Sepioglin

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
pioglitazonhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Vaia S.A.
ATC-kode:
A10BG03
INN (International Name):
pioglitazone
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
Pioglitazon er angivet som anden - eller tredje linje behandling af type-2-diabetes mellitus, som beskrevet nedenfor:som monoterapi:hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med diæt og motion, for hvem metformin er uegnet på grund af kontraindikationer eller intolerance, som dobbelt oral terapi i kombination med metformin, hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af maksimalt tolereret dosis af monoterapi med metformin, en sulphonylurea, kun hos voksne patienter, som udviser intolerance over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret, med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af maksimalt tolereret dosis af monoterapi med sulphonylurea;som triple mundtlige behandling i kombination med metformin og et sulphonylurea, hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af dobbelt oral behandling. Pioglitazone er også indiceret til kom
Produkt oversigt:
Revision: 1
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002021
Autorisation dato:
2012-03-09
EMEA kode:
EMEA/H/C/002021

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Sepioglin 15 mg tabletter

Pioglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Sepioglin til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Sepioglin

Sådan skal De tage Sepioglin

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Sepioglin indeholder pioglitazon. Det er medicin mod sukkersyge og anvendes til behandling af

type 2-diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende sukkersyge), når metformin ikke er egnet eller ikke har

haft tilstrækkelig virkning. Type 2-diabetes mellitus er den diabetesform, der normalt udvikler sig i

voksenalderen.

Sepioglin hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i Deres blod, hvis De har type 2-diabetes, ved at

hjælpe Deres krop til bedre at udnytte den insulin, kroppen producerer. Når De har taget Sepioglin i 3-

6 måneder, vil Deres læge undersøge, om medicinen virker.

Sepioglin kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos hvem diæt

og motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som

supplement til andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har

været i stand til at kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE SEPIOGLIN

Tag ikke Sepioglin

hvis De er overfølsom (allergisk) over for pioglitazon, eller et af de øvrige indholdsstoffer.

hvis De lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis De har leversygdom.

hvis De har haft diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes, der giver hurtigt vægttab,

kvalme eller opkastning).

hvis De har eller nogensinde har haft blærekræft.

hvis De har blod i urinen, og Deres læge ikke har undersøgt årsagen.

Vær ekstra forsigtig med at tage Sepioglin

Inden behandling med denne medicin, skal De fortælle Deres læge

hvis De har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis De er

over 75 år.

hvis De lider af en særlig diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det

bagerste af øjet).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hvis De har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for at blive gravid, fordi De kan få ægløsning igen, når De tager Sepioglin. Hvis

dette er relevant for Dem, skal De anvende sikker prævention, så De undgår uønsket graviditet.

hvis De har problemer med Deres lever eller hjerte. Før De begynder at tage Sepioglin, vil De få

taget en blodprøve til kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol skal måske udføres løbende.

Nogle patienter, som har haft type 2-diabetes i mange år og samtidig har hjertesygdom, eller

som har haft et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt, når de blev behandlet med Sepioglin og

insulin samtidig. Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis De oplever tegn på hjertesvigt såsom

usædvanlig åndenød, hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer).

Hvis De tager Sepioglin sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at Deres

blodsukker falder til under det normale niveau (hypoglykæmi).

De kan også få blodmangel (anæmi).

Knoglebrud

Der er set et øget antal knoglebrud hos kvinder, der tog pioglitazon (men ikke hos mænd). Deres læge

vil tage dette i betragtning ved planlægning af Deres behandling.

Børn

Børn under 18 år må normalt ikke få Sepioglin.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

De kan normalt blive ved med at tage anden medicin, mens De får Sepioglin. Visse typer medicin er

dog særlig tilbøjelige til at påvirke blodsukkeret:

gemfibrozil (til at sænke kolesteroltallet)

rifampicin (mod tuberkulose og andre infektioner)

Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis De får et af disse lægemidler. De vil få kontrolleret

blodsukkeret for at se, om De skal have ændret dosis af Sepioglin.

Brug af Sepioglin sammen med mad og drikke

De kan tage Deres tabletter i forbindelse med et måltid, men det er ikke nødvendigt. De skal tage

tabletterne med et glas vand.

Graviditet og amning

Fortæl Deres læge

hvis De er, tror De er eller planlægger at blive gravid.

hvis De ammer eller ønsker at amme Deres barn.

Deres læge vil råde Dem til at stoppe med at tage denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Pioglitazon vil ikke påvirke Deres evne til at køre bil eller arbejde med maskiner. Vær forsigtig, hvis

De får synsforstyrrelser.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Sepioglin

Dette lægemiddel indeholder lactosemonohydrat. Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis

lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE SEPIOGLIN

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Den sædvanlige dosis er 1 tablet på 15 mg pioglitazon en gang daglig. Om nødvendigt kan Deres læge

give Dem besked på at tage en anden dosis. Tal med lægen, hvis De har indtryk af, at effekten af

Sepioglin er for svag.

Når Sepioglin tages sammen med andre lægemidler, der anvendes til behandling af sukkersyge (f.eks.

insulin, chlorpropamid, glibenclamid, gliclazid, tolbutamid), vil Deres læge give Dem besked på, om

De skal tage en mindre dosis af lægemidlerne.

Deres læge vil bede Dem om at få taget blodprøver periodevis, mens De er i behandling med

Sepioglin. Dette sker for at checke, at Deres lever fungerer normalt.

Hvis De følger en diabetesdiæt, skal De fortsætte med denne, mens De tager Sepioglin.

Deres vægt bør checkes med jævne mellemrum; hvis Deres vægt stiger, underret da Deres læge.

Hvis De har taget for meget Sepioglin

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller

hvis en anden eller et barn tager Deres medicin. Blodsukkeret kan derved falde til under det normale

niveau og kan bringes til at stige igen ved indtagelse af sukker. Det anbefales, at De altid medbringer

sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.

Hvis De har glemt at tage Sepioglin

Tag Sepioglin dagligt som foreskrevet. Hvis De glemmer en dosis, skal De imidlertid bare fortsætte

med den næste dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte

enkeltdoser.

Hvis De holder op med at tage Sepioglin

For at opnå den ønskede virkning skal De tage Sepioglin hver dag. Hvis De holder op med at tage

Sepioglin, kan Deres blodsukker stige. Tal med lægen, før De stopper behandlingen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Sepioglin kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Hjertesvigt har været almindeligt forekommende (mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) hos patienter,

der tager pioglitazon i kombination med insulin. Symptomerne er usædvanlig åndenød, hurtig

vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer). Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De

oplever nogle af disse bivirkninger, særligt hvis De er over 65 år.

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (hos mellem 1 og 10 ud af 1.000

patienter) hos patienter, der tager pioglitazon. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen, smerter ved

vandladning eller en pludselig vandladningstrang. Hvis De oplever nogen af disse symptomer, skal De

hurtigst muligt kontakte Deres læge.

Lokale væskeansamlinger (ødemer) har ligeledes været meget almindeligt forekommende hos

patienter, der tager pioglitazon i kombination med insulin. Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis

De oplever denne bivirkning.

Knoglebrud har været almindeligt forekommende (mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) hos kvinder,

der tager pioglitazon. Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De oplever denne bivirkning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Synsforstyrrelser på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet (hyppigheden er ukendt) er ligeledes

blevet indberettet hos patienter, der tager pioglitazon. Hvis De får disse symptomer for første gang,

eller hvis de bliver værre, skal De kontakte lægen snarest muligt. De skal også kontakte Deres læge

hurtigst muligt, hvis De allerede har sløret syn, og symptomerne forværres.

