 af disse seponerede behandlingen med tenofovirdisoproxil (median eksponering for

tenofovirdisoproxil på 331 uger).

Sikkerheden og virkningen af Stribild hos børn under 12 år er ikke klarlagt (se pkt. 4.2 for oplysninger

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af Stribild sammen med mad hos hiv 1-inficerede personer blev maksimale

plasmakoncentrationer observeret 4 timer efter dosering for elvitegravir, 3 timer efter dosering for

cobicistat, 3 timer efter dosering for emtricitabin og 2 timer for tenofovir efter den hurtige

konvertering af tenofovirdisoproxil. Steady-state gennemsnitlige værdier for hhv. C

, AUC

trough

(gennemsnit ± SD) efter flere doser af Stribild hos hiv 1-inficerede personer var

1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µgt/ml og 0,45 ± 0,26 µg/ml for elvitegravir, hvilket giver en

hæmningskvotient på ~ 10 (forholdet mellem C

trough

: proteinbindingsjusteret IC

for vildtype

hiv 1-virus). Tilsvarende steady-state gennemsnitlige værdier for hhv. C

, AUC

og C

trough

(gennemsnit ± SD) var 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µgt/ml og 0,05 ± 0,13 µg/ml for cobicistat,

1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µgt/ml og 0,14 ± 0,25 µg/ml for emtricitabin og 0,45 ± 0,16 µg/ml,

4,4 ± 2,2 µgt/ml og 0,1 ± 0,08 µg/ml for tenofovir.

I forhold til fastende tilstand, resulterede administ-rationen af Stribild sammen med et let måltid

(~ 373 kcal, 20 % fedtindhold) eller et måltid med højt fedtindhold (~ 800 kcal, 50 % fedtindhold) i

øgede eksponeringer af elvitegravir og tenofovir. For elvitegravir var C

og AUC øget med hhv.

22 % og 36 % sammen med et let måltid, mens de øgedes med hhv. 56 % og 91 % sammen med et

måltid med højt fedtindhold. C

og AUC for tenofovir øgedes med hhv. 20 % og 25 % sammen med

et let måltid, mens C

ikke var påvirket og AUC øgedes med 25 % sammen med et måltid med højt

fedtindhold. Cobicistat-eksponeringer var ikke påvirket af et let måltid, og selvom der var en moderat

reduktion på hhv. 24 % og 18 % i C

og AUC sammen med et måltid med højt fedtindhold, blev der

ikke observeret nogen forskel i den farmakoforstærkende virkning på elvitegravir. Emtricitabin-

eksponeringer blev ikke påvirket af et let måltid eller et måltid med højt fedtindhold.

Fordeling

Elvitegravir er 98-99 % bundet til humane plasmaproteiner, og bindingen er uafhængig af

lægemiddelkoncentrationer i intervallet fra 1 ng/ml til 1.600 ng/ml. Forholdet mellem gennemsnitlig

lægemiddelkoncentration i plasma og blodet var 1,37. Cobicistat er 97-98 % bundet til humane

plasmaproteiner og forholdet mellem gennemsnitlig lægemiddelkoncentration i plasma og blodet

var 2.

Efter intravenøs administration blev emtricitabins og tenofovirs fordelingsvolumen vurderet til at være

hhv. 1.400 ml/kg og 800 ml/kg. Efter oral administration af emtricitabin eller tenofovirdisoproxil

fordeles emtricitabin og tenofovir i stort omfang i hele legemet. Emtricitabins binding

in vitro

humane plasmaproteiner var < 4 % og uafhængig af koncentrationsområdet på 0,02-200 µg/ml. Ved

maksimale plasmakoncentrationer var forholdet mellem gennemsnitlig lægemiddelkoncentration i

plasma og blodet ~ 1,0 og forholdet mellem gennemsnitlig lægemiddelkoncentration i sæd og plasma

var ~ 4,0. Tenofovirs proteinbinding

in vitro

til plasma- eller serumproteiner var mindre end

henholdsvis 0,7 og 7,2 % i tenofovirkoncentrationsområdet på 0,01-25 µg/ml.

