Spinraza

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
nusinersen natrium
Tilgængelig fra:
Biogen Netherlands B.V.
ATC-kode:
M09
INN (International Name):
nusinersen
Terapeutisk gruppe:
Andre nervesystem lægemidler,
Terapeutisk område:
Muskelatrofi, spinal
Terapeutiske indikationer:
Spinraza er indiceret til behandling af 5q Spinal muskelatrofi.
Produkt oversigt:
Revision: 9
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004312
Autorisation dato:
2017-05-30
EMEA kode:
EMEA/H/C/004312

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Spinraza 12 mg injektionsvæske, opløsning

nusinersen

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du eller dit barn får dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen eller sygeplejersken, hvis du eller dit barn får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du eller dit barn begynder at få Spinraza

Sådan gives Spinraza

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Spinraza indeholder det aktive stof

nusinersen,

som tilhører en gruppe lægemidler kaldet

antisense-

oligonukleotider

. Spinraza anvendes til at behandle en genetisk sygdom, der kaldes

spinal muskelatrofi

(SMA).

Spinal muskelatrofi

forårsages af mangel på et protein, der kaldes

survival motor neuron

(SMN) i

kroppen. Dette resulterer i et tab af nerveceller i rygmarven og fører til muskelsvaghed i skuldre,

hofter, lår og den øvre del af ryggen. Det kan også svække de muskler, der anvendes for at trække

vejret og synke.

Spinraza virker ved at hjælpe kroppen med at danne mere SMN-protein, som personer med SMA

mangler. Dette nedsætter tabet af nerveceller og kan forbedre muskelstyrken.

2.

Det skal du vide, før du eller dit barn begynder at få Spinraza

Spinraza må ikke gives

Hvis du eller dit barn er

allergisk over for nusinersen

eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Spinraza (angivet i punkt 6).

Kontakt lægen eller sygeplejersken, før du eller dit barn får Spinraza, hvis du er i tvivl.

Advarsler og forsigtighedsregler

Der er en risiko for, at der kan forekomme bivirkninger efter indgivelse af Spinraza ved en

lumbalpunkturprocedure (se punkt 3). Dette kan omfatte hovedpine, opkastning og rygsmerter. Der

kan også være vanskeligheder ved at give en medicin ved hjælp af denne metode hos meget unge

patienter og hos patienter med skoliose (skæv eller krum rygsøjle).

Andre produkter, der tilhører den samme gruppe af lægemidler som Spinraza, har vist sig at påvirke de

celler i blodet, der medvirker til størkning. Før du eller dit barn får Spinraza, kan din læge beslutte at

lave en blodanalyse for at kontrollere, at dit eller dit barns blod kan størkne. Dette er muligvis ikke

nødvendigt, hver gang du eller dit barn får Spinraza.

Andre produkter, der tilhører den samme gruppe af lægemidler som Spinraza, har vist sig at påvirke

nyrerne. Før du eller dit barn får Spinraza kan din læge beslutte at lave en urinanalyse for at

kontrollere, at dine eller dit barns nyrer fungerer normalt. Dette er muligvis ikke nødvendigt, hver

gang du eller dit barn får Spinraza.

Der har været et lille antal rapporter om patienter, der har udviklet hydrocephalus (en ophobning af for

meget væske omkring hjernen) efter behandling med Spinraza. Hos nogle af disse patienter var det

nødvendigt at implantere en anordning, der kaldes en ventrikulo-peritoneal shunt, til behandling af

hydrocephalus. Hvis du bemærker symptomer som øget hovedstørrelse, nedsat bevidsthedsniveau,

vedvarende kvalme, opkastning eller hovedpine eller andre symptomer, der gør dig bekymret, skal du

informere din eller dit barns læge for at få den nødvendige behandling. Fordelene og risiciene ved at

fortsætte behandling med Spinraza, mens der er implanteret en ’ventrikulo-peritoneal shunt’, kendes

ikke på nuværende tidspunkt.

Kontakt lægen, før du eller dit barn får Spinraza.

Brug af anden medicin sammen med Spinraza

Fortæl det altid til lægen, hvis du eller dit barn tager anden medicin, for nylig har taget anden medicin

eller planlægger at tage anden medicin.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du får dette lægemiddel. Det anbefales at undgå

at bruge Spinraza under graviditet og amning.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Spinraza påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Spinraza indeholder en lille mængde natrium

Spinraza indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige

natriumfri og kan anvendes til patienter på en natriumbegrænset diæt.

3.

Sådan gives Spinraza

Den almindelige dosis af Spinraza er 12 mg.

Spinraza gives:

På den første behandlingsdag, dag 0

Dernæst omkring dag 14, dag 28 og dag 63

Dernæst én gang hver 4. måned.

Spinraza gives som en injektion i lænden. Denne injektion, som kaldes en lumbalpunktur, foretages

ved at indføre en kanyle i rummet rundt om rygmarven. Dette udføres af en læge med erfaring i at

lægge lumbalpunkturer. Du eller dit barn kan også få et lægemiddel, der får dig/dit barn til at slappe af

eller sove under proceduren.

Hvor længe skal Spinraza bruges

Din læge vil fortælle dig, hvor længe du eller dit barn skal have Spinraza. Hold ikke op med Spinraza-

behandlingen, medmindre lægen fortæller dig det.

Hvis du eller dit barn har sprunget over en injektion

Hvis du eller dit barn har sprunget over en dosis Spinraza, skal du tale med lægen, så Spinraza kan

gives snarest muligt.

Spørg lægen, hvis der er noget du er i tvivl om med hensyn til, hvordan Spinraza gives.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkninger, der er forbundet med lumbalpunkturen, kan forekomme, mens Spinraza gives eller

senere. Størstedelen af disse bivirkninger indberettes inden for 72 timer efter proceduren.

Meget almindelige (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)

Rygsmerter

Hovedpine

Opkastning

Yderligere bivirkninger, der ikke er set i kliniske studier:

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke bestemmes ud fra de tilgængelige data)

Alvorlig infektion i forbindelse med lumbalpunktur (f.eks. meningitis)

Hydrocephalus (en ophobning af for meget væske omkring hjernen)

Meningitis, der ikke er forårsaget af en infektion (inflammation af membranen omkring

rygmarven og hjernen, der kan vise sig som nakkestivhed, hovedpine, feber, kvalme og

opkastning).

Overfølsomhed (en allergisk eller allergilignende reaktion, som kan omfatte hævelse af ansigt,

læber eller tunge, udslæt eller kløe)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du eller dit barn oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller sygeplejersken

. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på yderkatonen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C til 8 °C). Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Hvis der ikke er noget tilgængeligt køleskab, kan Spinraza opbevares i den originale yderkarton

beskyttet mod lys ved eller under 30 °C i op til 14 dage.

Uåbnede hætteglas med Spinraza kan fjernes fra og sættes tilbage i køleskabet, hvis det er

nødvendigt. Hvis det fjernes fra den originale karton, bør den totale tid ude af køleskabet ikke

overskride 30 timer ved en temperatur, der ikke overskrider 25 °C.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Spinraza indeholder:

Aktivt stof: nusinersen.

Hvert 5 ml hætteglas indeholder nusinersennatrium svarende til 12 mg nusinersen.

Hver ml indeholder 2,4 mg nusinersen.

Øvrige indholdsstoffer: natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphat,

natriumchlorid, kaliumchlorid, calciumchloriddihydrat, magnesiumchloridhexahydrat,

natriumhydroxid, saltsyre, vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Spinraza er en klar, farveløs injektionsvæske, opløsning.