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget pioglitazon:

almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

luftvejsinfektion

synsforstyrrelser

vægtstigning

følelsesløshed

ikke almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

bihulebetændelse (sinuitis)

søvnløshed (insomni)

ikke kendt (hyppigheden kan ikke bedømmes ud fra de forhåndenværende data)

forhøjede leverenzymer

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget pioglitazon sammen med

anden medicin mod diabetes:

meget almindelige (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter)

lavt blodsukker (hypoglykæmi)

almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

hovedpine

svimmelhed

ledsmerter

impotens

rygsmerter

kortåndethed

mindre fald i de røde blodlegemer (blodmangel)

luftafgang fra tarmen

ikke almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

sukker i urinen, protein i urinen

forhøjede enzymtal

svimmelhed, hvor verden drejer rundt (vertigo)

svedudbrud

træthed

øget appetit

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på æsken og blisterkortet. Udløbsdatoen (EXP)

er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Spørg på apoteket, hvordan De skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Sepioglin indeholder

Aktivt stof: pioglitazon. Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, hydroxypropylcellulose, carmellosecalcium og

magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Sepioglin 15 mg tabletter er hvide, runde, flade tabletter med ‘15’ præget på den ene side og en

diameter på cirka 5,5 mm. Tabletterne leveres i PA/aluminium/PVC/aluminium-blisterpakninger,

pakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 90 og, 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Vaia S.A.

1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara

123 51 Athen

Grækenland.

Fremstiller

Specifar S.A.

1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara

123 51 Athen

Grækenland.

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

De kan finde yderligere information om Sepioglin på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Sepioglin 30 mg tabletter

Pioglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Sepioglin til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Sepioglin

Sådan skal De tage Sepioglin

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Sepioglin indeholder pioglitazon. Det er medicin mod sukkersyge og anvendes til behandling af

type 2-diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende sukkersyge), når metformin ikke er egnet eller ikke har

haft tilstrækkelig virkning. Type 2-diabetes mellitus er den diabetesform, der normalt udvikler sig i

voksenalderen.

Sepioglin hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i Deres blod, hvis De har type 2-diabetes, ved at

hjælpe Deres krop til bedre at udnytte den insulin, kroppen producerer. Når De har taget Sepioglin i 3-

6 måneder, vil Deres læge undersøge, om medicinen virker.

Sepioglin kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos hvem diæt

og motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som

supplement til andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har

været i stand til at kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE SEPIOGLIN

Tag ikke Sepioglin

hvis De er overfølsom (allergisk) over for pioglitazon, eller et af de øvrige indholdsstoffer.

hvis De lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis De har leversygdom.

hvis De har haft diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes, der giver hurtigt vægttab,

kvalme eller opkastning).

hvis De har eller nogensinde har haft blærekræft.

hvis De har blod i urinen, og Deres læge ikke har undersøgt årsagen.

Vær ekstra forsigtig med at tage Sepioglin

Inden behandling med denne medicin, skal De fortælle Deres læge

hvis De har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis De er

over 75 år.

hvis De lider af en særlig diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det

bagerste af øjet).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hvis De har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for, at blive gravid, fordi De kan få ægløsning igen, når De tager Sepioglin. Hvis

dette er relevant for Dem, skal De anvende sikker prævention, så De undgår uønsket graviditet.

hvis De har problemer med Deres lever eller hjerte. Før De begynder at tage Sepioglin, vil De få

taget en blodprøve til kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol skal måske udføres løbende.

Nogle patienter, som har haft type 2-diabetes i mange år og samtidig har hjertesygdom, eller

som har haft et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt, når de blev behandlet med Sepioglin og

insulin samtidig. Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis De oplever tegn på hjertesvigt såsom

usædvanlig åndenød, hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger(ødemer).

Hvis De tager Sepioglin sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at Deres

blodsukker falder til under det normale niveau (hypoglykæmi).

De kan også få blodmangel (anæmi).

Knoglebrud

Der er set et øget antal knoglebrud hos kvinder, der tog pioglitazon (men ikke hos mænd). Deres læge

vil tage dette i betragtning ved planlægning af Deres behandling.

Børn

Børn under 18 år må normalt ikke få Sepioglin.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

De kan normalt blive ved med at tage anden medicin, mens De får Sepioglin. Visse typer medicin er

dog særlig tilbøjelige til at påvirke blodsukkeret:

gemfibrozil (til at sænke kolesteroltallet)

rifampicin (mod tuberkulose og andre infektioner)

Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis De får et af disse lægemidler. De vil få kontrolleret

blodsukkeret for at se, om De skal have ændret dosis af Sepioglin.

Brug af Sepioglin sammen med mad og drikke

De kan tage Deres tabletter i forbindelse med et måltid, men det er ikke nødvendigt. De skal tage

tabletterne med et glas vand.

Graviditet og amning

Fortæl Deres læge

hvis De er, tror De er eller planlægger at blive gravid.

hvis De ammer eller ønsker at amme Deres barn.

Deres læge vil råde Dem til at stoppe med at tage denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Pioglitazon vil ikke påvirke Deres evne til at køre bil eller arbejde med maskiner. Vær forsigtig, hvis

De får synsforstyrrelser.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Sepioglin

Dette lægemiddel indeholder lactosemonohydrat. Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis

lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.intolerans

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE SEPIOGLIN

Den sædvanlige dosis er 1 tablet på 30 mg pioglitazon en gang daglig. Om nødvendigt kan Deres læge

give Dem besked på at tage en anden dosis. Tal med lægen, hvis De har indtryk af, at effekten af

Sepioglin er for svag..

Når Sepioglin tages sammen med andre lægemidler, der anvendes til behandling af sukkersyge (f.eks.

insulin, chlorpropamid, glibenclamid, gliclazid, tolbutamid), vil Deres læge give Dem besked på, om

De skal tage en mindre dosis af lægemidlerne.

Deres læge vil bede Dem om at få taget blodprøver periodevis, mens De er i behandling med

Sepioglin. Dette sker for at checke, at Deres lever fungerer normalt.

Hvis De følger en diabetesdiæt, skal De fortsætte med denne, mens De tager Sepioglin.

Deres vægt bør checkes med jævne mellemrum; hvis Deres vægt stiger, underret da Deres læge.

Hvis De har taget for meget Sepioglin

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller

hvis en anden eller et barn tager Deres medicin. Blodsukkeret kan derved falde til under det normale

niveau og kan bringes til at stige igen ved indtagelse af sukker. Det anbefales, at De altid medbringer

sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.

Hvis De har glemt at tage Sepioglin

Tag Sepioglin dagligt som foreskrevet. Hvis De glemmer en dosis, skal De imidlertid bare fortsætte

med den næste dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte

enkeltdoser.

Hvis De holder op med at tage Sepioglin

For at opnå den ønskede virkning skal De tage Sepioglin hver dag. Hvis De holder op med at tage

Sepioglin, kan Deres blodsukker stige. Tal med lægen, før De stopper behandlingen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Sepioglin kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Hjertesvigt har været almindeligt forekommende (mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) hos patienter,

der tager pioglitazon i kombination med insulin. Symptomerne er usædvanlig åndenød, hurtig

vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer). Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De

oplever nogle af disse bivirkninger, særligt hvis De er over 65 år.

