Stivarga

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
regorafenib
Tilgængelig fra:
Bayer Pharma AG
ATC-kode:
L01XE21
INN (International Name):
regorafenib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler, -, Protein-kinase-hæmmere
Terapeutisk område:
Kolorektale neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Stivarga er angivet som monoterapi til behandling af voksne patienter med metastatisk kolorektal cancer (KRC), som tidligere har været behandlet med, eller ikke anses kandidaterne for, tilgængelige behandlinger - disse omfatter fluoropyrimidine-baseret kemoterapi, en anti-VEGF behandling og en anti-EGFR-terapi;inoperabel eller metastatisk gastrointestinale stromale tumorer (GIST), som har udviklet sig på eller er intolerante over for forudgående behandling med imatinib og sunitinib;hepatocellulært karcinom (HCC), som tidligere har været behandlet med sorafenib.
Produkt oversigt:
Revision: 15
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002573
Autorisation dato:
2013-08-26
EMEA kode:
EMEA/H/C/002573

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Stivarga 40 mg filmovertrukne tabletter

regorafenib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt i denne inlægseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Stivarga

Sådan skal du tage Stivarga

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Stivarga indeholder det aktive stof regorafenib. Det er et lægemiddel, der bruges til at behandle kræft

ved at hæmme kræftcellernes vækst og spredningen af kræftceller og afskære den blodforsyning, der

gør at cellerne kan vokse.

Stivarga bruges til at behandle:

kræft i tyktarmen eller endetarmen, der har spredt sig til andre dele af kroppen hos voksne

patienter, som har fået andre behandlinger, eller som ikke kan behandles med andre lægemidler

(fluorpyrimidin-baseret kemoterapi, et VEGF-hæmmende middel og en anti-EGFR-behandling)

gastrointestinale stromale tumorer (GIST, en kræfttype i mave-tarm-systemet), der har spredt sig,

eller som ikke kan opereres, hos voksne patienter, som tidligere er blevet behandlet med andre

lægemidler mod kræft (imatinib og sunitinib)

kræft i leveren hos voksne patienter, som tidligere er blevet behandlet med et andet lægemiddel

mod kræft (sorafenib).

Spørg lægen, hvis du har spørgsmål om, hvordan Stivarga virker, eller hvorfor du har fået ordineret

dette lægemiddel.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Stivarga

Tag ikke Stivarga:

Hvis du er allergisk over for regorafenib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Stivarga (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteket, før du tager Stivarga.

Vær ekstra forsigtig med Stivarga

Hvis du har leverproblemer

, herunder Gilberts syndrom, med tegn som: gullig misfarvning af

huden og det hvide i øjnene, mørk urin og forvirring og/eller desorientering. Behandling med

Stivarga kan medføre en større risiko for leverproblemer. Din læge vil tage blodprøver for at

overvåge din leverfunktion inden og i løbet af behandling med Stivarga. Hvis din leverfunktion

er kraftigt nedsat, må du ikke behandles med Stivarga, da der ikke foreligger data for

anvendelsen af Stivarga hos patienter med kraftigt nedsat leverfunktion.

Hvis du får en infektion

med tegn såsom høj feber, alvorlig hoste med eller uden stigning i

slim(spyt)produktion, meget øm hals, stakåndethed, brændende fornemmelse/smerte ved

vandladning, usædvanligt udflåd fra skeden eller irritation, rødme, hævelse og/eller smerter

vilkårlige steder på kroppen. Din læge kan midlertidigt stoppe din behandling.

Hvis du har haft eller har blødningsproblemer

, og hvis du tager warfarin, phenprocoumon

eller et andet lægemiddel, der fortynder blodet for at forhindre blodpropper. Behandling med

Stivarga kan medføre en større risiko for blødning. Din læge kan beslutte at tage blodprøver,

inden du starter med at tage Stivarga. Stivarga kan forårsage kraftig blødning i

fordøjelsessystemet, såsom maven, halsen, endetarmen eller tarmen, eller i lungerne, nyrerne,

munden, skeden og/eller i hjernen. Få straks medicinsk hjælp, hvis du får følgende symptomer:

blod i afføringen eller sort afføring, blod i urinen, mavesmerter, hoste/opkastning af blod.

Hvis du får alvorlige mave- og tarmproblemer

(mave-tarm-perforation eller fistel), skal

lægen beslutte, om behandlingen med Stivarga skal stoppes. Få straks medicinsk hjælp, hvis du

får de følgende symptomer: alvorlige mavesmerter eller mavesmerter, der ikke går væk,

opkastning af blod, rød eller sort afføring.

Hvis du får brystsmerter eller har hjerteproblemer.

Din læge vil undersøge, hvor godt dit

hjerte fungerer, inden du starter med at tage Stivarga og under behandlingen.

Få straks

medicinsk hjælp, hvis du får de følgende symptomer, da de kan være tegn på et hjerteanfald

eller nedsat blodomløb til hjertet: Utilpashed i brystet eller smerter, der kan spredes fra brystet

til skuldrene, armene, ryggen, halsen, tænderne, kæben eller maven, og de kan komme og gå,

stakåndethed, pludselig svedtendens med kold, klam hud, svimmelhed eller besvimelse.

Kontakt omgående lægen,

hvis du får en alvorlig og vedvarende hovedpine,

synsforstyrrelser, krampeanfald eller ændret mental tilstand

(såsom forvirring,

hukommelsestab eller desorientering).

Hvis du har højt blodtryk

. Stivarga kan forhøje blodtrykket. Din læge vil kontrollere dit

blodtryk før og under behandlingen og kan give dig et lægemiddel til behandling af højt

blodtryk.

Hvis du har eller har haft et aneurisme

(udvidelse og svækkelse af en blodårevæg)

eller en

rift i en blodårevæg.

Hvis du er blevet opereret for nylig eller skal opereres.

Stivarga kan påvirke sårhelingen, og

det kan være nødvendigt at stoppe behandlingen med Stivarga, indtil dit sår er helet.

Hvis du får hudproblemer.

Stivarga kan forårsage rødme, smerte, hævelse eller blærer på

håndfladerne og fodsålerne. Kontakt lægen, hvis du bemærker ændringer. Din læge vil muligvis

anbefale at bruge cremer og/eller skoindlæg og handsker for at kontrollere dine symptomer.

Hvis du får denne bivirkning, vil din læge eventuelt ændre din dosis eller standse din

behandling, indtil din tilstand forbedres.

Fortæl det til lægen, hvis nogle af disse tilstande gælder for dig

, inden du tager Stivarga. Du skal

muligvis behandles for det, og der kan udføres ekstra test (se også punkt 4, Bivirkninger)

Børn og unge

Der er ingen relevant anvendelse af Stivarga til børn og unge for indikationen kræft i tyktarmen eller

endetarmen, der har spredt sig til andre dele af kroppen.

Stivargas sikkerhed og virkning hos børn og unge for indikationen gastrointestinale stromale tumorer

(GIST) er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Der er ingen relevant brug af Stivarga hos børn og unge for indikationen kræft i leveren.

Brug af anden medicin sammen med Stivarga

Fortæl altid lægen eller på apoteket,

hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette

gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer, kosttilskud eller

mineraler.

Nogle former for medicin kan påvirke Stivargas virkningsmåde eller Stivarga kan påvirke

anden medicins virkningsmåde og give alvorlige bivirkninger. Fortæl især lægen, hvis du tager noget

fra denne liste af anden medicin:

nogle lægemidler til at behandle svampeinfektioner (f.eks. ketoconazol, itraconazol,

posaconazol og voriconazol)

nogle lægemidler til behandling af smerter (f.eks. mefenaminsyre, diflunisal og nifluminsyre)

nogle lægemidler til behandling af bakterieinfektioner (f.eks. rifampicin, clarithromycin,

telithromycin)

lægemidler, der typisk bruges til at behandle epilepsi (krampeanfald) (f.eks. phenytoin,

carbamazepin eller phenobarbital)

methotrexat, et lægemiddel, der typisk bruges til at behandle kræft

rosuvastatin, fluvastatin, atorvastatin, lægemidler, der typisk bruges til behandling af forhøjet

kolesterol

warfarin eller phenprocoumon, lægemidler, der typisk bruges til at fortynde blodet

perikon (et lægemiddel, der også fås uden recept), et naturlægemiddel mod depression.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Brug af Stivarga sammen med mad og drikke

Undgå at drikke grapefrugtjuice, mens du tager Stivarga. Det kan påvirke den måde, Stivarga virker

på.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Fortæl det til din læge, hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at

blive gravid,

da Stivarga ikke bør bruges under graviditeten, medmindre det tydeligvis er nødvendigt.

Din læge vil tale med dig om de potentielle risici ved at tage Stivarga under graviditeten.

Undgå at blive gravid, mens du behandles med Stivarga

, da dette lægemiddel kan skade det ufødte

barn.

Både kvinder i den fertile alder og mænd

skal anvende sikker kontraception under behandlingen og

i mindst otte uger efter behandlingens afslutning.

Du må ikke amme dit barn under behandlingen med Stivarga

, da denne medicin kan påvirke

barnets vækst og udvikling.

Fortæl lægen, hvis du ammer eller planlægger at amme.

Stivarga kan reducere fertiliteten hos både mænd og kvinder. Spørg din læge til råds, før du tager

Stivarga.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er uvist, om Stivarga påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Før ikke

motorkøretøj og betjen ikke værktøj eller maskiner, hvis du oplever behandlingsrelaterede symptomer,

der påvirker din koncentrations- og reaktionsevne.

Stivarga indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder 55,8 mg natrium (hovedkomponent i madlavnings-/bordsalt) pr. daglige

dosis (4 tabletter). Dette svarer til 3 % af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af natrium for

en voksen.

Denne medicin indeholder 1,68 mg

lecithin

(deriveret fra soja) pr. daglig dosis (4 tabletter).

3.

Sådan skal du tage Stivarga

Tag altid lægemiddlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den anbefalede daglige dosis

til voksne er 4 tabletter med Stivarga 40 mg (160 mg regorafenib). Din

læge kan ændre din dosis. Tag den dosis Stivarga, som din læge har ordineret til dig. Din læge vil

normalt bede dig tage Stivarga i 3 uger og dernæst stoppe i 1 uge. Det er 1 behandlingscyklus.

Tag Stivarga på samme tidspunkt hver dag efter et let (fedtfattigt) måltid. Slug tabletten hel sammen

med vand efter et let måltid med et fedtindhold på under 30 %. Et eksempel på et let (fedtfattigt)

måltid kunne være 1 portion morgenmadsprodukt (ca. 30 g), 1 glas skummetmælk, 1 skive toast med

syltetøj, 1 glas æblejuice og 1 kop kaffe eller te (520 kalorier, 2 g fedt). Du bør ikke tage Stivarga

sammen med grapefrugtjuice (se også punkt Brug af Stivarga sammen med mad og drikke).

Hvis du kaster op efter administration af regorafenib, bør du ikke tage ekstra tabletter, og du bør

fortælle det til lægen.

Din læge vil eventuelt reducere din dosis eller beslutte at afbryde eller stoppe behandlingen

permanent, hvis det er nødvendigt. Normalt skal du tage Stivarga, så længe du drager fordel deraf og

ikke har uacceptable bivirkninger.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis, hvis du har let nedsat leverfunktion. Hvis du har let eller

moderat nedsat leverfunktion, mens du er i behandling med Stivarga, bør din læge overvåge dig nøje.

Hvis din leverfunktion er svært nedsat, bør du ikke behandles med Stivarga, da der ikke foreligger data

om brugen af Stivarga hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis, hvis du har let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion.

Hvis du har taget for meget Stivarga

Fortæl det straks til lægen, hvis du har taget mere end den ordinerede dosis. Du kan få brug for

lægehjælp, og din læge kan bede dig holde op med at tage Stivarga.