Hver yderkarton med Spinraza indeholder ét hætteglas.

Hvert hætteglas er til engangsbrug.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Holland

Fremstiller

Biogen (Denmark) Manufacturing ApS

Biogen Allé 1

DK - 3400 Hillerød

Danmark

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Biogen Belgium N.V./S.A.

Tél/Tel: +32 2 219 12 18

Lietuva

Ewopharma AG Atstovybė

Tel: +370 52 14 02 60

България

ТП ЕВОФАРМА

Teл.: +359 2 962 12 00

Luxembourg/Luxemburg

Biogen Belgium N.V./S.A.

Tél/Tel: +32 2 219 12 18

Česká republika

Biogen (Czech Republic) s.r.o.

Tel: +420 255 706 200

Magyarország

Biogen Hungary Kft.

Tel.: +36 (1) 899 9883

Danmark

Biogen (Denmark) A/S

Tlf: +45 77 41 57 57

Malta

Pharma MT limited

Tel: +356 213 37008/9

Deutschland

Biogen GmbH

Tel: +49 (0) 89 99 6170

Nederland

Biogen Netherlands B.V.

Tel: +31 20 542 2000

Eesti

Ewopharma AG Eesti filiaal

Tel: + 372 6 68 30 56

Norge

Biogen Norway AS

Tlf: +47 23 40 01 00

Ελλάδα

Genesis Pharma SA

Τηλ: +30 210 8771500

Österreich

Biogen Austria GmbH

Tel: +43 1 484 46 13

España

Biogen Spain SL

Tel: +34 91 310 7110

Polska

Biogen Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 351 51 00

France

Biogen France SAS

Tél: +33 (0)1 41 37 95 95

Portugal

Biogen Portugal

Tel.: +351 21 318 8450

Hrvatska

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

România

Ewopharma AG Representative Office

Tel: + 40 377 881 045

Ireland

Biogen Idec (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0)1 463 7799

Slovenija

Biogen Pharma d.o.o.

Tel.: +386 1 511 02 90

Ísland

Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Biogen Slovakia s.r.o.

Tel.: +421 2 323 340 08

Italia

Biogen Italia s.r.l.

Tel: +39 02 584 9901

Suomi/Finland

Biogen Finland Oy

Puh/Tel: +358 207 401 200

Κύπρος

Genesis Pharma Cyprus Ltd

Τηλ: +357 22 765740

Sverige

Biogen Sweden AB

Tel: +46 8 594 113 60

Latvija

Ewopharma AG pārstāvniecība

Tel: + 371 66 16 40 32

United Kingdom

Biogen Idec Limited

Tel: +44 (0) 1628 50 1000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

1. Hætteglasset med Spinraza skal inspiceres for partikler før administration. Hvis der observeres

partikler, og/eller væsken i hætteglasset ikke er klar og farveløs, må hætteglasset ikke bruges.

2. Der bør anvendes aseptisk teknik ved klargøring af Spinraza-opløsning til intratekal administration.

3. Hætteglasset skal tages ud af køleskabet og nå stuetemperatur (25 °C) uden at anvende eksterne

varmekilder før administration.

4. Hvis hætteglasset ikke åbnes, og opløsningen ikke bruges, skal det sættes tilbage i køleskabet.

5. Plasticlåget fjernes umiddelbart før administration, og kanylen på sprøjten indføres i hætteglasset

gennem midten af overforseglingen for at udtage det relevante volumen. Spinraza må ikke fortyndes.

Det er ikke nødvendigt at anvende eksterne filtre.

6. Spinraza administreres som en intratekal bolusinjektion i løbet af 1 til 3 minutter med en kanyle til

spinalanæstesi.

7. Injektionen må ikke administreres på hudområder med tegn på infektion eller inflammation.

8. Det anbefales, at et volumen af CSF, der svarer til det volumen Spinraza, der skal injiceres, udtages

før administration af Spinraza.

9. Når opløsningen er trukket op i sprøjten, skal den bortskaffes, hvis den ikke anvendes inden for

6 timer.

10. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Spinraza 12 mg injektionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert 5 ml hætteglas indeholder nusinersennatrium svarende til 12 mg nusinersen.

Hver ml indeholder 2,4 mg nusinersen.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Klar og farveløs opløsning med en pH på ca. 7,2.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Spinraza er indiceret til behandling af 5q spinal muskelatrofi.

4.2

Dosering og administration

Behandling med Spinraza bør kun påbegyndes af en læge med erfaring i behandling af spinal

muskelatrofi (SMA).

Beslutningen om at behandle skal baseres på en individuel ekspertvurdering af de forventede fordele

ved behandling for personen afvejet mod den potentielle risiko ved behandling med nusinersen.

Patienter med svær hypotoni og respirationsinsufficiens ved fødslen, hvor Spinraza ikke er blevet

undersøgt, oplever muligvis ingen klinisk signifikant fordel på grund af svær SMN-proteinmangel.

Dosering

Spinraza er til intratekal anvendelse ved lumbalpunktur.

Den anbefalede dosering er 12 mg (5 ml) pr. administration.

Behandlingen med Spinraza bør påbegyndes snarest muligt efter diagnosen med 4 støddoser på dag 0,

14, 28 og 63. Derefter indgives en vedligeholdelsesdosis hver 4. måned.

Varighed af behandling

Der forefindes ingen oplysninger om langtidsvirkningen af dette lægemiddel. Behovet for fortsættelse

af behandling bør revurderes regelmæssigt og overvejes individuelt afhængig af patientens kliniske

billede og respons på behandlingen.

Glemte eller forsinkede doser

Hvis en støddosis er forsinket eller glemt, skal Spinraza administreres snarest muligt med mindst

14 dage mellem doserne, og doseringen skal fortsætte med den ordinerede hyppighed. Hvis en

vedligeholdelsesdosis er forsinket eller glemt, skal Spinraza administreres snarest muligt, og

doseringen skal fortsætte hver 4. måned.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Spinraza er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Sikkerhed og virkning hos

patienter med nedsat nyrefunktion er ikke klarlagt, og de skal overvåges nøje.

Nedsat leverfunktion

Spinraza er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Spinraza metaboliseres ikke

af CYP450-enzymsystemet i leveren. Derfor er det ikke sandsynligt, at en dosisjustering er nødvendig

hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.5 og 5.2).

Administration

Behandlingen skal administreres af sundhedspersoner med erfaring i at udføre lumbalpunktur.

Spinraza administreres som en intratekal bolusinjektion i løbet af 1 til 3 minutter med en kanyle til

spinalanæstesi. Injektionen må ikke administreres på hudområder med tegn på infektion eller

inflammation. Det anbefales, at et volumen af cerebrospinalvæske (cerebral spinal fluid, CSF), som

svarer til det volumen Spinraza, der skal injiceres, fjernes før administration af Spinraza.

Det kan være nødvendigt at bedøve for at administrere Spinraza. Patientens kliniske tilstand kan

indikere dette. Ultralyd (eller andre teknikker til billeddannelse) kan overvejes til at guide en intratekal

administration af Spinraza især hos yngre patienter og hos patienter med skoliose. Der bør anvendes

aseptisk teknik under forberedelse og administration af Spinraza. Se brugsanvisningen i pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Lumbalpunkturprocedure

Der er en risiko for forekomst af bivirkninger i forbindelse med lumbalpunkturproceduren (f.eks.

hovedpine, rygsmerter, opkastning, se pkt. 4.8). ved denne administrationsvej kan ses hos meget unge

patienter og patienter med skoliose. Anvendelse af ultralyd eller andre teknikker til billeddannelse til

at guide intratekal administration af Spinraza kan overvejes efter lægens vurdering.