Biotransformation

Elvitegravir gennemgår oxidativ metabolisme af CYP3A (primært), og glukuronidation af UGT1A1/3-

enzymer (i mindre grad). Efter oral administration af boosted [

C]elvitegravir var elvitegravir det

dominerende stof i plasma og udgjorde ~ 94 % af den cirkulerende radioaktivitet. Metabolitter fra

aromatisk og alifatisk hydroxylering og glukuronidation er kun til stede i meget lave niveauer, og

udviser betragteligt lavere anti-hiv-aktivitet og bidrager ikke til den samlede antivirale aktivitet af

elvitegravir.

Cobicistat metaboliseres via CYP3A og/eller CYP2D6-medieret oxidation og gennemgår ikke

glukuronidation. Efter oral administration af [

C]cobicistat var 99 % af den cirkulerende radioaktivitet

i plasma fra uændret cobicistat.

In vitro

-studier indikerer, at

emtricitabin ikke er en hæmmer af humane CYP450-enzymer. Efter

administration af [

C]emtricitabin blev hele emtricitabin-dosis genfundet i urin (~ 86 %) og i fæces

(~ 14 %). 13 procent af dosis blev genfundet i urinen som tre putative metabolitter. Emtricitabins

biotransformation omfatter oxidation af thiolandelen til at danne 3'-sulfoxid-diastereomere (~ 9 % af

dosen) og forbindelse med glucuronsyre til at danne 2'-O-glucuronid (~ 4 % af dosen). Ingen andre

metabolitter kunne identificeres.

In vitro

-studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for CYP450-

enzymerne. Ved koncentrationer, der var betragteligt højere (ca. 300 gange) end de koncentrationer,

der blev observeret

in vivo

, hæmmede tenofovir desuden ikke lægemiddelmetabolismen

in vitro

, der

medieres af de større humane CYP450-isoformer involveret i biotransformation af lægemidler

(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxil havde ingen virkning

på nogen af CYP450-isoformerne, undtagen på CYP1A1/2, hvor en lille (6 %), men statistisk

signifikant reduktion i metabolismen af et CYP1A1/2-substrat blev observeret.

Elimination

Efter oral administration af [

C]elvitegravir/ritonavir blev 94,8 % af dosis genfundet i fæces i

overensstemmelse med den hepatobiliære elimination af elvitegravir. 6,7 % af den administrerede

dosis blev genfundet i urinen. Den mediane terminale halveringstid i plasma for elvitegravir efter

administration af Stribild er ca. 12,9 timer.

Efter oral administration af [

C]cobicistat blev hhv. 86 % og 8,2 % af dosis genfundet i fæces og urin.

Den mediane terminale halveringstid i plasma for cobicistat efter administration af Stribild er ca.

3,5 timer, og de forbundne cobicistat-eksponeringer giver en C

trough

for elvitegravir, der er ca. 10 gange

over IC

justeret for proteinbinding for vildtype hiv 1-virus.

Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i urin (ca.

86 %) og fæces (ca. 14 %). 13 % af emtricitabindosen blev genfundet i urinen som tre metabolitter.

Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min. Efter oral administration er

emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer.

Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært transportsystem

(human organisk aniontransporter [hOAT1]), hvor ca. 70-80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen

efter intravenøs administration. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca. 307 ml/min.

Renal clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære

filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af tenofovirs

elimination. Efter oral administration er tenofovirs eliminationshalveringstid ca. 12-18 timer.

Ældre

Elvitegravirs, cobicistats, emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ikke blevet evalueret hos

ældre patienter (over 65 år).

Køn

Der er ikke blevet identificeret klinisk relevante farmakokinetiske forskelle på grund af køn for

cobicistat-boosted elvitegravir, emtricitabin og tenofovirdisoproxil.

Etnisk oprindelse

Der er ikke blevet identificeret klinisk relevante farmakokinetiske forskelle på grund af etnicitet for

cobicistat-boosted elvitegravir, emtricitabin og tenofovirdisoproxil.

Pædiatrisk population

Eksponeringen for elvitegravir og tenofovir hos pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år, som fik

Stribild i GS-US-236-0112, steg med hhv. 30 % og 37 % i forhold til historiske kontrolværdier hos

voksne. Tenofovireksponeringen lå inden for det område, der er set med tenofovirdisoproxil-holdige

boostede proteasehæmmerregimer. Eksponeringen for cobicistat og emtricitabin hos pædiatriske

patienter i alderen 12 til < 18 år var den samme som den eksponering, der opnås hos voksne.