Hvis du tager for meget Stivarga, kan det gøre nogle bivirkninger mere sandsynlige eller mere

alvorlige, især:

hudreaktioner (udslæt, blærer, rødme, smerte, hævelse, kløe eller afskallende hud)

stemmeændringer eller hæshed (

dysfoni

hyppig eller løs afføring (

diaré

mundsår (

slimhindeinflammation

tør mund

nedsat appetit

højt blodtryk (

hypertension

overdreven træthed (

udmattelse

Hvis du har glemt at tage Stivarga

Hvis du glemmer en dosis, skal du tage den så snart, du kommer i tanke om det på den dag, du skulle

have taget den. Du må ikke tage en dobbeltdosis Stivarga som erstatning for en glemt dosis fra den

forrige dag. Fortæl din læge, hvis du glemmer en dosis.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Denne medicin kan også påvirke resultaterne af nogle blodprøver.

alvorligste

bivirkninger

, for hvilke der er observeret et dødeligt udfald er:

svære leverproblemer, blødning, mave-tarm-perforation og infektion.

Fortæl det straks til lægen

, hvis du har nogle af følgende symptomer:

Leverproblemer

Behandling med Stivarga kan medføre en større risiko for alvorlige leverproblemer. Få omgående

akuthjælp, hvis du får følgende symptomer

:

gullig misfarvning af huden og det hvide i øjnene

mørk urin

forvirring og/eller desorientering.

Det kan være tegn på alvorlig leverskade.

Blødning

Stivarga kan medføre alvorlig blødning i fordøjelsessystemet, f.eks. mave, hals, endetarm eller tarm,

eller i lungerne, nyrerne, munden, skeden og/eller hjernen. Få omgående akuthjælp, hvis du får

følgende symptomer

:

blod i afføringen eller sort afføring

blod i urinen

mavesmerter

blodigt ophost/blodigt opkast.

Det kan være tegn på blødning.

Alvorlige mave- og tarmproblemer (mave-tarm-perforation eller fistel)

Få omgående akuthjælp, hvis du får følgende symptomer:

alvorlig mave (abdominal)-smerte eller mavesmerte, der ikke forsvinder

opkastning af blod

rød eller sort afføring.

Det kan være tegn på alvorlige mave- eller tarmproblemer.

Infektion

Behandling med Stivarga kan medføre en større risiko for infektioner, særligt i urinvejene, næsen,

halsen og lungerne. Behandling med Stivarga kan også medføre en større risiko for svampeinfektioner

i slimhinderne, på huden eller kroppen. Få omgående akuthjælp, hvis du får følgende symptomer:

høj feber

alvorlig hoste med eller uden stigning i slim(spyt)produktion

meget øm hals

stakåndethed

brændende fornemmelse/smerte ved vandladning

usædvanligt udflåd fra skeden eller irritation

rødme, hævelse og/eller smerter vilkårlige steder på kroppen

Det kan være tegn på en infektion.

Andre bivirkninger med Stivarga opstillet efter hyppighed:

Meget almindelige bivirkninger

(kan opstå hos flere end 1 ud af 10 brugere)

reduktion i antallet af blodplader, der kan kendes ved, at du let får blå mærker eller bløder

trombocytopeni

reduktion i antallet af røde blodlegemer (

anæmi

nedsat appetit og fødeindtagelse

højt blodtryk (

hypertension

stemmeændringer eller hæshed (

dysfoni

hyppig eller løs afføring (

diaré

smertefuld eller tør mund, smertefuld tunge, mundsår (

stomatitis og/eller slimhindeinfektion

kvalme

opkastning

højt indhold af bilirubin i blodet, et stof, der dannes i leveren (

hyperbilirubinæmi)

ændringer i enzymer, der produceres af leveren, som kan indikere, at der er noget galt med

leveren (

stigning i transaminaser

rødme, smerte, blærer og hævelse af håndfladerne eller fodsålerne (

hånd-fod-hudreaktion

udslæt

svaghed, manglende styrke og energi, overdreven træthed og unormal søvnighed

asteni/udmattelse

smerte

feber

vægttab.

Almindelige bivirkninger

(kan opstå hos op til 1 ud af 10 brugere)

reduktion i antallet af hvide blodlegemer (

leukopeni

nedsat aktivitet af skjoldbruskkirtlen

(hypotyreoidisme

lave niveauer af kalium, fosfat, calcium, natrium eller magnesium i blodet (

hypokaliæmi,

hypofosfatæmi, hypokalcæmi, hyponatriæmi og hypomagnesæmi

højt niveau af urinsyre i blodet (

hyperurikæmi

tab af kropsvæske (

dehydrering

hovedpine

rysten (

tremor

nervesygdomme, der kan forårsage ændringer i følesansen, såsom følelsesløshed, snurren,

svaghed eller smerte (

perifer neuropati

smagsforstyrrelser

tør mund

halsbrand (

gastroøsofageal refluks

infektion eller irritation i maven og tarmene (

gastroenteritis

hårtab

(alopeci)

tør hud

udslæt med afskalning af hud (

eksfoliativt udslæt

pludselige, ufrivillige muskelsammentrækninger

(muskelspasmer)

protein i urinen (

proteinuri

høje niveauer af visse enzymer, der er involveret i fordøjelsen (

stigning i amylase og lipase

unormal blodkoagulation

stilstand (

unormal international normaliseret ratio

Ikke almindelige bivirkninger

(kan opstå hos op til 1 ud af 100 brugere)

symptomer på en allergisk reaktion, som kan omfatte udbredt alvorligt udslæt, kvalme, feber,

åndenød, gulsot, ændringer i stoffer, der dannes i leveren (

overfølsomhedsreaktion

hjerteanfald, brystsmerter (

myokardieinfarkt og iskæmi

alvorligt forhøjet blodtryk, der medfører hovedpine, forvirring, sløret syn, kvalme, opkastning

og krampeanfald (

hypertensiv krise

betændelse i bugspytkirtlen karakteriseret ved smerter i det område af maven, kvalme,

opkastning og feber

(pankreatitis)

neglesygdom (ændringer i neglene, f.eks. riller og/eller flækker let)

multiple huderuptioner

(erythema multiforme)

Sjældne bivirkninger

(kan opstå hos op til 1 ud af 1.000 brugere)

visse former for hudkræft (

keratoakantom/pladecellecancer i

huden

hovedpine, forvirring, krampeanfald og synstab associeret med eller uden højt blodtryk

posteriort

reversibelt encefalopati-syndrom/PRES

alvorlige hud- og/eller slimhindereaktioner, som kan omfatte smertefulde vabler og feber,

herunder udbredt løsnet hud (

Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data)

en udvidelse og svækkelse af en blodårevæg eller en rift i en blodårevæg (

aneurismer og

arterielle dissektioner

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejersken eller apotekspersonalet. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på kartonens og tabletbeholderens etiket efter

angiv forkortelsen for udløbsdatoen. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Tabletbeholderen skal opbevares tæt tillukket.

Når tabletbeholderen er blevet åbnet, skal lægemidlet bortskaffes efter 7 uger.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Stivarga indeholder:

Aktivt

stof: Regorafenib. Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg regorafenib.

Øvrige

indholdsstoffer: Mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, magnesiumstearat,

povidon (K-25) og kolloid vandfri silika, rød jernoxid (E 172), gul jernoxid (E 172), lecithin

(deriveret fra soja), macrogol 3350, polyvinylalkohol (delvist hydrolyseret), talcum og

titandioxid (E 171) (se også punktet ”Stivarga indeholder natrium”).

Udseende og pakningsstørrelser

Stivarga 40 mg tabletter er lyserøde og ovale, mærket med ”BAYER” på den ene side og ”40” på den

anden side.

Hver tabletbeholder indeholder 28 filmovertrukne tabletter.

Stivarga 40 mg tabletter findes i pakninger som indeholder én tabletbeholder eller tre tabletbeholdere.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Tørremidlet skal forblive i tabletbeholderen. Tørremidlet er et fugtabsorberende materiale, som er

fyldt i en lille beholder for at beskytte tabletterne mod fugt

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

Fremstiller

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België / Belgique / Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +370 5 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Тел. +359-(2)-424 72 80

Luxembourg / Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária Kft.

Tel.:+36-14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 85 65

Norge

Bayer AS

Tlf. +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ:+30 210 618 75 00

Österreich

Bayer Austria Ges. m. b. H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel.: +48-22-572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél: +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda

Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 528 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 299 93 13

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel.: +386-(0)1-58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 80 00

Slovenská republika

Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44 (0) 118 206 3000

Denne indlægsseddel blev senest ændret {måned ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Stivarga 40 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg regorafenib.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

En daglig dosis på 160 mg indeholder 2,427 mmol (eller 55,8 mg) natrium (se pkt. 4.4).

En daglig dosis på 160 mg indeholder1,68 mg lecithin (deriveret fra soja) (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde, ovale, filmovertrukne tabletter, der er 16 mm lange og 7 mm brede og mærket med

”BAYER” på den ene side og ”40” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Stivarga er indiceret som monoterapi til behandling af voksne patienter med:

metastaserende kolorektal cancer (KRC), som tidligere er blevet behandlet med, eller som ikke

anses for egnet til behandling med de tilgængelige behandlinger. Disse omfatter

fluorpyrimidin-baseret kemoterapi, anti-VEGF-behandling og anti-EGFR-behandling (se section 5.1)

inoperable eller metastaserende gastrointestinale stromale tumorer (GIST), som progredierede på

eller var intolerante overfor tidligere behandling med imatinib og sunitinib

hepatocellulært karcinom (HCC), som tidligere er blevet behandlet med sorafenib.

4.2

Dosering og administration

Stivarga bør ordineres af læger med erfaring i anti-cancerbehandling.

Dosering

Den anbefalede dosis regorafenib er 160 mg (4 tabletter med 40 mg), der tages én gang dagligt i

3 uger, efterfulgt af 1 uge uden behandling. Denne 4-ugers periode anses for at være en

behandlingscyklus.

Hvis patienten glemmer at tage en dosis, skal den tages samme dag, så snart patienten kommer i tanke

om det. Patienten må ikke tage en dobbeltdosis samme dag som erstatning for en glemt dosis. Ved

opkastning efter administration af regorafenib, må patienten ikke tage ekstra tabletter.

Behandling fortsættes så længe, der findes klinisk indikation herfor, eller indtil der opstår uacceptabel

toksicitet (se pkt. 4.4).

Patienter med performance status (PS) 2 eller derover var ekskluderet fra kliniske studier. Der er

begrænsede data for patienter med PS ≥ 2.

Doseringsjustering

Dosisafbrydelser og/eller dosisreduktioner kan være påkrævet på baggrund af individuel sikkerhed og

tolerans. Dosismodifikationer skal foretages i trin på 40 mg (én tablet). Den lavest anbefalede daglige

dosis er 80 mg. Den maksimale daglige dosis er 160 mg.

Se tabel 1 for anbefalede dosismodifikationer og foranstaltninger i tilfælde af hånd-fod-hudreaktion

(HFSR) (palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom).

Tabel 1: Anbefalede dosismodifikationer og foranstaltninger for HFSR

Grad af hudtoksicitet

Forekomst

Anbefalet dosismodifikation og

foranstaltninger

Grad 1

Alle

Oprethold dosisniveau og indled omgående

symptomlindrende behandling

Grad 2

1. forekomst

Reducer dosis med 40 mg (én tablet) og

indled omgående afhjælpende behandling.

Hvis der ikke ses forbedring på trods af

dosisreduktion, afbrydes behandlingen i

mindst 7 dage, indtil toksiciteten er reduceret

til grad 0-1.

Dosen kan eventuelt sættes op igen efter

lægens skøn.

Ingen bedring i

løbet af 7 dage

eller 2. forekomst

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er

forsvundet eller forbedret til grad 0-1.