Trombocytopeni og koagulationsanormaliteter

Koagulationsanormaliteter og trombocytopeni, herunder akut svær trombocytopeni, er observeret efter

administration af andre subkutant eller intravenøst administrerede antisense-oligonukleotider. Hvis det

er klinisk indiceret, anbefales laboratorieanalyser af trombocytter og koagulation før administration af

Spinraza.

Nyretoksicitet

Nyretoksicitet er observeret efter administration af andre subkutant eller intravenøst administrerede

antisense-oligonukleotider. Hvis det er klinisk indiceret, anbefales urinproteinanalyse (fortrinsvis ved

anvendelse af en første morgenurinprøve). Ved vedvarende forhøjet urinprotein bør yderligere

evaluering overvejes.

Hydrocephalus

Der har været rapporter om kommunikerende hydrocephalus, der ikke var forbundet med meningitis

eller blødning, hos patienter behandlet med nusinersen efter markedsføring. Nogle patienter fik

implanteret en ventrikulo-peritoneal shunt. Det bør overvejes at foretage en udredning for

hydrocephalus hos patienter med nedsat bevidsthedsniveau. Fordelene og risiciene ved behandling

med nusinersen hos patienter med en ventrikulo-peritoneal shunt er på nuværende tidspunktukendte,

og en opretholdelse af behandlingen bør overvejes nøje.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

In vitro

-studier indikerede, at nusinersen ikke er en induktor

eller hæmmer af CYP450-medieret metabolisme.

In vitro

-studier indikerer, at sandsynligheden for

interaktioner med nusinersen, der skyldes konkurrence om plasmaproteinbinding eller konkurrence

med eller hæmning af transportere, er lav.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af nusinersen til gravide kvinder. Dyreforsøg

indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se

pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør Spinraza undgås under graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om nusinersen/metabolitter udskilles i human mælk.

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning eller behandling

med Spinraza skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de

terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

I toksicitetsstudier med dyr blev der ikke observeret nogen virkning på fertiliteten hos hanner eller

hunner (se pkt. 5.3). Der foreligger ingen data for den mulige virkning på fertiliteten hos mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Spinraza påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

Sikkerhedsvurderingen for Spinraza var baseret på to fase 3 kliniske studier hos spædbørn (CS3B) og

børn (CS4) med SMA sammen med et fase 2-studie hos spædbørn og børn med SMA (CS7) og åbne

studier, der inkluderede præsymptomatiske spædbørn (CS5), der var genetisk diagnosticeret med

SMA, og spædbørn og børn med SMA. Studie CS11 inkluderede patienter med debut som spæde og

senere, herunder dem, der havde gennemført studie CS3B, CS4 og CS12. Ud af de 346 patienter, der

fik Spinraza i maksimalt 5 år, fik 258 patienter behandlingen i mindst 1 år.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Vurderingen af bivirkninger er baseret på følgende hyppighedsdata:

Meget almindelig (≥ 1/10)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Tabel 1: Bivirkninger i forbindelse med lumbalpunkturproceduren indberettet i CS4 (senere debut af

SMA) med en forekomst, der er mindst 5 % højere hos patienter behandlet med Spinraza versus

sham-kontrol

Systemorganklasse i henhold til

MedDRA

Foretrukken term i henhold

til MedDRA

Spinraza-hyppighedskategori,

n = 84

Nervesystemet

Hovedpine

Meget almindelig

Mave-tarm-kanalen

Opkastning

Meget almindelig

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Rygsmerter

Meget almindelig

Bivirkninger, der betragtes som relateret til lumbalpunkturproceduren. Disse hændelser kan betragtes som manifestationer af

post-lumbalpunktursyndrom.

Erfaring efter markedsføring

Der er blevet identificeret bivirkninger ved brug af Spinraza efter godkendelse. Blandt patienter

behandlet med Spinraza ved lumbalpunktur er der blevet observeret alvorlig infektion, såsom

meningitis. Der er også blevet rapporteret kommunikerende hydrocephalus, aseptisk meningitis og

overfølsomhed (f.eks. angioødem, urticaria og udslæt). Hyppigheden af disse reaktioner er ikke kendt,

da de er blevet indberettet efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er blevet observeret bivirkninger forbundet med administration af Spinraza via lumbalpunktur.

Størstedelen af disse er indberettet inden for 72 timer efter proceduren. Forekomsten og

sværhedsgraden af disse hændelser var i overensstemmelse med hændelser, der forventes at opstå med

lumbalpunktur. Der er ikke observeret alvorlige komplikationer, såsom alvorlige infektioner, fra

lumbalpunkturen i de kliniske studier med Spinraza.

Visse bivirkninger, der er almindeligt forbundet med lumbalpunktur (f.eks. hovedpine og rygsmerter),

kunne ikke vurderes i spædbørnspopulationen, der blev eksponeret for Spinraza, på grund af den

begrænsede kommunikation, der er mulig med denne aldersgruppe.

Immunogenicitet

Det immunogene respons på nusinersen blev bestemt hos 346 patienter med plasmaprøver ved

baseline

og efter

baseline

, der blev evalueret for antistoffer mod lægemidlet (anti-drug

antibodies, ADA). Samlet var forekomsten af ADA'er lav, idet i alt 15 (4 %) patienter blev

klassificeret som ADA-positive, heraf havde 4 forbigående respons, 5 vedvarende respons, og

6 patienter havde et respons, der ikke kunne klassificeres som hverken forbigående eller vedvarende

på tidspunktet for data cut-off. Immunogenicitets virkning på sikkerheden blev ikke analyseret

formelt, eftersom antallet af patienter med ADA'er var lavt. De individuelle sikkerhedsdata for de

ADA-positive tilfælde, der opstod under behandlingen, blev dog gennemgået, og der blev ikke fundet

bivirkninger af interesse.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke blevet indberettet tilfælde af overdosering forbundet med bivirkninger i de kliniske studier.

I tilfælde af en overdosering skal der gives støttende medicinsk behandling, herunder konsultation med

sundhedspersoner og nøje observation af patientens kliniske status.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: andre midler mod lidelser i muskler, led og knogler, ATC-kode:

M09AX07

Virkningsmekanisme

Nusinersen er et antisense-oligonukleotid (ASO), som øger andelen af exon 7-inklusion i

survival

motor neuron

2 (SMN2)-messenger-ribonukleinsyre (mRNA)-transkripter ved at binde til et

intronsplejsnings-inaktiveringssted (

intronic splice silencing site,

ISS-N1), der findes i intron 7 af

SMN2 præ-messenger ribonukleinsyre (præ-mRNA). Ved bindingen fortrænger ASO

splejsningsfaktorer, som normalt undertrykker splejsning. Fortrængningen af disse faktorer fører til

retention af exon 7 i SMN2-mRNA, og når SMN2-mRNA dannes, kan det dermed translateres til det

funktionelle SMN-protein i fuld længde.

SMA er en progressiv neuromuskulær sygdom, der skyldes mutationer i kromosom 5q i SMN1-genet.

Et andet gen SMN2, der er placeret tæt på SMN1, er ansvarlig for produktion af en lille mængde

SMN-protein. SMA er et klinisk sygdomsspektrum, hvor sygdommens sværhedsgrad er koblet til

lavere antal af SMN2-genkopier og en yngre alder ved symptomdebut.