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (hos mellem 1 og 10 ud af 1.000

patienter) hos patienter, der tager pioglitazon. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen, smerter ved

vandladning eller en pludselig vandladningstrang. Hvis De oplever nogen af disse symptomer, skal De

hurtigst muligt kontakte Deres læge.

Lokale væskeansamlinger (ødemer) har ligeledes været meget almindeligt forekommende hos

patienter, der tager pioglitazon i kombination med insulin. Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis

De oplever denne bivirkning.

Knoglebrud har været almindeligt forekommende (mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) hos kvinder,

der tager pioglitazon. Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De oplever denne bivirkning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Synsforstyrrelser på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet (hyppigheden er ukendt) er ligeledes

blevet indberettet hos patienter, der tager pioglitazon. Hvis De får disse symptomer for første gang,

eller hvis de bliver værre, skal De kontakte lægen snarest muligt. De skal også kontakte Deres læge

hurtigst muligt, hvis De allerede har sløret syn, og symptomerne forværres.

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget pioglitazon:

almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

luftvejsinfektion

synsforstyrrelser

vægtstigning

følelsesløshed

ikke almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

bihulebetændelse (sinuitis)

søvnløshed (insomni)

ikke kendt (hyppigheden kan ikke bedømmes ud fra de forhåndenværende data)

forhøjede leverenzymer

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget pioglitazon sammen med

anden medicin mod diabetes:

meget almindelige (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter)

lavt blodsukker (hypoglykæmi)

almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

hovedpine

svimmelhed

ledsmerter

impotens

rygsmerter

kortåndethed

mindre fald i de røde blodlegemer (blodmangel)

luftafgang fra tarmen

ikke almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

sukker i urinen, protein i urinen

forhøjede enzymtal

svimmelhed, hvor verden drejer rundt (vertigo)

svedudbrud

træthed

øget appetit

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på æsken og blisterkortet. Udløbsdatoen (EXP)

er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Spørg på apoteket, hvordan De skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Sepioglin indeholder

Aktivt stof: pioglitazon. Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, hydroxypropylcellulose, carmellosecalcium og

magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Sepioglin 30 mg tabletter er hvide, runde, flade tabletter med delekærv på den ene side, mærket med

‘30’ på den anden side og en diameter på cirka 7,0 mm. Tabletterne leveres i

PA/aluminium/PVC/aluminium-blisterpakninger, pakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 90 og, 98 tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Vaia S.A.

1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara

123 51 Athen

Grækenland.

Fremstiller

Specifar S.A.

1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara

123 51 Athen

Grækenland.

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

De kan finde yderligere information om Sepioglin på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Sepioglin 45 mg tabletter

Pioglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Sepioglin til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Sepioglin

Sådan skal De tage Sepioglin

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Sepioglin indeholder pioglitazon. Det er medicin mod sukkersyge og anvendes til behandling af

type 2-diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende sukkersyge), når metformin ikke er egnet eller ikke har

haft tilstrækkelig virkning. Type 2-diabetes mellitus er den diabetesform, der normalt udvikler sig i

voksenalderen.

Sepioglin hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i Deres blod, hvis De har type 2-diabetes, ved at

hjælpe Deres krop til bedre at udnytte den insulin, kroppen producerer. Når De har taget Sepioglin i 3-

6 måneder, vil Deres læge undersøge, om medicinen virker.

Sepioglin kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos hvem diæt

og motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som

supplement til andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har

været i stand til at kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE SEPIOGLIN

Tag ikke Sepioglin

hvis De er overfølsom (allergisk) over for pioglitazon, eller et af de øvrige indholdsstoffer .

hvis De lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis De har leversygdom.

hvis De har haft diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes, der giver hurtigt vægttab,

kvalme eller opkastning).

hvis De har eller nogensinde har haft blærekræft.

hvis De har blod i urinen, og Deres læge ikke har undersøgt årsagen.

Vær ekstra forsigtig med at tage Sepioglin

Inden behandling med denne medicin, skal De fortælle Deres læge

hvis De har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis De er

over 75 år.

hvis De lider af en særlig diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det

bagerste af øjet).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hvis De har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for at blive gravid, fordi De kan få ægløsning igen, når De tager Sepioglin. Hvis

dette er relevant for Dem, skal De anvende sikker prævention, så De undgår uønsket graviditet.

hvis De har problemer med Deres lever eller hjerte. Før De begynder at tage Sepioglin, vil De få

taget en blodprøve til kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol skal måske udføres løbende.

Nogle patienter, som har haft type 2-diabetes i mange år og samtidig har hjertesygdom, eller

som har haft et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt, når de blev behandlet med Sepioglin og

insulin samtidig. Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis De oplever tegn på hjertesvigt såsom

usædvanlig åndenød, hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer).

Hvis De tager Sepioglin sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at Deres

blodsukker falder til under det normale niveau (hypoglykæmi).

De kan også få blodmangel (anæmi).

Knoglebrud

Der er set et øget antal knoglebrud hos kvinder, der tog pioglitazon (men ikke hos mænd). Deres læge

vil tage dette i betragtning ved planlægning af Deres behandling.

Børn

Børn under 18 år må normalt ikke få Sepioglin.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

De kan normalt blive ved med at tage anden medicin, mens De får Sepioglin. Visse typer medicin er

dog særlig tilbøjelige til at påvirke blodsukkeret:

gemfibrozil (til at sænke kolesteroltallet)

rifampicin (mod tuberkulose og andre infektioner)

Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis De får et af disse lægemidler. De vil få kontrolleret

blodsukkeret for at se, om De skal have ændret dosis af Sepioglin.

Brug af Sepioglin sammen med mad og drikke

De kan tage Deres tabletter i forbindelse med et måltid, men det er ikke nødvendigt. De skal tage

tabletterne med et glas vand.

Graviditet og amning

Fortæl Deres læge

hvis De er, tror De er eller planlægger at blive gravid.

hvis De ammer eller ønsker at amme Deres barn.

Deres læge vil råde Dem til at stoppe med at tage denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Pioglitazon vil ikke påvirke Deres evne til at køre bil eller arbejde med maskiner. Vær forsigtig, hvis

De får synsforstyrrelser.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Sepioglin

Dette lægemiddel indeholder lactosemonohydrat. Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis

lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE SEPIOGLIN

Den sædvanlige dosis er 1 tablet på 45 mg en gang daglig. Om nødvendigt kan Deres læge give Dem

besked på at tage en anden dosis. Tal med lægen, hvis De har indtryk af, at effekten af Sepioglin er for

svag.

Når Sepioglin tages sammen med andre lægemidler, der anvendes til behandling af sukkersyge (f.eks.

insulin, chlorpropamid, glibenclamid, gliclazid, tolbutamid), vil Deres læge give Dem besked på, om

De skal tage en mindre dosis af lægemidlerne.

Deres læge vil bede Dem om at få taget blodprøver periodevis, mens De er i behandling med

Sepioglin. Dette sker for at checke, at Deres lever fungerer normalt.

Hvis De følger en diabetesdiæt, skal De fortsætte med denne, mens De tager Sepioglin.

Deres vægt bør checkes med jævne mellemrum; hvis Deres vægt stiger, underret da Deres læge.