Når behandlingen genstartes, reduceres dosis

med 40 mg (én tablet).

Dosen kan eventuelt sættes op igen efter

lægens skøn.

3. forekomst

Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er

forsvundet eller forbedret til grad 0-1.

Når behandlingen genstartes, reduceres dosis

med 40 mg (én tablet).

Dosen kan eventuelt sættes op igen efter

lægens skøn.

4. forekomst

Seponer permanent behandlingen med

Stivarga.

Grad 3

1. forekomst

Indled omgående symptomatisk behandling.

Afbryd behandlingen i mindst 7 dage, indtil

toksiciteten er forsvundet eller forbedret til

grad 0-1.

Når behandlingen genstartes, reduceres dosis

med 40 mg (én tablet).

Dosen kan eventuelt sættes op igen efter

lægens skøn.

Grad af hudtoksicitet

Forekomst

Anbefalet dosismodifikation og

foranstaltninger

2. forekomst

Indled omgående symptomatisk behandling

Afbryd behandlingen i mindst 7 dage, indtil

toksiciteten er forsvundet eller forbedret til

grad 0-1.

Når behandlingen genstartes, reduceres dosis

med 40 mg (én tablet).

3. forekomst

Seponer permanent behandlingen med

Stivarga.

Se tabel 2 for anbefalede foranstaltninger og dosismodifikationer i tilfælde af forværring af

leverfunktionsprøver, der anses for at have forbindelse med behandlingen med Stivarga (se også

pkt. 4.4).

Tabel 2: Anbefalede foranstaltninger og dosismodifikationer i tilfælde af anomalier i

leverfunktionsprøven relateret til lægemidlet

Observerede

stigninger

i ALAT og/eller

ASAT

Forekomst

Anbefalede foranstaltninger og

dosismodifikation

≤ 5 gange den øvre

normalgrænse (ULN)

(maks. grad 2)

Enhver forekomst

Fortsæt behandlingen med Stivarga.

Kontrollér leverfunktionen ugentligt, indtil

transaminaser vender tilbage til < 3 gange ULN

(grad 1) eller

baseline

> 5 gange ULN til

≤ 20 gange ULN

(grad 3)

1. forekomst

Afbryd behandlingen med Stivarga.

Overvåg transaminaser ugentligt, indtil de vender

tilbage til < 3 gange ULN eller

baseline

Genstart Stivarga: Hvis den potentielle fordel

opvejer risikoen for levertoksicitet, kan

behandlingen med Stivarga genstartes, dosis

reduceres med 40 mg (én tablet), og

leverfunktionen overvåges ugentligt i mindst

4 uger.

Genforekomst

Seponer permanent behandlingen med Stivarga.

> 20 gange ULN

(grad 4)

Enhver forekomst

Seponer permanent behandlingen med Stivarga.

> 3 gange ULN

(grad 2 eller højere)

med samtidig bilirubin

> 2 gange ULN

Enhver forekomst

Seponer permanent behandlingen med Stivarga.

Kontrollér leverfunktionen ugentligt, indtil

leverfunktionen normaliseres eller vender tilbage til

baseline

. Undtagelse: patienter med Gilberts

syndrom, der udvikler forhøjede transaminaser, skal

behandles iht. overstående anbefalinger for stigning

af hhv. ALAT og/eller ASAT.

Nedsat leverfunktion

Regorafenib elimineres primært via leveren.

I kliniske studier blev der ikke observeret relevante forskelle i eksponering, sikkerhed eller virkning

mellem patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A) og normal leverfunktion. Der kræves

ingen dosisjustering for patienter med let nedsat leverfunktion. Da der kun foreligger begrænsede data

for patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B), kan der ikke gives nogen

dosisanbefalinger til sådanne patienter. Det anbefales at overvåge den samlede sikkerhed nøje hos

disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Stivarga bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C), da Stivarga

ikke er blevet undersøgt hos denne population.

Nedsat nyrefunktion

Tilgængelige kliniske data tyder på, at eksponeringen for regorafenib og dets metabolitter M-2 og M-5

er den samme hos patienter med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion som hos patienter med

normal nyrefunktion. Dosisjustering hos patienter med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion er

ikke nødvendig (se også pkt. 5.2).

Ældre population

I kliniske studier blev der ikke observeret relevante forskelle i eksponering, sikkerhed eller virkning

mellem ældre (65 år og derover) og yngre patienter (se også pkt. 5.2).

Køn

I kliniske studier blev der ikke observeret relevante forskelle i eksponering, sikkerhed eller effekt

mellem mænd og kvinder. Der kræves ingen dosisjustering baseret på køn (se også pkt. 5.2).

Etniske forskelle

I kliniske studier blev der ikke observeret relevante forskelle i eksponering eller effekt mellem

patienter fra forskellige etniske grupper. Der blev observeret en højere forekomst af hånd-fod-

hudreaktion (HFSR)/palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom, svære anomalier i leverfunktionsprøver

og leverdysfunktion hos asiatiske patienter (især japanske) behandlet med Stivarga sammenlignet med

kaukasiske patienter. De asiatiske patienter, der blev behandlet med Stivarga i kliniske studier, var

primært fra Østasien (~90 %). Der er begrænsede data om regorafenib hos den negroide

patientpopulation.

Dosisjustering baseret på etnicitet er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Anvendelse af Stivarga i den pædiatriske population for indikationen metastaserende kolorektal cancer

er ikke relevant.

Regorafenibs sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år for indikationen gastrointestinale

stromale tumorer (GIST) er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Anvendelse af Stivarga i den pædiatriske population for indikationen hepatocellulært karcinom er ikke

relevant.

Administration

Stivarga er til oral anvendelse.

Stivarga bør tages på samme tidspunkt hver dag. Tabletterne bør sluges hele sammen med vand efter

et let måltid med et fedtindhold på under 30 %. Et eksempel på et let (fedtfattigt) måltid kunne være

1 portion morgenmads-kornprodukt (ca. 30 g), 1 glas skummetmælk, 1 skive toast med syltetøj, 1 glas

æblejuice og 1 kop kaffe eller te (520 kalorier, 2 g fedt).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hepatiske virkninger

Påvirkede leverfunktionsprøver (alanin-aminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT]

og bilirubin) er blevet observeret hyppigt hos patienter som behandles med Stivarga. Alvorlige

påvirkninger af leverfunktionsprøver (grad 3 og 4) og klinisk leversvigt (inklusive dødelige udfald) er

blevet rapporteret hos en lille andel af patienter (se pkt. 4.8). I kliniske studier med Stivarga blev der

observeret en højere forekomst af svære anomalier i leverfunktionsprøver og leverdysfunktion hos

asiatiske patienter behandlet med Stivarga (især japanske) sammenlignet med kaukasiske patienter (se

pkt. 4.2).

Det anbefales at tage leverfunktionsprøver (ALAT, ASAT og bilirubin) inden behandlingen med

Stivarga indledes og kontrollere nøje (mindst hver anden uge) i løbet af de første 2 måneder af

behandlingen. Derefter bør regelmæssig kontrol fortsættes mindst månedligt og efter klinisk behov.

Regorafenib er en uridin-diphosphat-glucuronosyltransferase (UGT)-1A1-inhibitor (se pkt. 4.5). Let,

indirekte (ukonjugeret) hyperbilirubinæmi kan forekomme hos patienter med Gilberts syndrom.

Dosismodifikationen og kontrolvejledningen i tabel 2 bør følges (se pkt. 4.2) for patienter med

forværring/påvirkning af leverfunktionsprøver, der anses for at være relateret til behandlingen med

Stivarga (dvs. hvor der ikke er nogen anden tydelig årsag, f.eks. post-hepatisk kolestase eller

sygdomsprogression).

Regorafenib udskilles primært via leveren

Det anbefales at kontrollere den samlede sikkerhed nøje hos patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion (se også pkt. 4.2 og 5.2). Stivarga bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat

leverfunktion (Child-Pugh C), da Stivarga ikke er undersøgt hos denne population og eksponeringen

kan være forhøjet hos disse patienter.

Infektioner

Stivarga er blevet associeret med en øget forekomst af episoder med infektioner, heraf også nogle med

dødelig udgang (se pkt. 4.8).

I tilfælde af forværring af episoder med infektioner bør ophør af behandlingen med Stivarga overvejes.

Blødning

Stivarga er blevet associeret med en øget forekomst af episoder med blødning, heraf også nogle med

dødelig udgang (se pkt. 4.8). Blodtal og koagulationstal skal kontrolleres hos patienter med tilstande,

der prædisponerer dem for blødning og hos patienter, der behandles med antikoagulantia (f.eks.

warfarin eller phenprocoumon) eller andre samtidige lægemidler, der øger blødningsrisikoen.

Screening for og efterfølgende behandling af esofagale varicer hos patienter med levercirrhose bør

være standardbehandling før opstart af behandling med Stivarga. I tilfælde af svær blødning, der

kræver akut lægebehandling, bør permanent seponering af Stivarga overvejes.

Mave-tarm-perforation og fistel

Gastrointestinal perforation (herunder nogle med dødelig udgang) og fistler er blevet rapporteret hos

patienter behandlet med Stivarga (se pkt. 4.8). Disse hændelser vides også at være almindelige

sygdomsrelaterede komplikationer hos patienter med intraabdominale maligniteter. Det anbefales at

seponere Stivarga hos patienter, der udvikler mave-tarm-perforation eller fistel.

Hjerteiskæmi og -infarkt

Stivarga er associeret med en øget forekomst af myokardieiskæmi og myokardieinfarkt (se pkt. 4.8).

Patienter med ustabil angina eller nyopstået angina (inden for 3 måneder efter påbegyndelse af

Stivarga), nylig myokardieinfarkt (inden for 6 måneder efter påbegyndelse af behandling med

Stivarga) og patienter med hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klassifikation 2 eller

højere indgik ikke i de kliniske studier.

Patienter med iskæmisk hjertesygdom i anamnesen bør kontrolleres for kliniske tegn og symptomer på

myokardieiskæmi. Hos patienter, der udvikler hjerteiskæmi og/eller hjerteinfarkt, anbefales det at

afbryde Stivarga indtil resolution. Beslutningen om at genstarte behandlingen med Stivarga bør være

baseret på nøje overvejelse af de potentielle fordele og risici for den enkelte patient. Stivarga bør

seponeres permanent, hvis der ikke er nogen resolution.

Posteriort reversibelt leukoencefalopatisk syndrom (PRES)

PRES er blevet rapporteret i forbindelse med behandling med Stivarga (se pkt. 4.8). Tegn og

symptomer på PRES inkluderer krampeanfald, hovedpine, ændret mentalstatus, synsforstyrrelse eller

kortikal blindhed, med eller uden associeret hypertension. En PRES-diagnose skal bekræftes med

hjernescanning. Hos patienter, der udvikler PRES, anbefales seponering af Stivarga samt kontrol af

hypertension og understøttende medicinsk behandling af andre symptomer.

Arteriel hypertension

Stivarga er blevet associeret med en øget forekomst af arteriel hypertension (se pkt. 4.8). Blodtrykket

skal kontrolleres, inden behandlingen med Stivarga indledes. Det anbefales at kontrollere blodtrykket

og at behandle hypertension iht. almindelig medicinsk praksis. I tilfælde med svær eller vedvarende

hypertension på trods af tilstrækkelig medicinsk behandling, bør behandlingen afbrydes midlertidigt,

og/eller dosis reduceres efter lægens skøn (se pkt. 4.2). I tilfælde af hypertensiv krise skal Stivarga

seponeres.

Aneurismer og arterielle dissektioner

Brug af VEGF-hæmmere hos patienter med eller uden hypertension kan fremme dannelse af

aneurismer og/eller arterielle dissektioner. Inden indledning af behandling med Stivarga bør denne

risiko overvejes nøje for patienter med risikofaktorer såsom hypertension eller tidligere aneurisme.