Klinisk virkning og sikkerhed

Symptomatiske patienter

Debut i spædbarnsalderen

Studie CS3B (ENDEAR) var et fase 3, randomiseret, dobbeltblindet studie med sham (imiteret)

kontrol, der blev udført hos 121 symptomatiske spædbørn i alderen ≤ 7 måneder med en SMA-

diagnose (symptomdebut før 6-måneders-alderen). CS3B var designet til at vurdere virkningen af

Spinraza på den motoriske funktion og overlevelse. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til

enten Spinraza (ifølge den godkendte administrationsplan) eller sham-kontrol med en

behandlingslængde fra 6 til 442 dage.

Medianalderen for debut af kliniske tegn og symptomer på SMA var hhv. 6,5 uger og 8 uger for

Spinraza-behandlede patienter versus sham-kontrolpatienter, hvor 99 % af patienterne havde 2 kopier

af SMN2-genet, og derfor var blevet vurderet til at have den største sandsynlighed for at udvikle

type 1 SMA. Medianalderen, da patienterne fik deres første dosis, var 164,5 dage for behandlede

patienter og 205 dage for sham-kontrol. Sygdomskarakteristika ved

baseline

var i det store og hele

tilsvarende for Spinraza-behandlede patienter og sham-kontrolpatienterne, bortset fra at Spinraza-

behandlede patienter havde en større procentdel af paradoks vejrtrækning (89 %

vs.

66 %), pneumoni

eller vejrtrækningssymptomer (35 %

vs.

22 %), synke- eller spisebesvær (51 %

vs.

29 %) og behov for

hjælp til at trække vejret (26 %

vs.

15 %) sammenlignet med sham-kontrolpatienterne.

Ved den endelige analyse opnåede en statistisk signifikant større procentdel af patienter definitionen

på motorisk milepæl-respons i Spinraza-gruppen (51 %) sammenlignet med sham-kontrolgruppen

(0 %) (p<0,0001). Tidsperioden til død eller permanent ventilering (≥ 16 timers ventilering/dag

kontinuerligt i > 21 dage ved fraværet af akutte reversible hændelser eller trakeostomi) blev vurderet

som det primære endepunkt. Statistisk signifikante virkninger på hændelsesfri overlevelse, samlet

overlevelse, andelen af patienter, der opnåede definitionen på motorisk milepæl-respons, og

procentdelen af patienter med en forbedring på mindst 4 point fra

baseline

i Children’s Hospital of

Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP INTEND)-score blev observeret hos

patienter i Spinraza-gruppen sammenlignet med patienter i sham-kontrolgruppen (tabel 2).

I gruppen for effektevaluering havde 18 patienter (25 %) i Spinraza-gruppen og 12 patienter (32 %) i

sham-kontrolgruppen behov for permanent ventilering. Ud af disse patienter opfyldte 6 (33 %) i

Spinraza-gruppen og 0 (0 %) i sham-kontrolgruppen de definerede kriterier i protokollen for et

motorisk milepæl-respons.

Tabel 2: Primære og sekundære endepunkter ved den endelig analyse – studie CS3B

Effekt

Spinraza-behandlede

patienter

Sham

kontrolpatienter

Overlevelse

Hændelsesfri overlevelse

2

Antal patienter, der døde eller fik

permanent ventilering

31 (39 %)

28 (68 %)

Hazard ratio (95 % CI)

0,53 (0,32; 0,89)

p-værdi

p=0,0046

Samlet overlevelse

2

Antal patienter, der døde

13 (16 %)

16 (39 %)

Hazard Ratio (95 % CI)

0,37 (0,18; 0,77)

p-værdi

p=0,0041

Motorisk funktion

Motoriske milepæle

3

Andel, der opnåede prædefinerede

kriterier for motorisk milepæl-

respons (HINE afsnit 2)

37 (51 %)

p<0,0001

0 (0 %)

Andel ved dag 183

41 %

Andel ved dag 302

45 %

Andel ved dag 394

54 %

Andel med forbedring i total motorisk

milepæl-score

49 (67 %)

5 (14 %)

Andel med forværring i total

motorisk milepæl-score

1 (1 %)

8 (22 %)

CHOP INTEND

3

Andel, der opnåede en forbedring på

4 point

52 (71 %)

p<0,0001

1 (3 %)

Andel, der opnåede en forværring på

4 point

2 (3 %)

17 (46 %)

Andel med forbedring

53 (73 %)

1 (3 %)

Andel med forværring

5 (7 %)

18 (49 %)

CS3B blev stoppet efter en positiv statistisk analyse af det primære endepunkt ved interimanalysen (statistisk signifikant

større procentdel af patienter, der opnåede definitionen på et motorisk milepæl-respons i Spinraza-gruppen (41 %),

sammenlignet med sham

kontrolgruppen (0 %), p<0,0001).

Ved den endelige analyse blev hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse vurderet ved hjælp af

intent-to-treat

-populationen (ITT Spinraza n=80, sham

kontrol n=41).

Ved den endelige analyse blev der udført analyser af CHOP INTEND og motoriske milepæle ved hjælp af gruppen for

effektevaluering (Spinraza n=73, sham

kontrol n=37).

Vurderet ved det senere dag 183, dag 302 og dag 394 studiebesøg.

I henhold til Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) pkt. 2: ≥2 point forbedring [eller maksimal score] i

evne til at sparke, ELLER ≥1 point forbedring i de motoriske milepæle hovedkontrol, rulle, sidde, kravle, stå eller gå OG

forbedring i flere kategorier af motoriske milepæle end forværring, defineret som respons i denne primære analyse.

Baseret på log-rank-test stratificeret efter sygdomsvarighed

Graden af forbedring i CHOP INTEND er vist på figur 1 (ændring fra

baseline

-score for hver

forsøgsperson).

Figur 1: Ændring i CHOP INTEND fra

baseline

til det senere studiebesøg ved dag 183, dag 302 og

dag 394– Endear-studiet /CS3B gruppen for effektevaluering (efficacy set, ES)

CHOP INTEND ændring fra baseline

Note 1: Korteste bjælker ved 0-linje indikerer en 0-værdi.

Note 2: Ud af de 110 patienter i virkningssættet døde 29 (13 (18 %) for Spinrazagruppen og 16 (43 %)

for kontrolgruppen) og 3 trak sig af andre årsager end død (2 (3 %) for Spinrazagruppen and 1 (3 %)

for kontrolgruppen). De var derfor ikke inkluderet i denne analyse af ES.

For at muliggøre langsigtet opfølgning af disse patienter blev 89 patienter (Spinraza: n=65; sham-

kontrol: n=24) inkluderet i studie CS11 (SHINE) ved slutningen af studie CS3B. Studie CS11 er et

åbent forlængelsesstudie for SMA-patienter, der tidligere har deltaget i andre kliniske studier med

Spinraza. I studie CS11 fik alle patienterne Spinraza med en behandlingslængde, der varierede fra 65

til 592 dage (median 289 dage) på tidspunktet for interimanalysen. Motoriske forbedringer blev

observeret hos patienter, der fortsatte med Spinraza fra studie CS3B, samt dem, der startede med

Spinraza i studie CS11 (figur 3), hvor den største fordel blev observeret hos dem, der havde startet

behandlingen tidligere. Blandt patienter uden permanent ventilering ved

baseline

i studie CS11 var de

fleste i live og uden permanent ventilering på tidspunktet for interimanalysen.