Hvis De har taget for meget Sepioglin

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller

hvis en anden eller et barn tager Deres medicin. Blodsukkeret kan derved falde til under det normale

niveau og kan bringes til at stige igen ved indtagelse af sukker. Det anbefales, at De altid medbringer

sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.

Hvis De har glemt at tage Sepioglin

Tag Sepioglin dagligt som foreskrevet. Hvis De glemmer en dosis, skal De imidlertid bare fortsætte

med den næste dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte

enkeltdoser.

Hvis De holder op med at tage Sepioglin

For at opnå den ønskede virkning skal De tage Sepioglin hver dag. Hvis De holder op med at tage

Sepioglin, kan Deres blodsukker stige. Tal med lægen, før De stopper behandlingen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Sepioglin kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Hjertesvigt har været almindeligt forekommende (mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) hos patienter,

der tager pioglitazon i kombination med insulin. Symptomerne er usædvanlig åndenød, hurtig

vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer). Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De

oplever nogle af disse bivirkninger, særligt hvis De er over 65 år.

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (hos mellem 1 og 10 ud af 1.000

patienter) hos patienter, der tager pioglitazon. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen, smerter ved

vandladning eller en pludselig vandladningstrang. Hvis De oplever nogen af disse symptomer, skal De

hurtigst muligt kontakte Deres læge.

Lokale væskeansamlinger (ødemer) har ligeledes været meget almindeligt forekommende hos

patienter, der tager pioglitazon i kombination med insulin. Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis

De oplever denne bivirkning.

Knoglebrud har været almindeligt forekommende (mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) hos kvinder,

der tager pioglitazon. Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De oplever denne bivirkning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Synsforstyrrelser på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet (hyppigheden er ukendt) er ligeledes

blevet indberettet hos patienter, der tager pioglitazon. Hvis De får disse symptomer for første gang,

eller hvis de bliver værre, skal De kontakte lægen snarest muligt. De skal også kontakte Deres læge

hurtigst muligt, hvis De allerede har sløret syn, og symptomerne forværres.

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget pioglitazon:

almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

luftvejsinfektion

synsforstyrrelser

vægtstigning

følelsesløshed

ikke almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

bihulebetændelse (sinuitis)

søvnløshed (insomni)

ikke kendt (hyppigheden kan ikke bedømmes ud fra de forhåndenværende data)

forhøjede leverenzymer

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget pioglitazon sammen med

anden medicin mod diabetes:

meget almindelige (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter)

lavt blodsukker (hypoglykæmi)

almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

hovedpine

svimmelhed

ledsmerter

impotens

rygsmerter

kortåndethed

mindre fald i de røde blodlegemer (blodmangel)

luftafgang fra tarmen

ikke almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

sukker i urinen, protein i urinen

forhøjede enzymtal

svimmelhed, hvor verden drejer rundt (vertigo)

svedudbrud

træthed

øget appetit

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på æsken og blisterkortet. Udløbsdatoen (EXP)

er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Spørg på apoteket, hvordan De skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Sepioglin indeholder

Aktivt stof: pioglitazon. Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, hydroxypropylcellulose, carmellosecalcium og

magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Sepioglin 45 mg tabletter er hvide, runde, flade tabletter med ‘45’ præget på den ene side og en

diameter på cirka 8,0 mm. Tabletterne leveres i PA/aluminium/PVC/aluminium-blisterpakninger,

pakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 90 og, 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Vaia S.A.

1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara

123 51 Athen

Grækenland.

Fremstiller

Specifar S.A.

1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara

123 51 Athen

Grækenland.

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

De kan finde yderligere information om Sepioglin på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Sepioglin 15 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestoffer:

Hver tablet indeholder 36,866 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, runde, flade tabletter med ‘15’ præget på den ene side og en diameter på cirka 5,5 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som

beskrevet nedenfor:

monoterapi

hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og

motion, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans

oral kombinationsbehandling

, sammen med

metformin hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk

kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis

sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med

sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der

udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

trippel oral kombinationsbehandling

, sammen med

metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med

utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af

oral kombinationsbehandling med to præparater.

Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med type 2-

diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem metformin er

uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller

bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pioglitazonbehandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist

op til 45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandlingen er

påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen

med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med insulin

(se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon

ikke anvendes til denne patientkategori.

Nedsat leverfunktion

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Pioglitazons sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Indgivelsesmåde

Pioglitazon-tabletter indtages per os en gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid.

Tabletterne skal tages med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Pioglitazon er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose

blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks.

tidligere hjerteinfarkt, symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte

med den laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat

kardiel arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af

hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor

pioglitazon har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør

observeres for på tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon

bruges i kombination med insulin. Da insulin og pioglitazon begge

er associeret med væskeretention,

kan samtidig indgift måske øge risikoen for ødemer. Pioglitazon bør seponeres, hvis der opstår en

forværring i kardiel status.

En studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med

type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev føjet til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Denne studie viste et øget antal

rapporter om hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødelighed i studien.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet

mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var

blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af

blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen.

Tilgængelige epidemiologiske data tyder også på en let øget risiko for blærecancer hos

diabetespatienter behandlet med pioglitazon, særligt hos de patienter, som havde været længst i

behandling og fået de højeste kumulative doser. En mulig risiko efter kort tids behandling kan ikke

udelukkes.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici

omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer,

eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i

bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling

med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk

hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Monitorering af leverfunktion

Der er været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing

undersøgelser (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med

regelmæssige mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud

for igangsættelse af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke

igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT > 2,5 X øvre normal grænse) eller hos

patienter med tegn på leversygdom. Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det, at

leverenzymer monitoreres med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering. Hvis ALAT-niveauer

øges til 3 X den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør leverenzymniveauer vurderes

igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver > 3 X den øvre normale grænse, bør

behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på leverfunktionssvigt (disse

kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi og/eller mørk urin), så

bør leverenzymer checkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med behandlingen med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

pioglitazon bør støtte sig til løbende klinisk bedømmelse af laboratorieværdier. Hvis der observeres

gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være

et symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af diabetesbehandlingen er

diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4 % relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1 % relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer blev

observeret for metformin (hæmoglobin 3-4 % og hæmatokrit 3,6-4,1 % relative reduktioner) og i mindre

grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2 % og hæmatokrit 1-3,2 % relative reduktioner)

hos patienter i kontrollerede sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i

kombinationsbehandling med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en

konsekvens af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof

eller insulin.

Øjenlidelser

I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret

nye tilfælde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af

disse patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte

sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på

muligheden for makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I

disse tilfælde bør det overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter på pioglitazon og 7.400 patienter på

komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6 % af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med hos 1,7 % af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget

hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med

komparator (1,5 %).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en

komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette

datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudium), som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %;

1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til

sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patienter,

som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af kvinder med

pioglitazon.

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at

blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af cytochrom P450 2C8-

hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er

nødvendig. Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i

diabetesbehandlingen bør overvejes (se pkt. 4.5).

Sepioglin-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig

fructoseintolerans, galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken

farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig

indgivelse af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers

farmakokinetik. Undersøgelser hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare

cytokrom P450, 1A, 2C8/9 og 3A4.

In vitro-

undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen undertype

af cytokrom P450. Interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale

kontraceptiva, cyclosporin, calciumkanalblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere, kan ikke

forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom

P450 2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning

i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når

gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt.