Sårhelingskomplikationer

Da lægemidler med antiangiogene egenskaber kan hæmme eller påvirke sårheling, anbefales det at

afbryde Stivarga midlertidigt hos patienter, der gennemgår større operationer. Beslutningen om at

genoptage behandlingen med Stivarga efter en større operation bør derfor baseres på et klinisk skøn

om tilstrækkelig sårheling.

Dermatologisk toksicitet

Hånd-fod-hudreaktion (HFSR) eller palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom og udslæt er de

dermatologiske bivirkninger, der hyppigst observeres med Stivarga (se pkt. 4.8). I kliniske studier blev

der observeret en højere forekomst af HFSR hos asiatiske patienter behandlet med Stivarga (især

japanske) sammenlignet med kaukasiske patienter (se pkt. 4.2). Foranstaltninger til forebyggelse af

HFSR inkluderer forebyggende behandling af hård hud og brug af skoindlæg og handsker for at

forebygge trykbelastninger på fodsåler og håndflader. Behandling af HFSR kan inkludere brug af

keratolytiske cremer (f.eks. cremer baseret på urea, salicylsyre eller alpha hydroxysyre påført sparsomt

og kun på de berørte områder), fugtighedsgivende cremer (påført i rigelige mængder) for

symptomatisk lindring. Dosisreduktion og/eller en midlertidig afbrydelse af Stivarga, eller i svære

eller vedvarende tilfælde en permanent seponering af Stivarga, bør overvejes (se pkt. 4.2).

Biokemiske og metaboliske anomalier i laboratorieprøver

Stivarga er blevet associeret med en øget forekomst af elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypofosfatæmi, hypokalcæmi, hyponatriæmi og hypokaliæmi) og metaboliske forstyrrelser (inklusive

stigninger i tyroidea-stimulerende hormon, lipase og amylase). Forstyrrelserne er generelt af mild til

moderat sværhedsgrad, ikke associeret med kliniske manifestationer og kræver sædvanligvis ingen

dosisafbrydelser eller dosisreduktioner. Det anbefales at overvåge de biokemiske og metaboliske

parameter under behandlingen med Stivarga og at indlede hensigtsmæssig substitutionsbehandling iht.

almindelig klinisk praksis efter behov. Dosisafbrydelse eller dosisreduktion eller permanent

seponering af Stivarga bør overvejes i tilfælde med vedvarende eller recidiverende signifikante

anomalier (se pkt. 4.2).

Vigtig information om nogle af indholdsstofferne

Dette lægemiddel indeholder 55,8 mg natrium pr. daglig dosis på 160 mg svarende til 3 % af den

WHO anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. En daglig dosis på

160 mg indeholder 1,68 mg lecithin (deriveret fra soja).

Sygdomsspecifikke forsigtighedsregler – Hepatocellulært karcinom (HCC)

I det pivotale placebokontrollerede fase III-studie fik patienterne sorafenib inden behandlingen. Der er

ikke tilstrækkeligt data fra de patienter, som stoppede behandlingen med sorafenib grundet sorafenib-

relateret toksicitet eller som kun tålte en lav dosis sorafenib (< 400 mg dagligt). Tolerancen af Stivarga

er ikke fastsat hos disse patienter.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

CYP3A4- og UGT1A9-inhibitorer/CYP3A4-induktorer

In vitro

-data indikerer, at regorafenib metaboliseres af cytokrom CYP3A4 og af

uridindiphosphat-glucuronosyltransferase UGT1A9.

Administration af ketoconazol (400 mg i 18 dage), en kraftig CYP3A4-inhibitor, med en enkelt dosis

regorafenib (160 mg på dag 5) resulterede i en stigning i gennemsnitlig eksponering (AUC) over for

regorafenib på ca. 33 % og et fald i gennemsnitlig eksponering for de aktive metabolitter, M-2

(N-oxid) og M-5 (N-oxid og N-desmethyl) på ca. 90 %. Det anbefales, at der undgås samtidig

anvendelse af kraftige hæmmere af CYP3A4-aktivitet (f.eks. clarithromycin, grapefrugtjuice,

itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telithromycin og voriconazol), da deres indflydelse på

steady

state

-eksponeringen over for regorafenib og metabolitter herfra ikke er blevet undersøgt.

Samtidig administration af kraftige UGT1A9-hæmmere (f.eks. mefenaminsyre, diflunisal og

nifluminsyre) i løbet af behandlingen med regorafenib bør undgås, da deres indflydelse på

steady

state

-eksponeringen over for regorafenib og metabolitter herfra ikke er blevet undersøgt.

Administration af rifampicin (600 mg i 9 dage), en kraftig CYP3A4-induktor, med en enkelt dosis

regorafenib (160 mg på dag 7) resulterede i en reduktion i AUC over for regorafenib på ca. 50 %, en

stigning på 3-4 gange i gennemsnitlig eksponering for den aktive metabolit M-5, og ingen ændring i

eksponering for den aktive metabolit M-2. Andre kraftige CYP3A4-induktorer (f.eks. phenytoin,

carbamazepin, phenobarbital og prikbladet perikon) kan også øge regorafenibs metabolisme. Kraftige

CYP3A4-induktorer bør undgås. Alternativt bør det overvejes at vælge et andet samtidigt lægemiddel

uden potentiale eller med minimalt potentiale for at inducere CYP3A4.

UGT1A1- og UGT1A9-substrater

In vitro-

data indikerer, at regorafenib og dets aktive metabolit M-2, hæmmer glucuronidering medieret

af UGT1A1 og UGT1A9, hvorimod M-5 kun hæmmer UGT1A1 ved koncentrationer, der opnås

in

vivo

steady state

Administration af regorafenib med en 5 dages pause inden administration af irinotecan resulterede i en

stigning på ca. 44 % i AUC for SN-38, et substrat af UGT1A1 og en aktiv metabolit af irinotecan. Der

blev også observeret en stigning i AUC for irinotecan på ca. 28 %. Det indikerer, at samtidig

administration af regorafenib kan øge systemisk eksponering for UGT1A1- og UGT1A9-substrater.

Substrater for brystcancer-resistent protein (BCRP) og P-glykoprotein

Administration af regorafenib (160 mg i 14 dage) før administration af en enkeltdosis rosuvastatin

(5 mg), et BCRP-substrat, gav en stigning i den gennemsnitlige eksponering (AUC) for rosuvastatin på

3,8 gange og en stigning i C

på 4,6 gange.

Dette tyder på, at samtidig administration af regorafenib kan øge plasmakoncentrationerne af andre

BCRP-substrater, som gives samtidig (f.eks.

methotrexat

, fluvastatin, atorvastatin). Det anbefales

derfor at overvåge patienten nøje for tegn og symptomer på øget eksponering for BCRP-substrater.

Kliniske data tyder på, at regorafenib ikke har indvirkning på digoxins farmakokinetik, og det kan

derfor gives samtidig med P-glykoproteinsubstrater, som f.eks. digoxin, uden klinisk relevant

lægemiddelinteraktion.

Inhibitorer af P-glykoprotein og BCRP/induktorer af P-glykoprotein og BCRP

In vitro

-studier indikerer, at de aktive metabolitter M-2 og M-5 er substrater for P-glykoprotein og

BCRP. Inhibitorer og induktorer af BCRP og P-glykoprotein kan påvirke eksponeringen af M-2 og

M-5. Den kliniske betydning af disse fund kendes ikke (se også pkt. 5.2).

CYP-selektive substrater

In vitro

-data indikerer, at regorafenib er en potent inhibitor af CYP2C8 (K

-værdi på 0,6 mikromolær),

CYP2C9 (K

-værdi på 4,7 mikromolær), CYP2B6 (K

-værdi på 5,2 mikromolær) ved koncentrationer,

der opnås

in vivo

steady state

(top-plasmakoncentration på 8,1 mikromolær).

In vitro

-inhibering af

CYP3A4 (K

-værdi på 11,1 mikromolær) og CYP2C19 (K

-værdi på 16,4 mikromolær) var mindre

udtalt.

Et klinisk test-substrat-studie blev udført til evaluering af effekten af 14 dages dosering med 160 mg

regorafenib på farmakokinetikken af probe-substraternes for CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9

(S-warfarin), CYP2C19 (omeprazol) og CYP3A4 (midazolam).

Farmakokinetiske data indikerer, at regorafenib kan gives samtidigt med substrater for CYP2C8,

CYP2C9, CYP3A4 og CYP2C19 uden en klinisk betydningsfuld lægemiddelinteraktion (se også

pkt. 4.4).

Antibiotika

Koncentrations-/tidskurven indikerer, at regorafenib og dets metabolitter kan undergå enterohepatisk

cirkulation (se pkt. 5.2). Administration sammen med neomycin, et antimikrobielt stof, der absorberes

i ringe grad og anvendes til at eliminere mikrofloraen i mave-tarm-kanalen (hvilket kan påvirke

regorafenibs enterohepatiske cirkulation), havde ingen indvirkning på eksponeringen for regorafenib.

Der sås imidlertid et fald på ca. 80% i eksponeringen for de aktive metabolitter M-2 og M-5, der

in

vitro

in vivo

udviste en farmakologisk aktivitet, der var sammenlignelig med regorafenibs. Den

kliniske signifikans af disse potentielle interaktioner er ukendt, men kan resultere i en nedsat virkning

af regorafenib. Farmakokinetiske interaktioner med andre antibiotika er ikke undersøgt.

Galdesalt-sekvestrerende stoffer

Regorafenib, M-2 og M-5 undergår sandsynligvis enterohepatisk cirkulation (se pkt. 5.2). Galdesalt-

sekvestrerende stoffer såsom colestyramin og cholestagel kan interagere med regorafenib ved at danne

uopløselige komplekser, der kan påvirke optagelsen (eller genoptagelsen), og derved medføre

potentielt nedsat eksponering. Den kliniske signifikans af disse potentielle interaktioner er ukendt,

men kan resultere i en nedsat virkning af regorafenib.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal informeres om, at regorafenib kan medføre medfødte misdannelser.

Kvinder i den fertile alder og mænd skal anvende effektiv prævention under behandlingen og i op til

8 uger efter behandlingens afslutning.

Graviditet

Der er ingen data for anvendelse af regorafenib til gravide kvinder.

Baseret på regorafenibs virkningsmekanisme er stoffet under mistanke for at medføre medfødte

misdannelser, når det anvendes under graviditeten.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Stivarga bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det tydeligvist er nødvendigt og efter

omhyggelig overvejelse af fordelene for moderen og risikoen for fosteret.

Amning

Det er ukendt, om regorafenib eller metabolitter herfra udskilles i human mælk.

Hos rotter udskilles regorafenib eller metabolitter herfra i mælk. En risiko for det ammende barn kan

ikke udelukkes. Regorafenib kan skade spædbarnets vækst og udvikling (se pkt. 5.3).

Amning skal ophøre under behandling med Stivarga.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af Stivarga på menneskets fertilitet. Resultater fra dyrestudier

indikerer, at regorafenib kan hæmme fertiliteten hos hanner og hunner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke udført studier om Stivargas virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Hvis patienterne oplever symptomer, der påvirker deres koncentrations- og reaktionsevne i

løbet af behandlingen med Stivarga, anbefales det, at de ikke fører motorkøretøj og betjener maskiner

indtil virkningen forsvinder.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Stivargas samlede sikkerhedsprofil er baseret på data fra flere end 4.800 behandlede patienter i

kliniske studier, inklusive placebokontrollerede fase III-data fra 636 patienter med metastaserende

kolorektal cancer (KRC), 132 patienter med gastrointestinale stromale tumorer (GIST) og

374 patienter med hepatocellulært karcinom (HCC).