For patienter, der blev randomiseret til Spinraza i studie CS3B og inklusive erfaringerne fra

studie CS11, var mediantiden til død eller permanent ventilering 73 uger. På tidspunktet for en

interimanalyse i studie CS11 var 61 ud af 65 patienter (94 %) i live. Af de 45 patienter, der ikke havde

opfyldt definitionen på permanent ventilering i studie CS3B, var 38 patienter (84 %) i live uden

permanent ventilering i studie CS11 på tidspunktet for interimanalysen. Yderligere forbedring i

gennemsnitlige totale motoriske milepæl-scorer (HINE afsnit 2) (2,1; SD 4,36; n=22) og CHOP

INTEND (4,68; SD 3,993, n=22) blev observeret fra

baseline

til dag 304 i studie CS11.

De patienter, der først startede behandling med Spinraza i studie CS11 (n=24; sham-kontrol i

studie CS3B), havde en medianalder på 17,8 måneder (interval 10-23 måneder) samt en gennemsnitlig

CHOP INTEND-score på 17,25 (interval 2,0-46,0) ved

baseline

i studie CS11. På tidspunktet for

interimanalyse var 22 ud af 24 patienter (92 %) i live. Af de 12 patienter (50 %), der ikke havde

opfyldt definitionen på permanent ventilering i studie CS3B, var 7 patienter (58 %) i live uden

permanent ventilering i studie CS11. Mediantiden til død eller permanent ventilering var 50,9 uger

efter opstart af behandling med Spinraza i studie CS11. Der blev observeret forbedring i

gennemsnitlige totale motoriske milepæl-scorer (HINE afsnit 2) (1,2; SD 1,8; n=12) og CHOP

INTEND (3,58; SD 7,051, n=12) fra

baseline

til dag 304 i studie CS11.

Disse resultater støttes af et åbent fase 2-studie hos symptomatiske patienter diagnosticeret med

SMA (CS3A). Medianalderen for debut af kliniske tegn og symptomer var 56 dage, og patienterne

havde enten 2 SMN2-genkopier (n=17) eller 3 SMN2-genkopier (n=2) (antallet af SMN2-genkopier

var ukendt for 1 patient). Patienterne i dette studie blev vurderet til at have størst sandsynlighed for at

udvikle type 1-SMA. Medianalderen ved første dosis var 162 dage.

Det primære endepunkt var andelen af patienter, der oplevede forbedring i en eller flere kategorier af

motoriske milepæle (i henhold til HINE afsnit 2: ≥2 point forbedring [eller maksimal score] i evnen til

Behandling

Spinraza

Kontrol

N=78

at sparke eller gribe frivilligt ELLER ≥1 point forbedring i de motoriske milepæle hovedkontrol, rulle,

sidde, kravle, stå eller gå). 12 ud af 20 patienter (60 %) i studiet opfyldte det primære endepunkt med

en forbedring i gennemsnitlige resultater for motoriske milepæle over tid. En forbedring i

gennemsnitlig CHOP INTEND-score over tid blev observeret fra

baseline

til dag 1072 (gennemsnitlig

ændring 21,30). Samlet opfyldte 11 ud af 20 patienter (55 %) endepunktet med en forbedring i samlet

CHOP INTEND-score på ≥4 point ved det sidste studiebesøg. Af de 20 inkluderede forsøgspersoner

var 11 (55 %) i live og fri for permanent ventilering ved sidste besøg. 4 patienter opfyldte kriterierne

for permanent ventilering, og 5 patienter døde i løbet af studiet.

Senere debut

Studie CS4 (CHERISH) var et fase 3, randomiseret, dobbeltblindet studie med sham-kontrol, der blev

udført hos 125 symptomatiske patienter med en senere debut af SMA (symptomdebut efter

6-måneders-alderen). Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til enten Spinraza (doseret med 3

støddoser og vedligeholdelsesdoser hver 6. måned) eller sham-kontrol med en behandlingslængde fra

324 til 482 dage. Medianalderen ved screening var 3 år, og medianalderen for debut af kliniske tegn

og symptomer på SMA var 11 måneder. Hovedparten af patienterne (88 %) har 3 kopier af SMN2-

genet (8 % har 2 kopier, 2 % har 4 kopier og 2 % har et ukendt antal kopier). Ved

baseline

havde

patienterne en gennemsnitlig HFMSE-score (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) på

21,6, en gennemsnitlig RULM-score (Revised Upper Limb Module) på 19,1, alle havde opnået at

sidde uden støtte, og ingen af patienterne havde opnået at gå uden støtte. Patienterne i dette studie blev

vurderet til at have størst sandsynlighed for at udvikle type II- eller III-SMA. Sygdomskarakteristika

baseline

var generelt sammenlignelige, med undtagelse af en ubalance i andelen af patienter, som

havde opnået evnen til at stå op uden støtte (13 % af patienterne i Spinraza-gruppen og 29 % i sham-

kontrolgruppen) eller gå med støtte (24 % af patienterne i Spinraza-gruppen og 33 % i sham-

kontrolgruppen).

Ved den endelige analyse sås en statistisk signifikant forbedring i HFMSE-scoren fra

baseline

måned 15 i Spinraza-gruppen sammenlignet med sham-kontrolgruppen (tabel 3, figur 2). Analysen

blev udført for ITT-populationen (Spinraza: n=84, sham-kontrol: n=42), og HFMSE-data post-

baseline

for patienter uden et besøg ved måned 15 blev beregnet ved hjælp af den multiple

imputeringsmetode. En analyse af en undergruppe af patienter i ITT-populationen med værdier

observeret ved måned 15 viste konsistente, statistisk signifikante resultater. Af patienterne med

værdier observeret ved måned 15 havde en højere andel af de Spinraza-behandlede forsøgspersoner en

forbedring (henholdsvis 73 % vs. 41 %), og en lavere andel af de Spinraza-behandlede

forsøgspersoner havde en forværring (henholdsvis 23 % vs. 44 %) i samlet HFMSE-score

sammenlignet med sham-kontrol. De sekundære endepunkter, omfattedende funktionelle målinger og

WHO motoriske milepæl-resultater, blev formelt statistisk testet og er beskrevet i tabel 3.

En hurtigere behandlingsstart efter symptomdebut førte til tidligere og større forbedringer i motorisk

funktion end for personer med en senere behandlingsstart. Begge grupper oplevede imidlertid fordele

sammenlignet med sham

kontroller.

Tabel 3: Primære og sekundære endepunkter ved den endelige analyse – studie CS4

Spinraza-behandlede

patienter

Sham

kontrolpatienter

HFMSE-score

Ændring fra

baseline

i total HFMSE-

score efter 15 måneder

1,2,3

3,9 (95 % CI: 3,0; 4,9)

p=0,0000001

-1,0 (95 % CI: 2,5; 0,5)

Andelen af patienter, der opnåede en

forbedring på mindst 3 point fra

baseline

til måned 15

56,8 % (95 % CI:45,6; 68,1)

P=0,0006

26,3 % (95 % CI: 12,4;

40,2)

RULM

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

til måned 15 i total RULM-score

,2,3

4,2 (95 % CI: 3,4; 5,0)

p=0,0000001

0,5 (95 % CI: -0,6; 1,6)

Spinraza-behandlede

patienter

Sham

kontrolpatienter

WHO motoriske milepæle

Andelen af patienter, der opnåede

nye motoriske milepæle ved

15 måneder

19,7 % (95 % CI: 10,9;

31,3)

p=0,0811

5,9 % (95 % CI: 0,7;

19,7)

CS4 blev stoppet efter en positiv statistisk analyse af det primære endepunkt ved interimanalysen (statistisk signifikant

forbedring fra

baseline-

HFMSE-score blev observeret hos Spinraza-behandlede patienter sammenlignet med

sham-kontrolpatienterne (Spinraza vs. sham-kontrol: 4,0 vs. -1,9; p=0,0000002))

Vurderet ved hjælp af Intent to Treat-populationen (Spinraza n=84; Sham-kontrol n=42); data for patienter uden et besøg

ved måned 15 blev beregnet ved hjælp af den multiple imputeringsmetode

Mindste kvadraters gennemsnit

Vurderet ved hjælp af måned 15-gruppen for effektevaluering (Spinraza n=66; Sham-kontrol n=34); analyser baseret på

imputerede data, når data mangler.