Elvitegravirs eller cobicistats farmakokinetik hos pædiatriske personer < 12 år

er ikke fuldstændig

klarlagt.

Nedsat nyrefunktion

Et farmakokinetikstudie af cobicistat-boosted elvitegravir blev udført hos non-hiv 1-inficerede

personer med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under 30 ml/min). Der blev ikke

observeret nogen klinisk relevante forskelle i farmakokinetikken for elvitegravir eller cobicistat hos

personer med svært nedsat nyrefunktion og hos raske personer. Ingen dosisjustering af elvitegravir

eller cobicistat er nødvendig for personer med nedsat nyrefunktion. Emtricitabins og tenofovirs

farmakokinetik ændres hos personer med nedsat nyrefunktion. Hos personer med kreatininclearance

under 50 ml/min eller med nyresygdom i slutstadiet, der kræver dialyse, var C

, og AUC for

emtricitabin og tenofovir øget (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Både elvitegravir og cobicistat metaboliseres og udskilles primært i leveren. Et farmakokinetikstudie

af cobicistat-boosted elvitegravir blev udført hos non-hiv 1-inficerede personer med moderat nedsat

leverfunktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i farmakokinetikken for

elvitegravir eller cobicistat hos personer med moderat nedsat leverfunktion og hos raske personer.

Ingen dosisjustering af elvitegravir eller cobicistat er nødvendig for patienter med let til moderat

nedsat leverfunktion. Virkningen af svært nedsat leverfunktion på elvitegravirs eller cobicistats

farmakokinetik er ikke undersøgt. Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med

nedsat leverfunktion. Imidlertid metaboliseres emtricitabin ikke signifikant af leverenzymer, så

påvirkningen af nedsat leverfunktion bør være begrænset. Klinisk relevante ændringer i tenofovirs

farmakokinetik hos patienter med nedsat leverfunktion blev ikke observeret. Derfor er en

dosisjustering af tenofovirdisoproxil ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion.

Samtidig infektion med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Emtricitabins og tenofovirdisoproxils farmakokinetik er ikke blevet fuldt evalueret hos patienter med

samtidig infektion med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus. Begrænsede data fra en

populationsfarmakokinetisk analyse (n = 24) indikerede, at infektion med hepatitis B- og/eller

hepatitis C-virus ikke havde nogen klinisk relevant virkning på eksponeringen for boosted elvitegravir.

Graviditet og postpartum

De indberettede resultater fra et prospektivt studie (IMPAACT P1026s) viste, at behandling med

regimer indeholdende cobicistat og elvitegravir under graviditet medfører lavere eksponering for

elvitegravir og cobicistat (Tabel 5).

Tabel 5: Ændringer i farmakokinetiske elvitegravir- og cobicistat-parametre fra studiet

IMPAACT P1026s hos kvinder, der fik regimer indeholdende cobicistat og elvitegravir i andet

og tredje trimester af graviditeten, sammenlignet med parrede postpartumdata

Sammenligning med

parrede postpartumdata, n

Gennemsnitlig % ændring af

farmakokinetiske parametre for

elvitegravir

a

Gennemsnitlig % ændring af

farmakokinetiske parametre for

cobicistat

a

2T/PP, n = 14

↓ 24 %

↓ 8 %

↓ 81 %

↓ 44 %

↓ 28 %

↓ 60 %

3T/PP, n = 24

↓ 44 %

↓ 28 %

↓ 89 %

↓ 59 %

↓ 38 %

↓ 76 %

2T = andet trimester; 3T = tredje trimester; PP =postpartum

parrede sammenligninger

P<0,10 sammenlignet med postpartum

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Elvitegravir var negativ i en

in vitro

bakteriel mutagenicitetstest (Ames-test) og negativ i en

in vivo

mikronukleusanalyse med rotter ved doser op til 2.000 mg/kg. I en

in vitro

kromosomal aberrationstest

var elvitegravir negativ med metabolisk aktivering. Et tvetydigt respons blev imidlertid observeret

uden aktivering.

Cobicistat var ikke mutagent eller klastogent i konventionelle genotoksicitets-assays.