4.4). Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af

cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 54 % nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at

pioglitazon dosis skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske

regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under

en graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev

tilskrevet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget

insulinresistens, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til

fostrets vækst reduceres. Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon

bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon

udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Sepioglin påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller

betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (> 0,5 %) placebo, og som er rapporteret med mere end

et isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter

MedDRA-terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppigheden er defineret

som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De hyppigste og alvorligste bivirkninger er anført først.

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Kombinationsbehandling

Bivirkning

Mono-

terapi

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre

luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

bronkitis

almindelig

sinuitis

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Blod og

lymfesystem

anæmi

almindelig

Metabolisme og

ernæring

hypoglykæmi

ikke

almindelig

meget

almindelig

almindelig

øget appetit

ikke

almindelig

Nervesystemet

hypæstesi

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

almindelig

ikke

almindelig

svimmelhed

almindelig

insomni

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Øjne

synsforstyrrelser

almindelig

almindelig

ikke

almindelig

makulaødem

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

vertigo

ikke

almindelig

Hjerte

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Kombinationsbehandling

Bivirkning

Mono-

terapi

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

hjerte-

insufficiens

almindelig

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

blærecancer

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Luftveje, thorax

og mediastinum

dyspnø

almindelig

Mave-tarm-

kanalen

flatulens

ikke

almindelig

almindelig

Hud og

subkutane væv

svedudbrud

ikke

almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

artralgi

almindelig

almindelig

almindelig

rygsmerter

almindelig

Nyrer og

urinveje

hæmaturi

almindelig

glukosuri

ikke

almindelig

proteinuri

ikke

almindelig

Det

reproduktive

system og

mammae

erektil

dysfunktion

almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

ødemer

meget

almindelig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Kombinationsbehandling

Bivirkning

Mono-

terapi

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

træthed

ikke

almindelig

Undersøgelser

øget vægt

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

kreatinkinase

almindelig

forhøjet laktat-

dehydrogenase

ikke

almindelig

forhøjet alanin-

aminotransferase

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Synsforstyrrelser er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til

ændringer i blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en

forandring af linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

Der blev rapporteret ødemer hos 6-9 % af patienterne, der blev behandlet med i et år pioglitazon i

kontrollerede kliniske undersøgelser. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper

(sulfonylurinstof, metformin) var 2-5 %. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og

krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske undersøgelser er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men var

forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende

makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling

med insulin 1,6 % højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte dog ikke til en forøget

dødelighed i forsøget. Ved markedsført anvendelse af pioglitazon er der sjældent rapporteret om

hjerteinsufficiens. Hjerteinsufficiens er hyppigere rapporteret når pioglitazon bruges i

kombinationsbehandling med insulin eller hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den

pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev

behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog

pioglitazon (2,6 %) sammenlignet med komparator (1,7 %). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med komparator (1,5 %).

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %) af de pioglitazonbehandlede

kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %) af de

kvindelige patienter, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %).

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige

vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i

den sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I undersøgelser med kombinationsbehandling

medførte pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et

år og på 2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne

medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og

metformin givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange

den øvre normalgrænse, den samme som med placebo, men mindre end det observerede i

sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af

leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon. Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af

forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. Selvom der i meget sjældne tilfælde har været

rapporteret tilfælde med letal udgang, er kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.

4.9

Overdosering

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med nogle symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin. Tilfælde af

overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin; ATC-kode:

A10BG03.

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke

via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der

medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at

behandling med pioglitazon reducerer leverens glukoseproduktion og forøger den perifere deponering

af glukose i tilfælde af insulinresistens.

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma. Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet

med gliclazid begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år for at undersøge hvornår

behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA

8,0 % efter de første seks måneders

behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med

gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som HbA

< 8,0

%) opretholdt hos 69 % af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med 50 % af

patienterne behandlet med gliclazid. I et to års forsøg med kombinationsbehandling sammenlignes

pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste glykæmiske

kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA

fra baseline), at de var omtrentlig de samme de to

grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA

i løbet af det andet år skete,

var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en

tre måneders insulinoptimeringsperiode, randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder.

Patienter, der fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion af HbA

på 0,45 % sammenlignet

med de patienter, der fortsatte på insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de

pioglitazon behandlede.

En HOMA analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske undersøgelser af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet

sammenlignet med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi

versus

placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af

en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer

af total plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med

placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie

fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo,

mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon

såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede

og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi

og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulært outcome forsøg, med 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetika og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en

tredjedel af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at

kunne deltage i forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt,

slagtilfælde, perkutan kardiel intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom,

koronar arteriel sygdom eller perifer arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne

havde tidligere haft en hjerteinfarkt, og omkring 20 % havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen

af forsøgspopulationen opfyldte mindst to af de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle

patienterne (95 %) var i behandling med lægemidler for kardiovaskulær sygdom (betablokkere, ACE-

hæmmere, angiotensin II-antagonister, calciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalisylsyre,

statiner og fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel

dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er en langtids

kardiovaskulær følgevirkning med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer, vægtøgning

og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med pioglitazon hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes

mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af

uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i

plasmakoncentrationen sås for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering.

Gentaget dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen

påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80 %.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99 %).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via cytokrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV).

Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og

metabolit M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange

pioglitazons, mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro

-undersøgelser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af

cytokrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer 1A, 2C8/9 og

3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en inducer af

cytochrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55 %) og i en mindre mængde i urin (45 %). Hos dyr kan der kun påvises en lille

mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for

uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter 16-23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er

den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i

forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer

4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket

fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den

maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved

reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsundersøgelser

in vivo

in vitro

. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner)

i urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen

signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede det

hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske forandringer.

Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner

øgedes tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering: Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Carmellosecalcium

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballage og pakningsstørrelser

PA/aluminium/PVC/aluminium-blisterpakninger, pakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 90 og, 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Vaia S.A.

1, 28 Octovriou str.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ag. Varvara 123 51

Athen

Grækenland.

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Sepioglin 30 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestoffer:

Hver tablet indeholder 73,731 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, runde, flade tabletter med delekærv på den ene side, mærket med ‘30’ på den anden side og en

diameter på cirka 7,0 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som

beskrevet nedenfor:

monoterapi

hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og

motion, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans

oral kombinationsbehandling

, sammen med

metformin, hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk

kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis

sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med

sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der

udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

trippel oral kombinationsbehandling

, sammen med

metformin og sulfonylurinstof, hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med

utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral

kombinationsbehandling med to præparater.

Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med type 2-

diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem metformin er

uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller

bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pioglitazon-behandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist

op til 45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandlingen er

påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen

med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med insulin

(se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon

ikke anvendes til denne patientkategori.

Nedsat leverfunktion

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Pioglitazons sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Indgivelsesmåde

Pioglitazon-tabletter indtages per os en gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid. Tabletterne

skal tages med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Pioglitazon er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose

blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks. tidligere

hjerteinfarkt, symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte med den

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og symptomer

på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat kardiel

arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af

hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor pioglitazon

har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør observeres for på

tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon bruges i kombination

med insulin. Da insulin og pioglitazon begge

er associeret med væskeretention, kan samtidig indgift

måske øge risikoen for ødemer. Pioglitazon bør seponeres, hvis der opstår en forværring i kardiel status.

En studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med

type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev føjet til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Denne studie viste et øget antal

rapporter om hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødelighed i studien.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet

mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var

blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af

blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen.

Tilgængelige epidemiologiske data tyder også på en let øget risiko for blærecancer hos

diabetespatienter behandlet med pioglitazon, særligt hos de patienter, som havde været længst i

behandling og fået de højeste kumulative doser. En mulig risiko efter kort tids behandling kan ikke

udelukkes.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici

omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer,

eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i

bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling

med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk

hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Monitorering af leverfunktion

Der er været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing

undersøgelser (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med

regelmæssige mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes

forud for igangsættelse af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon

bør ikke igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT > 2,5 X øvre normal grænse)

eller hos patienter med tegn på leversygdom. Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon

anbefales det, at leverenzymer monitoreres med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering.

Hvis ALAT-niveauer øges til 3 X den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør

leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver > 3 X den

øvre normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på

leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed,

anoreksi og/eller mørk urin), så bør leverenzymer checkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

fortsætte med behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til løbende klinisk bedømmelse af

laboratorieværdier. Hvis der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være

et symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af diabetesbehandlingen er

diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4 % relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1 % relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer

blev observeret for metformin (hæmoglobin 3-4 % og hæmatokrit 3,6-4,1 % relative reduktioner) og i

mindre grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2 % og hæmatokrit 1-3,2 % relative

reduktioner) hos patienter i kontrollerede sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i kombinations-

behandling med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en konsekvens af øget

insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.

Øjenlidelser

I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret

nye tilfælde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af

disse patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte

sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på

muligheden for makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I

disse tilfælde bør det overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter på pioglitazon og 7.400 patienter på

komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6 % af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med hos 1,7 % af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget

hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med

komparator (1,5 %).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en

komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette

datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudium), som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %;

1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til

sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patienter,

som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %).

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af kvinder med

pioglitazon.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at

blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af cytochrom P450 2C8 -

hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er

nødvendig. Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i

diabetesbehandlingen bør overvejes (se pkt. 4.5).

Pioglitazon-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med

arvelig fructoseintolerans, galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken

farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig

indgivelse af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers

farmakokinetik. Undersøgelser hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare

cytokrom P450, 1A, 2C8/9 og 3A4.

In vitro-

undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen undertype

af cytokrom P450. Interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale

kontraceptiva, cyclosporin, calciumkanalblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere, kan ikke

forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af

cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko

for en stigning i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af

pioglitazon dosis, når gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering

bør overvejes (se pkt. 4.4). Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og

rifampicin (en inducer af cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 54 % nedsættelse af AUC for

pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje

monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under

en graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev

tilskrevet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget

insulinresistens, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til

fostrets vækst reduceres. Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon

bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon

udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Sepioglin påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller

betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (> 0,5 %) placebo, og som er rapporteret med mere end

et isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter

MedDRA-terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppigheden er defineret

som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De hyppigste og alvorligste bivirkninger er anført først.

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Kombinationsbehandling

Bivirkning

Mono-

terapi

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre

luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

bronkitis

almindelig

sinuitis

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Blod og

lymfesystem

anæmi

almindelig

Metabolisme og

ernæring

hypoglykæmi

ikke

almindelig

meget

almindelig

almindelig

øget appetit

ikke

almindelig

Nervesystemet

hypæstesi

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

almindelig

ikke

almindelig

svimmelhed

almindelig

insomni

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Øjne

synsforstyrrelser

almindelig

almindelig

ikke

almindelig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Kombinationsbehandling

Bivirkning

Mono-

terapi

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

makulaødem

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

vertigo

ikke

almindelig

Hjerte

hjerte-

insufficiens

almindelig

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

blærecancer

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Luftveje, thorax

og mediastinum

dyspnø

almindelig

Mave-tarm-

kanalen

flatulens

ikke

almindelig

almindelig

Hud og

subkutane væv

svedudbrud

ikke

almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

artralgi

almindelig

almindelig

almindelig

rygsmerter

almindelig

Nyrer og

urinveje

hæmaturi

almindelig

glukosuri

ikke

almindelig

proteinuri

ikke

almindelig

Det

reproduktive

system og

mammae

erektil

dysfunktion

almindelig

Almene

symptomer og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Kombinationsbehandling

Bivirkning

Mono-

terapi

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

reaktioner på

administrations-

stedet

ødemer

meget

almindelig

træthed

ikke

almindelig

Undersøgelser

øget vægt

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

kreatinkinase

almindelig

forhøjet laktat-

dehydrogenase

ikke

almindelig

forhøjet alanin-

aminotransferase

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Synsforstyrrelser er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til

ændringer i blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en

forandring af linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

Der blev rapporteret ødemer hos 6-9 % af patienterne, der blev behandlet med i et år pioglitazon i

kontrollerede kliniske undersøgelser. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper

(sulfonylurinstof, metformin) var 2-5 %. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og

krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske undersøgelser er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men var

forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende

makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling

med insulin 1,6 % højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte dog ikke til en forøget

dødelighed i forsøget. Ved markedsført anvendelse af pioglitazon er der sjældent rapporteret om

hjerteinsufficiens. Hjerteinsufficiens er hyppigere rapporteret når pioglitazon bruges i

kombinationsbehandling med insulin eller hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den

pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev

behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog

pioglitazon (2,6 %) sammenlignet med komparator (1,7 %). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med komparator (1,5 %).

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %) af de pioglitazonbehandlede

kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %) af de

kvindelige patienter, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %).

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige

vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i

den sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I undersøgelser med kombinationsbehandling

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

medførte pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et

år og på 2,8 kg hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne

medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og

metformin givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange

den øvre normalgrænse den samme som med placebo, men mindre end det observerede i

sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af

leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon. Efter markedsføring er set sjældne tilfælde af

forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. Selvom der i meget sjældne tilfælde har været

rapporteret tilfælde med letal udgang, er kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.

4.9

Overdosering

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med nogle symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin. Tilfælde af

overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin; ATC-kode:

A10BG03.

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke

via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der

medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at

behandling med pioglitazon reducerer leverens glukoseproduktion og forøger den perifere deponering

af glukose i tilfælde af insulinresistens.

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma. Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet

med gliclazid begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år for at undersøge hvornår

behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA

8,0 % efter de første seks måneders

behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med

gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som HbA

< 8,0

%) opretholdt hos 69 % af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med 50 % af

patienterne behandlet med gliclazid. I et to års forsøg med kombinationsbehandling sammenlignes

pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste glykæmiske

kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA

fra baseline), at de var omtrentlig de samme de to

grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA

i løbet af det andet år skete,

var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en

tre måneders insulinoptimeringsperiode, randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder.

Patienter, der fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion af HbA

på 0,45 % sammenlignet

med de patienter, der fortsatte på insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de

pioglitazon behandlede.