Baseret på logistisk regression med behandlingseffekt og justering for hver forsøgspersons alder ved screeningen og

HFMSE-score ved

baseline

Nominel p-værdi

Figur 2: Gennemsnitlig ændring fra baseline i HFMSE-score over tid ved den endelige analyse

(ITT) – studie CS4

1,2

Ved afslutningen af studie CS4 (CHERISH) blev 125 patienter inkluderet i studie CS11 (SHINE),

hvor alle patienterne fik Spinraza. Behandlingslængden varierede fra 74 til 474 dage (median

250 dage) på tidspunktet for interimanalysen. Størstedelen af de patienter, der blev behandlet med

Spinraza, oplevede stabilisering eller forbedring af de motoriske funktioner; den største forbedring

blev observeret hos dem, der havde startet behandlingen tidligere.

For de patienter, der startede på behandling med Spinraza i studie CS4 (n=39), blev der observeret

stabilisering eller yderligere forbedringer i gennemsnitlig HFMSE-score (0,2; SD 3,06) og RULM-

score (0,7; SD 2,69) fra

baseline

til dag 265 i studie CS11.

De patienter, der startede behandling med Spinraza i studie CS11 (n=20), havde en medianalder på

4,0 år (interval 3-8 år). For disse patienter blev der observeret stabilisering eller forbedring i

gennemsnitlig HFMSE-score (1,4; SD 4,02) og RULM-score (2,1; SD 2,56) fra

baseline

til dag 265 i

studie CS11.

Disse resultater støttes af 2 åbne studier (studie CS2 og studie CS12). Analysen omfattede

28 patienter, der fik deres første dosis i studie CS2, og dernæst overgik til forlængelsesfasen,

Ændring i mindste kvadraters gennemsnit for HFMSE

baseline

Data for patienter uden et besøg ved måned 15 blev beregnet ved hjælp af den multiple imputeringssmetode

Error bars angiver +/- standardfejl

Kontrol (n=42)

Måneder

Spinraza (n=84)

studie CS12. Studierne inkluderede patienter, der var fra 2 til 15 år ved den første dosis. Ud af de

28 patienter var 3 mindst 18 år på tidspunktet for deres sidste studiebesøg. 1 ud af 28 patienter havde

2 SMN2-genkopier, 21 havde 3 kopier og 6 havde 4 kopier.

Patienterne blev vurderet i løbet af en 3-års behandlingsperiode. Der blev observeret en vedvarende

forbedring hos patienter med type II SMA, som havde en gennemsnitlig forbedring fra

baseline

HFMSE-score på 5,1 (SD 4,05, n=11) på dag 253 og 9,1(SD 6,61, n=9) på dag 1050. Den

gennemsnitlige totale score var 26,4 (SD 11,91) på dag 253 og 31,3 (SD 13,02) på dag 1050. Der blev

ikke observeret noget plateau. Patienter med type III SMA viste en gennemsnitlig forbedring fra

baseline

HFMSE-score på 1,3 (SD 1,87, n=16) på dag 253 og 1,2 (SD 4,64, n=11) på dag 1050. Den

gennemsnitlige totale score var 49,8 (SD 12,46) på dag 253 og 52,6 (SD 12,78) på dag 1050.

Hos patienter med Type II SMA blev Upper Limb Module-testen udført med en gennemsnitlig

forbedring på 1,9 (SD 2,68, n=11) på dag 253 og 3,5 (SD 3,32, n=9) på dag 1050. Den gennemsnitlige

totale score var 13,8 (SD 3,09) på dag 253 og 15,7 (SD 1,92) på dag 1050.

6MWT (6 minutters gangtest) blev kun udført for patienter der kunne gå. Hos disse patienter blev der

observeret en gennemsnitlig forbedring på 28,6 meter (SD 47,22, n=12) på dag 253 og 86,5 meter

(SD 40,58, n=8) på dag 1050. Den gennemsnitlige 6MWT-afstand var 278,5 meter (SD 206,46) på

dag 253 og 333,6 meter (SD 176,47) på dag 1050. To patienter, der tidligere kunne gå med støtte

(type III) opnåede at kunne gå uden støtte, og én patient, der tidligere ikke kunne gå (type II) opnåede

at kunne gå uden støtte.

Der blev givet adgang til et yderligere klinisk studie, CS7 (EMBRACE), for patienter, der ikke var

egnede til at deltage i studie CS3B eller CS4 som følge af deres alder på screeningstidspunktet eller

antallet af SMN2-kopier. CS7 er et fase 2, randomiseret, dobbeltblindet, sham-procedure studie med

symptomatiske patienter, der er diagnosticeret med debut af SMA i spædbarnsalderen (≤6 måneder)

eller senere debut af SMA (>6 måneder) samt 2 eller 3 kopier af SMN2 (del 1), efterfulgt af en

længerevarende åben forlængelsesfase (del 2). I del 1 af dette studie blev patienterne fulgt i en

medianperiode på 302 dage.

Alle de patienter, der fik Spinraza, var i live ved den tidlige afslutning af del 1. En af patienterne i

kontrolarmen døde dog ved dag 289 i studiet. Derudover havde ingen af patienterne i hverken

Spinraza- eller sham-kontrolgruppen brug for permanent ventilering. Af de 13 patienter, der

debuterede med SMA i spædbørnsalderen, opfyldte 7 ud af 9 patienter (78 %; 95 % CI: 45, 94) i

Spinraza-gruppen og 0 ud af 4 patienter (0 %; 95 % CI: 0, 60) i sham-gruppen kriterierne for motorisk

milepæl-respons (i henhold til HINE afsnit 2: ≥2 point forbedring [eller maksimal score] i evne til at

sparke ELLER ≥1 point forbedring i de motoriske milepæle hovedkontrol, rulle, sidde, kravle, stå eller

gå og forbedring i flere kategorier af motoriske milepæleend forværring). Af de 8 patienter med senere

debut af SMA opfyldte 4 ud af 5 patienter (80 %; 95 % CI: 38, 96) i Spinraza-gruppen og 2 ud af 3

(67 %; 95 % CI: 21, 94) i sham-kontrolgruppen denne definition på respons.

Præsymptomatiske spædbørn

Studie CS5 (NURTURE) er et åbent studie hos præsymptomatiske spædbørn, der er genetisk

diagnosticeret med SMA, som blev inkluderet i 6-ugers-alderen eller tidligere. Patienterne i dette

studie blev vurderet til at have størst sandsynlighed for at udvikle type I eller II SMA. Medianalderen

ved den første dosis var 22 dage.