Ex vivo

-studier

af kaniner og

in vivo-

studier af hunde tyder på, at cobicistat har en lav risiko for QT-forlængelse, og

kan forlænge PR-intervallet let og reducere den venstre ventrikelfunktion ved koncentrationer, der er

mindst 11 gange højere end den humane eksponering ved den anbefalede daglige dosis på 150 mg. I et

humant klinisk studie af 35 raske personer blev der udført ekkokardiogrammer ved

baseline

og efter

personerne fik 150 mg cobicistat én gang daglig i mindst 15 dage og de indikerede ingen klinisk

signifikant ændring i venstre ventrikelfunktion.

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner med cobicistat viste ingen virkninger

hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Der blev imidlertid observeret øget

postimplantationstab og nedsat fødselsvægt hos rotter, forbundet med signifikante reduktioner i

moderens kropsvægt ved 125 mg/kg/dag.

Langvarige orale karcinogenicitetsstudier med elvitegravir og cobicistat viste ikke karcinogenicitet hos

mus og rotter.

Prækliniske data for emtricitabin viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Prækliniske data for tenofovirdisoproxil viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogenicitet samt

reproduktions- og udviklingstoksicitet. Fund fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter,

hunde og aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske studier og med mulig

relevans ved klinisk brug omfatter nyre- og knogleændringer og et fald i serum-phosphat-

koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat

knoglemineraltæthed (rotter og hunde). Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner

viste ingen virkninger hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre.

Tenofovirdisoproxil reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i peri-postnatale

toksicitetsstudier ved doser, der var toksiske for moderen.

De aktive stoffer elvitegravir, cobicistat og tenofovirdisoproxil nedbrydes ikke i miljøet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Hydroxypropylcellulose

Lactose (som monohydrat)

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose

Siliciumdioxid

Natriumlaurilsulfat

Filmovertræk

Indigocarmin aluminiumpigment (E132)

Macrogol 3350 (E1521)

Polyvinylalkohol (delvist hydrolyseret) (E1203)

Talkum (E553B)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold tabletbeholderen tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Højdensitets-polyethylen (HDPE)- tabletbeholder med børnesikret lukke af polypropylen

indeholdende 30 filmovertrukne tabletter sammen med silicagel-tørremiddel.

Fås i pakninger, der indeholder 1 tabletbeholder med 30 filmovertrukne tabletter og i pakninger, der

indeholder 90 (3 tabletbeholdere med 30) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/830/001

EU/1/13/830/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 24. maj 2013

Dato for seneste fornyelse: 19. april 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om Stribild findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/643935/2017

EMEA/H/C/002574

EPAR – sammendrag for offentligheden

Stribild

elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Stribild.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk vejledning

i, hvordan Stribild bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Stribild, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Stribild, og hvad anvendes det til?

Stribild er et lægemiddel, der indeholder de aktive stoffer elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og

tenofovirdisoproxil. Det anvendes til behandling af patienter i alderen 12 år og derover med en vægt

på mindst 35 kg, og som er smittet med humant immundefektvirus type 1 (hiv-1, et virus, som

forårsager erhvervet immundefektsyndrom (aids)). Det anvendes kun hos patienter, der ikke tidligere

er blevet behandlet med hivlægemidler, eller hvis sygdom ikke forventes at være resistent over for

nogen af de antivirale stoffer i Stribild. Det bør kun anvendes hos patienter under 18 år, hvis andre

hivlægemidler (bortset fra tenofovirdisoproxil) ikke kan anvendes på grund af bivirkninger.

Hvordan anvendes Stribild?

Stribild udleveres kun efter recept, og behandlingen bør kun iværksættes af en læge med erfaring i

behandling af hivinfektioner. Stribild fås som tabletter (150 mg elvitegravir/150 mg cobicistat/200 mg

emtricitabin/245 mg tenofovirdisoproxil). Den anbefalede dosis er én tablet om dagen, der tages

sammen med et måltid. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Stribild?

Stribild indeholder fire aktive stoffer. Det antivirale stof elvitegravir er en såkaldt integrasehæmmer.

Det blokerer et hiv-1-enzym (integrase), der indgår i virussets replikation (formering), hvorved

Stribild

EMA/643935/2017

Page 2/3

virussets evne til at formere sig normalt nedsættes og spredningen forsinkes. Cobicistat forstærker

virkningen af elvitegravir ved at forlænge den tid, som elvitegravir virker i. Tenofovirdisoproxil er et

såkaldt prodrug (forstadium) for tenofovir, der omdannes til det aktive stof tenofovir i kroppen.