En HOMA analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske undersøgelser af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet

sammenlignet med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi

versus

placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af

en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer

af total plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med

placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie

fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo,

mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon

såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede

og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi

og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulært outcome forsøg, med 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetika og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en tredjedel

af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at kunne deltage i

forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt, slagtilfælde, perkutan

kardiel intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom, koronar arteriel sygdom

eller perifer arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en

hjerteinfarkt, og omkring 20 % havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspopulationen

opfyldte mindst to af de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle patienterne (95 %) var i

behandling med lægemidler for kardiovaskulær sygdom (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-

antagonister, calciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalisylsyre, statiner og fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel

dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er en langtids

kardiovaskulær følgevirkning med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer, vægtøgning

og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med pioglitazon hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes

mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af uomdannet

pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i plasmakoncentrationen

sås for doser fra 2 - 60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering. Gentaget dosering resulterer

ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse.

Den absolutte biotilgængelighed er større end 80 %.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99 %).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via cytokrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV).

Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og

metabolit M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange

pioglitazons, mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro

-undersøgelser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af

cytokrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer 1A, 2C8/9 og

3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en inducer af

cytochrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55 %) og i en mindre mængde i urin (45 %). Hos dyr kan der kun påvises en

lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid

for uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter 16-

23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er

den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i

forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer

4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket

fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den

maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved

reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsundersøgelser

in vivo

in vitro

. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner)

i urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen

signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede

det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske

forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for

mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner

øgedes tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering: Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Carmellosecalcium

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballage og pakningsstørrelser

PA/aluminium/PVC/aluminium-blisterpakninger, pakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 90 og, 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Vaia S.A.

1, 28 Octovriou str.

Ag. Varvara 123 51

Athen

Grækenland.

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Sepioglin 45 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestoffer:

Hver tablet indeholder 110,596 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, runde, flade tabletter med ‘45’ præget på den ene side og en diameter på cirka 8,0 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som

beskrevet nedenfor:

monoterapi

hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og

motion, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans

oral kombinationsbehandling

, sammen med

metformin, hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk

kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis

sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med

sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der

udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

trippel oral kombinationsbehandling

, sammen med

metformin og sulfonylurinstof, hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med

utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral kombinationsbehandling med to præparater.

Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med type 2-

diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem metformin er

uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller

bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pioglitazon-behandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist

op til 45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandlingen er

påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen

med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med insulin

(se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon

ikke anvendes til denne patientkategori.

Nedsat leverfunktion

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Pioglitazons sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Indgivelsesmåde

Pioglitazon-tabletter indtages per os en gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid. Tabletterne

skal tages med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Pioglitazon er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose

blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks.

tidligere hjerteinfarkt, symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

med den laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og

symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat

kardiel arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af

hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor

pioglitazon har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør

observeres for på tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon

bruges i kombination med insulin. Da insulin og pioglitazon begge

er associeret med væskeretention,

kan samtidig indgift måske øge risikoen for ødemer. Pioglitazon bør seponeres, hvis der opstår en

forværring i kardiel status.

En studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med

type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev føjet til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Denne studie viste et øget antal

rapporter om hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødelighed i studien.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet

mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var

blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af

blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen.

Tilgængelige epidemiologiske data tyder også på en let øget risiko for blærecancer hos

diabetespatienter behandlet med pioglitazon, særligt hos de patienter, som havde været længst i

behandling og fået de højeste kumulative doser. En mulig risiko efter kort tids behandling kan ikke

udelukkes.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici

omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer,

eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i

bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling

med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk

hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Monitorering af leverfunktion

Der er været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing

undersøgelser (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med

regelmæssige mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes

forud for igangsættelse af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon

bør ikke igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT > 2,5 X øvre normal grænse)

eller hos patienter med tegn på leversygdom. Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon

anbefales det, at leverenzymer monitoreres med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering.

Hvis ALAT-niveauer øges til 3 X den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør

leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver > 3 X den

øvre normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på

leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

anoreksi og/eller mørk urin), så bør leverenzymer checkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal

fortsætte med behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til løbende klinisk bedømmelse af

laboratorieværdier. Hvis der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være

et symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af diabetesbehandlingen er

diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4 % relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1 % relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer

blev observeret for metformin (hæmoglobin 3-4 % og hæmatokrit 3,6-4,1 % relative reduktioner) og i

mindre grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2 % og hæmatokrit 1-3,2 % relative

reduktioner) hos patienter i kontrollerede sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i

kombinationsbehandling med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en

konsekvens af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof

eller insulin.

Øjenlidelser

I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret

nye tilfælde af- eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af

disse patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte

sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på

muligheden for makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I

disse tilfælde bør det overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter på pioglitazon og 7.400 patienter på

komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6 % af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon

sammenlignet med hos 1,7 % af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget

hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med

komparator (1,5 %).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en

komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette

datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudium), som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %;

1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til

sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patienter,

som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af kvinder med pioglitazon.

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at

blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af cytochrom P450 2C8-

hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er

nødvendig. Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i

diabetesbehandlingen bør overvejes (se pkt. 4.5).

Sepioglin-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig

fructoseintolerans, galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken

farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig

indgivelse af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers

farmakokinetik. Undersøgelser hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare

cytokrom P450, 1A, 2C8/9 og 3A4.

In vitro-

undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen undertype

af cytokrom P450. Interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale

kontraceptiva, cyclosporin, calciumkanalblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere, kan ikke

forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom

P450 2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning

i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når

gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt.

4.4). Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af

cytochrom P450 2C8) har resulteret i en 54 % nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at

pioglitazon dosis skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske

regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under

en graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev

tilskrevet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget

insulinresistens, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til

fostrets vækst reduceres. Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon

bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon

udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Sepioglin påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller

betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (> 0,5 %) placebo, og som er rapporteret med mere end

et isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter

MedDRA-terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppigheden er defineret

som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De hyppigste og alvorligste bivirkninger er anført først.

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Kombinationsbehandling

Bivirkning

Mono-

terapi

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre

luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

bronkitis

almindelig

sinuitis

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Blod og

lymfesystem

anæmi

almindelig

Metabolisme og

ernæring

hypoglykæmi

ikke

almindelig

meget

almindelig

almindelig

øget appetit

ikke

almindelig

Nervesystemet

hypæstesi

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

almindelig

ikke

almindelig

svimmelhed

almindelig

insomni

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Øjne

synsforstyrrelser

almindelig

almindelig

ikke

almindelig

makulaødem

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

vertigo

ikke

almindelig

Hjerte

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Kombinationsbehandling

Bivirkning

Mono-

terapi

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

hjerte-

insufficiens

almindelig

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

blærecancer

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Luftveje, thorax

og mediastinum

dyspnø

almindelig

Mave-tarm-

kanalen

flatulens

ikke

almindelig

almindelig

Hud og

subkutane væv

svedudbrud

ikke

almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

artralgi

almindelig

almindelig

almindelig

rygsmerter

almindelig

Nyrer og

urinveje

hæmaturi

almindelig

glucosuri

ikke

almindelig

proteinuri

ikke

almindelig

Det

reproduktive

system og

mammae

erektil

dysfunktion

almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

ødemer

meget

almindelig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Kombinationsbehandling

Bivirkning

Mono-

terapi

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

træthed

ikke

almindelig

Undersøgelser

øget vægt

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

kreatinkinase

almindelig

forhøjet laktat-

dehydrogenase

ikke

almindelig

forhøjet alanin-

aminotransferase

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Synsforstyrrelser er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til

ændringer i blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en

forandring af linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

Der blev rapporteret ødemer hos 6-9 % af patienterne, der blev behandlet med i et år pioglitazon i

kontrollerede kliniske undersøgelser. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper

(sulfonylurinstof, metformin) var 2-5 %. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og

krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske undersøgelser er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men var

forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende

makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling

med insulin 1,6 % højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte dog ikke til en forøget

dødelighed i forsøget. Ved markedsført anvendelse af pioglitazon er der sjældent rapporteret om

hjerteinsufficiens. Hjerteinsufficiens er hyppigere rapporteret når pioglitazon bruges i

kombinationsbehandling med insulin eller hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den

pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev

behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog

pioglitazon (2,6 %) sammenlignet med komparator (1,7 %). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med komparator (1,5 %).