Der blev gennemført en interimanalyse, da patienterne havde deltaget i studiet i en medianperiode på

27,1 måneder (15,1-35,5 måneder) og havde en medianalder ved det sidste besøg på 26,0 måneder

(14,0-34,3 måneder). Ved interimanalysen var alle 25 patienter (2 SMN2-genkopier, n=15, 3 SMN2-

genkopier, n=10) i live uden permanent ventilering. Det primære endepunkt, tidsperioden til død eller

respirationsintervention (defineret som invasiv eller ikke-invasiv ventilering i ≥6 timer/dag

kontinuerligt i ≥7 på hinanden følgende dage ELLER trakeostomi), kunne ikke estimeres, da der var

for få tilfælde. 4 patienter (2 SMN2-kopier) krævede respirationsintervention >6 timer/dag

kontinuerligt i ≥7 dage, og for dem alle blev der indledt ventilering under en akut reversibel sygdom.

Patienterne opnåede milepæle, der var uventede for type I eller II SMA, og mere i overensstemmelse

med normal udvikling. Ved interimanalysen havde alle 25 (100 %) patienter opnået den motoriske

WHO-milepæl at sidde uden støtte, og 22 (88 %) af patienterne kunne gå med hjælp. Blandt de

patienter, der var ældre end det WHO-definerede vindue for forventet alder for præstation (den

95. percentil), kunne 17 ud af 22 (77 %) gå alene.

Den gennemsnitlige CHOP INTEND-score ved den sidste vurdering var 61,0 (46-64) blandt patienter

med 2 SMN2-kopier og 62,6 (58-64) blandt patienter med 3 SMN2-kopier. Alle patienter kunne sutte

og synke ved den sidste vurdering, og 22 (88 %) af spædbørnene opnåede en maksimal score på HINE

afsnit 1.

Andelen af patienter, der udviklede klinisk manifestation af SMA, blev vurderet blandt patienter, der

var nået til besøget ved dag 700 ved interimanalysen (n=16). Protokoldefinerede kriterier for klinisk

manifestation af SMA omfattede aldersjusteret vægt under det femte WHO-percentil, en reduktion

på 2 eller flere større vægt/vækstkurvepercentiler, anlæggelse af en perkutan gastrisk slange og/eller

manglende evne til at opnå forventede alderssvarende WHO-milepæle (sidde uden støtte, stå med

hjælp, kravle på hænder og knæ, gå med hjælp, stå alene og gå alene). Ved dag 700 opfyldte 7 ud af

11 patienter (64 %) med 2 SMN2-genkopier og 0 ud af 5 patienter (0 %) med 3 SMN2-kopier de

protokoldefinerede kriterier for klinisk manifestation af SMA. Disse patienter tog dog på i vægt og

opnåede WHO-milepæle, hvilket ikke er i overensstemmelse med type I SMA. En sammenligning af

opnåede motoriske milepæle blandt patienter med symptomatisk SMA med debut i spædbarnsalderen

og præsymptomatisk SMA vises på figur 3.

Figur 3: Ændring i HINE motoriske milepæle over tid for studie CS3B (behandlede og sham-kontrol),

CS3A, CS5 og CS11

Gennemsnitlig (+/- SE) total score for motoriske

milepæle

Besøgsdag

CS5 (nr. 3)

CS5 (nr. 2)

CS3A

CS3B-aktiv + CS11

CS11 (CS3B-sham)

CS3B-sham

Anvendt population i figur: CS5-forsøgspersoner i ITT-sæt med antal SMN2-kopier angivet i parentes, CS3A: forsøgspersoner

m/SMN2 2-kopier, CS3B: forsøgspersoner m/SMN2 2-kopier i ITT-sæt.

For CS3B blev dataene opdelt i intervaller ud fra tid fra

baseline

Besøg med n <5 er ikke plottet for noget studie.

CS5 (nr. 3) (N=10)

CS3A (N=17)

CS11 (CS3B-sham) (N=23)

CS5 (nr. 2) (N=15)

CS3B-aktiv + CS11 (N=81)

CS3B-sham (N=40)

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken efter en enkelt og flere doser af nusinersen administreret via intratekal injektion

blev bestemt hos pædiatriske patienter diagnosticeret med SMA.

Absorption

Intratekal injektion af nusinersen i CSF gør nusinersen fuldkommen tilgængelig for fordeling fra CSF

til målvævet i centralnervesystemet (CNS). Gennemsnitlige minimale CSF-koncentrationer af

nusinersen akkumulerede ca. 1,4 til 3 gange efter flere stød- og vedligeholdelsesdoser og nåede et

steady-state

i løbet af ca. 24 måneder. Efter intratekal administration var minimale

plasmakoncentrationer af nusinersen relativt lave sammenlignet med den minimale CSF-

koncentration. Mediane T

-værdier i plasma var i intervallet fra 1,7 til 6,0 timer. Gennemsnitlige

- og AUC-værdier blev ca. dosisproportionalt forøget over det evaluerede dosisinterval. Der er

ingen akkumulation i målinger af plasmaeksponering (C

og AUC) efter flere doser.

Fordeling

Obduktionsdata fra patienter (n=3) viser, at nusinersen, der administreres intratekalt, fordeles vidt i

CNS og opnår terapeutiske niveauer i målvævene i rygmarven. Det blev også vist, at nusinersen var til

stede i neuroner og andre celletyper i rygmarven og hjernen, og i det perifere væv, såsom

skeletmuskulaturen, leveren og nyrerne.

Biotransformation

Nusinersen metaboliseres langsomt og hovedsageligt ved exonuklease (3’ og 5’)-medieret hydrolyse,

og det er ikke et substrat for eller en hæmmer eller induktor for CYP450-enzymer.

Elimination

Den gennemsnitlige terminale eliminationshalveringstid i CSF er estimeret til at være 135 til 177 dage.

Den primære eliminationsvej forventes at være via udskillelse af nusinersen og dens metabolitter i

urinen.

Interaktioner

In vitro

-studier indikerede, at nusinersen ikke er en induktor eller hæmmer af den CYP450-medierede

oxidative metabolisme og derfor ikke skulle påvirke andre lægemidler for disse metaboliske veje.

Nusinersen er ikke et substrat for eller en hæmmer af humane BCRP-, P-gp-, OAT1-, OAT3-, OCT1-,

OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3- eller BSEP-transportere.

Karakteristika i specifikke patientpopulationer

Nedsat nyre- og leverfunktion

Nusinersens farmakokinetik hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke blevet

undersøgt. Virkningen af nedsat lever- eller nyrefunktion som kovariater kunne ikke evalueres

grundigt i den populationsfarmakokinetiske model, da patienter med en klinisk relevant nedsat lever-

eller nyrefunktion var sjældne. Populationsfarmakokinetiske analyser viste ingen tilsyneladende

korrelation mellem kliniske kemimarkører for lever og nyrer og variationen fra forsøgsperson til

forsøgsperson.

Race

Hovedparten af patienterne i studierne var kaukasiske. Den populationsfarmakokinetiske analyse tyder

på, at racen ikke påvirker farmakokinetikken for nusinersen.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Karcinogenese

Der er ikke udført langvarige dyrestudier for at evaluere karcinogeniciteten af nusinersen.

Mutagenese

Nusinersen viste ikke evidens for genotoksicitet.

Reproduktionstoksicitet

Der er udført toksikologistudier af reproduktion med subkutan administration af nusinersen hos mus

og kaniner. Der blev ikke observeret nogen påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner,

embryoføtal udvikling eller præ/postnatal udvikling.

Toksikologi

I toksicitetsstudier med gentagne doser (efter 14 uger og 53 uger) med intratekal administration til

unge cynomolgus-aber var nusinersen veltolereret. Undtagelsen var en akut, forbigående mangel på

reflekser i den nedre spinale region, som opstod ved de højeste dosisniveauer i hvert studie (3 eller

4 mg pr. dosis svarende til 30 eller 40 mg pr. intratekal dosis hos patienterne). Disse virkninger blev

observeret i løbet af flere timer efter dosis og gik normalt væk i løbet af 48 timer.