Regorafenibs sikkerhedsprofil i disse studier var i overensstemmelse med sikkerhedsresultaterne fra et

fase III B-studie udført med 2872 patienter med metastatisk kolorektalkræft, hvor patienternes sygdom

havde udviklet sig efter standardbehandling.

alvorligste

lægemiddelbivirkninger hos patienter, der får Stivarga, er svær leverskade, blødning,

mave-tarm-perforation og infektion.

hyppigst

observerede lægemiddelbivirkninger (≥ 30 %) hos patienter, der får Stivarga, er smerte,

hånd-fod-hudreaktion, asteni/træthed, diaré, nedsat appetit og fødeindtagelse, hypertension og

infektion.

Bivirkninger i skemaform

Bivirkningerne rapporteret i kliniske studier hos patienter i behandling med Stivarga vises i tabel 3. De

er klassificeret i henhold til organsystem og den mest hensigtsmæssige MedDRA-term anvendes til at

beskrive en bestemt reaktion og dets synonymer og relaterede tilstande.

Bivirkninger grupperes i henhold til hyppighed. Hyppighedsgrupper defineres som følger: Meget

almindelig (> 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden

1/10.000 til < 1/1.000) og Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data)

Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 3: Lægemiddelbivirkninger (ADR’er) rapporteret hos patienter behandlet med Stivarga i

kliniske studier

Systemorgan-

klasse

(MedDRA)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektion*

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Kerato-

akantom/

Plano-

cellulært

karcinom i

huden

Blod og

lymfesystem

Trombo-

cytopeni

Anæmi

Leukopeni

Immunsystemet

Overføl-

somheds-

reaktion

Det endokrine

system

Hypotyreoidisme

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

fødeindtagelse

Hypokaliæmi

Hypofosfatæmi

Hypokalcæmi

Hyponatriæmi

Hypomagnesiæmi

Hyperurikæmi

Dehydrering

Nervesystemet

Hovedpine

Tremor

Perifer neuropati

Posteriort

reversibelt

leukoence

falopati

syndrom

(PRES)

Hjerte

Myokardie-

infarkt

Myokardie-

iskæmi

Vaskulære

sygdomme

Blødning*

Hypertension

Hypertensiv

krise

Aneurismer

og arterielle

dissektioner

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dysfoni

Systemorgan-

klasse

(MedDRA)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Mave-tarm-kan

alen

Diaré

Stomatitis

Opkastning

Kvalme

Smagsforstyrrelser

Tør mund

Gastroøsofageal

refluks

Gastroenteritis

Mave-tarm-

perforation*

Mave-tarm-

fistel

Pankreatitis

Lever og

galdeveje

Hyper-

bilirubinæmi

Stigning i

transaminaser

Alvorlig

leversygdom

Hud og

subkutane væv

Hånd-fod-

hudreaktion**

Udslæt

Alopeci

Tør hud

Eksfoliativt udslæt

Negle-

forandringer

Erythema

multiforme

Stevens-

Johnsons

syndrom

Toksisk

epidermal

nekrolyse

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskelspasmer

Nyrer og

urinveje

Proteinuri

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationss

tedet

Asteni/

træthed

Smerte

Feber

Slimhinde-

betændelse

Undersøgelser

Vægttab

Stigning i amylase

Stigning i lipase

Unormal

international

normaliseret ratio

* Dødelige tilfælde er blevet rapporteret

** palmoplantar erytrodysæstesi-syndrom i MedDRA-terminologi

i henhold til kriterierne for lægemiddelinduceret hepatotoksicitet (DILI) fra den internationale

DILI-ekspertarbejdsgruppe.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I de fleste tilfælde med svær leverskade opstod den nedsatte leverfunktion inden for de første 2

måneders behandling, og var karakteriseret ved et hepatocellulært skadesmønster med

transaminaseforhøjelser > 20 x ULN efterfulgt af en bilirubinforhøjelse. I kliniske studier var der en

højere forekomst af svær leverskade med dødeligt udfald hos japanske patienter (~1.5%), der blev

behandlet med Stivaga, sammenlignet med ikke-japanske patienter (<0.1%).

I de to placebokontrollerede fase III-studier var den samlede forekomst af blødning 18,2 % hos

patienter behandlet med Stivarga og 9,5 % hos patienter, der fik placebo. De fleste

blødningshændelser hos patienter i behandling med Stivarga var lette til moderate i sværhedsgrad

(grad 1 og 2: 15,2 %), hovedsageligt næseblod (6,1 %). Dødeligt udfald hos patienter i behandling

med Stivarga var ikke almindelige (0,7 %) og inkluderede cerebrale hændelser og hændelser i

luftvejene, mave-tarm-kanalen og urogenitalvejene.

I de placebokontrollerede fase III-studier blev infektioner observeret oftere hos patienter behandlet

med Stivarga, sammenlignet med patienter, der fik placebo (alle grader: 31,6 %

vs.

(17,2 %). De fleste

infektioner hos patienter behandlet med Stivarga var milde til moderate i sværhedsgrad (grad 1 og 2:

23,0 %) og inkluderede urinvejsinfektioner (5,7 %), nasofaryngitis (4,0 %), slimhinde- og systemiske

svampeinfektioner (3,3 %) samt lungebetændelse (2,6 %). Hændelser med dødeligt udfald forbundet

med infektion blev oftere observeret hos patienter behandlet med Stivarga (1,0 %), sammenlignet med

patienter, der fik placebo (0,3 %), og var hovedsageligt hændelser i luftvejene.

I de placebokontrollerede fase III-studier var den samlede forekomst af hånd-fod-hudreaktion højere

hos patienter behandlet med Stivarga, sammenlignet med patienter, der fik placebo (alle grader:

51,4 %

vs.

6,5 % KRC, 66,7 %

vs.

15,2 % GIST og 51,6 %

vs.

7,3 % HCC). De fleste tilfælde af

hånd-fod-hudreaktion hos patienter i behandling med Stivarga opstod i løbet af den første

behandlingscyklus, og de var lette til moderate i sværhedsgrad (grad 1 og 2: 34,3 % (KRC), 44,7 %

(GIST) og 39,3 % (HCC)). Forekomsten af grad 3 hånd-fod-hudreaktion var 17,1 % (KRC), 22,0 %

(GIST) og 12,3 % (HCC). Den samlede forekomst af hånd-fod-hudreaktion var (74,8 % (KRC),

88,2 % (GIST), og 67,1 % (HCC)) højere hos Stivargabehandlede patienter af asiatisk herkomst,

sammenlignet med andre etniciteter. Forekomsten af grad 3 hånd-fod-hudreaktion hos asiater var

20,5 % (KRC), 23,5 % (GIST) og 13,5 % (HCC) (se pkt. 4.2 og 4.4).

I de placebokontrollerede fase III-studier var den samlede forekomst af hypertension højere hos

patienter behandlet med Stivarga, sammenlignet med patienter, der fik placebo (29,6 %

vs.

7,5 %

(KRC), 60,6 %

vs.

25,8 % (GIST) og 31,0 %

vs.

6,2 % (HCC)). De fleste tilfælde af hypertension hos

patienter behandlet med Stivarga opstod i løbet af den første behandlingscyklus, og de var lette til

moderate i sværhedsgrad (grad 1 og 2: 20,9 % (KRC), 31,8 % (GIST) og 15,8 % (HCC)).

Forekomsten af hypertension af grad 3 var 8,7 % (KRC), 28,0 % (GIST) og 15,2 % (HCC). Et tilfælde

af grad 4 hypertension blev rapporteret i GIST-studiet.

I de placebokontrollerede fase III-studier var den samlede forekomst af proteinuri, som opstod under

behandlingen, 9,1 % hos patienter behandlet med Stivarga, sammenlignet med 1,9 % hos patienter, der

fik placebo. Ud af disse hændelser er 35,6 % af hændelserne i Stivarga-armen og 54,5 % i

placeboarmen blevet rapporteret som ikke helbredt/ikke afklaret.

I alle kliniske studier blev hjertesygdomme (alle grader) rapporteret hyppigere (13,7 %

vs.

6,5 %) hos

Stivargabehandlede patienter i alderen 75 år og derover (N=410) sammenlignet med patienter under

75 år (N=4108).

Påvirkning af laboratorieprøver

Påvirkninger af laboratorieværdier opstået under behandlingen observeret i de placebokontrollerede

fase III-studier vises i tabel 4 og tabel 4a (se også pkt. 4.4).

Tabel 4: Laboratorieprøveanomalier opstået under behandlingen og rapporteret i placebokontrolleret fase III-studie hos patienter med

metastaserende

KRC (CORRECT), GIST (GRID) og HCC (RESORCE)

mKRC (CORRECT)

GIST (GRID)

HCC (RESORCE)

Laboratorieparameter

(i % af undersøgte

prøver)

Stivarga

plus

(n=500)

Placebo

plus

(n=253)

Stivarga

plus

(n=500)

Placebo

plus

(n=253)

Stivarga

plus

(n=132)

Placebo

plus

(n=66)

Stivarga

plus

(n=132)

Placebo

plus

(n=66)

Stivarga

plus

(n=374)

Placebo

plus

(n=193)

Stivarga

plus

(n=374)

Placebo

plus

(n=193)

Grad

a

Grad

b

Grad

b

Alle grader %

Grad 3/4 %

Alle grader %

Grad 3/4 %

Alle grader %

Grad 3/4 %

Blod og lymfesystem

Nedsat

hæmoglobinkoncentration

Trombocytopeni

Neutropeni

Lymfopeni

78,5

40,5

54,1

66,3

16,8

34,8

75,0

12,9

15,9

29,9

72,7

12,1

24,2

72,5

63,1

13,6

67,8

71,3

50,0

14,9

58,5

17,4

11,7

Metabolisme og

ernæring

Hypokalcæmi

Hypokaliæmi

Hypofosfatæmi

59,3

25,7

57,4

18,3

11,1

31,1

16,7

20,5

54,5

21,2

23,4

30,7

70,4

10,1

31,4

33,9

Lever og galdeveje

Hyperbilirubinemia

Øget ASAT

Øget ALAT

44,6

65,0

45,2

17,1

45,6

29,8

12,2

33,3

58,3

39,4

12,1

47,0

39,4

78,2

92,7

70,4

54,5

84,3

58,6

15,9

17,8

15,7

19,9

Nyrer og urinveje

Proteinuri

83,6

61,0

59,2

52,5

51,0

36,5

16,7

Undersøgelser

Øget INR*

Øget lipase

Øget amylase

23,7

46,0

25,5

16,6

18,7

16,7

11,4

14,4

12,5

44,4

40,5

23,0

35,4

27,0

19,0

14,2

a

Almindelige terminologikriterier for uønskede hændelser (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), version 3.0

Almindelige terminologikriterier for uønskede hændelser (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), version 4.0

* International normaliseret ratio

BSC = Bedste understøttende behandling

Sammenlignet med det globale fase III-KRC-studie (CORRECT), hvor der primært indgik kaukasiske

patienter (~80 %), blev der observeret en højere forekomst af forhøjede leverenzymer hos patienter,

der blev behandlet med Stivarga i det asiatiske fase III-KRC-studie (CONCUR), hvor der primært

indgik patienter fra Østasien (> 90 %).