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %) af de pioglitazonbehandlede

kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %) af de

kvindelige patienter, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %).

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige

vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i

den sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I undersøgelser med kombinationsbehandling

medførte pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et

år og på 2,8 kg hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne

medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og

metformin givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange

den øvre normalgrænse, den samme som med placebo men mindre end det observerede i

sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af

leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon. Efter markedsføring er set sjældne tilfælde af

forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. Selvom der i meget sjældne tilfælde har været

rapporteret tilfælde med letal udgang, er kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.

4.9

Overdosering

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med nogle symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin. Tilfælde af

overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin; ATC-kode:

A10BG03.

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke

via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der

medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at

behandling med pioglitazon reducerer leverens glukoseproduktion og forøger den perifere deponering

af glukose i tilfælde af insulinresistens.

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma. Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet

med gliclazid begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år for at undersøge hvornår

behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA

8,0 % efter de første seks måneders

behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med

gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som HbA

< 8,0

%) opretholdt hos 69 % af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med 50 % af

patienterne behandlet med gliclazid. I et to års forsøg med kombinationsbehandling sammenlignes

pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste glykæmiske

kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA

fra baseline), at de var omtrentlig de samme de to

grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA

i løbet af det andet år skete,

var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en

tre måneders insulinoptimeringsperiode, randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder.

Patienter, der fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion af HbA

på 0,45 % sammenlignet

med de patienter, der fortsatte på insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de

pioglitazon behandlede.

En HOMA analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske undersøgelser af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet

sammenlignet med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi

versus

placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af

en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer

af total plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med

placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie

fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo,

mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon

såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede

og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi

og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulært outcome forsøg, med 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetika og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en tredjedel

af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at kunne deltage i

forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt, slagtilfælde, perkutan

kardiel intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom, koronar arteriel sygdom

eller perifer arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en

hjerteinfarkt, og omkring 20 % havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspopulationen

opfyldte mindst to af de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle patienterne (95 %) var i

behandling med lægemidler for kardiovaskulær sygdom (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-

antagonister, calciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalisylsyre, statiner og fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel

dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er en langtids

kardiovaskulær følgevirkning med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer, vægtøgning

og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med pioglitazon hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes

mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af

uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i

plasmakoncentrationen sås for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering.

Gentaget dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen

påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80 %.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99 %).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via cytokrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV).

Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og

metabolit M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange

pioglitazons, mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro

-undersøgelser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af

cytokrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer 1A, 2C8/9 og

3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en inducer af

cytochrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55 %) og i en mindre mængde i urin (45 %). Hos dyr kan der kun påvises en lille

mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for

uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter 16-23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er

den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i

forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer

4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket

fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den

maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved

reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsundersøgelser

in vivo

in vitro

. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner)

i urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen

signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede det

hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske forandringer.

Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner

øgedes tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering: Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Carmellosecalcium

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballage og pakningsstørrelser

PA/aluminium/PVC/aluminium-blisterpakninger, pakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 90 og, 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion <og anden håndtering>

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Vaia S.A.

1, 28 Octovriou str.

Ag. Varvara 123 51

Athen

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Grækenland.

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/002021

EPAR - sammendrag for offentligheden

Sepioglin

pioglitazon

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Sepioglin. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om hvordan Sepioglin skal anvendes.

Hvad er Sepioglin?

Sepioglin er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof pioglitazon. Det fås som tabletter (15, 30 og

45 mg).

Sepioglin er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Sepioglin er identisk med et

‘referencelægemiddel’, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder Actos.

Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med spørgsmål og

svar her

Hvad anvendes Sepioglin til?

Sepioglin anvendes til behandling af type 2-diabetes hos voksne (på 18 år og derover), især

overvægtige. Det anvendes sammen med diæt og motion.

Sepioglin anvendes som enebehandling til patienter, hos hvem metformin (et andet lægemiddel mod

diabetes) ikke er egnet.

Sepioglin kan også anvendes i kombination med metformin til patienter, som ikke er tilfredsstillende

reguleret med metformin alene, eller sammen med et sulfonylurinstof (en anden type lægemiddel mod

diabetes), hvor metformin ikke er egnet (‘dobbeltterapi’).

Sepioglin kan desuden anvendes sammen med både metformin og et sulfonylurinstof til patienter, som

ikke er tilfredsstillende reguleret trods dobbeltterapi med orale lægemidler (‘tredobbelt terapi’).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Sepioglin kan også anvendes sammen med insulin til patienter, som ikke er tilfredsstillende reguleret

med insulin alene, og som ikke kan tage metformin.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Sepioglin?

Den anbefalede startdosis af Sepioglin er 15 eller 30 mg en gang dagligt. Denne dosis skal muligvis

øges til 45 mg en gang dagligt efter en til to uger, hvis der er behov for en bedre kontrol af

glukosekoncentrationen (blodsukkerkoncentrationen) i blodet. Sepioglin bør ikke anvendes til patienter

i dialyse (en blodrensningsteknik, som anvendes hos personer med nyresygdom). Tabletterne sluges

med vand.

Behandlingen med Sepioglin skal tages op til fornyet vurdering efter tre til seks måneder og afbrydes

hos patienter, der ikke har tilstrækkelig gavn af behandlingen. Lægen skal ved efterfølgende kontroller

bekræfte, at patienten stadig har gavn af behandlingen.

Hvordan virker Sepioglin?

Type 2-diabetes er en sygdom, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkeligt insulin til at regulere

blodets koncentration af glukose, eller hvor kroppen ikke kan udnytte insulin tilstrækkeligt effektivt.

Det aktive stof i Sepioglin, pioglitazon, gør cellerne (fedt, muskel og lever) mere følsomme over for

insulin, hvilket betyder, at kroppen bedre udnytter den insulin, den selv danner. Derved reduceres

mængden af blodglukose, og dette medvirker til at regulere type 2-diabetes.

Hvordan er Sepioglin blevet undersøgt?

Da Sepioglin er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til at påvise, at

det er bioækvivalent med referencelægemidlet Actos. To lægemidler er bioækvivalente, når de danner

den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Sepioglin?

Da Sepioglin er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses

benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor er Sepioglin blevet godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er blevet påvist, at Sepioglin er af

sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Actos. Det var derfor CHMP's opfattelse, at fordelene

opvejer de identificerede risici som for Actos. Udvalget anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Sepioglin.

Andre oplysninger om Sepioglin

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Sepioglin den 9. marts 2012.

Den fuldstændige EPAR for Sepioglin findes på agenturets websted: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Sepioglin, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Sepioglin

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Sepioglin

Side 3/3

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 10-2011.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information