I det 53-ugers studie med intratekal dosering blev der ikke observeret nogen toksicitetsvirkning hos

cynomolgus-aber ved niveauer op til 14 gange den anbefalede, årlige kliniske vedligeholdelsesdosis.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Dinatriumphosphat

Natriumchlorid

Kaliumchlorid

Calciumchloriddihydrat

Magnesiumchloridhexahydrat

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Saltsyre (til pH-justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Hvis der ikke er et tilgængeligt køleskab, kan Spinraza opbevares i den originale yderkarton beskyttet

mod lys ved eller under 30 °C i op til 14 dage.

Før administration kan uåbnede hætteglas med Spinraza tages ud af og sættes tilbage i køleskabet om

nødvendigt. Hvis Spinraza tages ud af den originale yderkarton, bør den totale, kombinerede tid ude af

køleskabet ikke overskride 30 timer ved en temperatur, der ikke overskrider 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml i et type I glas-hætteglas med en brombutyl-gummiprop og en overforsegling af aluminium og et

plasticlåg.

Pakningsstørrelse med et hætteglas pr. karton.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kun til engangsbrug.

Instruktioner til klargøring af lægemidlet før administration

1. Hætteglasset med Spinraza skal inspiceres for partikler før administration. Hvis der observeres

partikler, og/eller væsken i hætteglasset ikke er klar og farveløs, må hætteglasset ikke bruges.

2. Der bør anvendes aseptisk teknik ved klargøring af Spinraza-opløsning til intratekal administration.

3. Hætteglasset skal tages ud af køleskabet og nå stuetemperatur (25 °C) uden at anvende eksterne

varmekilder før administration.

4. Hvis hætteglasset ikke åbnes, og opløsningen ikke bruges, skal det sættes tilbage i køleskabet (se

pkt. 6.4).

5. Plasticlåget fjernes umiddelbart før administration, og kanylen på sprøjten indføres i hætteglasset

gennem midten af overforseglingen for at udtage det relevante volumen. Spinraza må ikke fortyndes.

Det er ikke nødvendigt at anvende eksterne filtre.

6. Når opløsningen er trukket op i sprøjten, skal den bortskaffes, hvis den ikke anvendes inden for

6 timer.

7. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/17/1188/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 30. maj 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/736370/2017

EMEA/H/C/004312

EPAR – sammendrag for offentligheden

Spinraza

nusinersen

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Spinraza. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Spinraza bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Spinraza, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Spinraza, og hvad anvendes det til?

Spinraza er et lægemiddel, der anvendes til behandling den genetiske sygdom 5q spinal muskelatrofi

(SMA), der forårsager svaghed og svind af musklerne, herunder vejrtrækningsmusklerne. Sygdommen

skyldes en fejl i kromosom 5q, og symptomerne begynder normalt kort efter fødslen.

Da antallet af patienter med SMA er lavt, betragtes sygdommen som "sjælden", og Spinraza blev

udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 2. april 2012.

Spinraza indeholder det aktive stof nusinersen.

Hvordan anvendes Spinraza?

Spinraza udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes af en læge med erfaring i

behandling af SMA.

Lægemidlet fås som injektionsvæske, opløsning, i 12-mg-hætteglas. Det gives ved indsprøjtning

nederst på ryggen direkte i rygsøjlen (intratekal injektion) af en læge eller sygeplejerske med erfaring

i at udføre denne procedure. Patienten kan behøve et beroligende middel (sedativ) før indgivelse af

Spinraza.

Spinraza

EMA/736370/2017

Side 2/3

Den anbefalede dosis er 12 mg (ét hætteglas), hurtigst muligt efter at patienten har fået stillet

diagnosen SMA. Den første dosis skal efterfølges af 3 yderligere doser efter 2, 4 og 9 uger og derefter

én dosis hver 4. måned. Behandlingen bør fortsættes, så længe det er til fordel for patienten. De

nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Spinraza?

Patienter med SMA mangler "survival motor neuron" (SMN)-proteinet, som er afgørende for, at de

nerveceller fra rygmarven, der styrer muskelbevægelserne (de motoriske neuroner), kan overleve og

fungere normalt. Til dannelsen af SMN-proteinet medvirker to gener, SMN1 og SMN2. Patienter med

SMA mangler SMN1-genet, men har SMN2-genet, der som regel producerer et kort SMN-protein, som

ikke virker lige så godt som et protein i fuld længde.

Spinraza er et syntetisk antisense-oligonukleotid (en art genetisk materiale), som gør det muligt for

SMN2-genet at producere et protein i fuld længde, der virker normalt. Det erstatter det manglende

protein og mindsker derved symptomerne på sygdommen.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Spinraza?

Én hovedundersøgelse, der omfattede 121 spædbørn (med en gennemsnitsalder på 7 måneder) med

SMA, viste, at Spinraza er effektivt til at forbedre motorikken sammenlignet med placebo

(skininjektion).

Efter ét års behandling udviste 51 % af de spædbørn, der fik Spinraza (37 ud af 73), fremskridt med

hensyn til at kontrollere hovedet, rulle, sidde, kravle, stå og gå, hvorimod der ikke var de samme

fremskridt hos nogen af de spædbørn, der fik placebo. De fleste spædbørn, som blev behandlet med

Spinraza, overlevede desuden længere og klarede sig længere uden åndedrætsstøtte end dem, der fik

placebo.

I en anden undersøgelse vurderedes Spinrazas virkning hos børn med mindre svær SMA, som var

diagnosticeret senere (gennemsnitsalder 3 år). Efter 15 måneders behandling sås der hos 57 % af de

børn, der fik Spinraza, forbedret motorik sammenlignet med 26 % af de børn, der fik placebo.

Hvilke risici er der forbundet med Spinraza?

De hyppigste bivirkninger ved Spinraza (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er

hovedpine, rygsmerter og opkastning. Bivirkningerne antages at skyldes de injektioner i rygraden, som

anvendes til at give lægemidlet. Hos spædbørn kunne nogle bivirkninger ikke vurderes, da de ikke

kunne give udtryk for dem.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Spinraza fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Spinraza godkendt?

I sin vurdering erkendte Det Europæiske Lægemiddelagentur sygdommens alvorlige karakter og det

tvingende behov for effektiv behandling.

Det er påvist, at Spinraza fører til klinisk betydningsfuld bedring hos små børn med forskellige

sværhedsgrader af sygdommen. Lægemidlet blev ikke afprøvet hos patienter med hverken de

sværeste eller de letteste former for SMA, men forventes at give tilsvarende fordele for sådanne

patienter.

Bivirkningerne blev anset for at kunne håndteres, da de for størstedelen skyldes den måde medicinen

gives på.

Spinraza

EMA/736370/2017

Side 3/3

Agenturet konkluderede derfor, at fordelene ved Spinraza opvejer risiciene, og anbefalede, at det

godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Spinraza?

Virksomheden, der markedsfører Spinraza, vil fuldføre igangværende undersøgelser af lægemidlets

langsigtede sikkerhed og virkning hos patienter med symptomer på SMA og patienter, der endnu er

symptomfrie.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Spinraza.

Andre oplysninger om Spinraza

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Spinraza den 30. maj 2017.

Den fuldstændige EPAR for Spinraza findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Spinraza, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Spinraza findes

på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease

designation.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2017.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information