Tabel 4a: Anomalier i leverfunktionsprøver opstået under behandlingen og rapporteret i det

placebokontrolleret fase III-studie hos asiatiske patienter med metastaserende KRC (CONCUR)

Laboratorieparameter

(i % af undersøgte

prøver)

Stivarga plus BSC

§

(N=136)

Placebo plus BSC

§

(N=68)

Alle

grader*

Grad 3*

Grad 4*

Alle

grader*

Grad 3*

Grad 4*

Forhøjet bilirubin

66,7

32,8

Forhøjet ASAT

69,6

10,4

47,8

Forhøjet ALAT

54,1

29,9

§

Bedste understøttende behandling

Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE), version 4.0

I de placebokontrollerede fase III-studier måltes tyreoidea-stimulerende hormon (TSH) værdier

forhøjet over normalværdien (>ULN) hos 34,6 % af patienterne i behandling med Stivarga og hos

17,2 % af patienterne, der fik placebo. TSH >4 gange ULN efter start på behandling blev rapporteret

hos 6,5 % af patienterne, der blev behandlet med Stivarga, og hos 1,3 % af patienterne, der fik

placebo. Koncentrationen af fri trijodthyronin (FT3) under den nedre normalgrænse (< LLN) efter start

på behandling blev rapporteret hos 29,2 % af patienterne i behandling med Stivarga, og hos 20,4 % af

patienterne, der fik placebo. Koncentrationen af fri thyroxin (FT4) <LLN efter start på behandling blev

rapporteret hos 8,1 % af patienterne i behandling med Stivarga, og hos 5,6 % af patienterne, der fik

placebo. Samlet udviklede ca. 4,6 % af patienterne i behandling med Stivarga hypotyroidisme, der

krævede hormonsubstitutionsbehandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig.

Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedsperson anmodes

om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks

4.9

Overdosering

Den højeste dosis af Stivarga, der er undersøgt klinisk, var 220 mg pr. dag. De hyppigst observerede

lægemiddelbivirkninger ved denne dosis var dermatologiske hændelser, dysfoni, diaré,

slimhindeinflammation, tør mund, nedsat appetit, hypertension og træthed.

Der er ingen specifik antidot mod en Stivarga overdosis. I tilfælde af mistanke om overdosis skal

Stivarga omgående seponeres, med den bedste understøttende behandling, som skal indledes af en

læge, og patienten skal observeres indtil klinisk stabilisering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, proteinkinaseinhibitor, ATC-kode:

L01XE21

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Regorafenib er et oralt anticancermiddel, der virker ved at blokere flere proteinkinaser kraftigt, inkl.

kinaser, der har betydning for tumorangiogenese ((VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenese (KIT, RET,

RAF-1, BRAF, BRAF

V600E

), metastaser (VEGFR3, PDGFR, FGFR) og tumorimmunitet (CSF1R).

Især hæmmer regorafenib muteret KIT, en major onkogen

driver

i gastrointestinale stromale tumorer,

og derved blokeres proliferationen af tumorcellerne. I prækliniske studier har regorafenib vist potent

anti-tumoraktivitet i et bredt spektrum af tumormodeller sandsynligvis ved at mediere anti-proliferativ

og anti-angiogenetisk effekt, inkl. kolorektale, gastrointestinale stromale og hepatocellulære

tumormodeller. Regorafenib har desuden reduceret niveauet af tumorassocierede makrofager og vist

anti-metastatisk virkning

in vivo

. Vigtige metabolitter (M-2 og M-5) udviste lignende virkning

sammenlignet med regorafenib i

in vitro

- og

in vivo

-modeller.

Klinisk virkning og sikkerhed

Metastaserende kolorektal cancer (KRC)

Stivargas kliniske virkning og sikkerhed er blevet undersøgt i et internationalt, randomiseret,

dobbeltblindet, placebokontrolleret, fase III-multicenterstudie (CORRECT) hos patienter med

metastaserende kolorektal cancer, hvis sygdom var progredieret efter svigt af standardbehandling.

Det primære endepunkt var overlevelse (OS). Sekundære endepunkter var progressionsfri overlevelse

(PFS), objektiv tumorresponsrate (ORR) og sygdomskontrolrate (DCR).

I alt 760 patienter blev randomiseret 2:1 til at modtage 160 mg regorafenib (4 tabletter Stivarga, der

hver indeholder 40 mg regorafenib) oralt én gang dagligt (N=505) plus bedste understøttende

behandling (BSC) eller tilsvarende placebo (N=255) plus BSC i 3 uger efterfulgt af 1 uge uden

behandling. Den gennemsnitlige daglige regorafenibdosis var 147 mg.

Patienterne fortsatte behandlingen indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. En forud

planlagt interimanalyse for virkning blev foretaget efter 432 dødsfald. Studiet blev afblindet efter

denne planlagte interimanalyse af den samlede overlevelse (OS) havde nået det forud specificerede

effektmål.

Af de 760 randomiserede patienter var den gennemsnitlige alder 61 år, 61 % var mænd, 78 % var

kaukasere, og alle patienter havde ECOG Performance Status (PS) ved

baseline

på 0 eller 1. PS ≥2

blev rapporteret under behandling med Stivarga hos 11,4 % af patienterne. Median

behandlingsvarighed og daglige dosis, samt hyppigheden af dosismodifikationer var sammenlignelige

med placebobehandlede patienter med PS≥2 (8,3 %). Størstedelen af patienterne med PS ≥2

seponerede behandlingen for progressiv sygdom. Den primære diagnose var coloncancer (65 %),

rektumcancer (29 %) eller begge (6 %). 57 % af patienterne havde KRAS-muteret tumor ved

studiestart.

De fleste patienter (52 %) fik 3 eller færre tidligere behandlingslinjer for metastaserende sygdom.

Tidligere behandlinger inkluderede fluorpyrimidinbaseret kemoterapi, en anti-VEGF-behandling og,

hvis patienten havde en KRAS-vildtypetumor, en anti-EGFR-behandling.

Behandling med Stivarga plus BSC resulterede i signifikant længere overlevelse sammenlignet med

placebo plus BSC med en p-værdi på 0,005178 fra stratificeret log rank test, en

hazard ratio

på 0,774

[95 % CI 0,636, 0,942] og en gennemsnitlig OS på 6,4 måneder

vs.

5,0 måneder (se tabel 5 og fig. 1).

PFS var signifikant længere hos patienter, der fik Stivarga plus BSC (

hazard ratio

: 0,494, p<0,000001,

se tabel 5). Responsraten (komplet respons eller delvist respons) var hhv. 1 % og 0,4 % for Stivarga-

og placebobehandlede patienter (p=0,188432, 1-sidet). DCR (fuldstændigt respons eller delvist

respons eller stabil sygdom) var signifikant højere hos patienter i behandling med Stivarga (41,0 %

vs.

14,9 %, p<0,000001, 1-sidet).

Tabel 5: Virkningsresultater fra CORRECT-studiet

Virkningsparameter

Hazard ratio*

(95 % CI)

P-værdi

(ensidet)

Median (95 % CI)

Stivarga plus

BSC

(N=505)

Placebo plus

BSC

(N=255)

0,774

(0,636, 0,942)

0,005178

6,4 måneder

(5,9, 7,3)

5,0 måneder

(4,4, 5,8)

PFS**

0,494

(0,419, 0,582)

<0,000001

1,9 måneder

(1,9, 2,1)

1,7 måneder

(1,7, 1,7)

§

Bedste understøttende behandling

* Hazard ratio

< 1: Stivarga er bedre end placebo

** baseret på investigatorens bedømmelse af tumorrespons

Fig. 1: Kaplan-Meier kurver for OS

Subgruppe-analyser af OS og PFS i forhold til alder (< 65; ≥ 65), køn, ECOG PS, primærtumors

lokalisation, tid fra diagnose af metastaserende sygdom, tidligere kræftbehandling, tidligere

behandlingslinjer for metastaserende sygdom og KRAS-mutationsstatus viste en behandlingseffekt,

der var til fordel for regorafenib-behandlede patienter sammenlignet med placebobehandlede patienter.

Resultater af subgruppe-analyser i forhold til historisk KRAS-mutationsstatus viste en

behandlingseffekt på overlevelsen, der var bedre for regorafenib end for placebo, hos patienter med

KRAS-vildtype tumorer, mens der blev rapporteret en numerisk lavere effekt hos patienter med

KRAS-mutante tumorer. Der sås en bedre behandlingseffekt på progressionsfri overlevelse for

Stivarga uanset KRAS-mutationsstatus.

Hazard ratio

(95 % CI) for OS var 0,653 (0,476-0,895) for

Sandsynlighed for overlevelse (%)

Måneder fra randomisering

Patienter med risiko

Stivarga

Placebo

Stivarga (N=505)

patienter med KRAS-wildtype tumorer og 0,867 (0,670-1,123) for patienter med en KRAS-mutation i

tumor uden påviselig heterogeneitet i behandlingseffekt (ikke-signifikant interaktionstest).

Hazard

ratio

(95 % CI) for PFS var 0,475 (0,362-0,623) for patienter med KRAS-wildtype tumorer og 0,525

(0,425-0,649) for patienter med KRAS-muterede tumorer.

Et andet internationalt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III-multicenterstudie

(CONCUR) evaluerede Stivargas virkning og sikkerhed hos 204 tidligere behandlede asiatiske

patienter (> 90 % fra Østasien) med metastaserende kolorektal cancer, der havde progredieret efter

svigt af fluorpyrimidin-baseret kemoterapi. Kun 59,5 % af de patienter, der indgik i CONCUR-studiet,

var tidligere blevet behandlet med farmaka målrettet mod VEGF eller EGFR. Det primære endepunkt

for virkning var OS. Tillæg af Stivarga til BSC resulterede i signifikant længere overlevelse

sammenlignet med placebo plus BSC med en

hazard ratio

på 0,550 (p = 0,000159 stratificeret log

rank test) og en median OS på 8,8 måneder

vs.

6,3 måneder [95 % CI 0,395; 0,765]. PFS var også

signifikant længere hos patienter, der fik Stivarga plus BSC (

hazard ratio

: 0,311, p<0,000001),

median PFS var 3,2 måneder med Stivarga

vs.

1,7 måneder med placebo. Sikkerhedsprofilen for

Stivarga plus BSC i CONCUR-studiet var sammenlignelig med sikkerhedsprofilen i CORRECT-

studiet.

Gastrointestinale stromale tumorer (GIST)

Stivargas kliniske virkning og sikkerhed er blevet evalueret i et internationalt, randomiseret,

dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III-multicenterstudie (GRID) hos patienter med

gastrointestinale stromale tumorer (GIST), der tidligere er blevet behandlet med

2-tyrosinkinasehæmmere (imatinib og sunitinib).

Analyse af det primære endepunkt for virkning, progressionsfri overlevelse (PFS) blev udført efter

144 PFS-hændelser (central blindet bedømmelse). Sekundære endepunkter, herunder tid til

progression (TTP) og samlet overlevelse (OS) (interimanalyse), blev også bedømt.

I alt blev 199 patienter med GIST randomiseret i forholdet 2:1 til enten 160 mg regorafenib plus

bedste understøttende behandling (BSC, N=133) oralt én gang dagligt eller matchende placebo plus

BSC (N=66) i 3 uger, efterfulgt af 1 uge uden behandling. Den gennemsnitlige daglige regorafenib-

dosis var 140 mg.

Patienterne fortsatte behandlingen indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter,

der fik placebo og oplevede sygdomsprogression, blev tilbudt open-label regorafenib (mulighed for

overkrydsning). Patienter, der fik regorafenib og oplevede sygdomsprogression, og som efter

investigatorens skøn havde en klinisk fordel af behandlingen med regorafenib, blev tilbudt muligheden

for at fortsætte med open-label regorafenib.

De 199 randomiserede patienter havde en gennemsnitsalder på 58 år, 64 % var mænd, 68 % var

kaukasere, og alle patienterne havde

baseline

ECOG Performance Status (PS) på 0 eller 1. Den

samlede mediantid fra seneste progression eller recidiv til randomisering var 6 uger.

Regorafenib plus BSC førte til en signifikant længere PFS sammenlignet med placebo plus BSC med

hazard ratio

på 0,268 [95 % CI 0,185; 0,388] og en median PFS på 4,8 måneder

vs.

0,9 måneder

(p<0,000001). Den relative risiko for sygdomsprogression eller død var reduceret med ca. 73,2 % hos

regorafenib-behandlede patienter sammenlignet med placebobehandlede patienter (se tabel 6, figur 2).