Tenofovir og emtricitabin er nært beslægtede typer af et virusmiddel, der kaldes revers transkriptase-

hæmmer. De blokerer aktiviteten af revers transkriptase, et enzym, som produceres af hiv-1, og som

gør det muligt for virusset at formere sig i kroppen. Ved at blokere revers transkriptase og integrase

mindsker Stribild hiv-1-mængden i blodet og holder den på et lavt niveau.

Stribild helbreder ikke hiv-1-infektion eller aids, men kan sinke den skade på immunsystemet og de

infektioner og sygdomme, der er forbundet med aids.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Stribild?

Stribild er vurderet i to hovedundersøgelser med 1 422 voksne patienter med hiv-1, som ikke tidligere

var blevet behandlet, hvor Stribild blev sammenlignet med andre hivlægemidler. Det primære mål for

virkning var reduktion af virusbelastningen (mængden af hiv-1-virus i blodet). Patienter, hvis

virusbelastning reduceredes til mindre end 50 hiv-1-rna-kopier/ml efter 48 ugers behandling, ansås for

at have reageret på behandlingen.

I den første undersøgelse, hvori der deltog 715 patienter, blev Stribild sammenlignet med

kombinationen af ritonavir, atazanavir plus et lægemiddel, der indeholdt emtricitabin og

tenofovirdisoproxil (som også indgår i Stribild). Efter 48 uger havde behandlingen virket hos ca. 90 %

af de patienter, der blev behandlet med Stribild (316 ud af 353), sammenholdt med ca. 87 % af de

patienter, der blev behandlet med sammenligningslægemidlet (308 ud af 355).

I den anden undersøgelse, som omfattede 707 patienter, blev Stribild sammenlignet med et lægemiddel

indeholdende efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Efter 48 uger havde behandlingen virket

hos ca. 88 % af de patienter, der blev behandlet med Stribild (305 ud af 348), sammenholdt med ca.

84 % af de patienter, der blev behandlet med sammenligningslægemidlet (296 ud af 352).

En tredje undersøgelse med 50 unge i alderen 12-18 år, som ikke tidligere var blevet behandlet for hiv-

1, viste, at Stribild også var effektivt til at reducere virusbelastningen hos denne aldersgruppe; 88 %

(44 ud af 50 patienter) reagerede på behandlingen efter 24 uger, og responsen varede ved efter

48 uger.

Hvilke risici er der forbundet med Stribild?

De hyppigste bivirkninger ved Stribild (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er kvalme og

diarré. Hos patienter, der tager nogle af komponenterne i Stribild, er der set visse sjældne, men

alvorlige bivirkninger, herunder laktatacidose (for meget mælkesyre i blodet) og svære nyreproblemer,

som også kan påvirke knoglerne. Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Stribild

fremgår af indlægssedlen.

Stribild må ikke anvendes hos patienter, der tidligere har stoppet behandling med tenofovirdisoproxil på

grund af nyretoksicitet. Stribild må ikke bruges sammen med en lang række andre lægemidler, da

lægemidlerne kan påvirke hinanden, hvorved behandlingseffekten kan reduceres eller risikoen for

bivirkninger øges. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Stribild godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Stribild opvejer risiciene, og

anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Agenturet bemærkede navnlig, at fordelene ved

Stribild

EMA/643935/2017

Page 3/3

Stribild med hensyn til reduktion af hivvirusbelastningen var tydeligt påvist i undersøgelser, og at

lægemidlet har den fordel, at det kun skal tages én gang om dagen. Agenturet bemærkede også

risikoen for bivirkninger, der påvirker nyrerne, og anbefalede, at nyrefunktionen vurderes nøje før og

under behandling med Stribild.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Stribild?

Den virksomhed, der markedsfører Stribild, skal sikre, at alle læger, der forventes at ordinere Stribild,

får udleveret informationsmateriale med vigtige sikkerhedsoplysninger, f.eks. om risikoen for

nyreproblemer hos voksne og unge samt om forholdsregler for at reducere denne risiko, herunder

hensigtsmæssig screening og overvågning af patienter.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Stribild.

Andre oplysninger om Stribild

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Stribild den 24. maj 2013.

Den fuldstændige EPAR for Stribild findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Stribild, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 10-2017.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information