Den længere PFS var vedvarende uafhængig af alder, køn, geografisk region, tidligere behandlinger,

ECOG-PS.

TTP var signifikant længere hos patienter, der fik regorafenib plus BSC, end hos patienter, der fik

cebo plus BSC, med en

hazard ratio

på 0,248 [95 % CI 0,170; 0,364], og en median TTP på

5,4 måneder

vs.

0,9 måneder (p<0,000001) (se tabel 6).

Hazard ratio

for OS var 0,772 (95 % CI 0,423; 1,408; p = 0,199; median-OS blev ikke nået i nogen af

armene); 85 % af de patienter, der til at begynde med blev randomiseret til placeboarmen, fik

behandling med regorafenib efter progression (se tabel 6, figur 3).

Tabel 6: Virkningsresultater fra GRID-studiet

Virknings-

parameter

Hazard ratio*

(95% CI)

P-værdi

(ensidet)

Median (95 % CI)

Stivarga plus

BSC

§

(N=133)

Placebo plus

BSC

§

(N=66)

0,268

(0,185; 0,388)

<0,000001

4,8 måneder

(4,0; 5,7)

0,9 måneder

(0,9; 1,1)

0,248

(0,170; 0,364)

<0,000001

5,4 måneder

(4,1; 5,7)

0,9 måneder

(0,9; 1,1)

0,772

(0,423; 1,408)

0,199

NR**

NR**

§

Bedste understøttende behandling

* Hazard ratio

<1: Stivarga er bedre end placebo

** NR: ikke nået

Figur 2: Kaplan-Meier kurver for PFS

Måneder fra randomisering

Patienter med risiko

Stivarga

Placebo

Stivarga (N=133)

Placebo (N=66)

Sandsynlighed for progressionsfri overlevelse (%)

Figur 3: Kaplan-Meier kurver for OS

Desuden fik 56 patienter i placebo plus BSC-armen open-label Stivarga efter overkrydsning efter

sygdomsprogression, og i alt 41 patienter i Stivarga plus BSC-armen fortsatte behandlingen med

Stivarga efter sygdomsprogression. Den mediane sekundære PFS (målt efter investigatorens

bedømmelse) var hhv. 5,0 og 4,5 måneder.

Hepatocellulært karcinom (HCC)

Stivargas kliniske virkning og sikkerhed er blevet evalueret i et internationalt, randomiseret,

dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III-multicenterstudie (RESORCE) hos patienter med

hepatocellulært karcinom, der tidligere er blevet behandlet med sorafenib.

Det primære endepunkt for virkning var overlevelse (OS). Sekundære endepunkter var progressionsfri

overlevelse (PFS), tid til progression (TTP), objektiv tumorresponsrate (ORR) og sygdomskontrolrate

(DCR).

I alt blev 573 patienter med HCC randomiseret i forholdet 2:1 til enten 160 mg regorafenib oralt én

gang dagligt (n=379) plus bedste understøttende behandling (BSC) eller matchende placebo (n=194)

plus BSC i 3 uger, efterfulgt af 1 uge uden behandling. Den gennemsnitlige daglige regorafenibdosis

var 144 mg. Patienterne var berettiget til at deltage i studiet, hvis de oplevede radiologisk

sygdomsprogression under behandlingen med sorafenib, og hvis de havde nedsat leverfunktion status

Child-Pugh A. De patienter, som helt stoppede behandlingen med sorafenib grundet sorafenib-relateret

toksicitet eller som tålte mindre end 400 mg sorafenib dagligt, inden de trak sig fra studiet, blev

ekskluderet fra studiet. Randomiseringen blev foretaget inden for 10 uger efter den sidste behandling

med sorafenib. Patienterne fortsatte behandlingen med Stivarga indtil klinisk eller radiologisk

sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienterne kunne imidlertid fortsætte behandlingen

med Stivarga efter progression på investigatorens skøn.

Karakteristika af demografi og sygdomsniveau var sammenlignelige mellem de Stivarga- og placebo-

behandlede grupper og er vist her under for alle 573 randomiserede patienter:

Gennemsnitlig alder: 63 år

Mand: 88 %

Stivarga (N=133)

Placebo (N=66)

Måneder fra randomisering

Patienter med risiko

Stivarga

Placebo

Sandsynlighed for samlet overlevelse (%)

Kaukasisk: 36 %, asiatisk: 41 %

ECOG Performance Status (PS) på 0: 66 % eller ECOG PS på 1: 34 %

Child-Pugh A: 98 %, Child-Pugh B: 2 %

Ætiologi inklusive hepatitis B (38 %), hepatitis C (21 %), non-alcoholic steatohepatitis (NASH,

7 %)

Fravær af både makroskopisk vaskulær invasion og ekstrahepatisk tumorspredning: 19 %

Barcelona Clinic leverkræft (BCLC) stadie B: 13 %; BCLC stadie C: 87 %

Loco-regional transarterial embolisering eller kemoinfusionsprocedurer: 61 %

Radioterapi inden regorafenib-behandling: 15 %

Gennemsnitlig behandlingstid med sorafenib: 7,8 måneder

Behandling med Stivarga plus BSC resulterede i signifikant forbedring i OS sammenlignet med

placebo plus BSC med en

hazard ratio

på 0,624 [95 % CI 0,498, 0,782], p=0,000017 stratificeret log

rank test, og en gennemsnitlig OS på 10,6 måneder

vs.

7,8 måneder (se tabel 7 og fig. 4).

Tabel 7: Resultater fra RESORCEstudiet

Virkningsparameter

Hazard ratio*

(95 % CI)

P-værdi

(ensidet)

Gennemsnit (95 % CI)

Stivarga plus BSC

§

(N=379)

Placebo plus BSC

§

(N=194)

0,624

(0,498;0,782)

0,000017

10,6 måneder

(9,1;12,1)

7,8 måneder

(6,3;8,8)

PFS**

0,453

(0,369;0,555)

<0,000001

3,1 måneder

(2,8;4,2)

1,5 måneder

(1,4;1,6)

TTP**

0,439

(0,355;0,542)

<0,000001

3,2 måneder

(2,9;4,2)

1,5 måneder

(1,4;1,6)

Procent

ORR**#

0,003650

11 %

DCR**#

<0,000001

65 %

36 %

§

Bedste understøttende behandling

* Hazard ratio

< 1: Stivarga er bedre end placebo

** baseret på investigatorens bedømmelse af tumorrespons ved modificeret RECIST

Tumorresponsrate (helt eller delvist respons), DCR (helt respons, delvist respons og stabil sygdom

opretholdt i 6 uger)

Figur 4: Kaplan-Maier kurver for OS

Figur 5: Kaplan-Maier kurver for PFS (mRECIST)

Sandsynlighed for overlevelse (%)

Måneder fra randomisering

Patienter med risiko

Sandsynlighed for overlevelse (%)

Måneder fra randomisering

Patienter med risiko

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Stivarga i alle undergrupper af den pædiatriske population til behandling af adenokarcinom af

kolon og rektum (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Stivarga i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af solide

maligne tumorer (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Stivarga i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af hepatocellulært

karcinom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Regorafenib når gennemsnitlige top-plasmaniveauer på ca. 2,5 mg/l 3 til 4 timer efter en enkelt oral

dosis på 160 mg givet som 4 tabletter, der hver indeholder 40 mg. Efter enkelte doser på 60 mg eller

100 mg, var tabletternes gennemsnitlige relative biotilgængelighed sammenlignet med en oral

opløsning hhv. 69 % og 83 %.

Koncentrationerne af regorafenib og dets vigtigste farmakologisk aktive metabolitter (M-2 og M-5)

var højest, når det blev givet efter fedtfattig (let) morgenmad sammenlignet med enten morgenmad

med højt fedtindhold eller ved fastende tilstand. Eksponeringen for regorafenib var øget med 48 %

efter administration af morgenmad med højt fedtindhold og 36 % efter administration af fedtfattig

morgenmad, sammenlignet med fastende tilstand. Eksponeringen af metabolitterne M-2 (N-oxid) og

M-5 (N-oxid og N-desmethyl) er højere, når regorafenib gives sammen med en fedtfattig morgenmad,

sammenlignet med fastende tilstand, og lavere, når det gives sammen med et måltid med højt

fedtindhold, sammenlignet med fastende tilstand.

Fordeling

Koncentrations-/tidsprofilerne for regorafenib i plasma samt for de vigtigste cirkulerende metabolitter

viste flere toppe i doseringsintervallet på 24 timer, som skyldes enterohepatisk cirkulation.

In

vitro

-proteinbinding af regorafenib til humane plasmaproteiner er høj (99,5 %).

In vitro

-proteinbinding

af M-2 og M-5 er højere (hhv. 99,8 % og 99,95 %) end for regorafenib. Metabolitterne M-2 og M-5 er

svage substrater for P-gb. Metabolit M-5 er et svagt BCRP-substrat.

Biotransformation

Regorafenib metaboliseres primært i leveren af oxidativ metabolisme medieret af CYP3A4, samt af

glucuronidering medieret af UGT1A9. Der er identificeret to større og seks mindre metabolitter af

regorafenib i plasma. Regorafenibs vigtigste cirkulerende metabolitter i humant plasma er M-2

(N-oxid) og M-5 (N-oxid og N-desmethyl), som er farmakologisk aktive og har lignende

koncentrationer som regorafenib ved

steady state

. M-2 metaboliseres yderligere ved oxidativ

metabolisme medieret af CYP3A4, samt ved glucuronidation medieret af UGT1A9.

Metabolitter kan reduceres eller hydrolyseres i mave-tarm-kanalen af mikrobiel flora, hvilket tillader

reabsorption af det ukonjugerede aktive stof og metabolitter (enterohepatisk cirkulation).

Elimination

Efter oral administration ligger den gennemsnitlige halveringstid for regorafenib og dets metabolit

M-2 i plasma på mellem 20-30 timer i forskellige studier. Den gennemsnitlige halveringstid for

metabolitten M-5 er ca. 60 timer (ligger mellem 40-100 timer).

Ca. 90 % af den radioaktive dosis genvindes inden for 12 dage fra administration, hvor ca. 71 % af

dosis udskilles i fæces (47 % som moderforbindelse, 24 % som metabolitter) og ca. 19 % af dosis

udskilles i urin som glucuronider. Udskillelse af glucuronider i urinen faldt under 10 % under

steady

state

-betingelser. Moderforbindelsen fundet i fæces kan være afledt fra intestinal degradation af

glucuronider eller reduktion af metabolit M-2 (N-oxid), samt ikke absorberet regorafenib.

M-5 kan reduceres af mikrobiel flora til M-4 i mave-tarm-kanalen, og gøre reabsorption af M-4 mulig

(enterohepatisk cirkulation). M-5 udskilles til sidst via M-4 som M-6 (carboxylsyre) i fæces.

Linearitet/non-linearitet

Systemisk eksponering for regorafenib ved

steady state

stiger proportionalt med dosen op til 60 mg og

mindre end proportionalt ved doser, der er større end 60 mg. Akkumulering af regorafenib ved

steady

state

resulterer i en cirka 2 gange forhøjelse i plasmakoncentrationer, hvilket er overensstemmende

med eliminationshalveringstiden og doseringsfrekvensen. Ved

steady state

når regorafenib

gennemsnitlige top-plasmaniveauer på ca. 3,9 mg/l (8,1 mikromolær) efter oral administration af

160 mg regorafenib og peak-to-trough ratio for gennemsnitlige plasmakoncentrationer er under 2.

Både metabolit M-2 og M-5 udviser ikke-lineær akkumulation, hvilket kan være forårsaget af

entero-hepatisk genoptagelse eller mætning af UGT1A9-vejen. Hvor plasmakoncentrationerne af M-2

og M-5 efter en enkelt dosis regorafenib er meget lavere end for moderforbindelsen, er

plasmakoncentrationerne af M-2 og M-5 ved

steady state

sammenlignelige med koncentrationerne for

regorafenib.

Nedsat leverfunktion

Eksponeringen for regorafenib og dets metabolitter M-2 og M-5 er sammenlignelig hos patienter med

let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A) og patienter med normal leverfunktion.

Begrænsede data hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) indikerer en

lignende eksponering sammenlignet med patienter med normal leverfunktion efter en enkelt 100 mg

dosis af regorafenib.

Der foreligger ikke data for patienter med Child-Pugh C (svært) nedsat leverfunktion. Regorafenib

udskilles hovedsageligt via leveren, og eksponeringen kan være øget hos denne patientpopulation.

Nedsat nyrefunktion

Tilgængelige kliniske data og fysiologi-baseret farmakokinetisk modellering indikerer sammenlignelig

steady state

eksponering for regorafenib og metabolit M-2 og M-5 hos patienter med let eller moderat

nedsat nyrefunktion og hos patienter med normal nyrefunktion. Eksponeringen for regorafenib var den

samme hos patienter med svært nedsat nyrefunktion som hos patienter med normal nyrefunktion, mens

eksponeringen for M-2 og M-5 ved

steady state

var ca. 30 % lavere, hvilket ikke anses for at være

klinisk relevant.

Regorafenibs farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med nyresygdom i slutstadiet.

Fysiologi-baseret farmakokinetisk modellering forudsiger imidlertid ingen relevant ændring i

eksponering hos disse patienter.

Ældre

Alder påvirkede ikke regorafenibs farmakokinetik i det undersøgte aldersområde (29-85 år).

Køn

Regorafenibs farmakokinetik påvirkes ikke af køn.

Etniske forskelle

Eksponeringen for regorafenib af forskellige asiatiske populationer (kinesisk, japansk, koreansk)

ligger inden for det samme område som hos kaukasere.

Kardiel elektrofysiologi/QT-forlængelse

Der blev ikke observeret nogen QTc-forlængelse efter administration af 160 mg regorafenib ved

steady state

i et dedikeret QT-studie hos mandlige og kvindelige cancerpatienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Systemisk toksicitet

Efter gentagen dosering til mus, rotter og hunde blev der observeret bivirkninger i en række organer,

primært i nyrerne, leveren, fordøjelseskanalen, tyreoidea, blod- og lymfesystemet, det endokrine

system, det reproduktive system og huden. En let forhøjet forekomst af fortykkelse af

atrioventrikulære klapper i hjertet blev set i det 26-ugers toksicitetsstudie med gentagne doser hos

rotter. Dette kan skyldes acceleration af en aldersrelateret fysiologisk proces. Disse bivirkninger

forekom ved systemiske eksponeringer indenfor eller lavere end den forventede human eksponering

(baseret på AUC-sammenligning).

Ændringer af tænder og knogler samt negative virkninger på reproduktionssystemet var mere udtalt

hos unge og ikke udvoksede dyr samt hos juvenile rotter og indikerer en potentiel risiko for børn og

unge.

Reproduktions- og udviklingstoksicitet

Der er ikke udført specifikke fertilitets studier. Det skal dog tages i betragtning, at regorafenib

potentielt kan have negativ indvirkning på mandlig og kvindelig reproduktion baseret på morfologiske

ændringer i testikler, ovarier og uterus, hvilket blev observeret efter gentagne doser hos rotter og

hunde ved en eksponering som er lavere end den forventede humane eksponering (baseret på

AUC-sammenligning). De observerede ændringer var kun delvist reversible.

Det blev påvist, at regorafenib havde en virkning på intrauterin udvikling hos kaniner ved en lavere

eksponeringer end den forventede humane eksponering (baseret på AUC-sammenligning). De

vigtigste fund bestod af misdannelser i urinsystemet, hjertet og større kar, samt skelettet.

Genotoksicitet og karcinogenicitet

Der var ingen tegn på genotoksisk virkning af regorafenib baseret på standardanalyser

in vitro

in

vivo

hos mus.

Der er ikke udført studier af regorafenibs karcinogene potentiale.

Miljørisikovurdering (

Environmental Risk Assessment

, ERA)

Studier med henblik på miljørisikovurdering har vist, at regorafenib potentielt kan være persisterende,

bioakkumulerende og toksisk for miljøet og kan udgøre en risiko for overfladevand og for sediment

(se pkt. 6.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Povidon (K-25)

Kolloid vandfri silika

Overtræk

Rød jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Lecithin (deriveret fra soja)

Macrogol 3350

Polyvinylalkohol, delvist hydrolyseret

Talcum

Titandioxid (E 171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Når tabletbeholderen er anbrudt, er lægemidlet stabilt i 7 uger. Derefter skal lægemidlet bortskaffes.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Tabletbeholderen skal opbevares tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hvid, uigennemsigtig HDPE-tabletbeholder, lukket med et PP/PP (polypropylen) skruelåg med indsat

forsegling og molekylær si-tørremiddel.

Hver tabletbeholder indeholder 28 filmovertrukne tabletter.

Pakningsstørrelser:

Pakke med 28 filmovertrukne tabletter.

Pakke med 84 (3 tabletbeholdere à 28) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Tørremidlet skal blive i tabletbeholderen.

Dette lægemiddel kan udgøre en potentiel risiko for miljøet (se pkt. 5.3).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26. august 2013

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/451550/2017

EMEA/H/C/002573

EPAR – sammendrag for offentligheden

Stivarga

regorafenib

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Stivarga. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Stivarga bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Stivarga, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Stivarga, og hvad anvendes det til?

Stivarga er et lægemiddel mod kræft, som indeholder det aktive stof regorafenib. Det anvendes som

enkeltstofterapi til behandling af følgende kræfttyper:

kolorektal cancer (kræft i tyktarm og endetarm), der har spredt sig til andre dele af kroppen

gastrointestinale stromale tumorer (GIST – en form for kræft i mave og tarm), som har spredt sig,

eller som ikke kan fjernes ved operation.

hepatocellulært karcinom (en type kræft i leveren).

Stivarga anvendes hos patienter, der allerede er blevet behandlet med andre midler, eller som ikke

kan behandles med andre midler. Ved kolorektal cancer omfatter sådanne behandlinger kemoterapi

baseret på såkaldte fluoropyrimidiner og behandling med andre kræftlægemidler, der kaldes anti-

VEGF-midler og anti-EGFR-midler. Patienter med gastrointestinale stromale tumorer bør have fået

behandling med imatinib og sunitinib, og patienter med hepatocellulært karcinom bør have fået

sorafenib inden påbegyndelse af behandling med Stivarga.

Hvordan anvendes Stivarga?

Behandling med Stivarga skal ordineres af en læge med erfaring i behandling af kræft. Lægemidlet

udleveres kun efter recept.

Stivarga

EMA/451550/2017

Side 2/3

Stivarga fås som tabletter (40 mg). Det tages i behandlingsserier på 4 uger med en anbefalet

startdosis på 160 mg (4 tabletter) én gang dagligt i tre uger, efterfulgt af en uge uden behandling.

Doserne skal tages på samme klokkeslæt hver dag sammen med et let måltid. Behandlingen bør

fortsættes, så længe patienten har fordel af den, eller indtil patienten får bivirkninger, som ikke kan

tolereres. Hvis patienten mærker visse bivirkninger, kan det være nødvendigt at afbryde behandlingen

eller nedsætte dosis. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Stivarga?

Det aktive stof i Stivarga, regorafenib, er en såkaldt proteinkinasehæmmer. Det vil sige, at det

blokerer flere enzymer, som er vigtige for udviklingen af svulsters blodforsyning og kræftcellers vækst

og udvikling. Ved at blokere virkningen af disse enzymer medvirker Stivarga til at stoppe kræftens

vækst og spredning.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Stivarga?

Kolorektal cancer

I en hovedundersøgelse, der omfattede 760 patienter med metastatisk kolorektal cancer, som var

skredet frem efter standardbehandling, blev Stivarga sammenlignet med placebo (en uvirksom

behandling), og virkningen blev hovedsagelig målt på den samlede overlevelse (hvor længe

patienterne overlevede). Alle patienterne fik desuden støttebehandling, herunder smertestillende

medicin og behandling for infektioner. Undersøgelsen viste, at Stivarga forbedrede overlevelsen, idet

de behandlede patienter i gennemsnit levede i 6,4 måneder sammenholdt med 5 måneder for dem,

der fik placebo.

Gastrointestinale stromale tumorer

I en anden hovedundersøgelse blev Stivarga sammenlignet med placebo hos 199 patienter med

gastrointestinale stromale tumorer, der havde spredt sig eller ikke kunne fjernes ved operation, og

som fik den bedste støttebehandling. Støttebehandlingen omfattede smertelindring, antibiotika og

blodtransfusioner, som hjalp patienten uden dog at behandle kræften. Det blev i undersøgelsen påvist,

at Stivarga i kombination med støttebehandling var effektivt til at forlænge patienternes

overlevelsestid, uden at deres sygdom blev værre. De patienter, der blev behandlet med Stivarga,

overlevede i gennemsnit 4,8 måneder uden forværring af deres sygdom sammenholdt med

0,9 måneder for de patienter, der fik placebo og støttebehandling.

Hepatocellulært karcinom

I en hovedundersøgelse med 573 patienter med hepatocellulært karcinom, som var forværret efter

behandling med sorafenib, blev Stivarga sammenholdt med placebo, og virkningen blev hovedsagelig

målt på den samlede overlevelse. Alle patienterne i undersøgelsen fik også understøttende behandling.

Undersøgelsen viste, at Stivarga samlet set øgede den tid, som patienterne overlevede, idet de

patienter, der fik Stivarga, i gennemsnit overlevede i 10,6 måneder, mens dem, der fik placebo,

overlevede i 7,8 måneder.

Stivarga

EMA/451550/2017

Side 3/3

Hvilke risici er der forbundet med Stivarga?

De hyppigste bivirkninger (som optræder hos mere end 3 ud af 10 patienter) er smerter, svaghed,

træthed, manglende eller nedsat appetit, hånd-fod-syndrom (udslæt og følelsesløshed i håndflader og

på fodsåler), diarré, infektion og hypertension (højt blodtryk). De alvorligste bivirkninger er svær

leverskade, blødning, tarmperforation (hul i tarmvæggen) og infektion.

Den fuldstændige liste over begrænsninger og bivirkninger ved Stivarga fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Stivarga godkendt?

CHMP konkluderede, at fordelene ved Stivarga opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til

anvendelse i EU. Udvalget bemærkede, at fordelene i form af forlænget overlevelse var beskedne ved

kolorektal cancer, men fandt, at de opvejede risiciene hos patienter, for hvem der ikke er nogen anden

behandlingsmulighed. På baggrund af bivirkningerne fandt CHMP det dog nødvendigt at finde en

metode til at fastlægge eventuelle undergrupper af patienter, hos hvem Stivarga har større

sandsynlighed for at virke.

Hvad angår gastrointestinale stromale tumorer og hepatocellulært karcinom, bemærkede udvalget, at

der er ringe udsigter for patienter, hvis sygdom forværres til trods for tidligere behandling. Det er

påvist, at Stivarga sinker forværringen af sygdommen hos disse patienter. For patienter med

hepatocellulært karcinom medførte dette en forlængelse af patienternes overlevelsestid. Bivirkningerne

ved Stivarga kan håndteres.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Stivarga?

Den virksomhed, der markedsfører Stivarga, skal udføre undersøgelser, der skal finde frem til metoder

til at udpege patienter, som har større sandsynlighed for at få gavn af behandlingen.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Stivarga.

Andre oplysninger om Stivarga

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Stivarga den 26. august 2013.

Den fuldstændige EPAR for Stivarga findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Stivarga, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2017.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information